Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения новых индивидуальных соединений класса 3-гидрокси-1H-пиррол-2(5H)-онов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений, метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилат (Пат. 2806041 РФ, МПК C07D 209/04, C07D 227/10, А61Р 31/04, А61К 31/404. Способ получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью: №2023106454: заявл. 20.03.2023: опубл. 25.10.2023 / А.Н. Масливец, С.Ю. Баландина, А.И. Кобелев, Д.А. Караваев; заявители и патентообладатели ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» (RU). - 6 с.). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
К недостаткам данного способа относится сложность получения N-(2-аминоэтил)-3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксамида.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанного в литературе N-(2-аминоэтил)-3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксамида, обладающего противотуберкулезной активностью.
Технический результат - разработан способ синтеза N-(2-аминоэтил)-3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксамида, выявлена ранее не известная противотуберкулезная активность.
Технический результат достигается получением соединения путем взаимодействия 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона I с этилендиамином, с последующим выделением целевого продукта по следующей схеме:
Процесс ведут при комнатной температуре, при перемешивании, а в качестве растворителя используют безводный 1,4-диоксан.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения N-(2-аминоэтил)-3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксамида, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующим примером.
Пример 1. N-(2-аминоэтил)-3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксамид.
К раствору 0,34 ммоль 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 1,3 мл безводного диоксана, добавили 23 мкл этилендиамина, выдерживали при комнатной температуре и постоянном перемешивании, спустя 6 часов выпавший белый осадок отфильтровывали. Выход 93%, т. пл. 209-211°С (1,4-диоксан). Соединение (II) C30H27N3O5.
Найдено, %: С, 70.71; Н, 5.34; N, 8.25; О, 15.70
Вычислено, %: С, 70.70; Н, 5.38; N, 8.24; О, 15.68
Соединение (II) - белое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в горячих водных смесях, 1,2 дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в ацетоне, хлороформе, спиртах и алканах.
В ИК спектре соединения (II), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3253 и 3434, 3637 см-1 соответственно, карбонильных групп С=O, при 1683, 1628 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (II), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют уширенный синглет фенольной и еннольной ОН-группы при 8.37 м.д., дублет аминогруппы индольного фрагмента 10.93 (J 2,4 Гц) м.д.
Фармакологическое исследование N-(2-аминоэтил)-3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксамида (II) на наличие противотуберкулезной активности.
Для исследований химических веществ использован микрометод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде с использованием индикатора роста резазурина натриевой соли [Palomino J., Martin A., Camacho М. etal. ResazurinMicrotiter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drag Resistance in Mycobacterium tuberculosis. ResazurinMicrotiter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drag Resistance in Mycobacterium tuberculosis // Antimicrobail Agents and Chemotherapy. 2002. Vol. 46, N 8. P. 2720-2722. ttps://doi.org/10.1128/AAC. 46.8.2720.].
Исследуемые вещества в количестве 10 мг растворяли в 0,5 мл «Диметилсульфоксида», после чего добавляли 4,5 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия, тем самым получая исходный раствор в 2,0 мг/мл.
В лунках стерильного 96-луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в питательной жидкой среде Мидлбрук 7Н, содержащую обогатительную добавку ВАСТЕС MGIT OADC (олеиновая кислота, альбумин, декстроза и каталаза). В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 30 мкл обогатительной добавки.
Из 14-ти суточной культуры М. tuberculosis штамм H37Rv готовили бактериальную суспензию, которая была стандартизирована по оптическому стандарту мутности Мак-Фарланда №1 с использованием денситометра, после чего инокулят разводили 1:20 в питательной среде Мидлбрук 7Н9 и вносили в каждую лунку планшета по 150 мкл.
В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл.
Планшеты запечатывали в полиэтиленовые пакеты и инкубировали при 37°С в течение 8 суток. Через 8 дней инкубации в каждую лунку добавляли 30 мкл 0,01% раствора натрия резазурината, приготовленного в стерильной дистиллированной воде и культивировали еще 24 часа при 37°С, затем оценивали визуально изменение окраски резазурина. Изменение от синего до розового цвета указывает на снижение резазурина и, следовательно, рост бактерий.
Анализ полученных данных показал:
- соединение II обладает ингибирующей активностью в концентрации 500 мкг/мл в отношении культуры М. tuberculosis.
Изобретение относится к способу получения N-(2-аминоэтил)-3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксамида формулы II путем выдерживания 3-бензоил-2-гидрокси-3a-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона формулы I с этилендиамином при комнатной температуре по следующей схеме. Технический результат - способ синтеза N-(2-аминоэтил)-3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксамида, проявляющего противотуберкулезную активность. 1 табл., 1 пр.
Способ получения N-(2-аминоэтил)-3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксамида формулы II путем выдерживания 3-бензоил-2-гидрокси-3a-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона I с этилендиамином при комнатной температуре по следующей схеме:
