Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре и противомикробной активности нового индивидуального соединения класса 2а-метоксикарбонил-8-хлор-1Н,4Н-спиро[бензо[b]циклопропа[2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2аН)-тетраону, который может быть использован в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известен способ получения структурного аналога заявляемого соединения: третбутил 1'-метил-2',3-диоксо-2-азаспиро[бицикло[4.1.0]гептан-7,3'-индолин]-4-ен-2-карбоксилата 3 из третбутил 2-оксопиридин-1(2Н)-карбоксилата 1 и 3-диазо-1-метилиндолинона 2 (Схема 1) (Su J. et al. Catalytic Transformations of 2-Pyridones by Rhodium-Mediated Carbene Transfer // Organic Letters. - 2022. - T. 24. - №8. - C. 1637-1641. doi: acs.orglett.2c00151), синтезируемого по следующей схеме:
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 2а-метоксикарбонил-8-хлор-1Н,4Н-спиро[бензо[b]циклопропа[2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2аН)-тетраона, а также использование дорогостоящего родиевого катализатора.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза 2а-метоксикарбонил-8-хлор-1Н,4Н-спиро[бензо[b]циклопропа[2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2аН)-тетраона и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Технический результат - получение нового соединения, которое может быть использовано в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающее противомикробной активностью.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 3-метоксикарбонил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона 4 с 3-диазоиндолин-2-оном 5 (Схема 2) в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта 6, по следующей схеме:
Процесс ведут при температуре 20°С, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 2а-метоксикарбонил-8-хлор-1Н,4Н-спиро[бензо[b]циклопропа[2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2аН)-тетраона, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 2а-Метоксикарбонил-8-хлор-1Н,4H-спиро[бензо[b]циклопропа[2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2аН)-тетраон (6).
К раствору 0.50 ммоль 3-метоксикарбонил-8-хлор-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона 4 в 2 мл ацетонитрила приливали раствор 0.50 ммоль 3-диазоиндолин-2-она 5 в 1 мл ацетонитрила, оставляли перемешиваться в течение 24 часов при температуре 20°С, отфильтровывали образовавшийся осадок, промывали 1 мл безводного ацетонитрила, перекристаллизовывали из 1,4-диоксана. Выход 20%, т.пл. 244-246°С (1,4-диоксан, разл.).
Соединение (6) C21H11ClN2O7.
Найдено, %: С, 57.50; Н, 2.54; N, 6.39.
Вычислено, %: С, 57.49; Н, 2.53; N, 6.38.
Соединение 6 - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в 1,4-диоксане, этилацетате и ацетонитриле при нагревании, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В спектре ЯМР 1H соединения 6, записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует синглет метальной группы метоксикарбонильного фрагмента при 3.84 м.д.; синглет протона лактамной группы в оксиндольном фрагменте при 11.22 м.д.
Спектр ЯМР 1Н соединения 6 снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=11.22 (с, 1Н), 7.96 (м, 1Н), 7.38 (м, 1Н), 7.31 (м, 2Н), 7.21 (м, 1Н), 7.02 (м, 1Н), 6.92 (м, 1Н), 3.84 (с, 3Н) м.д.
Спектр ЯМР 13С соединения 6 снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=185.88, 170.00, 159.49, 154.92, 153.60, 143.58, 140.90, 129.62, 128.73, 126.53, 126.28, 123.01, 121.41, 120.00, 118.75, 117.98, 110.44, 54.06, 53.50, 53.30, 43.90 м.д.
Пример 2. Фармакологическое исследование соединения 6 на наличие противомикробной активности.
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.
Противомикробные свойства химических веществ изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Candida albicans (РKПГY 1353/1277).
В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда, двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.
Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшета Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.
Соединение 6 подавляет рост S. aureus в концентрации 250,0 мкг/мл.
Результаты исследований приведены в Таблице 1.
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить с приемлемым выходом 2а-метоксикарбонил-8-хлор-1Н,4Н-спиро[бензо[b]цикло-пропа[2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2аН)-тетраон 6, который может найти применение в качестве исходного продукта для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к 2a-метоксикарбонил-8-хлор-1H,4H-спиро[бензо[b]циклопропа[2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2aH)-тетраону. Технический результат - соединение, обладающее противомикробной активностью. 2 ил., 1 табл., 2 пр.
2a-Метоксикарбонил-8-хлор-1H,4H-спиро[бензо[b]циклопропа[2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2aH)-тетраон формулы
,
обладающий противомикробной активностью.
| 2a-Алкоксикарбонил-5-фенил-1H-спиро[циклопропа[2,3]пирроло[1,2-a]хиноксалин-3,3'-индолин]-1,2,2',4(2aH,5H)-тетраоны | 2023 |
|
RU2798467C1 |
| Применение 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксо-индолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3аН)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью | 2021 |
|
RU2763730C1 |
| Anshu Dandia et al | |||
| A rational eco-compatible design strategy for region- and diastereoselective synthesis of novel dispiropyrrolidine/thiapyrrolizidine hibridis | |||
| TETRAHEDRON LETTERS, 2015, vol.56(30), pp.4438-4444. | |||
