Способ получения десмедифама Российский патент 2023 года по МПК A01N37/22 A01N47/22 C07C231/08 C07C269/02 

Изобретение относится к области получения пестицидов, более конкретно - к способу получения десмедифама (этил-3-(фенилкарбамоилокси)карбанилата (I), регистрационный номер CAS [13684-56-5]). Это соединение является системным послевсходовым гербицидом из класса карбаматов, отличающимся узкой селективностью действия, который используют в комбинированных препаратах (напр., в сочетании с фенмедифамом и этофумезатом) для защиты от сорных растений посевов сахарной, кормовой и столовой свеклы (см., напр., Sittig’s Handbook of Pesticides and Agricultural Chemicals, Edited by R.P. Pohanish, 2d Ed. Norwich, NY, USA: William Andrew Publishing, 2015, p. 218-220). Десмедифам был разработан и выведен на рынок компанией «Schering AG» в конце 60-х годов XX века (патент GB №1127050A).

В известных способах получения десмедифама исходят из этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата (II) (далее по тексту - карбамат II), взаимодействием которого с фенилизоцианатом в присутствии катализатора, с фенилкарбамоилхлоридом в присутствии основания, с фосгеном и анилином в присутствии основания при нагревании, а также с другими, более сложными реагентами, получают целевой продукт с выходом до 92% (см., напр., патенты GB №1127050A, SK №280395B6, CS №271753B1, CS №260916B1, CS №239213B1, US №4315861A, DE №2548573A1, DE №2530521A1; K. et al., Bioorg. Chem., 2018, 78, 280-289; J.-Х. Zhu, Xiandai Nongyao, 2010, 9(6), 19-20). В свою очередь, карбамат II получают из 3-аминофенола и этилхлорформиата в присутствии акцепторов хлороводорода.

Суммируя вышеизложенное, общепринятая схема синтеза десмедифама является 2-х стадийной и включает синтез карбамата II из 3-аминофенола, выделение и очистку этого полупродукта после реакции (примеры получения десмедифама без выделения карбамата II представлены в патентах WO №1985001286A1, US №3404975А) и его последующую трансформацию в целевой продукт тем или иным способом (Схема 1).

Схема 1.

При переходе от лабораторной практики получения десмедифама к его промышленному производству осуществление этой схемы имеет ряд недостатков, одним из которых является использование в ней этилхлорформиата в индивидуальном виде в качестве исходного сырья. Работа с этим соединением, которое является легковоспламеняющейся, чувствительной к влаге воздуха и температурному режиму хранения высокотоксичной жидкостью с т.кип. 95°С, обладающей свойствами сильного лакриматора и ирританта, представляет опасность, сопоставимую с работой с фосгеном. Поэтому его транспортировка до промышленного объекта и работа с ним требует специальных мер транспортной и промышленной безопасности, специального оборудования, повышенных требований к квалификации сотрудников предприятия, охране труда, организации процесса и др. Все эти факторы снижают технико-экономические показатели процесса производства десмедифама и усложняют его осуществление.

Другим недостатком этой схемы является этап выделения и очистки промежуточного карбамата II на первой стадии синтеза для его дальнейшего использования на второй стадии процесса, который предусмотрен в подавляющем большинстве известных методов получения десмедифама. Как следствие, это приводит к увеличению количества необходимого промышленного оборудования для проведения процесса и усложнению его технологической схемы, а также увеличению времени его проведения, количества технологических операций (например, за счет необходимых стадий фильтрации или концентрирования растворителя, промывки и сушки полупродукта), отходов производства и др. В конечном итоге, все эти факторы также снижают технико-экономические показатели процесса производства десмедифама.

Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей процесса производства десмедифама за счет использования новой технологии его синтеза из этанола, гексахлордиметилкарбоната (трифосгена), 3-аминофенола и фенилизоцианата, позволяющей снизить производственные расходы вследствие упрощения организации процесса и повышения его безопасности.

Техническим результатом является улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства десмедифама за счет исключения использования в нем промежуточных этилхлорформиата и этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в индивидуальном виде, т.е. без их выделения и очистки в ходе процесса, и, как следствие, упрощения его организации и повышения его безопасности с получением целевого продукта высокого качества с выходом 80-85%.

Технический результат достигается при использовании способа получения десмедифама, включающего первоначальное взаимодействие этанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию этилхлорформиата в среде органического растворителя, с последующим использованием этого раствора в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или в его смеси с водой, приводящее к получению этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в среде органического растворителя, и последующее использование этого раствора в реакции с фенилизоцианатом с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.

В качестве основания используют органическое основание, которое выбирают из третичных аминов, пиридинов, хинолинов или 3-аминофенола, или неорганическое основание, которое выбирают из гидрокарбонатов или карбонатов натрия или калия; в качестве органического растворителя используют хлорорганические углеводороды, нитрилы или простые эфиры; в качестве инертного газа используют азот или аргон.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (Схема 2).

Схема 2.

Пример 1.

В реактор синтеза этилхлорформиата в атмосфере аргона загружают трифосген (50,0 г, 0,17 моль) и дихлорметан. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют этанол (23,5 г, 0,51 моль), после чего медленно добавляют пиридин (40,4 г, 0,51 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор этилхлорформиата в дихлорметане (выход ~95% в расчете на этанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее в атмосфере аргона дозируют в реактор синтеза карбамата II к смеси 3-аминофенола (52,9 г, 0,49 моль) и пиридина (38,4 г, 0,49 моль) в дихлорметане, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования полученную реакционную массу эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут органическую фазу отделяют и промывают водой; объединенные водные фазы, содержащие гидрохлорид пиридина, сохраняют для дальнейшей регенерации пиридина. Полученный дихлорметановый раствор карбамата II (выход ~90% в расчете на этанол по данным количественного ВЭЖХ-анализа) отправляют в реактор синтеза десмедифама, где к нему в атмосфере аргона добавляют каталитическое количество триэтиламина (0,4-0,6 г, 4,0-6,0 ммоль) и затем медленно дозируют фенилизоцианат (54,7 г, 0,46 моль), поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. Далее содержимое реактора перемешивают в течение 2-3 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего охлаждают до температуры 5-10°С, фильтруют выпавший осадок сырого продукта, промывают его холодным дихлорметаном и высушивают на воздухе; объединенные дихлорметановые фазы отправляют на регенерацию дихлорметана. Получают 130,1 г (85% в расчете на этанол) десмедифама в виде порошка белого цвета с т.пл. 118-120°С и чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ); масс-спектр (APCI): [M+H]⁺: 301,1.

Регенерацию дихлорметана осуществляют перегонкой полученной в процессе объединенной дихлорметановой фазы при атмосферном давлении; в результате возвращают в процесс до 65-70% исходного дихлорметана.

Пример 2.

В реактор синтеза этилхлорформиата загружают трифосген (70,0 г, 0,24 моль) и 1,4-диоксан. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют этанол (32,9 г, 0,71 моль), после чего порциями дозируют гидрокарбонат натрия или калия (60,1 г или 71,6 г, соответственно, 0,71 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С и следя за тем, чтобы выделение углекислого газа не было избыточно интенсивным. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), после чего осадок хлорида натрия или калия отфильтровывают и промывают 1,4-диоксаном. Органические фильтраты объединяют и получают раствор этилхлорформиата в 1,4-диоксане (выход ~95% в расчете на этанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата II к смеси 3-аминофенола (74,1 г, 0,68 моль) и гидрокарбоната натрия или калия (57,0 г или 68,0 г, соответственно, 0,68 моль) в воде, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования полученную реакционную массу эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут полученный гомогенный водно-органический раствор дважды экстрагируют 1,2-дихлорэтаном, водную фазу отправляют на утилизацию. Объединенную органическую фазу, содержащую карбамат II (выход ~90% в расчете на этанол по данным количественного ВЭЖХ-анализа), подают в реактор синтеза десмедифама, где к ней добавляют каталитическое количество триэтиламина (0,5-0,7 г, 5,0-7,0 ммоль) и затем медленно дозируют фенилизоцианат (76,6 г, 0,64 моль), поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. Далее содержимое реактора перемешивают в течение 2-3 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего охлаждают до температуры 5-10°С, фильтруют выпавший осадок сырого продукта, промывают его холодным 1,2-дихлорэтаном и высушивают на воздухе; объединенные 1,2-дихлорэтановые фазы отправляют на регенерацию 1,2-дихлорэтана. Получают 171,5 г (80% в расчете на этанол) десмедифама в виде порошка белого цвета с чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).

Регенерацию 1,2-дихлорэтана осуществляют перегонкой полученной в процессе объединенной 1,2-дихлорэтановой фазы при атмосферном давлении; в результате возвращают в процесс до 75-80% исходного 1,2-дихлорэтана.

Пример 3.

В реактор синтеза этилхлорформиата в атмосфере азота загружают трифосген (50,0 г, 0,17 моль) и ацетонитрил. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют этанол (23,5 г, 0,51 моль), после чего медленно дозируют триэтиламин (51,7 г, 0,51 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор этилхлорформиата в ацетонитриле (выход ~95% в расчете на этанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее в атмосфере аргона дозируют в реактор синтеза карбамата II к суспензии 3-аминофенола (105,9 г, 0,97 моль) в воде, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования полученную реакционную массу эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут полученный гомогенный водно-органический раствор дважды экстрагируют дихлорметаном, водную фазу, содержащую смесь гидрохлоридов 3-аминофенола и триэтиламина, отправляют на регенерацию исходного 3-аминофенола. Объединенную органическую фазу, содержащую карбамат II (выход ~90% в расчете на этанол по данным количественного ВЭЖХ-анализа), подают в атмосфере азота в реактор синтеза десмедифама, где к ней добавляют каталитическое количество триэтиламина (0,4-0,6 г, 4,0-6,0 ммоль) и затем медленно дозируют фенилизоцианат (54,7 г, 0,46 моль), поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. Далее содержимое реактора перемешивают в течение 2-3 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего охлаждают до температуры 5-10°С, фильтруют выпавший осадок сырого продукта, промывают его холодным дихлорметаном и высушивают на воздухе. Объединенные дихлорметановые фазы отправляют на регенерацию дихлорметана (как описано в примере 1). Получают 127,5 г (83% в расчете на этанол) десмедифама в виде порошка белого цвета с чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).

Для регенерации избытка 3-аминофенола, используемого в процессе на втором этапе в качестве основания, объединенную водную фазу, охлажденную до температуры 5-10°С, обрабатывают 40%-ным водным раствором NaOH до pH 8-9, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают на воздухе. В результате возвращают в процесс 85-90% 3-аминофенола с т.пл. 120-122°С и чистотой не менее 95% по данным ВЭЖХ.

Пример 4.

Способ получения десмедифама осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 50,0 г (0,17 моль) трифосгена, 23,5 г (0,51 моль) этанола, 52,9 г (0,49 моль) 3-аминофенола и 54,7 г (0,46 моль) фенилизоцианата. Отличие состояло в использовании хлорбензола вместо дихлорметана и 65,9 г (0,51 моль, 1-ый этап) и 62,6 г (0,49 моль, 2-ой этап) хинолина вместо пиридина; при этом процесс проводили на воздухе без доступа влаги. Получают 124,1 г (81% в расчете на этанол) десмедифама в виде порошка белого цвета.

Регенерацию хлорбензола проводили по аналогии с регенерацией дихлорметана перегонкой при атмосферном или пониженном давлении; в результате возвращают в процесс до 90-95% исходного хлорбензола.

Пример 5.

Способ получения десмедифама осуществлялся аналогично примеру 2 с загрузкой 70,0 г (0,24 моль) трифосгена, 32,9 г (0,71 моль) этанола, 74,1 г (0,68 моль) 3-аминофенола и 76,6 г (0,64 моль) фенилизоцианата. Отличие состояло в использовании 1,2-диметоксиэтана вместо 1,4-диоксана; 75,8 г или 98,8 г (0,71 моль, 1-ый этап) и 72,0 г или 93,9 г (0,68 моль, 2-ой этап) карбоната натрия или калия вместо гидрокарбоната натрия или калия, соответственно; а также дихлорметана вместо 1,2-дихлорэтана. Получают 178,0 г (83% в расчете на этанол) десмедифама в виде порошка белого цвета.

Регенерацию дихлорметана проводили по аналогии с регенерацией 1,2-дихлорэтана перегонкой при атмосферном давлении; в результате возвращают в процесс до 65-70% исходного дихлорметана.

В результате использования предлагаемого способа получения десмедифама удается улучшить технико-экономические показатели технологического процесса его производства за счет исключения использования в нем промежуточных этилхлорформиата и этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в индивидуальном виде, т.е. без их выделения и очистки в ходе процесса, и, как следствие, упрощения его организации и повышения его безопасности с получением целевого продукта высокого качества с выходом 80-85%.

Изобретение относится к области получения пестицидов, в частности к способу получения десмедифама. Способ получения десмедифама включает первоначальное взаимодействие этанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги. В результате взаимодействия происходит генерирование этилхлорформиата в среде органического растворителя. Далее полученный раствор используют во взаимодействии с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или в его смеси с водой. В результате такого взаимодействия получают этил-N-(3-гидроксифенил)карбамат в среде органического растворителя, который используют в реакции с фенилизоцианатом с получением целевого продукта. Далее осуществляют выделение и очистку десмедифама. В качестве основания используют органическое основание, которое выбирают из третичных аминов, пиридинов, хинолинов или 3-аминофенола, или неорганическое основание, которое выбирают из гидрокарбонатов или карбонатов натрия или калия. В качестве органического растворителя используют хлорорганические углеводороды, нитрилы или простые эфиры. В качестве инертного газа используют азот или аргон. Предлагаемый способ получения десмедифама обеспечивает улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства десмедифама за счет исключения использования в нем промежуточных этилхлорформиата и этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в индивидуальном виде, повышение его безопасности с получением целевого продукта высокого качества с выходом 80-85%. 3 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Способ получения десмедифама, включающий первоначальное взаимодействие этанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию этилхлорформиата в среде органического растворителя, с последующим использованием этого раствора в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или в его смеси с водой, приводящее к получению этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в среде органического растворителя, и последующее использование этого раствора в реакции с фенилизоцианатом с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.

2. Способ получения десмедифама по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют органическое основание, которое выбирают из третичных аминов, пиридинов, хинолинов или 3-аминофенола, или неорганическое основание, которое выбирают из гидрокарбонатов или карбонатов натрия или калия.

3. Способ получения десмедифама по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют хлорорганические углеводороды, нитрилы или простые эфиры.

4. Способ получения десмедифама по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот или аргон.