СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРГИНИЛАМИНОНАФТАЛИН-1-СУЛЬФАМИДОВ Российский патент 1995 года по МПК C07C303/40 C07C311/39 

Описание патента на изобретение RU2043337C1

Изобретение относится к биоорганической химии, конкретно к усовершенствованному способу получения аргинильных производных аминонафталинсульфамидов общей формулы
ArgNH где R1 H, R2 CH3; C2H5; н-, i= C3H7; н-, i-, t-C4H9; C5H11; C8H17;; -CH или R1 R2 CH3;
C2H5; C3H7; н-, i-C4H9; или
NR1R2= O; ; которые применяют в биотехнологии в качестве хромо- и флюорогенных субстратов при определении ферментативной активности протеаз и анализа сложных их смесей, а также могут быть использованы для синтеза других производных на их основе, применяемых для таких же целей.

Наиболее близким является способ получения 5-аргиниламинонафталин-1-пентаметиленсульфамида, в котором Nα-карбобензоксиаргинина гидрохлорид перемешивают с N-гидроксибензотриазолом (ОВТ) в диметилформамиде (DMF) и конденсируют с бромгидратом 5-аминонафталин-1-пентаметиленсульфамида в присутствии дициклогексилкарбодиимида и триэтиламина, образовавшуюся НВr соль Nα-защищенного аргинил-АНСА разлагают и защитную карбобензоксигруппу снимают бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте, выделяют HBr соль аргинил-АНСА, разлагают ее и выделяют продукт в виде свободного основания с выходом 40% Недостатком способа-прототипа являются невысокий выход целевого продукта (≈40% в расчете от исходного) и многостадийность. Кроме того, в способе используются сильный аллерген дициклогексилкарбодиимид, не производимый в промышленности СССP бромистый водород в ледяной уксусной кислоте, а также образовывается продукт (побочный) бромистый бензил, который является трудноутилизируемым лакриматором. Возможное выделение целевых продуктов в виде бромгидратов нецелесообразно, так как они не стабильные при хранении и не удобны в дальнейшем использовании из-за реакционной способности НВr (он может восстановить сульфамидную группу, а образующийся при этом Br2 окислить другие лабильные группы).

Целью изобретения является повышение выхода целевых продуктов.

Цель достигается способом, включающим получение N-защищенного 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамида, удаление защитной группы и выделение целевого продукта, в котором в качестве исходного соединения используют 5-аминонафталин-1-сульфамид в виде свободного основания, его ацилируют Nq-нитро-Nα -трет.бутилоксикарбонил-аргинином в среде пиридина-диоксана в присутствии ди-трет.бутилпирокарбоната с получением 5-Nq-нитро-Nα -трет.бутилоксикарбонил)аргиниламинонафталин-1-сульфа- мида, а удаление защитной группы проводят гидрированием водородом в растворе хлористого водорода в метаноле в присутствии палладиевого-углеродного катализатора с получением дигидрохлорида 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамида.

Отличительными признаками предложенного способа являются, во-первых, использование определенного исходного сырья, а также изменение других реагентов и действий, присущих известному ранее способу, с получением положительного эффекта. В предложенной совокупности операций образуются более чистые промежуточные вещества, сокращаются стадии, обеспечивается увеличение выходов целевых продуктов (49,0-62,7% ) в расчете на взятый в реакцию Nq-нитро-Nα-трет.бутилоксикарбонил-аргинин (см. табл.7). Кроме того, полученные промежуточные продукты в виде 2 НСI-солей аргинил-АНСА удобны для длительного хранения из-за своей стабильности, а при необходимости могут быть разложены до свободных оснований с высокими выходами.

П р и м е р 1 (синтез целевого продукта по прототипу). 5-Аргиниламинонафталин-1-пентаметиленсульфамид.

Раствор 3,5 г (10 ммоль) гидрохлорида Nα -карбобензоксиаргинина в 20 мл диметилформамида прилили при перемешивании при -4оС к 1,33 г 1-гидроксибензотриазола в 10 мл диметилформамида, добавили 2,1 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивали 40 мин при 0оС. К полученному раствору добавили 3,7 г (10 ммоль) бромгидрата 5-аминонафталин-1-пентаметиленсульфамида и 2,8 мл триэтиламина. Смесь перемешивали 48 ч, отфильтровали, к фильтрату добавили 60 мл этилацетата и 120 мл гексана, декантировали, осадок промыли смесью этилацетат-гексан, растворили в смеси бутанол-вода, верхний слой отделили, водный экстрагировали бутанолом, объединенные бутанольные вытяжки промыли 5%-ным водным NaNO3 и водным KHSO4, водой и упарили досуха. Полученный препарат (Rf= 0,75, бутанол-уксусная кислота вода 4:1:2) без кристаллизации вводили в следующую стадию синтеза.

4 г полученного Nα -защищенного производного перемешивали 2,5 ч при 20оС с 40 мл 2н. НВr в СН3СООН, вылили при перемешивании в 600 мл эфира, осадок отфильтровали, растворили в 200 мл воды, экстрагировали этилацетатом, водный слой упарили досуха, остаток растворили в системе бутанол-СН3СООН-вода (4:1: 2) и хроматографировали на колонке (5 х 15 см) с силикагелем в той же системе. Зону с голубой флюоресценцией собрали, упарили досуха, растворили в 200 мл воды, перемешивали при 50оС с 0,5 г активированного угля, отфильтровали, к фильтрату добавили 1 г NaBr, упарили до 20 мл, довели рН до 7,8 с помощью Na23 и оставили при 4оС. Остаток отделили, высушили в вакууме. Выход 2,1 г (40% ). Rf=0,28 (в той же системе, на пластинках силуфола). На ТСХ проявляется нингидрином, обладает синей (λ= 440 нм) флюоресценцией при облучении УФ.

П р и м е р 2. 5-(Nq-нитро-Nα-трет.бутилоксикарбонил)аргиниламинонафталин-1-пентаметиленсул ьфамид.

3,2 г (Nq-нитро-Nα -трет.бутилоксикарбонил)аргинина, 0,8 мл сухого пиридина и 2,4 мл ди-трет.бутилпирокарбоната перемешивают в 10 мл сухого диоксана при 20оС в течение 1,5 ч. В полученный раствор в течение 50 мин небольшими порциями прибавляют 2,9 г 5-аминонафталин-1-пентаметиленсульфамид. Реакционную смесь перемешивают 4 ч, добавляют еще 1,6 мл ди-трет.бутилпирокарбоната и перемешивают 17 ч. Затем диоксан упаривают при пониженном давлении, маслообразный остаток растворяют в ацетоне и пропускают раствор через хроматографическую колонку с окисью алюминия, элюируют смесью этилацетат-метанол (1:1). Фракцию, содержащую целевой продукт, кипятят 0,5 ч с активированным углем, отфильтровывают, фильтрат упаривают. Маслообразный остаток растирают с сухим диэтиловым эфиром, образовавшийся остаток отфильтровывают и сушат на воздухе. Получают 3,73 г (63%) хроматографически и аналитически чистого продукта, т.пл. 117-121оС, Rf=0,70 на пластинках силуфола (этилацетатметанол 19:1),α|D20- 5,8 (CI; ацетон).

Найдено, C 52,77; H 6,51; N 16,71; S 4,83.

C26H37N7SO7.

Вычислено, С 52,78; Н6,30; N 16,58; S 5,42.

Аналогично были получены и другие N-защищенные 5-аргиниламино-нафталин-1-сульфамиды. Их выходы приведены в табл.1, физико-химические свойства в табл.2.

П р и м е р 3. Дигидрохлорид 5-аргиниламинонафталин-1-пентаметиленсульфамида.

5,92 г 5-(Nq-нитро-Nα-трет.бутилоксикарбонил)аргиниламинонафталин-1-пентаметиленсул ьфамрастворяют в 150 мл сухого метанола, добавляют 10 мл 4,4 н. НСI в метаноле и 2 г катализатора (10% Pd/C). Перемешивают в токе водорода 25 ч при 20оС, добавляют еще 2,5 г катализатора и 4,5 мл НСI в метаноле, перемешивают еще 23 ч в токе водорода. После этого реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают, маслообразный остаток растирают с сухим диэтиловым эфиром, отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 4,73 г (91%) целевого продукта, т.пл. 141-145оС, Rf=0,40 (на пластинках силуфола н-бутанол-уксусная кислота-вода 4: 1: 2),α|D20+ 6,3 (CI; CH3OH). ПМР (ДМСО):1,38 (СН2), 3,06 (СН2).

Найдено, C 48,76; H 6,45; N 15,94; S 5,46; CI 13,24.

C21H32N6SO3Cl2.

Вычислено, C 48,55r; H 6,21; N 16,18; S 6,17; Cl 13,65.

Аналогично проводят удаление защитной группы других N-защищенных аргиниламинонафталинсульфамидов. Выход полученных соответственных дигидрохлоридов приведен в табл. 3, их физико-химические свойства в табл.4.

П р и м е р 4. 5-Аргиниламинонафталин-1-пентаметиленсульфамид.

5,2 г (0,01 моль) дигидрохлорида 5-аргиниламинонафталин-1-пентаметиленсульфа- мида растворяют в 50 мл воды, к раствору в делительной воронке добавляют 200 мл н-бутанола и (порциями по 20 мл, встряхивая после каждой порции) 5% -ный водный NaHCO3до рН > 7 (водного слоя). Органический слой промывают водой дважды по 20 мл и упаривают до 10-15 мл. Остаток растирают с 150 мл сухого эфира, отфильтровывают, промывают эфиром, сушат. Получают 4,15 г (93% ) целевого продукта. Т.пл. 138-143оС, Rf 0,40 (та же система.α|D20 + 6,9 (Cl; CH3OH).

Найдено, C 56,24; H 6,77; N 18,85; S 6,54.

C21H30N6SO3.

Вычислено, C 56,48; Н 6,77; N 18,82; S 7,18.

Аналогично примеру 4 получены другие 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамиды. Их выходы приведены в табл.5, физико-химические свойства в табл.6.

Выход конечных продуктов в пересчете на взятое в синтез количество исходного соединения (Nq-нитро-Nα -трет. бутилоксикарбонил)-аргинина (3,2 г) приведены в табл.7.

Как видно из выше приведенных примеров и табл. 7, предложенный способ позволяет повысить выход конечного продукта от 40% до 49,0-62,7% Дополнительным технологическим преимуществом предлагаемого способа является возможность выделения стабильных промежуточных продуктов дигидрохлориды аргиниламинонафталинсульфамидов, которые, в отличие от (Nα -карбобензокси)аргиниламинонафталинсульфа- мидов, аргиниламинонафталинсульфамидов и их бромгидратов, могут долго храниться и при необходимости непосредственно использоваться в пептидном синтезе без нежелательных побочных реакций.

Использование изобретения позволяет получать аргинил-АНСА в промышленных масштабах из доступного сырья и с высокими выходами.

Похожие патенты RU2043337C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРГИНИЛАМИНОНАФТАЛИН-1-СУЛЬФАМИДОВ 1990
  • Палайма Альгирдас Ионович[Lt]
  • Бутенас Саулюс Юозович[Lt]
  • Недоспасов Андрей Артурович[Ru]
RU2054001C1
5-(N @ -Нитро-N @ -трет-бутилоксикарбонил)аргиниламинонафталин-1-сульфамиды в качестве промежуточных продуктов для получения 5-аргинил-1-аминонафталинсульфамидов 1990
  • Бутенас Саулюс Юозович
  • Палайма Альгирдас Ионович
  • Недоспасов Андрей Артурович
SU1807986A3
Дигидрохлориды 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов в качестве полупродуктов для получения 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов 1990
  • Бутенас Саулюс Юозович
  • Недоспасов Андрей Артурович
  • Палайма Алгирдас Ионович
  • Климавичюс Казимерас-Альгирдас Вацлович
SU1768030A3
6-(ТОЗИЛГЛИЦИЛ-L-ПРОЛИЛ-L-АРГИНИЛ)-АМИНОНАФТАЛИН-1-ИЗОБУТИЛ-СУЛЬФАМИД В КАЧЕСТВЕ СУБСТРАТА ДЛЯ ФЛЮОРЕСЦЕНТНОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТРОМБИНА 1991
  • Бутенас Саулюс Юозович[Lt]
  • Палайма Альгирдас Ионович[Lt]
  • Балтенас Висвальдас Раймундович[Lt]
  • Пошкене Регина Алексовна[Lt]
RU2087481C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 6-(D-ЛЕЙЦИЛ-L-ПРОЛИЛ -L- АРГИНИЛ/АМИНОНАФТАЛИН -1- ПЕНТАМЕТИЛЕНСУЛЬФАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ СУБСТРАТОВ ДЛЯ ФЛУОРЕСЦЕНТНОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФАКТОРА IXA 1991
  • Бутенас С.Ю.
  • Палайма А.И.
  • Климавичюс К.-А.В.
  • Пошкене Р.А.
RU2013425C1
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОНАФТАЛИНСУЛЬФАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ СУБСТРАТОВ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОГО ПРОТЕИНА С (АПС) 1991
  • Бутенас С.Ю.
  • Палайма А.И.
  • Блюм Р.А.
  • Талайките З.А.
RU2013426C1
N,N-ДИАЛКИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1-НИТРОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АМИНОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДОВ 1989
  • Янчене Р.А.
  • Палайма А.И.
  • Битене О.М.
  • Недоспасов А.А.
SU1707946A3
N-ЗАМЕЩЕННЫЕ 5-ФТАЛИМИДОНАФТАЛИН-1-СУЛЬФАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОНАФТАЛИНСУЛЬФАМИДОВ 1989
  • Недоспасов А.А.
  • Палайма А.И.
  • Бутенас С.Ю.
  • Баранаускас Г.Ю.
SU1706174A3
Бромгидраты 6-(N @ -бензилоксикарбонил)аргиниламинонафталин-1-сульфамидов в качестве субстратов для флуоресцентного анализа пептидаз 1991
  • Бутенас Саулюс Юозович
  • Палайма Альгирдас Ионович
  • Битаутайте Раса Стасевна
  • Талайките Зита Анупровна
SU1806133A3
6-Аминонафтали-1-сульфамиды в качестве детектируемых групп субстратов для флуоресцентного определения пептидаз 1991
  • Бутенас Саулюс Юозович
  • Палайма Альгирдас Ионович
  • Талайките Зита Анупровна
  • Битаутайте Раса Стасевна
  • Дзянене Виолета Ионовна
SU1804455A3

Иллюстрации к изобретению RU 2 043 337 C1

Реферат патента 1995 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРГИНИЛАМИНОНАФТАЛИН-1-СУЛЬФАМИДОВ

Изобретение касается замещенных ароматических сульфамидов, в частности получения 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов общей формулы I 5-Arg-A-I-SO2NR1R2, где А нафталин, R1= H, R2=CH3, C2H5 н-, i- C3H7 н-, i-, t- C4H9, циклогексил, бензил, C5H11, C8H17, или R1=R2=CH3, C2H5, C3H7, н-, i-C4H9 или NR1R2 -морфолин, пентаметилен, пиридин. Цель повышение выхода. Процесс ведут взаимодействием Nq-нитро-Nα-трет. бутилоксикарбониларгинина с 5-аминонафталин-1-сульфамидом в виде основания в среде пиридина и диоксана в присутствии ди-трет.бутилпирокарбоната с получением соединения где значения R1, R2 приведены выше и снятием защитных групп водородом в растворе хлористого водорода в метаноле в присутствии Pd/С. Способ обеспечивает повышение выхода с 35 40% до 49 62,7% 7 табл.

Формула изобретения RU 2 043 337 C1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРГИНИЛАМИНОНАФТАЛИН-1-СУЛЬФАМИДОВ общей формулы

где R1 H; R2 CH3, C2H5; н-; i-C3H7; н-, i-, t-C4H9,
C5H11; C8H17;
или
R1=R2 СН3, C2H5, C3H7, н-, i-C4H9,
или

взаимодействием N защищенного аргинина с соответствующим аминонафталинсульфамидом в среде органического растворителя в присутствии конденсирующего агента с получением N-защищенного 5-аргиниламинонафталин -1-сульфамида его выделением, снятием защитных групп и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта, в качестве N защищенного аргинина используют Nq нитро Nα третбутилоксикарбониларгинин, который подвергают взаимодействию с 5-аминонафталин-1-сульфамидом в виде основания, где в качестве растворителя используют пиридин и диоксан, а в качестве конденсирующего агента используют ди-трет.бутилпирокарбонат с получением N-защищенного 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамида общей формулы

где R1 и R2 имеют указанные значения, и снятием защитных групп водородом в растворе хлористого водорода в метаноле в присутствии в качестве катализатора палладия на углероде.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1995 года RU2043337C1

Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды 1921
  • Богач Б.И.
SU4A1

RU 2 043 337 C1

Авторы

Бутенас Саулюс Юозович[Lt]

Палайма Альгирдас Ионович[Lt]

Недоспасов Андрей Артурович[Ru]

Баранаускас Гинтарас Юстович[Lt]

Даты

1995-09-10Публикация

1990-07-20Подача