Способ получения 3a-ароил-2-изопропил-3-(изопропилимино)-3,3a-дигидробензо[d]пирроло[3',4':2,3]пирроло[2,1-b]тиазол-1,4,5(2H)-трионов, проявляющих антиоксидантную активность Российский патент 2023 года по МПК C07D513/14 A61K31/429 A61P39/06 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений - 3а-ароил-2-изопропил-3-(изопропилимино)-3,3а-дигидробензо[d]пирроло[3',4':2,3]пирроло[2,1-b]тиазол-1,4,5(2H)-трионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Наиболее близким структурным аналогом заявленных соединений является трициклический лактам A [Deprez-Poulain R., Willand N., Boutillon С., Nowogrocki G., Azaroual N., Deprez B. Tetrahedron Letters, 2004, 45 (27), 5287-5290. doi:10.1016/j.tetlet.2004.05.008], который получают по схеме:

Однако данным методом невозможно получить целевой продукт, что является его существенным недостатком.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 3а-ароил-2-изопропил-3-(изопропилимино)-3,3а-дигидробензо[d]пирроло[3',4':2,3]пирроло[2,1-b]тиазол-1,4,5(2Н)-трионов.

Поставленная задача осуществляется путем нагревания 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов (Ia-в) в присутствии диизопропилкарбодиимида (II) в безводном толуоле при температуре 110°С в течение 1,5 ч с последующим выделением продуктов (IIIa-в). Схема синтеза отражена ниже:

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3а-ароил-2-изопропил-3-(изопропилимино)-3,3а-дигидробензо[d]пирроло[3',4':2,3]пирроло[2,1-b]тиазол-1,4,5(2Н)-трионов, имеющих сходные признаки с заявленным способом - не использовались исходные продукты, молекулярные сита. На этом основании можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3а-Бензоил-2-изопропил-3-(изопропилимино)-3,3а-дигидробензо[d]пирроло[3',4':2,3]пирроло[2,1-b]тиазол-1,4,5(2Н)-трион (IIIa).

Получение (IIIa): смесь, содержащую соединение (Ia) 0.15 г (0.447 ммоль) и 0.073 мл (0.469 ммоль) диизопропилкарбодиимида (II), нагревают в безводном толуоле в течение 1,5 ч при 110°С. Охлаждают до комнатной температуры. Отфильтровывают образовавшийся осадок. Осадок промывают в 3,5 мл смеси толуол : этанол (6 : 1) при 40°С в течение 20 мин, фильтруют осадок соединения (IIIa) и промывают его 1 мл смеси толуол : этанол (6 : 1). Выход 0.14 г, (65%), т.пл. 205-207°С.

Соединение (IIIa) - желтое порошкообразное вещество, труднорастворимое в ароматических углеводородах, растворимое в ДМСО, легко растворимое в хлороформе. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ХН соединения (IIIa) снят в растворе CDCl₃ при частоте 400 МГц: δ=7.94 (м, 1Н), 7.74 (м, 3Н), 7.56 (м, 2Н), 7.35-7.25 (гр. с, 3Н), 4.78 (м, 1Н), 3.79 (м, 1Н), 1.54 (м, 6Н), 1.30 (м, 3Н), 0.50 (д, J=8 Гц, 3Н).

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIa) снят в растворе CDCl₃ при частоте 100 МГц: δ=190.33, 187.79, 167.85, 154.06, 141.40, 135.16, 134.77, 133.76, 129.23, 129.15 (2С), 128.81 (2С), 128.54, 126.90, 122.60, 118.06, 77.61, 66.65, 52.81, 46.12, 24.40, 22.03, 18.78, 18.36.

Соединение C₂₅H₂₃N₃O₄S (IIIa). Вычислено, %: С, 65,06; Н, 5,02; N, 9,10. Найдено, %: С, 65,18; Н, 5,12; N, 9,12.

Пример 2. 2-Изопропил-3-(изопропилимино)-3а-(4-метилбензоил)-3,3а-дигидробензо[d]пирроло[3',4':2,3]пирроло[2,1-b]тиазол-1,4,5(2Н)-трион (IIIб).

Получение (IIIб): смесь, содержащую соединение (Iб) 0.15 г (0.429 ммоль) и 0.070 мл (0.451 ммоль) диизопропилкарбодиимида (II), нагревают в безводном толуоле в течение 1,5 ч при 110°С. Охлаждают до комнатной температуры. Отфильтровывают образовавшийся осадок. Осадок промывают в 3,5 мл смеси толуол: этанол (6 : 1) при 40°С в течение 20 мин, фильтруют осадок соединения (IIIб) и промывают его 1 мл смеси толуол : этанол (6 : 1). Выход 0.15 г, (75%), т.пл. 216-218°С.

Соединение (IIIб) - желтое порошкообразное вещество, труднорастворимое в ароматических углеводородах, растворимое в ДМСО, легко растворимое в хлороформе. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н соединения (IIIб) снят в растворе CDCl₃ при частоте 400 МГц: δ=7.83 (м, 1Н), 7.56 (м, 2Н), 7.27-7.14 (гр. с, 5Н), 4.68 (м, 1Н), 3.73 (м, 1Н), 2.41 (с, 3Н), 1.44 (м, 6Н), 1.21 (м, 3Н), 0.41 (д, J=4 Гц, 3Н).

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIб) снят в растворе CDCl₃ при частоте 100 МГц: δ=189.79, 187.84, 167.91, 154.11, 146.76, 141.60, 134.78, 131.17, 129.85, 129.30, 128.96, 128.48, 126.85 (2С), 122.55, 118.04 (2С), 115.01, 52.72, 46.09, 24.41, 22.12, 21.81, 18.78, 18.35.

Соединение C₂₆H₂₅N₃O₄S (IIIб). Вычислено, %: С, 65,67; Н, 5,30; N, 8,84. Найдено, %: С, 65,81; Н, 5,42; N, 8,89.

Пример 3. 2-Изопропил-3-(изопропилимино)-3а-(4-хлорбензоил)-3,3а-дигидробензо[d]пирроло[3',4':2,3]пирроло[2,1-b]тиазол-1,4,5(2H)-трион (IIIв).

Получение (IIIв): смесь, содержащую соединение (Iв) 0.15 г (0.406 ммоль) и 0.067 г (0.431 ммоль) диизопропилкарбодиимида (II), нагревают в безводном толуоле в течение 1,5 ч при 110°С. Охлаждают до комнатной температуры. Отфильтровывают образовавшийся осадок. Осадок промывают в 3,5 мл смеси толуол : этанол (6 : 1) при 40°С в течение 20 мин, фильтруют осадок соединения (IIIв) и промывают его 1 мл смеси толуол : этанол (6 : 1). Выход 0.147 г, (72%), т.пл. 228-230°С.

Соединение (IIIв) - желтое порошкообразное вещество, труднорастворимое в ароматических углеводородах, растворимое в ДМСО, легко растворимое в хлороформе. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н соединения (IIIв) снят в растворе CDCl₃ при частоте 400 МГц: δ=7.64 (м, 1Н), 7.41 (м, 2Н), 7.26 (1Н), 7.06-6.96 (гр. с, 4Н), 4.48 (м, 1Н), 3.49 (м, 1Н), 1.25 (д, J=4 Гц, 6Н), 1.02 (д, J=8 Гц, 3Н), 0.29 (д, J=8 Гц, 3Н).

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIв) снят в растворе CDCl₃ при частоте 100 МГц: δ=189.07, 187.43, 167.68, 153.90, 142.08, 141.20, 134.69, 132.02, 131.3, 130.08 (2С), 129.58, 128.95, 128.61 (2С), 127.01, 122.63, 118.07, 52.82, 46.21, 24.39, 22.23, 18.78, 18.36.

Соединение C₂₅H₂₂ClN₃O₄S (IIIв). Вычислено, %: С, 60,54; Н, 4,47; N, 8,47. Найдено, %: С, 60,74; Н, 4,53; N, 8,55.

Пример 4. Исследование 3а-ароил-2-изопропил-3-(изопропилимино)-3,3а-дигидробензо[d]пирроло[3',4':2,3]пирроло[2,1-b]тиазол-1,4,5(2Н)-трионов (IIIa-в) на наличие антиоксидантной активности методом DPPH.

Антиоксидантная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Moore J.С., Liangli L.Yu. P. 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333.CH9; Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2008. DOI: 10.1002/9780470228333].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 100 мкл добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин. в темноте. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 517 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Убыль радикала рассчитывали по формуле:

Убыль радикала (%)=[(А₀-A₁)/A₀]⋅100,

где А₀ поглощение раствора DPPH без исследуемого образца, A₁ поглощение раствора DPPH в присутствии исследуемого образца.

Результаты исследований приведены в Таблице 1.

В результате исследования выявлено, что соединения (IIIa-в) проявляют выраженную антиоксидантную активность в отношении свободного радикала DPPH.

Пример 5. Исследование 3а-ароил-2-изопропил-3-(изопропилимино)-3,3а-дигидробензо[d]пирроло[3',4':2,3]пирроло[2,1-b]тиазол-1,4,5(2Н)-трионов (IIIa-в) на наличие антиоксидантной активности методом FRAP.

Антиоксидантная активность изучалась фотометрическим методом Ferric Reducing/Antioxidant Power (FRAP) с использованием о-фенантролина [K.I. Berker, K. Guclu, I. Tor, R. Apak Talanta, 2007, 72, p. 1157-1165; Т.Г. Цюпко, И.С. Петракова, Н.С. Бриленок, Н. А. Николаева, Д.А. Чупрынина, 3. А. Темердашев, В.И. Вершинин Аналитика и контроль, 2011, Т. 15, №3, с. 287-298].

Фотометрический FRAP реагент был приготовлен смешиванием 15.0 мМ раствора о-фенантролина, 20.0 мМ раствора FeCl₃ и 25.0 мМ ацетатного буферного раствора (рН 3.6) в объемном соотношении 1:1:10. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 10 мкл добавлялись к FRAP реагенту (190 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь инкубировалась при 37°С в течение 1 ч. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 510 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору соли Мора в ацетатном буфере (рН 3.6). Результаты исследований приведены в Таблице 2.

В результате исследования выявлено, что соединения (IIIa-в) проявляют антиоксидантный эффект.

Изобретение относится к способу получения 3а-ароил-2-изопропил-3-(изопропилимино)-3,3а-дигидробензо[d]пирроло[3',4':2,3]пирроло[2,1-b]тиазол-1,4,5(2H)-трионов, проявляющих антиоксидантную активность, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Способ заключается во взаимодействии 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов с диизопропилкарбодиимидом в среде безводного толуола при нагревании при 110°С в течение 1,5 часов с последующим выделением продуктов (IIIа-в). Технический результат – разработка простого способа синтеза 3а-ароил-2-изопропил-3-(изопропилимино)-3,3а-дигидробензо[d]пирроло[3',4':2,3]пирроло[2,1-b]тиазол-1,4,5(2H)-трионов. 2 табл., 5 пр.

Способ получения 3a-ароил-2-изопропил-3-(изопропилимино)-3,3a-дигидробензо[d]пирроло[3',4':2,3]пирроло[2,1-b]тиазол-1,4,5(2H)-трионов, при котором осуществляют взаимодействие 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов с диизопропилкарбодиимидом в апротонном растворителе, таком как безводный толуол, при нагревании при 110°С в течение 1,5 часов, с последующим выделением продуктов (IIIа-в):

I, III: Ar = C₆H₅ (а); Ar = C₆H₄Me-4 (б); Ar = C₆H₄Cl-4 (в).