Способ получения метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата Российский патент 2024 года по МПК C07C269/04 C07C271/28 C07C68/02 C07C69/96 

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, в частности - к получению ценных «строительных блоков» для использования в органическом синтезе, более конкретно - к способу получения метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата (метилового эфира N-(3-гидроксифенил)карбаминовой кислоты (I), регистрационный номер CAS [13683-89-1], далее по тексту - карбамат I) (Рис. 1). Это соединение является важнейшим полупродуктом в промышленном синтезе гербицида фенмедифама (см., напр., Sittig’s Handbook of Pesticides and Agricultural Chemicals, Edited by R.P. Pohanish, 2d Ed. Norwich, NY, USA: William Andrew Publishing, 2015, p. 651-653; патент GB №1127050A), а также образуется в ходе его разложения в водной среде или почве (M. Bergon et al., J. Agric. Food Chem., 1985, 33(4), 577-583). Кроме того, оно также используется в качестве исходного сырья в синтезе ряда других биологически активных и полезных органических соединений, например, производных 7-аминокумарина, используемых в медицине, в научно-прикладных исследованиях, текстильной промышленности и др. (см., напр., R. Farouka et al., Ind. J. Fibre Text. Res., 2021, 46(4), 361-368; T.M. Khomenko et al., Molecules, 2021, 26(24), 7493; F. Hersi et al., Sci. Rep., 2020, 10(1), 2893; M. Huang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25(3), 508-513; H. Nallapaneni et al., Am. J. PharmTech Res., 2014, 4(5), 168-184).

Большинство известных методов получения карбамата I основаны на реакции метилхлорформиата с 3-аминофенолом в присутствии оснований различной природы (гидрокарбонат или карбонат натрия или калия, гидроксид натрия, триэтиламин, пиридин и др.) или в отсутствие таковых в органических (этилацетат, тетрагидрофуран, дихлорметан и др.) или водно-органических (смесь воды с этилацетатом) средах, а также в воде при температуре от 0 до 25°C, при этом выход продукта составляет от 57 до 94% (Схема 1).

Схема 1.

Основным недостатком этой схемы получения карбамата I является использование в ней метилхлорформиата в индивидуальном виде в качестве исходного сырья. Работа с этим соединением, которое является легковоспламеняющейся, чувствительной к влаге воздуха и температурному режиму хранения высокотоксичной жидкостью с т.кип. 70°C, обладающей свойствами сильного лакриматора и ирританта, представляет опасность, сопоставимую с работой с фосгеном. Поэтому его транспортировка до промышленного объекта и работа с ним требует специальных мер транспортной и промышленной безопасности, специального оборудования, повышенных требований к квалификации сотрудников предприятия, охране труда, организации процесса и др. Все эти факторы снижают технико-экономические показатели процесса производства карбамата I и усложняют его осуществление.

Также известен другой способ получения карбамата I, основанный на реакции 3-аминофенола с диметилкарбонатом, который используют как безопасную альтернативу метилхлорформиату, при этом выход целевого продукта составляет от 92 до 96% (Схема 2). Указанное превращение осуществляют при нагревании 3-аминофенола в среде безводного диметилкарбоната, используя каталитические количества металлического натрия или калия или их гидридов, амидов или метилатов (патент JPH №0311048A) или катализаторы на основе комплексов цинка или палладия с привитыми на полистирольную подложку органическими лигандами (S. Ghosh et al., ChemistrySelect, 2019, 4(13), 3961-3972; S. Biswas et al., Molecular Catalysis, 2018, 452, 129-137).

Схема 2.

Несмотря на высокий выход целевого карбамата I и отказ от использования в процессе токсичного метилхлорформиата, к недостаткам этих методов можно отнести их дороговизну, обусловленную сложностью синтеза и подготовки используемых катализаторов, а также работу с пожароопасными и чувствительными к влаге щелочными металлами, их гидридами, амидами и др.

Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей процесса производства метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата за счет использования новой технологии его синтеза из метанола, гексахлордиметилкарбоната (трифосгена) и 3-аминофенола, позволяющей снизить производственные расходы, связанные с безопасностью процесса.

Техническим результатом является а) улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата за счет снижения производственных расходов, связанного с исключением использования в нем метилхлорформиата в индивидуальном виде; б) повышение безопасности процесса; в) получение целевого продукта высокого качества с выходом 85-90%.

Технический результат достигается при использовании способа получения метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата, включающего первоначальное взаимодействие метанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию метилхлорформиата в среде органического растворителя, и последующее использование этого раствора, без выделения метилхлорформиата в индивидуальном виде, в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или его смеси с водой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.

В качестве основания используют органические основания [третичные амины (триэтиламин, три-н-пропиламин или три-н-бутиламин), пиридины (пиридин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин или 2,6-лутидин), хинолины (хинолин или хинальдин) или 3-аминофенол] или неорганические основания (гидрокарбонаты или карбонаты натрия или калия); в качестве органического растворителя используют ароматические углеводороды (толуол, этилбензол или о-ксилол), хлорорганические углеводороды (дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1-хлорбутан или хлорбензол), сложные эфиры (этилацетат, н-пропилацетат или н-бутилацетат), простые эфиры (тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан) или нитрилы (ацетонитрил или пропионитрил); в качестве инертного газа используют азот или аргон.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (Схема 3).

Схема 3.

Пример 1.

В реактор синтеза метилхлорформиата в атмосфере аргона загружают трифосген (50,0 г, 0,17 моль) и этилбензол. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°C, при перемешивании за 15-20 мин дозируют метанол (16,4 г, 0,51 моль), после чего медленно дозируют пиридин (40,4 г, 0,51 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°C. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), после чего выпавший осадок гидрохлорида пиридина отфильтровывают и промывают этилбензолом. Органические фазы объединяют и получают раствор метилхлорформиата в этилбензоле (выход ~95% в расчете на метанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее в атмосфере аргона дозируют в реактор синтеза карбамата I к предварительно приготовленной смеси 3-аминофенола (52,9 г, 0,49 моль) и пиридина (38,4 г, 0,49 моль) в этилбензоле, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°C. По окончании дозирования полученную суспензию эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут образовавшийся осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают; фильтрат отправляют на регенерацию этилбензола. Получают 76,7 г (90% в расчете на метанол) карбамата I в виде порошка светло-серого цвета с т.пл. 95-96°C и чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).

Для регенерации этилбензола после реакции и возврата его в процесс, полученный водно-этилбензольный фильтрат разделяют на фазы, этилбензольную фазу отделяют, промывают водой и перегоняют при атмосферном или пониженном давлении; в результате возвращают в процесс до 95% исходного этилбензола.

Пример 2.

В реактор синтеза метилхлорформиата загружают трифосген (50,0 г, 0,17 моль) и н-бутилацетат. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°C, при перемешивании за 15-20 мин дозируют метанол (16,4 г, 0,51 моль), после чего порциями добавляют гидрокарбонат натрия или калия (42,8 г или 51,1 г, соответственно, 0,51 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С и следя за тем, чтобы выделение углекислого газа не было избыточно интенсивным. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), после чего осадок хлорида натрия или калия отфильтровывают и промывают н-бутилацетатом. Органические фазы объединяют и получают раствор метилхлорформиата в н-бутилацетате (выход ~95% в расчете на метанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата I к предварительно приготовленной смеси 3-аминофенола (52,9 г, 0,49 моль) и гидрокарбоната натрия или калия (40,7 г или 48,6 г, соответственно, 0,49 моль) в воде, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°C. По окончании дозирования полученную реакционную массу эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут осадок продукта отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают; фильтрат отправляют на регенерацию н-бутилацетата. Получают 74,4 г (87% в расчете на метанол) карбамата I в виде порошка светло-серого цвета с чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).

Для регенерации н-бутилацетата после реакции и возврата его в процесс, полученный водно-н-бутилацетатный фильтрат, разделяют на фазы, н-бутилацетат отделяют, промывают водой и перегоняют при атмосферном давлении; в результате возвращают в процесс до 90% исходного н-бутилацетата.

Пример 3.

В реактор синтеза метилхлорформиата в атмосфере азота загружают трифосген (30,0 г, 0,10 моль) и дихлорметан. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°C, при перемешивании за 15-20 мин дозируют метанол (9,8 г, 0,31 моль), после чего медленно добавляют триэтиламин (31,0 г, 0,31 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°C. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор метилхлорформиата в дихлорметане (выход ~95% в расчете на метанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее в атмосфере азота дозируют в реактор синтеза карбамата I к предварительно приготовленной суспензии 3-аминофенола (63,5 г, 0,58 моль) в дихлорметане, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°C. По окончании дозирования полученную реакционную массу эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут органическую фазу отделяют и промывают водой; объединенную водную фазу, содержащую гидрохлориды 3-аминофенола и триэтиламина, отправляют на регенерацию 3-аминофенола. Полученный раствор продукта в дихлорметане концентрируют при атмосферном давлении и получают 46,0 г (90% в расчете на метанол) карбамата I в виде порошка светло-серого цвета с чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).

Для регенерации избытка 3-аминофенола, используемого на втором этапе процесса в качестве основания, объединенную водную фазу, охлажденную до температуры 5-10°C, обрабатывают 40%-ным водным раствором NaOH до pH 8-9, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают на воздухе. В результате возвращают в процесс 85-90% 3-аминофенола с т.пл. 120-122°C и чистотой не менее 95% по данным ВЭЖХ.

Пример 4.

Способ получения метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата осуществлялся аналогично примеру 2 с загрузкой 50,0 г (0,17 моль) трифосгена. Отличие состояло в использовании тетрагидрофурана вместо н-бутилацетата и 54,1 г или 70,6 г (0,51 моль, 1-ый этап) и 51,4 г или 67,0 г (0,49 моль, 2-ой этап) карбоната натрия или калия вместо гидрокарбоната натрия или калия, соответственно. Получают 72,5 г (85% в расчете на метанол) карбамата I в виде порошка светло-серого цвета. Водный раствор тетрагидрофурана, образующийся в ходе процесса, отправляют на утилизацию.

Пример 5.

Способ получения метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата осуществлялся аналогично примеру 2 с загрузкой 50,0 г (0,17 моль) трифосгена. Отличие состояло в использовании ацетонитрила вместо н-бутилацетата и 66,0 г (0,51 моль, 1-ый этап) и 62,7 г (0,49 моль, 2-ой этап) хинолина вместо гидрокарбоната натрия или калия. Получают 73,3 г (86% в расчете на метанол) карбамата I в виде порошка светло-серого цвета. Водный раствор ацетонитрила, образующийся в ходе процесса, отправляют на утилизацию.

В результате использования предлагаемого способа получения метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата удается а) улучшить технико-экономические показатели технологического процесса его производства за счет снижения производственных расходов, связанного с исключением использования в нем метилхлорформиата в индивидуальном виде; б) повысить безопасность процесса; в) получить целевой продукт высокого качества с выходом 85-90%.

Изобретение относится к области синтеза органических соединений и более конкретно - к способу получения метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата, являющегося важнейшим полупродуктом в промышленном синтезе гербицида фенмедифама. Способ включает первоначальное взаимодействие метанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги. Данное взаимодействие приводит к получению метилхлорформиата в среде органического растворителя. Далее этот раствор, без выделения метилхлорформиата в индивидуальном виде, используют в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или в его смеси с водой с получением целевого продукта, с последующим его выделением и очисткой. Техническим результатом предлагаемого способа является улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата за счет снижения производственных расходов, связанного с исключением использования в нем метилхлорформиата в индивидуальном виде, повышение безопасности процесса и получение целевого продукта высокого качества с выходом 85-90%. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 пр.

1. Способ получения метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата, включающий первоначальное взаимодействие метанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию метилхлорформиата в среде органического растворителя, и последующее использование этого раствора, без выделения метилхлорформиата в индивидуальном виде, в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или в его смеси с водой с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют органические (третичные амины, пиридины, хинолины или 3-аминофенол) или неорганические (гидрокарбонаты или карбонаты натрия или калия) основания.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют ароматические углеводороды, хлорорганические углеводороды, сложные или простые эфиры или нитрилы.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот или аргон.