N-ЭТИЛ-2-((3-ОКСО-6-(4-ФТОРФЕНИЛ)-2-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОКСИМИДГИДРАЗИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2024 года по МПК C07D409/12 A61K31/501 A61P31/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных пиридазин-3(2H)-онов, а именно к N-этил-2-((3-оксо-6-(4-фторфенил)-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксимидгидразиду формулы:

который обладает противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(3-оксо-6-фенил-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты [S.A. Shipilovskikh, А.Е. Rubtsov, Russian Journal of Organic Chemistry, 2014, Vol. 50, No. 12, pp. 1853-1855, doi: 10.1134/S1070428014120288] формулы:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - c. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду замещенных пиридазин-3(2H)-онов веществ с выраженным противомикробным действием.

Поставленная задача достигается получением N-этил-2-((3-оксо-6-(4-фторфенил)-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксимидгидразида, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 2-((2-оксо-5-(4-фторфенил)фуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила с этилгидразином. Реакция протекает в безводном диоксане при перемешивании и температуре 90°С в течение 1 часа с последующим удалением растворителя и выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Получение соединения 1: к 352 мг (0,001 моль) 2-((2-оксо-5-(4-фторфенил)фуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила добавили 5 мл безводного диоксана, 120 мг (0,002 моль) этилгидразина и перемешивали в течение 1 ч при 90°С. Раствор охлаждали до 0°С; выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 354 мг (78%), желтые кристаллы, т.пл. 194-195°С (этанол). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃), δ, м.д.: 1.28 т (3Н, СН₃), 1.45 т (3Н, СН₃), 1.86 м (4Н, 2СН₂), 2.51 м (2Н, СН₂), 2.66 м (4Н, 2СН₂), 4.35 кв (2Н, СН₂), 4.65 уш. с (1H, NH), 7.15 м (2Н, Н_аром), 7.67 уш. с (1Н, NH), 7.77 м (2Н, Н_аром), 8.27 уш. с (Ш, NH), 8.66 уш. c(lH,NH). Спектр ¹³С ЯМР (CDC1₃), 8, м.д.: 9.1, 13.5,21.9, 23.1, 24.4, 24.5, 47.6, 67.1,101.2, 113.5, 115.6, 115.8, 128.1, 128.2, 129.1, 132.3, 132.3, 133.9, 138.7, 145.1, 148.0, 154.8. Найдено, %: С 60.72; Н 5.95; N 18.54; S, 7.01. C₂₃H₂₇FN₆OS. Рассчитано, %: С 60.77; Н 5.99; N 18.49; S, 7.05.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест - культуры (5*10⁵ микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали раствор соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде. Эффект сравнивали с фенилсалицилатом.

Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (фенилсалицилат) в 3 раза по отношению к St. aureus, а также проявляет выраженную активность к Е. coli, что показывает высокую эффективность соединения. Таким образом, N-этил-2-((3-оксо-6-(4-фторфенил)-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксимидгидразид 1 проявляет более высокую активность по сравнению с эталоном сравнения, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия.

Изобретение относится к ому соединению N-этил-2-((3-оксо-6-(4-фторфенил)-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксимидгидразид формулы

обладающему противомикробной активностью. Технический результат: получено новое соединение, обладающее выраженной противомикробной активностью. 1 табл., 2 пр.

N-этил-2-((3-оксо-6-(4-фторфенил)-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксимидгидразид формулы

обладающий противомикробной активностью.