2-((6-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-3-ОКСО-2-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНИТРИЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2023 года по МПК C07D409/12 A61K31/501 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса пиридазин-3(2Н)-онов, а именно к 2-((6-(2-метоксифенил)-3-оксо-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрилу 1, формулы:

,

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(3-оксо-6-фенил-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты [S.A. Shipilovskikh, А.Е. Rubtsov, Russian Journal of Organic Chemistry, 2014, Vol.50, No.12, pp.853-1855, doi: 10.1134/S1070428014120288] формулы:

Эталоном сравнения был выбран ортофен, формулы:

,

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных пиридазин-3(2Н)-онов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 2-((6-(2-метоксифенил)-3-оксо-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4, 5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила 1, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием (Е)-2-((5-(2-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила с этилгидразином. Реакция протекает в диоксане при перемешивании и температуре 90°С в течение 12 часов, с последующим удалением растворителя и выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1: Получение соединения 1: к раствору 3,64 г (0,01 моль) (Е)-2-((5-(2-метоксифенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила в 30 мл безводного диоксана прибавляют 0,60 г (0,01 моль) этилгидразина и выдерживают при температуре 90°С в течение 12 часов. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход 3.49 г (86%), желтые кристаллы, т.пл. 234-23°С (этанола). Спектр ЯМР ²Н (CDC1₃), d, м. д.: 8.25 с (1Н, NH), м 7.60 (1Н, Н_аром), м 7.41 (1Н, Н_аром), 7.31 с (1Н, СН), 7.06 м (1Н, Н_аром), 7.01 м (1Н, Н_аром), 4.35 кв (2Н, J=7.2 Гц, СН₂), 3.92 с (3Н, СН₃), 2.67 м (4Н, СН₂), 1.84 м (4Н, СН₂), 1.47 т (3Н, J=7.2 Гц, СН₃). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), d, м.д.: 157.01, 154.98, 148.84, 145.42, 136.99, 133.46, 130.60, 130.30, 127.92, 125.76, 121.10, 113.58, 111.60, 106.01, 99.03, 55.72, 47.55, 24.43, 24.30, 23.10, 21.98, 13.54. Найдено, %: С 65.01; Н 5.47; N 13.79; S 7.88. C₂₂H₂₂N₄O₂S. Вычислено, %: С 65.00; Н 5.46; N 13.78; S 7.89.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М, 1977. - с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 2-((6-(2-метоксифенил)-3-оксо-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрилу формулы 1. Технический результат: 2-((6-(2-метоксифенил)-3-оксо-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрилу, обладающему выраженной анальгетической активностью и низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

2-((6-(2-Метоксифенил)-3-оксо-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрил 1:

,

обладающий анальгетической активностью.