Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения новых индивидуальных соединений класса 3-гидрокси-1H-пиррол-2(5H)-онов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений, метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилат (Пат. 2806041 РФ, МПК C07D 209/04, C07D 227/10, А61Р 31/04, А61К 31/404. Способ получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1H-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью: №2023106454: заявл. 20.03.2023: опубл. 25.10.2023 / А.Н. Масливец, С.Ю. Баландина, А.И. Кобелев, Д.А. Караваев; заявители и патентообладатели ФГБОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» (RU). - 6 с.). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
К недостаткам данного способа относится сложность получения 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-7a-(1H-индол-3-ил)-4-фенил-1,7a-дигидро-2H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2,7(6H)-диона.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза, не описанного в литературе, 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-7a-(1H-индол-3-ил)-4-фенил-1,7a-дигидро-2H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2,7(6H)-диона, обладающего противотуберкулезной активностью.
Технический результат - разработан способ синтеза 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-7a-(1H-индол-3-ил)-4-фенил-1,7a-дигидро-2H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2,7(6H)-диона, выявлена ранее не известная противотуберкулезная активность.
Технический результат достигается получением соединения путем взаимодействия 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона I с гидразином в соотношении 1:1, с последующим выделением целевого продукта по следующей схеме:
Процесс ведут при комнатной температуре, при перемешивании, а в качестве растворителя используют безводный 1,4-диоксан.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-7a-(1H-индол-3-ил)-4-фенил-1,7a-дигидро-2H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2,7(6H)-диона, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующим примером.
Пример 1. 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-7a-(1H-индол-3-ил)-4-фенил-1,7a-дигидро-2H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2,7(6H)-дион.
К раствору 0,57 ммоль 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл безводного диоксана, добавили 29 мкл гидразина, выдерживали при комнатной температуре и постоянном перемешивании, спустя 4 часа выпавший белый осадок отфильтровывали. Выход 71%, т. пл. 178-180°С (1,4-диоксан). Соединение (II) C26H18N4O4.
Найдено, %: С, 69.33; Н, 4.03; N, 12.44; О, 14.21
Вычислено, %: С, 69.32; Н, 4.06; N, 12.43; О, 14.20
Соединение (II) - белое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в горячих водных смесях, 1,2 дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в ацетоне, хлороформе, спиртах и алканах.
В ИК спектре соединения (II), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3347 и 3587 см-1 соответственно, карбонильных групп С=O, при 1704, 1674 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (II), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов протонов алифатических заместителей, ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют уширенный синглет енольной ОН-группы при 11.61 м.д. и синглет протона фенольной ОН-группы при 9.19 м.д., дублет аминогруппы индольного фрагмента 11.12 (J 2,4 Гц) м.д.
Фармакологическое исследование 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-7a-(1H-индол-3-ил)-4-фенил-1,7a-дигидро-2H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2,7(6H)-диона (II) на наличие противотуберкулезной активности.
Для исследований химических веществ использован микрометод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде с использованием индикатора роста резазурина натриевой соли [Palomino J., Martin A., Camacho М. etal. ResazurinMicrotiter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drag Resistance in Mycobacterium tuberculosis. ResazurinMicrotiter Assay Plate: Simple and Inexpensive Method for Detection of Drag Resistance in Mycobacterium tuberculosis // Antimicrobail Agents and Chemotherapy. 2002. Vol. 46, N 8.P. 2720-2722. ttps://doi.org/10.1128/AAC. 46.8.2720.].
Исследуемые вещества в количестве 10 мг растворяли в 0,5 мл «Диметилсульфоксида», после чего добавляли 4,5 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия, тем самым получая исходный раствор в 2,0 мг/мл.
В лунках стерильного 96-луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в питательной жидкой среде Мидлбрук 7Н, содержащей обогатительную добавку ВАСТЕС MGIT OADC (олеиновая кислота, альбумин, декстроза и каталаза). В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 30 мкл обогатительной добавки.
Из 14-суточной культуры М. tuberculosis штамм H37Rv готовили бактериальную суспензию, которая была стандартизирована по оптическому стандарту мутности Мак-Фарланда №1 с использованием денситометра, после чего инокулят разводили 1:20 в питательной среде Мидлбрук 7Н9 и вносили в каждую лунку планшета по 150 мкл.
В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл.
Планшеты запечатывали в полиэтиленовые пакеты и инкубировали при 37°С в течение 8 суток. Через 8 дней инкубации в каждую лунку добавляли 30 мкл 0,01% раствора натрия резазурината, приготовленного в стерильной дистиллированной воде и культивировали еще 24 часа при 37°С, затем оценивали визуально изменение окраски резазурина. Изменение от синего до розового цвета указывает на снижение резазурина и, следовательно, рост бактерий.
Анализ полученных данных показал:
- соединение II обладает ингибирующей активностью в концентрации 500 мкг/мл в отношении культуры М. tuberculosis.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-7a-(1H-индол-3-ил)-4-фенил-1,7a-дигидро-2H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2,7(6H)-диона формулы II путем выдерживания 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона формулы I с гидразином при комнатной температуре. 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-7a-(1H-индол-3-ил)-4-фенил-1,7a-дигидро-2H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2,7(6H)-дион обладает противотуберкулезной активностью и может быть использован в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 1 табл., 1 пр.
Способ получения 3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-7a-(1H-индол-3-ил)-4-фенил-1,7а-дигидро-2H-пирроло[2,3-d]пиридазин-2,7(6H)-диона формулы II путем выдерживания 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(1H-индол-3-ил)-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,4(3aH)-диона I с гидразином при комнатной температуре по следующей схеме:
обладающего противотуберкулезной активностью.
| Mamta et al, "Two-pot sequential multicomponent metal-free synthesis of pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-ones and pyrrolo[2,3-d]pyrizidine", New J | |||
| Chem., 2023,vol.47, pages 14637-14645 | |||
| Maria P | |||
| Giovannoni et al,"Synthesis of pyrrolo[2,3-d]pyridazinones as potent, subtype selective PDE4 inhibitors", Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, |
