Изобретение относится к области органической химии, к биологически активным веществам класса 2,3-дигидропиридазин-2-онов, а именно к амида 2-((6-(4-метоксифенил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4(1Н)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, общей формулы:
проявляющему выраженную антиноцицептивную активность, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего анальгетическими свойствами.
Задачей изобретения является поиск веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью среди 2,3-дигидропиридазин-2-онов.
Эталоном сравнения был выбран метамизол натрия формулы: 
широко применяемый в лечебной практике и включенный в государственные стандарты оказания скорой медицинской помощи при лихорадке у детей, травмах, стенозе гортани, пневмонии, почечной колике [Приказы Министерства здравоохранения РФ от 20 декабря 2012 г. №1084н, №1123н, №1124н, от 24 декабря 2012 г. №1441н, №1394н, №1390н, №1389н, №1384н, №1457н, №1437н, №1385н] и т.д.
Поставленная задача достигается получением амида 2-((6-(4-метоксифенил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4(1Н)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты, который обладает анальгетической активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием амида 2-((5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 3 с избытком метилгидразина в среде абсолютного толуола при температуре 110°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
Амид 2-((5-(4-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1. Оранжевые кристаллы с температурой плавления 282-285°С (ацетонитрил). ИК спектр, v, см-1: 3382, 3248, 3171 (NH), 1720 (1С=O); 1640 (CONH2), 1565 (С=С), 1546 (4С=0). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.81 (м, 4Н, СН2), 2.73 (м, 4Н, СН2), 3.78 (с, 3Н, СН3), 3.83 (с, 3Н, ОСН3), 7.05 (м, J=8.7 Гц, 4Н, Ar-Н, NH), 7.12 (с, 1Н, С=СН), 7.73 (м, J=8.6 Гц, 2Н, Ar-Н), 10.46 (s, 1Н, NH). Найдено, %: С, 61.46; Н, 5.37; N, 13.64; S, 7.85. C21H22N4O3S Вычислено, %: С, 61.45; Н, 5.40; N, 13.65; S, 7.81.
Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) заявляемого соединения определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет >1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов заявляемое соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].
Анальгетическую активность заявляемого соединения изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 -S. 409-419].
Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с метамизолом натрия. Результаты испытаний представлены в таблице:
Таблица 1.
Примечание: * достоверность различий по сравнению с контролем р<0,05;
** достоверность различий по сравнению с контролем р<0,1;
*** [Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. - М. - 1998. - 263 с.].
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 относится к практически не токсичным веществам и проявляет выраженную анальгетическую активность в меньшей дозировке, чем препарат сравнения метамизол натрия. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.
Изобретение относится к области органической химии, к биологически активным веществам класса 2,3-дигидропиридазин-2-онов, а именно к применению амида 2-((6-(4-метоксифенил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4(1H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты (1) в качестве анальгезирующего средства. Технический результат изобретения заключается в проявлении соединением формулы (1) выраженной анальгетической активности, а также низкой токсичности. 1 табл.
Применение амида 2-((6-(4-метоксифенил)-2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4(1H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты (1) в качестве анальгезирующего средства
