ТРИАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ИМЕЮЩИЕ ИНГИБИТОРНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА, И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D403/14 A61K31/53 A61P31/14 

[ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ]

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению, демонстрирующему ингибиторную активность в отношении протеазы 3CL коронавируса, и фармацевтической композиции, содержащей соединение, демонстрирующее ингибиторную активность в отношении протеазы 3CL коронавируса. Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллу и сокристаллу соединения или его фармацевтически приемлемой соли, демонстрирующего ингибиторную активность в отношении протеазы 3CL, и содержащей их фармацевтической композиции.

[ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ]

[0002]

Коронавирусы, принадлежащие к порядку Nidovirales, семейству Coronaviridae и подсемейству Coronavirinae, являются одноцепочечными РНК-вирусами с положительно-полярной цепью, имеющими размер генома приблизительно 30 т.н. и крупнейшими среди известных РНК-вирусов. Коронавирусы классифицируют на четыре рода, а именно рода Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus и Deltacoronavirus, и всего семь типов коронавирусов, включая два типа из рода Alphacoronavirus (HCoV-229Е и HCoV-NL63) и пять типов из рода Betacoronavirus (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2), известны как коронавирусы, инфицирующие людей. Среди них четыре типа (HCoV-229Е, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 и HCoV-OC43) являются возбудителями простуды, в то время как другие три типа представляют собой коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) (SARS-CoV), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS) (MERS-CoV) и новый коронавирус (SARS-CoV-2), все из которых вызывают тяжелую пневмонию.

[0003]

Инфекция нового коронавируса (COVID-19), возникшая в Ухане, Китай, в декабре 2019 года быстро распространилась по миру, и 11 марта 2020 года ВОЗ объявила пандемию. Количество инфицированных людей, подтвержденное на 28 января 2022 года, составляло более 360 миллионов, и количество случаев гибели достигло более 5,63 миллионов (непатентный документ 1). Воздушно-капельное заражение, контактное заражение и аэрозольное заражение описаны как основные пути инфицирования SARS-CoV-2, и было подтверждено, что SARS-CoV-2 продолжает перемещаться в воздухе вместе с аэрозолями и сохраняет инфективность в течение приблизительно 3 часов (непатентный документ 2). Инкубационный период составляет приблизительно от 2 до 14 дней, и типичными являются простудоподобные симптомы, такие как повышенная температура (87,9%), сухой кашель (67,7%), дискомфорт (38,1%) и утомляемость (33,4%) (непатентный документ 3). В тяжелых случаях развивается дыхательная недостаточность по причине острого респираторного дистресс-синдрома, острого повреждения легких, интерстициальной пневмонии и т.п. Кроме того, сообщают о полиорганной недостаточности, такой как почечная недостаточность и печеночная недостаточность.

[0004]

В Японии в результате перепозиционирования существующих лекарственных средств ремдесивир, являющийся противовирусным лекарственным средством, дексаметазон, являющийся противовоспалительным лекарственным средством, и барицитиниб, являющийся противоревматическим лекарственным средством, одобрены в качестве терапевтических средств против COVID-19, и в январе 2022 года тоцилизумаб, являющийся антителом против рецептора ИЛ-6, получил дополнительное одобрение. Кроме того, в июле 2021 года ронаприв (казиривимаб/имдевимаб), являющейся терапевтическим средством на основе смеси антитела, получил одобрение в качестве особого случая, в сентябре 2021 года сотровимаб получил одобрение в качестве особого случая, и в декабре 2021 года молнупиравир получил одобрение в качестве особого случая. Не получено достаточно доказательств эффективности и безопасности этих лекарственных средств. Таким образом, необходимо получить терапевтические средства против COVID-19.

[0005]

После инфицирования клеток коронавирусы синтезируют два полипротеина. В эти два полипротеина включены структурные белки для продукции новых вирусных частиц, репликационные комплексы, продуцирующие вирусные геномы и две протеазы. Протеазы играют незаменимую роль в расщеплении полипротеинов, синтезированных вирусами, и заставляют каждый из этих белков функционировать. Среди этик двух протеаз протеаза 3CL (основная протеаза) отвечает за большую часть расщепления полипротеинов (непатентный документ 4).

Что касается терапевтических средств против COVID-19, нацеленных на протеазы 3CL, на ClinicalTrials.gov опубликовано, что Pfizer Inc. завершили исследования фазы 1b луфотрелвира (PF-07304814), являющегося пролекарством PF-00835231 (NCT04535167). Кроме того, в марте 2021 года Pfizer Inc. анонсировали начало исследования фазы 1 PF-07321332, терапевтического средства против инфекции нового коронавируса. Структурные формулы PF-00835231, луфотрелвира и PF-07321332 приведены ниже, и эти средства отличаются от соединения по настоящему изобретению химической структурой (непатентные документы 5, 12 и 13 и патентные документы 6 и 7).

PF-00835231:

[Химическая формула 1]

Луфотрелвир (PF-07304814):

[Химическая формула 2]

PF-07321332:

[Химическая формула 3]

Кроме того, в июле 2021 года на ClinicalTrials.gov было опубликовано, что будут начаты исследования фазы 2/3 комбинации PF-07321332 и ритонавира, предназначенные для пациентов с COVID-19 с высокими факторами риска (NCT04960202). Кроме того, в ноябре 2021 на веб-сайте Pfizer было сообщено, что PAXLOVID™ (PF-07 321332; ритонавир) снижал риск госпитализации или смерти на 8 9% у взрослых пациентов с высоким риском по сравнению с плацебо (непатентный документ 14). Кроме того, в декабре 2021 года PAXLOVID™ был одобрен для экстренного использования в США, и 10 февраля 2022 года Paxlovid®PACK получил одобрение в качестве особого случая в Японии.

[0006]

Соединения, имеющие ингибиторную активность в отношении протеазы 3CL, описаны в непатентных документах 5-8; однако, соединения по настоящему изобретению ни описаны, ни предложены в каком-либо из документов.

Триазиновые производные и урациловые производные, имеющие антагонистическую активность в отношении рецептора Р2Х₃ и/или Р2Х_2/3, описаны в патентных документах 1-4 и 8-12; однако, ингибиторная активность в отношении протеазы 3CL и противовирусный эффект ни описаны, ни предложены в каком-либо из документов.

Триазиновые производные, имеющие противоопухолевые эффекты, описаны в непатентных документах 9-11; однако, ингибиторная активность в отношении протеазы 3CL коронавируса и противовирусные эффекты не описаны ни в одном из документов, и соединения по настоящему изобретению ни описаны, ни предложены в каком-либо из документов.

Триазиновые производные, имеющие эффекты регуляции рецепторов галанина, описаны в патентном документе 5; однако, в этом документе не описана ингибиторная активность в отношении протеазы 3CL коронавируса и противовирусные эффекты, и соединения по настоящему изобретению ни описаны, ни предложены в каком-либо из документов.

[ССЫЛКИ НА ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ]

[Патентный документ]

[0007]

[Патентный документ 1] Международная патентная публикация №WO 2012/020749А

[Патентный документ 2] Международная патентная публикация №WO 2013/089212А

[Патентный документ 3] Международная патентная публикация №WO 2010/092966А

[Патентный документ 4] Международная патентная публикация №WO 2014/200078А

[Патентный документ 5] Международная патентная публикация №WO 2012/009258А

[Патентный документ 6] Международная патентная публикация №WO 2021/205298А

[Патентный документ 7] Международная патентная публикация №WO 2021/250648А

[Патентный документ 8] Патентная публикация Китая №CN 113620888А

[Патентный документ 9] Патентная публикация Китая №CN 113666914А

[Патентный документ 10] Патентная публикация Китая №CN 113735838А

[Патентный документ 11] Патентная заявка Китая №CN 113773300А

[Патентный документ 12] Патентная заявка Китая №CN 113801097А

[Непатентный документ]

[0008]

[Непатентный документ 1] "COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University", [онлайн], Johns Hopkins University, [выгружено 28 января 2022 года], сеть интернет<URL: https://coronavirus.j hu.edu/map.html>.

[Непатентный документ 2] The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE (2020), Vol.382, pp.1564-1567.

[Непатентный документ 3] "Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)", [онлайн], 28 февраля 2020 года, ВОЗ [выгружено 8 февраля 2021 года], сеть интернет<URL: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf>.

[Непатентный документ 4] Science (2003), Vol.300, pp. 1763-1767.

[Непатентный документ 5] "A comparative analysis of SARS-CoV-2 antivirals characterizes 3CLpro inhibitor PF-00835231 as a potential new treatment for COVID-19", Journal of Virology, April 26, 2021, [выгружено 15 февраля 2022 года], сеть интернет <URL: https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01819-20><doi: 10.112 8/JVI.01819-20>.

[Непатентный документ 6] Cell Research (2020), Vol.30, pp.678-692.

[Непатентный документ 7] Science (2020), Vol.368, pp. 409-412.

[Непатентный документ 8] ACS Central Science (2021), Vol.7, No. 3, pp. 467-475.

[Непатентный документ 9] Cancer Treatment Reviews (1984), Vol.11, Supplement 1, pp. 99-110.

[Непатентный документ 10] Contributions to Oncology (1984), Vol.18, pp. 221-234.

[Непатентный документ 11] Arzneimittel-Forschung (1984), Vol.11, No. 6, pp. 663-668.

[Непатентный документ 12] 261st Am Chem Soc (ACS) Natl Meet 2021-04-05/2021-04-16 (виртуальная), N/A, Abst 243

[Непатентный документ 13] Science (2021), Vol.374, pp. 1586-1593.

[Непатентный документ 14] "Pfizer's Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study", [онлайн], 5 ноября 2021 года, пресс-релиз Pfizer [выгружено 15 февраля 2022 года], сеть интернет <URL: https://www.pfizer.com/news/press-releas e/pres s-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate>.

[СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[ЗАДАЧИ, ПОДЛЕЖАЩИЕ РЕШЕНИЮ ПОСРЕДСТВОМ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0009]

Целью настоящего изобретения является получение соединения, имеющего ингибиторную активность в отношении протеазы 3CL коронавируса. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к соединению, имеющему противовирусную активность, в частности ингибиторную активность в отношении репликации коронавируса, и лекарственному средству, содержащему соединение. Кроме того, другой целью настоящего изобретения является получение кристаллической формы и сокристалла соединения или его фармацевтически приемлемой соли, демонстрирующих ингибиторную активность в отношении протеазы 3CL, и содержащего их лекарственного средства.

[СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ]

[0010]

Настоящее изобретение относится к следующему. (1) Соединению, представленному формулой (I):

[Химическая формула 4]

где

Y представляет собой N или CR⁷;

R⁷ представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил;

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный карбамоил или замещенную или незамещенную аминогруппу;

R² представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил (при условии, что пара-фторфенил, пара-хлорфенил и пара-метилфенил исключены), замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный алкил;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

-Х- представляет собой -NR⁶-, -CR⁶R⁶'-, -О-, -S- или одинарную связь;

каждый из R⁶ и R⁶' независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил;

m представляет собой 0, 1 или 2;

каждый R^5a независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил;

каждый R^5b независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил;

n представляет собой 0, 1 или 2;

каждый R^4a независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил;

каждый R^4b независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил;

при условии, что следующие соединения исключены:

[Химическая формула 5]

или его фармацевтически приемлемой соли.

[0011]

(АА1) Соединению, представленному формулой:

[Химическая формула 6]

или его фармацевтически приемлемой соли. (АА1')

Соединению, представленное формулой:

[Химическая формула 7]

или его фармацевтически приемлемой соли.

(АА2) Фармацевтической композиции, содержащей соединение по предшествующим пп. (АА1) или (AA1') или его фармацевтически приемлемую соль.

(АА3) Ингибитору протеазы 3CL коронавируса, содержащему соединение по предшествующим пп. (АА1) или (АА1') или его фармацевтически приемлемую соль.

(АА4) Ингибитору репликации коронавируса, содержащему соединение по предшествующим пп. (AA1) или (АА1') или его фармацевтически приемлемую соль.

(АА5) Ингибитору репликации коронавируса по предшествующему п. (АА4), где коронавирус представляет собой альфакоронавирус и/или бетакоронавирус.

(АА6) Ингибитору репликации коронавируса по предшествующему п. (АА4), где коронавирус представляет собой SARS-CoV-2.

(АА7) Способу лечения и/или профилактики заболевания, ассоциированного с протеазами 3CL коронавируса, отличающемуся введением соединения по предшествующим пп. (АА1) или (АА1') или его фармацевтически приемлемой соли.

(АА8) Соединению по предшествующим пп. (АА1) или (АА1') или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении и/или профилактике заболевания, ассоциированного с протеазами 3CL коронавируса.

[0012]

(1B) Комплексу, содержащему соединение, представленное формулой (I-B):

[Химическая формула 8]

и фумаровую кислоту.

(2В) Комплексу по предшествукщему п. (1В), где соединение, представленное формулой (I-B):

[Химическая формула 9]

и фумаровая кислота присутствуют в молярном соотношении 1:1.

(3В) Сокристаллу фумаровой кислоты по предшествукщему п. (1В) или (2В).

(4В) Сокристаллу фумаровой кислоты формы I по предшествующему п. (3В), демонстрирующему порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики в углах дифракции (2θ): 9,5±0,2°, 10,9±0,2°, 18,6±0,2°, 23,5±0,2° и 24,6±0,2°.

(5В) Сокристаллу фумаровой кислоты формы I по предшествующему п. (3В), демонстрирующему порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики в углах дифракции (2θ): 7,8±0,2°, 9,5±0,2°, 10,1±0,2°, 10,9±0,2°, 13,8±0,2°, 14,7±0,2°, 18,6±0,2°, 22,6±0,2°, 23,5±0,2° и 24,6±0,2°.

(6В') Сокристаллу фумаровой кислоты формы I по предшествующему п. (3 В), демонстрирующему рамановский спектр, имеющий пики рамановских спектров в 676,3 см^-1±2 см^-1, 748,0 см^-1±2 см^-1, 1029,3 см^-1±2 см^-1, 1374,4 см^-1±2 см^-1, 1515,5 см^-1±2 см^-1, 1665,7 см^-1+2 см^-1, 1715,7 см^-1+2 см^-1 и 1739,1 см^-1+2 см^-1.

(6В) Фармацевтической композиции, содержащей сокристалл по любому из предшествующих пп. (3В)-(5В) и (6В').

(7В) Сокристаллу фумаровой кислоты формы I по предшествующему п. (3В), кристаллографические данные которого при измерении при 298 K являются следующими:

Группа симметрии: Р-1

а=8,4 ű0,5 Å

b=11,7 ű0,5 Å

с=15,2 ű0,5 Å

α=83,8°±0,5°

β=78,9°±0,5° γ=77,1°±0,5°

(8В) Сокристаллу фумаровой кислоты формы I по предшествующему п. (3В), кристаллографические данные которого при измерении при 298 К, по существу, являются следующими:

Группа симметрии: Р-1

а=8,4374 Å

b=11,6780 Å

с=15,1612 Å

α=83, 827 ⁰

β=78,868°

γ=77,147°

(9В) Сокристаллу фумаровой кислоты формы I по предшествующему п. (3В), отличающемуся спектром (спектрами) и/или кривой, выбранной из следующих (а)-(с):

(a) спектра рентгеновской порошковой дифрактометрии, по существу, соответствующего фигуре 1;

(b) рамановского спектра, по существу, соответствующего фигуре 3;

(c) кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, соответствующей фигуре 4.

(10В) Фармацевтической композиции, содержащей сокристалл по любому из предшествующих пп. (7В)-(9В).

[ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0013]

Соединение по настоящему изобретению имеет ингибиторную активность в отношении протеаз 3CL коронавируса, его можно использовать в качестве терапевтического (лечащего) средства и/или профилактического (предотвращающего) средства для инфекций коронавируса.

Кроме того, фармацевтическую композицию, содержащую сокристалл фумаровой кислоты соединения (1-0115) можно использовать в качестве терапевтического средства против инфекций нового коронавируса (COVID-19).

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ]

[0014]

На фиг. 1 показана порошковая дифракционная рентгенограмма сокристалла фумаровой кислоты формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B). По оси абсцисс представлен 29 (°), и по оси ординат представлена интенсивность (счет).

На фиг. 2 показана молекулярная структура в асимметричной единице сокристалла фумаровой кислоты формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B).

На фиг.3 показан рамановский спектр сокристалла фумаровой кислоты формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B). По оси абсцисс представлен рамановский сдвиг (см^-1), и по оси ординат представлена пиковая интенсивность.

На фиг. 4 показаны результаты анализа DSC сокристалла фумаровой кислоты формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B). По оси абсцисс представлена температура (°С), и по оси ординат представлен нормализованный тепловой поток (Вт/г).

На фиг. 5 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической формы калиевой соли формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B). По оси абсцисс представлен 29 (°), и по оси ординат представлена интенсивность (счет).

На фиг. 6 показан рамановский спектр кристаллической формы калиевой соли формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B). По оси абсцисс представлен рамановский сдвиг (см^-1), и по оси ординат представлена пиковая интенсивность.

На фиг. 7 показана порошковая дифракционная рентгенограмма сокристалл янтарной кислоты формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B). По оси абсцисс представлен 29 (°), и по оси ординат представлена интенсивность (счет).

На фиг. 8 показан рамановский спектр сокристалла янтарной кислоты формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B). По оси абсцисс представлен рамановский сдвиг (см^-1), и по оси ординат представлена пиковая интенсивность.

На фиг. 9 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической формы ангидрида формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B). По оси абсцисс представлен 29 (°), и по оси ординат представлена интенсивность (счет).

На фиг. 10 показан рамановский спектр кристаллической формы ангидрида формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B). По оси абсцисс представлен рамановский сдвиг (см^-1), и по оси ординат представлена пиковая интенсивность.

На фиг. 11 показана порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллической формы натриевой соли формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B). По оси абсцисс представлен 29 (°), и по оси ординат представлена интенсивность (счет).

На фиг. 12 показан рамановский спектр кристаллической формы натриевой соли формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B). По оси абсцисс представлен рамановский сдвиг (см^-1), и по оси ординат представлена пиковая интенсивность.

На фиг. 13 показаны результаты анализа TG/DTA кристаллической формы натриевой соли формы I (формы I) соединения, представленного формулой (I-B). По оси ординат представлен тепловой поток (мкВ) или изменение массы (%), и по оси абсцисс представлен температура (°С). Обозначение "Cel" на диаграмме означает градусы Цельсия (°С).

[ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0015]

Далее в настоящем описании будет описано значение каждого используемого термина. Если конкретно не указано иное, каждый термин используют в одном и том же смысле, как в отдельности, так и в сочетании с другими терминами.

Термин "состоят из" означает включение только составляющих элементов.

Термин "содержат" означает, что элементы не ограничены составляющими элементами, и не исключены элементы, которые не описаны.

Далее в настоящем описании настоящее изобретение будет описано с демонстрацией примеров вариантов осуществления. На всем протяжении настоящего описания следует понимать, что, если конкретно не указано иное, выражение в единственном числе также включает концепцию множественного числа. Таким образом, следует понимать, что, если конкретно не указано иное, термин в единственном числе включает концепцию множественного числа.

Кроме того, следует понимать, что, если конкретно не указано иное, термины, используемые в настоящем описании, используют в значении, как правило, используемом в описываемой области техники. Таким образом, если не определено иначе, вся терминология и научные и технические термины, используемые в настоящем описании, обладают значением, общепринято понятным специалистам в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. В случае противоречия настоящее описание (включая определения) обладает приоритетом.

[0016]

Термин "галоген" включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. В частности, предпочтительными являются атом фтора и атом хлора.

[0017]

Термин "алкил" включает линейные или разветвленные углеводородные группы, каждая из которых содержит от 1 до 15 атомов углерода, предпочтительно - от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно - от 1 до 6 атомов углерода, и даже более предпочтительно - от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, n-пентил, изопентил, неопентил, n-гексил, изогексил, n-гептил, изогептил, n-октил, изооктил, n-нонил и n-децил.

Предпочтительные варианты осуществления "алкила" включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и n-пентил. Более предпочтительные варианты осуществления включают метил, этил, n-пропил, изопропил и трет-бутил.

[0018]

Термин "ароматический карбоциклил" означает циклическую ароматическую углеводородную группу, содержащую одно кольцо или два или более колец. Примеры включают фенил, нафтил, антрил и фенантрил. Примеры 6-членного ароматического карбоциклила включают фенил.

[0019]

Термин "ароматический гетероциклил" означает ароматический циклил, содержащий одно кольцо или два или более колец, имеющий один или более идентичных или разных гетероатомов, необязательно выбранных из О, S и N, в кольцах.

Ароматический гетероциклил, содержащий два или более колец, также включает ароматический гетероциклил, содержащий одно кольцо или два или более колец, с которыми конденсировано кольцо в "ароматическом карбоциклиле", и любое из колец может нести связь.

Ароматический гетероциклил, содержащий одно кольцо, предпочтительно, является 5-8-членным кольцом, и более предпочтительно - 5-членным или 6-членным кольцом. Примеры 5-членного ароматического гетероциклила включают пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил.

Ароматический гетероциклил, содержащий два кольца, предпочтительно, является 8-10-членным кольцом, и более предпочтительно - 9-членным или 10-членным кольцом. Примеры включают индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензохадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, оксазолопиридил и тиазолопиридил. Примеры 9-членного ароматического гетероциклила включают индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензофуранил, имидазопиридил, триазолопиридил, оксазолопиридил и тиазолопиридил.

[0020]

Примеры заместителей "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила" в R¹ включают: галоген; цианогруппу; гидроксигруппу;

замещенный алкил (примеры заместителей включают галоген, гидроксигруппу, карбамоил, ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил); незамещенный алкил;

незамещенную алкилоксигруппу;

незамещенный алкилоксикарбонил;

незамещенный ароматический карбоциклил. Он может быть замещен одной или более группами, выбранными из указанных.

[0021]

Примеры заместителей "замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила" в R² включают: галоген; цианогруппу;

замещенный алкил (примеры заместителей включают галоген); незамещенный алкил;

замещенную алкилоксигруппу (примеры заместителей включают галоген, ароматический карбоциклил);

незамещенную алкилоксигруппу. Он может быть замещен одной или более группами, выбранными из указанных.

[0022]

Примеры заместителей "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила" в R³ включают: галоген; гидроксигруппу;

замещенный алкил (примеры заместителей включают галоген, гидроксигруппу, алкилоксигруппу, галогеналкилоксигруппу, алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбамоил, алкилсульфонил, неароматический карбоциклил, неароматический гетероциклил); незамещенный алкил. Он может быть замещен одной или более группами, выбранными из указанных.

[0023]

Соединения, представленные формулой, (I) не ограничены конкретными изомерами, а включают все возможные изомеры (например, кето-еноловый изомер, имин-енаминовые изомеры, диастереоизомеры, оптические изомеры, вращательные изомеры и т.д.), рацематы или их смеси. Например, соединение формулы (I), где Y представляет собой N, и X представляет собой NH, включает следующие таутомеры.

[Химическая формула 10]

Например, соединение (I-0115) включает следующие таутомеры.

[Химическая формула 11]

[0024]

Один или более атомов водорода, углерода и/или др. из соединений, представленных формулой (I), можно замещать изотопами водорода, углерода и/или других атомов, соответственно. Примеры таких изотопов включают водород, углерод, азот, кислород, фосфор, серу, фтор, йод и хлор, как в случае ²Н, ³Н, ¹¹C, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ¹²³I и ³⁶Cl, соответственно. Соединения, представленные формулой (I), также включают соединения, замещенные такими изотопами.

Соединения, замещенные изотопами, также можно использовать в качестве фармацевтических препаратов, и они включают все радиоактивно меченые формы соединений, представленных формулой (I). Кроме того, в настоящее изобретение также включен "способ радиоактивного мечения" для получения "радиоактивно меченых форм", и "радиоактивно меченые формы" можно использовать в качестве инструментов для метаболических исследований фармакокинетики, исследований на основе анализов связывания и/или диагностических средств.

Кроме того, кристаллическая форма по настоящему изобретению также может являться дейтерированную форму. Кристаллическую форму по настоящему изобретению также можно метить радиоактивными изотопами (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S и ¹²⁵I).

[0025]

Радиоактивно меченые формы соединений, представленных формулой (I), можно получать способами, хорошо известными в этой области. Например, меченое тритием соединение, представленное формулой (I), можно получать посредством включения трития в конкретное соединение, представленное формулой (I), посредством реакции каталитического дегалогенирования с использованием трития. Этот способ включает подвергание предшественников, полученных посредством соответствующего замещения галогеном соединений, представленных формулой (I), реакции с газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора, например, Pd/C, и в присутствии или отсутствие основания. Другие подходящие способы получения меченых тритием соединений см. в "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)". ¹⁴С-меченое соединение можно получать с использованием сырья, содержащего углерод ¹⁴С.

[0026]

Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений, представленных формулой (I), включают соли соединений, представленных формулой (I), с щелочными металлами (например, литием, натрием и калием), щелочноземельными металлами (например, кальцием и барием), магнием, переходными металлами (например, цинком и железом), аммонием, органическими основаниями (например, триметиламином, триэтиламином, дициклогексиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, меглюмином, этилендиамином, пиридином, пиколином и хинолином) и аминокислотами или соли с неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой и йодистоводородной кислотой) и органическими кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, янтарной кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, аскорбиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, р-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой и трифторуксусной кислотой). Эти соли можно получать способами, осуществляемыми общепринятым способом.

[0027]

Соединения, представленные формулой (I), по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать сольваты (например, гидраты), сокристаллы и/или кристаллические полиморфы, и настоящее изобретение также относится к таким различным сольватам, сокристаллам и кристаллическим полиморфам. "Сольваты" могут содержать соединения, представленные формулой (I), координированные с любым количеством молекул растворителя (например, молекул воды). Кроме того, кристаллические полиморфы можно получать посредством рекристаллизации соединений, представленных формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей.

[0028]

В рамках изобретения термин "кристалл" означает твердое вещество, в котором составляющие атомы, ионы, молекулы и т.п. расположены в трехмерном пространстве регулярно, и которое отличается от аморфного твердого вещества, не имеющего такой регулярной внутренней структуры. Кристалл по настоящему изобретению может являться монокристаллом, двойным кристаллом, поликристалл или т.п.

Кроме того, термин "кристалл" может включать "кристаллические полиморфы", имеющие ту же композицию, но с разным расположением в кристалле, и кристаллы, включая эти кристаллические полиморфы, обозначают как "кристаллические формы".

Кроме того, соединения представленные формулой (I), можно преобразовывать в фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты этих соединений и солей. Кристалл по настоящему изобретению может представлять собой любые из этих солей, гидратов, сольватов и кристаллических полиморфов, и даже смеси двух или более предназначены для включения в объем изобретения.

Кристаллическую форму и кристалличность можно измерять с помощью множества технологий, включая, например, порошковую рентгеновскую дифрактометрию, рамановскую спектроскопию, абсорбционную спектрометрию в инфракрасной области, измерение сорбции и десорбции воды, дифференциальную сканирующую калориметрию и определение характеристик растворения.

[0029]

В рамках изобретения термин "сокристалл" означает, что, например, соединение, представленное формулой (I-B), и противомолекула регулярно расположены в одной кристаллической решетке, и может включать любое количество противомолекул. Кроме того, термин "сокристалл" подразумевает, что межмолекулярное взаимодействие между соединением и противомолекулой включает нековалентное и неионное химическое взаимодействие, такое как водородная связь и вандерваальсовы силы. Сокристалл отличается от соли в том смысле, что соединение является, по существу, незаряженным или нейтральным. Сокристалл отличается от гидрата или сольвата в том смысле, что противомолекула не является ни водой, ни растворителем.

[0030]

Термин "комплекс", содержащий соединение, представленное формулой (I-B), по настоящему изобретению относится в широком смысле к соли, сокристаллу и клатрату соединения или его сольвату.

[0031]

В рамках изобретения термин "сольват" означает, например, в отношении соединений, представленных формулой (I) и формулой (I-В), что соединения и любое количество молекул растворителя расположены регулярно.

Примеры молекул растворителя включают ацетонитрил, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтен, дихлорметан, 1,2-диметоксиэтан, N, N-диметилацетамид, N, N-диметилформамид, 1,4-диоксан, 2-этоксиэтанол, этиленгликоль, формамид, гексан, метанол, 2-метоксиэтанол, метилбутилкетон, метилциклогексан, N-метилпирролидон, нитрометан, пиридин, сульфолан, тетралин, толуол, 1,1,2-трихлорэтен, ксилол, уксусную кислоту, анизол, 1-бутанол, 2-бутанол, n-бутилацетат, трет-бутилметиловый простой эфир, кумол, диметилсульфоксид, этилацетат, диэтиловый простой эфир, этилформиат, муравьиную кислоту, гептан, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, 3-метил-1-бутанол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, пентан, 1-пентанол, 1-пропанол, 2-пропанол, пропилацетат, тетрагидрофуран, воду (т.е. гидрат), этанол, ацетон, 1,1-диэтоксипропан, 1,1-диметоксиметан, 2,2-диметоксипропан, изооктан, изопропиловый простой эфир, метилизопропилкетон, метилтетрагидрофуран, петролейный эфир, трихлоруксусную кислоту и трифторуксусную кислоту;

предпочтительно - уксусную кислоту, анизол, 1-бутанол, 2-бутанол, n-бутилацетат, трет-бутилметиловый простой эфир, кумол, диметилсульфоксид, этилацетат, диэтиловый простой эфир, этилформиат, муравьиную кислоту, гептан, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, 3-метил-1-бутанол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, пентан, 1-пентанол, 1-пропанол, 2-пропанол, пропилацетат, тетрагидрофуран, воду (т.е. гидрат), этанол, ацетон, 1,1-диэтоксипропан, 1,1-диметоксиметан, 2,2-диметоксипропан, изооктан, изопропиловый простой эфир, метилизопропилкетон, метилтетрагидрофуран, петролейный эфир, трихлоруксусную кислоту и трифторуксусную кислоту; и более предпочтительно - воду (т.е. гидрат), этанол, ацетон, 1,1-диэтоксипропан, 1,1-диметоксиметан, 2,2-диметоксипропан, изооктан, изопропиловый простой эфир, метилизопропилкетон, метилтетрагидрофуран, петролейный эфир, трихлоруксусную кислоту и трифторуксусную кислоту.

Кроме того, соединения представленные формулой (I) или фармацевтически приемлемые соли, сокристаллы и комплексы соединений поглощают влагу, когда их оставляют на воздухе, и могут содержать адсорбированную воду, присоединенную к ним, или могут образовывать гидраты.

[0032]

Соединения, представленные формулой (I), по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать пролекарства, и настоящее изобретение также относится к различным таким пролекарствам. Пролекарство представляет собой производное соединения по настоящему изобретению, содержащее группу, которая может подвергаться химической или метаболической деградации, и представляет собой соединение, становящееся фармацевтически активным соединением по настоящему изобретению in vivo в результате сольволиза или в физиологических условиях. Пролекарства включают соединения, подвергающиеся ферментативному окислению, восстановлению, гидролизу и т.п. в физиологических условиях в живом организме, и превращаются в соединения, представленные формулой (I); соединения, гидролизуемые желудочным соком или т.п.и превращающиеся в соединения, представленные формулой (I); и т.п. Способы выбора и получения подходящего пролекарственного производное описаны, например, в "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985". Пролекарство может иметь активность само по себе.

[0033]

(Порошковая рентгеновская дифрактометрия (XRPD)) Порошковая рентгеновская дифрактометрия (XRPD) является одним из наиболее чувствительных способов анализа для измерения кристаллической формы и кристалличности твердого вещества. Когда кристалл подвергают воздействию рентгеновского излучения, оно отражается в плоскостях кристаллической решетки, интерферируя друг с другом, и демонстрирует хорошо упорядоченные дифракционные линии, соответствующие периодичности структуры. С другой стороны, в аморфном твердом веществе явление дифракции не возникает, т.к. аморфное твердое вещество, как правило, не имеет хорошо упорядоченной повторяющейся периодичности в структуре и демонстрирует неохарактеризованный широкий профиль XRPD (также называемый профилем гало).

[0034]

Кристаллические формы соединения, представленного формулой (I-B), можно различать с помощью порошковых дифракционных рентгенограмм и характерных дифракционных пиков. Кристаллические формы соединения, представленного формулой (I-B), можно отличать от других кристаллических форм по наличию характерных дифракционных пиков.

Характерные дифракционные пики, используемые в настоящем описании, являются пиками, выбранными из наблюдаемой рентгенограммы. В качестве характерных дифракционных пиков на рентгенограмме, предпочтительно, выбирают приблизительно от 10 пиков, более предпочтительно - приблизительно 5 пиков, и даже более предпочтительно - приблизительно 3 пика.

При различении множества кристаллов пик, идентифицированный в соответствующем кристалле и неидентифицированный в других кристаллах, становится характерным пиком, предпочтительным для характеризации кристалла вместо интенсивности пика. Что касается таких характерных пиков, даже с помощью одного или двух пиков можно охарактеризовать кристалл. Когда сравнивают карты, полученные посредством измерения, и находят эти характерные пики совпадающими, это может свидетельствовать о том, что порошковые дифракционные рентгенограммы, по существу, совпадают.

[0035]

Как правило, т.к. угол дифракции (2θ) при порошковой рентгеновской дифрактометрии может вызывать ошибку в диапазоне ±0,2°, следует понимать, что значение угла дифракции при порошковой рентгеновской дифрактометрии также включает числовые значения в диапазоне приблизительно ±0,2°. Таким образом, в настоящее изобретение включены не только кристаллы, в которых углы дифракции пиков при порошковой рентгеновской дифрактометрии идеально совпадают, но также кристаллы, в которых углы дифракции пиков совпадают с ошибкой приблизительно ±0,2°.

[0036]

Известно, что, как правило, интенсивность пика, указанная в следующих таблицах и на чертежах, может колебаться в силу разных факторов, например, эффекта избирательной ориентации кристаллов в отношении пучка рентгеновского излучения, влияния крупных частиц, чистоты вещества, подлежащего анализу, или кристалличности образца. Кроме того, положение пика также может сдвигаться из-за колебаний высоты образца. Кроме того, при измерении положения пика с использованием разных длин волн, можно получать разные сдвиги по уравнению Брегга (n**l=2dsinθ); однако, другие профили XRPD, получаемые с использованием таких других длин волн, также включены в объем настоящего изобретения.

[0037]

(Анализ структуры монокристаллов)

В одном из способов характеризации кристалла можно получать кристаллографические параметры соответствующего кристалла, а также атомные координаты (значения, свидетельствующие о пространственной позиционной взаимосвязи каждого атома) и трехмерную структурную модель. См. "Guidance on X-ray Structural Analysis", Toshio Sakurai, Shokabo Co., Ltd. (1983); X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Stout & Jensen, Macmillan Co, New York (1968) и т.п. Когда идентифицируют кристаллические структуры комплекса, соли, оптического изомера, таутомера и геометрического изомера по настоящему изобретению, можно использовать анализ структуры монокристалла.

[0038]

(Рамановская спектроскопия)

С помощью рамановской спектроскопии определяют характеристики осцилляции молекулярной или композитной системы. Она основана на неупругом столкновении между молекулами и фотонами, являющимися частицами света, включая лучи света. Столкновение между молекулами и фотонами приводит к обмену энергии, приводящему к изменению энергии, и, таким образом, изменяется длина волны фотонов. Т.е., т.к. рамановский спектр представляет собой спектральную линию очень узкой длины волны, испускаемую, когда фотоны сталкиваются с интересующей молекулой, в качестве источников света используют лазера и т.п. Длину волны каждой рамановской линии указывают по сдвигу волнового числа от падающего света, и это представляет собой различие между рамановской линией и обратной величиной длины волны падающего света. Рамановская спектроскопия предназначена для измерения состояния осцилляции молекул, и она определяется их молекулярной структурой.

Как правило, т.к. пики рамановских спектров (см^-1) могут вызывать ошибки в диапазоне ±2 см^-1, следует понимать, что значения описанных выше пиков рамановских спектров также включают числовые значения в диапазоне приблизительно ±2 см^-1. Таким образом, в настоящее изобретение включены не только кристаллы, пики рамановских спектров которых в рамановских спектрах идеально совпадают, но также и кристаллы, пики рамановских спектров которых совпадают с ошибками приблизительно ±2 см^-1.

[0039]

(Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)) DSC является одним из важных способов измерения для термического анализа и представляет собой способ измерения термических свойств вещества как агрегата атомов и молекул.

Кривую дифференциальной сканирующей калориметрии получают посредством измерения связанного с температурой или связанного с временем изменения теплотворной способности фармацевтически активного ингредиента посредством DSC и построения графика полученных данных относительно температуры или времени. Из кривой дифференциальной сканирующей калориметрии можно получать информацию о начальной температуре во время плавления фармацевтически активного ингредиента, максимальном значении кривой эндотермического пика, ассоциированного с плавлением, и энтальпии.

Что касается DSC, известно, что наблюдаемая температура может зависеть от скорости изменения температуры, а также способа получения образца и конкретного используемого устройства. Таким образом, термин "температура плавления" при DSC относится к начальной температуре, на которую вряд ли повлияет способ получения образца. Диапазон ошибки для начальной температуры, получаемой из кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, составляет приблизительно ±2°С. Для распознавания идентичности кристаллов важны не только температура плавления, но и общий профиль, и могут быть некоторые отклонения в зависимости от условий измерения и измерительного оборудования.

[0040]

(Одновременный дифференциальный термический анализ и термогравиметрический анализ (TG/DTA))

TG/DTA является одним из важных способов измерения для термического анализа и представляет собой способ измерения массы и термических свойств вещества как агрегата атомов и молекул.

TG/DTA представляет собой способ измерения связанных с температурой или связанных с временем изменений массы и теплотворной способности фармацевтически активного ингредиента, и кривую TG (термогравиметрическую) и DTA (дифференциальную термическую) получают, строя график полученных данных относительно температуры или времени. Из кривой TG/DTA можно получать информацию об изменения массы и теплотворной способности относительно деградации, дегидратации, окисления, восстановления, сублимации и испарения фармацевтически активного ингредиента.

Что касается TG/DTA, известно, что наблюдаемая температура и изменение массы могут зависеть от скорости изменения температуры, а также способа получения образца и конкретного используемого устройства. Таким образом, термин "температура плавления" в TG/DTA относится к начальной температуре, на которую вряд ли повлияет способ получения образца. Для распознавания идентичности кристаллов важны не только температура плавления, но и общий профиль, и могут быть некоторые отклонения в зависимости от условий измерения и измерительного оборудования.

[0041]

Т.к. соединение по настоящему изобретению имеет ингибиторную активность в отношении протеазы 3CL коронавируса, соединение можно использовать в качестве терапевтического и/или профилактического средства для заболевания, ассоциированного с протеазами 3CL коронавируса. Когда в настоящем описании используют термин "терапевтическое средство и/или профилактическое средство", это также включает средство, улучшающее симптом. Заболевание, ассоциированное с протеазами 3CL коронавируса, может представлять собой вирусные инфекции, и предпочтительно - коронавирусные инфекции.

В одном из аспектов коронавирус может являться коронавирусом, инфицирующим людей. Коронавирус, инфицирующий людей, может представлять собой HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV и/или SARS-CoV-2.

В одном из аспектов коронавирус может являться альфакоронавирусом и/или бетакоронавирусом, и более предпочтительно - бетакоронавирусом.

В одном из аспектов альфакоронавирус может представлять собой HCoV-229E и HCoV-NL63. Альфакоронавирус, особенно предпочтительно, может представлять собой HCoV-229E.

В одном из аспектов бетакоронавирус может представлять собой HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV и/или SARS-CoV-2. Бетакоронавирус может представлять собой HCoV-OC43 или SARS-CoV-2, и особенно предпочтительно - SARS-CoV-2.

В одном из аспектов бетакоронавирус может представлять собой бетакоронавирус линии А (β-коронавирус линии А), бетакоронавирус линии В (β-коронавирус линии В) и бетакоронавирус линии С (β-коронавирус линии С). Более предпочтительно, бетакоронавирус может представлять собой бетакоронавирус линии А (β-коронавирус линии А) и бетакоронавирус линии В (β-коронавирус линии В), и особенно предпочтительно - бетакоронавирус линии В (β-коронавирус линии В одном из аспектов бетакоронавирус может представлять собой бетакоронавирус подрода Sarbecovirus.

Примеры бетакоронавируса линии А (β-коронавируса линии А) включают HCoV-HKU1 и HCoV-OC43, и предпочтительно - HCoV-OC43. Примеры бетакоронавируса линии В (β-коронавируса линии В) включают SARS-CoV и SARS-CoV-2, и предпочтительно - SARS-CoV-2. Бетакоронавирус линии С (β-коронавирус линии С) может представлять собой MERS-CoV.

В одном из аспектов коронавирус может представлять собой HCoV-229E, HCOV-OC43 и/или SARS-CoV-2, и особенно предпочтительно - SARS-CoV-2.

Коронавирусные инфекции могут являться инфекциями, вызванными HCoV-22 9E, HCoV-NL63, HCoV-OC4 3, HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV и/или SARS-CoV-2. Предпочтительно, коронавирусные инфекции могут являться инфекциями, вызванными HCoV-229E, HCoV-ОС43 и/или SARS-CoV-2, и особенно предпочтительно - инфекцией, вызванной SARS-CoV-2.

Особенно предпочтительно, коронавирусные инфекции могут являться инфекциями нового коронавируса (COVID-19).

[0042]

(Способ получения соединения по настоящему изобретению)

Соединения, представленные формулой (I), по настоящему изобретению можно получать, например, способом общего синтеза, описанным ниже. Что касается экстракции, очистки и т.п., можно осуществлять обработки, осуществляемые в общепринятых экспериментах органической химии.

Соединения по настоящему изобретению можно получать со ссылкой на способы, известные в этой области. Например, соединения можно получать со ссылкой на WO 2010092966, WO 2012020749, WO 2013089212, WO 2014200078, WO 2012020742 и WO 2013118855.

[0043]

(Способ А) Если Y представляет собой N, и X представляет собой NR⁶ или О

[Химическая формула 12]

где Alk представляет собой C1-С3-алкил; Lg¹ представляет собой уходящую группу; и другие условные обозначения обладают значениями, описанными выше.

(Первая стадия)

Соединение (а-1) или его гидрохлорид или бромат подвергают реакции с изоцианатом (а-2) или 1-карбамоилимидазолом (a-2') в растворителе, таком как N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, N, N'-диметилимидазолидинон, диметилсульфоксид или THF, в присутствии основания, такого как DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин или пиридин (предпочтительно, DBU), при температуре от -20°С до 50°С, и предпочтительно - -10°С до состояния при охлаждении льдом. Затем соединение (а-3) можно получать посредством реакции реакционной смеси с карбонилирующим средством, таким как 1,1'-карбонилдиимидазол, фосген или трифосген, и основанием, таким как DBU, триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин или пиридин (предпочтительно, DBU), при температуре от -20°С до 50°С, и предпочтительно - -10°С до состояния при охлаждении льдом.

(Вторая стадия)

Соединение (а-5) можно получать посредством реакции соединения (а-3) с соединением (а-4) в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, DMF или DMSO, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия или N, N-диизопропилэтиламин, при 50°С до условий нагревания с обратным холодильником, и предпочтительно - в условиях нагревания с обратным холодильником.

Примеры уходящей группы включают галоген и -OSO₂ (C_tF_2t+1), где t является целым числом от 1 до 4. Галоген, предпочтительно, является хлором, йодом и бромом, и группа -OSO₂ (C_tF_2t+1), предпочтительно, является группой -OTf (сложного эфира трифторметансульфоновой кислоты).

(Третья стадия)

Соединение, представленное соединением (I-а), можно получать посредством реакции соединения (а-5) с соединением (а-6) или соединением (а-6') в растворителе, таком как NMP, DMF, DMA, DMSO, трет-бутанол или 2-метил-2-бутанол в присутствии или отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота, при от 60°С до 150°С, и предпочтительно - от 80°С до 120°С.

[0044]

Т.к. соединение по настоящему изобретению имеет ингибиторную активность в отношении протеазы 3CL коронавируса, соединение можно использовать в качестве терапевтического и/или профилактического средства при коронавирусных инфекциях.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства, и предпочтительно, соединение по настоящему изобретению имеет любое одно или множество из следующих исключительных признаков.

a) Ингибиторная активность в отношении ферментов CYP (например, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) является слабой.

b) Продемонстрирована удовлетворительная фармакокинетика, такая как высокая биодоступность и адекватный клиренс.

c) Метаболическая стабильность является высокой.

d) Не продемонстрирована необратимая ингибиторная активность в отношении ферментов CYP (например, CYP3A4) в диапазоне концентраций в условиях измерения, представленных в настоящем описании.

e) Мутагенность не продемонстрирована.

f) Сердечно-сосудистый риск является низким,

g) Продемонстрирована высокая растворимость.

h) Доля несвязанной с белками фракции (значение fu) является высокой.

i) Продемонстрирована высокая селективность в отношении протеазы 3CL коронавируса.

j) Продемонстрирована высокая ингибиторная активность в отношении репликации коронавируса. Например, высокая ингибиторная активность в отношении репликации коронавируса демонстрируют, когда добавляют сыворотку крови человека (HS) или сывороточный альбумин человека (HSA).

Что касается ингибитора репликации коронавируса, например, можно упомянуть аспект, в котором при эффекте CPE (SARS-CoV-2), который будет описан ниже, например, ЕС₅₀ составляет 10 мкМ или менее, предпочтительно 1 мкМ или менее, и более предпочтительно 100 нМ или менее.

Кроме того, соль, кристаллическую форму, композитный материал и сокристалл соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственных средств, и предпочтительно, они имеют любое одно или множество из следующих исключительных признаков.

bb) Продемонстрирована удовлетворительная фармакокинетика, например, высокая биодоступность, адекватный клиренс, высокая AUC и высокая максимальная концентрация в крови.

gg) Продемонстрирована высокая растворимость, высокая химическая стабильность и низкая гигроскопичность.

[0045]

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить пероральным способом или парентеральным способом. Примеры способа парентерального введения включают чрескожное, подкожное, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, интраперитонеальное, чресслизистое, ингаляционное, трансназальное, глазное инстилляционное, ушное инстилляционное и внутривагинальное введение.

[0046]

В случае перорального введения фармацевтическую композицию можно получать в любой лекарственной форме, являющейся общеупотребительной, такой как твердый препарат для внутреннего использования (например, таблетка, порошкообразный препарат, гранулярный препарат, капсула, пилюля или пленочный препарат), или жидкий препарат для внутреннего использования (например, суспензия, эмульсия, эликсир, сироп, лимонад, спиртовой препарат, ароматизированный водный препарат, экстракт, декокт или тинктура), и вводить. Таблетка может представлять собой драже, покрытую пленкой таблетку, таблетка с кишечнорастворимым покрытием, таблетка с замедленным высвобождением, троше, сублингвальная таблетка, буккальная таблетка, жевательная таблетка или перорально распадающаяся таблетка; порошкообразный препарат и гранулярный препарат может представлять собой безводные сиропы; и капсула может представлять собой мягкую капсулу, микрокапсулу или капсулу с замедленным высвобождением.

[0047]

В случае парентерального введения фармацевтическую композицию можно соответствующим образом вводить в любой лекарственной форме, являющейся общеупотребительной, такой как инъецируемый препарат, инфузия или препарат для внешнего использования (например, глазные капли, капли в нос, ушные капли, аэрозоль, ингалянт, лосьон, пропитывающее средство, линимент, средство для полоскания горла, клизма, мазь, пластырь, желе, крем, патч, припарка, порошкообразный препарат для внешнего использования или суппозиторий). Инъецируемый препарат может представлять собой эмульсию типа O/W, W/O, O/W/O или W/O/W или т.п.

[0048]

Фармацевтическую композицию можно получать посредством смешивания эффективного количества соединения по настоящему изобретению с различными фармацевтическими добавками, подходящими для лекарственной формы, такими как эксципиент, связывающее средство, средство для улучшения распадаемости и смазка, при необходимости. Кроме того, фармацевтическую композицию можно получать в фармацевтической композиции для использования для ребенка, пожилого человека, пациента с серьезным случаем или хирургическим вмешательством посредством соответствующего изменения эффективного количества соединения по настоящему изобретению, лекарственной формы и/или различных фармацевтических добавок. Например, фармацевтическую композицию для использования для детей можно вводить новорожденному ребенку (возрастом менее 4 недель), грудному ребенку (возрастом от 4 недель до менее 1 года), дошкольнику (возрастом от 1 года до менее 7 лет), ребенку (возрастом от 7 лет до менее 15 лет) или пациенту возрастом от 15 до 18 лет. Например, фармацевтическую композицию для пожилых людей можно вводить пациенту возрастом 65 лет или более.

[0049]

Желательно определять количество вводимой фармацевтической композиции по настоящему изобретению (например, фармацевтической композиции, содержащей сокристалл фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B)) после рассмотрения возраста и массы тела пациента, типа и степени заболевания, пути введения и т.п.; однако, в случае перорального введения вводимое количество, как правило, составляет от 0,05 до 200 мг/кг/сутки и, предпочтительно, в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг/сутки. В случае парентерального введения вводимое количество может значительно варьироваться в зависимости от пути введения; однако, вводимое количество, как правило, составляет от 0,005 до 200 мг/кг/сутки и, предпочтительно, в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг/сутки. Его можно вводить раз в сутки или несколько раз в сутки.

[0050]

Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с, например, другим терапевтическим средством для инфекций нового коронавируса (COVID-19) (терапевтическое средство включает одобренное лекарственное средство и лекарственное средство, находящееся на стадии разработки или которое будет разработано в будущем) (далее в настоящем описании обозначаемое как сопутствующее лекарственное средство) для усиления действия соединения, снижения количества вводимого соединения или т.п.Здесь временной режим введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничен, и их можно вводить одновременно для цели введения или можно вводить с разницей во времени. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить в виде двух или более типов препаратов, каждый из которых включает активные ингредиенты, или в виде единого препарата, включающего эти активные ингредиенты.

[0051]

Вводимое количество сопутствующего лекарственного средства можно соответствующим образом выбирать на основе клинически используемой дозы. Кроме того, соотношение компонентов в смеси соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства можно соответствующим образом выбирать в зависимости от цели введения, пути введения, целевого заболевания, симптомов, комбинации и т.п. Например, если целью введения является человек, можно использовать от 0,01 до 100 массовых частей сопутствующего лекарственного средства в отношении 1 массовой части соединения по настоящему изобретению.

[ПРИМЕРЫ]

[0052]

Далее в настоящем описании настоящее изобретение будет подробнее описано посредством примеров, ссылочных примеров и тестовых примеров; однако, настоящее изобретение не ограничено ими.

[0053]

Кроме того, сокращения, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения.

Boc: трет-бутоксикарбонил

DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен

DMA: N, N-диметилацетамид

DMF: N, N-диметилформамид

DMSO: Диметилсульфоксид

DTT: Дитиотреитол

EDC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид EDT: 1,2-этандитиол

ЭДТА: Этилендиаминтетрауксусная кислота

FBS: Эмбриональная телячья сыворотка

НОВТ: 1-Гидроксибензотриазоле

LHMDS: бис(триметилсилил)амид лития

MEM: Минимальная поддерживающая среда Игла

NMP: N-метилпирролидон

TFA: Трифторуксусная кислота

THF: Третрагидрофуран

мМ: ммоль/л

мкМ: мкмоль

нМ: нмоль/л

[0054]

(Способ идентификации соединения)

Анализ ЯМР, приведенный в каждом примере, осуществляли при 400 МГц, и измерение осуществляли с использованием DMSO-d₆ и CDCl₃. Кроме того, когда представлены данные ЯМР, в некоторых случаях не описаны все измеренные пики.

Термин "RT" в настоящем описании означает время удержания при LC/MS: анализе жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии, и время удержания измеряли в следующих условиях.

(Условия измерения 1)

Колонка: ACQUITY UPLC (зарегистрированная торговая марка) ВЕН С18 (1,7 мкм i.d. 2,1×50 мм) (Waters) Скорость потока: 0,8 мл/мин Длина волны УФ-детекции: 254 нм

Подвижная фаза: [А] представлял собой водный раствор, содержащий 0,1% муравьиной кислоты, и [В] представлял собой раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиной кислоты.

Градиент: Линейный градиент от 5% до 100% растворителя [В] использовали в течение 3,5 минут, а затем поддерживали 100% растворителя [В] в течение 0,5 минут.

Кроме того, в настоящем описании обозначение MS(m/z) представляет собой значение, наблюдаемое при анализе массы.

[0055]

(Порошковая рентгеновская дифрактометрия)

Порошковую рентгеновскую дифрактометрию кристаллов, полученных в каждом примере, осуществляли способом порошковой рентгеновской дифрактометрии, описанным в Общих способах тестирования в Фармакопее Японии. Условия измерения приведены ниже.

(Устройство)

SmartLab, произведенный Rigaku Corporation

(Способ эксплуатации)

Способ измерения: способ отражения

Используемая длина волны: излучение СuКα

Ток трубки: 200 мА

Напряжение на трубке: 45 кВ

Пластинка для образца: алюминий

Угол падения рентгеновских лучей: 2,5°

Ширина замеров: 0,02°

Детектор: HyPix-3000 (двухмерный режим детекции)

[0056]

(Способ измерения и анализа монокристаллической структуры) Условия измерения и способ анализа монокристаллической структуры описан ниже.

(Устройство)

XtaLAB Р200 ММ007, произведенный Rigaku Corporation (Условия измерения) Измерение температура: 25°С

Используемая длина волны: излучение СyКα (λ=1,5418 Å)

Программное обеспечение: CrysAlisPro 1.171.39.46е (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)

(Обработка данных)

Программное обеспечение: CrysAlisPro 1.171.39.46е (Rigaku Oxford Diffraction, 2018)

Данные подвергали преобразованию Лоренца, поправке на поляризацию и поправке на поглощение.

(Анализ структуры кристалла)

Определение фаз осуществляли с использованием программы для прямого способа, ShelXT (Sheldrick, G.M., 2015), а для уточнения осуществляли способом наименьших квадратов в полноматричном приближении с использованием ShelXL (Sheldrick, G.M., 2015). Все температурные факторы неводородных атомов подвергали уточнению по анизотропии. Атомы водорода вносили вычислительным путем с использованием параметров по умолчанию ShelXL и рассматривали их в качестве атомов наведения. Все атомы водорода подвергали уточнению с использованием изотропных параметров.

Для построения фиг. 2 и фиг. 4 использовали PLUTON (Spek, 1991)/ORTEP (Johnson, 1976).

[0057]

(Измерение рамановского спектра)

Осуществляли измерение рамановского спектра кристаллов, полученных в каждом примере. Условия измерения приведены ниже.

Измерительное устройство: RAMANTouch Vis2-NIR-SNU

(производимый Nanophoton Corporation)

Способ измерения: микроскопическая лазерная рамановская спектроскопия

Длина волны лазера: 671 нм

Дифракционная решетка: 600 штрихов/мм

Детектор: детектор CCD

Линза объектива: 50× (NA 0,80)

Совокупное количество: от 3 до 10 раз

Время воздействия: от 1 до 10 секунд

[0058]

(Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)) Приблизительно 3 мг образца, полученного в каждом примере, взвешивали на алюминиевом завальцованном тигеле и осуществляли измерение DSC. Условия измерения приведены ниже. При этом, при измерении посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) может возникать ошибка в диапазоне ±2°С.

Устройство: Q1000 ТА Instruments/TA Instruments Диапазон измерения температур: от 0°С до 295°С

Скорость повышения температуры: 10°С/мин Атмосфера: N₂, 50 мл/мин

[0059]

(Получение данных TG/DTA)

Приблизительно 3 мг кристаллов, полученных в каждом примере, взвешивали и упаковывали в алюминиевый тигель и осуществляли измерение в открытой системе. Условия измерения являются следующими.

(Условия измерения 1)

Устройство: STA7200RV TG/DTA Hitachi High-Technologies

Диапазон измерения температур: от комнатной температуры до 400°С

Скорость повышения температуры: 10°С/мин

[Пример 1]

[0060]

Синтез соединения (I-0115)

[Химическая формула 13]

Стадия 1. Синтез соединения 18

Смешивали соединение 4 (926 мг, 4,04 ммоль), ацетонитрил (7,41 мл), карбонат калия (726 мг, 5,25 ммоль) и 2,4,5-трифторбензилбромид (1000 мг, 4,44 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 40 минут, позволяли ему охлаждаться, а затем разводили этилацетатом. После фильтрации нерастворимого материала, фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта соединения 18 (1,51 г, 4,04 ммоль, выход: количественный)

LC/MS (ESI): m/z=374, RT=2,54 мин, условия измерения LC/MS: 1

[0061]

Стадия 2. Синтез соединения 19

Смешивали соединение 18 (1,51 г, 4,04 ммоль) и TFA (3,02 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и позволяли ему отстаиваться в течение ночи. TFA отгоняли при пониженном давлении, а затем к остатку добавляли толуол и подвергали азеотропной перегонке. К остатку добавляли изопропиловый простой эфир, суспендировали и собирали посредством фильтрации для получения соединения 19 (1,22 г, 3,84 ммоль, выход: 95%)

LC/MS (ESI): m/z=318, RT=1,68 мин, условия измерения LC/MS: 1

[0062]

Стадия 3. Синтез соединения 20

Смешивали соединение 19 (20 0 мг, 0,63 ммоль), DMF (1,8 мл), карбонат калия (261 мг, 1,89 ммоль) и гидрохлорид 3-(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (159 мг, 0,946 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при 60°С и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом и промывали органический слой солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в смешанном растворителе из изопропилового простого эфира, гексана, этилацетата и хлороформа и собирали посредством фильтрации. Смешивали остаток, DMF (1,8 мл), карбонат калия (261 мг, 1,89 ммоль) и гидрохлорид 3-(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (159 мг, 0,94 6 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 6 часов и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в смешанном растворителе из изопропилового простого эфира, гексана, этилацетата и хлороформа и собирали посредством фильтрации для получения соединения 20 (116 мг, 0,281 ммоль, выход 45%)

LC/MS (ESI): m/z=413, RT=1,84 мин, условия измерения LC/MS: 1

[0063]

Стадия 4. Синтез соединения (I-0115)

Смешивали соединение 20 (115 мг, 0,279 ммоль), THF (2,30 мл) и 6-хлор-2-метил-2Н-индазол-5-амин (60,8 мг, 0,335 ммоль). Б реакционную смесь по каплям добавляли LHMDS (558 мкМ, 0,558 ммоль) при 0°С.Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 часов и при комнатной температуре в течение 40 минут, затем в нее добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом и концентрировали органический слой. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонках с силикагелем (хлороформ/метанол) для получения соединения (I-0115) (61,8 мг, 0,116 ммоль, выход 42%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,96 (с, 1Н), 7,82 (д, J=2,5 Гц, 2Н), 7,48 (ш.с., 1Н), 7,45-7,37 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,97-6,88 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,21 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н).

LC/MS (ESI): m/z=532, RT=1,70 мин, способ измерения LC/MS: 1

[0064]

Следующие соединения синтезировали описанным выше общим способом синтеза и способом, описанным в примерах. Структура и физические свойства (данные LC/MS) приведены в таблице ниже.

Соединение описано по амино-структуре:

[Химическая формула 14]

в таблице, где Y представляет собой N, и X представляет собой NH в формуле (I), может иметь имино-структуру:

[Химическая формула 15]

и соединение, представленное имино-структурой, также может иметь амино-структуру.

Т.е. даже одно и то же соединение могут иметь случаи, когда оно имеет имино-структуру или амино-структуру в зависимости от условий кристаллизации и т.п. Даже при образовании его соли или комплекса, соль или комплекс могут иметь амино-структуру или имино-структуру. Даже при использовании одной и той же противомолекулы соли или комплекса, они могут иметь амино-структуру или имино-структуру в зависимости от условий кристаллизации и т.п. Она также может представлять собой смесь соединения, имеющего имино-структуру, его соли или комплекса и соединения, имеющего амино-структуру, его соли или комплекса.

[0065]

[Пример 2]

[0066]

К соединению (I-0115, 1170 мг) добавляли фумаровую кислоту (278 мг, 1,1 экв) и этилацетат (5,85 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации и сушили для получения сокристалла фумаровой кислоты и соединения формы I, представленного формулой (I-B) (1369,4 мг, 94,6%).

[0067]

Результаты анализа структуры монокристалла сокристалла фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), приведены ниже.

R1 (I>2,00 сек (I)) составляло 0,0470, и отсутствие недостатка электронной плотности или неправильного размещения было подтверждено с помощью конечной разностной карты Фурье.

Кристаллографические данные приведены в таблице 2.

[0068]

Где объем означает объем единичной решетки, Z означает количество химических единиц на элементарную ячейку.

[0069]

Кроме того, атомные координаты неводородных атомов приведены в таблицах 3-4. В них U (экв.) означает эквивалентный изотропный температурный фактор.

[0070]

[0071]

[0072]

Далее атомные координаты атома водорода приведены в таблице 5. В ней U (изо.) означает изотропный температурный фактор. Кроме того, номера атомов водорода в таблице 5 присвоены относительно номеров неводородных атомов, с которыми они связаны.

[0073]

[0074]

Кроме того, в таблице 6 приведена длина межатомной связи (единица: ангстрем).

[0075]

[0076]

В сокристалле фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), одна молекула соединения, представленного формулой (I-B), находится в асимметричной единице. Структура сокристалла фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), в асимметричной единице показана на фиг. 2.

Номера неводородных атомов в таблицах 3-4 и 6 соответствуют номерам, показанным на фиг. 2, соответственно.

[0077]

Как показано в таблице 6, длина связи N10-C9 составляла приблизительно 1,26 Å, и длина связи N16-C9 составляла приблизительно 1,37 Å.

Т.к. длина связи N10-C9 (приблизительно 1,26 Å) меньше N16-С9 (приблизительно 1,37 Å), сокристалл фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), идентифицировали как имино-структуру:

[Химическая формула 16]

Кроме того, показан результат порошковой рентгеновской дифрактометрии сокристалла фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B).

На порошковой дифракционной рентгенограмме наблюдали пики в угле дифракции (2θ): 7,8±0,2°, 9,5±0,2°, 10,1±0,2°, 10,9±0,2°, 13,8±0,2°, 14,7±0,2°, 18,6±0,2°, 22,6±0,2°, 23,5±0,2° и 24,6±0,2°.

На порошковой дифракционной рентгенограмме пики угла дифракции (2θ): 9,5±0,2°, 10,9±0,2°, 18,6±0,2°, 23,5±0,2° и 24,6±0,2° являются особенно характерными для сокристалла фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B).

[0078]

Результат рамановского спектра сокристалла фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), показан на фиг. 3.

Главные пики рамановского спектра наблюдали в 637,3 см^-1±2 см^-1, 676, 3 см^-1±2 см^-1, 688,8 см^-1±2 см^-1, 748, 0 см^-1±2 см^-1, 758,1 см^-1±2 см^-1, 1029,3 см^-1±2 см^-1, 1114,4 см^-1±2 см^-1, 1281,3 см^-1±2 см^-1, 1332,1 см^-1±2 см^-1, 1374,4 см^-1±2 см^-1, 1456,0 см^-1±2 см^-1, 1515,5 см^-1±2 см^-1, 1636,0 см^-1±2 см^-1, 1665,7 см^-1±2 см^-1, 1715,7 см^-1±2 см^-1, 1739,1 см^-1±2 см^-1, 2951,2 см^-1±2 см^-1, 3068,3 см^-1±2 см"¹ и 3126,2 см^-1±2 см^-1.

[0079]

В одном из вариантов осуществления сокристалл фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), имеет пики рамановскопо спектра в 676,3 см^-1±2 см^-1, 748,0 см^-1±2 см^-1, 1029,3 см^-1±2 см^-1, 1374,4 см^-1±2 см^-1, 1515,5 см^-1±2 см^-1, 1665,7 см^--1±2 см^-1, 1715,7 см^-1±2 см^-1 и 1739,1 см^-1±2 см^-1.

В одном из вариантов осуществления сокристалл фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), имеет пик рамановского спектра в 676,3 см^-1 ±2 см^-1.

В одном из вариантов осуществления сокристалл фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), имеет пик рамановского спектра в 748,0 см^-1 ±2 см^-1.

В одном из вариантов осуществления сокристалл фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), имеет пик рамановского спектра в 1029,3 см^-1 ±2 см^-1.

В одном из вариантов осуществления сокристалл фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), имеет пик рамановского спектра в 1374,4 см^-1 ±2 см^-1.

В одном из вариантов осуществления сокристалл фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), имеет пик рамановского спектра в 1515,5 см^-1 ±2 см^-1.

В одном из вариантов осуществления сокристалл фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), имеет пик рамановского спектра в 1665,7 см^-1 ±2 см^-1.

В одном из вариантов осуществления сокристалл фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), имеет пик рамановского спектра в 1715,7 см^-1 ±2 см^-1.

В одном из вариантов осуществления сокристалл фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), имеет пик рамановского спектра в 1739,1 см^-1 ±2 см^-1.

В одном из вариантов осуществления сокристалл фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), имеет один или более пиков рамановского спектра, выбранных из группы, состоящей из: пика рамановского спектра 676,3 см^-1 ±2 см^-1, пика рамановского спектра 748,0 см^-1 ±2 см^-1, пика рамановского спектра 1029,3 см^-1 ±2 см^-1, пика рамановского спектра 1374,4 см^-1 ±2 см^-1, пика рамановского спектра 1515,5 см^-1 ±2 см^-1, пика рамановского спектра 1665,7 см^-1 ±2 см^-1, пика рамановского спектра 1715,7 см^-1 ±2 см^-1 и пика рамановского спектра 1739,1 см^-1 ±2 см^-1.

[0080]

Результат анализа DSC сокристалла фумаровой кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), показан на фиг. 4. Начальная температура (эндотермический пик) составляла приблизительно 272°С.

[Пример 3]

[0081]

К 200 мг соединения (I-0115) добавляли 395 мкл (1,05 экв.) 1 моль/л водного раствора гидроксида калия и 2 мл ацетонитрила и растворитель выпаривали досуха. К этому добавляли 1 мл этилацетата и перемешивали смесь при 60°С в течение 10 минут, а затем перемешивали в течение ночи при 25°С.твердые вещества собирали посредством фильтрации и сушили для получения кристаллической формы калиевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-B). Что касается кристаллической формы калиевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-B), молекулярную структуру (амино-форму/имино-форму) не идентифицировали.

[0082]

Результаты порошковой рентгеновской дифрактометрии кристаллической формы калиевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-B), показаны на фиг. 5.

На порошковой дифракционной рентгенограмме наблюдали пики в углах дифракции (2θ): 7,7±0,2°, 8,1 ±0,2°, 12,6 ±0,2°, 16,7 ±0,2°, 18,5 ±0,2°, 19,4 ±0,2°, 20,7±0,2°, 22,0 ±0,2°, 23,7 ±0,2° и 25,3 ±0,2°.

При порошковой рентгеновской дифрактометрии пики в углах дифракции (2θ): 8,1±0,2°, 16,7±0,2°, 20,7 ±0,2°, 22,0±0,2°, 25,3 ±0,2° являются особенно характерными для кристаллической формы калиевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-B).

[0083]

Результаты рамановской спектроскопии кристалла калиевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-B), показаны на фиг. 6.

Главные пики рамановского спектра наблюдали в 638,4 см^-1 ±2 см^-1, 676,3 см^-1 ±2 см^-1, 724,1 см^-1 ±2 см^-1, 749,1 см^-1 ±2 см^-1, 876,9 см^-1 ±2 см^-1, 1008,7 см^-1 ±2 см^-1, 1105,9 см^-1 ±2 см^-1, 1294,8 см^-1 ±2 см^-1, 1363,1 см^-1 ±2 см^-1, 1409,2 см^-1 ±2 см^-1, 1457,0 см^-1 ±2 см^-1, 1506,4 см^-1 ±2 см^-1, 1526,5 см^-1 ±2 см^-1, 1577,4 см^-1 ±2 см^-1, 1624,1 см^-1 ±2 см^-1, 1688,3 см^-1 ±2 см^-1, 2952,0 см^-1 ±2 см^-1, 2980,5 см^-1 ±2 см^-1, 3073,7 см^-1 ±2 см^-1 и 3121,6 см^-1 ±2 см^-1.

[0084]

В одном из вариантов осуществления кристаллическая форма калиевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-В), имеет пики рамановского спектра в 749,1 см^-1 ±2 см^-1, 1008,7 см^-1 ±2 см^-1, 1363,1 см^-1 ±2 см^-1, 1506,4 см^-1 ±2 см^-1, 1577,4 см^-1 ±2 см^-1 и 1624,1 см^-1 ±2 см^-1.

[Пример 4]

[0085]

К 190 мг соединения (I-0115) добавляли 46,4 мг (1,1 экв.) янтарной кислоты и 3,8 мл ацетонитрила и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердые вещества собирали посредством фильтрации и сушили для получения сокристалла янтарной кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B). Что касается сокристалла янтарной кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), молекулярную структуру (амино-форму/имино-форму) не идентифицировали.

[0086]

Результаты порошковой рентгеновской дифрактометрии сокристалла янтарной кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), показаны на фиг. 7.

На порошковой дифракционной рентгенограмме наблюдали пики в углах дифракции (2θ): 9,5 ±0,2°, 10,9 ±0,2°, 11,3±0,2°, 13,4 ±0,2°, 14,4 ±0,2°, 18,7 ±0,2°, 19,4±0,2°, 22,6 ±0,2°, 23,4 ±0,2°, и 24,4 ±0,2°.

При порошковой рентгеновской дифрактометрии пики в углах дифракции (2θ): 10,9 ±0,2°, 18,7 ±0,2°, 22,6±0,2°, 23,4±0,2° и 24,4 ±0,2° являются особенно характерными для сокристалла янтарной кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B).

[0087]

Результаты рамановской спектроскопии сокристалла янтарной кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), показаны на фиг. 8.

Главные пики рамановского спектра наблюдали в 631,6 см^-1 ±2 см^-1, 676, 4 см^-1 ±2 см^-1, 748, 1 см^-1 ±2 см^-1, 812,3 см^-1 ±2 см^-1, 1025.2 см^-1 ±2 см^-1, 1114,6 см^-1 ±2 см^-1, 1229,2 см^-1 ±2 см^-1, 1331.3 см^-1 ±2 см^-1, 1374, 6 см^-1 ±2 см^-1, 1515,7 см^-1 ±2 см^-1, 1636,3 см^-1 ±2 см^-1, 1665, 0 см^-1 ±2 см^-1, 1712,1 см^-1 ±2 см^-1, 1737,5 см^-1 ±2 см^-1, 2953,3 см^-1 ±2 см^-1, 2982, 6 см^-1 ±2 см^-1, 306 9,5 см^-1 ±2 см^-1 и 312 7,5 см^-1 ±2 см^-1.

[0088]

В одном из примеров варианта осуществления сокристалл янтарной кислоты формы I соединения, представленного формулой (I-B), имеет пики рамановского спектра в 676,4 см^-1 ±2 см^-1, 748,1 см^-1 ±2 см^-1, 1025,2 см^-1 ±2 см^-1, 1374,6 см^-1 ±2 см^-1, 1515,7 см^-1 ±2 см^-1 и 1665,0 см^-1 ±2 см^-1.

[Пример 5]

[0089]

750 мкл этилацетата добавляли к 150 мг соединения (I-0115) и перемешивали смесь в течение ночи при 60°С.твердые вещества собирали посредством фильтрации и сушили для получения кристаллической формы ангидрида формы I соединения, представленного формулой (I-B). Что касается кристаллической формы ангидрида формы I соединения, представленного формулой (I-В), молекулярную структуру (амино-форму/имино-форму) не идентифицировали.

[0090]

Результаты порошковой рентгеновской дифрактометрии кристаллической формы ангидрида формы I соединения, представленного формулой (I-B), показаны на фиг. 9.

На порошковой дифракционной рентгенограмме наблюдали пики в углах дифракции (2θ): 6,6±0,2°, 9,6 ±0,2°, 12,2 ±0,2°, 13,2 ±0,2°, 16,2 ±0,2°, 17,5 ±0,2°, 19,8±0,2°, 23,3 ±0,2°, 24,5 ±0,2° и 26,1±0,2°.

При порошковой рентгеновской дифрактометрии пики в углах дифракции (2θ): 6,6 ±0,2°, 9,6 ±0,2°, 13,2 ±0,2°, 17,5±0,2° и 19,8 ±0,2° являются особенно характерными для ангидрида формы I соединения, представленного формулой (I-B).

[0091]

Результаты рамановской спектроскопии кристалла ангидрида формы I соединения, представленного формулой (I-B), показаны на фиг. 10.

Главные пики рамановского спектра наблюдали в 630,4 см^-1 ±2 см^-1, 672,8 см^-1 ±2 см^-1, 744,6 см^-1 ±2 см^-1, 805, 4 см^-1 ±2 см^-1, 997,8 см^-1 ±2 см^-1, 1020,7 см^-1 ±2 см^-1, 1297,9 см^-1 ±2 см^-1, 1335,2 см^-1 ±2 см^-1, 1362,0 см^-1 ±2 см^-1, 1461,0 см^-1 ±2 см^-1, 1505,4 см^-1 ±2 см^-1, 1527,5 см^-1 ±2 см^-1, 1629,1 см^-1 ±2 см^-1, 1645,9 см^-1 ±2 см^-1, 1755,7 см^-1 ±2 см^-1, 2943,3 см^-1 ±2 см^-1, 2982,1 см^-1 ±2 см^-1, 3060,5 см^-1 ±2 см^-1, 3104,7 см^-1 ±2 см^-1 и 3123,2 см^-1 ±2 см^-1.

[0092]

В примере варианта осуществления кристалл ангидрида формы I соединения, представленного формулой (I-B), имеет пики рамановского спектра в 630,4 см^-1 ±2 см^-1, 744,6 см^-1 ±2 см^-1, 997,8 см^-1 ±2 см^-1, 1362,0 см^-1 ±2 см^-1, 1461,0 см^-1 ±2 см^-1, 1505,4 см^-1 ±2 см^-1 и 1755,7 см^-1 ±2 см^-1.

[Пример 6]

[0093]

К 95 мг соединения (I-0115) добавляли 187 мкл (1,05 экв.) 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия и 1 мл ацетонитрила и растворитель выпаривали досуха. 100 мкл ацетонитрила добавляли к 5 мг полученных твердых веществ, и смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Твердые вещества собирали посредством фильтрации и сушили для получения кристалла натриевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-B). Что касается кристалла натриевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-B), молекулярную структуру (амино-форму/имино-форму) не идентифицировали.

[0094]

Результаты порошковой рентгеновской дифрактометрии кристалла натриевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-B), показаны на фиг. 11.

На порошковой дифракционной рентгенограмме наблюдали пики в углах дифракции (2θ): 6,6±0,2°, 8,1 ±0,2°, 10,9 ±0,2°, 11,6 ±0,2°, 13,2 ±0,2°, 16,0 ±0,2°, 22,1±0,2°, 23,4 ±0,2°, 26,6 ±0,2° и 28,9 ±0,2°.

При порошковой рентгеновской дифрактометрии пики в углах дифракции (2θ): 8,1±0,2°, 10,9±0,2°, 13,2 ±0,2°, 23,4±0,2° и 26,6±0,2° являются особенно характерными для кристалла натриевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-В).

[0095]

Результаты рамановской спектроскопии кристалла натриевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-B), показаны на фиг. 12.

Главные пики рамановского спектра наблюдали в 638,4 см^-1 ±2 см^-1, 675,1 см^-1 ±2 см^-1, 746,8 см^-1 ±2 см^-1, 1013,0 см^-1 ±2 см^-1, 1106,9 см^-1 ±2 см^-1, 1126,2 см^-1 ±2 см^-1, 1299,0 см^-1 ±2 см^-1, 1367,2 см^-1 ±2 см^-1, 1407,1 см^-1 ±2 см^-1, 1457,0 см^-1 ±2 см^-1, 1504,4 см^-1 ±2 см^-1, 1526,5 см^-1 ±2 см^-1, 1581,3 см^-1 ±2 см^-1, 1629,1 см^-1 ±2 см^-1, 1711,8 см^-1 ±2 см^-1, 2959,1 см^-1 ±2 см^-1, 3062,0 см^-1 ±2 см^-1 и 3125,5 см^-1 ±2 см^-1.

[0096]

В одном из примеров варианта осуществления кристалл натриевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-В), имеет пики рамановского спектра в 746,8 см^-1 ±2 см^-1, 1013,0 см^-1 ±2 см^-1, 1367,2 см^-1 ±2 см^-1, 1504,4 см^-1 ±2 см^-1, 1526,5 см^-1 ±2 см^-1 и 1581,3 см^-1 ±2 см^-1.

[0097]

Результаты одновременного дифференциального термического анализа и термогравиметрического анализа (TG/DTA) кристалла натриевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-В), показаны на фиг. 13. В результате массовая потеря 8,1%, которой сопутствовал эндометрический пик, была подтверждена при температуре от приблизительно 72°С до приблизительно 105°С.

Учитывая описанные выше результаты измерения, ожидают, что кристалл натриевой соли формы I соединения, представленного формулой (I-B), является кристаллом, включающим от 2,5 до 3 водных эквивалентов воды.

[0098]

Примеры биологического тестирования соединений по настоящему изобретению будут описаны ниже.

Желательно, чтобы соединения, представленные формулой (I), по настоящему изобретению являлись соединениями, имеющими ингибиторную активность в отношении протеазы 3CL коронавируса и ингибирующими протеазы 3CL коронавируса.

В частности, в описанном ниже способе оценки IC₅₀ составляет, предпочтительно, 50 мкМ или менее, более предпочтительно - 1 мкМ или менее, и даже более предпочтительно - 100 нМ или менее.

[0099]

Тестовый пример 1: Ингибиторная активность цитопатического эффекта (СРЕ) в клетках VeroE6, экспрессирующих TMPRSS2 человека (клетках VeroE6/TMPRSS2)

<Порядок действий>

Разведение и распределение образца, подлежащего тестированию

Образец, подлежащий тестированию, заранее разводят DMSO до подходящей концентрации и получают 2-5-кратные серийные разведения, а затем распределяют их в 384-луночный планшет.

Разведение и распределение клеток и SARS-CoV-2

Клетки VeroE6/TMPRSS2 (JCRB1819, 5×10³ клеток/лунку) и SARS-CoV-2 (100-300 TCID₅₀/лунку) смешивают в среде (MEM, 2% FBS, пенициллин-стрептомицин), смесь распределяют в лунки, в которые внесен образец, подлежащий тестированию, а затем клетки культивируют в течение 3 дней в инкубаторе с CO₂.

Распределение CellTiter-Glo (зарегистрированная торговая марка) 2,0 и измерение сигналов люминесценции

Планшет, который культивировали в течение 3 дней, возвращали к комнатной температуре, затем в каждую лунку добавляли CellTiter-Glo (зарегистрированная торговая марка) 2,0, и содержимое планшета перемешивают с использованием миксера для планшетов. Планшет оставляют стоять на некоторое время, а затем измеряют сигналы люминесценции (Lum) с помощью спектрофотометра для чтения планшетов.

[0100]

<Вычисление значения для каждого измерения>

Вычисление ингибиторной концентрации, вызывающей гибель 50% инфицированных SARS-CoV-2 клеток, (ЕС₅₀)

Если х означает логарифмическое значение концентрации соединения, и у означает % эффективности, кривую ингибирования аппроксимируют по следующему уравнению логистической регрессии, и значение х, когда вводят у=50 (%), вычисляют как ЕС₅₀.

y=min+(max-min)/{l+(Х50/х)^∧угол наклона}

% эффективности={(образец - вирусный контроль)/(клеточный контроль - вирусный контроль)}*100%

клеточный контроль: средняя Lum лунок клеточного контроля вирусный контроль: средняя Lum лунок вирусного контроля min: нижний предел значения по оси у, max: верхний предел значения по оси у, Х50: х-координаты точки перегиба, угол наклона: наклон кривой в средней точке между min и max

[0101]

Соединения по настоящему изобретению тестировали, по существу, как описано выше. Результаты приведены далее.

[0102]

Соединение I-0115: 0,328 мкМ [0103]

Ссылочный пример 1

Соединения I-0679, I-0683, I-0685 и I-1603 из WO 2012/020749 А (патентный документ 1), соединения I-575 и I-580 из WO 2013/089212 А (патентный документ 2) и соединение I-066 из WO 2010/099266 А (патентный документ 3) тестировали, по существу, как описано в тестовом примере 1. Результаты приведены в таблицах ниже.

[0104]

[0105]

[0106]

Соединения I-0679, I-0683, I-0685 и I-1603 из WO 2012/020749 A (патентный документ 1), соединения I-575 и I-580 WO 2013/089212 A (патентный документ 2) и соединение I-066 из WO 2010/099266 A (патентный документ 3) не демонстрировали ингибиторной активности в отношении репликации коронавируса в концентрациях до 5 0 мкМ.

[0107]

Тестовый пример 2: Тестирование ингибиторной активности в отношении протеаз 3CL SARS-CoV-2

<Материалы>

Коммерчески доступная рекомбинантная протеаза 3CL SARS-CoV-2

Коммерчески доступный пептид-субстрат

Дабцил-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu-Gln-Ser-Gly-Phe-Arg-Lys-Met-Glu(Edans)-NH2 (SEQ ID NO: 1)

Пептид внутреннего стандарта

Дабцил-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13С6,15N)-Gln (SEQ ID NO: 2) Дабцил-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13C6,15N)-Gln можно синтезировать со ссылкой на литературу (Atherton, Е.; Sheppard, R.С, "In Solid Phase Peptide Synthesis, A Practical Approach", IRL Press at Oxford University Press, 1989.; Bioorg. Med. Chem., Vol.5, No. 9, 1997, pp.1883-1891 и т.п.). Пример будет приведен ниже.

H-Lys-Thr-Ser-Ala-Val-Leu(13С6,15N)-Glu(смола)-OαOtBu (Lys-боковая цепь подвергнута Вос-защите, Thr-боковая цепь защищена трет-бутиловой группой, Ser-боковая цепь защищена трет-бутиловой группой, С-концевой ОН Glu защищен трет-бутиловой группой, и карбоновая кислота Glu-боковой цепи конденсируется в смолу) синтезируют посредством Fmoc-твердофазным синтеза с использованием амидной смолы Rink. Что касается модификации N-концевой дабцильной группы, 4-диметиламиноазобензол-4'-карбоновая кислота (дабцил-ОН) конденсируют на смоле с использованием EDC/HOBT. Конечное снятие защитных групп и отщепление от смолы осуществляют посредством обработки TFA/EDT=95:5. Затем проводят очистку посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ.

Картридж RapidFire С4 типа А

<Порядок действий>

Получение буфера для анализа

В этом тестировании используют буфер для анализа, состоящий из 20 мМ Трис-HCl, 100 мМ хлорида натрия, 1 мМ ЭДТА, 10 мМ DTT и 0,01% BSA. Для соединения с IC₅₀ 10 нМ или менее используют буфер для анализа, состоящий из 20 мМ Трис-HCl, 1 мМ ЭДТА, 10 мМ DTT и 0,01% BSA.

Разведение и распределение образца, подлежащего тестированию

Образец, подлежащий тестированию, заранее разводят DMSO до подходящей концентрации и получают 2-5-кратные серийные разведения, а затем распределяют их в 384-луночный планшет.

Добавление фермента и субстрата и ферментативная реакция

Для подготовки планшета для соединения добавляют 8 мкМ субстрата и 6 или 0,6 нМ раствор фермента и осуществляют инкубацию в течение от 3 до 5 часов при комнатной температуре. Затем для прекращения ферментативной реакции добавляют стоп-раствор (0,067 мкМ внутреннего стандарта, 0,1% муравьиной кислоты и 10% или 25% ацетонитрила).

Измерение продукта реакции

Планшет, в котором завершена реакция, измеряют с использованием системы RapidFire 360 и масс-анализатора (Agilent, 6550 iFunnel Q-TOF) или системы RapidFire 365 и масс-анализатора (Agilent, трехквадрупольный 6495С). При измерении в качестве подвижной фазы используют раствор А (75% изопропанола, 15% ацетонитрила, 5 мМ формиата аммония) и раствор В (0,01% трифторуксусной кислоты, 0,0 9% муравьиной кислоты).

Продукт реакции, определяемый с помощью масс-анализатора, вычисляют с использованием RapidFire Integrator или эквивалентной программы, с помощью которой можно осуществлять анализ, и принимают за значение площади продукта. Кроме того, также вычисляют внутренний стандарт, определяемый в то же время, и обозначают как значение площади внутреннего стандарта.

<Вычисление значения каждого измерения>

Вычисление P/IS

Значения площадей, полученные в предыдущих пунктах, вычисляют по следующей формуле и вычисляют P/IS.

Р/IS=значение площади продукта/ значение площади внутреннего стандарта

Вычисление 50% ингибиторной концентрации для протеаз 3CL SARS-CoV-2 (IC₅₀)

Если х означает логарифмическое значение концентрации соединения, и у означает % ингибирования, кривую ингибирования аппроксимируют по следующему уравнению логистической регрессии, и значение х, получаемое при введении у=50 (%), вычисляют как IC₅₀.

y=min+(max-min)/{l+(Х50/х)^∧угол наклона}

% ингибирования={1-(образец - контроль(-))/контроль (+)-контроль(-))}*100

Контроль (-): среднее P/IS в лунках с условиями ингибирования фермента

Контроль (+): среднее P/IS лунок с контрольным DMSO

min: нижний предел значения по оси у, max: верхний предел значения по оси у, Х50: х х-координаты точки перегиба, угол наклона: наклон кривой в средней точке между min и max

[0108]

Соединения по настоящему изобретению тестировали, по существу, как описано выше. Результаты приведены далее.

[0109]

Соединение I-0115: 0,010 мкМ [0110]

Примеры получения, приведенные ниже, приведены исключительно в иллюстративных целях, а не для ограничения объема изобретения.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтической композиции любым общепринятым путем, в частности энтерально, например, перорально, например, в форме таблетки или капсулы; парентерально, например, в форме инъецируемого препарата или суспензии; и топически, например, в форме лосьона, геля, мази или крема, или в виде фармацевтической композиции в трансназальной форме или форме суппозитория. Фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или дилюентом, можно получать способом смешивания, грануляции или покрытия общепринятым образом. Например, пероральная композиция может представлять собой таблетку, гранулярный препарат или капсулу, каждая из которых содержит эксципиент, средство для улучшения распадаемости, связывающее средство, смазку и т.п., а также активный ингредиент и т.п. Кроме того, композицию для инъекций можно получать в виде раствора или суспензии, можно стерилизовать, и она может содержать консервант, стабилизатор, буферное средство и т.п.

[ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ]

[0111]

Соединение по настоящему изобретению имеет ингибиторную активность в отношении протеазы 3CL коронавируса, и считают, что соединение можно использовать в качестве терапевтического средства и/или профилактического средства против заболевания или состояния, ассоциированного с протеазами 3CL коронавируса.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Shionogi & Co., Ltd.

NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION HOKKAIDO UNIVERSITY

<120> ТРИАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ИМЕЮЩИЕ ИНГИБИТОРНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА, И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

<130> 587254

<150> JP2021-068672

<151> 2021-04-14

<150> JP2021-105802

<151> 2021-06-25

<150> JP2021-153819

<151> 2021-09-22

<160> 2

<170> PatentIn версии 3.5

<210> 1

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Пептид-субстрат

<400> 1

Glu Met Lys Arg Phe Gly Ser Gln Leu Val Ala Ser Thr Lys

1 5 10

<210> 2

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Пептид внутреннего стандарта

<400> 2

Gln Leu Val Ala Ser Thr Lys

1 5

<---

Изобретение относится к соединению, представленному формулой

, или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к комплексу и сокристаллу, содержащим указанное соединение и фумаровую кислоту в молярном соотношении 1:1, демонстрирующим порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики в углах дифракции (2θ): 9,5±0,2°, 10,9±0,2°, 18,6±0,2°, 23,5±0,2° и 24,6±0,2°. Технический результат – получено новое соединение, а также комплекс и сокристалл на его основе с фумаровой кислотой, которые могут найти применение в медицине для лечения и/или профилактики заболевания, ассоциированного с протеазами 3CL коронавируса. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 13 ил., 8 табл., 6 пр.

1. Соединение, представленное формулой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для лечения и/или профилактики заболевания, ассоциированного с протеазами 3CL коронавируса.

3. Комплекс, содержащий соединение, представленное формулой (I-B)

,

и фумаровую кислоту,

где соединение, представленное формулой (I-B), и фумаровая кислота присутствуют в молярном соотношении 1:1, и

где комплекс демонстрирует порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики в углах дифракции (2θ): 9,5±0,2°, 10,9±0,2°, 18,6±0,2°, 23,5±0,2° и 24,6±0,2°.

4. Комплекс по п. 3, который демонстрирует порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики в углах дифракции (2θ): 7,8±0,2°, 9,5±0,2°, 10,1±0,2°, 10,9±0,2°, 13,8±0,2°, 14,7±0,2°, 18,6±0,2°, 22,6±0,2°, 23,5±0,2° и 24,6±0,2°.

5. Сокристалл соединения, представленного формулой (I-B):

с фумаровой кислотой,

где соединение, представленное формулой (I-B), и фумаровая кислота присутствуют в молярном соотношении 1:1, и

где сокристалл демонстрирует порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики в углах дифракции (2θ): 9,5±0,2°, 10,9±0,2°, 18,6±0,2°, 23,5±0,2° и 24,6±0,2°.

6. Сокристалл по п. 5, который демонстрирует порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики в углах дифракции (2θ): 7,8±0,2°, 9,5±0,2°, 10,1±0,2°, 10,9±0,2°, 13,8±0,2°, 14,7±0,2°, 18,6±0,2°, 22,6±0,2°, 23,5±0,2° и 24,6±0,2°.

7. Сокристалл по п. 5 или 6, который демонстрирует рамановский спектр, имеющий пики рамановских спектров: 676,3 см^-1±2 см^-1, 748,0 см^-1±2 см^-1, 1029,3 см^-1±2 см^-1, 1374,4 см^-1±2 см^-1, 1515,5 см^-1±2 см^-1, 1665,7 см^-1±2 см^-1, 1715,7 см^-1±2 см^-1 и 1739,1 см^-1±2 см^-1.