Способ получения 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксамидов Российский патент 2022 года по МПК C07D513/04 A61K31/429 A61P43/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамидов, которые могут использоваться как исходные продукты для синтеза новых гетероциклов. Данные соединения могут использоваться также в качестве лекарственных препаратов или как исходные для их получения в фармакологии.

Известен структурный аналог заявленных соединений [Trapani G., Franco М., Latrofa A., Genchi G., Siro Brigiani G., Mazzoccoli M., Persichella M., Serra M., Biggio G., Liso G. European Journal of Medicinal Chemistry. 1994. Vol. 29 (3). P. 197-204. DOI; 10.1016/0223-5234(94)900038-8], который получают в несколько стадий по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится то, что 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамиды принципиально невозможно получить данным способом. Также данный способ реализуется в несколько длительных стадий - получение гетероцикла с карбоксильной функциональной группой в положении 3а, перевод гетероцикла в эфир и, затем, образование амида.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксамидов.

Поставленная задача осуществляется проведением синтеза по схеме:

I, III: Ar=C₆H₅ (a); Ar=C₆H₄Me-4 (б); Ar=C₆H₄Cl-4 (в).

1. Синтез: перемешивание 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов (Ia-в) с бензиламином II в соотношении 1:1 при температуре 113°С в среде сухого инертного апротонного растворителя в течение 3 часов;

2. Выделение:

- охлаждение реакционной массы до температуры 20-22°С;

- фильтрация реакционной массы и промывание осадка обычным инертным апротонным растворителем;

- перекристаллизация осадка из обычного инертного апротонного растворителя.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамидов, имеющие сходные признаки с заявленным способом - не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция. На основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. N-Бензил-3-бензоил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамид (IIIa)

Получение (IIIa): Соединение (Ia) 0,2 г (0,596 ммоль) смешивают с 3 мл безводный толуола, добавляют в смесь 0,072 мл (0,656 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную массу в течение 3 ч при температуре 113°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из толуола, сушат. Выход 0,040 г (14%), т. пл. 203-205°С (с разложением).

Соединение (IIIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IIIa) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3338, 3085, 1789, 1742, 1644 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н соединения (IIIa) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 400 МГц: δ=8.90 (м, 1Н), 7.77 (м, 2Н), 7.62 (м, 1Н), 7.50 (м, 3Н), 7.25-7,18 (м, 5Н), 7.00 (м, 2Н), 5.34 (уш. с, 1Н), 4.22 (м, 2Н) м.д.

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIa) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 100 МГц: δ=188.5, 167.4, 167.0, 154.6, 139.3, 137.9, 135.1, 134.4, 133.2, 129.4 (2С), 128.6 (2С), 128.5 (3С), 127.1 (2С), 127.0 (2С), 126.1, 123.6, 118.6, 81.1, 43.5 м.д.

Соединение (VIIIa) C₂₅H₁₈N₂O₄S. Найдено, %: С 67.92; Н 4.04; N 6.28. Вычислено, %: С 67.86; Н 4.10; N 6.33.

Пример 2. N-Бензил-2-гидрокси-3-(4-метилбензоил)-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамид (IIIб)

Получение (IIIб): Соединение (I6) 0,2 г (0,573 ммоль) смешивают с 3 мл безводного толуола, добавляют в смесь 0,069 мл (0,630 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную массу в течение 3 ч при температуре 113°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из толуола, сушат. Выход 0,041 г (14%), т. пл. 199-201°С (с разложением).

Соединение (IIIб) - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IIIб) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3307, 3090, 1779, 1741, 1662 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н соединения (IIIб) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 400 МГц: δ=8.88 (м, 1H), 7.70 (м, 2Н), 7.50 (м, 1H), 7.39 (м, 1H), 7.31 (д, 2Н, J=8 Гц), 7.25-7.18 (м, 2Н), 7.10 (м, 3Н), 6.99 (м, 2Н), 4.27-4.15 (м, 2Н), 2.40 (с, 3Н) м.д.

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIб) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 100 МГц: δ=187.7, 166.6, 166.4, 152.4, 143.4, 138.7, 134.7, 134.5, 133.7, 129.0 (2С), 128.7 (2С), 127.9 (2С), 126.6, 126.5, 126.4 (2С), 125.5, 123.0, 119.1, 118.1, 80.6, 42.9, 21.1 м.д.

Соединение (IIIб) C₂₆H₂₀N₂O₄S. Найдено, %: С 68.50; Н 4.44; N 6.18. Вычислено, %: С 68.41; Н 4.42; N 6.14.

Пример 3. N-Бензил-2-гидрокси-1-оксо-3-(4-хлорбензоил)-бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамид (IIIв)

Получение IIIв: Соединение (Iв) 0,2 г (0,541 ммоль) смешивают с 3 мл безводного толуола, добавляют в смесь 0,059 мл (0,595 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную массу в течение 3 ч при температуре 113°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из толуола, сушат. Выход 0,034 г (13%), т. пл. 217-219°С (с разложением).

Соединение (IIIв) - желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IIIв) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3310, 3088, 1784, 1739, 1659 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 400 МГц: δ=8.89 (м, 1Н), 7.78 (м, 2Н), 7.57-7.49 (м, 3Н), 7.39 (д, 1Н, J=8 Гц), 7.25-7.12 (м, 5Н), 7.00 (м, 2Н), 4.27-4.19 (м, 2Н) м.д.

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 100 МГц: δ=186.5, 166.8, 166.2, 155.0, 138.7, 137.3, 136.1, 134.4, 133.8, 130.6, 128.2 (2С), 127.9 (3С), 126.5 (2С), 126.4 (3С), 125.5, 123.0, 117.9, 80.5, 42.9 м.д.

Соединение (IIIв) C₂₅H₁₇ClN₂O₄S. Найдено, %: С 63.03; Н 3.62; N 5.89. Вычислено, %: С 62.96; Н 3.59; N 5.87.

Пример 4. Исследование 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамидов (IIIa-в) на наличие антиоксидантной активности.

Антиоксидантная активность изучалась фотометрическим методом Ferric Reducing/Antioxidant Power (FRAP) с использованием o-фенантролина [K.I. Berker, K. Guclu, I. Tor, R. Apak Talanta, 2007, 72, p. 1157-1165; Т.Г. Цюпко, И.С. Петракова, Н.С. Бриленок, Н.А. Николаева, Д.А. Чупрынина, З.А. Темердашев, В.И. Вершинин Аналитика и контроль, 2011, Т. 15, №3, с. 287-298].

Фотометрический FRAP реагент был приготовлен смешиванием 15.0 мМ раствора o-фенантролина, 20.0 мМ раствора FeCl₃ и 25.0 мМ ацетатного буферного раствора (рН 3.6) в объемном соотношении 1:1:10. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталона (агидол-1) в ДМСО в количестве 10 мкл добавлялись к FRAP реагенту (190 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь инкубировалась при 37°С в течение 1 ч. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 510 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору соли Мора в ацетатном буфере (рН 3.6). Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединения (IIIa-в) проявляют выраженный антиоксидантный эффект на уровне промышленно используемого антиоксиданта - агидола-1.

Изобретение относится к способу получения соединений класса 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамидов, обладающих антиоксидантной активностью, которые также могут использоваться как исходные продукты для синтеза новых гетероциклических систем и лекарственных препаратов в фармакологии. Способ заключается во взаимодействии 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионы с бензиламином в среде безводного толуола, с дальнейшей обработкой реакционной массы и выделением целевых продуктов. Технический результат: разработка простого способа синтеза 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксамидов. 1 табл., 4 пр.

I, III: Ar=С₆Н₅ (а); Ar=С₆Н₄Ме-4 (б); Ar=C₆H₄Cl-4 (в).

Способ получения 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамидов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с бензиламином в среде безводного толуола, далее проводят стадию обработки реакционной массы с дальнейшим выделением целевых продуктов:

I, III: Ar=С₆Н₅ (а); Ar=С₆Н₄Ме-4 (б); Ar=C₆H₄Cl-4 (в).