ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07D471/04 C07D487/04 A61K31/4375 A61K31/5025 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, которое может иметь эффект ингибирования MALT1 (белок лимфоидной ткани слизистых оболочек 1), и ожидается, что оно будет пригодным в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения рака и т. д.

[0002]

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В основных Т-клетках и В-клетках, ответственных за клеточно-опосредованный иммунитет, сигнал Т-клеточного рецептора и сигнал В-клеточного рецептора играют важные роли в их функции. Нарушение трансдукции этих сигналов вызывает различные заболевания, такие как рак и воспалительное заболевание. Фактически, в случае рака сообщалось, что генетический анализ пациентов с Т-клеточной лейкозной лимфомой, такой как ТКЛ (Т-клеточный лейкоз-лимфома взрослых), которая является одной из рефрактерных лимфом, выявляет генетическую аномалию в T-клеточном рецепторном сигнале/NF-κB пути, и что B-клеточный рецепторный сигнальный путь/NF-κB путь также постоянно активируется в других B-клеточных лимфомах, таких как ДВКЛ типа ABC (диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома) и МКЛ (мантийноклеточная лимфома).

Белковый комплекс CBM, в котором сливаются сигналы этих Т-клеточных и В-клеточных рецепторов, состоит из каркасного белка CARD11, адаптерного белка BCL10 и MALT1, обладающего паракаспазной активностью. Образованию белкового комплекса CBM способствует сигнал Т-клеточного рецептора и сигнал В-клеточного рецептора, что приводит к усилению паракаспазной активности MALT1 и активации фактора транскрипции NF-κB.

Соответственно, ожидается, что ингибитор, который ингибирует активность MALT1, сможет скорректировать усиление активности MALT1, вызванное отклонениями в сигнале Т-клеточного рецептора и сигнале В-клеточного рецептора, и считается пригодным в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения рака, воспалительного заболевания и подобного, вызванных активностью MALT1.

[0003]

Ожидается, что соединение настоящего изобретения будет пригодным для профилактики или лечения заболеваний, на которые может влиять MALT1 (иногда сокращенно обозначаемых в описании как «заболевания, связанные с MALT1»). Ожидается, что оно будет пригодным для профилактики или лечения заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, рак [например, колоректальный рак (например, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак анального канала, наследственный колоректальный рак, наследственный неполипозный колоректальный рак и гастроинтестинальную стромальную опухоль), рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого и злокачественную мезотелиому), мезотелиому, рак поджелудочной железы (например, рак протока поджелудочной железы и эндокринную опухоль поджелудочной железы), фарингеальный рак, рак гортани, рак пищевода, рак желудка (например, папиллярную аденокарциному, муцинозную аденокарциному и аденосквамозную карциному), рак двенадцатиперстной кишки, рак тонкой кишки, рак молочной железы (например, инвазивную протоковую карциному молочной железы, протоковую карциному in situ и воспалительный рак молочной железы), рак яичников (например, эпителиальный рак яичников, внегонадную эмбрионально-клеточную опухоль, эмбрионально-клеточную опухоль яичников и опухоль яичников низкой степени дифференцировки), рак яичек, рак предстательной железы (например, гормонозависимый рак предстательной железы, гормононезависимый рак предстательной железы и кастрационно-резистентный рак предстательной железы), рак печени (например, гепатоцеллюлярную карциному, первичный рак печени и внепеченочную холангиокарциному), рак щитовидной железы (например, медуллярный рак щитовидной железы), рак почек (например, почечно-клеточную карциному (например, светлоклеточную почечно-клеточную карциному), переходно-клеточную карциному почечной лоханки и мочеточника), рак матки (например, рак шейки матки, рак эндометрия и саркому матки), хориокарциному матки, опухоль головного мозга (например, медуллобластому, глиому, пинеальную астроцитому, пилоцитарную астроцитому, диффузную астроцитому, анапластическую астроцитому и аденому гипофиза), ретинобластому, рак кожи (например, базальноклеточную карциному и злокачественную меланому (например, меланому)), саркомы (например, рабдомиосаркому, лейомиосаркому, саркому мягких тканей, веретеноклеточную саркому и остеосаркому), злокачественную опухоль костей, рак мочевого пузыря, опухоли системы крови (например, множественную миелому, лейкоз (например, острый миелоидный лейкоз и острый лимфоцитарный лейкоз)), злокачественную лимфому (например, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, мантийноклеточную лимфому, Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых и хроническое миелопролиферативное заболевание), болезнь Ходжкина и рак неизвестной первичной локализации], ингибирование роста рака, подавление метастазирования, стимулирование апоптоза или профилактику или лечение предопухолевого состояния (например, синдрома атипии костного мозга). Кроме того, ожидается, что соединение настоящего изобретения будет пригодным для профилактики или лечения аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний (например, энцефаломиелита, колита, атопического заболевания, ревматоидного артрита, рассеянного склероза и системной красной волчанки), заболевания костей, метаболического заболевания, неврологического заболевания и нейродегенеративных заболеваний, рака, сердечно-сосудистого заболевания, аллергии и астмы, болезни Альцгеймера, гормонозависимого заболевания, воспалительного заболевания, вирусной инфекции (например, вирусных инфекций иммунодефицита человека) и бактериальной инфекции (например, сепсиса).

[0004]

В патентной литературе 1 раскрыты следующие соединения как соединения, обладающие эффектом ингибирования MALT1 и пригодные для лечения аутоиммунных нарушений и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка и васкулитные состояния, раковые образования, происходящие из кроветворной системы, включая хронический миелолейкоз, миелолейкоз, неходжкинскую лимфому и другие В-клеточные лимфомы или солидные опухоли и подобные.

[0005]

[0006]

[в которой каждый символ представляет собой, как определено в литературе.]

В патентной литературе 2 раскрыты следующие соединения как соединения, обладающие эффектом ингибирования MALT1 и пригодные для лечения аутоиммунных нарушений и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, синдром Шегрена, системная красная волчанка и васкулитные состояния, раковые образования, происходящие из кроветворной системы, включая хронический миелолейкоз, миелолейкоз, неходжкинскую лимфому и другие В-клеточные лимфомы или солидные опухоли и подобные.

[0007]

[0008]

[в которой каждый символ представляет собой, как определено в литературе.]

В патентной литературе 3 раскрыты следующие соединения как соединения, обладающие эффектом ингибирования MALT1 и пригодные для лечения аутоиммунных нарушений, воспалительных заболеваний, раковых образований и подобного.

[0009]

[0010]

[в которой каждый символ представляет собой, как определено в литературе.]

В патентной литературе 4 раскрыты следующие соединения как соединения, обладающие как эффектами ингибирования MALT1, так и способствования деградации белка MALT1 посредством добавления E3-убиквитинлигазы, и пригодные для лечения раковых образований, таких как опухоль системы крови, лимфоцитарное злокачественное заболевание, лейкоз, лимфома, и множественная миелома, и подобное.

[0011]

[0012]

[в которой каждый символ представляет собой, как определено в литературе.]

список противопоставленных материалов

Патентная литература

[0013]

Патентная литература 1: WO 2015/181747

Патентная литература 2: WO 2017/081641

Патентная литература 3: WO 2018/020474

Патентная литература 4: WO 2018/085247

сущность изобретения

ТЕХНИЧЕСКИЕ ЗАДАЧИ

[0014]

Целью настоящего изобретения является предоставление нового соединения, которое может иметь эффект ингибирования MALT1 и, как ожидается, является пригодным в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения рака и т. д., и лекарственного препарата, содержащего его.

РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ

[0015]

В результате тщательных исследований, направленных на решение вышеуказанных задач, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (I), может иметь превосходный эффект ингибирования MALT1, что приводит к завершению настоящего изобретения.

Иными словами, настоящее изобретение заключается в следующем.

[1] Соединение, представленное формулой (I):

[0016]

[0017]

(в которой

А представляет собой

[0018]

[0019]

R₁ представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) цианогруппу, 4) C_1-3алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, 5) C_1-3алкоксигруппу, 6) C_3-6циклоалкильную группу или 7) фенильную группу;

R₂ представляет собой 1) атом водорода или 2) атом галогена;

R₃ представляет собой 1) C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы, гидроксильной группы и атома галогена, 2) пиразолильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкильной группы и атома галогена, 3) C_3-6циклоалкильную группу, 4) аминогруппу, дизамещенную C_1-3алкильной группой, или 5) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена;

R₄ и R₆ представляют собой 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) C_1-3алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из a) гидроксильной группы, b) C_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена 4-метоксифенильной группой и c) атома галогена или 4) C_1-3алкоксигруппу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена;

R₅, R₇ и R₉ представляют собой 1) C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами, или 2) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена;

R₈ представляет собой C_1-3алкильную группу; и

B представляет собой

1) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена, b) цианогруппы, c) C_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, и d) триазолильной группы,

2) C_3-6циклоалкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) C_1-3алкильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, и b) атома галогена,

3) пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена, b) цианогруппы, c) C_1-3алкильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, d) С_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена и С_1-3алкоксигруппы, e) пиразолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами, f) имидазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами, g) триазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы и атома галогена, h) азетидинильной группы, i) пирролидонильной группы, j) тетразолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами, k) пиримидинильной группы и l) оксазолильной группы,

4) пиразолильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) C_1-3алкильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, b) C_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, c) цианогруппы и d) атома галогена, или

5) имидазопиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена)

или его соль, или его сокристаллическое вещество, гидрат, или сольват (иногда сокращенно называемое в описании как «Соединение (I)»).

[2] Соединение по [1], в котором A представляет собой

[0020]

[0021]

[3] Соединение по [1], в котором A представляет собой

[0022]

[0023]

[4] Соединение по [1], в котором A представляет собой

[0024]

[0025]

R₁ представляет собой 1) атом галогена или 2) C_1-3алкильную группу;

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами;

R₄ представляет собой 1) атом галогена или 2) C_1-3алкильную группу;

R₅ представляет собой C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами; и

B представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена, b) цианогруппы, c) C_1-3алкильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, d) С_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, и e) триазолильной группы.

[5] Соединение по [1], представляющее собой (S)-N-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину,

(S)-N-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевину,

(S)-N-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевину,

(S)-N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину,

(S)-N-(5-циано-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину,

(S)-N-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол)-2-ил)-5-(трифторметилпиридин-3-ил)мочевину,

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(2-метоксипропан-2-ил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину,

N-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину или

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину.

[6] Соединение по [1], представляющее собой (S)-N-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину.

[7] Соединение по [1], представляющее собой (S)-N-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевину.

[8] Лекарственный препарат, содержащий соединение по [1], или его соль, или его сокристаллическое вещество, гидрат, или сольват.

[9] Лекарственный препарат по [8], представляющий собой ингибитор MALT1.

[10] Лекарственный препарат по [8], представляющий собой профилактическое или терапевтическое средство для лечения рака.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0026]

Соединение настоящего изобретения может иметь эффект ингибирования MALT1 и быть пригодным в качестве лекарственного препарата, такого как профилактическое или терапевтическое средство для лечения рака и т. д.

[0027]

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Далее приводится подробное описание определения каждого заместителя, используемого в описании. Если не указано иначе, каждый заместитель имеет следующее определение.

В описании примеры «атома галогена» включают фтор, хлор, бром и иод.

В описании примеры «C_1-6алкильной группы» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.

В описании примеры «C_3-6циклоалкильной группы» включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В описании примеры «C_1-3алкоксигруппы» включают метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

[0028]

В описании примеры «аминогруппы, дизамещенной C_1-3алкильной группой» включают диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, этилпропиламино и дипропиламино.

[0029]

В описании «C_1-3алкильная группа» включает вышеуказанную «C_1-6алкильную группу», имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

[0030]

Далее приводится подробное описание определения каждого символа в формуле (I).

А представляет собой

[0031]

[0032]

А представляет собой предпочтительно

[0033]

[0034]

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения A представляет собой

[0035]

[0036]

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения A представляет собой

[0037]

[0038]

.

[0039]

R₁ представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена (например, атом хлора, атом брома), 3) цианогруппу, 4) C_1-3алкильную группу (например, метил), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атом фтора), 5) C_1-3алкоксигруппу (например, метокси), 6) C_3-6циклоалкильную группу (например, циклопропил) или 7) фенильную группу.

R₁ представляет собой более предпочтительно 1) атом галогена (например, атом хлора) или 2) C_1-3алкильную группу (например, метил).

[0040]

R₂ представляет собой 1) атом водорода или 2) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора).

R₂ представляет собой предпочтительно атом водорода.

[0041]

R₃ представляет собой 1) C_1-6алкильную группу (например, этил, изопропил, втор-бутил), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), гидроксильной группы и атома галогена (например, атома фтора), 2) пиразолильную группу (например, 4-пиразолил), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкильной группы (например, метила) и атома галогена (например, атома хлора), 3) C_3-6циклоалкильную группу (например, циклопропил), 4) аминогруппу, дизамещенную C_1-3алкильной группой (например, метилом), или 5) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом хлора).

R₃ представляет собой предпочтительно C_1-6алкильную группу (например, этил, изопропил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси).

[0042]

R₄ и R₆ представляют собой 1) атом водорода, 2) атом галогена (например, атом хлора), 3) C_1-3алкильную группу (например, метил, этил), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) гидроксильной группы, b) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена 4-метоксифенильной группой, и c) атома галогена (например, атома фтора), или 4) C_1-3алкоксигруппу (например, метокси, этокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора).

R₄ представляет собой предпочтительно 1) атом галогена (например, атом хлора) или 2) C_1-3алкильную группу (например, метил).

R₆ представляет собой предпочтительно 1) атом водорода, 2) атом галогена (например, атом хлора), 3) C_1-3алкильную группу (например, метил) или 4) C_1-3алкоксигруппу (например, метокси).

[0043]

R₅, R₇ и R₉ представляют собой 1) C_1-6алкильную группу (например, этил, изопропил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси, этокси), или 2) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом хлора).

R₅ представляет собой предпочтительно C_1-6алкильную группу (например, этил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси).

R₇ представляет собой предпочтительно 1) C_1-6алкильную группу (например, этил, изопропил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси), или 2) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом хлора).

R₉ представляет собой предпочтительно C_1-3алкильную группу (например, этил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси).

[0044]

R₈ представляет собой C_1-3алкильную группу (например, метил).

[0045]

B представляет собой

1) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), b) цианогруппы, c) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), и d) триазолильной группы,

2) C_3-6циклоалкильную группу (например, циклогексил), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора) и b) атома галогена (например, атома фтора),

3) пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), b) цианогруппы, c) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), d) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси, этокси), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), e) пиразолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкильными группами (например, метилом), f) имидазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкильными группами (например, метилом), g) триазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкильными группами (например, метилом), которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы (например, метокси) и атома галогена (например, атома фтора), h) азетидинильной группы, i) пирролидонильной группы, j) тетразолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкильными группами (например, метилом), k) пиримидинильной группы и l) оксазолильной группы,

4) пиразолильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) C_1-3алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), b) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), c) цианогруппы и d) атома галогена (например, атома хлора), или

5) имидазопиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом хлора).

B представляет собой предпочтительно пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена (например, атома хлора), b) цианогруппы, c) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), d) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), и e) триазолильной группы.

[0046]

Подходящие примеры соединения (I) включают следующие соединения.

[Соединение I-1]

Соединение (I), в котором A представляет собой

[0047]

[0048]

R₁ представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена (например, атом хлора, атом брома), 3) цианогруппу, 4) C_1-3алкильную группу (например, метил), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), 5) C_1-3алкоксигруппу (например, метокси), 6) C_3-6циклоалкильную группу (например, циклопропил) или 7) фенильную группу;

R₂ представляет собой 1) атом водорода или 2) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);

R₃ представляет собой 1) C_1-6алкильную группу (например, этил, изопропил, втор-бутил), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), гидроксильной группы и атома галогена (например, атома фтора), 2) пиразолильную группу (например, 4-пиразолил), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкильной группы (например, метила) и атома галогена (например, атома хлора), 3) C_3-6циклоалкильную группу (например, циклопропил), 4) аминогруппу, дизамещенную C_1-3алкильной группой (например, метилом), или 5) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом хлора);

R₄ представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена (например, атом хлора), 3) C_1-3алкильную группу (например, метил, этил), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) гидроксильной группы, b) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена 4-метоксифенильной группой, и c) атома галогена (например, атома фтора), или 4) C_1-3алкоксигруппу (например, метокси, этокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора);

R₅ представляет собой 1) C_1-6алкильную группу (например, этил, изопропил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси, этокси), или 2) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом хлора);

R₆ представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена (например, атом хлора), 3) C_1-3алкильную группу (например, метил) или 4) C_1-3алкоксигруппу (например, этокси);

R₇ представляет собой 1) C_1-6алкильную группу (этил, изопропил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси), или 2) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом хлора);

R₈ представляет собой C_1-3алкильную группу (например, метил);

R₉ представляет собой C_1-3алкильную группу (например, этил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси); и

B представляет собой

1) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), b) цианогруппы, c) С_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), и d) триазолильной группы,

2) C_3-6циклоалкильную группу (например, циклогексил), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора) и b) атома галогена (например, атома фтора),

3) пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), b) цианогруппы, c) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), d) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси, этокси), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), e) пиразолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкильными группами (например, метилом), f) имидазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкильными группами (например, метилом), g) триазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкильными группами (например, метилом), которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы (например, метокси) и атома галогена (например, атома фтора), h) азетидинильной группы, i) пирролидонильной группы, j) тетразолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкильными группами (например, метилом), k) пиримидинильной группы и l) оксазолильной группы,

4) пиразолильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) C_1-3алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), b) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), c) цианогруппы и d) атома галогена (например, атома хлора), или

5) имидазопиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом хлора).

[0049]

[Соединение I-2]

Соединение (I), в котором A представляет собой

[0050]

[0051]

R₁ представляет собой 1) атом галогена (например, атом хлора) или 2) C_1-3алкильную группу (например, метил);

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой C_1-6алкильную группу (например, этил, изопропил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси);

R₄ представляет собой 1) атом галогена (например, атом хлора) или 2) C_1-3алкильную группу (например, метил);

R₅ представляет собой C_1-6алкильную группу (например, этил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси); и

B представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена (например, атома хлора), b) цианогруппы, c) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), d) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), и e) триазолильной группы.

[0052]

[Соединение I-3]

Соединение (I), в котором A представляет собой

[0053]

[0054]

R₁ представляет собой C_1-3алкильную группу (например, метил);

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой C_1-6алкильную группу (например, этил, изопропил), которая замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси);

R₄ представляет собой 1) атом галогена (например, атом хлора) или 2) C_1-3алкильную группу (например, метил);

R₅ представляет собой C_1-6алкильную группу (например, этил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси); и

B представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена (например, атома хлора), b) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), c) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), и d) триазолильной группы.

[0055]

[Соединение I-4]

Соединение (I), в котором A представляет собой

[0056]

[0057]

R₁ представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена (например, атом хлора, атом брома), 3) цианогруппу, 4) C_1-3алкильную группу (например, метил), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), 5) C_1-3алкоксигруппу (например, метокси), 6) C_3-6циклоалкильную группу (например, циклопропил) или 7) фенильную группу;

R₂ представляет собой 1) атом водорода или 2) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);

R₃ представляет собой 1) C_1-6алкильную группу (например, этил, изопропил, втор-бутил), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), гидроксильной группы и атома галогена (например, атома фтора), 2) пиразолильную группу (например, 4-пиразолил), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкильной группы (например, метила) и атома галогена (например, атома хлора), 3) C_3-6циклоалкильную группу (например, циклопропил), 4) аминогруппу, дизамещенную C_1-3алкильной группой (например, метилом), или 5) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом хлора); и

B представляет собой

1) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), b) цианогруппы, c) С_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), и d) триазолильной группы,

2) пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), b) цианогруппы, c) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), d) C_1-3алкоксигруппой (например, метокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), e) пиразолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкильными группами (например, метилом), f) имидазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкильными группами (например, метилом), g) триазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкильными группами (например, метилом), которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы (например, метокси) и атома галогена (например, атома фтора), и h) оксазолильной группы,

3) пиразолильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), b) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), c) цианогруппы и d) атома галогена (например, атома хлора), или

4) имидазопиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом хлора).

[0058]

[Соединение I-5]

Соединение (I), в котором A представляет собой

[0059]

[0060]

R₄ представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена (например, атом хлора), 3) C_1-3алкильную группу (например, метил, этил), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) гидроксильной группы, b) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена 4-метоксифенильной группой, и c) атома галогена (например, атома фтора), или 4) C_1-3алкоксигруппу (например, метокси, этокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора);

R₅ представляет собой 1) C_1-6алкильную группу (например, этил, изопропил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси, этокси), или 2) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом хлора); и

B представляет собой

1) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора),

2) C_3-6циклоалкильную группу (например, циклогексил), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), и b) атома галогена (например, атома фтора),

3) пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), b) цианогруппы, c) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), d) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси, этокси), которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), e) триазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами (например, метилом), которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы (например, метокси) и атома галогена (например, атома фтора), f) азетидинильной группы, g) пирролидонильной группы, h) тетразолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкильной группы (например, метила), i) пиримидинильной группы и j) оксазолильной группы, или

4) пиразолильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкильными группами (например, метилом, этилом, изопропилом), которые могут быть замещены от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора).

[0061]

[Соединение I-6]

Соединение (I), в котором A представляет собой

[0062]

[0063]

R₆ представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена (например, атом хлора), 3) C_1-3алкильную группу (например, метил) или 4) C_1-3алкоксигруппу (например, этокси);

R₇ представляет собой 1) C_1-6алкильную группу (этил, изопропил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси), или 2) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом хлора); и

B представляет собой

1) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), или

2) пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена (например, атома хлора), b) цианогруппы, c) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), d) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена (например, атомом фтора), и e) триазолильной группы.

[0064]

[Соединение I-7]

Соединение (I), в котором A представляет собой

[0065]

[0066]

R₈ представляет собой C_1-3алкильную группу (например, метил);

R₉ представляет собой C_1-3алкильную группу (например, этил), которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами (например, метокси); и

B представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена (например, атома хлора), b) C_1-3алкильной группы (например, метила), которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогенами (например, атомом фтора), c) C_1-3алкоксигруппы (например, метокси) и d) триазолильной группы.

[0067]

[Соединение I-8]

(S)-N-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина,

(S)-N-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина,

(S)-N-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина,

(S)-N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина,

(S)-N-(5-циано-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина,

(S)-N-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина,

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(2-метоксипропан-2-ил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина,

N-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина или

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина.

[0068]

[Соединение I-9]

(S)-N-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина или

(S)-N-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина.

[0069]

Соль соединения, представленного формулой (I), представляет собой предпочтительно фармакологически приемлемую соль. Примеры такой соли включают соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами и соли с основными или кислыми аминокислотами.

[0070]

Подходящие примеры солей с неорганическими основаниями включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соль алюминия и соль аммония.

[0071]

Подходящие примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, трометамином [трис(гидроксиметил)метиламином], трет-бутиламином, циклогексиламином, бензиламином, дициклогексиламином и N,N-дибензилэтилендиамином.

[0072]

Подходящие примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлороводородом, бромоводородом, азотной кислотой, серной кислотой и фосфорной кислотой.

[0073]

Подходящие примеры солей с органическими кислотами включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фталевой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.

[0074]

Подходящие примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином и орнитином.

[0075]

Подходящие примеры солей с кислыми аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой.

[0076]

Далее приводится описание способа получения соединения настоящего изобретения.

Исходные материалы и реагенты, используемые в каждой стадии в следующих способах получения, и полученные соединения могут каждое из них образовывать соль. Примеры такой соли включают соли, подобные вышеупомянутым солям соединения настоящего изобретения.

[0077]

Когда соединение, полученное в каждой стадии, представляет собой свободное соединение, его можно превратить в желаемую соль с помощью хорошо известного способа. Напротив, когда соединение, полученное в каждой стадии, представляет собой соль, его можно превратить в свободную форму или другой желаемый вид соли с помощью хорошо известного способа.

[0078]

Соединение, полученное в каждой стадии в виде реакционного раствора или неочищенного продукта, можно использовать в следующей реакции. Альтернативно, соединение, полученное в каждой стадии, может быть выделено и/или очищено из реакционной смеси с помощью способов разделения, таких как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, экстракция растворителем, фракционная перегонка или хроматография в соответствии со стандартным способом.

[0079]

Когда исходный материал или реагент соединения для каждой стадии является коммерчески доступным, коммерчески доступный продукт можно использовать как таковой.

[0080]

В реакции каждой стадии время реакции может варьироваться в зависимости от используемого реагента или растворителя, но, если не указано иначе, обычно составляет от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно от 10 минут до 24 часов.

[0081]

В реакции каждой стадии температура реакции может варьироваться в зависимости от используемого реагента или растворителя, но, если не указано иначе, обычно составляет от -78°C до 300°C, предпочтительно от -78°C до 150°C.

[0082]

В реакции каждой стадии давление может варьироваться в зависимости от используемого реагента или растворителя, но, если не указано иначе, обычно оно составляет от 1 атм до 20 атм, предпочтительно от 1 атм до 3 атм.

[0083]

В реакции каждой стадии, например, может использоваться микроволновое устройство для синтеза, такое как Initiator, производства Biotage. Температура реакции может варьироваться в зависимости от используемого реагента или растворителя, но, если не указано иначе, обычно она составляет от комнатной температуры до 300°C, предпочтительно от 50°C до 250°C. Время реакции может варьироваться в зависимости от используемого реагента или растворителя, но, если не указано иначе, оно обычно составляет от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно от 1 минуты до 8 часов.

[0084]

В реакции каждой стадии реагент используется в количестве от 0,5 эквивалента до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,8 эквивалента до 5 эквивалентов относительно субстрата, если не указано иначе. Когда реагент используется в качестве катализатора, реагент используется в количестве от 0,001 эквивалента до 1 эквивалента, предпочтительно от 0,01 эквивалента до 0,2 эквивалента относительно субстрата. Когда реагент также служит в качестве реакционного растворителя, количество используемого реагента является количеством растворителя.

[0085]

Если не указано иначе для реакции каждой стадии, реакции проводят без растворителя или путем растворения или суспендирования в подходящем растворителе. Определенные примеры растворителя включают растворители, описанные в Примерах или следующие.

Спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т. д.;

Простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т. д.;

Ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и т. д.;

Насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т. д.;

Амиды: N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и т. д.;

Галогенированные углеводороды: дихлорметан, тетрахлорид углерода и т. д.;

Нитрилы: ацетонитрил и т. д.;

Сульфоксиды: диметилсульфоксид и т. д.;

Ароматические органические основания: пиридин и т. д.;

Ангидриды кислот: ангидрид уксусной кислоты и т. д.;

Органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т. д.;

Неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и т. д.;

Сложные эфиры: этилацетат и т. д.;

Кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т. д.;

Вода.

В качестве растворителя для использования могут быть смешаны два или более видов в соответствующем соотношении.

[0086]

Когда в реакции каждой стадии применяют основание, используют, например, основание, показанное ниже, или основание, описанное в Примерах.

Неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния, карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т. д.;

Органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и т. д.;

Алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т. д.;

Гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и т. д.;

Амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т. д.;

Литийорганические соединения: н-бутиллитий и т. д.

[0087]

Когда в реакции каждой стадии применяют кислоту или кислотный катализатор, используют, например, кислоту или кислотный катализатор, показанный ниже, или кислоту или кислотный катализатор, описанный в Примерах.

Неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т. д.;

Органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т. д.;

Кислоты Льюиса: комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром, иодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т. д.

[0088]

Если не указано иначе, реакцию каждой стадии проводят в соответствии с хорошо известным способом, описанным, например, в The fifth series of experimental chemistry, Volumes 13 to 19 (Edited by Chemical Society of Japan); New experimental chemistry, Volumes 14 to 15 (Edited by Chemical Society of Japan); Precise Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revised Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence (written by Hideo Togo, Kodansha, Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I to VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (written by Jie Jack Li, published by OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol. 14 (Elsevier Japan); Strategic applications of named reactions in organic synthesis (the translation supervised by Kiyoshi Tomioka, published by Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc.); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) published in 1989, и т. д., или способом, описанным в Примерах.

[0089]

В каждой стадии реакцию защиты или снятия защиты функциональной группы проводят в соответствии с хорошо известным способом, описанным, например, в «Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.» (written by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), published by Wiley-Interscience in 2007; «Protecting Groups 3rd Ed.» (written by P.J. Kocienski), published by Thieme in 2004 и т. д., или способом, описанным в Примерах.

Примеры защитной группы для гидроксильной группы спирта, и фенольной гидроксильной группы, и подобного включают защитные группы эфирного типа, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, трет-бутилдиметилсилиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир; защитные группы типа карбоксилатного эфира, такие как ацетатный эфир; защитные группы типа сульфонатного эфира, такие как метансульфонатный эфир; и защитные группы типа карбонатного эфира, такие как трет-бутилкарбонат.

Примеры защитной группы для карбонильной группы альдегида включают защитные группы ацетального типа, такие как диметилацеталь; и защитные группы циклического ацетального типа, такие как 1,3-диоксан.

Примеры защитной группы для карбонильной группы кетона включают защитные группы кетального типа, такие как диметилкеталь; защитные группы циклического кетального типа, такие как 1,3-диоксан; защитные группы оксимного типа, такие как О-метилоксим; и защитные группы гидразонового типа, такие как N, N-диметилгидразон.

Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают защитные группы сложноэфирного типа, такие как метиловый эфир; и защитные группы амидного типа, такие как N, N-диметиламид.

Примеры защитной группы для тиола включают защитные группы эфирного типа, такие как бензилтиоэфир; и защитные группы сложноэфирного типа, такие как эфир тиоуксусной кислоты, тиокарбонат и тиокарбамат.

Примеры защитной группы для аминогруппы и ароматического гетероцикла, такого как имидазол, пиррол или индол, включают защитные группы карбаматного типа, такие как бензилкарбамат; защитные группы амидного типа, такие как ацетамид; защитные группы алкиламинового типа, такие как N-трифенилметиламин, и защитные группы сульфонамидного типа, такие как метансульфонамид.

Удаление защитной группы может быть проведено с использованием хорошо известного способа, например, способов с использованием кислоты, основания, ультрафиолетового света, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия или триалкилсилилгалогенидов (например, триметилсилилиодида, триметилсилилбромида) или способа восстановления.

[0090]

В каждой стадии при проведении реакции восстановления используемый восстанавливающий агент включает гидриды металлов, такие как алюмогидрид лития, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H), боргидрид натрия и триацетоксиборгидрид тетраметиламмония; бораны, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиную кислоту и триэтилсилан. При восстановлении двойной или тройной связи углерод-углерод используется способ, в котором используется катализатор, такой как палладий на угле или катализатор Линдлара.

[0091]

В каждой стадии при проведении реакции окисления используемый окисляющий агент включает перкислоты, такие как м-хлорпербензойная кислота (mCPBA), пероксид водорода и трет-бутилгидропероксид; перхлораты, такие как перхлорат тетрабутиламмония; хлораты, такие как хлорат натрия; хлориты, такие как хлорит натрия; периодные кислоты, такие как периодат натрия; реагенты на основе иода с высокой валентностью, такие как иодозилбензол; реагенты, содержащие марганец, такие как диоксид марганца и перманганат калия; соединения на основе свинца, такие как тетраацетат свинца; реагенты, содержащие хром, такие как хлорхромат пиридиния (PCC), дихромат пиридиния (PDC) и реагент Джонса; соединения галогенов, такие как N-бромсукцинимид (NBS); кислород; озон; комплекс триоксид серы-пиридин; тетраоксид осмия; диоксид селена и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ).

[0092]

В каждой стадии при проведении реакции радикальной циклизации используемый радикальный инициатор включает азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN); водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4-4'-азобис-4-цианопентановая кислота (ACPA); триэтилбор в присутствии воздуха или кислорода и бензоила пероксид. Кроме того, используемый реагент радикальной реакции включает трибутилстаннан, тристриметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан и иодид самария.

[0093]

В каждой стадии при проведении реакции Виттига используемый реагент Виттига включает алкилиденфосфораны. Алкилиденфосфораны могут быть получены с помощью хорошо известного способа, например, взаимодействием соли фосфония с сильным основанием.

[0094]

В каждой стадии при проведении реакции Хорнера-Эммонса используемые реагенты включают фосфоноацетатные эфиры, такие как метилдиметилфосфоноацетат и этилдиэтилфосфоноацетат; и основания, такие как гидриды щелочных металлов и литийорганические соединения.

[0095]

В каждой стадии при проведении реакции Фриделя-Крафтса используемые реагенты включают комбинацию кислоты Льюиса и хлорангидрида кислоты или комбинацию кислоты Льюиса и алкилирующего агента (например, алкилгалогениды, спирты, олефины и т. д.). Альтернативно, вместо кислоты Льюиса можно использовать органическую кислоту или неорганическую кислоту и вместо хлорангидрида кислоты можно использовать ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид.

[0096]

В каждой стадии при проведении реакции ароматического нуклеофильного замещения в качестве реагентов используется нуклеофильный реагент (например, амины, имидазол и т. д.) и основание (например, органические основания и т. д.).

[0097]

В каждой стадии при проведении реакции нуклеофильного присоединения с карбанионом, реакции нуклеофильного 1,4-присоединения (реакции присоединения Михаэля) с карбанионом или реакции нуклеофильного замещения с карбанионом основание, используемое для образования карбаниона, включает литийорганические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания и органические основания.

[0098]

В каждой стадии при проведении реакции Гриньяра реактив Гриньяра включает галогениды арилмагния, такие как фенилмагнийбромид; и галогениды алкилмагния, такие как метилмагнийбромид. Реактив Гриньяра может быть получен с помощью хорошо известного способа, например, с помощью взаимодействия алкилгалогенида или арилгалогенида с металлическим магнием с использованием простого эфира или тетрагидрофурана в качестве растворителя.

[0099]

В каждой стадии при проведении реакции конденсации Кневенагеля активное метиленовое соединение, расположенное между двумя притягивающими электроны группами (например, малоновая кислота, диэтилмалонат, малононитрил и т. д.) и основаниями (например, органические основания, алкоксиды металлов, неорганические основания) используются в качестве реагентов.

[0100]

В каждой стадии при проведении реакции Вильсмейера-Хаака в качестве реагентов используется фосфорилхлорид и производное амида (например, N, N-диметилформамид и т. д.).

[0101]

В каждой стадии при проведении азидной реакции спиртов, алкилгалогенидов и сульфонатных эфиров используемый азидирующий агент включает дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид и азид натрия. Например, при азидировании спиртов используется способ с использованием дифенилфосфорилазида (DPPA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), способ с использованием триметилсилилазида, и кислоты Льюиса, и подобного.

[0102]

В каждой стадии при проведении реакции восстановительного аминирования используемый восстанавливающий агент включает триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород и муравьиную кислоту. Когда субстрат представляет собой соединение амина, используемое карбонильное соединение включает альдегиды, такие как параформальдегид и ацетальдегид, и кетоны, такие как циклогексанон. Когда субстрат представляет собой карбонильное соединение, используемые амины включают аммиак; первичные амины, такие как метиламин; и вторичные амины, такие как диметиламин.

[0103]

В каждой стадии при проведении реакции Мицунобу в качестве реагентов используются азодикарбоксилатные эфиры (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD)) и трифенилфосфин.

[0104]

В каждой стадии при проведении реакции этерификации, реакции амидирования или реакции образования мочевины используемый реагент включает ацилгалогениды, такие как хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты; и активированные карбоновые кислоты, такие как ангидриды кислот, активные сложные эфиры и сульфатные эфиры. Активатор карбоновой кислоты включает конденсирующие агенты на основе карбодиимида, такие как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (WSCD); конденсирующие агенты на основе триазина, такие как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид-н-гидрат (DMT-MM); конденсирующие агенты на основе карбонатного эфира, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI); дифенилфосфорилазид (DPPA); соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония (реагент BOP); 2-хлор-1-метилпиридиния иодид (реагент Мукаямы); тионилхлорид; галогенформиат низшего алкила, такой как этилхлорформиат; О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU); серную кислоту или их комбинацию. При использовании конденсирующего агента на основе карбодиимида в реакцию может быть дополнительно добавлено вспомогательное вещество, такое как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu) или 4-диметиламинопиридин (ДМАП).

[0105]

В каждой стадии при проведении реакции сочетания используемый металлический катализатор включает соединения палладия, такие как ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) хлорид; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель (0); соединения родия, такие как трис(трифенилфосфин)родия (III) хлорид; соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди и иодид меди (I); и соединения платины. Кроме того, в реакцию может быть добавлено основание, и такое основание включает неорганические основания.

[0106]

В каждой стадии при проведении реакции тиокарбонилирования пентасульфид дифосфора обычно используется в качестве тиокарбонилирующего агента. В дополнение к пентасульфиду дифосфора можно использовать реагенты, имеющие структуру 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида, такие как 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реактив Лавессона).

[0107]

В каждой стадии при проведении реакции Воля-Циглера используемый галогенирующий агент включает N-иодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром и сульфурилхлорид. Кроме того, реакцию можно ускорить с помощью добавления к реакции радикального инициатора, такого как тепло, свет, бензоила пероксид или азобисизобутиронитрил.

[0108]

В каждой стадии при проведении реакции галогенирования гидроксигруппы используемый галогенирующий агент включает галогенангидриды галогеноводородных кислот и неорганических кислот, в частности хлористоводородную кислоту, тионилхлорид и оксихлорид фосфора для хлорирования и 48% бромистоводородную кислоту для бромирования. Кроме того, способ может быть использован для получения алкилгалогенида из спирта с помощью взаимодействия трифенилфосфина с тетрахлоридом углерода, тетрабромидом углерода или подобным. В качестве альтернативы способ может быть использован для синтеза алкилгалогенида посредством двухстадийной реакции, включающей превращение спирта в сульфонатный эфир с последующей реакцией с бромидом лития, хлоридом лития или иодидом натрия.

[0109]

В каждой стадии при проведении реакции Арбузова используемый реагент включает алкилгалогениды, такие как этилбромацетат; и фосфиты, такие как триэтилфосфит и три(изопропил)фосфит.

[0110]

В каждой стадии при проведении реакции сульфонатной этерификации используемый сульфонилирующий агент включает метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, ангидрид метансульфоновой кислоты и ангидрид п-толуолсульфоновой кислоты.

[0111]

В каждой стадии при проведении реакции гидролиза в качестве реагента используется кислота или основание. Кроме того, при проведении реакции кислотного гидролиза трет-бутилового эфира может быть добавлена муравьиная кислота, триэтилсилан или подобное, чтобы восстановительно улавливать побочный трет-бутиловый катион.

[0112]

В каждой стадии при проведении реакции дегидратации используемый дегидратирующий агент включает серную кислоту, пентоксид дифосфора, оксихлорид фосфора, N, N'-дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия и полифосфорную кислоту.

Когда соединение, полученное в каждой стадии, имеет аминогруппы, имидазолы, пирролы, ароматические гетероциклы, такие как индол, карбоксильные группы, гидроксильную группу и подобное в качестве заместителей, эти группы могут быть защищены защитной группой, такой как перечисленные выше. В этом случае целевое соединение может быть получено путем удаления защитной группы в желаемой стадии. Введение или удаление этих защитных групп проводят таким же образом, как описано выше.

Кроме того, в каждой стадии необязательно может быть включена вышеупомянутая реакция и подобное.

[0113]

Далее приводится описание способа получения соединения (I).

Если не указано иначе, каждый символ в следующей формуле реакции имеет такое же значение, как описано выше. Исходное соединение может быть легко получено на рынке или может быть получено с помощью хорошо известного способа или аналогичного способа, если не описан определенный способ получения.

[0114]

Соединение (I) можно получить из соединения (II) с помощью следующего способа.

[0115]

[0116]

Соединение (II) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено с использованием хорошо известного способа.

Соединение (IV) можно получить с помощью реакции аминирования соединения (III) с производным гидроксиламина в присутствии основания или кислоты. Производное гидроксиламина включает O-(4-нитробензоил)гидроксиламин, гидроксиламин-O-сульфоновую кислоту и O-дифенилфосфинилгидроксиламин.

Соединение (V) можно получить с помощью взаимодействия соединения (IV) с акрилатным эфиром в атмосфере кислорода в присутствии палладиевого катализатора и неорганической соли, такой как бромид лития. Палладиевый катализатор включает ацетат палладия (II), и акрилатный эфир включает метилакрилат и этилакрилат. Альтернативно, соединение (V) также можно получить с помощью взаимодействия соединения (IV) с метил-3,3-диметоксипропаноатом в присутствии кислоты с последующей внутримолекулярной циклизацией в присутствии основания.

Соединение (VIII) может быть коммерчески доступным продуктом, как оно есть, или может быть получено с использованием хорошо известного способа или аналогичного способа.

Соединение (I) можно получить с помощью взаимодействия соединения (VIII) с соединением (VII), полученным с помощью взаимодействия соединения (VI) в присутствии дифенилфосфорилазида (DPPA), необязательно основания, используя перегруппировку Курциуса. Используемый растворитель в дополнение к вышеуказанному включает 2-метилтетрагидрофуран.

Соединение (IX) можно получить с помощью взаимодействия соединения (VI) в присутствии дифенилфосфорилазида (DPPA), необязательно основания, используя перегруппировку Курциуса. Используемый растворитель в дополнение к вышеуказанному включает 2-метилтетрагидрофуран.

Соединение (I) можно получить с помощью образования мочевины в присутствии соединения (IX), соединения (VIII), активатора и необязательно основания. Активатор включает производные хлорформиатного эфира, такие как 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат, фенилхлорформиат или п-нитрофенилхлорформиат, трифосген, фосген, N,N'-карбонилдиимидазол или N,N'-дисукцинимидилкарбонат. Среди них трифосген и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат являются предпочтительными.

В вышеуказанной стадии заместители R₁ и R₂ могут быть превращены в заместители других типов с помощью реакции электрофильного замещения, реакции сочетания или хорошо известного способа в желаемой стадии. Например, соединение (IV), в котором R₁ представляет собой атом галогена, можно получить путем проведения реакции электрофильного замещения соединения (IV), в котором R₁ представляет собой атом водорода. Электрофилы, используемые в данной реакции, включают N-иодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром и сульфурилхлорид. Кроме того, соединение (V), в котором R₁ представляет собой C_1-3алкильную группу (например, метильную группу), можно получить путем обеспечения возможности соединения (V), в котором R₁ представляет собой уходящую группу (например, атом галогена), взаимодействовать с органической бороновой кислотой или реагентом на основе органического боронатного эфира (например, 2,4,6-триметилбороксин). Эту реакцию можно проводить в присутствии основания или неорганической соли (например, трикалия фосфата), вышеупомянутого металлического комплекса, такого как палладий, или в присутствии фосфинового лиганда. Примеры фосфинового лиганда включают 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (SPhos).

[0117]

Соединение (V) также можно получить с помощью следующего способа.

[0118]

[0119]

Соединение (X) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено с использованием хорошо известного способа.

Соединение (XI) можно получить с помощью реакции аминирования соединения (X). Способ аминирования включает тот же способ, что и способ получения соединения (IV) из соединения (III).

Соединение (XIII) можно получить с помощью взаимодействия соединения (XII) в присутствии N,N-диметилформамида диметилацеталя.

X₁ соединения (XIV) представляет собой атом галогена. Галогенирующий агент, используемый в реакции галогенирования при получении соединения (XIV) в дополнение к вышеуказанному включает оксибромид фосфора.

Соединение (V) можно получить из соединения (XIV) путем включения реакции сочетания, реакции замещения или хорошо известного способа.

В вышеуказанной стадии заместители R₁ и R₂ могут быть превращены в заместители других типов с помощью реакции электрофильного замещения или хорошо известного способа в желаемой стадии.

[0120]

Соединение (I) также можно получить с помощью следующего способа.

[0121]

[0122]

Соединение (XV) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено с использованием хорошо известного способа. X₁ представляет собой атом галогена.

Соединение (XVII) можно получить, подвергая соединение (XVI) и производное нитроенамина реакции нуклеофильного замещения в присутствии кислоты. Производное нитроенамина включает (E)-4-(2-нитровинил)морфолин.

Соединение (XVIII) можно получить с помощью реакции внутримолекулярной циклизации соединения (XVII). Эту реакцию необязательно можно проводить в присутствии основания.

Соединение (XIX) можно получить с помощью восстановления соединения (XVIII). В дополнение к вышесказанному восстанавливающий агент включает железо, хлорид олова (II) и дигидрат хлорида олова (II).

Соединение (I) можно получить с помощью образования мочевины в присутствии соединения (XIX), соединения (VIII), активатора и необязательно основания. Активатор включает производные хлорформиатного эфира, такие как 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат, фенилхлорформиат или п-нитрофенилхлорформиат, трифосген, фосген, N,N'-карбонилдиимидазол или N,N'-дисукцинимидилкарбонат. Среди них трифосген и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат являются предпочтительными.

В вышеуказанных стадиях заместители R₄ и R₅ могут быть превращены путем включения реакции сочетания, реакции замещения или хорошо известного способа в желаемой стадии.

[0123]

Соединение (I) также можно получить с помощью следующего способа.

[0124]

[0125]

Соединение (XX) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено с использованием хорошо известного способа.

Соединение (XXI) можно получить, подвергая соединение (XX) и производное нитроенамина реакции нуклеофильного замещения в присутствии кислоты. Производное нитроенамина включает (E)-4-(2-нитровинил)морфолин.

Соединение (XXII) можно получить с помощью реакции внутримолекулярной циклизации соединения (XXI). Эту реакцию необязательно можно проводить в присутствии основания.

X₁ соединения (XXIII) представляет собой атом галогена. Галогенирующий агент, используемый в реакции галогенирования при получении соединения (XXIII), в дополнение к вышеуказанному включает трибромид фосфора.

Соединение (XVIII) можно получить из соединения (XXIII) путем включения реакции сочетания, реакции замещения или многостадийного хорошо известного способа. Катализатор, используемый в реакции сочетания при получении соединения (XVIII), в дополнение к вышеуказанному включает PdCl₂(Amphos)₂.

Соединение (XIX) можно получить с помощью восстановления соединения (XVIII). В дополнение к вышесказанному восстановливающий агент включает железо, хлорид олова (II) и дигидрат хлорида олова (II).

Соединение (I) можно получить с помощью образования мочевины в присутствии соединения (XIX), соединения (VIII), активатора и необязательно основания. Активатор включает производные хлорформиатного эфира, такие как 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат, фенилхлорформиат или п-нитрофенилхлорформиат, трифосген, фосген, N,N'-карбонилдиимидазол или N,N'-дисукцинимидилкарбонат. Среди них трифосген и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат являются предпочтительными.

В вышеуказанных стадиях заместители R₄ и R₅ могут быть превращены путем включения реакции сочетания, реакции нуклеофильного замещения или хорошо известного способа в желаемой стадии.

[0126]

Соединение (I) также можно получить с помощью следующего способа.

[0127]

[0128]

Соединение (XXIV) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено с использованием хорошо известного способа.

Соединение (XXVI) можно получить, подвергая соединение (XXV) и производное 3-оксопропановой кислоты реакции нуклеофильного замещения в присутствии кислоты. Производное 3-оксопропановой кислоты включает метил-3,3-диметоксипропаноат.

Соединение (XXVII) можно получить с помощью реакции внутримолекулярной циклизации соединения (XXVI). Эту реакцию необязательно можно проводить в присутствии основания.

Соединение (I) можно получить с помощью взаимодействия соединения (VIII) с соединением (XXIX), полученным с помощью взаимодействия соединения (XXVIII) в присутствии дифенилфосфорилазида (DPPA), необязательно основания, используя перегруппировку Курциуса. Используемый растворитель в дополнение к вышеуказанному включает 2-метилтетрагидрофуран.

Соединение (XXX) можно получить с помощью взаимодействия соединения (XXVIII) в присутствии дифенилфосфорилазида (DPPA), необязательно основания, используя перегруппировку Курциуса. Используемый растворитель в дополнение к вышеуказанному включает 2-метилтетрагидрофуран.

Соединение (I) можно получить с помощью образования мочевины в присутствии соединения (XXX), соединения (VIII), активатора и необязательно основания. Активатор включает производные хлорформиатного эфира, такие как 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат, фенилхлорформиат или п-нитрофенилхлорформиат, трифосген, фосген, N,N'-карбонилдиимидазол или N,N'-дисукцинимидилкарбонат. Среди них трифосген и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат являются предпочтительными.

В вышеуказанных стадиях заместители R₆ и R₇ могут быть превращены путем включения реакции сочетания, реакции замещения или хорошо известного способа в желаемой стадии.

[0129]

Соединение (I) также можно получить с помощью следующего способа.

[0130]

[0131]

Соединение (XXXI) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено с использованием хорошо известного способа.

Соединение (XXXII) можно получить, подвергая соединение (XXXI) и производное алкоксиметиленмалоновой кислоты реакции нуклеофильного замещения в присутствии кислоты. Производное алкоксиметиленмалоновой кислоты включает диэтилэтоксиметиленмалонат.

Соединение (XXXIII) можно получить с помощью реакции внутримолекулярной циклизации соединения (XXXII).

Соединение (XXXIV) можно получить с помощью взаимодействия соединения (XXXIII) с хлор(хлорметил)диметилсиланом в присутствии основания.

Соединение (XXXV) можно получить с помощью взаимодействия соединения (XXXIV) с фторидом цезия.

X₁ соединения (XXXVI) представляет собой атом галогена. Галогенирующий агент, используемый в реакции галогенирования при получении соединения (XXXVI), в дополнение к вышеуказанному включает трибромид фосфора.

Соединение (I) можно получить с помощью взаимодействия соединения (VIII) с соединением (XXXIX), полученным с помощью взаимодействия соединения (XXXVIII) в присутствии дифенилфосфорилазида (DPPA), необязательно основания, используя перегруппировку Курциуса. Используемый растворитель в дополнение к вышеуказанному включает 2-метилтетрагидрофуран.

Соединение (XXXX) можно получить с помощью взаимодействия соединения (XXXVIII) в присутствии дифенилфосфорилазида (DPPA), необязательно основания, используя перегруппировку Курциуса. Используемый растворитель в дополнение к вышеуказанному включает 2-метилтетрагидрофуран.

Соединение (I) можно получить с помощью образования мочевины в присутствии соединения (XXXX), соединения (VIII), активатора и необязательно основания. Активатор включает производные хлорформиатного эфира, такие как 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат, фенилхлорформиат или п-нитрофенилхлорформиат, трифосген, фосген, N,N'-карбонилдиимидазол или N,N'-дисукцинимидилкарбонат. Среди них трифосген и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат являются предпочтительными.

В вышеуказанных стадиях заместитель R₉ может быть превращен путем включения реакции сочетания, реакции замещения или хорошо известного способа в желаемой стадии.

[0132]

Соединение (I) также можно получить с помощью следующего способа.

[0133]

[0134]

Соединение (XXXXI) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено с использованием хорошо известного способа или того же способа, что и для соединения (XXVII).

Соединение (XXXXIII) можно получить с помощью алкилирования соединения (XXXXII) в присутствии основания. Основание в дополнение к вышеуказанному включает гидроксид лития.

Соединение (I) можно получить с помощью взаимодействия соединения (VIII) с соединением (XXXXV), полученным с помощью взаимодействия соединения (XXXXIV) в присутствии дифенилфосфорилазида (DPPA), необязательно основания, используя перегруппировку Курциуса. Используемый растворитель в дополнение к вышеуказанному включает 2-метилтетрагидрофуран.

Соединение (XXXXVI) можно получить с помощью взаимодействия соединения (XXXXIV) в присутствии дифенилфосфорилазида (DPPA), необязательно основания, используя перегруппировку Курциуса. Используемый растворитель в дополнение к вышеуказанному включает 2-метилтетрагидрофуран.

Соединение (I) можно получить с помощью образования мочевины в присутствии соединения (XXXXVI), соединения (VIII), активатора и необязательно основания. Активатор включает производные хлорформиатного эфира, такие как 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат, фенилхлорформиат или п-нитрофенилхлорформиат, трифосген, фосген, N, N'-карбонилдиимидазол или N, N'-дисукцинимидилкарбонат. Среди них трифосген и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат являются предпочтительными.

В вышеуказанных стадиях заместители R₈ и R₉ могут быть превращены путем включения реакции сочетания, реакции замещения или хорошо известного способа в желаемой стадии.

[0135]

Превращение заместителя полученного соединения (I) с применением хорошо известных средств (то есть введение заместителя или превращение функциональной группы) также может давать другое соединение или его соль, включенную в соединение (I).

В качестве способа введения заместителя или превращения функциональной группы используются известные общие методы. Примеры их включают превращение атома галогена (например, фтора, хлора, брома, иода) или C_1-6алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть галогенированной [например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трихлорметансульфонилокси, трифторметансульфонилокси (трифлат)], в метильную группу, циклопропильную группу, винильную группу, цианогруппу, формильную группу, карбонильную группу, карбоксильную группу, гидроксильную группу, аминогруппу или борильную группу, превращение формильной группы в этинильную группу по гомологации Сейферта-Гилберта, превращение сложного эфира в карбоксильную группу с помощью гидролиза, превращение карбоксильной группы в карбамоильную группу с помощью амидирования, превращение карбоксильной группы в гидроксиметильную группу с помощью восстановления, превращение карбонильной группы в спирт с помощью восстановления или алкилирования, восстановительное аминирование карбонильной группы, образование оксима карбонильной группы, ацилирование аминогруппы, образование мочевины аминогруппы, сульфонилирование аминогруппы, алкилирование аминогруппы, замещение или аминирование активного галогена амином, алкилирование гидроксигруппы и замещение или аминирование гидроксигруппы.

В случае, когда существует реакционный центр, в котором происходит реакция, отличная от предполагаемой, когда осуществляется введение заместителя или превращение функциональной группы, соединение, включенное в объем настоящего изобретения, также может быть получено с помощью введения защитной группы в реакционный центр заранее хорошо известными способами и удаление защитной группы хорошо известными способами после завершения желаемой реакции в случае необходимости.

Например, когда соединение исходного материала или интермедиат имеет аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу в качестве заместителя, эти группы могут быть защищены защитной группой, обычно используемой в химии пептидов и подобные. В этом случае целевое соединение может быть получено путем удаления защитной группы после реакции в случае необходимости.

[0136]

Соединение (I), полученное вышеуказанным способом получения, может быть выделено и очищено с помощью известных способов, таких как экстракция растворителем, изменение pH раствора, растворение переносом, кристаллизация, перекристаллизация и хроматография.

[0137]

Когда соединение (I) содержит оптические изомеры, стерические изомеры, позиционные изомеры и поворотные изомеры, эти изомеры также включены как соединение (I), и каждый из них может быть получен в виде отдельного продукта с помощью хорошо известных методов синтеза и методов разделения. Например, когда соединение (I) имеет оптический изомер, оптический изомер, отделенный от соединения, также включен в соединение (I).

В настоящем описании оптический изомер можно получить с помощью хорошо известного способа.

[0138]

Соединение (I) может представлять собой кристаллическое вещество.

Кристаллическое вещество соединения (I) (в дальнейшем иногда сокращенно обозначаемое как «кристаллическое вещество настоящего изобретения») можно получить, применяя хорошо известный способ кристаллизации к соединению (I) для его кристаллизации.

Ожидается, что кристаллическое вещество настоящего изобретения будет иметь превосходные физико-химические свойства (например, температуру плавления, растворимость, стабильность) и биологические свойства (например, кинетику in vivo (абсорбцию, распределение, метаболизм, экскрецию), эффективность лекарственного препарата) и будет пригодным в качестве лекарственного препарата.

Соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемое сокристаллическое вещество или сокристаллическую солью. В настоящем описании сокристаллическое вещество или сокристаллическая соль означает кристаллическое вещество, состоящее из двух или более индивидуальных твердых веществ при комнатной температуре, причем твердые вещества различаются по физическим свойствам (например, структуре, температуре плавления, теплоте плавления, гигроскопичности, растворимости и стабильности) друг от друга. Сокристаллическое вещество или сокристаллическую соль можно получить в соответствии с хорошо известным способом сокристаллизации.

Соединение (I) может представлять собой гидрат, негидрат, несольват или сольват.

Кроме того, соединение с превращенным дейтерием, в котором ¹H был превращен в ²H (D), также включено в соединение (I).

Соединение (I) может быть мечено изотопом (например, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸F, ³⁵S, ¹²⁵I) или подобным. Меченное изотопом или замещенное соединение (I) можно использовать, например, в качестве индикатора (ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) индикатора), используемого в ПЭТ, и ожидается, что оно будет пригодным в областях, таких как медицинская диагностика.

[0139]

Соединение (I) можно использовать в качестве пролекарства.

Пролекарство соединения (I) представляет собой соединение, которое превращается в соединение (I) с помощью реакции с ферментом, желудочным соком или подобным в физиологических условиях в живом организме, то есть соединение, которое ферментативно подвергается окислению, восстановлению, гидролизу и т. д. с превращением в соединение (I), или соединение, которое подвергается гидролизу или подобному под действием желудочного сока или подобного с превращением в соединение (I).

[0140]

Пролекарство соединения (I) включает соединение, имеющее аминогруппу соединения (I) ацилированную, алкилированную или фосфорилированную (например, соединение, имеющее аминогруппу соединения (I) эйкозаноилированную, аланилированную, пентиламинокарбонилированную, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированную, тетрагидрофуранилированную, пирролидилметилированную, пивалоилоксиметилированную или трет-бутилированную); соединение, имеющее гидроксигруппу соединения (I) ацилированную, алкилированную, фосфорилированную или борированную (например, соединение, имеющее гидроксигруппу соединения (I) ацетилированную, пальмитоилированную, пропаноилированную, пивалоилированную, сукцинилированную, фумарилированную, аланилированную или диметиламинометилкарбонилированную); соединение, имеющее карбоксигруппу соединения (I) этерифицированную или амидированную (например, соединение, имеющее карбоксигруппу соединения (I) этилэтерифицированную, фенилэтерифицированную, карбоксиметилэтерифицированную, диметиламинометилэтерифицированную, пивалоилоксиметилэтерифицированную, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицированную, фталидилэтерифицированную, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерифицированную, циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицированную или метиламидированную). Эти соединения могут быть получены из соединения (I) с помощью хорошо известного способа.

[0141]

Кроме того, пролекарство соединения (I) может представлять собой пролекарство, превращающееся в соединение (I) при физиологических условиях, как описано в Molecular Design, pp. 163 to 198 in «Pharmaceutical research and development», Vol. 7, by Hirokawa Shoten in 1990.

В описании пролекарство может образовывать соль. Такая соль включает соль, приведенную в качестве примера как соль соединения, представленного вышеприведенной формулой (I).

[0142]

Соединение (I) или его пролекарство (далее иногда просто сокращенно называемое как «соединение настоящего изобретения») может обладать активностью ингибирования MALT1 и может быть пригодным в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения рака, ингибитора роста рака и ингибитора метастазирования рака.

Соединение настоящего изобретения может быть пригодным в качестве лекарственного препарата, поскольку соединение настоящего изобретения проявляет селективную ингибирующую активность в отношении MALT1 и также обладает превосходной эффективностью лекарственного препарата, фармакокинетикой (например, всасываемостью, распределением, метаболизмом, экскрецией), растворимостью (например, растворимостью в воде), взаимодействием с другими фармацевтическими продуктами (например, эффектом ингибирования фермента, метаболизирующего лекарственное средство), безопасностью (например, острой токсичностью, хронической токсичностью, генетической токсичностью, репродуктивной токсичностью, кардиотоксичностью, канцерогенностью, центральной токсичностью) и стабильностью (например, химической стабильностью, стабильностью в отношении фермента).

Соответственно, соединение настоящего изобретения можно использовать для ингибирования чрезмерного (аномального) эффекта MALT1 у млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, крупного рогатого скота, овцы, обезьяны, человека).

[0143]

Соединение настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально млекопитающему (предпочтительно человеку) в качестве лекарственного препарата, или как таковое, или в комбинации с фармакологически приемлемым носителем.

Далее приводится подробное описание лекарственного препарата, содержащего соединение настоящего изобретения (иногда сокращенно называемый как «лекарственный препарат настоящего изобретения»). Примеры лекарственной формы лекарственного препарата настоящего изобретения включают пероральные препараты, такие как таблетки (например, таблетка с сахарным покрытием, таблетка с пленочным покрытием, сублингвальная таблетка, буккальная таблетка, быстро распадающаяся таблетка при пероральном введении), пилюли, гранулы, порошки, капсулы (например, мягкая капсула, микрокапсула), сиропы, эмульсии, суспензии и пленочные препараты (например, распадающаяся пленка при пероральном введении, липкая пленка для слизистой оболочки полости рта). Кроме того, примеры лекарственных форм лекарственного препарата настоящего изобретения включают парентеральные препараты, такие как инъекции, инфузии, трансдермальные агенты (например, трансдермальный агент ионофореза), суппозитории, мази, назальные агенты, транспульмональные агенты и глазные капли. Кроме того, лекарственный препарат настоящего изобретения может представлять собой препараты с контролируемым высвобождением, такие как препараты с быстрым высвобождением и препараты с замедленным высвобождением (например, микрокапсула с замедленным высвобождением).

[0144]

Лекарственный препарат настоящего изобретения можно получить с помощью известного способа получения, обычно используемого в фармацевтической области (например, с помощью способа, описанного в Японской фармакопее). Кроме того, лекарственный препарат настоящего изобретения может содержать вспомогательное вещество, такое как эксципиент, связующее вещество, разрыхлитель, скользящее вещество, подсластитель, поверхностно-активное вещество, суспендирующее средство, эмульгатор, краситель, консервант, ароматическое вещество, ароматизатор, стабилизатор или загуститель, обычно используемые в фармацевтической области, в соответствующем количестве в случае необходимости.

Вышеописанный фармакологически приемлемый носитель включает эти вспомогательные вещества.

[0145]

Например, таблетки можно получить с использованием эксципиента, связующего вещества, разрыхлителя, скользящего вещества и подобного и пилюли и гранулы можно получить с использованием эксципиента, связующего вещества, разрыхлителя и подобного. Кроме того, порошки и капсулы можно получить с использованием эксципиента и подобного, сиропы можно получить с использованием подсластителя и подобного и эмульсии или суспензии можно получить с использованием суспендирующего агента, поверхностно-активного вещества, эмульгатора и подобного.

[0146]

Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую солодку, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция и сульфат кальция.

Примеры связующего вещества включают от 5 до 10 масс.% крахмальной пасты, от 10 до 20 масс.% раствора аравийской камеди или раствора желатина, от 1 до 5 масс.% раствора трагаканта, раствора карбоксиметилцеллюлозы, раствора альгината натрия или глицерина.

Примеры разрыхлителя включают крахмал и карбонат кальция.

Примеры скользящего вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция и очищенный тальк.

Примеры подсластителя включают глюкозу, фруктозу, инвертный сахар, сорбит, ксилит, глицерин и простой сироп.

Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты и полиоксил 40 стеарат.

Примеры суспендирующего агента включают аравийскую камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу и бентонит.

Примеры эмульгатора включают аравийскую камедь, трагакант, желатин и полисорбат 80.

[0147]

Например, в случае, когда лекарственный препарат настоящего изобретения представляет собой таблетку, таблетку можно получить с помощью добавления к соединению настоящего изобретения, например, эксципиента (например, лактозы, сахарозы, крахмала), разрыхлителя (например, крахмала, карбоната кальция), связующего вещества (например, крахмала, аравийской камеди, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы) или скользящего вещества (например, талька, стеарата магния, полиэтиленгликоля 6000) с последующим прессованием в соответствии с хорошо известным способом и затем необязательно проведения маскировки вкуса, энтеросолюбильного или стойкого покрытия хорошо известным способом. Покрывающий агент, используемый для покрытия, включает гидроксипропилметилцеллюлозу, например, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Твин 80, Плюроник F68, фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетат гидроксиметилцеллюлозы, Eudragit (производства ROHM, Германия, сополимер метакриловой кислоты и акриловой кислоты) и могут быть использованы красители (например, красный оксид железа, диоксид титана).

[0148]

Инъекции включают внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутрикожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию и капельную инъекцию.

[0149]

Такие инъекции получают с помощью хорошо известного способа, то есть растворением, суспендированием или эмульгированием соединения изобретения в стерильной водной или маслянистой жидкости. Водная жидкость включает солевой раствор и изотонические растворы, содержащие глюкозу или другие вспомогательные вещества (например, D-сорбит, D-маннит, хлорид натрия). Водная жидкость может содержать подходящий солюбилизатор, такой как спирт (например, этанол), полиспирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль) или неионогенное поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80, HCO-50). Маслянистая жидкость включает кунжутное масло и соевое масло. Маслянистая жидкость может содержать подходящий солюбилизатор. Солюбилизатор включает бензилбензоат и бензиловый спирт. Кроме того, в инъекции может быть составлена смесь буфера (например, фосфатного буфера, буфера ацетата натрия), успокаивающего средства (например, бензалкония хлорида, прокаина гидрохлорида), стабилизатора (например, сывороточного альбумина человека, полиэтиленгликоля), консерванта (например, бензилового спирта, фенола) или подобного. Приготовленный раствор для инъекций обычно может быть заполнен в ампулу.

[0150]

Содержание соединения настоящего изобретения в лекарственном препарате настоящего изобретения варьируется в зависимости от формы препарата, но обычно составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 масс.%, предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 85 масс.%, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 70 масс.% по отношению ко всему препарату.

[0151]

Содержание вспомогательного вещества в лекарственном препарате настоящего изобретения варьируется в зависимости от формы препарата, но обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 99,9 масс.%, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 90 масс.% по отношению ко всему препарату.

[0152]

Соединение настоящего изобретения является стабильным, имеет низкую токсичность и может безопасно использоваться. Суточная доза соединения настоящего изобретения варьируется в зависимости от состояния и массы пациента, типа соединения, пути введения и т. д. Например, при пероральном введении пациенту с целью лечения рака суточная доза для взрослого (масса тела приблизительно 60 кг) составляет от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 300 мг, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 200 мг соединения настоящего изобретения. Суточная доза может вводиться однократно или за 2-3 разделенные дозы.

[0153]

Когда соединение настоящего изобретения вводят парентерально, его обычно вводят в форме жидкого препарата (например, инъекции). Однократная доза соединения настоящего изобретения варьируется в зависимости от цели введения, органа-мишени, симптома, способа введения и т. д. Например, обычно предпочтительно вводить от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг соединения настоящего изобретения на кг массы тела с помощью внутривенной инъекции.

[0154]

Соединение настоящего изобретения можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами. В частности, соединение настоящего изобретения можно использовать в комбинации с лекарственными средствами, такими как гормональное терапевтическое средство, химиотерапевтическое средство, иммунотерапевтическое средство или лекарственное средство, которое ингибирует действие фактора роста клеток и его рецептора. В дальнейшем лекарственное средство, которое можно использовать в комбинации с соединением настоящего изобретения, сокращенно обозначается как «сопутствующее лекарственное средство».

[0155]

В качестве «гормонального терапевтического средства» можно использовать, например, фосфэстрол диэтилстильбэстрол, хлортрианизен, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, даназол, аллилэстренол, гестринон, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен, антиэстрогены (например, тамоксифена цитрат, торемифена цитрат), пилюли, мепитиостан, тестололактон, аминоглутетимид, агонисты LH-RH (например, гозерелина ацетат, бусерелин, лейпрорелина ацетат), дролоксифен, эпитиостанол, этинилэстрадиола сульфонат, ингибиторы ароматазы (например, фадрозола гидрохлорид, анастрозол, летрозол, эксеместан, ворозол, форместан), антиандрогены (например, флутамид, бикалутамид, нилутамид, энзалутамид), ингибиторы 5α-редуктазы (например, финастерид, эпристерид, дутастерид), адренокортикальные гормональные препараты (например, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон), ингибиторы синтеза андрогенов (например, абиратерон), ретиноиды и лекарственные средства, которые замедляют метаболизм ретиноидов (например, лиарозол), гормона щитовидной железы и их препараты системы доставки лекарственных средств (DDS).

[0156]

В качестве «химиотерапевтического средства» можно использовать, например, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противораковые антибиотики и противораковые средства растительного происхождения.

[0157]

В качестве «алкилирующих агентов» можно использовать, например, азотистый иприт, азотистый иприт N-оксид гидрохлорид, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, карбокон, импросульфана тозилат, бусульфан, нимустина гидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустина натрия фосфат, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглюцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, алтретамин, амбамустин, диброспидия гидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепу, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, зиностатина стималамер, адозелесин, цистемустин, бизелезин и их препараты DDS.

[0158]

В качестве «антиметаболитов» можно использовать, например, меркаптопурин, 6-меркаптопурина рибозид, тиоинозин, метотрексат, пеметрексед, эноцитабин, цитарабин, цитарабина окфосфат, анцитабина гидрохлорид, 5-ФУ препараты (например, фторурацил, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, галоцитабин, эмитефур, капецитабин), аминоптерин, неларабин, лейковорин кальция, таблоид, бутоцин, кальция фолинат, кальция левофолинат, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, идоксуридин, митогуазон, тиазофурин, амбамустин, бендамустин и их препараты DDS.

[0159]

В качестве «противоопухолевых антибиотиков» можно использовать, например, актиномицин D, актиномицин C, митомицин C, хромомицин A3, блеомицина гидрохлорид, блеомицина сульфат, пепломицина сульфат, даунорубицина гидрохлорид, доксорубицина гидрохлорид, акларубицина гидрохлорид, пирарубицина гидрохлорид, эпирубицина гидрохлорид, неокарциностатин, митрамицин, саркомицин, карзинофилин, митотан, зорубицина гидрохлорид, митоксантрона гидрохлорид, идарубицина гидрохлорид и их препараты DDS (например, рибосома ПЭГ, инкапсулирующая доксорубицин).

[0160]

В качестве «противораковых средств растительного происхождения» можно использовать, например, этопозид, этопозида фосфат, винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндезина сульфат, тенипозид, паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел, винорелбин и их препараты DDS.

[0161]

В качестве «иммунотерапевтического средства» можно использовать, например, пицибанил, крестин, шизофиллан, лентинан, убенимекс, интерферон, интерлейкин, макрофагальные колониестимулирующие факторы, гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, эритропоэтин, лимфотоксин, вакцину БЦЖ, Corynebacterium parvum, левамизол, полисахарид К, прокодазол, анти-CTLA4 антитела (например, ипилимумаб, тремелимумаб), анти-PD-1 антитела (например, ниволумаб, пембролизумаб) и анти-PD-L1 антитела.

[0162]

«Фактор роста клеток» в «лекарственном средстве, которое ингибирует действие фактора роста клеток и его рецептора», может представлять собой любое вещество, которое способствует росту клеток, и обычно включает факторы, которые представляют собой пептиды с молекулярной массой 20000 или менее и оказывают их действие при низкой концентрации путем связывания с рецептором. В частности, (1) ЭФР (эпидермальный фактор роста) или вещества, имеющие по существу такую же активность [например, ТФРα], (2) инсулин или вещества, имеющие по существу такую же активность [например, инсулин, ИФР (инсулиноподобный фактор роста)-1, ИФР-2], (3) ФРФ (фактор роста фибробластов) или вещества, имеющие по существу такую же активность [например, кислый ФРФ, основной ФРФ, ФРК (фактор роста кератиноцитов), ФРФ-10] и (4) другие факторы роста клеток [например, КСФ (колониестимулирующий фактор), ЭПО (эритропоэтин), ИЛ-2 (интерлейкин-2), ФРН (фактор роста нервов), ФРТ (фактор роста тромбоцитов), ТФРβ (трансформирующий фактор роста β), ФРГ (фактор роста гепатоцитов), ФРЭС (фактор роста эндотелия сосудов), херегулин и ангиопоэтин].

[0163]

«Рецептор фактора роста клеток» может представлять собой любой рецептор, обладающий способностью связываться с вышеупомянутым фактором роста клеток. В частности, можно использовать рецептор ЭФР, рецептор херегулина (например, HER3), рецептор инсулина, рецептор ИФР-1, рецептор ИФР-2, рецептор ФРФ-1 или рецептор ФРФ-2, рецептор ФРЭС, рецептор ангиопоэтина (например, Tie2), рецептор ФРТ и подобные.

[0164]

В качестве «лекарственного средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток и его рецептора», можно использовать ингибиторы ЭФР, ингибиторы ТФРα, ингибиторы херегулина, ингибиторы инсулина, ингибиторы ИФР, ингибиторы ФРФ, ингибиторы ФРК, ингибиторы КСФ, ингибиторы ЭПО, ингибиторы ИЛ-2, ингибиторы ФРН, ингибиторы ФРТ, ингибиторы ТФРβ, ингибиторы ФРГ, ингибиторы ФРЭС, ингибиторы ангиопоэтина, ингибиторы рецептора ЭФР, ингибиторы HER2, ингибиторы HER4, ингибиторы рецептора инсулина, ингибиторы рецептора ИФР-1, ингибиторы рецептора ИФР-2, ингибиторы рецептора ФРФ-1, ингибиторы рецептора ФРФ-2, ингибиторы рецептора ФРФ-3, ингибиторы рецептора ФРФ-4, ингибиторы рецептора ФРЭС, ингибиторы Tie-2, ингибиторы рецептора ФРТ, ингибиторы рецептора TLR, ингибиторы Abl, ингибиторы Raf, ингибиторы FLT3, ингибиторы c-Kit, ингибиторы Src, ингибиторы PLC, ингибиторы PKC, ингибиторы Smo, ингибиторы ALK, ингибиторы ROR1, ингибиторы Trk, ингибиторы Ret, ингибиторы mTOR, ингибиторы Aurora, ингибиторы PLK, ингибиторы MEK (MEK1/2), ингибиторы MET, ингибиторы CDK, ингибиторы Akt, ингибиторы ERK, ингибиторы PI3K, ингибиторы IKK, ингибиторы BTK, ингибиторы IRAK, ингибиторы HDAC, ингибиторы TAK1, ингибиторы TBK1, ингибиторы ZAP, ингибиторы SYK, ингибиторы LCK, ингибиторы TYK2, ингибиторы SYK, ингибиторы JAK, ингибиторы FAK, ингибиторы LYN и подобные. Более конкретно можно использовать анти-ФРЭС антитела (например, бевацизумаб, рамукурумаб), анти-HER2 антитела (например, трастузумаб, пертузумаб), анти-EGFR антитела (например, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб), анти-ФРГ антитела, иматиниб, эрлотиниб, гефитиниб, сорафениб, сунитиниб, дазатиниб, лапатиниб, ваталаниб, ибрутиниб, босутиниб, кабозантиниб, кризотиниб, алектиниб, висмодегиб, акситиниб, мотесаниб, нилотиниб, 6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-N-[1(R)-фенилэтил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (AEE-788), вандетаниб, темсиролимус, эверолимус, энзастаурин, тозасертиб, 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-фторфенил)карбамоилметил]-1H-пиразол-3-иламино]хиназолин-7-илокси]пропил]-N-этиламино]этилфосфатный эфир (AZD-1152), 4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримид[5,4-d][2]бензазепин-2-иламино]бензойная кислота, N-[2-метокси-5-[(E)-2-(2,4,6-триметоксифенил)винилсульфонилметил]фенил]глицина натриевая соль (ON-1910Na), воласертиб, селуметиниб, траметиниб, N-[2(R),3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-иодфениламино)бензамид (PD-0325901), босутиниб, регорафениб, афатиниб, иделалисиб, церитиниб, дабрафениб и подобные.

[0165]

В дополнение к вышеуказанным лекарственным средствам также можно использовать в качестве сопутствующих лекарственных препаратов аспарагиназу, ацеглатон, прокарбазина гидрохлорид, комплексную соль протопорфирина-кобальта, гематопорфирин ртути-натрий, ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, индотекан, индимитекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, собузоксан) индукторы дифференцировки (например, ретиноиды, витамин D), другие ингибиторы ангиогенеза (например, фумагиллин, экстракт акулы, ингибиторы ЦОГ-2), α-блокаторы (например, тамсулозина гидрохлорид), бисфосфоновую кислоту (например, памидронат, золедронат), талидомид, леналидомид, помалидомид, 5-азацитидин, децитабин, ингибиторы протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб), ингибиторы NEDD8 (например, певонедистат), ингибиторы UAE, ингибиторы PARP (например, олапариб, нирапариб, велипариб), ингибиторы BCL2 (например, венетоклакс, обатоклакс, облимерсен), противоопухолевые антитела, такие как анти-CD20 антитело (например, ритуксимаб, обинутузумаб) и анти-CCR4 антитело (например, могамулизумаб), конъюгаты антитело-лекарственное средство (например, трастузумаб эмтанзин, брентуксимаб ведотин), генно-модифицированные Т-клеточные терапии с использованием химерных антигенных рецепторов (CARs) (CAR-T терапии) (например, тисагенлеклейцел, аксикабтаген цилолейцел) и подобные.

[0166]

Комбинация соединения настоящего изобретения с сопутствующим лекарственным средством может обеспечить отличные эффекты. Например, (1) доза может быть уменьшена по сравнению со случаем, когда соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарство вводят отдельно, (2) лекарственное средство, которое будет использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, может быть выбрано в зависимости от симптома пациента (легкий, тяжелый и т. д.), (3) продолжительность лечения может быть увеличена, (4) терапевтический эффект может быть устойчивым, и (5) синергетический эффект может быть достигнут при использовании соединения настоящего изобретения в комбинации с сопутствующим лекарственным средством.

[0167]

В дальнейшем случай, когда соединение настоящего изобретения используется в комбинации с сопутствующим лекарственным средством, называется «сопутствующим лекарственным средством настоящего изобретения».

При использовании сопутствующего лекарственного средства настоящего изобретения время введения соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства не ограничено, но соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство можно вводить объекту, которые будут вводиться в одно и то же время или с задержкой во времени. При введении с задержкой во времени задержка по времени будет варьироваться в зависимости от вводимого активного ингредиента, лекарственной формы и способа введения. Например, когда сопутствующее лекарственное средство вводят первым, соединение настоящего изобретения можно вводить в пределах от 1 минуты до 3 дней, предпочтительно в пределах от 10 минут до 1 дня, более предпочтительно в пределах от 15 минут до 1 часа после введения сопутствующего лекарственного средства. Когда соединение настоящего изобретения вводят первым, сопутствующее лекарственное средство можно вводить в пределах от 1 минуты до 1 дня, предпочтительно в пределах от 10 минут до 6 часов, более предпочтительно в пределах от 15 минут до 1 часа после введения соединения настоящего изобретения. Доза сопутствующего лекарственного средства может быть основана на клинически применяемой дозе и может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от объекта, которому вводят, пути введения, заболевания, комбинации и подобного.

[0168]

Примеры формы введения, когда соединение настоящего изобретения и сопутствующее лекарственное средство используют в комбинации, включают (1) введение одного препарата, полученного с помощью одновременного приготовления соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух препаратов, полученных с помощью раздельного приготовления соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства одним и тем же путем введения, (3) введение двух препаратов, полученных с помощью раздельного приготовления соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства одним и тем же путем введения с задержкой по времени, (4) одновременное введение двух препаратов, полученных с помощью раздельного приготовления соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства с помощью различных путей введения, и (5) введение двух препаратов, полученных с помощью раздельного составления соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, через различные пути введения с задержкой во времени (например, введение по порядку соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства или введение в обратном порядке).

Дозу сопутствующего лекарственного средства можно соответствующим образом выбрать на основе клинически применяемой дозы. Кроме того, соотношение в смеси соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от объекта, которому вводят, пути введения, целевого заболевания, симптома, комбинации и подобного. Например, когда объект, которому вводят, является человеком, можно использовать от 0,01 до 100 частей по массе сопутствующего лекарственного средства на 1 часть по массе соединения настоящего изобретения.

[0169]

Кроме того, соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство настоящего изобретения можно использовать в комбинации с немедикаментозными методами лечения. В частности, соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство настоящего изобретения можно комбинировать с немедикаментозной терапией, например, (1) хирургическим вмешательством, (2) индуцированной гипертензией химиотерапией с использованием ангиотензина II или подобного, (3) генной терапией, (4) термотерапией, (5) криотерапией, (6) лазерной абляцией и (7) лучевой терапией.

[0170]

Например, используя соединение настоящего изобретения или сопутствующее лекарственное средство настоящего изобретения до или после хирургического вмешательства или подобного или до или после лечения комбинацией этих двух или трех, могут быть достигнуты эффекты, такие как ингибирование развития резистентности, продление безрецидивной выживаемости, подавление метастазов или рецидивов рака и продление жизни.

[0171]

Кроме того, можно комбинировать лечение соединением настоящего изобретения или сопутствующим лекарственным средством настоящего изобретения и поддерживающую терапию [(i) введение антибиотика (например, β-лактамов, таких как панспорин, макролидов, таких как кларитромицин) против осложнений, связанных с различными инфекционными заболеваниями, (ii) введение высококалорийной инфузии, аминокислотного препарата и поливитаминов для улучшения нарушений питания, (iii) введение морфина для облегчения боли, (iv) введение лекарственного средства, которое улучшает побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, снижение концентрации гемоглобина, выпадение волос, повреждение печени, повреждение почек, ДВС-синдром и лихорадка, и (v) введение лекарственного средства для подавления множественной лекарственной устойчивости рака и т. д.].

ПРИМЕРЫ

[0172]

Далее приводится подробное описание настоящего изобретения со ссылкой на следующие Примеры, Примеры получения и Примеры исследований, но настоящее изобретение не ограничивается ими. Настоящее изобретение может быть изменено без выхода за пределы объема настоящего изобретения.

«Комнатная температура» в следующих Примерах обычно означает от приблизительно 10°C до приблизительно 35°C. Отношение, представленное в смешанном растворителе, представляет собой объемное соотношение, если не указано иначе. Процент (%) означает массовый %, если не указано иначе.

В колоночной хроматографии на силикагеле использовали силикагель, связанный с аминопропилсиланом, когда описывали как NH, использовали силикагель, связанный с 3-(2,3-дигидроксипропокси)пропилсиланом, когда описывали как диол, и использовали силикагель, связанный с N-(2-аминоэтил)-3-аминопропилсиланом, когда описывали как DiNH. Когда описывали как C18 в ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) использовали силикагель, связанный с октадецилом. Соотношение растворителя для элюирования представляет собой объемное соотношение, если не указано иначе.

В следующих Примерах используются следующие сокращения.

Boc₂O: Ди-трет-бутилдикарбонат

CDCl₃: Дейтерированный хлороформ

ДМСО-d₆: Дейтерированный диметилсульфоксид

¹H ЯМР: Протонный ядерный магнитный резонанс

ЖХ/МС: Жидкостный хроматограф/масс-спектрометр

ESI: Ионизация электрораспылением

APCI: Химическая ионизация при атмосферном давлении

DBU: 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен

ДИЭА: Диизопропилэтиламин

ДМАП: 4-Диметиламинопиридин

ДМФ: N, N-Диметилформамид

Т.пл.: Температура плавления

DPPA: Дифенилфосфорилазид

МС: Масс-спектр

[M+H]⁺, [M-H]^-: Пик молекулярного иона

M: Молярность

N: Нормальность

Pd(OAc)₂: Ацетат палладия (II)

SPhos: 2-Дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил

ТЭА: Триэтиламин

ТФУК: Трифторуксусная кислота

ТГФ: тетрагидрофуран

¹H ЯМР измеряли с помощью ЯМР с преобразованием Фурье. Для анализа использовали ACD/SpecManager (торговое наименование) и подобное. Описание не дает пика очень слабых протонов, например, для гидроксильных групп и аминогрупп.

МС измеряли с помощью ЖХ/МС. В качестве метода ионизации использовали метод ESI или метод APCI. Описанные данные являются измеренными (найденными) значениями. Обычно наблюдается пик молекулярного иона ([M+H]⁺, [M-H]^- и т. д.), но в случае соединения, имеющего трет-бутоксикарбонильную группу, в качестве иона фрагмента, может наблюдаться пик удаленной трет-бутоксикарбонильной группы или трет-бутильной группы. Кроме того, в случае соединения, имеющего гидроксильную группу, в качестве иона фрагмента, может наблюдаться пик отщепленной H₂O. В случае солей обычно наблюдаются пики свободного молекулярного иона или пики фрагментного иона.

[0173]

Ссылочный пример 1

5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-амин

A) 3-Хлор-2-(дифторметокси)-5-нитропиридин

К смеси 3-хлор-5-нитропиридин-2-ола (10 г) и ацетонитрила (300 мл) добавляли 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (11,86 мл) и сульфат натрия (3,26 г) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси дополнительно добавляли 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (11,86 мл) и сульфат натрия (3,26 г) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы сделать ее основной, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,31 г).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,84 (1H, т, J=70,8 Гц), 8,97 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,11 (1H, д, J=2,3 Гц).

[0174]

B) 5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-амин

Смесь 3-хлор-2-(дифторметокси)-5-нитропиридина (2,57 г), дигидрата хлорида олова (II) (12,91 г) и этанола (100 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем нерастворимый материал отфильтровывали. Водный слой фильтрата экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,17 г).

МС: [М+Н]⁺ 194,9.

[0175]

Ссылочный пример 2

6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин

A) 5-Нитро-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин

К смеси 2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридина (3,0 г) и ТГФ (15 мл) добавляли 2H-1,2,3-триазол (0,921 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и затем водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,75 г).

МС: [М+Н]⁺ 259,9.

[0176]

B) 6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин

К смеси 5-нитро-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-3-(трифторметил)пиридина (3,54 г), 10% раствора хлористоводородной кислоты/метанола (101 мл) и метанола (100 мл) добавляли хлорид олова (II) (12,95 г) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и к смеси добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия для нейтрализации. Осадок отфильтровывали и затем водный слой фильтрата экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,95 г).

МС: [М+Н]⁺ 229,9.

[0177]

Ссылочный пример 3

5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин

A) 3-Хлор-5-нитро-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин

Смесь 2,3-дихлор-5-нитропиридина (5,0 г), 2H-1,2,3-триазола (1,7 мл), карбоната калия (4,3 г) и ДМФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь выливали в ледяную воду с последующей двойной экстракцией этилацетатом. Органический слой дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем высушивали над сульфатом натрия с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г).

МС: [М+Н]⁺ 225,9.

[0178]

B) 5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин

Смесь 3-хлор-5-нитро-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридина (3,3 г), дигидрата хлорида олова (II) (16,3 г) и этанола (100 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем нерастворимый материал отфильтровывали. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г).

МС: [М+Н]⁺ 195,9.

[0179]

Ссылочный пример 4

5-Амино-2-(дифторметокси)никотинонитрил

Смесь 5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-амина (319 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (300 мг), Sphos (269 мг), цианида цинка (1,54 г) и ДМФ (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 1 часа при микроволновом облучении. Полученную реакционную смесь выливали в 10% водный раствор аммиака с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором аммиака, водой, затем насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (205 мг).

МС: [М+Н]⁺ 185,9.

[0180]

Пример 1

(S)-N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина

[0181]

[0182]

A) 2-Метокси-1-(1-(трифенилметил)-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он

К смеси 1-(трифенилметил)-1H-имидазола (50 г) и ТГФ (600 мл) по каплям добавляли 1,6 M раствор н-бутиллития/гексана (100 мл) при -10°C с последующим повышением температуры до 0°C. Затем полученную реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C с последующим добавлением по каплям метил-2-метоксипропаноата (20,94 г). Полученную реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа с последующим повышением температуры до комнатной температуры в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) с последующей экстракцией водного слоя этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (50 г).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,90 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,83 (3H, с), 4,88-4,93 (1H, м), 6,89-7,43 (17H, м).

[0183]

B) 1-(1H-Имидазол-2-ил)-2-метоксипропан-1-он

Смесь 2-метокси-1-(1-(трифенилметил)-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-она (150 г) и 5% раствора уксусной кислоты/метанола (500 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (44 г).

МС: [М+Н]⁺ 154,8.

[0184]

C) 1-(1-Амино-1H-имидазол-2-ил)-2-метоксипропан-1-он

К смеси 1-(1H-имидазол-2-ил)-2-метоксипропан-1-она (20 г) и ДМФ (100 мл) добавляли раствор 1 М трет-бутоксида калия в ТГФ (143 мл) при комнатной температуре. Затем полученную реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли O-(4-нитробензоил)гидроксиламин (26 г) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (40 мл) и отгоняли растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (200 мл), нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (17 г).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,32 (3H, д, J=6,8 Гц), 3,24 (3H, с), 4,94-4,99 (1H, м), 6,86 (2H, уш.с), 7,06 (1H, с), 7,47 (1H, с).

[0185]

D) трет-Бутил-(2-(2-метоксипропаноил)-1H-имидазол-1-ил)карбамат

К смеси 1-(1-амино-1H-имидазол-2-ил)-2-метоксипропан-1-она (17 г) и ДМФ (50 мл) добавляли ДМАП (6,1 г) при комнатной температуре с последующим добавлением добавление Boc₂O (22,3 мл) при той же температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (13 г).

МС: [М+Н]⁺ 270,1.

[0186]

E) трет-Бутил-(4-бром-2-(2-метоксипропаноил)-1H-имидазол-1-ил)карбамат

К смеси трет-бутил(2-(2-метоксипропаноил)-1H-имидазол-1-ил)карбамата (8,0 г) и ДМФ (40 мл) по каплям добавляли раствор N-бромсукцинимида (5,2 г) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре. Затем полученную реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (80 мл) с последующей экстракцией водного слоя этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,28 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,46 (9H, с), 3,21 (3H, с), 4,83-4,85 (1H, м), 7,93 (1H, с), 10,80 (1H, с).

[0187]

F) 1-(1-Амино-4-бром-1H-имидазол-2-ил)-2-метоксипропан-1-он

К смеси трет-бутил(4-бром-2-(2-метоксипропаноил)-1H-имидазол-1-ил)карбамата (10 г) и дихлорметана (100 мл) добавляли ТФУК (20 мл) при 0°C. Затем полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли н-пентан и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г).

МС: [М+Н]⁺ 248,2.

[0188]

G) Метил-2-бром-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилат

К смеси 1-(1-амино-4-бром-1H-имидазол-2-ил)-2-метоксипропан-1-она (7,0 г) и ТГФ (50 мл) добавляли метилакрилат (5,1 мл) и бромид лития (9,71 г) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь дегазировали кислородом и затем к реакционной смеси добавляли Pd(OAc)₂ (1,27 г) при той же температуре с последующим перемешиванием при 50°C в течение 16 часов в атмосфере кислорода. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (50 мл) с последующей экстракцией водного слоя этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г).

МС: [М+Н]⁺ 314,0.

[0189]

H) Метил-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилат

После дегазации смеси метил-2-бром-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилата (8,0 г), толуола (70 мл) и воды (10 мл) азотом добавляли фосфат трикалия (17,6 г) и 2,4,6-триметилбороксин (7,12 мл) при комнатной температуре. После дополнительной дегазации смеси азотом добавляли Pd(OAc)₂ (571 мг) и SPhos (1,57 г) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при 80°C в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) с последующей экстракцией водного слоя этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г).

МС: [М+Н]⁺ 250,2

[0190]

I) (S)-метил-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилат

Метил-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилат (4,36 г) фракционировали с помощью ВЭЖХ (CHIRALCEL OD-H (VJ002), 20 мм ID × 250 мм L, подвижный фаза: гексан/2-пропанол=950/50). Фракцию с более коротким временем удерживания, содержащую целевой продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2034 мг).

Оптическая чистота: 99,9% э.и., время удерживания: 6,845 минут (CHIRALCEL OD-H (VK069), 4,6 мм ID × 250 мм L, подвижная фаза: гексан/2-пропанол=950/50)

МС: [М+Н]⁺ 250,0.

Абсолютную конфигурацию определяли с помощью монокристального дифрактометра.

[0191]

J) Трифторацетат (S)-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты

К смеси (S)-метил-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилата (1,71 г) и уксусной кислоты (17 мл) добавляли раствор 6 н. хлористоводородной кислоты (17,15 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при 100°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток фракционировали с помощью ВЭЖХ (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% ТФУК)). Полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении и затем высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г).

МС: [М+Н]⁺ 236,0.

[0192]

K) (S)-8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-амин

К смеси трифторацетата (S)-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (2,6 г), ТЭА (5,3 мл) и толуола (150 мл) добавляли DPPA (4,9 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (50 мл) и воду (50 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией водного слоя этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г).

МС: [М+Н]⁺ 207,0.

[0193]

L) (S)-N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина

К смеси (S)-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-амина (1180 мг), ДИЭА (3,49 мл) и ТГФ (10 мл) добавляли трифосген (679,1 мг) при 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси добавляли 5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-амин (1,17 г), полученный в Ссылочном примере 1, при комнатной температуре с последующим перемешиванием при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, водный слой экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,83 г).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,52 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,35 (3H, д, J=0,8 Гц), 3,30 (3H, с), 5,26 (1H, кв, J=6,8 Гц), 7,40-7,91 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,69 (1H, уш.с), 9,01 (1H, с), 10,27 (1H, уш.с).

МС: [М+Н]⁺ 427,0.

Абсолютную конфигурацию определяли с помощью монокристального дифрактометра.

[0194]

Пример 2

(S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина

[0195]

[0196]

A) трет-Бутил-(6-хлор-2-(2-метоксипропаноил)пиридин-3-ил)карбамат

К смеси трет-бутил-(2-бром-6-хлорпиридин-3-ил)карбамата (20,0 г) и ТГФ (160 мл) добавляли 1,08 М раствор метиллития/диэтилового эфира (72,3 мл) при -78°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. К полученной реакционной смеси добавляли 1,6 M раствор н-бутиллития/гексана (52,8 мл) при -78°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли раствор 2-метокси-1-морфолинопропан-1-она (16,9 г) в ТГФ (60 мл) при -78°C с последующим перемешиванием в течение 2 часов при повышении температуры до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли раствор уксусной кислоты (15 мл) в воде (150 мл) при комнатной температуре с последующей экстракцией водного слоя этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (15,81 г).

МС: [M+H-tBu]⁺ 258,9.

[0197]

B) 1-(6-Хлор-3-((2-нитровинил)амино)пиридин-2-ил)-2-метоксипропан-1-он

К смеси трет-бутил-(6-хлор-2-(2-метоксипропаноил)пиридин-3-ил)карбамата (15,7 г) и этилацетата (100 мл) добавляли раствор 4 н. хлорида водорода в циклопентилметиловом эфире (200 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси дополнительно добавляли раствор 4 н. хлорида водорода в циклопентилметиловом эфире (100 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи при той же температуре и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, (E)-4-(2-нитровинил)морфолина (9,47 г), 6 н. раствора хлористоводородной кислоты (36 мл) и ацетона (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (240 мл) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрованием, и промывали водой, и полученное твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,55 г).

МС: [М+Н]⁺ 286,0.

[0198]

C) 2-Хлор-8-(1-метоксиэтил)-7-нитро-1,5-нафтиридин

К смеси DBU (6,62 мл) и ТГФ (120 мл) добавляли раствор 1-(6-хлор-3-((2-нитровинил)амино)пиридин-2-ил)-2-метоксипропан-1-она (12,55 г) в ТГФ (280 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. После доведения pH до слабокислого путем добавления 2 н. раствора хлористоводородной кислоты к полученной реакционной смеси смесь разбавляли водой с последующей экстракцией водного слоя этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (9,82 г).

МС: [М+Н]⁺ 267,9.

[0199]

D) 6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-амин

Смесь 2-хлор-8-(1-метоксиэтил)-7-нитро-1,5-нафтиридина (5,00 г), дигидрата хлорида олова (II) (21,1 г) и этилацетата (150 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и смесь нейтрализовали 2 М водным раствором карбоната калия. Осадок отфильтровывали и затем водный слой фильтрата экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,91 г).

МС: [М+Н]⁺ 238,0.

[0200]

E) (S)-6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-амин

6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-амин (3,84 г) фракционировали с помощью ВЭЖХ (CHIRALPAK IG (VJ003), 20 мм ID × 250 мм L, подвижная фаза: гексан/этанол=900/100). Фракцию с более длительным временем удерживания, содержащую целевой продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1865 мг).

Оптическая чистота: 99,9% э.и., время удерживания: 7,359 минут (CHIRALPAK AD-H (VJ019), 4,6 мм ID × 250 мм L, подвижная фаза: гексан/2-пропанол=850/150)

МС: [М+Н]⁺ 238,0.

Абсолютную конфигурацию определяли с помощью монокристального дифрактометра.

[0201]

F) (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина

Реакцию проводили в следующие 4 разделенные стадии.

Реакционная смесь 1: К смеси трифосгена (62 мг) и ТГФ (5 мл) добавляли раствор (S)-6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-амина (100 мг) и ДИЭА (0,220 мл) в ТГФ (2 мл) при 0°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси добавляли 6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (106 мг), полученный в Ссылочном примере 2, при 0°C с последующим перемешиванием при 60°C в течение ночи.

Реакционная смесь 2: К смеси трифосгена (187 мг) и ТГФ (12 мл) добавляли раствор (S)-6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-амина (300 мг) и ДИЭА (0,660 мл) в ТГФ (6 мл) при 0°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси добавляли 6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (318 мг), полученный в Ссылочном примере 2, при 0°C с последующим перемешиванием при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (29 мг) при той же температуре с последующим перемешиванием в течение ночи.

Реакционная смесь 3: К смеси трифосгена (375 мг) и ТГФ (24 мл) добавляли раствор (S)-6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-амина (600 мг) и ДИЭА (1,32 мл) в ТГФ (12 мл) при 0°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси добавляли 6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (636 мг), полученный в Ссылочном примере 2, при 0°C с последующим перемешиванием при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (116 мг) при той же температуре с последующим перемешиванием в течение ночи.

Реакционная смесь 4: К смеси трифосгена (531 мг) и ТГФ (34 мл) добавляли раствор (S)-6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-амина (850 мг) и ДИЭА (1,87 мл) в ТГФ (17 мл) при 0°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси добавляли 6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (901 мг), полученный в Ссылочном примере 2, при 0°C с последующим перемешиванием при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (164 мг) при той же температуре с последующим перемешиванием в течение ночи.

Реакционные смеси с 1 по 4 объединяли и объединенную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией водного слоя этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли ТГФ и этилацетат, нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением неочищенного кристаллического вещества (3,46 г). Полученное неочищенное кристаллическое вещество растворяли в этилацетате (20 мл) при 80°C и к смешанному раствору при той же температуре по каплям добавляли н-гептан (180 мл). Смешанный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры с последующим перемешиванием при той же температуре в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием, промывали смешанным раствором этилацетата и н-гептана и затем высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,35 г).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,56 (3H, д, J=6,4 Гц), 3,36 (3H, с), 5,85 (1H, кв, J=6,7 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,18 (2H, с), 8,46 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,74 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,89 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,24 (1H, с), 9,68 (1H, с), 10,89 (1H, с).

МС: [М-Н]^- 491,1.

Абсолютную конфигурацию определяли с помощью монокристального дифрактометра.

[0202]

Пример 3

(S)-N-(4-(1-Метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина

[0203]

[0204]

A) 8-(1-Метоксиэтил)-2-метил-7-нитро-1,5-нафтилен

Смесь 2-хлор-8-(1-метоксиэтил)-7-нитро-1,5-нафтиридина (500 мг), 2,4,6-триметилбороксина (0,39 мл), Pd(dppf)Cl₂/CH₂Cl₂ (153 мг), трикалия фосфата (793 мг) и 1,2-диметоксиэтана (20 мл) нагревали при 100°C в течение 1,5 часов при микроволновом облучении. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (439 мг).

МС: [М+Н]⁺ 247,9.

[0205]

B) 4-(1-Метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-амин

Смесь 8-(1-метоксиэтил)-2-метил-7-нитро-1,5-нафтиридина (470 мг), дигидрата хлорида олова (II) (2,57 г), ТГФ (3 мл) и этанола (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи при 60°C в течение 7 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Нерастворимый материал отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с последующей колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (306 мг).

МС: [М+Н]⁺ 217,9.

[0206]

C) N-(4-(1-Метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина

К раствору 4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-амина (80 мг), 6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амина (101 мг), полученному в Ссылочном примере 2, и пиридина (0,089 мл) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор трифосгена (54,6 мг) в ТГФ (1 мл) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли пиридин (0,089 мл) при 0°C с последующим добавлением раствора трифосгена (54,6 мг) в ТГФ (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей двойной экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (127 мг).

МС: [М+Н]⁺ 473,1.

[0207]

D) (S)-N-(4-(1-Метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина

N-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевину (119,8 мг) фракционировали с помощью ВЭЖХ (CHIRALPAK AD-H (VA001), 20 мм ID × 250 мм L, подвижная фаза: гексан/этанол=700/300). Фракцию с более коротким временем удерживания, содержащую целевой продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (55,6 мг).

МС: [М+Н]⁺ 473,1.

[0208]

Пример 4

(S)-N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина

[0209]

[0210]

К раствору (S)-метил-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилата (743 мг) в ТГФ (30 мл) добавляли 8 M водный раствор гидроксида натрия (4 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем остаток экстрагировали этилацетатом. Водный слой доводили до pH 4 с помощью 6 н. раствора хлористоводородной кислоты и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этаноле, нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка (848 мг) и триэтиламина (1,51 мл) в толуоле (50 мл) добавляли DPPA (1,16 мл) при комнатной температуре. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 40 минут добавляли 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (705 мг), полученный в Ссылочном примере 3. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов и затем выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) и колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (488 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,54 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,37 (3H, с), 3,33 (3H, с), 5,29 (1H, кв, J=6,8 Гц), 7,96 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,16 (2H, с), 8,47-8,52 (1H, м), 8,54 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,75 (1H, уш.с), 9,04 (1H, с), 10,59 (1H, уш.с).

МС: [М+Н]⁺ 428,0.

[0211]

Пример 5

(S)-N-(5-Циано-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина

[0212]

[0213]

К смеси трифторацетата (S)-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (80 мг), ТЭА (0,17 мл) и толуола (5 мл) добавляли DPPA (0,12 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием полученной реакционной смеси при той же температуре в течение 30 минут. Кроме того, добавляли DPPA (0,12 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием реакционной смеси при той же температуре в течение 30 минут. Добавляли 5-амино-2-(дифторметокси)никотинонитрил (57,9 мг), полученный в Ссылочном примере 4, с последующим перемешиванием реакционной смеси при 110°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан), и суспендировали, и промывали этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (65 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,53 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,36 (3H, с), 3,31 (3H, с), 5,22-5,31 (1H, м), 7,47-7,98 (1H, м), 7,93 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,51-8,57 (2H, м), 8,68 (1H, уш.с), 9,01 (1H, с), 10,33 (1H, уш.с).

МС: [М+Н]⁺ 418,1.

[0214]

Пример 6

(S)-N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина

[0215]

[0216]

A) 8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоновая кислота

К раствору метил-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилата (262 мг) в метаноле добавляли 8 М водный раствор гидроксида натрия (0,53 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 5 часов. Полученную реакционную смесь нейтрализовали 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этилацетате и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (256 мг).

МС: [М+Н]⁺ 235,9.

[0217]

B) N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил))-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина

К раствору 8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (166 мг) и триэтиламина (0,30 мл) в толуоле (10 мл) добавляли DPPA (0,18 мл) при комнатной температуре. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 40 минут добавляли 6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (162 мг), полученный в Ссылочном примере 2. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов, и затем выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой отделяли, и промывали насыщенным солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, метанол/этилацетат), и суспендировали, и промывали этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (183 мг).

МС: [М+Н]⁺ 462,1.

[0218]

C) (S)-N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина

N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевину (183 мг) фракционировали с помощью ВЭЖХ (CHIRALPAK IC (VB004), 20 мм ID × 250 мм L, подвижная фаза: гексан/2-пропанол=300/700). Фракцию с более коротким временем удерживания, содержащую целевой продукт, концентрировали при пониженном давлении. Концентрат промывали этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (62 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,55 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,37 (3H, д, J=0,8 Гц), 3,33 (3H, с), 5,24-5,34 (1H, м), 7,96 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,17 (2H, с), 8,72 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,80 (1H, уш.с), 8,83 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,06 (1H, с), 10,75 (1H, уш.с).

МС: [М+Н]⁺ 462,1.

[0219]

Пример 7

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(2-метоксипропан-2-ил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина

[0220]

[0221]

A) 1-(Трифенилметил)-1H-имидазол

К раствору имидазола (25 г) в метиленхлориде (300 мл) добавляли ТЭА (77 мл) при 0°C. После перемешивания смеси в течение 5 минут постепенно добавляли трифенилметилхлорид (102 г) при той же температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, и затем дважды экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (110 г).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,82 (1H, с), 7,06 (1H, с), 7,08-7,15 (6H, м), 7,26-7,34 (9H, м), 7,45 (1H, с).

[0222]

B) 2-Метокси-2-метил-1-(1-(трифенилметил)-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-он

К раствору 1-(трифенилметил)-1Н-имидазола (1,0 г) в ТГФ (15 мл) по каплям добавляли раствор 1,4 М н-бутиллитий/гексан (2,3 мл) при -10°C с последующим перемешиванием при 0°C в течение 30 минут. После охлаждения полученной реакционной смеси до -78°C по каплям добавляли метил-2-метокси-2-метилпропионат (0,5 г) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей двойной экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (650 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,38 (6H, с), 2,67 (3H, с), 7,02-7,15 (12H, м), 7,25-7,35 (5H, м).

[0223]

C) 1-(1H-Имидазол-2-ил)-2-метокси-2-метилпропан-1-он

Смесь 2-метокси-2-метил-1-(1-(трифенилметил)-1H-имидазол-2-ил)пропан-1-она (4,2 г) и 5% раствора уксусной кислоты-метанола (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).

МС: [М+Н]⁺ 169,2.

[0224]

D) 1-(1-Амино-1H-имидазол-2-ил)-2-метокси-2-метилпропан-1-он

К раствору 1-(1H-имидазол-2-ил)-2-метокси-2-метилпропан-1-она (1,4 г) в ДМФ (15 мл) добавляли раствор 1 М трет-бутоксида калия в ТГФ (9,2 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли O-(4-нитробензоил)гидроксиламин (1,7 г) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли холодную воду с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г).

МС: [М+Н]⁺ 184,1.

[0225]

E) N-(2-(2-(2-Метокси-2-метилпропаноил)-1H-имидазол-1-ил)(трет-бутокси)формамид

К раствору 1-(1-амино-1H-имидазол-2-ил)-2-метокси-2-метилпропан-1-она (1,0 г) в ДМФ (10 мл) добавляли ДМАП (0,34 г), затем Boc₂O (1,2 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).

МС: [М+Н]+ 284,2.

[0226]

F) N-(4-Бром-2-(2-(2-метокси-2-метилпропаноил)-1H-имидазол-1-ил)(трет-бутокси)формамид

К раствору N-(2-(2-(2-метокси-2-метилпропаноил)-1H-имидазол-1-ил)(трет-бутокси)формамида (1,0 г) в ДМФ (10 мл) по каплям добавляли раствор N-бромсукцинимида (0,82 г) в ДМФ (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали дважды этилацетатом и органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (700 мг).

МС: [М+Н]⁺ 362,0.

[0227]

G) 1-(1-Амино-4-бром-1H-имидазол-2-ил)-2-метокси-2-метилпропан-1-он

К раствору N-(4-бром-2-(2-(2-метокси-2-метилпропаноил)-1H-имидазол-1-ил)(трет-бутокси)формамида (700 мг) в метиленхлориде (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, промывали сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали пентаном с получением указанного в заголовке соединения (450 мг).

МС: [М+Н]⁺ 262,0.

[0228]

H) Метил-2-бром-8-(2-метоксипропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилат

К раствору 1-(1-амино-4-бром-1H-имидазол-2-ил)-2-метокси-2-метилпропан-1-она (400 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли метилакрилат (0,3 мл) и бромид лития (531 мг) при комнатной температуре. Смесь помещали в атмосферу кислорода, добавляли Pd(OAc)₂ (69 мг) и смесь перемешивали в атмосфере кислорода при 50°C в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь выливали в воду с последующей двойной экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

МС: [М+Н]⁺ 328,1.

[0229]

I) Метил-2-метил-8-(2-метоксипропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилат

К раствору метил-2-бром-8-(2-метоксипропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилата (200 мг) в толуоле (6 мл) и воде (0,4 мл) добавляли 2,4,6-триметилбороксин (0,15 мл) и трикалия фосфат (390 мг). Затем смесь помещали в атмосферу азота. Добавляли Pd(OAc)₂ (28 мг) и SPhos (101 мг) и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь выливали в водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей двойной экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

МС: [М+Н]⁺ 264,0.

[0230]

J) Метил-2-метил-8-(2-метоксипропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоновая кислота

К раствору метил-2-метил-8-(2-метоксипропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилата (300 мг) в этаноле (10 мл) добавляли 8 М водный раствор гидроксида натрия (0,72 мл) с последующим перемешиванием полученной реакционной смеси при 60°C в течение ночи. Добавляли 8 М водный раствор гидроксида натрия (1,44 мл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 6 М хлористоводородную кислоту, чтобы сделать ее кислой до pH 4, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этаноле, и нерастворимый материал отфильтровывали, и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении при азеотропном кипячении с толуолом с получением указанного в заголовке соединения (406 мг).

МС: [М+Н]⁺ 250,0.

[0231]

K) N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(2-метоксипропан-2-ил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина

К смеси метил-2-метил-8-(2-метоксипропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (50 мг) и триэтиламина (0,04 мл) в ДМФ (5 мл) добавляли DPPA (0,05 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (5 мл), триэтиламин (0,04 мл) и 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (27,5 мг), полученный в Ссылочном примере 3 с последующим перемешиванием при 110°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (2 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,95 (6H, с), 2,44 (3H, д, J=0,8 Гц), 3,29 (3H, с), 7,64 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,70 (1H, с), 7,88-7,99 (2H, м), 8,38 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,17 (1H, с), 9,58 (1H, с).

МС: [М+Н]⁺ 442,1.

[0232]

Пример 8

N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина

[0233]

[0234]

A) Этил-1-амино-1H-имидазол-2-карбоксилат

Раствор 1 М гексаметилдисилазида лития в ТГФ (171 мл) по каплям добавляли к раствору этилимидазол-2-карбоксилата (20 г) в безводном ДМФ (400 мл) при -10°C в атмосфере азота с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. Добавляли раствор O-дифенилфосфинилгидроксиламина (39,9 г) в безводном ДМФ (1000 мл) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду с последующей 4-кратной экстракцией метиленхлоридом. Экстракт дважды промывали насыщенным солевым раствором, затем высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (23,0 г).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,30 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,59 (2H, уш.с), 6,98 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=0,8 Гц).

[0235]

B) Этил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1H-имидазол-2-карбоксилат

К раствору этил-1-амино-1H-имидазол-2-карбоксилата (23,0 г) и ДМАП (8,72 г) в безводном ДМФ (250 мл) по каплям добавляли Boc₂O (28,0 г). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 80-85°C в течение 4 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли метиленхлоридом, и промывали насыщенным водным раствором лимонной кислоты, затем насыщенным солевым раствором. Сушку проводили над безводным сульфатом натрия с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метиленхлорид) с получением указанного в заголовке соединения (26,6 г).

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,52 (9H, с), 4,39 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,15 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,39 (1H, д, J=1,2 Гц).

[0236]

C) Этил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-хлор-1H-имидазол-2-карбоксилат

К раствору этил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1H-имидазол-2-карбоксилата (80,0 г) в безводном ДМФ (800 мл) постепенно добавляли N-хлорсукцинимид (50,2 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь разбавляли водой и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой дважды промывали водой и дважды насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (16,8 г).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,39 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,49 (9H, с), 4,39 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,16 (1H, с), 8,07 (1H, уш.с).

[0237]

D) Этил-3-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил)-3-оксопропанат

К раствору этил-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-хлор-1H-имидазол-2-карбоксилата (22,0 г) и этилацетата (33,5 г) в безводном ТГФ (250 мл) по каплям добавляли раствор 1 М гексаметилдисилазида лития в ТГФ (266 мл) при -10°C в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 4,5 часов. После охлаждения реакционной смеси до 0°C добавляли уксусную кислоту, чтобы довести pH до 5, и затем pH доводили до 8 с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После экстракции этилацетатом три раза органический слой дважды промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метиленхлорид) с получением указанного в заголовке соединения (19,7 г).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,50 (9H, с), 4,05 (2H, с), 4,19 (2H, кв, J=6,8 Гц), 7,25 (1H, с), 8,31 (1H, уш.с).

[0238]

E) Этил-2-хлор-8-гидроксиимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилат

К раствору этил-3-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-хлор-1H-имидазол-2-ил)-3-оксопропаната (31,0 г) в безводном метиленхлориде (400 мл) добавляли N, N-диметилформамида диметилацеталь (13,4 г). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/метиленхлорид) с получением указанного в заголовке соединения (16,0 г).

МС: [М+Н]⁺ 241,9.

[0239]

F) Этил-8-бром-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилат

К раствору этил-2-хлор-8-гидроксиимидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилата (16,0 г) в ацетонитриле (150 мл) добавляли оксибромид фосфора (30,4 г) с последующим перемешиванием полученной реакционной смеси при 80-90°C в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли ледяную воду с последующей нейтрализацией насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь 3 раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой дважды промывали водой и дважды насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (8,24 г).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,45 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,47 (2H, кв, J=7,2 Гц), 8,03 (1H, с), 8,71 (1H, с).

[0240]

G) Этил-2-хлор-8-(пропен-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилат

Смесь этил-8-бром-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилата (1,0 г), изопропенилтрифторбората калия (534 мг), трикалия фосфата (2,09 г), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) хлорида (240 мг), безводного ДМФ (5 мл) и безводного 1,4-диоксана (15 мл) перемешивали при 80-85°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли этилацетатом. Органический слой дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (715 мг).

МС: [М+Н]⁺ 265,9.

[0241]

H) Этил-2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилат

Смесь этил-2-хлор-8-(пропен-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилата (1,20 г) и трис(трифенилфосфин)родия (I) хлорида (418 мг) в безводном этаноле (30 мл) перемешивали при 10-15°C в течение 40 часов в атмосфере водорода. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (955 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,43 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,59 (6H, д, J=7,2 Гц), 4,09-4,22 (1H, м), 4,43 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,88 (1H, с), 8,59 (1H, с).

[0242]

I) 2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоновая кислота

К раствору этил-2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилата (955 мг) в метаноле (10 мл), ТГФ (10 мл) и воде (10 мл) добавляли гидроксид натрия (571 мг) с последующим перемешиванием смеси при 10°C в течение 1 часа в атмосфере азота. После добавления к полученной реакционной смеси 2 н. раствора хлористоводородной кислоты для доведения pH до 5 смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органический слой дважды промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом/петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения (800 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,49 (6H, д, J=6,8 Гц), 4,09-4,24 (1H, м), 8,57 (1H, с), 8,72 (1H, с), 13,97 (1H, уш.с).

[0243]

J) N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина

К смеси 2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (60 мг) и триэтиламина (51 мг) в диоксане (3 мл) добавляли DPPA (130 мг) при 10°C. После перемешивания смеси при той же температуре в течение 30 минут добавляли 5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-амин (58 мг), полученный в Ссылочном примере 1, с последующим перемешиванием при 100°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с последующей ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (31 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,46 (6H, д, J=6,8 Гц), 3,41-3,57 (1H, м), 7,67 (1H, т, J=72,8 Гц), 8,20-8,40 (3H, м), 8,71 (1H, с), 9,03 (1H, уш.с), 9,62 (1H, уш.с).

МС: [М+Н]⁺ 430,9.

[0244]

Пример 9

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина

[0245]

[0246]

A) Метил-2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилат

К раствору 2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (462 мг) в метаноле добавляли раствор 0,6 М триметилсилилдиазометана в гексане (9,6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (475 мг).

МС: [М+Н]⁺ 254,1.

[0247]

B) Метил-2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилат

К смеси метил-2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилата (475 мг), 2,4,6-триметилбороксина (0,52 мл), трикалия фосфата (1,92 г), SPhos (307 мг), толуола (3 мл) и воды (0,3 мл) добавляли Pd(OAc)₂ (84 мг) в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 1 часа и затем выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (356 мг).

МС: [М+Н]⁺ 234,2.

[0248]

C) 2-Метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоновая кислота

К раствору метил-2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоксилата (356 мг) в метаноле (15 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли 8М водный раствор гидроксида натрия (0,76 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. После добавления 1 н. раствора хлористоводородной кислоты к полученной реакционной смеси при 0°C для нейтрализации смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (254 мг).

МС: [М+Н]⁺ 220,2.

[0249]

D) N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина

К раствору 2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-карбоновой кислоты (80 мг) и триэтиламина (0,15 мл) в толуоле (10 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (0,09 мл). После перемешивания смеси при той же температуре в течение 40 минут добавляли 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (71 мг), полученный в Ссылочном примере 3, с последующим перемешиванием при 100°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан), и суспендировали, и промывали этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (83 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,49 (6H, д, J=7,2 Гц), 2,38 (3H, с), 3,48 (1H, квин, J=6,9 Гц), 7,93 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,12-8,16 (2H, м), 8,46 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,49 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,82 (1H, с), 9,73 (1H, уш.с).

МС: [М+Н]⁺ 412,2.

[0250]

Следующие соединения Примеров с 10 по 270 были синтезированы таким же способом.

[0251]

[Таблица 1-1]

Пример № Соль МС 1 (S)-N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 427,0 2 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 491,1 3 (S)-N-(4-(1-Метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 473,0 4 (S)-N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 428,1 5 (S)-N-(5-Циано-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 418,1 6 (S)-N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 461,9 7 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(2-метоксипропан-2-ил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 442,1 8 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 429,0 9 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 412,0 10 (R)-N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина HCI 427,1 11 (R)-N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина H₂SO₄ 427,1 12 (S)-N-(6-Хлор-4(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина HCI 493,1 13 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 0,5H₂SO₄ 493,1 14 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 427,1

[0252]

[Таблица 1-2]

15 (R)-N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 427,0 16 N-(5-Цианопиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 350,1 17 N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 462,0 18 (R)-N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 461,9 19 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 428,0 20 (R)-N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 428,2 21 (S)-N-(5-Хлор-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 442,2 22 (S)-N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 475,9 23 (S)-N-(5-Хлор-2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 442,2 24 (S)-N-(5-Хлор-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 428,1 25 (S)-N-(5-Хлор-6-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 441,1 26 (S)-N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(1,3-оксазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 462,2 27 (S)-N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 408,1 28 (S)-N-(6-(Дифторметокси)-5-метилпиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 407,1

[0253]

[Таблица 1-3]

29 (S)-N-(5-Хлор-6-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 442,1 30 (S)-N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 476,2 31 (S)-N-(5-(Дифторметил)-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 444,2 32 (S)-N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-[6-(4-(метоксиметил)-2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]мочевина 506,3 33 (S)-N-(8-(1-Метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 476,2 34 (S)-N-[6-(4-(Дифторметил)-2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 512,2 35 (S)-N-(5-Бром-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 471,1 36 (S)-N-[5-Хлор-6-(4-(метоксиметил)-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 472,2 37 (S)-N-(5-Хлор-6-(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 442,1 38 (S)-N-(6-(Дифторметокси)-5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 443,1 39 (S)-N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 418,9 40 (S)-N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)-2-метилпиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 441,1 41 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина 381,0 42 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 491,0

[0254]

[Таблица 1-4]

43 (R)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 491,1 44 (R)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина HCI 493,1 45 (R)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 0,5H₂SO₄ 493,1 46 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)мочевина 427,1 47 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 459,1 48 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 459,1 49 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 459,1 50 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 448,1 51 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)мочевина 421,9 52 N-(5-Хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-N'-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 465,9 53 N-(6-(Азетидин-1-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-N'-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 447,0 54 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)мочевина 474,9 55 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(1-этил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)мочевина 443,0 56 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)мочевина 411,0

[0255]

[Таблица 1-5]

57 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)мочевина 406,0 58 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-циано-5-метилпиридин-4-ил)мочевина 397,2 59 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 456,0 60 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 458,1 61 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 458,1 62 N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 507,1 63 (R)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 507,1 64 (R)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 473,1 65 (R)-N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)-2-метилпиридин-3-ил)-N'-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 472,0 66 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 507,2 67 (S)-N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)-2-метилпиридин-3-ил)-N'-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 472,1 68 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 473,2 69 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(1,3-оксазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 493,1 70 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 439,1

[0256]

[Таблица 1-6]

71 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)мочевина 473,1 72 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-6-(1,3-оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 459,1 73 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-6-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-3-ил)мочевина 473,1 74 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(дифторметокси)-5-метилпиридин-3-ил)мочевина 438,1 75 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-циано-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)мочевина 449,1 76 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(4-метил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 507,2 77 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-{6-(4-(метоксиметил)-2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}мочевина 537,2 78 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 507,2 79 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-(дифторметил)-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 475,1 80 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(4-(дифторметил)-2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 543,2 81 (S)-N-(6-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(дифторметокси)-5-(дифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 474,1 82 (S)-N-(5-Бром-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 502,1 83 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 439,1 84 N-(4-(1-Метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 473,1

[0257]

[Таблица 1-7]

85 (R)-N-(4-(1-Метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 472,9 86 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 438,1 87 N-(2-Циано-5-метилпиридин-4-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 377,2 88 (R)-N-(4-(1-Метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 487,2 89 (R)-N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)-2-метилпиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 452,1 90 (R)-N-(5-Хлор-2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 453,2 91 (R)-N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 439,2 92 (R)-N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина HCI 439,2 93 (S)-N-(4-(1-Метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 487,2 94 (S)-N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)-2-метилпиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 452,2 95 (S)-N-(5-Хлор-2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 453,2 96 (S)-N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 439,2 97 (S)-N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина HCI 439,2 98 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина 353,9

[0258]

[Таблица 1-8]

99 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина HCOOH 464,1 100 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина HCOOH 430,0 101 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина HCOOH 421,1 102 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(3-циано-1-метил-1H-пиразол-5-ил)мочевина HCOOH 357,0 103 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)мочевина HCOOH 400,0 104 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(3,4-дицианофенил)мочевина 378,1 105 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)мочевина 384,0 106 N-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-N'-(2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 395,1 107 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(3-(дифторметокси)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)мочевина 398,0 108 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)мочевина 368,0 109 N-(5-Хлор-6-цианопиридин-3-ил)-N'-(2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 388,0 110 N-(8-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N'-(2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 404,0 111 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 422,0 112 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 422,0

[0259]

[Таблица 1-9]

113 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)мочевина 382,0 114 N-(3-Хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N'-(2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 366,0 115 N-(2-Хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(1-(дифторметил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)мочевина 384,0 116 N-(2-Метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 446,0 117 N-(6-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 413,1 118 N-(2-Метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 459,1 119 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 410,9 120 N-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 404,2 121 N-(3-Хлор-4-метоксифенил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 374,1 122 N-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевина 379,2 123 N-(3-Хлор-4-(трифторметокси)фенил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 427,9 124 N-(3-Хлор-4-(дифторметокси)фенил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 409,9 125 N-(5-Хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 425,0 126 N-(3-Хлор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 411,0

[0260]

[Таблица 1-10]

127 N-(5-Циано-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 402,0 128 N-(2-Хлор-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(3,4-дицианофенил)мочевина 394,0 129 N-(2-Хлор-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина 370,0 130 N-(2-Хлор-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)мочевина 400,0 131 N-(2-Хлор-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 437,1 132 N-(2-Хлор-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)мочевина 415,9 133 N-(2-Хлор-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 447,9 134 N-(2-Хлор-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 479,9 135 N-(2-Хлор-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 479,9 136 N-(2-Хлор-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 479,9 137 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(2-хлор-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 444,9 138 N-(2-Бром-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина 414,0 139 N-(5-Цианопиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-фенилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 414,1 140 N-(5-Цианопиридин-3-ил)-N'-(2-циклопропил-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 378,1

[0261]

[Таблица 1-11]

141 N-(5-Цианопиридин-3-ил)-N'-(2-метокси-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 366,0 142 N-(2-Циано-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина 361,1 143 N-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-(трифторметил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 445,1 144 N-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-N'-(2-(дифторметил)-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 427,2 145 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(2-(дифторметил)-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 464,1 146 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(2-(дифторметил)-8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 464,1 147 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(3-фтор-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 445,1 148 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(3-фтор-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 445,1 149 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(3-фтор-8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 445,1 150 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(2-метоксипропан-2-ил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 441,1 151 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 413,9 152 N-(8-(1-Метоксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 447,9 153 N-(8-(2-Хлорфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(2,4-дифторфенил)мочевина 400,1 154 N-(8-(2-Хлорфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(2,4-дифторфенил)мочевина HCI 400,1

[0262]

[Таблица 1-12]

155 N-(3-Хлор-8-(2-хлорфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(2,4-дифторфенил)мочевина 434,0 156 N-(2-Хлор-8-(диметиламино)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина 355,0 157 N-(2-Хлор-8-циклопропилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина 351,9 158 N-(2-Хлор-8-этилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина 339,9 159 N-(8-(Бутан-2-ил)-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина 367,9 160 N-(8-(Бутан-2-ил)-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-хлор-6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)мочевина 444,0 161 N-(8-(Бутан-2-ил)-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 444,0 162 N-(8-(Бутан-2-ил)-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 478,1 163 N-(8-(Бутан-2-ил)-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 478,1 164 N-(8-(Бутан-2-ил)-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)мочевина 414,0 165 N-(8-(Бутан-2-ил)-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(3-циано-1-метил-1H-пиразол-5-ил)мочевина 373,1 166 N-(8-(Бутан-2-ил)-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 435,0 167 N-(8-(Бутан-2-ил)-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 435,1 168 N-(8-(Бутан-2-ил)-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 435,1

[0263]

[Таблица 1-13]

169 N-(8-(Бутан-2-ил)-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(3-(дифторметокси)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)мочевина 412,1 170 N-(8-(Бутан-2-ил)-2-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(3-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)мочевина 380,1 171 N-(2-Хлор-8-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина 408,0 172 N-(2-Хлор-8-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(3-циано-1-метил-1H-пиразол-5-ил)мочевина 411,1 173 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(2-хлор-8-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 483,0 174 N-(2-Хлор-8-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 518,1 175 N-(2-Хлор-8-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 475,1 176 N-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-N'-(2-хлор-8-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 447,0 177 N-(2-Хлор-8-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)мочевина 454,0 178 N-(2-Хлор-8-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(3-(дифторметокси)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)мочевина 452,0 179 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(2-хлор-8-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 484,0 180 N-(3-Хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N'-(2-хлор-8-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 419,9 181 N-(2-Хлор-8-(1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(2,4-дифторфенил)мочевина 368,0 182 N-(2-Хлор-8-(1-метоксипропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина HCOOH 384,0

[0264]

[Таблица 1-14]

183 N-(2-Хлор-8-(3-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина HCOOH 428,1 184 N-(2-Хлор-8-(3-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)мочевина 458,0 185 N-(2-Хлор-8-(3-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)мочевина 466,9 186 N-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-N'-(8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевина 366,0 187 N-(6-Метокси-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)мочевина 425,1 188 N-(6-Метокси-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 489,1 189 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(6-метокси-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 455,1 190 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(6-метокси-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 454,0 191 N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(6-метокси-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 446,2 192 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 490,1 193 N-(4-(1-Метоксиэтил)-6-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 525,1 194 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 491,1 195 N-(4-(1-Метоксиэтил)-6-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)мочевина 461,1 196 N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 482,1

[0265]

[Таблица 1-15]

197 N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 484,1 198 N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-(трифторметил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 484,1 199 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 424,1 200 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 425,1 201 N-(4-(1-Метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 459,2 202 N-(6-Хлор-4-(1-этоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 506,8 203 N-(6-(Дифторметил)-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 509,2 204 N-(6-Этил-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 487,2 205 N-(6-Этил-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 487,2 206 N-(6-Хлор-4-(2-метоксипропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 507,2 207 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 476,9 208 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(3-(1,1-дифторэтил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)мочевина 409,2 209 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(3-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил)мочевина 427,1 210 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-(дифторметил)-6-метоксипиридин-3-ил)мочевина 422,1

[0266]

[Таблица 1-16]

211 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(1-(пропан-2-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)мочевина 441,1 212 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(3,3-дифторциклогексил)мочевина 383,2 213 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(3-(трифторметил)циклогексил)мочевина 415,1 214 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 443,1 215 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевина 409,9 216 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-цианопиридин-4-ил)мочевина 366,9 217 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(6-хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 441,9 218 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 409,9 219 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 439,9 220 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-цианопиридин-3-ил)мочевина 366,9 221 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)мочевина 473,8 222 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)мочевина 390,1 223 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-(дифторметокси)пиридин-4-ил)мочевина 408,1 224 N-(5-Хлор-6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-N'-(6-хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 426,1

[0267]

[Таблица 1-17]

225 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-циано-5-метилпиридин-4-ил)мочевина 380,9 226 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-циано-6-метилпиридин-4-ил)мочевина 380,9 227 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-циано-3-метилпиридин-4-ил)мочевина 380,9 228 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-метил-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевина 424,1 229 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-метил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 424,0 230 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(1H-теразол-5-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 477,9 231 N-(5-Бром-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-N'-(6-хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 487,7 232 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевина 427,9 233 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)мочевина 443,9 234 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 490,9 235 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-6-(пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 453,9 236 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 491,9 237 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'(6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 491,9 238 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)-2-метилпиридин-3-ил)-N'-(6-хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 454,1

[0268]

[Таблица 1-18]

239 N-(5-Хлор-2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(6-хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 457,1 240 N-(6-Хлор-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 438,1 241 N-(4-(Пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 443,2 242 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 409,1 243 N-(6-Метил-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 456,9 244 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(6-метил-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 422,9 245 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(6-метил-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 422,0 246 N-(2-Циано-5-метилпиридин-4-ил)-N'-(6-метил-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 361,1 247 N-(6-(2,2-Дифторэтокси)-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 522,9 248 N-(6-(Дифторметокси)-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 508,9 249 N-(6-(Метоксиметил)-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 487,1 250 N-(6-{((4-Метоксифенил)метокси)метил}-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 593,2 251 N-(6-(Гидроксиметил)-4-(пропан-2-ил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 473,2 252 N-(4-(2-Хлорфенил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(2,4-дифторфенил)мочевина 411,1

[0269]

[Таблица 1-19]

253 N-(2-Хлор-8-(2-хлорфенил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(2,4-дифторфенил)мочевина 434,0 254 N-(4-(2-Хлорфенил)-1,6-нафтиридин-3-ил)-N'-(2,4-дифторфенил)мочевина 411,1 255 N-(5-Метокси-4-(1-метоксиэтил)-1,6-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 487,1 256 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(5-метокси-4-(1-метоксиэтил)-1,6-нафтиридин-3-ил)мочевина 453,1 257 N-(5-Цианопиридин-3-ил)-N'-(5-метокси-4-(1-метоксиэтил)-1,6-нафтиридин-3-ил)мочевина 377,1 258 N-(5-Хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,6-нафтиридин-3-ил)-N'-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)мочевина 457,0 259 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(5-метил-4-(пропан-2-ил)-1,6-нафтиридин-3-ил)мочевина 422,2 260 N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-5-метил-1,6-нафтиридин-3-ил)мочевина 438,1 261 N-(4-(1-Метоксиэтил)-5-метил-1,6-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 473,2 262 N-(4-(1-Метоксиэтил)-5-метил-1,6-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 473,2 263 N-(4-(1-Метоксиэтил)-5-метил-1,6-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 473,2 264 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-5-метил-1,6-нафтиридин-3-ил)мочевина 439,1 265 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-5-метил-1,6-нафтиридин-3-ил)мочевина 439,1 266 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-5-метил-1,6-нафтиридин-3-ил)мочевина 439,1

[0270]

[Таблица 1-20]

267 N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)мочевина 455,2 268 N-(4-(1-Метоксиэтил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 489,2 269 N-(4-(1-Метоксиэтил)-5-метил-6-оксо-5,6-дигидро-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина 489,2 270 N-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-N'-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)мочевина 418,0

[0271]

Пример получения 1 (получение капсул)

1) Соединение Примера 1 30 мг 2) Тонкодисперсная порошковая целлюлоза 10 мг 3) Лактоза 19 мг 4) Стеарат магния 1 мг Общее количество 60 мг

1), 2), 3) и 4) смешивают и заполняют желатиновую капсулу.

[0272]

Пример получения 2 (получение таблеток)

1) Соединение Примера 1 30 г 2) Лактоза 50 г 3) Кукурузный крахмал 15 г 4) Карбоксиметилцеллюлоза кальция 44 г 5) Стеарат магния 1 г 1000 таблеток Общее количество

Все количества 1), 2), и 3), и 30 г 4) смешивают с водой и высушивают под вакуумом с последующим гранулированием. С этим порошком размером зерна смешивают 14 г 4) и 1 г 5) с последующим таблетированием с помощью таблеточной машины. Таким образом получают 1000 таблеток, содержащих 30 мг соединения Примера 1 на таблетку.

[0273]

Пример исследования 1

Получение рекомбинантного человеческого белка MALT1

Для гена MALT1 человека проводили ПЦР с использованием GC-030-D09 (pENTR221/MALT1, GeneCopoeia) в качестве матрицы с праймерами, содержащими рестрикционный фермент BamH I на N-конце и рестрикционный фермент Not I на C-конце для образования димера MALT1 (340-789аа) человека. Для гена лейциновой молнии дрожжевого GCN4 проводили ПЦР с использованием дрожжевой ДНК в качестве матрицы с праймерами, содержащими рестрикционный фермент Nde I на N-конце, и линкерную последовательность (GGAAGTGGCTCAGGTAGC (SEQ ID NO: 1)), и рестрикционный фермент BamH I на С-конце для получения дрожжевого GCN4 (251-281aa). Оба полученных фрагмента обрабатывали рестрикционными ферментами и вставляли между Nde I и Not I вектора pET28a (Novagen) с получением вектора экспрессии рекомбинантного человеческого белка MALT1 pET28a/His-LZ-hMALT1v1 (340-789)-His.

Рекомбинантный человеческий белок MALT1 получали путем трансформации экспрессионной плазмиды, полученной, как описано выше, с помощью ECOS Competent E.coli BL21 (DE3) (Nippon Gene Co., Ltd.). Escherichia coli, полученную трансформацией, инокулировали в 300 мл среды LB (1% триптона, 0,5% дрожжевого экстракта, 0,5% хлорида натрия, 0,01% ампициллина) и культивировали при 30°C в течение 16 часов. Полученный культуральный раствор перемещали в сосуд для культивирования, содержащий 6 л основной ферментационной среды (0,3% дигидрофосфата калия, 0,6% гидрофосфата динатрия, 0,1% хлорида аммония, 0,05% хлорида натрия, 0,024% сульфата магния, 0,01% пеногасителя PE-L, 1,5% сорбита, 1,5% казаминовой кислоты, 0,5% дрожжевого экстракта и 0,01% ампициллина), и культивирование начинали при 37°C, скорости аэрации 5 л/мин и скорости вращения мешалки 400 об/мин. Когда мутность культурального раствора достигала приблизительно 500 единиц Клетта, температуру культивирования снижали до 16°C и затем добавляли изопропил-β-D-тиогалактопиранозид (ИПТГ) до конечной концентрации 0,1 мМ. Кроме того, культивирование проводили в течение 16 часов для индукции экспрессии человеческого белка MALT1. После завершения культивирования культуральный раствор центрифугировали при 5000 об/мин в течение 10 минут. После суспендирования полученной Escherichia coli, экспрессирующей человеческий белок MALT1, в буферном растворе, содержащем 50 мМ Трис-HCl pH 8,0, 300 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ, 5 ед/мл бензоназы, 20 мМ имидазола, 10% глицерина и 0,1% NP-40, обработку ультразвуком проводили с использованием Sonifier (Branson). Эту измельченную жидкость центрифугировали (15300×G, 30 мин, TOMY MX-301) и полученный супернатант пропускали и адсорбировали на колонке Ni-NTA Superflow (QIAGEN), предварительно уравновешенной 50 мМ Трис-HCl pH 8,0, 300 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ и 10% глицерина с последующим элюированием в буфере, содержащем 50 мМ Трис-HCl pH 8,0, 300 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ, 10% глицерина и 250 мМ имидазола. Кроме того, гель-фильтрацию проводили на колонке Superdex 200 pg, предварительно уравновешенной буферным раствором, содержащим 50 мМ Трис-HCl pH 8,0, 150 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ и 10% глицерина, для сбора целевой фракции и равные количества 50 мМ Трис-HCl pH 8,0, 150 мМ NaCl, 5 мМ ДТТ и 90% глицерина добавляли, чтобы получить очищенный человеческий белок MALT1. Полученный белок хранили при -30°C и концентрацию белка измеряли с помощью набора для анализа белков BCA (PIERCE), используя БСА в качестве стандарта.

[0274]

Измерение ингибирующей активности фермента MALT1

В 384-луночный черный планшет (Greiner) добавляли 2 мкл раствора соединения, разбавленного аналитическим буфером ((20 мМ HEPES (Dojin Laboratories), 10 мМ KCl (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1,5 мМ MgCl₂ (Sigma-Aldrich), 1 мМ ЭДТА (pH 8,0) (Nippon Gene Co., Ltd.), 0,01% Тритона X-100 (Sigma-Aldrich) и 1 мМ ДТТ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)). Впоследствии добавляли 2 мкл раствора очищенного рекомбинантного человеческого фермента MALT1 с последующей инкубацией в течение 60 минут при комнатной температуре. К смеси добавляли 2 мкл раствора субстрата (75 мкМ Ac-LRSR-AFC (SM Biochemicals), 20 мМ HEPES (Dojin Laboratories), 10 мМ KCl (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1,5 мМ MgCl₂ (Sigma-Aldrich), 1 мМ ЭДТА (pH 8,0) (Nippon Gene Co., Ltd.), 0,01% Тритона X-100 (Sigma-Aldrich) и 1 мМ ДТТ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с последующей инкубацией в течение 60 минут при комнатной температуре. Значения флуоресценции возбуждения 400 нм и испускания 485 нм сразу после добавления субстрата и после ферментативной реакции измеряли с помощью планшет-ридера Envision (PerkinElmer), и значения флуоресценции, увеличенные в результате ферментативной реакции, использовали для расчета степени ингибирования (%). Степень ингибирования (%) рассчитывали относительно значения без добавления фермента как 100% и значения без добавления соединения как 0%.

Результаты измерения ингибирующей активности в отношении фермента MALT1 показаны ниже.

[0275]

[Таблица 2]

Пример № Степень ингибирования фермента MALT1 (%) при 3 мкМ соединения 1 104 2 99 3 101 4 111 5 99 6 108 7 98 8 94 9 99 22 104 31 103 35 105 36 101 59 95 66 99 133 99 173 99 255 97 261 98 269 99 270 94

[0276]

На основании этих результатов было показано, что соединение настоящего изобретения обладает ингибирующей активностью в отношении фермента MALT1.

[0277]

Пример исследования 2

Измерение ингибирующей активности роста с использованием клеток OCI-Ly3

Клетки OCI-Ly3 высевали в среду для культивирования клеток IMDM (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation), содержащую 20% ЭТС (эмбриональная телячья сыворотка, Thermo Fisher Scientific) и монотиоглицерин (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation), так чтобы получилось 1,25 × 10³ клеток/лунка на 96-луночном планшете. Раствор Cell Titer-Glo (Promega) добавляли к клеткам, к которым не было добавлено исследуемое соединение, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 минут. В дальнейшем значение люминесценции измеряли с помощью Envision (PerkinElmer) в день посева. Клеткам, в которые добавляли исследуемое соединение, растворенное в диметилсульфоксиде (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation), давали постоять в инкубаторе с CO₂ (37°C) в течение 6 дней. В дальнейшем таким же образом измеряли значение люминесценции. Степень ингибирования (%) исследуемым соединением роста клеток OCI-Ly3 рассчитывали по следующей формуле.

Степень ингибирования роста клеток (%) = (1 - (Люминесцентное значение на 6-й день обработки исследуемым соединением - Люминесцентное значение до обработки исследуемым соединением)/(Люминесцентное значение на 6-й день без добавления соединения - Люминесцентное значение до обработки соединением)) × 100

Результаты измерения степени ингибирования роста клеток показаны ниже.

[0278]

[Таблица 3]

Пример № Степень ингибирования роста клеток (%) при 3 мкМ соединения 1 96 2 97 3 99 4 97 5 93 6 99 7 95 9 99 22 102 31 96 35 95 36 96 59 98 66 100 133 98 173 85 255 99 261 88 269 95 270 40

[0279]

На основании этих результатов было показано, что соединение настоящего изобретения ингибирует рост клеток.

[0280]

Пример исследования 3

Противоопухолевый эффект на модели рака, несущего клетки OCI-Ly3

Клетки диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы человека OCI-Ly3 (DSMZ, Немецкая коллекция микроорганизмов и клеточных культур) суспендировали в Matrigel (BD Biosciences):HBSS (Thermo Fisher Scientific) = 1:1 раствор и 1 × 10⁷ клетки трансплантировали подкожно в брюшную полость самок мышей NOG (CLEA Japan, Inc.). Измеряли диаметр привитой опухоли и рассчитывали объем опухоли по следующей формуле.

Объем опухоли=большая ось × малая ось × малая ось × (1/2)

Отбирали объекты с привитой опухолью, имеющей объем опухоли приблизительно 120 мм³, и в эксперименте использовали по 6 животных на группу. Суспензию исследуемого соединения в 0,5% растворе метилцеллюлозы (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation) вводили перорально в дозе 10 мг/кг (10 мл/кг) дважды в день в течение 3 недель. Объем опухоли измеряли за день до начала введения и каждые 3-4 дня с течением времени и диаметр опухоли окончательно измеряли на следующий день после окончания введения в течение 21 дня для расчета объема опухоли. Рост опухоли в группе, которой вводили исследуемое соединение, по сравнению с группой, которой вводили контрольное соединение, рассчитывали по следующей формуле как среднее соотношение увеличения объема опухоли T/C.

T/C = ((Объем опухоли после окончания введения для группы, которой вводили исследуемое соединение - Объем опухоли за день до начала введения для группы, которой вводили исследуемое соединение)/(Объем опухоли после окончания введения для группы, которой вводили контрольное соединение - Объем опухоли за день до начала введения для группы, которой вводили контрольное соединение)) × 100

T/C исследуемого соединения показано ниже.

[0281]

[Таблица 4]

Пример № Доза (мг/кг) T/C (%) 1 10 13,4 2 10 2,0 3 10 38,7 4 10 43,3

[0282]

На основании этих результатов было показано, что соединение настоящего изобретения обладает противоопухолевым эффектом на подкожно трансплантированных моделях клеток OCI-Ly3 диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы человека.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0283]

Соединение настоящего изобретения может иметь эффект ингибирования MALT1, и ожидается, что оно будет пригодным в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения рака и т. д.

Данная заявка основана на заявке на патент Японии № 2018-222530, поданной в Японии, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited

<120> ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ

<130> 092968

<150> JP2018-222530

<151> 2018-11-28

<160> 1

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> линкерная последовательность

<400> 1

ggaagtggct caggtagc

<---

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I), в которой А представляет собой

R₁ представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) цианогруппу, 4) C_1-3алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, 5) C_1-3алкоксигруппу, 6) C_3-6циклоалкильную группу или 7) фенильную группу; R₂ представляет собой 1) атом водорода или 2) атом галогена; R₃ представляет собой 1) C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы, гидроксильной группы и атома галогена, 2) пиразолильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкильной группы и атома галогена, 3) C_3-6циклоалкильную группу, 4) аминогруппу, дизамещенную C_1-3алкильной группой, или 5) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена; R₄ и R₆ представляют собой 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) C_1-3алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из a) гидроксильной группы, b) C_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена 4-метоксифенильной группой и c) атома галогена или 4) C_1-3алкоксигруппу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена; R₅, R₇ и R₉ представляют собой 1) C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами, или 2) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена; R₈ представляет собой C_1-3алкильную группу; и B представляет собой 1) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена, b) цианогруппы, c) C_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, и d) триазолильной группы, 2) C_3-6циклоалкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) C_1-3алкильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, и b) атома галогена, 3) пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена, b) цианогруппы, c) C_1-3алкильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, d) С_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена и С_1-3алкоксигруппы, e) пиразолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами, f) имидазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами, g) триазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы и атома галогена, h) азетидинильной группы, i) пирролидонильной группы, j) тетразолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами, k) пиримидинильной группы и l) оксазолильной группы, 4) пиразолильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) C_1-3алкильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, b) C_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, c) цианогруппы и d) атома галогена, или 5) имидазопиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, или их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получение новых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве профилактического или терапевтического средства для лечения рака, опосредованного MALT1. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл., 270 пр.

1. Соединение, представленное формулой (I)

в которой А представляет собой

R₁ представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) цианогруппу, 4) C_1-3алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, 5) C_1-3алкоксигруппу, 6) C_3-6циклоалкильную группу или 7) фенильную группу;

R₂ представляет собой 1) атом водорода или 2) атом галогена;

R₃ представляет собой 1) C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы, гидроксильной группы и атома галогена, 2) пиразолильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкильной группы и атома галогена, 3) C_3-6циклоалкильную группу, 4) аминогруппу, дизамещенную C_1-3алкильной группой, или 5) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена;

R₄ и R₆ представляют собой 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) C_1-3алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из a) гидроксильной группы, b) C_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена 4-метоксифенильной группой и c) атома галогена или 4) C_1-3алкоксигруппу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена;

R₅, R₇ и R₉ представляют собой 1) C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами, или 2) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена;

R₈ представляет собой C_1-3алкильную группу; и

B представляет собой

1) фенильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена, b) цианогруппы, c) C_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, и d) триазолильной группы,

2) C_3-6циклоалкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) C_1-3алкильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, и b) атома галогена,

3) пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена, b) цианогруппы, c) C_1-3алкильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, d) С_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена и С_1-3алкоксигруппы, e) пиразолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами, f) имидазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами, g) триазолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами, которые могут быть замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из C_1-3алкоксигруппы и атома галогена, h) азетидинильной группы, i) пирролидонильной группы, j) тетразолильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 С_1-3алкильными группами, k) пиримидинильной группы и l) оксазолильной группы,

4) пиразолильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) C_1-3алкильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, b) C_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, c) цианогруппы и d) атома галогена, или

5) имидазопиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором A представляет собой

3. Соединение по п.1, в котором A представляет собой

4. Соединение по п.1, в котором A представляет собой

R₁ представляет собой 1) атом галогена или 2) C_1-3алкильную группу;

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами;

R₄ представляет собой 1) атом галогена или 2) C_1-3алкильную группу;

R₅ представляет собой C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 C_1-3алкоксигруппами; и

B представляет собой пиридильную группу, которая может быть замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из а) атома галогена, b) цианогруппы, c) C_1-3алкильной группы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, d) С_1-3алкоксигруппы, которая может быть замещена от 1 до 3 атомами галогена, и e) триазолильной группы.

5. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-N-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину,

(S)-N-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевину,

(S)-N-(4-(1-метоксиэтил)-6-метил-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевину,

(S)-N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину,

(S)-N-(5-циано-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину,

(S)-N-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол)-2-ил)-5-(трифторметилпиридин-3-ил)мочевину,

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(8-(2-метоксипропан-2-ил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину,

N-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(2-хлор-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину или

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-N'-(2-метил-8-(пропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину.

6. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-N-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N'-(8-(1-метоксиэтил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-7-ил)мочевину.

7. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-N-(6-хлор-4-(1-метоксиэтил)-1,5-нафтиридин-3-ил)-N'-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевину.

8. Лекарственный препарат, содержащий соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, представляющий собой ингибитор MALT1.

9. Лекарственный препарат, содержащий соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, представляющий собой профилактическое или терапевтическое средство для лечения рака, вызванного активностью MALT1.