4-БРОМ-N'-((2-((2-(4-БРОМБЕНЗОИЛ)-3-ОКСО-6-ФЕНИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[B]ТИОФЕН-3-ИЛ)(ИМИНО)МЕТИЛ)БЕНЗОГИДРАЗИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2024 года по МПК C07D409/12 A61K31/501 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных пиридазин-3(2H)-онов, а именно к 4-бром-N'-((2-((2-(4-бромбензоил)-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)(имино)метил)бензогидразиду формулы:

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(3-оксо-6-фенил-2-этил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты [S. A. Shipilovskikh, А. Е. Rubtsov, Russian Journal of Organic Chemistry, 2014, Vol.50, No. 12, pp.1853-1855, doi: 10.1134/S1070428014120288] формулы:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных пиридазин-3(2Н)-онов с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением 4-бром-N'-((2-((2-(4-бромбензоил)-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[6]тиофен-3-ил)(имино)метил)бензогидразида, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием (Е)-2-((2-оксо-5-фенилфуран-3(2Н)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбонитрила с 4-бромбензогидразидом. Реакция протекает в диоксане при перемешивании и температуре 90°C в течение 1 часа с последующим удалением растворителя и выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 334 мг (0,001 моль) (£)-2-((2-оксо-5-фенилфуран-3(2H)-илиден)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[6]тиофен-3-карбонитрила в 30 мл безводного диоксана прибавляют 642 мг (0,003 моль) 4-бромбензогидразида и выдерживают при температуре 90°С в течение 1 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают.

Полученное соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Выход: 602 мг (81%), оранжевые кристаллы, т.пл. 108-110°С (этанол). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО_d6), δ, м. д.: 1.76 м (4Н, 2СН₂), 2.51 м (2Н, СН₂), 2.61 м (2Н, СН₂), 5.99 с (1Н, СН), 6.87 с (1Н, NH), 7.29 м (2Н, Н_аром), 7.58 м (2Н, Н_аром), 7.65-7.86 м (9Н, Н_аром), 9.28 уш. с. (1Н, NH), 9.84 уш. с. (1Н, NH), 10.43 уш. с. (Ш, NH). Найдено, %: С 53.12; Н 3.49; N 11.28; S 4.32. C₃₃H₂₆Br₂N₆O₃S. Вычислено, %: С 53.10; Н 3.51; N11.26; S 4.29.

Полученное соединение 1 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S. 409 -419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных пиридазин-3(2H)-онов. Предложен 4-бром-N'-((2-((2-(4-бромбензоил)-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)(имино)метил)бензогидразид формулы 1. Технический результат: получено соединение формулы 1 с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

4-Бром-N'-((2-((2-(4-бромбензоил)-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)(имино)метил)бензогидразид формулы:

обладающий анальгетической активностью.