СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТОФАЦИТИНИБА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2024 года по МПК C07D487/04 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в целом относится к области химии технологических процессов и, в частности, относится к способу получения тофацитиниба, который уменьшает образование примеси N-метила. Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, используемым в способе получения тофацитиниба.

Уровень техники изобретения

3-[(3R,4R)-4-метил-3-[метил(7FI-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил]-3-оксопропаннитрил, широко известный как тофацитиниб, относится к терапевтическому классу ингибиторов янус-киназы (JAK) и продается под торговым названием Xeljianx® для лечения умеренного или тяжелого ревматоидного артрита и язвенного колита от умеренной до тяжелой степени.

Тофацитиниб, структурно представленный формулой I,

описан и раскрыт в индийском патенте No. 241773 вместе с моноцитратной солью, но не упоминает никаких подробностей о стереохимии тофацитиниба. В заявке на патент Индии No. 737/MUMNP/2011 описано получение хирального тофацитиниба путем взаимодействия 4-хлорпирролопиримидина с тартратной солью (3R,4R)-1-бензил-N,4-диметилпиперидин-3-амина, как схематически показано ниже.

Выход, полученный при сочетании 4-хлорпирролопиримидина с тартратной солью (3R,4R)-1-бензил-N,4-диметилпиперидин-3-амина составляет 54%, и время, необходимое для взаимодействия, составляет примерно 90 часов, что трудно применить для промышленного масштабирования.

Далее, дебензилирование (3R,4R)-(1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-амина проводят с использованием 20% палладия на угле. Отмеченное время реакции составляет 2 дня. Также для очистки метил-((3R,4R)-4-метил-пиперидин-3-ил)-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-амина необходима флэш-хроматография.

В заявке на патент Индии No. 270/DELNP/2008 описан способ получения тофацитиниба путем взаимодействия бис-(3R,4R)-(1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метиламина ди-п-толуоил-L-винной кислоты с 4-хлор-7-(4-метил-бензолсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином в присутствии карбоната калия и воды при 95-105°C. Продукт сочетания выделяли в ацетонитриле и проводили детозилирование в воде с использованием гидроксида натрия в качестве основания с образованием [(3R,4R)-1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-амина.

Далее дебензилирование проводят с использованием 20% гидроксида палладия на угле в воде и смеси IPA в присутствии уксусной кислоты и выделяют метил-[(3R,4R)-4-метил-пиперидин-3-ил]-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-амин. Кроме того, тофацитиниб получают взаимодействием метил-[(3R,4R)-4-метил-пиперидин-3-ил]-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-амина с этилцианоацетатом в присутствии триэтиламина.

Хотя в заявке ‘270 упоминается детозилирование (1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ил)-метил-[7-(толуол-4-сульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-амина в водной среде, авторы настоящего изобретения заметили, что по существу в водной среде взаимодействие вообще не происходит. Следовательно, необходимо обеспечить подходящий растворитель для гладкого протекания реакции и получения чистого [(3R,4R)-1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-амина.

Кроме того, выделение свободного основания [(3R,4R)-1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил-[7-(4-метил-бензолсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амина имеет основную проблему потери выхода по многим причинам. При регулировании рН с использованием гидроксида, такого как гидроксид натрия, образуется натриевая соль [(3R,4R)-1-бензил-4-метил-пиперидин-3-ил]-метил-[7-(4-метил-бензолсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]амина, которая переходит в водный слой, и, следовательно, происходит потеря выхода при выделении свободного основания. Кроме того, свободное основание обладает высокой гигроскопичностью по своей природе, во время фильтрации поглощает влагу и верхний слой становится маслянистым, и выделение твердого свободного основания становится затруднительным.

Следовательно, существует потребность в альтернативном усовершенствованном способе, который позволяет избежать потери выхода из-за образования соли щелочного металла и обеспечивает выделение твердой соли, которая обеспечивает высокочистый тофацитиниб с количественными выходами.

В Org. Process Res. Dev. 2014, 18(12), 1714-1720 упоминается детозилирование (3R,4R)-(1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метил-(7-тозилпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амина в спиртовых растворителях. В реакции с использованием метанола в качестве растворителя реакционную массу охлаждали и фильтровали непосредственно без перегонки с получением (3R,4R)-(1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метил-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амина с чистотой 96%.

Однако наблюдается, что в реальном ходе реакции в метаноле примесь N-метила, как показано в приведенной выше структуре, образуется до 6%, ее трудно удалить, и она переносится в конечный продукт, т.е. тофацитиниба цитрат.

Таким образом, существует необходимость в разработке альтернативного способа, который снижает образование примесей N-метила и обеспечивает (3R,4R)-(1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метил-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин с более высокой чистотой.

Сущность изобретения

Для устранения недостатков предшествующего уровня техники настоящее изобретение обеспечивает промышленно приемлемый способ получения тофацитиниба высокой чистоты, который имеет высокий выход при низкой стоимости синтеза, экологически безопасен и подходит для промышленного масштабирования.

Настоящее изобретение обеспечивает способ, который уменьшает образование примеси N-метила во время получения тофацитиниба.

В одном аспекте настоящего изобретения предлагается усовершенствованный способ получения тофацитиниба (I),

включающий стадии: добавления цианоуксусной кислоты в молярном эквиваленте 0,2-1,2 к соединению формулы (II-S),

с последующим добавлением карбодиимидного связывающего агента формулы (III)

необязательно взаимодействия основания тофацитиниба с лимонной кислотой.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы (II-S).

Эти и другие аспекты настоящего изобретения могут быть более понятны со ссылкой на нижеследующее подробное описание иллюстративных вариантов осуществления изобретения и примеров, включенных в него.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения тофацитиниба высокой чистоты путем уменьшения образования примеси N-метила.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения тофацитиниба формулы (I) и его соли, включающий стадии,

(a) добавление цианоуксусной кислоты в молярном эквиваленте 0,2-1,2 к соединению формулы (II-S),

(b) взаимодействие реакционной смеси с карбодиимидным связывающим агентом формулы (III)

(c) необязательно взаимодействие образовавшегося основания тофацитиниба с лимонной кислотой,

где R выбран из циклогексила, изопропила, этила, 3-диметиламинопропила (или их гидрогалогенидной или алкилгалогенидной аддитивной соли),

где оба заместителя R формулы (III) могут быть одинаковыми или комбинацией вышеупомянутых групп.

В способе стадию (а) проводят при комнатной температуре и реакцию проводят в подходящем растворителе, который может представлять собой, без ограничения, апротонные растворители, сложные эфиры, простые эфиры, углеводороды, галогенированные растворители и кетоны.

Например, используемый апротонный растворитель предпочтительно представляет собой ацетонитрил. Сложные эфиры могут включать, но не ограничиваются этим, этилацетат и бутилацетат. Простые эфиры могут включать, но не ограничиваются этим, тетрагидрофуран (THF), метил-трет-бутиловый эфир (MTBE) и диизопропиловый эфир (DIPE). Углеводородные растворители могут включать, но не ограничиваются этим, толуол, ксилол и циклогексан. Галогенированные углеводороды могут включать, но не ограничиваются этим, метилендихлорид (MDC), хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Кетоновые растворители могут включать, но не ограничиваются этим, ацетон и метилизобутилкетон (MIBK).

Карбодиимидный связывающий агент, используемый на стадии (ii) способа, может включать, но не ограничивается этим, дициклогексилкарбиодимид, 1-этил-3(3-диметиламинопропил)карбодиимид и N,N’-диизопропилкарбодиимид.

Реакцию необязательно можно осуществлять в присутствии связующего агента, который может включать, но не ограничиваться этим, гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидрокси-5-норборнен-эндо-2,3-дикарбоксиимид (HONB), N-гидроксисукцинимид (HOSu), гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), О-(1H-бензотриазол-1-ил)-тетраметилуронийгексафторфосфат, (HBTU) и 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния тетрафторборат (TBTU).

Реакцию проводят при 0-40°C, предпочтительно при 15-20°C.

Основание тофацитиниба, образовавшееся на стадии (c), может быть либо выделено, либо преобразовано в тофацитиниба цитрат in situ путем взаимодействия с лимонной кислотой.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (II-S), где способ включает стадии:

(ia) взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) в присутствии подходящей щелочи с образованием соединение формулы (V);

(iia) взаимодействие соединения формулы (V) с подходящим гидроксидом щелочного металла, где реакцию проводят в заданной системе растворителей с образованием соединения формулы (IV)

(iiia) гидрирование соединения формулы (IV) при рН 3-5 с использованием подходящего металлического катализатора с образованием соединения формулы (II),

(iva) без выделения соединения формулы (II), регулирование pH реакционной массы с использованием органического основания, такого как аммиак. Соединение (II) экстрагируют с использованием подходящего растворителя из реакционной массы и добавляют цианоуксусную кислоту для образования и выделения цианоацетатной соли формулы (II-S).

Используемое органическое основание может быть выбрано, без ограничений, из аммиака, моно-, ди- или триалкиламинов, таких как метиламин, этилендиамин, диметиламин, триэтиламин и диизопропилэтиламин, ароматических аминов, таких как пиридин и N,N-диметиланилин. Предпочтительным основанием является аммиак. Растворитель, используемый для экстракции и образования цианоацетатной соли, может включать, без ограничений, не смешивающиеся с водой растворители, такие как высшие спирты, такие как 1-бутанол, углеводороды (толуол, циклогексан), сложные эфиры (этилацетат, бутилацетат) и простые эфиры (диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир).

Соль характеризуется ЯМР.

¹H ЯМР (300 МГц, D₂O): 7,747 (1H), 6,871-6,861 (1H), 6,168 (1H), 4,420 (1H), 3,463-3,387 (1H), 3,320-3,182 (3H), 3,092-3,031 (2H), 2,909 (3H), 2,015 (1H), 1,879-1,819 (1H), 1,554-1,505 (1H), 0,784-0,761 (3H).

¹³C APT (300 МГц, D6-DMSO): 166,04 (C), 156,91 (C), 152,13 (C), 150,95 (CH), 121,57 (CH), 118,86 (C), 102,72 (C), 102,01 (CH), 52,67 (CH₃), 41,14 (CH₂), 38,68 (CH₂), 34,23 (CH), 30,18 (CH), 28,89 (CH₂), 27,30 (CH₂), 12,81 (CH₃).

Соединение VI, используемое на стадии (ia) способа, представляет собой соль с подходящей кислотой, выбранной из хлористоводородной кислоты, винной кислоты, дитолуоил-винной кислоты, уксусной кислоты и серной кислоты. Щелочь, используемая на стадии (ia), представляет собой неорганическое основание, такое как карбонаты щелочных металлов, предпочтительно выбранные из карбоната калия и карбоната натрия.

Реакцию проводят при 80-100°C, предпочтительно при 85-95°C, особенно при 90-95°C.

Гидроксид щелочного металла, используемый на стадии (iia) способа, может включать, но не ограничиваться этим, гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия.

Авторы изобретения отметили, что когда реакцию проводят в воде или по существу в водном растворителе, реакция вообще не протекает.

Поэтому была опробована система растворителей на основе спирта и воды с различными спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол. Наблюдается, что в зависимости от используемого растворителя в реакции образуется примесь N-алкила. Было обнаружено, что метанол-водная система растворителей работает лучше, чем другие спиртовые растворители.

В общем ходе реакции на стадии (iia) с метанольным растворителем образуется примесь N-метила, которая составляет около 6-8%. Эта примесь N-метила представлена нижеследующей структурой.

Примесь подтверждается LCMS и ЯМР.

В LCMS он показывает молекулярный ион [M+H]+, обнаруженный при (350 m/z), что соответствует молекулярной массе (349).

Протонный ЯМР показывает синглет при d=3,7, что соответствует N-7 метильной группе.

Система растворителей, используемая на стадии (iia), представляет собой метанол и воду. Отмечено, что соотношение метанола и воды играет важную роль в образовании примеси N-метила.

Реакцию исследуют при различном соотношении метанола и воды. В таблице ниже указано влияние соотношения метанола и воды на образование примесей N-метила.

Таблица 1

Растворитель Колич. Выход Чистота примесь N-метила Метанол 4 об. 91,9% 90,88% 6% Метанол:вода 4 об:1 об. 96,29% 97,13% 2% Метанол:вода 4 об.:2 об. реакция не завершена 47,69% не обнаружено Вода 4 об. реакция не продолжается NA NA

Из таблицы 1 видно, что наилучшие результаты получаются при соотношении метанол:вода 4:1. Реакцию проводят при 30-65°C, предпочтительно при 35-45°C.

Металлический катализатор, используемый на стадии (iiia), может включать, но не ограничиваться этим, палладий (0), Pd на угле, Pd (OH)₂, ацетат палладия, оксид платины, платиновую чернь, никель Ренея и тому подобное. Перед добавлением металлического катализатора значение рН реакционной смеси доводят до 3-5, предпочтительно 3,5-4,5, используя подходящую кислоту.

Подходящая кислота, используемая на стадии (iiia), предпочтительно может включать, но не ограничиваться этим, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту и серную кислоту.

Реакцию проводят при 25-60°C, предпочтительно при 45-55°C.

Реакцию можно проводить под давлением водорода в инертной атмосфере. Реакция хорошо протекает в условиях нормального давления. Это достигается продувкой реакционной массы газообразным водородом.

Дополнительным преимуществом продувки водородом является минимизация дигидропримеси в реакции. Эта дигидропримесь представлена нижеследующей структурой.

В литературе сообщается и авторы изобретения также отмечают, что при гидрировании под давлением образуется эта дигидропримесь. В реакции образуется по меньшей мере 1% примеси, которая переносится на следующую стадию. Примесь также трудно удалить на следующей стадии. Для удаления требуются дополнительные очистки, что в конечном итоге влияет на выход конечного продукта.

Когда осуществляют продувку водородом и реакцию проводят при нормальных условиях давления, образование дигидро-примеси сводится к минимуму до уровня ниже 0,5%. На следующей стадии его можно легко контролировать за одну очистку.

Аммиак, используемый на стадии (ivа) способа, представляет собой водный аммиак, газообразный аммиак или жидкий аммиак. Использование аммиака вместо гидроксида щелочного металла позволяет избежать потери выхода из-за образования соли щелочного металла.

Стадию (iva) проводят в подходящем несмешивающемся с водой растворителе, таком как высшие спирты, таком как 1-бутанол, углеводороды, такие как толуол и циклогексан, сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат, и простые эфиры, такие как диизопропиловый эфир и метил-трет-бутиловый эфир.

Конкретные варианты осуществления изобретения теперь будут продемонстрированы со ссылкой на следующие примеры. Следует понимать, что эти примеры представлены исключительно в качестве иллюстрации изобретения и не должны восприниматься каким-либо образом как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример 1

Получение N-[(3R,4R)-1-бензил-4-метил-3-пиперидил]-N-метил-7-(п-толилсульфонил)пиррол[2,3-d]пиримидин-4-амина

(3R,4R)-1-бензил-N,4-диметилпиперидин-3-амин дигидрохлорид (100 г) добавляли к воде (100 мл) и реакционную смесь перемешивали. Карбонат калия (376 г) добавляли к смеси по частям. Смесь перемешивали в течение 15-20 минут. В реакционную массу загружали 4-хлор-7-[(4-метилфенил)сульфонил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (132 г) и температуру повышали до 90-95°C. Массу перемешивали в течение 18-19 часов при 90-95°C. Массу охлаждали до 30-35°C и массу дополнительно перемешивали в течение 1-1,5 часов. Массу фильтровали и сушили отсасыванием.

К соединению добавляли MDC (1000 мл) и перемешивали до получения прозрачного раствора. Слой экстрагировали водой (500 мл x 2). Слои разделяли и MDC отгоняли при атмосферном давлении. Добавляли ацетонитрил (50 мл), температуру повышали до 60-65°C и перемешивали в течение 1-1,5 часов. Суспензию охлаждали до 30-35°C и перемешивали в течение 1 ч. затем фильтровали и сушили под вакуумом в течение 6-7 часов для выделения N-[(3R,4R)-1-бензил-4-метил-3-пиперидил]-N-метил-7-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (155 г).

Чистота: 99,28%

Пример 2

Получение N-[(3R,4R)-1-бензил-4-метил-3-пиперидил]-N-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

N-[(3R,4R)-1-бензил-4-метил-3-пиперидил]-N-метил-7-(п-толилсульфонил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (100 г), полученный в примере 1, загружали в метанол (400 мл) и смесь перемешивали в течение 15-20 минут. 6М раствор гидроксида калия (100 мл) получали отдельно и медленно добавляли в реакционную смесь, поддерживая температуру. Массу перемешивали в течение 1-1,5 часов и температуру повышали до 40°C. Массу дополнительно перемешивали при 40-45°C в течение 19-20 часов. После охлаждения до 30-35°C, к реакционной массе добавляли воду (500 мл) и перемешивали в течение 1-1,5 часов. Массу фильтровали и продукт промывали водой (100 мл).

5% водный раствор бикарбоната натрия (500 мл) добавляли к влажному твердому веществу и массу перемешивали в течение 1-1,5 часов и фильтровали. Влажное твердое вещество суспендировали в воде (500 мл) при 60-65°C и фильтровали в горячем состоянии. Влажное твердое вещество загружали в ацетонитрил (300 мл) и перемешивали в течение 1-1,5 часов. Массу фильтровали и сушили под вакуумом при 50-55°C в течение 6-7 часов. Выделяли N-[(3R,4R)-1-бензил-4-метил-3-пиперидил]-N-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (65 г).

Чистота: 97,13%

Пример 3

N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин цианоацетатная соль

N-[(3R,4R)-1-бензил-4-метил-3-пиперидил]-N-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-амин (100 г), полученный в примере 2, добавляли в смесь воды (450 мл) и уксусной кислоты (89,45 г). Смесь перемешивали в течение 50-60 минут, фильтровали и промывали водой (50 мл). В инертной атмосфере, к фильтрату добавляли 5% pd/C (20 г) и смесь перемешивали в течение 18-24 часов при 40-50°C и в атмосфере водорода. Массу охлаждали до 20-25°C, фильтровали и значение pH доводили до 9 с помощью аммиака. Температуру повышали до 30-35°C и добавляли н-бутанол (500 мл). Слои разделяли и в органический слой добавляли цианоуксусную кислоту (25,36 г). Массу перемешивали и растворитель отгоняли под вакуумом. Массу охлаждали до 30-35°C и добавляли ацетонитрил (300 мл). Температуру повышали до 55-60°C и массу охлаждали до 30-35°C и перемешивали в течение 1 ч. затем при перемешивании в течение 1-1,5 часов фильтровали и сушили под вакуумом при 50-55°C в течение 7-8 часов. Выделяли N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин цианоацетатную соль (86,5 г).

Чистота: 99,50%

Пример 4

N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин цианоацетатная соль

N-[(3R,4R)-1-бензил-4-метил-3-пиперидил]-N-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (500 г), полученный в примере 2, добавляли в смесь воды (450 мл) и значение рН реакционной смеси доводили до 3,5-4,5 с помощью хлористоводородной кислоты при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30-60 минут. Массу фильтровали и промывали водой. К фильтрату добавляли 5% pd/C (10 г). Массу продували газообразным водородом и температуру повышали до 40-45°C. Массу перемешивали в течение 12-18 часов при 40-45°C. Массу охлаждали до 20-25°C, фильтровали и значение pH доводили до 9 с помощью аммиака. Температуру повышали до 30-35°C и добавляли н-бутанол (500 мл). Слои разделяли и в органический слой добавляли цианоуксусную кислоту (25,36 г). Массу перемешивали, растворитель отгоняли под вакуумом. Массу охлаждали до 30-35°C и добавляли ацетонитрил (300 мл). Температуру повышали до 55-60°C и массу перемешивали в течение 1-1,5 часов. Массу охлаждали до 30-35°C и перемешивали в течение 1 ч. затем фильтровали и сушили под вакуумом при 50-55°C в течение 7-8 часов. Выделяли N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин цианоацетатную соль (43,3 г).

Чистота: 99,50%

Примесь N-метила - 0,5%

Пример 5

N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

N-[(3R,4R)-1-бензил-4-метил-3-пиперидил]-N-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (100 г), полученный в примере 2, добавляли к воде (450 мл) и значение рН реакционной смеси доводили до 3,5-4,5 с помощью хлористоводородной кислоты при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30-60 минут. Массу фильтровали и промывали водой. К фильтрату добавляли 5% pd/C (10 г). Массу продували газообразным водородом и температуру повышали до 45-50°C. Массу перемешивали в течение 10-12 часов при 45-50°C. Массу охлаждали до 30-35°C, фильтровали и охлаждали до 15-20°C. рН реакционной массы доводили до 9 с помощью аммиака. Температуру повышали до 30-35°C и добавляли н-бутанол (500 мл). Массу перемешивали и слои разделяли. Органический слой перегоняли под вакуумом и массу охлаждали.

В реакционную массу добавляли ацетонитрил (300 мл) и температуру повышали до 60-65°C. Массу перемешивали в течение 1-1,5 часов. Массу охлаждали до 25-30°C и перемешивали в течение 2-3 часов. Массу фильтровали и промывали ацетонитрилом (100 мл). Продукт сушили отсасыванием и N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин выделяли в виде влажного твердого вещества.

Примесь N-метила: 1%

Дигидро-примесь - не обнаружена

Пример 6

Очистка N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина

Ацетонитрил (100 мл) добавляли к N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амину, полученному в примере 5, при 30-35°C. Температуру реакционной смеси повышали до 60-65°C и смесь перемешивали в течение 1-1,5 часов. Массу охлаждали до 25-30°C и перемешивали в течение 2-3 часов. Массу фильтровали и промывали ацетонитрилом (100 мл). N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-амин выделяли в виде влажного твердого вещества

Примесь N-метила: 0,5%

Дигидро-примесь - не обнаружена

Пример 7

N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-амин цианоацетатная соль

Ацетонитрил (200 мл) добавляли к N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амину, полученному в примере 6, при 30-35°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1-1,5 часов. Раствор цианоуксусной кислоты (полученный путем растворения 25,36 г цианоуксусной кислоты в 100 мл ацетонитрила) добавляли в указанную выше реакционную смесь. Температуру повышали до 60-65°C и массу перемешивали в течение 1,5-2 часов. Смесь охлаждали до 25-30°C и перемешивали в течение 2-3 часов. Массу фильтровали и промывали ацетонитрилом (100 мл), и сушили отсасыванием. Продукт сушили под вакуумом в течение 5-6 часов.

Выделяли N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин цианоацетатную соль (79 г). (выход 80%)

Примесь N-метила - не обнаружена

Дигидро-примесь - не обнаружена

Пример 8

Тофацитиниба цитрат

N-метил-N-[(3R,4R)-4-метил-3-пиперидил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин цианоацетатную соль (100 г), полученную из примеру 4, добавляли в ацетонитрил (400 мл). В реакционную смесь добавляли цианоуксусную кислоту (12,87 г) и реакционную массу охлаждали до 15-20°C. Раствор DCC (93,66 г) в ацетонитриле (300 мл) добавляли при 15-20°C и реакционную массу перемешивали в течение 1-1,5 часов при той же температуре.

После завершения реакции к реакционной массе добавляли водный аммиак (30 мл) и перемешивали в течение 1-1,5 ч. Затем реакционную массу фильтровали и промывали ацетонитрилом (200 мл). Фильтрат обесцвечивали с помощью обработки углем и загружали в чистый RBF. Температуру повышали до 70-75°C и к реакционной массе добавляли раствор лимонной кислоты (140 г) в воде (150 мл). Массу перемешивали в течение 1-1,5 часов. Массу охлаждали до 25-30°C и массу перемешивали еще в течение 2-2,5 часов. Массу фильтровали и осадок переносили в ацетонитрил (1470 мл) и к раствору добавляли воду (630 мл). Температуру повышали до 70-75°C и перемешивали в течение 2-2,5 часов. Реакционную массу охлаждали до 20-30°C и перемешивали при этой температуре в течение 1-1,5 часов. Массу фильтровали, и продукт промывали ацетонитрилом (150 мл) и сушили под вакуумом при 65-70°C в течение 7-8 часов.

Тофацитиниба цитрат (125 г) выделяли в виде порошка от белого до почти белого цвета.

Чистота: 99,90%

Примесь N-метила - не обнаружена

Дигидро-примесь - не обнаружена.

Изобретение относится к области химии технологических процессов, в частности к способу получения тофацитиниба формулы (I). Способ включает следующие стадии: (a) добавление цианоуксусной кислоты в молярном эквиваленте 0,2-1,2 к соединению формулы (II-S); (b) взаимодействие реакционной смеси с карбодиимидом формулы (III) при 0-40°С в присутствии связующего агента, где R представляет собой циклогексил или изопропил. Также изобретение относится к способу получения промежуточного соединения формулы (II-S), включающему стадии: (ia) взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) в присутствии неорганического основания при 80-100°С с образованием соединения формулы (V); (iia) взаимодействие соединения формулы (V) с гидроксидом щелочного металла, где реакцию проводят при 30-65°C в системе растворителей метанол:вода при их соотношении, равном 4 об.:1 об. с образованием соединения формулы (IV); (iiia) гидрирование соединения формулы (IV) при рН 3-5 с использованием металлического катализатора при 25-60°С с образованием соединения формулы (II); (iva) регулирование рН реакционной массы с помощью органического основания; (va) экстракция соединения формулы (II) с помощью растворителя из реакционной массы; (via) добавление цианоуксусной кислоты для образования соединения формулы (II-S). Технический результат изобретения заключается в обеспечении способа, который уменьшает образование примеси N-метила во время получения тофацитиниба формулы (I). 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

1. Способ получения тофацитиниба формулы (I) и его соли

включающий стадии:

(a) добавление цианоуксусной кислоты в молярном эквиваленте 0,2-1,2 к соединению формулы (II-S),

(b) взаимодействие реакционной смеси с карбодиимидом формулы (III) при 0-40°С в присутствии связующего агента,

где R представляет собой циклогексил или изопропил.

2. Способ по п. 1, где стадию (а) проводят при комнатной температуре.

3. Способ по п. 1, где стадию (а) проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей апротонный растворитель, углеводород, сложный эфир, простой эфир, галогенированный растворитель и кетон.

4. Способ по п. 1, где карбодиимид формулы (III) представляет собой дициклогексилкарбиодимид или N,N'-диизопропилкарбодиимид.

5. Способ по п. 1, где связующий агент выбран из группы, включающей гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидрокси-5-норборнен-эндо-2,3-дикарбоксиимид (HONB), N-гидроксисукцинимид (HOSu), гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), О-(1H-бензотриазол-1-ил)-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU) и TBTU.

6. Способ по п. 1, где тофацитиниб, полученный на стадии (b), взаимодействует с лимонной кислотой с получением тофацитиниба цитрата.

7. Способ получения соединения формулы (II-S)

включающий стадии:

(ia) взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) в присутствии неорганического основания при 80-100°С с образованием соединения формулы (V);

(iia) взаимодействие соединения формулы (V) с гидроксидом щелочного металла, где реакцию проводят при 30-65°C в системе растворителей метанол:вода при их соотношении, равном 4 об.:1 об. с образованием соединения формулы (IV);

(iiia) гидрирование соединения формулы (IV) при рН 3-5 с использованием металлического катализатора при 25-60°С с образованием соединения формулы (II);

(iva) регулирование рН реакционной массы с помощью органического основания;

(va) экстракция соединения формулы (II) с помощью растворителя из реакционной массы;

(via) добавление цианоуксусной кислоты для образования соединения формулы (II-S).

8. Способ по п. 7, где соединение VI представляет собой соль с кислотой, выбранной из группы, включающей хлористоводородную кислоту, винную кислоту, дитолуоил-винную кислоту, уксусную кислоту и серную кислоту.

9. Способ по п. 7, где органическое основание представляет собой карбонат щелочного металла.

10. Способ по п. 7, где гидроксид щелочного металла выбран из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия.

11. Способ по п. 7, где металлический катализатор выбран из группы, включающей палладий (0), Pd на угле, Pd (OH)₂, ацетат палладия, оксид платины, платиновую чернь и никель Ренея.

12. Способ по п. 7, где рН на стадии (iiia) регулируют с использованием кислоты, выбранной из группы, включающей хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту и серную кислоту.

13. Способ по п. 7, где органическое основание выбрано из группы, включающей аммиак, моно-, ди- и триалкиламины.

14. Способ по п. 13, где органическое основание представляет собой аммиак, выбранный из группы, включающей водный аммиак, газообразный аммиак и жидкий аммиак.

15. Способ по п. 7, где растворитель на стадии (va) представляет собой не смешивающийся с водой растворитель.

16. Способ по п. 15, где растворитель выбран из группы, включающей спирт, углеводород, сложный эфир и простой эфир.

17. Способ по п. 7, где стадию (iiia) проводят при нормальном давлении.

18. Способ по п. 17, где реакционную смесь продувают газообразным водородом.