5-Амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-2(1Н)-он, обладающий анальгетической активностью Российский патент 2023 года по МПК C07D333/72 C07D333/78 C07D495/04 A61K31/4985 A61P25/04 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса тиенопирролопимиридинов, а именно к 5-амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиримидин-2(1Н)-ону 1, формулы:

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-амино-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-1-(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты [Sergei A. Shipilovskikh, Aleksandr Е. Rubtsov, J. Org. Chem. 2019, 84, 24, 15788-15796, doi: 10.1021/acs.joc.9b00711] формулы:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных тиенопирролопимиридинов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 5-амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиримидин-2(1Н)-она 1, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием нитрила 2-[(2-оксо-5-фенилфуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты с 3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропаннитрилом. Реакция протекает в безводном диоксане и диизопропилэтиламине при перемешивании при нагревании до 90°С в течение 60 минут, с последующим выделением целевых продуктов известными методами по схеме:

Пример 1: Получение соединения 1: к раствору 0,34 г (1,0 ммоль) нитрила 2-[(2-оксо-5-фенилфуран-3(2Н)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 5 мл безводного диоксана прибавляют 0,14 г (1,0 ммоль) 3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропаннитрила и 0,13 г (1,0 ммоль) диизопропилэтиламина при нагревании до 90°С. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 60 минут. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Выход 0.33 г (70%), оранжевые кристаллы, т. пл. 234-236°С (дихлорметан). Спектр ЯМР ¹H (DMSO_d6), δ, м. д.: 8.86 с (1H, NH₂), 7.86 м (2Н, Н_аром), 7.57 м (1Н, Н_аром), 7.45 м (2Н, Н_аром), 7.32 с (1Н, NH₂), 6.67 с (1Н, СН), 3.33 м (2Н, СН₂), 3.22 м (2Н,СН₂), 2.82 м (2Н, СН₂), 2.71 м (2Н, СН₂), 1.78 м (4Н, СН₂), 1.70 м (4Н, СН₂). ¹³С NMR (DMSO_d6) δ 193.16, 173.51, 162.84, 162.48, 157.96, 146.52, 137.24, 136.49, 133.57, 129.40, 128.94, 128.88, 127.42, 115.20, 110.44, 96.51, 66.84, 46.57, 45.58, 25.86, 25.50, 24.56, 22.56, 22.11. Найдено, %: С, 66,09; Н, 5,14; N, 11,84; S, 6,77. C₂₆H₂₄N₄O₃S. Вычислено, %: С, 66,08; Н, 5,12; N, 11,86; S, 6,78

Полученное соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4- S. 409 -419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса тиенопирролопимиридинов. Предложен 5-амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-е]пирроло[1,2-а]пиримидин-2(1Н)-он 1, общей формулы:

Полученное соединение обладает выраженной анальгетической активностью и низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

5-амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-2(1H)-он 1:

,

обладающий анальгетической активностью.