2a-Алкоксикарбонил-5-фенил-1H-спиро[циклопропа[2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2aH,5H)-тетраоны Российский патент 2023 года по МПК C07D498/20 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре и антиоксидантной активности новых индивидуальных соединений класса 2а-алкоксикарбонил-5-фенил-1Н-спиро[циклопропа[2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2aH,5Н)-тетраонов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ получения структурного аналога заявляемых соединений: третбутил 1'-метил-2',3-диоксо-2-азаспиро[бицикло[4.1.0]гептан-7,3'-индолин]-4-ен-2-карбоксилата 3 из третбутил 2-оксопиридин-1(2Н)-карбоксилата 1 и 3-диазо-1-метилиндолинона 2 (Схема 1) (Su J. et al. Catalytic Transformations of 2-Pyridones by Rhodium-Mediated Carbene Transfer // Organic Letters. - 2022. - T. 24. - №. 8. - C. 1637-1641. doi: acs.orglett.2c00151), синтезируемого по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 2а-алкоксикарбонил-5-фенил-1Н-спиро[циклопропа[2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2аН,5Н)-тетраонов, а также использование дорогостоящего родиевого катализатора.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза 2а-алкоксикарбонил-5-фенил-1Н-спиро[циклопропа[2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2аН,5Н)-тетраонов и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие антиоксидантной активностью.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 3-алкоксикарбонил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов 4а,b с 3-диазоиндолин-2-оном 5 (Схема 2) в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов 6а, b, по следующей схеме:

где 4, 6: R=CH₃ (a), R=C₂H₅ (b).

Процесс ведут при температуре 20°С, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 2а-алкоксикарбонил-5-фенил-1Н-спиро[циклопропа[2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2аН,5Н)-тетраонов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2а-Метоксикарбонил-5-фенил-1Н-спиро[циклопропа[2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2аН,5Н)-тетраон (6а).

К раствору 0.50 ммоль 3-метоксикарбонил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона 4а в 2 мл ацетонитрила приливали раствор 0.50 ммоль 3-диазоиндолин-2-она 5 в 1 мл ацетонитрила, оставляли перемешиваться в течение 24 часов при температуре 20°С, отфильтровывали образовавшийся осадок, промывали 1 мл безводного ацетонитрила. Выход 46%, т.пл. 205-206°С (AN, разл.).

Соединение (6а) C₂₇H₁₇N₃O₆.

Найдено, %: С 67.65; Н 3.58; N 8.78.

Вычислено, %: С 67.64; Н 3.57; N 8.76.

Соединение 6а - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в 1,4-диоксане, этилацетате и ацетонитриле при нагревании, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В спектре ЯМР ¹Н соединения 6а, записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует синглет метильной группы метоксикарбонильного фрагмента при 3.78 м.д., мультиплет протона при атоме С⁶ при 6.37 м.д., синглет протона лактамной группы в оксиндольном фрагменте при 11.26 м.д.

Спектр ЯМР 1H соединения 6а снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=11.26 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 3Н), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2Н), 7.18-7.11 (m, 3Н), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 3.78 (s, 3Н) м.д.

Спектр ЯМР 13С соединения 6а снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=187.29, 170.24, 160.69, 155.91, 153.79, 143.19, 135.72, 131.25, 130.00, 129.38, 129.08, 128.63, 126.89, 126.85, 124.32, 123.28, 121.53, 119.66, 118.86, 117.59, 110.46, 56.83, 53.26, 52.45, 43.37 м.д.

Пример 2. 2а-Этоксикарбонил-5-фенил-1Н-спиро[циклопропа[2,3]пирроло[1,2-а]хиноксалин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2аН,5Н)-тетраон (6b).

К раствору 0.50 ммоль 3-этоксикарбонил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона 4b в 2 мл ацетонитрила приливали раствор 0.50 ммоль 3-диазоиндолин-2-она 5 в 1 мл ацетонитрила, оставляли перемешиваться в течение 24 часов при температуре 20°С, отфильтровывали образовавшийся осадок, промывали 1 мл безводного ацетонитрила. Выход 49%, т.пл. 224-225°С (AN, разл.).

Соединение (6b) C₂₈H₁₉N₃O₆.

Найдено, %: С 68.16; Н 3.88; N 8.73.

Вычислено, %: С 68.15; Н 3.88; N 8.52.

Соединение 6b - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в 1,4-диоксане, этилацетате и ацетонитриле при нагревании, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В спектре ЯМР ¹Н соединения 6b, записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют мультиплет метильной группы этоксикарбонильного фрагмента при 1.18 м.д. и мультиплет метиленовой группы этоксикарбонильного фрагмента при 4.26 м.д., мультиплет протона при атоме С⁶ при 6.35-6.39 м.д., синглет протона лактамной группы в оксиндольном фрагменте при 11.26 м.д.

Спектр ЯМР 1H соединения 6b снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=11,26 (с, 1Н), 8.07 (м, 1Н), 7.53 (м, 3Н), 7.34-7.23 (м, 3Н), 7.18-7.13 (м, 3Н), 7.02 (м, 1Н), 6.93 (м, 1Н), 6.39-6.35 (м, 1Н), 4.26 (м, 2Н), 1.18 (м, 3Н) м.д.

Спектр ЯМР 13С соединения 6b снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=187.46, 170.30, 160.12, 155.93, 153.85, 143.17, 135.73, 131.27, 130.02, 129.38, 129.08, 128.65, 127.06, 126.86, 124.30, 123.25, 121.44, 119.66, 118.86, 117.54, 110.44, 62.53, 56.83, 52.44, 43.44, 13.63 м.д.

Пример 3. Исследование соединений 6а,b на наличие антиоксидантной активности.

Антиоксидантная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Moore J.C., Liangli L.Yu. P. 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333.СН9; Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2008. DOI: 10.1002/9700470220333].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрации 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и: эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 100 мкл: добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лупки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин. в темноте. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 517 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Убыль радикала рассчитывали по формуле:

Убыль радикала (%) = [(А₀-А₁)/А₀]⋅100, где A₀ поглощение раствора DPPH без исследуемого образца, А₁ поглощение раствора DPPH в присутствии исследуемого образца.

Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединения 6а,b проявляют выраженный антиоксидантный эффект, сопоставимый с уровнями промышленно используемых антиоксидантов - агидола-1 и аскорбиновой кислоты.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить с хорошими выходами 2а-алкоксикарбонил-5-фенил-1H-спиро[циклопропа[2,3]пирроло[1,2-а]хипоксалин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2аН,5Н)-тетраоны 6а,b, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных, лекарственных средств.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 2a-алкоксикарбонил-5-фенил-1H-спиро[циклопропа[2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2aH,5H)-тетраонам общей формулы 6a,b, обладающим антиоксидантной активностью. В указанной формуле R представляет собой CH₃ (6a) или C₂H₅ (6b). 1 табл., 3 пр.

2a-Алкоксикарбонил-5-фенил-1H-спиро[циклопропа[2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2aH,5H)-тетраоны формулы

,

где R=CH₃ (6a), С₂H₅ (6b),

обладающие антиоксидантной активностью.