Способ получения 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7Н)-тетраонов, обладающих противомикробной активностью Российский патент 2021 года по МПК C07D491/22 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых биологически активных веществ класса замещенных спиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов общей формулы:

где R₁=NO₂ (Ia); R₁=Cl (Ib); R₁=CH₃ (Ic),

обладающих противомикробной активностью. Указанное свойство предполагает возможность использования данного ряда соединений в медицине в качестве лекарственных средств (табл. 1).

Ближайшим структурным аналогом заявляемых соединений является метил (1R,3¹S,4aR,4a¹S,10aS,11aR)-1,3¹,11а-тригидрокси-4,4,9-триметил-2,10-диоксо-1,2,3¹,4a,5,9,10,11а-октагидро-4H,4a¹H-пирролизино[7',1',2':2,3,4]бензофуро[7а,7,6-cd]индол-4а¹-карбоксилат [М.С. Nakhla, J.L. Wood, JACS, 2017, 139, p. 18504-18507], синтезируемый по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов.

Задачей создания изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов.

Достигаемый технический результат - разработан способ получения новых соединений, обладающих противомикробным действием.

Технический результат достигается тем, что 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с 3-диазоиндолин-2-оном в среде ацетонитрила с последующим выделением целевых продуктов.

Схема синтеза заявляемых соединений:

где R₁=NO₂ (Ia); R₁=Cl (Ib); R₁=CH₃ (Ic).

Процесс ведут при 83°С, в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-(4-нитрофенил)-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон (Ia).

Раствор 0.439 г (1.0 ммоль) 3-(4-нитробензоил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона и 0,159 г (1.0 ммоль) 3-диазоиндолин-2-она растворяли в 5 мл безводного ацетонитрила и при кипячении перемешивали в течение 4 часов (до исчезновения темно-фиолетовой окраски исходного соединения), охлаждали, образовавшийся осадок соединения Ia отфильтровывали.

Выход 70%, т.пл. 230-232°С (из ацетонитрила).

ИК спектр (вазелиновое масло, см^-1): 3192 (N-НСО_индол), 1750 (С¹=O), 1730 (С⁴=O), 1682 (NHC=О_индол, С²=O).

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆) δ, м.д.:

6.34-6.36 д. (1Н, Н⁶), 6.61-6.63 д. (1Н), 6.83-8.52 гр.с. (15Н), 10.85 с (1Н, NH_индол).

Найдено, %: С 65.79: Н 3.78; N 7.19. C₃₂H₁₈N₄O₇.

Вычислено, %: С, 67.37; Н, 3.18; N, 9.82.

Соединения Ib-Ic получены аналогично. Характеристики синтезированных соединений приведены в табл. 1.

Пример 2. 3-(4-хлорфенил)-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон (Ib).

Выход 77%, т.пл. 245-246°С (из ацетонитрила).

ИК спектр (вазелиновое масло, см^-1): 3267 (N-HCO_индол), 1751 (С¹=O), 1731 (С⁴=O), 1681 (NHC=O_индол, С²=О).

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆) δ, м.д.:

6.33-6.35 д. (1Н, Н⁶), 6.61-6.63 д. (1Н), 6.82-8.26 гр.с. (15Н), 10.82 с (1H, NH_индол).

Найдено, %: С 68.67; Н 3.28; N 7.52. C₃₂H₁₈ClN₃O₅.

Вычислено, %: С, 68.64; Н, 3.24; N, 7.50.

Пример 3. 3-(п-толил)-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраон (Ic).

Выход 45%, т.пл. 242-244°С (из ацетонитрила).

ИК спектр (вазелиновое масло, см^-1): 3168 (N-HCO_индол), 1752 (С¹=O), 1741 (C⁴=O), 1711 (NHC=O_индол), 1688 (С²=O).

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, ДМСО-d₆) δ, м.д.:

2.47 с (3Н, Me), 6.33-6.35 д. (1Н, Н⁶), 6.61-6.63 д. (1Н), 6.82-8.16 гр.с. (14Н), 10.80 с (1Н, NH_индол).

Найдено, %: С 73.48; Н 3.93; N 7.81. C₃₃H₂₁N₃O₅.

Вычислено, %: С, 73.46; Н, 3.92; N, 7.79.

Соединения Ia-d представляют собой желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в хлороформе, этилацетате, дихлорэтане, нерастворимые в алканах и воде.

Пример 4. Исследование противомикробной активности 3-арил-7-фенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 2,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотность (ОН) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОН культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906). Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, 1353.

Анализ полученных данных показал, что соединения Ib и Ic проявляют ингибирующее и бактерицидное действие в отношении культуры S. Aureus в концентрации 1000 мкг/мл, а соединение Ia в этой же концентрации проявляет только ингибирующее действие.

Таким образом, исследуемые соединения Ia-с обладают противомикробным действием, сравнимым или превышающим таковое для эталона - фенилсалицилата.

Изобретение относится к способу получения 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов, общей формулы

,

где R₁=NO₂ (Ia); R₁=Cl (Ib); R₁=CH₃ (Ic), который заключается в том, что 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с 3-диазоиндолин-2-оном в среде ацетонитрила с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат – разработан способ получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве противомикробных лекарственных средств. 4 пр., 1 табл.

Способ получения 3-арил-7-дифенилспиро[фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-5,3'-индолин]-1,2,2',6(7H)-тетраонов, общей формулы

,

где R₁=NO₂ (Ia); R₁=Cl (Ib); R₁=CH₃ (Ic),

обладающих противомикробной активностью,

заключающийся в том, что 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с 3-диазоиндолин-2-оном в среде ацетонитрила с последующим выделением целевых продуктов.