Способ получения метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилатов, проявляющих антиоксидантную активность Российский патент 2022 года по МПК C07D513/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилатов, которые могут участвовать в дальнейшем построении новых гетероциклических систем, а также использоваться в медицине, фармакологии, ветеринарии и сельском хозяйстве.

Структурным аналогом заявленных соединений является 3-ацетил-2-гидроксибензо[d]пирроло[1,2-а]тиазол-1(3aH)-он [Kurihara Т., Tani Т., Maeyama S., Sakamoto Ya. // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1980. Vol. 17 (5). P. 945-951. DOI: 10.1002/jhet.5570170520], который получают многостадийно по следующей схеме:

Основные недостатки этого способа заключаются в том, что этот способ является двухстадийным, а процесс выделения и очистки 3-ацетил-2-гидроксибензо[d]пирроло[1,2-а]тиазол-1(3аН)-она состоит из 5 стадий:

1. отгонка растворителя из реакционной массы под вакуумом;

2. растворение куба в насыщенном растворе гидрокарбоната натрия;

3. экстракция хлороформом гидрокарбонатного водного раствора;

4. осаждение продукта из водного рафината 10%-ой соляной кислотой;

5. перекристаллизация продукта из этанола.

Кроме того, данный способ не подходит для получения заявляемых метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксилатов, не требующего использования дополнительных растворителей и реагентов.

Поставленная задача осуществляется путем нагревания 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов Ia-в в безводном метаноле II, взятом в избытке, при температуре 65°С в течение 1 часа. Схема синтеза отражена ниже:

I, III: Ar=С₆Н₅ (а); Ar=С₆Н₄Ме-4 (б); Ar=C₆H₄Cl-4 (в). Выделение целевого продукта состоит из 2 стадий:

1. фильтрование осадка, выпавшего после охлаждения реакционной массы до комнатной температуры;

2. перекристаллизация осадка из обычного инертного апротонного растворителя.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявленным способом -не использовались исходные продукты, растворитель.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Метил 3-бензоил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]таизол-3а(1Н)-карбоксилат IIIa

Получение IIIa: соединение Ia 0,15 г (0,298 ммоль) смешивают с примерно 5 мл безводного метанола II. Нагревают реакционную массу в течение 1 ч при температуре 65°С, затем остужают до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из толуола, сушат на воздухе. Выход 0.078 г, (52%), т.пл. 217-219°С (разл.).

Соединение IIIa - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения IIIa снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3384, 1740, 1704, 1667 см^-1.

Спектр ЯМР ¹H соединения IIIa снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 400 МГц: δ=7.85 (м, 2Н), 7.65 (м, 1Н), 7.55-7.48 (м, 3Н), 7.40 (м, 1Н), 7.25-7.17 (м, 2Н), 3.61 (с, 3Н) м.д.

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIa) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 100 МГц: δ=188.4, 167.4, 166.5, 152.2, 136.9, 134.5, 134.2, 133.0, 128.9 (2С), 128.2 (2С), 126.5, 125.7, 122.9, 118.3, 117.7, 78.2, 53.7 м.д.

Соединение IIIa C₁₉H₁₃NO₅S. Найдено, %: С 62,35; Н 3,60; N 3,90. Вычислено, %: С 62,12; Н 3,57; N 3,81.

Пример 2. Метил 2-гидрокси-3-(4-метилбензоил)-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилат IIIб

Получение IIIб: Соединение (Iб) 0,15 г (0,429 ммоль) смешивают с примерно 6 мл безводного метанола II. Нагревают реакционную массу в течение 1 ч при температуре 65°С, затем остужают до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из толуола, сушат на воздухе. Выход 0.080 г (50%), т.пл. 219-221°С (разл.).

Соединение IIIб - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения IIIб снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3274, 1745, 1700, 1658 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н соединения IIIб снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 400 МГц: δ=7.76 (м, 2Н), 7.49 (м, 1Н), 7.40 (м, 1Н), 7.34 (м, 2Н), 7.25-7.17 (м, 2Н), 3.60 (с, 3Н), 2.40 (с, 3Н) м.д.

Спектр ЯМР ¹³С соединения IIIб снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 100 МГц: δ=187.9, 167.4, 166.6, 151.6, 143.5, 134.6, 134.3, 134.2, 129.1 (2С), 128.8 (2С), 126.5, 125.7, 122.9, 118.5, 117.7, 78.2, 53.6, 21.1 м.д.

Соединение IIIб C₂₀H₁₅NC₅S. Найдено, %: С 63,20; Н 3,94; N 3,70. Вычислено, %: С 62,98; Н 3,96; N 3,67.

Пример 3. Метил 2-гидрокси-1-оксо-3-(4-хлорбензоил)-бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилат IIIв

Получение IIIв: Соединение Iв 0,15 г (0,410 ммоль) смешивают с примерно 7 мл безводного метанола II. Нагревают реакционную массу в течение 1 ч при температуре 65°С, затем остужают до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из толуола, сушат на воздухе. Выход 0.100 г (61%), т.пл. 229-231°С (разл.).

Соединение IIIв - желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IIIв) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3238, 1747, 1726, 1659 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 400 МГц: δ=8.78 (уш. с, 1Н), 7.87 (м, 2Н), 7.59 (м, 2Н), 7.48 (м, 1Н), 7.39 (м, 1Н), 7.24-7.17 (м, 2Н), 3.60 (с, 3Н) м.д.

Спектр ЯМР ¹³С соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d₆ при частоте 100 МГц: δ=187.0, 167.5, 166.5, 153.2, 137.7, 135.7, 134.4, 134.2, 130.8 (2С), 128.3 (2С), 126.5, 125.7, 122.9, 117.7, 117.6, 78.2, 53.6 м.д.

Соединение IIIв C₁₉H₁₂ClNO₅S. Найдено, %: С 56,51; Н 3,04; N 3,56. Вычислено, %: С 56,79; Н 3,01; N 3,49.

Пример 4. Исследование метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилатов IIIa, в на наличие антиоксидантной активности.

Антиоксидантная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Moore J.С., Liangli L.Yu. P. 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333.CH9 в [Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2008. DOI: 10.1002/9780470228333]].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 100 мкл добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин в темноте. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 517 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединения IIIa, в проявляют умеренную антиоксидантную активность в отношении свободного радикала DPPH.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксилатов формулы IIIa-в. Способ заключается во взаимодействии 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов формулы Ia-в с метанолом, взятом в избытке и выступающим в роли реагента и растворителя, путем нагревания при температуре 65°С в течение 1 часа. Предлагаемый способ позволяет получать неизвестные ранее метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксилаты формулы IIIa-в, которые обладают антиоксидантной активностью:

I, III: Ar=С₆Н₅ (а); Ar=C₆H₄Me-4 (б); Ar=C₆H₄Cl-4 (в). 1 табл., 4 пр.

Способ получения метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилатов формулы IIIa-в, при котором 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионы Ia-в подвергают взаимодействию с метанолом, взятом в избытке, выступающим в роли реагента и растворителя, путем нагревания при температуре 65°С в течение 1 часа:

I, III: Ar=С₆Н₅ (а); Ar=C₆H₄Me-4 (б); Ar=C₆H₄Cl-4 (в).