Способ получения 3-ароилбензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1,2-дионов, проявляющих антирадикальную активность Российский патент 2023 года по МПК C07D513/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса аннелированных 1H-пиррол-2,3-дионов - 3-ароилбензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1,2-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Структурным аналогом заявленных соединений является 3-ацетил-2-гидроксибензо[d]пирроло[1,2-а]тиазол-1(3аН)-он [Kurihara Т., Tani Т., Maeyama S., Sakamoto Ya. // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1980. Vol.17 (5). P. 945-951. DOI: 10.1002/jhet.5570170520], который получают внутримолекулярной циклизацией производного аминометилена в среде этанола:

Однако данным методом невозможно получить целевой продукт, что является его существенным недостатком.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 3-ароилбензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1,2-дионов.

Поставленная задача осуществляется путем нагревания 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов (Ia-в) в присутствии дифенилкарбинола (II) в безводном толуоле при температуре 113°С в течение 2 ч с последующим выделением продуктов (IIIa-в). Схема синтеза отражена ниже:

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-ароилбензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1,2-дионов, имеющих сходные признаки с заявленным способом - не использовались исходные продукты, растворитель. На этом основании можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-Бензоилбензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1,2-дион (IIIa).

Получение (IIIa): смесь, содержащую соединение (Ia) 0.15 г (0.447 ммоль) и 0.082 г (0.447 ммоль) дифенилкарбинола (II), нагревают в безводном толуоле в течение 2 ч при 113°С. Охлаждают до комнатной температуры. Образовавшийся осадок соединения (IIIa) отфильтровывают и промывают безводным толуолом (2 мл). Выход 0.092 г, (70%), т.пл. 176-178°С.

Соединение (IIIa) - красное кристаллическое вещество, труднорастворимое в ароматических углеводородах, хлороформе, ДМСО и ДМФА, ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹H соединения (IIIa) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 400 МГц: δ=8.07 (м, 1Н), 7.98 (м, 1Н), 7.94 (м, 1Н), 7.61 (м, 2Н), 7.57-7.40 (м, 4Н).

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIa) снят в растворе CDCl₃ при частоте 100 МГц: δ=185.1, 184.4, 171.7, 154.1, 136.7, 133.3, 132.8, 129.4 (2С), 129.3, 128.5, 128.2 (2С), 127.0, 123.6, 114.8, 107.2.

Соединение C₁₇H₉NO₃S (IIIa). Вычислено, %: С, 66,44; Н, 2,95; N, 4,56. Найдено, %: С, 66,53; Н, 2,99; N, 4,61.

Пример 2. 3-(4-Метилбензоил)бензо[d]|пирроло[2,1-b]тиазол-1,2-дион (IIIб).

Получение (IIIб): смесь, содержащую соединение (Iб) 0.15 г (0.429 ммоль) и 0.079 г (0.447 ммоль) дифенилкарбинола (II), нагревают в безводном толуоле в течение 2 ч при 113°С. Охлаждают до комнатной температуры. Образовавшийся осадок соединения (IIIб) отфильтровывают и промывают безводным толуолом (2 мл). Выход 0.088 г, (64%), т.пл. 184-186°С.

Соединение (IIIб) - красное кристаллическое вещество, труднорастворимое в ароматических углеводородах, хлороформе, ДМСО и ДМФА, ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н соединения (IIIб) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 400 МГц: δ=8.07 (м, 1Н), 7.97 (м, 1Н), 7.88 (м, 2Н), 7,47 (м, 2Н), 7,33 (м, 2Н), 2.40 (с, 3Н).

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIб) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 100 МГц: δ=184.5, 183.7, 173.3, 155.0, 143.0, 135.1, 133.8, 129.5, 129.4 (2С), 129.0 (2С), 128.6, 126.8, 125.2, 114.2, 107.0, 21.7.

Соединение C₁₈H₁₁NO₃S (IIIб). Вычислено, %: С, 67,28; Н, 3,45; N, 4,36. Найдено, %: С, 67,53; Н, 3,62; N, 4,42.

Пример 3. 3-(4-Хлорбензоил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1,2-дион (IIIв).

Получение (IIIв): смесь, содержащую соединение (Iб) 0.15 г (0.406 ммоль) и 0.075 г (0.447 ммоль) дифенилкарбинола (II), нагревают в безводном толуоле в течение 2 ч при 113°С. Охлаждают до комнатной температуры. Образовавшийся осадок соединения (IIIв) отфильтровывают и промывают безводным толуолом (2 мл). Выход 0.060 г, (43%), т.пл. 188-190°С.

Соединение (IIIв) - красное кристаллическое вещество, труднорастворимое в ароматических углеводородах, хлороформе, ДМСО и ДМФА, ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР ¹Н соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 400 МГц: δ=8.09 (м, 1Н), 7.96 (м, 2Н), 7,61 (м, 3Н), 7,48 (м, 2Н).

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 100 МГц: δ=183.0, 182.8, 172.7, 154.3, 137.0, 135.8, 133.2, 130.5 (2С), 129.0, 128.1 (2С), 128.0, 126.3, 124.7, 113.7, 106.2.

Соединение C₁₇H₈ClNO₃S (IIIв). Вычислено, %: С, 59,74; Н, 2,36; N, 4,10. Найдено, %: С, 59,81; Н, 2,42; N, 4,16.

Пример 4. Исследование 3-ароилбензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1,2-дионов (IIIa-в) на наличие антирадикальной активности.

Антирадикальная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Moore J.С., Liangli L.Yu. P. 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333.CH9; Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2008. DOI: 10.1002/9780470228333].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 100 мкл добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин. в темноте. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 517 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Убыль радикала рассчитывали по формуле:

Убыль радикала (%)=[(А₀-A₁)/A₀]⋅100,

где А₀ поглощение раствора DPPH без исследуемого образца, A₁ поглощение раствора DPPH в присутствии исследуемого образца.

Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединения (IIIa-в) проявляют антирадикальную активность в отношении свободного радикала DPPH на уровне аскорбиновой кислоты, и более высокую в сравнении с агидолом-1.

Изобретение относится к способу получения 3-ароилбензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1,2-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Способ заключается во взаимодействии 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов с дифенилкарбинолом в апротонном растворителе (толуоле) при нагревании при 113°С в течение 2 часов:

I, III: Ar = C₆H₅ (а); Ar = C₆H₄Me-4 (б); Ar = C₆H₄Cl-4 (в). Технический результат - разработка простого способа синтеза 3-ароилбензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1,2-дионов. 1 табл., 4 пр.

Способ получения 3-ароилбензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1,2-дионов, при котором осуществляют взаимодействие 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов с дифенилкарбинолом в апротонном растворителе (толуоле) при нагревании при 113°С в течение 2 часов:

I, III: Ar = C₆H₅ (а); Ar = C₆H₄Me-4 (б); Ar = C₆H₄Cl-4 (в).