ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Настоящее изобретение относится к соединениям и способам, пригодным для лечения клеточных пролиферативных расстройств (например, рака). Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения настоящего изобретения, и способам применения указанных композиций в лечении различных пролиферативных расстройств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Клеточные пролиферативные расстройства включают злокачественные и незлокачественные клеточные популяции, которые отличаются от окружающей ткани морфологически и/или генотипически. Примеры клеточных пролиферативных расстройств включают, например, солидные опухоли, рак, диабетическую ретинопатию, внутриглазные неоваскулярные синдромы, дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, псориаз и эндометриоз. Рак представляет собой группу заболеваний, связанных с аномальной пролиферацией клеток с возможностью проникновения или распространения на другие части тела. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), рак является второй ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах. Следовательно, необходимы дополнительные способы лечения клеточных пролиферативных расстройств, чтобы обеспечить пациентов большим количеством возможностей.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] В настоящем изобретении обнаружено, что соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции являются пригодными для лечения пролиферативных расстройств (например, рака). В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

I

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая переменная представляет собой, как определено и описано в настоящем изобретении.

[0004] Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции являются пригодными для лечения ряда пролиферативных расстройств (например, рак), как описано в настоящем изобретении.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

1. Общее описание некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения:

[0005] Обнаружено, что соединения настоящего изобретения или их соли демонстрируют выраженную эффективность в моделях ксенотрансплантатов, полученных из нескольких клеточных линий и пациентов. Например, обнаружено, что соединения настоящего изобретения или их соли приводят к полной и стойкой регрессии в моделях немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), миеломы, гепатоцеллюлярной карциномы (HCC), рака груди и меланомы. Также обнаружено, что соединения настоящего изобретения приводят к усиленному ингибированию жизнеспособности клеток, особенно клеток, в которых сверхэкспрессируется вольфрамин (WFS1). Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, считают, что соединения настоящего изобретения вызывают высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума (ЭР) через предполагаемый канал Ca²⁺, известный как вольфармин (WFS1), который вызывает стресс ЭР и «развернутый белковый ответ» (UPR) и приводит к гибели клеток.

[0006] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

I

или его фармацевтически приемлемой соли, в которой:

Кольцо A представляет собой кольцо, выбранное из фенила, 5-7 членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-12 членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 5-6 членного гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 8-10 членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;

каждый R¹ независимо представляет собой водород или C_1-3 алифатическую группу; или

две R¹ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное частично ненасыщенное конденсированное карбоциклическое кольцо;

каждая из R² независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -NR₂, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)₂R, -OR, -P(O)R₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)(NH)R, или R; или

две R² группы необязательно берут вместе, получая =O;

каждая R³ независимо представляет собой водород или C_1-3 алифатическую группу; или:

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =O;

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =CH₂;

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;

каждая R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 7-10 членного насыщенного спиробициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 7-10 членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 4-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или:

две R группы при одном атоме азота необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в добавление к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, необязательно замещенные 1-2 оксо группами;

X представляет собой -O-, -N(R)-, -N(S(O)₂(R))-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CH₂-, -CH(R³)- или -C(R³)₂-;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

p равно 0, 1 или 2.

[0007] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы I’:

I’

или его фармацевтически приемлемой соли, в которых:

Кольцо A представляет собой кольцо, выбранное из фенила, 5-7 членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-12 членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 5-6 членного гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или 8-10 членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;

каждая R¹ независимо представляет собой водород, или C_1-3 алифатическую группу, необязательно замещенную 1-6 галогенами; или

две R¹ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное частично ненасыщенное конденсированное карбоциклическое кольцо;

каждая из R² независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -NR₂, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)₂R, -OR, -P(O)R₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)(NH)R, -S(O)₂NR₂, или R; или

две R² группы необязательно берут вместе, получая =O; или

две R² группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-8-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;

каждая R³ независимо представляет собой водород, -OH или C_1-3 алифатическую группу; или

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =O; или

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =CH₂; или

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-8-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;

каждая R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 7-10 членного насыщенного спиробициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 7-10 членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 4-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или:

две R группы при одном атоме азота необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в добавление к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, необязательно замещенное 1-2 оксо группами;

представляет собой простую связь или двойную связь;

X представляет собой -O-, -N(R)-, -N(S(O)₂(R))-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CH₂-, -CH(R³)- или -C(R³)₂-;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

p равно 0, 1 или 2.

2. Соединения и определения:

[0008] Соединения настоящего изобретения включают соединения, описанные в общем в настоящем изобретении, и они дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, описанными в настоящем изобретении. Как применяют в настоящем изобретении, следующие определения следует применять, если не указано иначе. Для целей настоящего изобретения, химические элементы определяют согласно периодической таблице элементов, CAS версия, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.

[0009] Термин “алифатическая” или “алифатическая группа”, как применяют в настоящем изобретении, обозначает нормальную (т.е., неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит один или более элементов ненасыщенности, или моноциклический углевород или бициклический углевород, который является полностью насыщенным или который содержит один или более элементов ненасыщенности, но который не является ароматическим (также называемый в настоящем изобретении "карбоцикл," “циклоалифатическая группа” или “циклоалкил”), который содержит одно место присоединения к остатку молекулы. Если не указано иначе, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода, и в еще других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, “циклоалифатический” (или “карбоцикл” или “циклоалкил”) относится к моноциклическому C₃-C₆ углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит один или более элементов ненасыщенности, но который не является ароматическим, который содержит одно место присоединения к остатку молекулы. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

[0010] Как применяют в настоящем изобретении, термин “бициклическое кольцо” или “бициклическая кольцевая система” относится к любой бициклической кольцевой системе, т.е., карбоциклической или гетероциклической, насыщенной или содержащей один или более элементов ненасыщенности, содержащей один или более атомов обобществленных двумя кольцами кольцевой системы. Таким образом, термин включает любую допустимую конденсацию колец, такую как орто-конденсированное или спироциклическое. Как применяют в настоящем изобретении, термин “гетеробициклическое” представляет собой поднабор “бициклического”, который требует, чтобы один или более гетероатомов присутствовали в одном или обоих кольцах бицикла. Данные гетероатомы могут присутствовать на стыках колец и необязательно быть замещены, и их можно выбрать из азота (включая N-оксиды), кислорода, серы (включая окисленные формы, такие как сульфоны и сульфонаты), фосфора (включая окисленные формы, такие как фосфаты), бора и т.д. В некоторых вариантах осуществления, бициклическая группа содержит 7-12 кольцевых членов и 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Как применяют в настоящем изобретении, термин “мостиковая бициклическая” относится к любой бициклической кольцевой системе, т.е., карбоциклической или гетероциклической, насыщенной или частично ненасыщенной, содержащей, по меньшей мере, одну мостиковую группу. Как определено ИЮПАК, “мостиковая группа” представляет собой неразветвленную цепь атомов или атом или валентную связь, соединяющую две предмостиковые позиции, где “предмостиковая позиция” представляет собой любой атом кольцевой системы, который соединен с тремя или более скелетными атомами (исключая водород). В некоторых вариантах осуществления, мостиковая бициклическая группа содержит 7-12 кольцевых членов и 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Данные мостиковые бициклические группы являются хорошо известными в данной области техники и включают группы, приведенные ниже, где каждая группа соединена с остатком молекулы по любому замещаемому атому углерода или азота. Если не указано иначе, мостиковая бициклическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, приведенными для алифатических групп. Дополнительно или альтернативно, любой замещаемый азот мостиковой бициклической группы является необязательно замещенным. Примеры бициклических колец включают:

Примеры мостиковых бициклических колец включают:

[0011] Термин “низший алкил” относится к C_1-4 нормальной или разветвленной алкильной группе. Примеры низших алкильных групп представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

[0012] Термин “низший галогеналкил” относится к C_1-4 нормальной или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или более атомами галогена.

[0013] Термин “гетероатом” обозначает один или более из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму основного азота или; замещаемого азота гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

[0014] Термин “ненасыщенное”, как применяют в настоящем изобретении, обозначает то, что группа содержит один или более элементов ненасыщенности.

[0015] Как применяют в настоящем изобретении, термин “двухвалентная C_1-8 (или C_1-6) насыщенная или ненасыщенная, нормальная или разветвленная углеводородная цепь” относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, которые являются нормальными или разветвленными, как определено в настоящем изобретении.

[0016] Термин “алкилен” относится к двухвалентной алкильной группе. “Алкиленовая цепь” представляет собой полиметиленовую группу, т.е., -(CH₂)_n-, где n представляет собой положительное целое, предпочтительно 1-6, 1-4, 1-3, 1-2 или 2-3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или более метиленовых атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.

[0017] Термин “алкенилен” относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенной алифатической группы.

[0018] Как применяют в настоящем изобретении, термин “циклопропиленил” относится к двухвалентной циклопропильной группе следующей структуры: .

[0019] Термин “галоген” обозначает F, Cl, Br или I.

[0020] Термин “арил”, применяемый отдельно или как часть большего фрагмента, как в “аралкил,” “аралкокси” или “арилоксиалкил”, относится к моноциклическим или бициклическим кольцевым системам, содержащем в сумме от пяти до четырнадцати кольцевых членов, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит 3-7 кольцевых членов. Термин “арил” можно применять взаимозаменяемо с термином “арильное кольцо”. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, “арил” относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но не ограничивается, фенил, бифенил, нафтил, антрацил и подобные, которые могут нести один или более заместителей. Также включенной в объем термина “арил”, как его применяют в настоящем изобретении, является группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или более неароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и подобными.

[0021] Термины “гетероарил” и “гетероар-,” применяемые отдельно или как часть большей группы, например, “гетероаралкил” или “гетероаралкокси”, относятся к группам, содержащим 5-10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6, или 9 кольцевых атомов; содержащим 6, 10 или 14 π электронов, распределенных в циклической матрице; и содержащим, в добавление к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин “гетероатом” относится к азоту, кислороду или сере и включает любую окисленную форму азота или серы, и любую кватернизованную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины “гетероарил” и “гетероар-”, как применяют в настоящем изобретении, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одной или более арильными, циклоалифатическими группами, или гетероциклильными кольцами, где радикал или место присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин “гетероарил” можно применять взаимозаменяемо с терминами “гетероарильное кольцо”, или “гетероароматика”, любой из данных терминов включает кольца, которые необязательно замещены. Термин “гетероаралкил” относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильные и гетероарильные части независимо необязательно являются замещенными.

[0022] Как применяют в настоящем изобретении, термины “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклический радикал” и “гетероциклическое кольцо” применяют взаимозаменяемо и относятся к стабильной 5-7-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической гетероциклической группе, которая является или насыщенной или частично ненасыщенной и содержащей, в добавление к атомам углерода, один или более, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, как определено выше. При применении со ссылкой на кольцевой атом гетероцикла, термин "азот" включает замещенный азот. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота, азот может представлять собой N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или ⁺NR (как в N-замещенном пирролидиниле).

[0023] Гетероциклическое кольцо можно соединять с его боковой группой по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к стабильной структуре, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещенным. Примеры данных насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепенил, морфолинил и хинуклидинил. Термины “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклильное кольцо”, “гетероциклическая группа”, “гетероциклический фрагмент” и “гетероциклический радикал” применяют взаимозаменяемо в настоящем изобретении, и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или более арильным, гетероарильным или циклоалифатическим кольцами, такие как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил. Гетероциклильная группа может быть моно- или бициклической. Термин “гетероциклилалкил” относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части независимо необязательно являются замещенными.

[0024] Как применяют в настоящем изобретении, термин “частично ненасыщенное” относится к кольцевой группе, которая содержит, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь. Предполагается, что термин “частично ненасыщенное” включает кольца, содержащие несколько мест ненасыщенности, но не предполагается, что он включает арильные или гетероарильные группы, как определено в настоящем изобретении.

[0025] Как описано в настоящем изобретении, соединения настоящего изобретения могут содержать “необязательно замещенные” группы. В общем, термин “замещенный”, предшествует ли ему термин «необязательно» или нет, обозначает, что один или несколько атомов водорода обозначенного фрагмента замещены подходящим заместителем. Если не указано иначе, «необязательно замещенная» группа может содержать подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более одного положения в любой указанной структуре могут быть замещены более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть одинаковым или отличным в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, предпочтительно представляют собой комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин «стабильное», как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые не претерпевают существенных изменений в условиях, обеспечивающих их получение, обнаружение и, в определенных вариантах осуществления, извлечение, очистку и применение для одной или более из целей, описанных в настоящем изобретении.

[0026] Каждый необязательный заместитель при замещаемом углероде представляет собой моновалентный заместитель, независимо выбранный из галогена; -(CH₂)_0-4R°; -(CH₂)_0-4OR°;-O(CH₂)_0-4R°, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4CH(OR°)₂; -(CH₂)_0-4SR°; -(CH₂)_0-4Ph, который может быть замещен R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph, который может быть замещен R°; -CH=CHPh, который может быть замещен R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-пиридил, который может быть замещен R°; -NO₂; -CN; -N₃;-(CH₂)_0-4N(R°)₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)NR°₂;-N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°;-N(R°)N(R°)C(O)NR°₂;-N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)SR°;-(CH₂)_0-4C(O)OSiR°₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH₂)_0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH₂)_0-4SC(O)R°; -(CH₂)_0-4C(O)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH₂)_0-4OC(O)NR°₂;-C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°;-(CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR°; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; -S(O)(NR°)R°; -S(O)₂N=C(NR°₂)₂;-(CH₂)_0-4S(O)R°;-N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°;-P(O)R°₂;-OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; -(C_1-4 нормальный или разветвленный алкилен)O-N(R°)₂; или -(C_1-4 нормальный или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)₂.

[0027] Каждый R° независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или, несмотря на определение выше, два независимых появления R°, взятые вместе с их промежуточным атомом (атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, которые могут быть замещены двухвалентным заместителем по насыщенному атому углерода R°, выбранным из =O и =S; или каждый R° необязательно замещен моновалентным заместителем, независимо выбранным из галогена, -(CH₂)_0-2R^λ, -(haloR^λ), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^λ, -(CH₂)_0-2CH(OR^λ)₂; -O(галогенR^λ), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^λ, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^λ, -(CH₂)_0-2SR^λ, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^λ, -(CH₂)_0-2NR^λ₂, -NO₂, -SiR^λ₃, -OSiR^λ₃, -C(O)SR^λ_, -(C_1-4 нормальной или разветвленной алкилен)C(O)OR^λ или -SSR^λ.

[0028] Каждый R^λ независимо выбран из C_1-4 алифатической группы, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, и где каждый R^λ является незамещенным или, когда ему предшествует галоген, замещен только одним или несколькими галогенами; или где необязательный заместитель по насыщенному углероду представляет собой двухвалентный заместитель, независимо выбранный из =O, =S, =NNR^*₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^*₂))_2-3O- или -S(C(R^*₂))_2-3S-, или двухвалентный заместитель, соединенный с вицинальными замещаемыми углеродами “необязательно замещенной” группы, представляет собой -O(CR^*₂)_2-3O-, где каждое независимое появление R^* выбрано из водорода, C_1-6 алифатического или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

[0029] Когда R^* представляет собой C_1-6 алифатическую группу, R^* необязательно замещен галогеном, -R^λ, -(галогенR^λ), -OH, -OR^λ, -O(haloR^λ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^λ, -NH₂, -NHR^λ, -NR^λ₂ или -NO₂, где каждый R^λ независимо выбран из C_1-4 алифатической группы, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного, или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, и где каждый R^λ является незамещенным или, когда ему предшествует галоген, замещенным только одним или несколькими галогенами.

[0030] Необязательный заместитель по замещаемому азоту независимо представляет собой -R^†, -NR^†₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^†₂, -C(S)NR^†₂, -C(NH)NR^†₂, или -N(R^†)S(O)₂R^†; где каждый R^† независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или два независимых появления R^†, взятые вместе с их промежуточным атомом (атомами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; где когда R^† представляет собой C_1-6 алифатическую группу, R^† необязательно замещен галогеном, -R^λ, -(галогенR^λ), -OH, -OR^λ, -O(галогенR^λ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^λ, -NH₂, -NHR^λ, -NR^λ₂ или -NO₂, где каждый R^λ независимо выбран из C_1-4 алифатической группы, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, и где каждый R^λ является незамещенным или, когда ему предшествует галоген, замещен только одним или несколькими галогенами.

[0031] Как применяют в настоящем изобретении, термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к солям, которые, по результатам тщательной медицинской оценки, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, и имеют разумное соотношение польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в данной области техники. Например, S.M. Berge et al., подробно описывает фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в настоящее изобретение с помощью ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислоты представляют собой соли аминогруппы, образованные с неорганическим кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или применяя другие способы, применяемые в данной области техники, такие как как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатную, альгинатную, аскорбатную, аспартатную, бензолсульфонатную, бензоатную, бисульфатную, боратную, бутиратную, камфоратную, камфорсульфонатную, цитратную, циклопентанпропионатную, диглюконатную, додецилсульфонатную, этансульфатную, формиатную, фумаратную, глюкогептонатную, глицерофосфатную, глюконатную, гемисульфатную, гептаноатную, гексаноатную, гидроиодидную, 2-гидроксиэтансульфонатную, лактобионатную, лактатную, лауратную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, метансульфонатную, 2-нафталинсульфонатную, никотинатную, нитратную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, пектинатную, персульфатную, 3-фенилпропионатную, фосфатную, пивалатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфатную, тартратную, тиоцианатную, п-толуолсульфонатную, ундеканоатную, валератную соли и подобные.

[0032] Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4алкильные)₄ соли. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и подобных. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, образованные, применяя противоионы, такие как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[0033] Если не указано иначе, структуры, изображенные в настоящем изобретении, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные, геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, Z и E изомеры по двойной связи, и Z и E конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений настоящего изобретения включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, если не указано иначе, структуры, изображенные в настоящем изобретении, также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, включая замену водорода дейтерием или тритием или замену углерода на ¹³C или ¹⁴C-обогащенный углерод, включены в объем настоящего изобретения. Данные соединения являются пригодными, например, в качестве аналитических инструментов, в качестве зондов в биологических анализах или в качестве терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением.

3. Описание примерных вариантов осуществления:

[0034] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

I

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

Кольцо A представляет собой кольцо, выбранное из фенила, 5-7 членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-12 членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 5-6 членного гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 8-10 членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;

каждый R¹ независимо представляет собой водород или C_1-3 алифатическую группу; или

две R¹ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное частично ненасыщенное конденсированное карбоциклическое кольцо;

каждая из R² независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -NR₂, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)₂R, -OR, -P(O)R₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)(NH)R или R; или

две R² группы необязательно берут вместе, получая =O;

каждая R³ независимо представляет собой водород или C_1-3 алифатическую группу; или:

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =O;

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =CH₂;

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;

каждая R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 7-10 членного насыщенного спиробициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 7-10 членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 4-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или:

две R группы при одном атоме азота необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в добавление к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, необязательно замещенное 1-2 оксо группами;

X представляет собой -O-, -N(R)-, -N(S(O)₂(R))-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CH₂-, -CH(R³)- или -C(R³)₂-;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

p равно 0, 1 или 2.

[0035] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы I’:

I’

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

Кольцо A представляет собой кольцо, выбранное из фенила, 5-7 членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-12 членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 5-6 членного гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или 8-10 членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;

каждая R¹ независимо представляет собой водород или C_1-3 алифатическую группу, необязательно замещенную 1-6 галогенами; или

две R¹ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное частично ненасыщенное конденсированное карбоциклическое кольцо;

каждая из R² независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -NR₂, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)₂R, -OR, -P(O)R₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)(NH)R, -S(O)₂NR₂ или R; или

две R² группы необязательно берут вместе, получая =O; или

две R² группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-8-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;

каждая R³ независимо представляет собой водород, -OH или C_1-3 алифатическую группу; или

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =O; или

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =CH₂; или

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-8-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;

каждая R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 7-10 членного насыщенного спиробициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 7-10 членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 4-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или:

две R группы при одном атоме азота необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в добавление к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, необязательно замещенное 1-2 оксо группами;

представляет собой простую связь или двойную связь;

X представляет собой -O-, -N(R)-, -N(S(O)₂(R))-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CH₂-, -CH(R³)- или -C(R³)₂-;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

p равно 0, 1 или 2.

[0036] Как определено в общем выше, представляет собой простую связь или двойную связь.

[0037] В некоторых вариантах осуществления, представляет собой простую связь. В некоторых вариантах осуществления, представляет собой двойную связь.

[0038] В некоторых вариантах осуществления, выбрано из того, что показано в таблицах 1, 2 и 2A ниже.

[0039] Как определено в общем выше, кольцо A представляет собой кольцо, выбранное из фенила, 5-7 членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 8-12 членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 5-6 членного гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 8-10 членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

[0040] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой 5-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

[0041] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой 5-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой 8-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой 8-10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

[0042] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой фенил или , где кольцо B представляет собой 5-7-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или кольцо B представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, кольцо B выбрано из: В некоторых вариантах осуществления, кольцо B представляет собой или .

[0043] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A выбрано из:

[0044] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой .

[0045] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой .

[0046] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A выбрано из:

[0047] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой .

[0048] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A выбрано из:

[0049] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой

[0050] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A выбрано из:

В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой

[0051] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A выбрано из:

В некоторых вариантах осуществления, кольцо A выбрано из:

В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой

[0052] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A представляет собой , одна R² представляет собой -OH, и представляет собой , которая может также быть в таутомерной форме .

[0053] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A выбрано из колец, показанных в таблицах 1 и 2 ниже.

[0054] В некоторых вариантах осуществления, кольцо A выбрано из колец, показанных в таблице 2A ниже.

[0055] Как определено в общем выше, каждая R¹ независимо представляет собой водород или C_1-3 алифатическую группу; или две R¹ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное частично ненасыщенное конденсированное карбоциклическое кольцо.

[0056] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой C_1-3 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, две R¹ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное частично ненасыщенное конденсированное карбоциклическое кольцо.

[0057] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой этил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой пропил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой изопропил.

[0058] В некоторых вариантах осуществления, R¹ соединена с положением 5 пиримидина. В некоторых вариантах осуществления, R¹ соединена с положением 6 пиримидина.

[0059] В некоторых вариантах осуществления, две R¹ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное частично ненасыщенное конденсированное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, две R¹ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-членное частично ненасыщенное конденсированное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, две R¹ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 6-членное частично ненасыщенное конденсированное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, две R¹ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 7-членное частично ненасыщенное конденсированное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, две R¹ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 8-членное частично ненасыщенное конденсированное карбоциклическое кольцо.

[0060] В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой C_1-3 алифатическую группу, необязательно замещенную 1-6 раз галогеном. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный 1-6 раз галогеном. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный 1-6 раз фтором. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный 1-3 раза фтором. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой -CF₃.

[0061] В некоторых вариантах осуществления, R¹ выбрано из того, что показано в таблицах 1 и 2 ниже.

[0062] В некоторых вариантах осуществления, R¹ выбрано из того, что показано в таблице 2A ниже.

[0063] Как определено в общем выше, каждая из R² независимо представляет собой водород, галоген (F, Cl, Br или I), -CN, -NO₂, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -NR₂, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)₂R, -OR, -P(O)R₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)(NH)R, или R; или две R² группы необязательно берут вместе, получая =O.

[0064] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, каждая из R² независимо представляет собой галоген, -CN, -NO₂, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -NR₂, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)₂R, -OR, -P(O)R₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)(NH)R, или R; или две R² группы необязательно берут вместе, получая =O.

[0065] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой Cl. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -CN. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой-NO₂. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -C(O)OR. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -C(O)NR₂. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой-NR₂. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -NRC(O)R. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -NRC(O)OR. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -NRS(O)₂R. В некоторых вариантах осуществления, R² независимо представляет собой -OR. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -P(O)R₂. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -SR. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -S(O)R. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -S(O)₂R. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -S(O)(NH)R. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой R. В некоторых вариантах осуществления, две R² группы необязательно берут вместе, получая =O.

[0066] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой-S(O)₂NR₂. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой-S(O)₂NH₂.

[0067] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой 3-8-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой 7-10-членное насыщенное спиробициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой 7-10-членное насыщенное конденсированное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой 4-8-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

[0068] В некоторых вариантах осуществления, каждая из R² независимо выбрана из:

галогена (например, Cl), -NH₂, -CH₃, -CF₃,

[0069] В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из-S(O)₂NH₂, -OCHF₂, -OCF₃, -C≡CH, -O-CH₂-C≡CH, ,

[0070] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную 1-4 раза галогеном, -OH, NH₂, -OCH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂CH₃ или -N(CH₃)C(O)CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из CH₃, -CF₃, -CH₂CH₃,

[0071] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную 1-4 раза галогеном, -OH, NH₂, -OCH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂CH₃, -COOH, -CO₂CH₃, -CO₂C₂H₅, или -N(CH₃)C(O)CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой или .

[0072] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную -S(O)₂-(CH₂)_0-6 группой, где (CH₂)_0-6 необязательно замещена 1-4 раза галогеном, -OH, NH₂ или-OCH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную -S(O)₂-(CH₂)_0-6 группой, где (CH₂)_0-6 является незамещенной. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную -S(O)₂-CH₃ или -S(O)₂-CH₂-CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную -S(O)₂-CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой-CH₂-S(O)₂-CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой-CH₂-S(O)₂-CH₂-CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₂-CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² выбрано из .

[0073] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой незамещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой-C≡CH.

[0074] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой 3-6-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой .

[0075] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой 7-10-членное насыщенное спиробициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R² выбрано из

[0076] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой 7-10-членное насыщенное конденсированное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой .

[0077] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой 4-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное 1-4 раза галогеном, -OH, -CH₃, -OCH₃, =O или . В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из

[0078] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой 4-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное 1-4 раза галогеном, -OH, -CH₃, -OCH₃, =O, . В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из

[0079] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из

[0080] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -C(O)OH. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -C(O)OC_1-6 алифатическую группу, где C_1-6 алифатическая группа является незамещенной. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой . В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой .

[0081] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -C(O)NR₂, где каждая из R независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена -N(CH₃)₂, незамещенное 3-6-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, или незамещенное 4-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, или две R, взятые вместе с их промежуточными атомами, образуют 4-7-членное насыщенное и ненасыщенное гетероарильное кольцо. В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из

[0082] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -C(O)NR₂, где две R, взятые вместе с их промежуточными атомами, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в добавление к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, необязательно замещенное 1-2 оксо группами. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -C(O)NR₂, где две R, взятые вместе с их промежуточными атомами, образуют 4-7-членное насыщенное и незамещенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в добавление к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой

[0083] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -NR₂, где каждая из R независимо представляет собой:

водород;

C_1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена 1-2 раза -OH,

незамещенное 3-6-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо;

4-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, которое необязательно замещено 1-2 раза CH₃, -OH, -C(O)OC(CH₃)₃ или-C(O)CH₃; или

6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено 1-2 раза-CH₃ или-NH₂.

[0084] В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из

[0085] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -NHC(O)R, где R представляет собой C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную 1-3 раза галогеном, -OCH₃, -N(CH₃)₂, или-OH, 3-6-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо необязательно замещенное 1-2 раза галогеном или -OH, или 4-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное 1-2 раза галогеном, -OH или-CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из

[0086] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -NHC(O)R, где R представляет собой C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную 1-3 раза галогеном, -OCH₃, -N(CH₃)₂ или-OH. В некоторых вариантах осуществления, C_1-6 алифатическая группа представляет собой нормальную (т.е., неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную насыщенную углеводородную цепь. В некоторых вариантах осуществления, C_1-6 алифатическая группа представляет собой нормальную (т.е., неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, включая моноциклический углевород. В некоторых вариантах осуществления, C_1-6 алифатическая группа выбрана из и . В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из

[0087] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -NHC(O)OR, где R представляет собой незамещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой .

[0088] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -NHS(O)₂R, где R представляет собой незамещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой .

[0089] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -OR, где R представляет собой H; C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную галогеном, -OH, ; или 4-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из -OH,

[0090] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -OR, где R представляет собой C_1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную галогеном, -OH, -C(O)NHC_1-4алифатическую группу, -COOH, -C(O)OC_1-4алифатическую группу, -CN, -SO₂C_1-4алифатическую группу или .

[0091] В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из

[0092] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -OR, где R представляет собой незамещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой-O-CH₂-C≡CH.

[0093] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -P(O)R₂, где каждая из R независимо представляет собой незамещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой .

[0094] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -SR, где R представляет собой незамещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой .

[0095] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -S(O)R, где R представляет собой незамещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой .

[0096] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -S(O)₂R, где R представляет собой незамещенную C_1-6 алифатическую группу или 3-6-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из .

[0097] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -S(O)(NH)R, где R представляет собой незамещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой .

[0098] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой группу, которая повышает гидрофильность. В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из группы, состоящей из -NO₂, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -NR₂, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)₂R, -OR, -P(O)R₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)(NH)R или C_1-6 алифатической группы, где одно или более метиленовых звеньев замещено -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -P(O)-или-P(O)₂-. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу, где одно или более метиленовых звеньев замещено -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -P(O)- или -P(O)₂-. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой C_1-6 алифатическую группу, где одно или более метиленовых звеньев замещено-S(O)₂-. В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из группы, состоящей из

В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из группы, состоящей из В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из группы, состоящей из, В некоторых вариантах осуществления, R² выбрана из группы, состоящей из и . В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой . В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой . В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой . В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой .

[0099] В некоторых вариантах осуществления, две R² группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-8-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, две R² группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-8-членное насыщенное спироциклическое карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, две R² группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-членное насыщенное спироциклическое карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, две R² группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 4-, 5-, или 6-членное насыщенное спироциклическое карбоциклическое кольцо.

[00100] В некоторых вариантах осуществления, две R² группы присоединены по одному положению. В некоторых вариантах осуществления, две R² группы соединены с атомом углерода. В некоторых вариантах осуществления, каждая из двух R² групп, соединенных с атомом углерода, независимо представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу, как описано в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления, каждая из двух R² групп, соединенных с атомом углерода, независимо представляет соой незамещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, каждая из двух R² групп, соединенных с атомом углерода, независимо представляет собой незамещенный C_1-6 алкил. В некоторых вариантах осуществления, каждая из двух R² групп, соединенных с атомом углерода, представляет собой метил.

[00101] В некоторых вариантах осуществления, R² выбрано из того, что показано в таблицах 1 и 2 ниже.

[00102] В некоторых вариантах осуществления, R² выбрано из того, что показано в таблице 2A ниже.

[00103] Как определено в общем выше, каждая R³ независимо представляет собой водород или C_1-3 алифатическую группу; или:

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =O;

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =CH₂;

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

[00104] В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой C_1-3 алифатическую группу; или:

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =O;

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =CH₂;

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

[00105] В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой C_1-3 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе, получая =O. В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе, получая =CH₂. В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

[00106] В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой этил. В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой пропил. В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой изопропил.

[00107] В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 атома кислорода. В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая , которое образует спироциклическое кольцо по атому углерода в положении 2.

[00108] В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 5-8-членное насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода. В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая насыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, где насыщенное мостиковое бициклическое кольцо включает 6-членное кольцо и 7-членное кольцо. В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы вместе с необязательно образуют .

[00109] В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой -OH.

[00110] В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-8-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3- или 4-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3- или 4-членное насыщенное спироциклическое карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-членное насыщенное спироциклическое карбоциклическое кольцо.

[00111] В некоторых вариантах осуществления, R³ выбрано из того, что показано в таблицах 1 и 2 ниже.

[00112] В некоторых вариантах осуществления, R³ выбрано из того, что показано в таблице 2A ниже.

[00113] Как определено в общем выше, каждая R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 7-10 членного насыщенного спиробициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 7-10 членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 4-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или: две R группы при одном атоме азота необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в добавление к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, необязательно замещенное 1-2 оксо группами.

[00114] В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления, каждая R независимо представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 алифатической группы, 3-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 7-10 членного насыщенного спиробициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 7-10 членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 4-8 членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6 членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или: две R группы при одном атоме азота необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в добавление к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, необязательно замещенное 1-2 оксо группами.

[00115] В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой необязательно замещенное 3-8 членного насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой необязательно замещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой необязательно замещенное 7-10-членное насыщенное спиробициклическое гетероциклическое кольцо, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой необязательно замещенное 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное конденсированное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой необязательно замещенное 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, R представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления, две R группы при одном атоме азота необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, в добавление к азоту, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, необязательно замещенное 1-2 оксо группами.

[00116] В некоторых вариантах осуществления, R выбрана из того, что показано в таблицах 1 и 2 ниже.

[00117] В некоторых вариантах осуществления, R выбрана из того, что показано в таблице 2A ниже.

[00118] Как определено в общем выше, X представляет собой -O-, -N(R)-, -N(S(O)₂(R))-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CH₂-, -CH(R³)- или -C(R³)₂-.

[00119] В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -O-. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -N(R)-. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -N(S(O)₂(R))-. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -S(O)-. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -S(O)₂-. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -CH₂-. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -CH(R³)-. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -C(R³)₂-.

[00120] В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -N(S(O)₂(R))-, где R представляет собой C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -N(S(O)₂CH₃)-. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -CH(R³)-, где R³ представляет собой C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -CH(CH₃)-. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -C(R³)₂-, где R³ представляет собой C_1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой -C(CH₃)₂-.

[00121] В некоторых вариантах осуществления, X выбрана из того, что показано в таблицах 1 и 2 ниже.

[00122] В некоторых вариантах осуществления, X выбрано из того, что показано в таблице 2A ниже.

[00123] Как определено в общем выше, m равно 0, 1 или 2.

[00124] В некоторых вариантах осуществления, m равно 0. В некоторых вариантах осуществления, m равно 1. В некоторых вариантах осуществления, m равно 2.

[00125] В некоторых вариантах осуществления, m выбрано из того, что показано в таблицах 1 и 2 ниже.

[00126] В некоторых вариантах осуществления, m выбрано из того, что показано в таблице 2A ниже.

[00127] Как определено в общем выше, n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

[00128] В некоторых вариантах осуществления, n равно 0. В некоторых вариантах осуществления, n равно 1. В некоторых вариантах осуществления, n равно 2. В некоторых вариантах осуществления, n равно 3. В некоторых вариантах осуществления, n равно 4. В некоторых вариантах осуществления, n равно 5.

[00129] В некоторых вариантах осуществления, n выбрано из того, что показано в таблицах 1 и 2 ниже.

[00130] В некоторых вариантах осуществления, n выбрано из того, что показано в таблице 2A ниже.

[00131] Как определено в общем выше, p равно 0, 1 или 2.

[00132] В некоторых вариантах осуществления, p равно 0. В некоторых вариантах осуществления, p равно 1. В некоторых вариантах осуществления, p равно 2.

[00133] В некоторых вариантах осуществления, p выбрано из того, что показано в таблицах 1 и 2 ниже.

[00134] В некоторых вариантах осуществления, p выбрано из того, что показано в таблице 2A ниже.

[00135] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формул I-a или I-b:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждое из кольца A, R¹, R², R³, R, X, m, n и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00136] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы II:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждое из кольца A, R¹, R², R³, R, n, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00137] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формул II-a или II-b:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждое из кольца A, R¹, R², R³, R, n, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00138] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы III

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из R¹, R², R³, R, m, n, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00139] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формул III-a или III-b:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из R¹, R², R³, R, m, n, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00140] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы IV

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждое из кольца B, R¹, R², R³, R, m, n, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00141] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формул IV-a или IV-b:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждое из кольца B, R¹, R², R³, R, m, n, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00142] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы V

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из R¹, R², R³, R, X, n, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00143] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формул V-a или V-b:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из R¹, R², R³, R, X, n, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00144] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы VI

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждое из кольца B, R¹, R², R³, R, X, n, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00145] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формул VI-a или VI-b:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждое из кольца B, R¹, R², R³, R, X, n, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00146] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы VII

или его фармацевтически приемлемой соли, где n’ равно 1 или 2, и R^2’ представляет собой галоген или -OC_1-3 алифатическую группу, и где каждая из R¹, R², R³, R, X, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации. В некоторых вариантах осуществления, n’ равно 1. В некоторых вариантах осуществления, n’ равно 2. В некоторых вариантах осуществления, R^2’ представляет собой F. В некоторых вариантах осуществления, R^2’ представляет собой Cl. В некоторых вариантах осуществления, R^2’ представляет собой Br. В некоторых вариантах осуществления, R^2’ представляет собой I. В некоторых вариантах осуществления, R^2’ представляет собой -OCH₃. В некоторых вариантах осуществления, R^2’ представляет собой -OC₂H₅. В некоторых вариантах осуществления, R^2’ представляет собой -OCH₂CH₂CH₃. В некоторых вариантах осуществления, R^2’ представляет собой -OCH(CH₃)₂.

[00147] В некоторых вариантах осуществления, n^’ выбрано из того, что показано в таблицах 1, 2 и 2A ниже.

[00148] В некоторых вариантах осуществления, R^2’ выбрано из того, что показано в таблицах 1, 2 и 2A ниже.

[00149] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формул VII-a или VII-b:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая из R¹, R², R^2’, R³, R, X, p, и n’ представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00150] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы VIII:

или его фармацевтически приемлемой соли, где n” равно 0, 1, 2, 3, или 4, и где каждое из кольца B, R¹, R², R^2’, R³, R, X, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00151] В некоторых вариантах осуществления, n” равно 0. В некоторых вариантах осуществления, n” равно 1. В некоторых вариантах осуществления, n” равно 2. В некоторых вариантах осуществления, n” равно 3. В некоторых вариантах осуществления, n” равно 4.

[00152] В некоторых вариантах осуществления, n’’ выбрано из того, что показано в таблицах 1, 2 и 2A ниже.

[00153] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формул VIII-a или VIII-b:

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждое из кольца B, R¹, R², R^2’, R³, R, X, p, и n” представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00154] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы IX:

или его фармацевтически приемлемой соли, где R^2’ представляет собой галоген, и каждая из R² и n’ представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00155] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формул IX-a или IX-b:

или его фармацевтически приемлемой соли, где R^2’ представляет собой галоген, и каждая из R² и n’ представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00156] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формул X, XI или XII:

или его фармацевтически приемлемой соли, где R^2’ представляет собой галоген, и каждая из R² представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00157] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формул X-a, X-b, XI-a, XI-b, XII-a или XII-b:

или его фармацевтически приемлемой соли, где R^2’ представляет собой галоген, и каждая из R² представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00158] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формул X, XI, XII, X-a, X-b, XI-a, XI-b, XII-a или XII-b, как показано выше, где R^2’ представляет собой Cl, и каждая из R² выбрана из группы, состоящей из галогена (например, Cl), -NH₂, -CH₃, -CF₃, ,

[00159] В некоторых вариантах осуществления, примеры соединений настоящего изобретения показаны в таблицах 1 и 2 ниже.

[00160] В некоторых вариантах осуществления, примеры соединений настоящего изобретения показаны в таблице 2A ниже.

[00161] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из соединений, перечисленных в таблице 1 или их фармацевтически приемлемой соли.

[00162] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из соединений, перечисленных в таблице 2 или их фармацевтически приемлемой соли.

[00163] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из соединений, перечисленных в таблице 2A или их фармацевтически приемлемой соли.

[00164] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к трифторацетатной соли соединения D-150.

Таблица 1: примерные соединения

[00165] Соединения I-120-I-123 представляют собой стереоизомеры следующих формул: . Соединения I-120-I-123 можно разделить хиральной очисткой (смотри, например, пример 18). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к стереоизомеру, выбранному из соединений I-120-I-123 или их фармацевтически приемлемой соли.

[00166] Соединения I-164-I-167 представляют собой стереоизомеры следующих формул: .

Соединения I-164-I-167 можно разделить хиральной очисткой (смотри, например, пример 41). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к стереоизомеру, выбранному из соединений I-164-I-167 или их фармацевтически приемлемой соли.

[00167] Соединения I-209 и I-210 представляют собой стереоизомеры следующих формул:

Соединения I-209 и I-210 можно разделить хиральной очисткой (смотри, например, пример 52). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к стереоизомеру, выбранному из соединений I-209-I-210 или их фармацевтически приемлемой соли.

[00168] Соединения I-211 и I-212 представляют собой стереоизомеры следующих формул:

Соединения I-211 и I-212 можно разделить хиральной очисткой (смотри, например, примеры 52). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к стереоизомеру, выбранному из соединений I-211-I-212 или их фармацевтически приемлемой соли.

Таблица 2. Примерные соединения

Таблица 2A: примерные соединения

4. Общие способы обеспечения соединений настоящего изобретения:

[00169] Соединения настоящего изобретения можно получить или выделить в общем синтетическими и/или полусинтетическими способами, известными специалисту в данной области техники для аналогичных соединений, и способами, описанными подробно в примерах в настоящем изобретении.

[00170] На схемах ниже, когда показана конкретная защитная группа (“PG”), уходящая группа (“LG”) или условие превращения, специалисту в данной области техники ясно, что другие защитные группы, уходящие группы и условия превращений могут быть также пригодными и предполагаются. Данные группы и превращения описаны подробно в March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5^th Ed., John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 2^nd Ed., John Wiley & Sons, 1999, и Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, 1999, полное содержание каждой из которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.

[00171] Как применяют в настоящем изобретении, фраза “уходящая группа” (LG) включает, но не ограничивается, галогены (например, фторид, хлорид, бромид, йодид), сульфонаты (например, мезилат, тозилат, бензолсульфонат, брозилат, нозилат, трифлат), диазоний и подобные.

[00172] Как применяют в настоящем изобретении, фраза “защитная группа кислорода” включает, например, защитные группы карбонила, защитные группы гидроксила и т.д. Защитные группы гидроксила являются хорошо известными в данной области техники и включают защитные группы, описанные подробно в Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, 1999, и Philip Kocienski, в “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, содержание которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки. Примеры подходящих защитных групп гидроксила включают, но не ограничиваются, эфиры, аллиловые простые эфиры, простые эфиры, силиловые простые эфиры, алкильные простые эфиры, арилалкильные простые эфиры и алкоксиалкильные простые эфиры. Примеры данных эфиров включают формиаты, ацетаты, карбонаты и сульфонаты. Конкретные примеры включают формиат, бензоил формиат, хлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат, 4,4-(этилендитио)пентаноат, пиволат (триметилацетил), кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-бензилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат, карбонаты, такие как метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, винил, аллил и п-нитробензил. Примеры данных силильных простых эфиров включают триметилсилильный, триэтилсилильный, трет-бутилдиметилсилильный, трет-бутилдифенилсилильный, триизопропилсилильный и другие триалкилсилильные простые эфиры. Алкильные простые эфиры включают метильный, бензильный, п-метоксибензильный, 3,4-диметоксибензильный, тритильный, трет-бутильный, аллильный и аллилоксикарбонильные простые эфиры или производные. Алкоксиалкильные простые эфиры включают ацетали, такие как метоксиметильный, метилтиометильный, (2-метоксиэтокси)метильный, бензилоксиметильный, бета-(триметилсилил)этоксиметильный и тетрагидропиранильный простые эфиры. Примеры арилалкильных простых эфиров включают бензил, п-метоксибензил (MPM), 3,4-диметоксибензил, O-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил и 2-и 4-пиколил.

[00173] Защитные группы амино являются хорошо известными в данной области техники и включают защитные группы, описанные подробно в Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene и P.G.M. Wuts, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, 1999, и Philip Kocienski, в “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, содержание которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки. Подходящие защитные группы амино включают, но не ограничиваются, аралкиламины, карбаматы, циклические имиды, аллиламины, амиды и подобные. Примеры данных групп включают трет-бутилоксикарбонил (BOC), этилоксикарбонил, метилоксикарбонил, трихлорэтилоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), бензилоксокарбонил (CBZ), аллил, фталимид, бензил (Bn), флуоренилметилкарбонил (Fmoc), формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, фенилацетил, трифторацетил, бензоил и подобные.

[00174] Специалисту в данной области техники ясно, что различные функциональные группы, присутствующие в соединениях настоящего изобретения, такие как алифатические группы, спирты, карбоновые кислоты, сложные эфиры, амиды, альдегиды, галогены и нитрилы, можно взаимопревращать способами, хорошо известными в данной области техники, включая, но не ограничиваясь, восстановление, окисление, этерификацию, гидролиз, частичное окисление, частичное восстановление, галогенирование, дегидратацию, частичную гидратацию и гидратацию. Смотри, например, “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, содержание которой включено в настоящее изобретение с помощью ссылки. Данные взаимопревращения могут требовать одного или более вышеупомянутых способов, и некоторые способы получения соединений настоящего изобретения описаны ниже.

[00175] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I или его подформул, или его соли, включающему реакцию соединения формулы: , или его соли, и соединения формулы: или его соли, где каждое из кольца A, R¹, R², R³, R, X, m, n и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00176] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы: или его соли, где каждая из R¹, R, и m представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00177] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы: или его соли, где каждое из кольца A, R², R³, R, X, n, и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00178] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I’, или его подформул, или его соли, включающему реакцию соединения формулы: или его соли, и соединения формулы: или его соли, где каждое из кольца A, R¹, R², R³, , R, X, m, n и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00179] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы: или его соли, где каждое из кольца A, R², R³, , R, X, n и p представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00180] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы VII, или его соли, включающему реакцию соединения формулы: или его соли, и соединения формулы: или его соли, где каждая из R¹, R², R^2’, R³, R, X, p и n’ представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00181] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы VIII или его соли, включающему реакцию соединения формулы: или его соли, и соединения формулы: или его соли, где каждое из кольца B, R¹, R², R^2’, R³, R, X, p и n” представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00182] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы: или его соли, где каждая из R¹ и R представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00183] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы: или его соли, где каждая из R², R^2’, R³, R, X, p, и n’ представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

[00184] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы: или его соли, где каждое из кольца B, R², R^2’, R³, R, X, p и n” представляет собой, как определено выше и описано в вариантах осуществления настоящего изобретения, и отдельно и в комбинации.

5. Применение, формулирование и введение:

Фармацевтически приемлемые композиции

[00185] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемое производное, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду. В определенных вариантах осуществления, количество соединения в композициях настоящего изобретения является эффективным для того, чтобы вызвать смерть раковых клеток в биологическом образце или у пациента. В определенных вариантах осуществления, количество соединения в композициях настоящего изобретения является эффективным для того, чтобы вызвать UPR в раковых клетках в биологическом образце или у пациента. В определенных вариантах осуществления, количество соединения в композициях настоящего изобретения является эффективным для того, чтобы вызывать ЭР стресс в раковых клетках в биологическом образце или у пациента. В определенных вариантах осуществления, количество соединения в композициях настоящего изобретения является эффективным для того, чтобы вызвать высвобождение кальция из ЭР посредством WFS1 в раковых клетках в биологическом образце или у пациента. В определенных вариантах осуществления, композицию настоящего изобретения формулируют для введения пациенту, нуждающемуся в данной композиции. В некоторых вариантах осуществления, композицию настоящего изобретения формулируют для перорального введения пациенту.

[00186] Термин “пациент”, как применяют в настоящем изобретении, обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, и самое предпочтительное человека.

[00187] Термин “фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, или среда” относится к нетоксичному носителю, адъюванту или среде, которые не устраняют фармакологическую активность соединения, с которым их формулируют. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или среды, которые можно применять в композициях настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, целлюлозные вещества, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, полиэтиленполиоксипропиленовые блочные полимеры, полиэтиленгликоль и линолин.

[00188] “Фармацевтически приемлемое производное” обозначает любую нетоксичную соль, эфир, соль эфира или другое производное соединения настоящего изобретения, которое, после введения реципиенту, способно обеспечить, или непосредственно или опосредованно, соединение настоящего изобретения или его активный метаболит или остаток.

[00189] Как применяют в настоящем изобретении, термин "активный метаболит или его остаток" обозначает то, что метаболит или его остаток также приводят в результат к смерти клетки.

[00190] Композиции настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально, ингаляционным спреем, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентеральный", как применяют в настоящем изобретении, включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутрипеченочную, внутриочаговую и внутричерепную инъекции или способы инфузии. Предпочтительно, композиции вводят перорально, интраперитонеально или внутривенно. Стерильные инъецируемые формы композиций настоящего изобретения могут представлять собой водную или масляную суспензию. Данные суспензии можно формулировать согласно способам, известным в данной области техники, применяя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно применять, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды.

[00191] Для данной цели можно применять любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются пригодными в получении инъекционных препаратов, как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Данные масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель или диспергатор на основе длинноцепочечного спирта, такой как карбоксиметилцеллюлоза, или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно применяют в рецептурах фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие широко применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты или агенты, улучшающие биодоступность, которые обычно применяют в получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно применять для целей формулирования.

[00192] Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить перорально в виде любой перорально приемлемой лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния,. Для перорального введения в форме капсул подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании также можно добавлять определенные подсластители, ароматизаторы или красители.

[00193] Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Их можно получить смешением агента с подходящим нераздражающим вспомогательным агентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Данные материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоль.

[00194] Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно также вводить местно, особенно когда мишень лечения включает зоны или органы, легко доступные местным нанесением, включая заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечного тракта. Подходящие местные составы легко получить для каждой из данных зон или органов.

[00195] Местное нанесение для нижнего отдела кишечного тракта может осуществляться в виде ректальных суппозиториев (смотри выше) или подходящих составов для клизмы. Также можно применять местно-трансдермальные пластыри.

[00196] Для местного нанесения, обеспечиваемые фармацевтически приемлемые композиции можно формулировать в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений настоящего изобретения включают, но не ограничиваются, минеральное масло, жидкий вазелин, белвый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, обеспечиваемые фармацевтически приемлемые композиции можно формулировать в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются, минеральное масло, моностерарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, сетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[00197] Для офтальмического применения, обеспечиваемые фармацевтически приемлемые композиции можно формулировать в виде микронизированных суспензий в изотоническом, отрегулированном по pH стерильном физиологическом растворе, или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, отрегулированном по pH стерильном физиологическом растворе, или с или без консерванта, такого как хлорид бензилалкония. Альтернативно, для офтальмических применений, фармацевтически приемлемые композиции можно формулировать в виде мази, такой как вазелин.

[00198] Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно также вводить назальным аэрозолем или ингаляцией. Данные композиции получают согласно способам, хорошо известным в области фармацевтического формулирования, и их можно получить в виде растворов в физиологическом растворе, применяя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, агенты, способствующие поглощению, улучшая биодоступность, фторуглероды, и/или другие общепринятые солюбилизирующие или диспергирующие агенты.

[00199] Самое предпочтительное, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения формулируют для перорального введения. Данные составы можно вводить с или без пищи. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения вводят без пищи. В других вариантах осуществления, фармацевтически приемлемым композиции настоящего изобретения вводят с пищей.

[00200] Количество соединений настоящего изобретения, которое можно смешивать с материалами носителя, получая композицию в виде единичной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от пациента, которого лечат, конкретного пути введения. Предпочтительно, обеспечиваемые композиции следует формулировать так, чтобы дозу 0,01-100 мг/кг веса тела/день ингибитора можно было вводить пациенту, получающему данные композиции.

[00201] Также следует понимать, что конкретная дозировка и схема лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, рацион, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и решение лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, которое лечат. Количество соединения по настоящему изобретению в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.

Применения соединений и фармацевтически приемлемых композиций

[00202] Соединения и композиции, описанные в настоящем изобретении, являются в общем пригодными для лечения клеточных пролиферативных расстройств. Как указано выше, было обнаружено, что соединения, описанные в настоящем изобретении, способны вызывать высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума (ЭР) через предполагаемый канал Ca²⁺, известный как Вольфрамин (WFS1), вызывая ЭР стресс и “реакцию несвернутых белков” (UPR), и приводя в результате к клеточной смерти.

[00203] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения клеточного пролиферативного расстройства у пациента, включающему введение указанному пациенту соединения настоящего изобретения, или композиции, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению настоящего изобретения, или композиции, содержащей указанное соединение, для применения в лечении клеточного пролиферативного расстройства. Данные заболевания описаны подробно в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления, клеточное пролиферативное расстройство представляет собой рак, характеризующийся сверхэкспрессией Вольфрамина (WFS1) в раковых клетках. В некоторых вариантах осуществления рак, характеризующийся сверхэкспрессией Вольфрамина (WFS1), выбран из немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), миеломы, множественной миеломы, гепатоцеллюлярной карциномы (HCC), рака груди, рака мочевого пузыря, рака почки и меланомы. В некоторых вариантах осуществления, способ лечения клеточного пролиферативного расстройства, как описано в настоящем изобретении, дополнительно включает определение уровня экспрессии Вольфрамина (WFS1). В некоторых вариантах осуществления, уровень экспрессии Вольфрамина (WFS1) определяют иммуногистохимией и/или микрочиповой интенсивностью.

[00204] Как применяют в настоящем изобретении, термины “лечение”, и “лечить” относятся к обращению, облегчению, отсрочиванию начала или ингибированию развития заболевания или расстройства, или одного или более его симптомов, как описано в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления, лечение можно осуществлять после возникновения одного или более симптомов. В других вариантах осуществления, лечение можно осуществлять в отсутствии симптомов. Например, лечение можно осуществлять для восприимчивого субъекта перед возникновением симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов предрасположенности). Лечение можно также продолжать после исчезновения симптомов, например, для предотвращения или отсрочки их повторения.

[00205] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу индуцирования ЭР стресса у нуждающегося пациента, включающему введение соединения настоящего изобретения или композиции, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу индуцирования “реакции несвернутых белков” (UPR) у нуждающегося пациента, включающему введение соединения настоящего изобретения или композиции, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу вызывания высвобождения кальция из эндоплазматического ретикулума (ЭР) через предполагаемый Ca²⁺ канал, известный как Вольфрамин (WFS1), у нуждающегося пациента, включающему введение соединения настоящего изобретения или композиции, содержащей указанное соединение.

[00206] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению любой из формул I-VIII или композиции, содержащей указанное соединение, для применения в вызывании высвобождения кальция из эндоплазматического ретикулума (ЭР) через предполагаемый Ca²⁺ канал, известный как Вольфрамин (WFS1), у нуждающегося субъекта. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению любой из формул I-VIII или композиции, содержащей указанное соединение, для применения в индуцировании ЭР стресса у нуждающегося субъекта. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению любой из формул I-VIII или композиции, содержащей указанное соединение, для применения в индуцировании “реакции несвернутых белков” (UPR) у нуждающегося субъекта.

[00207] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I’ или композиции, содержащей указанное соединение, для применения в вызывании высвобождения кальция из эндоплазматического ретикулума (ЭР) через предполагаемый Ca²⁺ канал, известный как Вольфрамин (WFS1), у нуждающегося субъекта. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I’ или композиции, содержащей указанное соединение, для применения в индуцировании ЭР стресса у нуждающегося субъекта. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I или композиции, содержащей указанное соединение, для применения в индуцировании “реакции несвернутых белков” (UPR) у нуждающегося субъекта

[00208] Активность соединения, применяемого в настоящем изобретении в качестве ингибитора клеточной пролиферации, можно тестировать in vitro или in vivo. Подробные условия для тестирования соединения в настоящем изобретении приведены в примерах ниже.

Клеточные пролиферативные расстройства

[00209] Настоящее изобретение относится к способам и композициям для диагностики и прогностики клеточных пролиферативных расстройств (например, рака) и лечения данных расстройств. Клеточные пролиферативные расстройства, описанные в настоящем изобретении, включают, например, рак, ожирение и заболевания, зависящие от пролиферации. Данные расстройства можно диагностировать, применяя способы, известные в данной области техники.

Рак

[00210] Рак включает, в одном варианте осуществления, без ограничения, лейкемии (например, острую лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую миелоцитарную лейкемию, острую миелогенную лейкемию, острую промиелоцитарную лейкемию, острую миеломоноцитарную лейкемию, острую моноцитарную лейкемию, острую эритролейкемию, хроническую лейкемию, хроническую миелоцитарную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию), истинную полицитемию, лимфому (например, болезнь Ходжкина или неходжкинскую болезнь), макроглобулинемию Вальденстрема, множественную миелому, болезнь тяжелых цепей и солидные опухоли, такие как саркомы и карциномы (например, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак груди, рак яичников, рак простаты, плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, карциному клеток почек, гепатому, карциному желчных протоков, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки, рак матки, рак яичек, карцинома легких, мелкоклеточную карциному легких, карциному мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, мультиформную глиобластому (GBM, также известную как глиобластома), медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую неврому, олигодендроглиому, шванному, нейрофибросаркому, менингиому, меланому, нейробластому и ретинобластому).

[00211] В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой глиому, астроцитому, мультиформную глиобластома (GBM, также известную как глиобластома), медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую невриному, олигодендроглиому, шванному, нейрофибросаркому, менингиому, меланому, нейробластому или ретинобластому.

[00212] В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой акустическую невриному, астроцитому (например, I степени-пилоцитарную астроцитому, II степени-слабо выраженную астроцитому, III степени-анапластическую астроцитому или IV степени-глиобластому (GBM)), хордому, лимфому ЦНС, краниофарингиому, глиому ствола мозга, эпендимому, смешанную глиому, глиому оптического нерва, субэпендимому, медуллобластому, менингиому, метастатическую опухоль мозга, олигодендроглиому, опухоли гипофиза, примитивную нейроэктодермальную опухоль (ПНО) или шванному. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой тип, обнаруживаемый более часто у детей, чем у взрослых, такой как глиома ствола мозга, краниофарингиома, эпендимома, ювенильная пилоцитарная астроцитома (JPA), медуллобластома, глиома оптического нерва, пиниальная опухоль, примитивные нейроэктодермальные опухоли (ПНО) или рабдоидная опухоль. В некоторых вариантах осуществления, пациент представляет собой взрослого человека. В некоторых вариантах осуществления, пациент представляет собой ребенка или педиатрического пациента.

[00213] Рак включает, в другом варианте осуществления, без ограничения, мезотелиому, рак гепатобилиарных протоков (печеночный и желчевой протоки), рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак яичников, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта (желудочный, колоректальный и двенадцатиперстный), рак матки, карциному маточных труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак простаты, рак яичек, хроническую или острую лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточный рак, рак лоханки, неходжкинскую лимфому, опухоли оси позвоночника, глиому ствола мозга, аденому гипофиза, рак надпочечников, рак желчного пузыря, множественную миелому, холангиокарциному, фибросаркому, нейробластому, ретинобластому или сочетание одного или нескольких из вышеперечисленных видов рака.

[00214] В некоторых вариантах осуществления рак выбран из гепатоклеточной карциномы, рака яичников, рака эпителия яичников или рака маточной трубы; папиллярной серозной цистаденокарциномы или папиллярной серозной карциномы матки (UPSC); рака простаты; рака яичек; рака желчного пузыря; гепатохолангиокарциномы; синовиальной саркомы мягких тканей и костей; рабдомиосаркомы; остеосаркомы; хондросаркомы; саркомы Юинга; анапластического рака щитовидной железы; адренокортикальной аденомы; рака поджелудочной железы; карциномы протоков поджелудочной железы или аденокарциномы поджелудочной железы; рака желудочно-кишечного тракта/желудка (GIST); лимфомы; плоскоклеточного рака головы и шеи (SCCHN); рака слюнной железы; глиомы или рака мозга; ассоциированных с нейрофиброматозом-1 злокачественных опухолей оболочки периферических нервов (MPNST); макроглобулинемии Вальденстрема; или медуллобластомы.

[00215] В некоторых вариантах осуществления рак выбран из гепатоклеточной карциномы (HCC), гепатобластомы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака яичников, эпителиального рака яичников, рака маточных труб, папиллярной серозной цистаденокарциномы, папиллярной серозной карциномы матки (UPSC), гепатохолангиокарциномы, синовиальной саркомы мягких тканей и костей, рабдомиосаркомы, остеосаркомы, анапластического рака щитовидной железы, адренокортикальной аденомы, рака поджелудочной железы, карциномы протоков поджелудочной железы, аденокарциномы поджелудочной железы, глиому, ассоциированных с нейрофиброматозом-1 злокачественных опухолей оболочки периферических нервов (MPNST), макроглобулинемии Вальденстрема, или медуллобластомы.

[00216] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения рака, который представлен как солидная опухоль, такая как саркома, карцинома или лимфома, включающему стадию введения описанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся пациенту. Солидные опухоли обычно содержат аномальную массу ткани, которая обычно не включает кисты или жидкие участки. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из почечно-клеточного рака или рака почек; гепатоклеточной карциномы (HCC) или гепатобластомы, или рака печени; меланомы; рака молочной железы; карциномы толстой и прямой кишки, или рака толстой и прямой кишок; рака толстой кишки; рака прямой кишки; рака анального канала; рака легкого, такого как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) или мелкоклеточный рак легкого (SCLC); рака яичников, эпителиального рака яичников, карциномы яичника, или рака маточных труб; папиллярной серозной цистаденокарциномы или папиллярной серозной карциномы матки (UPSC); рака простаты; рака яичек; рака желчного пузыря; гепатохолангиокарциномы; синовиальной саркомы мягких тканей и костей; рабдомиосаркомы; остеосаркома; хондросаркомы; саркомы Юинга; анапластического рака щитовидной железы; адренокортикальной карциномы; рака поджелудочной железы; карциномы протоков поджелудочной железы или аденокарциномы поджелудочной железы; рака желудочно-кишечного тракта/желудка (GIST); лимфомы; плоскоклеточного рака головы и шеи (SCCHN); рака слюнных желез; глиомы или рака мозга; ассоциированных с нейрофиброматозом-1 злокачественных опухолей оболочки периферических нервов (MPNST); макроглобулинемии Вальденстрема; или медуллобластому.

[00217] В некоторых вариантах осуществления рак выбран из почечно-клеточного рака, гепатоклеточной карциномы (HCC), гепатобластомы, карциномы толстой и прямой кишки, рака толстой и прямой кишок, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака анального канала, рака яичников, эпителиального рака яичников, карциномы яичника, рака маточных труб, папиллярной серозной цистаденокарциномы, папиллярной серозной карциномы матки (UPSC), гепатохолангиокарциномы, синовиальной саркомы мягких тканей и костей, рабдомиосаркомы, остеосаркома, хондросаркомы, анапластического рака щитовидной железы, адренокортикальной карциномы, рака поджелудочной железы, карциномы протоков поджелудочной железы, аденокарциномы поджелудочной железы, глиому, рака мозга, ассоциированных с нейрофиброматозом-1 злокачественных опухолей оболочки периферических нервов (MPNST), макроглобулинемии Вальденстрема, или медуллобластому.

[00218] В некоторых вариантах осуществления рак выбран из гепатоклеточной карциномы (HCC), гепатобластомы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака яичников, эпителиального рака яичников, карциномы яичника, рака маточных труб, папиллярной серозной цистаденокарциномы, папиллярной серозной карциномы матки (UPSC), гепатохолангиокарциномы, синовиальной саркомы мягких тканей и костей, рабдомиосаркомы, остеосаркома, анапластического рака щитовидной железы, адренокортикальной карциномы, рака поджелудочной железы, карциномы протоков поджелудочной железы, аденокарциномы поджелудочной железы, глиому, ассоциированных с нейрофиброматозом-1 злокачественных опухолей оболочки периферических нервов (MPNST), Макроглобулинемии Вальденстрема, или медуллобластому.

[00219] В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гепатоклеточную карциному (HCC). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гепатобластому. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак толстой кишки. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак прямой кишки. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак яичников или карциному яичника. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой эпителиальный рак яичников. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак маточных труб. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой папиллярную серозную цистаденокарциному. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой папиллярную серозную карциному матки (UPSC). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гепатохолангиокарциному. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой синовиальную саркому мягких тканей и костей. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рабдомиосаркому. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой остеосаркому. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой анапластический рак щитовидной железы. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой адренокортикальную карциному. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы или карциному протоков поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой аденокарциному поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой глиому. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой ассоциированную с нейрофиброматозом-1 MPNST. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой макроглобулинемию Вальденстрема. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой медуллобластому.

[00220] Настоящее изобретение дополнительно относится к способам и композициям для диагностики, прогностики и лечения рака, связанного с вирусами, включая солидные опухоли, связанные с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), неизлечимые солидные опухоли, положительные по вирусу папилломы человека (ВПЧ)-16, и Т-клеточную лейкемию взрослых, которая вызывается вирусом Т-клеточного лейкоза человека типа I (HTLV-I) и представляет собой высокоагрессивную форму CD4+ Т-клеточной лейкемии, охарактеризованной путем клональной интеграции HTLV-I в лейкозные клетки (смотри https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT02631746); а также связанные с вирусами опухоли в желудочно-кишечном тракте, назофарингеальную карциному, рак шейки матки, рак влагалища, рак вульвы, плоскоклеточный рак головы и шеи и карциному из клеток Меркеля (смотри https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759; смотри также https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02426892).

[00221] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения рака у нуждающегося пациента, включающему введение пациенту любого из соединений, солей или фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления, рак выбран из рака, описанного в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой меланому. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак легкого. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой мелкоклеточный рак легкого (SCLC). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой миелому. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой множественную миелому. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак мочевого пузыря. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак почек. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гепатоклеточную карциному (HCC). В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой меланому. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак толстой и прямой кишок. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак эндометрия. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак пищевода. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой почечно-клеточный рак.

[00222] В некоторых вариантах осуществления, опухоль лечат остановкой последующего роста опухоли. В некоторых вариантах осуществления, опухоль лечат снижением размера (например, объема или массы) опухоли, по меньшей мере, на 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% или 99% относительно размера опухоли перед лечением. В некоторых вариантах осуществления, опухоли лечат снижением количества опухолей у пациента, по меньшей мере, на 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% или 99% относительно количества опухолей перед лечением.

[00223] Соединения и композиции согласно способу настоящего изобретения можно вводить, применяя любое количество и любой способ введения, эффективный для лечения или снижения тяжести клеточного пролиферативного расстройства. Точное необходимое количество будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести заболевания или состояния, конкретного агента, способа его введения и подобных. Соединения настоящего изобретения предпочтительно формулируют в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и однородности дозировки. Выражение «стандартная лекарственная форма», как применяют в настоящем изобретении, относится к физически дискретной единице агента, подходящей для пациента, подлежащего лечению. Однако следует понимать, что общее ежедневное применение соединений и композиций настоящего изобретения будет определяться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая заболевание, которое лечат, и тяжесть нарушения; активность конкретного применяемого соединения; конкретный применяемый состав; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Термин «пациент», как применяют в настоящем изобретении, обозначает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.

[00224] Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея, или подобных, в зависимости от тяжести заболевания или расстройства, которое лечат. В определенных вариантах осуществления, соединения настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально при уровнях доз от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг и предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг, веста тела субъекта в день, один или более раз в день, получая требуемый терапевтический эффект.

[00225] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В добавление к активным соединениям, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

[00226] Инъецируемые препараты, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, можно формулировать согласно известному уровню техники, применяя подходящие диспергаторы или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым средам и растворителям, которые можно применять, относятся вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют в получении препаратов для инъекций.

[00227] Инъецируемые составы можно стерилизовать, например, фильтрацией через фильтр, задерживающий бактерии, или включением стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.

[00228] Чтобы продлить действие соединения настоящего изобретения, часто желательно замедлить абсорбцию соединения после подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Затем, скорость абсорбции соединения зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно отсроченное всасывание парентерально вводимой формы соединения достигается растворением или суспендированием соединения в масляном носителе. Инъецируемые депо-формы получают образованием матриц микрокапсул соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактидполигликолид. В зависимости от отношения соединений к полимеру и свойств конкретного применяемого полимера можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли (ангидриды). Депо инъецируемые составы также получают включением соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.

[00229] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить смешиванием соединений настоящего изобретения с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.

[00230] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В данных твердых лекарственных формах активное соединение смешивают, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальций, и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, манит и кремниевая кислота, б) связывающими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные агенты.

[00231] Твердые композиции аналогичного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, применяя такие наполнители, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического формулирования. Они могут необязательно содержать замутнительные агенты и могут также иметь композицию, в которой они высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным способом. Примеры композиций для заливки, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, применяя такие наполнители, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиметиленгликоли и подобные.

[00232] Активные соединения также могут быть в микрокапсулированной форме с одним или несколькими вспомогательными веществами, как указано выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другими покрытиями, хорошо известными в области фармацевтического формулирования. В данных твердых лекарственных формах активное соединение можно смешивать, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Данные лекарственные формы могут также содержать, как это принято на практике, дополнительные вещества, кроме инертных разбавителей, например, смазывающие агенты для таблеток и другие вспомогательные вещества для таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать замутнительные агенты и могут также иметь композицию, которая высвобождает активный ингредиент (ингредиенты) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным способом. Примеры композиций для заливки, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.

[00233] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингалянты или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Офтальмологический состав, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как включенные в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предполагает применение трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество, заключающееся в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Данные лекарственные формы можно получить растворением или распределением соединения в подходящей среде. Усилители абсорбции также можно применять для увеличения прохождения соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения мембраны, регулирующей скорость, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

[00234] В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способы вызывания ЭР стресса в биологическом образце, включающему стадию контакта указанного биологического образца с соединением настоящего изобретения или композицией, содержащей указанное соединение.

[00235] В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу вызывания “реакции несвернутых белков” (UPR) в биологическом образце, включающему стадию контакта указанного биологического образца с соединением настоящего изобретения или композицией, содержащей указанное соединение.

[00236] В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу вызывания высвобождения кальция из эндоплазматического ретикулума (ЭР) через предполагаемый Ca²⁺ канал, известный как Вольфрамин (WFS1), в биологическом образце, включающему стадию контакта указанного биологического образца с соединением настоящего изобретения или композицией, содержащей указанное соединение.

[00237] Термин “биологический образец”, как применяют в настоящем изобретении, включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие биологические жидкости или их экстракты.

Совместное введение с дополнительными терапевтическими агентами

[00238] В зависимости от конкретного состояния или заболевания, которое необходимо лечить, в композициях настоящего изобретения также могут присутствовать дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения данного состояния. Как применяют в настоящем изобретении, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения конкретного заболевания или состояния, известны как «подходящие для заболевания или состояния, которое лечат”.

[00239] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения описанного заболевания или состояния, включающему введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли и совместное введение одновременно или последовательно эффективного количества одного или более дополнительных терапевтических агентов, таких как агенты, описанные в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления, способ включает совместное введение одного дополнительного терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления, способ включает совместное введение двух дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления, комбинация описанного соединения и дополнительного терапевтического агента или агентов действует синергически.

[00240] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент выбран из иммуностимулирующего терапевтического соединения. В некоторых вариантах осуществления, иммуностимулирующее терапевтическое соединение выбрано из элотозумаба, мифамуртида, агониста или активатора toll-подобного рецептора или активатора RORγt.

[00241] В некоторых вариантах осуществления, способ дополнительно включает введение указанному пациенту третьего терапевтического агента, такого как ингибитор иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления, способ включает введение нуждающемуся пациенту трех терапевтических агентов, выбранных из соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, иммуностимулирующего терапевтического соединения и ингибитора иммунных контрольных точек.

[00242] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретении, включают OX40 агонисты. OX40 агонисты, которые проходят клинические испытания, включают PF-04518600/PF-8600 (Pfizer), агонистическое анти-OX40 антитело, при метастатическом раке почек (NCT03092856) и раке поздней стадии и неоплазмах (NCT02554812; NCT05082566); GSK3174998 (Merck & Co.), агонистическое анти-OX40 антитело, на фазе 1 клинических испытаний против рака (NCT02528357); MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca), агонистическое анти-OX40 антитело при солидных опухолях поздней стадии (NCT02318394 и NCT02705482); MEDI6469, агонистическое анти-OX40 антитело (Medimmune/AstraZeneca), у пациентов с раком толстой и прямой кишок (NCT02559024), раком молочной железы (NCT01862900), раком головы и шеи (NCT02274155) и метастическим раком простаты (NCT01303705); и BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb) агонистическое анти-OX40 антитело, при раке на поздней стадии (NCT02737475).

[00243] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретение, включают CD137 (также называемый 4-1BB) агонисты. CD137 агонисты, которые проходят клинические испытания, включают утомилумаб (PF-05082566, Pfizer) агонистическое анти-CD137 антитело, при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (NCT02951156) и при раке поздней стадии и неоплазмах (NCT02554812 и NCT05082566); урелумаб (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), агонистическое анти-CD137 антитело, при меланоме и раке кожи (NCT02652455) и глиобластоме и глиосаркоме (NCT02658981).

[00244] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретение, включают CD27 агонисты. CD27 агонисты, которые проходят клинические испытания, включают варлилумаб (CDX-1127, Celldex Therapeutics), агонистическое анти-CD27 антитело, при плоскоклеточном раке головы и шеи, карциноме яичника, раке толстой и прямой кишок, почечно-клеточном раке и глиобластоме (NCT02335918); лимфомах (NCT01460134); и глиоме и астроцитоме (NCT02924038).

[00245] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретение, включают агонисты глюкокортикоид-индуцированного рецептора фактора некроза опухоли (GITR). GITR агонисты, которые проходят клинические испытания, включают TRX518 (Leap Therapeutics), агонистическое анти-GITR антитело, при злокачественной меланоме и других злокачественных солидных опухолях (NCT01239134 и NCT02628574); GWN323 (Novartis), агонистическое анти-GITR антитело, при солидных опухолях и лимфомах (NCT 02740270); INCAGN01876 (Incyte/Agenus), агонистическое анти-GITR антитело, при раке поздней стадии (NCT02697591 и NCT03126110); MK-4166 (Merck & Co.), агонистическое анти-GITR антитело, при солидных опухолях (NCT02132754) и MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca), агонистическая гексамерная GITR-лигандная молекула с доменом человеческого IgG1 Fc, при солидных опухолях поздней стадии (NCT02583165).

[00246] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретение, включают агонисты индуцируемого T-клеточного костимулятора (ICOS, также известного как CD278). ICOS агонисты, которые проходят клинические испытания, включают COPPER-570 (Medimmune), агонистическое анти-ICOS антитело, при лимфомах (NCT02520791); GSK3359609 (Merck & Co.), агонистическое анти-ICOS антитело, на 1 фазе (NCT02723955); JTX-2011 (Jounce Therapeutics), агонистическое анти-ICOS антитело, на 1 фазе (NCT02904226).

[00247] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретение, включают ингибиторы IgG-подобного рецептора клеток-киллеров (KIR). KIR ингибиторы, которые проходят клинические испытания, включают лирилумаб (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb), анти-KIR антитело, при лейкемиях (NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), множественной миеломе (NCT02252263), и лимфомах (NCT01592370); IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma) при миеломе (NCT01222286 и NCT01217203); и IPH4102 (Innate Pharma), анти-KIR антитело, которое связывается с тремя доменами длинного цитоплазматического концевого сегмента (KIR3DL2), при лимфомах (NCT02593045).

[00248] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретение, включают CD47 ингибиторы взаимодействия между CD47 и сигнальным регуляторным белком альфа (SIRPa). CD47/SIRPa ингибиторы, которые проходят клинические испытания, включают ALX-148 (Alexo Therapeutics), антагонистический вариант (SIRPa), который связывается с CD47 и препятствует CD47/SIRPa-опосредованной передаче сигнала, на 1 фазе (NCT03013218); TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics), растворимый рекомбинантный слитый белок, созданный путем соединения N-концевого CD47-связывающего домена SIRPa с Fc-доменом человеческого IgG1, действует путем связывания человеческого CD47 и препятствует передачи своего сигнала «не есть» макрофагам, находится на 1 фазе клинических испытаний (NCT02890368 и NCT02663518); CC-90002 (Celgene), анти-CD47 антитело, при лейкемиях (NCT02641002); и Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.), при колоректальных неоплазмах и солидных опухолях (NCT02953782), острой миелоидной лейкемии (NCT02678338) и лимфомах (NCT02953509).

[00249] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретение, включают CD73 ингибиторы. CD73 ингибиторы, которые проходят клинические испытания, включают MEDI9447 (Medimmune), анти-CD73 антитело, при солидных опухолях (NCT02503774); и BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb), анти-CD73 антитело, при солидных опухолях (NCT02754141).

[00250] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретение, включают агонисты стимулятора интерферон-индуцируемых генов (STING, также известного как трансмембранный белок 173 или TMEM173). Агонисты STING, которые проходят клинические испытания, включают MK-1454 (Merck & Co.), агонистический синтетический циклический динуклеотид, при лимфомах (NCT03010176); и ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis), агонистический синтетический циклический динуклеотид, на 1 фазе (NCT02675439 и NCT03172936).

[00251] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретение, включают CSF1R ингибиторы. CSF1R ингибиторы, которые проходят клинические испытания, включают пексидартиниб (PLX3397, Plexxikon), CSF1R низкомолекулярный ингибитор, при раке толстой и прямой кишок, раке поджелудочной железы, метастатическом раке и раке поздней стадии (NCT02777710) и меланоме, немелкоклеточном раке легкого, плоскоклеточном раке головы и шеи, гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST) и раке яичников (NCT02452424); и IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), анти-CSF-1R антитело, при раке поджелудочной железы (NCT03153410), меланоме (NCT03101254) и солидных опухолях (NCT02718911); и BLZ945 (метиламид 4-[2((1R,2R)-2-гидроксициклогексиламино)-бензотиазол-6-илоксил]пиридин-2-карбоновой кислоты, Novartis), перорально доступный ингибитор CSF1R, при солидных опухолях поздней стадии (NCT02829723).

[00252] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретение, включают ингибиторы NKG2A рецептора. Ингибиторы NKG2A рецептора, которые проходят клинические испытания, включают монализумаб (IPH2201, Innate Pharma), анти-NKG2A антитело, при неоплазмах головы и шеи (NCT02643550) и хронической лимфоцитарной лейкемии (NCT02557516).

[00253] В некоторых вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек выбран из ниволумаба, пембролизумаба, ипилимумаба, авелумаба, дурвалумаба, атезолизумаба или пидилизумаба.

[00254] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения рака у нуждающегося пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из ингибитора индоламин (2,3)-диоксигеназы (IDO), ингибитора поли АДФ рибоза полимеразы (PARP), ингибитора гистондеацетилазы (HDAC), CDK4/CDK6 ингибитора или ингибитора фосфатидилинозитол 3 киназы (PI3K).

[00255] В некоторых вариантах осуществления, IDO ингибитор выбран из эпакадостата, индоксимода, капманитиба, GDC-0919, PF-06840003, BMS:F001287, Phy906/KD108 или фермента, который разрушает кинуренин.

[00256] В некоторых вариантах осуществления, PARP ингибитор выбран из олапариба, рукаапариба, нирапариба, инициариба, талазопариба или велипариба.

[00257] В некоторых вариантах осуществления, HDAC ингибитор выбран из вориностата, ромидепсина, панобиностата, белиностата, энтиностата или хидамида.

[00258] В некоторых вариантах осуществления, CDK 4/6 ингибитор выбран из палбоциклиба, рибоциклиба, абемациклиба или трилациклиба.

[00259] В некоторых вариантах осуществления, способ дополнительно включает введение указанному пациенту третьего терапевтического агента, такого как ингибитор иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления, способ включает введение нуждающемуся пациенту трех терапевтических агентов, выбранных из соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль, второго терапевтического агента, выбранного из ингибитора индоламин (2,3)-диоксигеназы (IDO), ингибитора поли АДФ рибоза полимеразы (PARP), ингибитора гистондеацетилазы (HDAC), CDK4/CDK6 ингибитора или ингибитора фосфатидилинозитол 3 киназы (PI3K), и третьего терапевтического агента, выбранного из ингибитора иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек выбран из ниволумаба, пембролизумаба, ипилимумаба, авелумаба, дурвалумаба, атезолизумаба или пидилизумаба.

[00260] Другой иммуностимулирующий терапевтический агент, который можно применять в настоящем изобретении, представляет собой рекомбинантный человеческий интерлейкин 15 (rhIL-15). rhIL-15 проходит испытания в клинике в качестве терапии меланомы и почечно-клеточного рака (NCT01021059 и NCT01369888) и лейкемии (NCT02689453). Другой иммуностимулирующий терапевтический агент, который можно применять в настоящем изобретении, представляет собой рекомбинантный человеческий интерлейкин 12 (rhIL-12). Другой подходящий иммунотерапевтический агент на основе IL-15 представляет собой гетеродимерный IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune), комплекс слияния, состоящий из синтетической формы эндогенного IL-15 в комплексе с альфа-цепью рецептора растворимого IL-15 связывающего белка IL-15 (IL-15:sIL-15RA), который испытывали в 1 фазе клинических испытаний при меланоме, почечно-клеточном раке, немелкоклеточном раке легкого и плоскоклеточный рак головы и шеи (NCT02452268). Рекомбинантный человеческий интерлейкин 12 (rhIL-12) проходит испытания в клинике для многих онкологических показаний, например, в качестве терапии лимфом (NM-IL-12, Neumedicines, Inc.), (NCT02544724 и NCT02542124).

[00261] В некоторых вариантах осуществления, PI3K ингибитор выбран из иделалисиба, альпелисиба, таселисиба, пиктилизиба, копанлисиба, дувелисиба, PQR309 или TGR1202.

[00262] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения рака у нуждающегося пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из платиновых лекарственных средств, таксана, нуклеозидного ингибитора, или терапевтического агента, который препятствует нормальному синтезу ДНК, синтезу белка, репликации клеток или иначе будет ингибировать быстро пролиферирующие клетки.

[00263] В некоторых вариантах осуществления, платиновое лекарственное средство выбрано из цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина, пикоплатина или сартраплатина.

[00264] В некоторых вариантах осуществления, таксан выбран из паклитаксела, доцетаксела, альбумин-связанного доцетаксела, кабазитаксела или SID530.

[00265] В некоторых вариантах осуществления, терапевтический агент, который препятствует нормальному синтезу ДНК, синтезу белка, репликации клеток или иначе будет ингибировать быстро пролиферирующие клетки, выбран из трабектина, мехлорэтамина, винкристина, темозоломида, цитарабина, ломустина, азацитидина, мепесукцината омацетаксина, аспарагиназы Erwinia chrysanthemi, мезилата эрибулина, капацетрина, бендамустина, иксабепилона, неларабина, клорафабина, трифтуридина или типирацила.

[00266] В некоторых вариантах осуществления, способ дополнительно включает введение указанному пациенту третьего терапевтического агента, такого как ингибитор иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления, способ включает введение нуждающемуся пациенту трех терапевтических агентов, выбранных из соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, второго терапевтического агента, выбранного из платинового терапевтического агента, таксана, нуклеозидного ингибитора, или терапевтического агента, который который препятствует нормальному синтезу ДНК, синтезу белка, репликации клеток или иначе будет ингибировать быстро пролиферирующие клетки, и третьего терапевтического агента, выбранного из ингибитора иммунных контрольных точек.

[00267] В некоторых вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек выбран из ниволумаба, пембролизумаба, ипилимумаба, авелумаба, дурвалумаба, атезолизумаба или пидилизумаба.

[00268] В некоторых вариантах осуществления, любой из приведенных выше способов дополнительно включает стадию получения биологического образца у пациента и измерение количества биомаркера, связанного с заболеванием.

[00269] В некоторых вариантах осуществления, биологический образец представляет собой образец крови.

[00270] В некоторых вариантах осуществления, биомаркер, связанный с заболеванием, выбран из циркулирующих CD8+ T клеток или отношения CD8+ T клеток:Treg клеток.

[00271] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения рака на поздней стадии, включающему введение соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, или в виде одного агента (монотерапия), или в комбинации с химиотерапевтическим средством, направленным терапевтическим средством, таким как киназный ингибитор, и/или иммуномодулирующей терапией, такой как ингибитор иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек представляет собой антитело к PD-1. PD-1 связывается с рецептором запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), предотвращая связывание рецептора с ингибирующим лигандом PDL-1, тем самым подавляя способность опухолей подавлять антиопухолевый иммунный ответ хозяина.

[00272] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой киназный ингибитор или VEGF-R антагонист. Одобренные VEGF ингибиторы и киназные ингибиторы, пригодные в настоящем изобретение, включают: бевацизумаб (Avastin®, Genentech/Roche) анти-VEGF моноклональное антитело; римуцирумаб (Cyramza®, Eli Lilly), анти-VEGFR-2 антитело и зив-афлиберцепт, также известный как VEGF Trap (Zaltrap®; Regeneron/Sanofi). VEGFR ингибиторы, такие как регорафениб (Stivarga®, Bayer); вандетаниб (Caprelsa®, AstraZeneca); акситиниб (Inlyta®, Pfizer); и ленватиниб (Lenvima®, Eisai); Raf ингибиторы, такие как сорафениб (Nexavar®, Bayer AG и Onyx); дабрафениб (Tafinlar®, Novartis); и вемурафениб (Zelboraf®, Genentech/Roche); MEK ингибиторы, такие как кобиметаниб (Cotellic®, Exelexis/Genentech/Roche); траметиниб (Mekinist®, Novartis); ингибиторы Bcr-Abl тирозинкиназ, такие как иматиниб (Gleevec®, Novartis); нилотиниб (Tasigna®, Novartis); дасатиниб (Sprycel®, BristolMyersSquibb); бозутниб (Bosulif®, Pfizer); и понатиниб (Inclusig®, Ariad Pharmaceuticals); Her2 и EGFR ингибиторы, такие как гефитиниб (Iressa®, AstraZeneca); эрлотиниб (Tarceeva®, Genentech/Roche/Astellas); лапатиниб (Tykerb®, Novartis); афатиниб (Gilotrif®, Boehringer Ingelheim); озимертиниб (направленный на активированный EGFR, Tagrisso®, AstraZeneca); и бригатиниб (Alunbrig®, Ariad Pharmaceuticals); c-Met и VEGFR2 ингибиторы, такие как кабозанитиб (Cometriq®, Exelexis); и мультикиназные ингибиторы, такие как сунитиниб (Sutent®, Pfizer); пазопаниб (Votrient®, Novartis); ALK ингибиторы, такие как кризотиниб (Xalkori®, Pfizer); церитиниб (Zykadia®, Novartis); и алектиниб (Alecenza®, Genentech/Roche); ингибиторы тирозинкиназы Брутона, такие как ибрутиниб (Imbruvica®, Pharmacyclics/Janssen); и Flt3 рецепторные ингибиторы, такие как мидостаурин (Rydapt®, Novartis).

[00273] Другие киназные ингибиторы и VEGF-R антагонисты, которые находятся в разработке и можно применять в настоящем изобретение, включают тивозаниб (Aveo Pharmaecuticals); ваталаниб (Bayer/Novartis); люцитаниб (Clovis Oncology); довитиниб (TKI258, Novartis); чиауаниб (Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); линифаниб (Abbott Laboratories); нератиниб (HKI-272, Puma Biotechnology); радотиниб (Supect®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea); руксолитиниб (Jakafi®, Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547,632 (Pfizer); форетиниб (Exelexis, GlaxoSmithKline); квизартиниб (Daiichi Sankyo) и мотезаниб (Amgen/Takeda).

[00274] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой mTOR ингибитор, который ингибирует клеточную пролиферацию, ангиогенез и поглощение глюкозы. Одобренные mTOR ингибиторы, пригодные в настоящем изобретение, включают эверолимус (Afinitor®, Novartis); темсиролимус (Torisel®, Pfizer); и сиролимус (Rapamune®, Pfizer).

[00275] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор поли АДФ рибоза полимеразы (PARP). Одобренные PARP ингибиторы, пригодные в настоящем изобретение, включают олапариб (Lynparza®, AstraZeneca); рукапариб (Rubraca®, Clovis Oncology); и нирапариб (Zejula®, Tesaro). Другие PARP ингибиторы, которые исследуются, которые можно применять в настоящем изобретение, включают талазопариб (MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); велипариб (ABT-888, AbbVie); и BGB-290 (BeiGene, Inc.).

[00276] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор фосфатидилинозитол 3 киназы (PI3K). Одобренные PI3K ингибиторы, пригодные в настоящем изобретение, включают иделализиб (Zydelig®, Gilead). Другие PI3K ингибиторы, которые исследуются, которые можно применять в настоящем изобретение, включают алпелизиб (BYL719, Novartis); тазелизиб (GDC-0032, Genentech/Roche); пиктилизиб (GDC-0941, Genentech/Roche); копанлизиб (BAY806946, Bayer); дувелизиб (первоначально IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, Switzerland); и TGR1202 (первоначально RP5230, TG Therapeutics).

[00277] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор протеасомы. Одобренные ингибиторы протеасомы, пригодные в настоящем изобретение, включают бортезомиб (Velcade®, Takeda); карфилзомиб (Kyprolis®, Amgen); и оксазомиб (Ninlaro®, Takeda).

[00278] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор гистондеацетилазы (HDAC). Одобренные HDAC ингибиторы, пригодные в настоящем изобретение, включают вориностат (Zolinza®, Merck & Co.); ромидепсин (Istodax®, Celgene); панобиностат (Farydak®, Novartis); и белиностат (Beleodaq®, Spectrum Pharmaceuticals). Другие HDAC ингибиторы, которые исследуются, которые можно применять в настоящем изобретение, включают энтионстат (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333); и чидамид (Epidaza®, HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China).

[00279] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой CDK ингибитор, такой как CDK 4/6 ингибитор. Одобренные CDK 4/6 ингибиторы, пригодные в настоящем изобретение, включают палбоциклиб (Ibrance®, Pfizer); и рибоциклиб (Kisqali®, Novartis). Другие CDK 4/6 ингибиторы, которые исследуются, которые можно применять в настоящем изобретение, включают абемациклиб (Ly2835219, Eli Lilly); и трилациклиб (G1T28, G1 Therapeutics).

[00280] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор индоламин (2,3)-диоксигеназы (IDO). IDO ингибиторы, которые исследуются, которые можно применять в настоящем изобретение, включают эпакадостат (INCB024360, Incyte); индоксимод (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); капманитиб (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-06840003 (Pfizer); BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); и фермент, который разрушает кинуренин (Kynase, Kyn Therapeutics).

[00281] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой антагонист фактора роста, такой как антагонист фактора роста тромбоцитов (PDGF), или эпидермального фактора роста (EGF) или его рецептора (EGFR). Одобренные PDGF антагонисты, которые можно применять в настоящем изобретение, включают оларатумаб (Lartruvo®; Eli Lilly). Одобренные EGFR антагонисты, которые можно применять в настоящем изобретение, включают цетуксимаб (Erbitux®, Eli Lilly); нецитумумаб (Portrazza®, Eli Lilly), панитумумаб (Vectibix®, Amgen); и озимертиниб (направленный на активированный EGFR, Tagrisso®, AstraZeneca).

[00282] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор ароматазы. Одобренные ингибиторы ароматазы, которые можно применять в настоящем изобретение, включают эксеместан (Aromasin®, Pfizer); анастазол (Arimidex®, AstraZeneca) и летрозол (Femara®, Novartis).

[00283] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой антагонист сигнального пути hedgehog. Одобренные ингибиторы сигнального пути hedgehog, которые можно применять в настоящем изобретение, включают сонидегиб (Odomzo®, Sun Pharmaceuticals); и висмодегиб (Erivedge®, Genentech), оба для лечения базальноклеточной карциномы.

[00284] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор фолиевой кислоты. Одобренные ингибиторы фолиевой кислоты, пригодные в настоящем изобретение, включают пеметрексед (Alimta®, Eli Lilly).

[00285] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор CC хемокинового рецептора 4 (CCR4). CCR4 ингибиторы, которые исследуются, которые могут быть пригодными в настоящем изобретение, включают могамолизумаб (Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japan).

[00286] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор изоцитратдегидрогеназы (IDH). IDH ингибиторы, которые исследуются, которые можно применять в настоящем изобретение, включают AG120 (Celgene; NCT02677922); AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032 (Bayer, NCT02746081); IDH305 (Novartis, NCT02987010).

[00287] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор аргиназы. Ингибиторы аргиназы, которые исследуются, которые можно применять в настоящем изобретение, включают AEB1102 (пегилированная рекомбинантная аргиназа, Aeglea Biotherapeutics), который проходит 1 фазу клинических исследований для острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома (NCT02732184) и солидных опухолей (NCT02561234); и CB-1158 (Calithera Biosciences).

[00288] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор глютаминазы. Ингибиторы глютаминазы, которые исследуются, которые можно применять в настоящем изобретение, включают CB-839 (Calithera Biosciences).

[00289] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой антитело, которое связывается с опухолевыми антигенами, то есть, белками, экспрессируемыми на клеточной поверхности опухолевых клеток. Одобренные антитела, которые связываются с опухолевыми антигенами, которые можно применять в настоящем изобретение, включают ритуксимаб (Rituxan®, Genentech/BiogenIdec); офатумумаб (анти-CD20, Arzerra®, GlaxoSmithKline); обинутузумаб (анти-CD20, Gazyva®, Genentech), ибритумомаб (анти-CD20 и иттрий-90, Zevalin®, Spectrum Pharmaceuticals); даратумумаб (анти-CD38, Darzalex®, Janssen Biotech), динутуксимаб (анти-гликолипид GD2, Unituxin®, United Therapeutics); трастузумаб (анти-HER2, Herceptin®, Genentech); адо-трастузумаб эмтанзин (анти-HER2, конденсированный с эмтанзином, Kadcyla®, Genentech); и пертузумаб (анти-HER2, Perjeta®, Genentech); и брентуксимаб ведотин (анти-CD30-лекарственный конъюгат, Adcetris®, Seattle Genetics).

[00290] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор топоизомеразы. Одобренные ингибиторы топоизомеразы, пригодные в настоящем изобретение, включают иринотекан (Onivyde®, Merrimack Pharmaceuticals); топотекан (Hycamtin®, GlaxoSmithKline). Ингибиторы топоизомеразы, которые исследуются, которые можно применять в настоящем изобретение, включают пиксантрон (Pixuvri®, CTI Biopharma).

[00291] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой нуклеозидный ингибитор, или другой терапевтический агент, который мешает нормальному синтезу ДНК, синтезу белка, репликации клеток или в иначе будут ингибировать быстро пролиферирующие клетки. Данные нуклеозидные ингибиторы или другие терапевтические агенты включают трабектедин (гуанидиновый алкилирующий агент, Yondelis®, Janssen Oncology), меклоретамин (алкилирующий агент, Valchlor®, Aktelion Pharmaceuticals); винкристин (Oncovin®, Eli Lilly; Vincasar®, Teva Pharmaceuticals; Marqibo®, Talon Therapeutics); темозоломид (пролекарство алкилирующего агента 5-(3-метилтриазен-1-ил)-имидазол-4-карбоксамида (MTIC) Temodar®, Merck & Co.); цитарабиновую инъекцию (ara-C, антиметаболический цитидиновый аналог, Pfizer); ломустин (алкилирующий агент, CeeNU®, Bristol-Myers Squibb; Gleostine®, NextSource Biotechnology); азацитидин (пиримидиновый нуклеозидный аналог цитидина, Vidaza®, Celgene); омацетаксин мепесукцинат (цефалотоксиновый эфир) (ингибитор белкового синтеза, Synribo®; Teva Pharmaceuticals); аспарагиназу Erwinia chrysanthemi (фермент для обеднения аспарагина, Elspar®, Lundbeck; Erwinaze®, EUSA Pharma); эрибулин мезилат (ингибитор микротрубочек, тубулиновый антимитотический агент, Halaven®, Eisai); кабазитаксел (ингибитор микротрубочек, тубулиновый антимитотический агент, Jevtana®, Sanofi-Aventis); капацетрин (ингибитор тимидилатсинтазы, Xeloda®, Genentech); бендамустин (бифункциональное производное мехлорэтамина, которое, как полагают, образует поперечные связи между нитями ДНК, Treanda®, Cephalon/Teva); оксабепилон (полусинтетический аналог эпотилона B, ингибитор микротрубочек, тубулиновый антимитотический агент, Ixempra®, Bristol-Myers Squibb); неларабин (пролекарство дезоксигуанозинового аналога, нуклеозидный метаболический ингибитор, Arranon®, Novartis); клорафабин (пролекарство ингибитора рибонуклеотидредуктазы, конкурентный ингибитор дезоксицитидина, Clolar®, Sanofi-Aventis); и трифлуридин и типирацил (тимидиновый нуклеозидный аналог и ингибитор тимидинфосфорилазы, Lonsurf®, Taiho Oncology).

[00292] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой платиновое терапевтическое средство, также называемое платином. Платины вызывают поперечную сшивку ДНК, так что они ингибируют репарацию ДНК и/или синтез ДНК, в основном в быстро воспроизводящихся клетках, таких как раковые клетки. Одобренные платиновые терапевтические агенты, которые можно применять в настоящем изобретение, включают цисплатин (Platinol®, Bristol-Myers Squibb); карбоплатин (Paraplatin®, Bristol-Myers Squibb; также Teva; Pfizer); оксалиплатин (Eloxitin® Sanofi-Aventis); и недаплатин (Aqupla®, Shionogi). Другие платиновые терапевтические агенты, которые проходят клинические испытания и которые можно применять в настоящем изобретение, включают пикоплатин (Poniard Pharmaceuticals); и сатраплатин (JM-216, Agennix).

[00293] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой таксановое соединение, которое вызывает разрушение микротрубочек, которые являются важными для клеточного деления. Одобренные таксановые соединения, которые можно применять в настоящем изобретение, включают паклитаксел (Taxol®, Bristol-Myers Squibb), доцетаксел (Taxotere®, Sanofi-Aventis; Docefrez®, Sun Pharmaceutical), альбумин-связанный паклитаксел (Abraxane®; Abraxis/Celgene), и кабазитаксел (Jevtana®, Sanofi-Aventis). Другие таксановые соединения, которые проходят клинические испытания и которые можно применять в настоящем изобретение, включают SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008).

[00294] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор анти-апоптозных белков, таких как BCL-2. Одобренные анти-апоптозные лекарственные средства, которые можно применять в настоящем изобретение, включают венетоклакс (Venclexta®, AbbVie/Genentech); и блинатумомаб (Blincyto®, Amgen). Другие терапевтические агенты, нацеленные на апоптозные белки, которые проходят клинические исследования и которые можно применять в настоящем изобретение, включают навитоклакс (ABT-263, Abbott), BCL-2 ингибитор (NCT02079740).

[00295] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения рака простаты, включающему введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом, который препятствует синтезу активности андрогенов. Одобренные ингибиторы андрогенового рецептора, пригодные в настоящем изобретение, включают энзалутамид (Xtandi®, Astellas/Medivation); одобренные ингибиторы синтеза андрогенов включают абиратерон (Zytiga®, Centocor/Ortho); одобренный антагонист рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) (degaralix, Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals).

[00296] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM), который препятствует синтезу или активности эстрогенов. Одобренные SERM, пригодные в настоящем изобретение, включают ралоксифен (Evista®, Eli Lilly).

[00297] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор резорбции кости. Одобренные терапевтический агент, который ингибирует резорбцию кости, представляет собой деносумаб (Xgeva®, Amgen), антитело, которое связывается с RANKL, препятствует связыванию с его рецептором RANK, найденным на поверхности остеокластов, их предшественников и остеокластоподобных гигантских клеток, которые опосредуют патологию костей при солидных опухолях с костными метастазами. Другие одобренные терапевтические агенты, которые ингибируют резорбцию костей, включают бифосфонаты, такие как золедроновая кислота (Zometa®, Novartis).

[00298] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор взаимодействия между двумя первичными p53 супрессорными белками, MDMX и MDM2. Ингибиторы p53 супрессорных белков, которые исследуются, которые можно применять в настоящем изобретение, включают ALRN-6924 (Aileron), сшитый пептид, который равноценно связывается и нарушает взаимодействие MDMX и MDM2 с p53. ALRN-6924 в настоящее время проходит клинические испытания для лечения AML, миелодиспластического синдрома (МДС) на поздней стадии и периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL) (NCT02909972; NCT02264613).

[00299] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор трансформирующий ростовой фактор бета 1 (TGF-бета или TGFß). Ингибиторы TGF-бета белков, которые исследуются, которые можно применять в настоящем изобретение, включают NIS793 (Novartis), анти-TGF-бета антитело, проходящее клинические испытания для лечения различных видов рака, включая рак груди, легкого, гепатоцеллюлярный рак, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак простаты и почек (NCT 02947165). В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TGF-бета белков представляет собой фрезолимумаб (GC1008; Sanofi-Genzyme), который исследуется для меланомы (NCT00923169); почечно-клеточного рака (NCT00356460); и немелкоклеточного рака легкого (NCT02581787). Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой TGF-бета ловушку, такую как описанная в Connolly et al. (2012) Int’l J. Biological Sciences 8:964-978.

Дополнительные совместно вводимые терапевтические агенты-направленные терапевтические и иммуномодулирующие лекарственные средства

[00300] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент выбран из направленного терапевтического или иммуномодулирующего лекарственного средства. Адъювантная терапия направленными терапевтическими или иммуномодулирующими лекарственными средствами показала многообещающую эффективность при введении отдельно, но ограничена развитием опухолевого иммунитета со временем или уклонением от иммунного ответа.

[00301] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения рака, такого как рак, описанный в настоящем изобретении, включающему введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами, такими как направленное терапевтическое или иммуномодулирующее лекарственное средство. В некоторых вариантах осуществления, иммуномодулирующий терапевтический агент специфически индуцирует апоптоз опухолевых клеток. Одобренные иммуномодулирующие терапевтические агенты, которые можно применять в настоящем изобретение, включают помалидомид (Pomalyst®, Celgene); леналидомид (Revlimid®, Celgene); ингенол мебутат (Picato®, LEO Pharma).

[00302] В других вариантах осуществления, иммуномодулирующий терапевтический агент представляет собой противораковую вакцину. В некоторых вариантах осуществления, противораковая вакцина выбрана из сипулейцела-T (Provenge®, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals), который одобрен для лечения бессимптомного или минимально симптоматического метастатического кастраторезистентного (гормонорезистентного) рака простаты; и талимогена лахерпарепвека (Imlygic®, BioVex/Amgen, ранее известного как T-VEC), генетически модифицированной онколитической вирусной терапии, одобренной для лечения неоперабельных кожных, подкожных и узловых поражений при меланоме. В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент выбран из онколитической вирусной терапии, такой как пексастимоген деваципервек (PexaVec/JX-594, SillaJen/первоначально Jennerex Biotherapeutics), тимидинкиназа-(TK-) дефицитного вируса осповакцины, разработанного для экспрессии GM-CSF, для гепатоклеточной карциномы (NCT02562755) и меланомы (NCT00429312); пелареорепа (Reolysin®, Oncolytics Biotech), варианта респираторно-кишечного орфанного вируса (реовируса), который не реплицируется в клетках, которые не являются RAS-активированными, при многих видах рака, включая рак толстой и прямой кишок (NCT01622543); рак простаты (NCT01619813); плоскоклеточный рак органов головы и шеи (NCT01166542); аденокарциному поджелудочной железы (NCT00998322); и немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) (NCT 00861627); энаденотуцивера (NG-348, PsiOxus, первоначально известный как ColoAd1), аденовируса, сконструированного для экспрессии полноразмерного CD80 и фрагмента антитела, специфичного к белку CD3 Т-клеточного рецептора, при раке яичников (NCT02028117); метастатических опухолях или опухолях на поздней стадии, таких как рак толстой и прямой кишок, рак мочевого пузыря, плоскоклеточный рак органов головы и шеи и рак слюнных желез (NCT02636036); ONCOS-102 (Targovax/первоначально Oncos), аденовируса, сконструированного для экспрессии GM-CSF, при меланоме (NCT03003676); и перитонеальном заболевании, раке толстой и прямой кишок или раке яичников (NCT02963831); GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH), вирусов осповакцины, сконструированных для экспрессии бета-галактозидазы (бета-gal)/бета-глюкоронидазы или бета-gal/человеческого натрий-йодидного симпортера (hNIS), соответственно, исследуемых при канцероматозе брюшины (NCT01443260); раке маточных труб, раке яичников (NCT 02759588); или CG0070 (Cold Genesys), аденовируса, сконструированного для экспрессии GM-CSF, при раке мочевого пузыря (NCT02365818).

[00303] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент выбран из JX-929 (SillaJen/первоначально Jennerex Biotherapeutics), вируса осповакцины TK- и с дефицитом фактора роста, сконструированного для экспрессии цитозиндеаминазы, которая способна превращать пролекарство 5-фторцитозин в цитотоксическое лекарственное средство 5-фторурацил; TG01 и TG02 (Targovax/первоначально Oncos), пептидных иммунотерапевтических агентов для трудно вылечиваемых RAS мутаций; и TILT-123 (TILT Biotherapeutics), сконструированного аденовируса, обозначенного: Ad5/3-E2F-delta24-hTNFα-IRES-hIL20; и VSV-GP (ViraTherapeutics) вируса везикулярного стоматита (VSV), сконструированного для экспрессии гликопротеина (GP) вируса лимфатического хориоменингита (LCMV), который можно дополнительно сконструировать для экспрессии антигенов, разработанных для повышения антиген-специфического CD8+ Т-клеточного ответа.

[00304] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение включает введение указанному пациенту соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с T-клеткой, сконструированной для экспрессии химерного антигенного рецептора, или CAR. T-клетки, сконструированные для экспрессии данного химерного антигенного рецептора, называют CAR-T клетками.

[00305] CAR сконструированы так, чтобы они состояли из связывающих доменов, которые могут происходить из природных лигандов, одноцепочечных вариабельных фрагментов (scFv), полученных из моноклональных антител, специфичных к антигенам клеточной поверхности, конденсированных с эндодоменами, которые являются функциональным концом T-клеточного рецептора (TCR), такого как сигнальный домен CD3-дзета из TCR, который способен генерировать сигнал активации в Т-лимфоцитах. После связывания антигена данные CAR связываются с эндогенными сигнальными путями в эффекторной клетке и генерируют активирующие сигналы, аналогичные тем, которые инициируются TCR комплексом.

[00306] Например, в некоторых вариантах осуществления CAR-T клетка представляет собой клетку, описанную в патенте США 8906682 (June; включенным с помощью ссылки в настоящее изобретение во всей своей полноте), который описывает CAR-T клетки, сконструированные так, чтобы содержать внеклеточный домен, содержащий антигенсвязывающий домен (такой как домен, который связывается с CD19), конденсированный с внутриклеточным сигнальным доменом дзета-цепи Т-клеточного антигенного рецепторного комплекса (такой как CD3 дзета). При экспрессии в Т-клетке CAR способен перенаправлять распознавание антигена на основе специфичности связывания антигена. В случае CD19 антиген экспрессируется на злокачественных В-клетках. В настоящее время проводится более 200 клинических испытаний CAR-T по широкому спектру показаний. [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1].

Дополнительные совместно вводимые терапевтические агенты-иммуностимулирующие лекарственные средства

[00307] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой иммуностимулирующее лекарственное средство. Например, антитела, блокирующие PD-1 и PD-L1 ингибирующую ось, могут высвобождать активированные опухолево-реактивные Т-клетки, и в клинических испытаниях было показано, что они вызывают стойкие противоопухолевые ответы при все большем количестве гистологий опухолей, включая некоторые типы опухолей, которые обычно не считались чувствительными к иммунотерапии. Смотри, например, Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8. Анти-PD-1 антитело ниволумаб (Opdivo^®, Bristol-Myers Squibb, также известное как ONO-4538, MDX1106 и BMS-936558), показало потенциал улучшения общей выживаемости у пациентов с RCC, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после предшествующей антиангиогенной терапии.

[00308] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения рака, такого как рак, описанный в настоящем изобретении, включающему введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом, таким как иммуностимулирующее лекарственное средство, такое как ингибитор иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления, соединение и ингибитор контрольных точек вводят одновременно или последовательно. В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в настоящем изобретении, вводят перед первоначальной дозой ингибитора иммунных контрольных точек. В определенных вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек вводят перед первоначальной дозой соединения, описанного в настоящем изобретении.

[00309] В определенных вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек выбран из PD-1 антагониста, PD-L1 антагониста или CTLA-4 антагониста. В некоторых вариантах осуществления, соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с ниволумабом (анти-PD-1 антителом, Opdivo®, Bristol-Myers Squibb); пембролизумабом (анти-PD-1 антителом, Keytruda®, Merck & Co.); ипилимумабом (анти-CTLA-4 антителом, Yervoy®, Bristol-Myers Squibb); дурвалумабом (анти-PD-L1 антителом, Imfinzi®, AstraZeneca); или атезолизумабом (анти-PD-L1 антителом, Tecentriq®, Genentech).

[00310] Другие ингибиторы иммунной контрольной точки, подходящие для применения в настоящем изобретение, включают REGN2810 (Regeneron), анти-PD-1 антитело, тестируемое на пациентах с базальноклеточной карциномой (NCT03132636); NSCLC (NCT03088540); кожной плоскоклеточной карциномой (NCT02760498); лимфомой (NCT02651662); и меланомой (NCT03002376); пидилизумаб (CureTech), также известный как CT-011, антитело, которое связывается с PD-1, на клинических испытаниях для диффузной B-крупноклеточной лимфомы и множественной миеломы; авелумаб (Bavencio®, Pfizer/Merck KGaA), также известный MSB0010718C), полностью человеческое IgG1 анти-PD-L1 антитело, на клинических испытаниях для немелкоклеточного рака легкого, карциномы из клеток Меркеля, мезотелиомы, солидных опухолей, рака почек, рака яичников, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи и рака желудка; и PDR001 (Novartis), ингибиторующее антитело, которое связывается с PD-1, на клинических испытаниях для немелкоклеточного рака легкого, меланомы, трижды негативного рака молочной железы и солидных опухолей на поздней стадии или метастатических солидных опухолей. Тремелимумаб (CP-675,206; Astrazeneca) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело против CTLA-4, которое проходит клинические испытания для ряда показаний, включая: мезотилому, рак толстой и прямой кишок, рак почек, рак молочной железы, рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному протоков поджелудочной железы, рак поджелудочной железы, герминогенный рак, плоскоклеточный рак головы и шеи, гепатоклеточную карциному, рак простаты, рак эндометрия, метастатический рак печени, рак печени, B-крупноклеточную лимфому, рак яичников, рак шейки матки, метастатический анапластический рак щитовидной железы, рак уротелия, рак маточных труб, множественную миелому, рак мочевого пузыря, саркому мягких тканей и меланому. AGEN-1884 (Agents) представляет собой анти-CTLA4 антитело, которое находится на 1 фазе клинических исследований для солидных опухолей на поздней стадии (NCT02694822).

[00311] Другая парадигма для иммуностимуляции представляет собой применение онколитических вирусов. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения пациента введением соединения, описанного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции в комбинации с иммуностимулирующей терапией, такой как онколитические вирусы. Одобренные иммуностимулирующие онколитические вирусы, которые можно применять в настоящем изобретение, включают талимоген лахерпарепвек (живой аттенуированный вирус простого герпеса, Imlygic®, Amgen).

[00312] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой активатор ретиноевого орфан-рецептора γ (RORγt). RORγt представляет собой транскрипционный фактор с ключевыми ролями в дифференциации и поддержании эффекторного роднабора 17 типа CD4+ (Th17) и CD8+ (Tc17) T клеток, а также в дифференциации IL-17 экспрессирующей подпопуляции клеток врожденной иммунной системы, такой как NK клетки. Активатор RORγt, который исследуется, который можно применять в настоящем изобретении, представляет собой LYC-55716 (Lycera), который в настоящее время оценивают в клинических испытаниях для лечения солидных опухолей (NCT02929862).

[00313] В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой агонист или активатор toll-подобного рецептора (TLR). Подходящие активаторы TLR включают агонист или активатор TLR9, такой как SD-101 (Dynavax). SD-101 представляет собой иммуностимулирующий CpG, который исследуется для B-клеточной, фолликулярной и других лимфом (NCT02254772). Агонисты или активаторы TLR8, которые можно применять в настоящем изобретение, включают мотолимод (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals), который исследуется при плоскоклеточном раке головы и шеи (NCT02124850) и раке яичников (NCT02431559).

[00314] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретение, включают ингибиторы белка 3, содержащего домены T-клеточного иммуноглобулина и муцина (TIM-3). TIM-3 ингибиторы, которые можно применять в настоящем изобретение, включают TSR-022, LY3321367 и MBG453. TSR-022 (Tesaro) представляет собой анти-TIM-3 антитело, которое исследуется при солидных опухолях (NCT02817633). LY3321367 (Eli Lilly) представляет собой анти-TIM-3 антитело, которое исследуется при солидных опухолях (NCT03099109). MBG453 (Novartis) представляет собой анти-TIM-3 антитело, которое исследуется при запущенных злокачественных новообразованиях (NCT02608268).

[00315] Другие ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретение, включают ингибиторы T-клеточного иммунорецептора с Ig и ITIM доменами, или TIGIT, иммунорецептора на определенных T клетках и NK клетках. TIGIT ингибиторы, которые можно применять в настоящем изобретение, включают BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), анти-TIGIT моноклональное антитело (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); и анти-TIGIT моноклональное антитело (NCT03119428).

[00316] Ингибиторы контрольных точек, которые можно применять в настоящем изобретении, также включают ингибиторы гена активации лимфоцитов -3 (LAG-3). LAG-3 ингибиторы, которые можно применять в настоящем изобретение, включают BMS-986016 и REGN3767 и IMP321. BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), анти-LAG-3 антитело, исследуемое при глиобластоме и глиосаркоме (NCT02658981). REGN3767 (Regeneron), также представляет собой анти-LAG-3 антитело, и исследуется при злокачественных опухолях (NCT03005782). IMP321 (Immutep S.A.) представляет собой LAG-3-Ig белок слияния, исследуемый при меланоме (NCT02676869); аденокарциноме (NCT02614833); и метастатическом раке молочной железы (NCT00349934).

[00317] Другие иммуноонкологические агенты, которые можно применять в настоящем изобретении в комбинации с соединением, описанным в настоящем изобретении, включают урелумаб (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), анти-CD137 моноклональное антитело; варлилумаб (CDX-1127, Celldex Therapeutics), анти-CD27 моноклональное антитело; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), анти-OX40 моноклональное антитело; лирилумаб (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), анти-KIR моноклональное антитело; монализумаб (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca), анти-NKG2A моноклональное антитело; андекаликсимаб (GS-5745, Gilead Sciences), анти-MMP9 антитело; MK-4166 (Merck & Co.), анти-GITR моноклональное антитело.

[00318] Другие дополнительные терапевтические агенты, которые можно применять в настоящем изобретение, включают глембатумумаб ведотин-монометил auristatin E (MMAE) (Celldex), анти-гликопротеиновое NMB (gpNMB) антитело (CR011), соединенное с цитотоксическим MMAE. gpNMB представляет собой белок, сверхэкспрессируемый несколькими типами опухолей, связанный со способностью раковых клеток метастазировать.

[00319] Соединение настоящего изобретения можно также применять с пользой в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Данные антипролиферативные соединения включают, но не ограничиваются ингибиторы контрольных точек; ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; соединения, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие соединения; ингибиторы гистондеацетилазы; соединения, которые вызывают процессы клеточной дифференциации; ингибиторы циклооксигеназы; MMP ингибиторы; mTOR ингибиторы; антинеопластические антиметаболиты; платиновые соединения; соединения, нацеленные/снижающие белковую или липидкиназную активность, и дополнительные антиантиогенные соединения; соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность белковой или липидной фосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; ингибиторы матриксной металлопротеазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы Ras онкогенных изоформ; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасомы; соединения, применяемые в лечении гематологических злокачественных опухолей; соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность Flt-3; Hsp90 ингибиторы, такие как 17-AAG (17-аллиламиногелданамицин, NSC330507), 17-DMAG (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицин, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 от Conforma Therapeutics; темозоломид (Temodal^®); ингибиторы шагающего белка кинезина, такие как SB715992 или SB743921 от GlaxoSmithKline, или пентамидин/хлорпромазин от CombinatoRx; MEK ингибиторы, такие как ARRY142886 от Array BioPharma, AZd₆244 от AstraZeneca, PD181461 от Pfizer и лейковорин.

[00320] Термин “ингибитор контрольных точек”, как применяют в настоящем изобретении, относится к агентам, пригодным для предотвращения избегания раковых клеток иммунной системы пациента. Один из основных механизмов подрыва противоопухолевого иммунитета известен как «Т-клеточное истощение», который возникает в результате хронического воздействия антигенов, которое приводит к усилению регуляции ингибирующих рецепторов. Данные ингибирующие рецепторы служат иммунными контрольными точками для предотвращения неконтролируемых иммунных реакций.

[00321] PD-1 и соингибиторующие рецепторы, такие как цитотоксический T-лимфоцитный антиген 4 (CTLA-4, B и T лимфоцитный аттенуатор (BTLA; CD272), T-клеточный иммуноглобулин и муциновый домен-3 (Tim-3), ген активации лимфоцитов-3 (Lag-3; CD223) и другие, часто называют регуляторами контрольных точек. Они действуют как молекулярные «привратники», которые позволяют внеклеточной информации определять, должны ли протекать клеточный цикл и другие внутриклеточные сигнальные процессы.

[00322] В одном аспекте, ингибитор контрольных точек представляет собой биологический терапевтический агент или небольшую молекулу. В другом аспекте, ингибитор контрольных точек представляет собой моноклональное антитело, гуманизированное антитело, полностью человеческое антитело, белок слияния или их комбинацию. В другом аспекте, ингибитор контрольных точек ингибирует белок контрольных точек, выбранный из лигандов семейства CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 или их комбинации. В дополнительном аспекте, ингибитор контрольных точек взаимодействует с лигандом белка контрольной точки, выбранным из лигандов семейства CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 или их комбинации. В одном аспекте, ингибитор контрольных точек представляет собой иммуностимулирующий агент, фактор роста T-клеток, интерлейкин, антитело, вакцину или их комбинацию. В другом аспекте, интерлейкин представляет собой IL-7 или IL-15. В конкретном аспекте, интерлейкин представляет собой гликозилированный IL-7. В дополнительном аспекте, вакцина представляет собой вакцину из дендровидных клеток (DC).

[00323] Ингибиторы контрольных точек включают любой агент, который блокирует или ингибирует статистически значимым способом, ингибиторующие пути иммунной системы. Данные ингибиторы могут включать низкомолекулярные ингибиторы или могут включать антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые связываются и блокируют или ингибируют рецепторы контрольных точек иммунной системы, или антитела, которые связываются и блокируют или ингибируют лиганды рецепторов контрольных точек иммунной системы. Иллюстративные молекулы контрольных точек, на которые можно направлено воздействовать для блокирования или ингибирования, включают, но не ограничиваются, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (принадлежат к CD2 семейству молекул и экспрессируются на всех NK, γδ и CD8⁺ (αβ) T клетках памяти), CD160 (также называемый BY55), CGEN-15049, CHK 1 и CHK2 киназы, A2aR, и различные лиганды семейства B-7. Лиганды семейства B7 включают, но не ограничиваются, B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 и B7-H7. Ингибиторы контрольных точек включают антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, другие связывающие белки, биологические терапевтические агенты или небольшие молекулы, которые связываются с и блокируют или ингибируют активность одного или более из CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 и CGEN-15049. Иллюстративные ингибиторы иммунных контрольных точек включают тремелимумаб (CTLA-4 блокирующее антитело), анти-OX40, PD-Ll моноклональное антитело (анти-B7-Hl; MEDI4736), MK-3475 (PD-1 блокатор), ниволумаб (анти-PDl антитело), CT-011 (анти-PDl антитело), BY55 моноклональное антитело, AMP224 (анти-PDLl антитело), BMS-936559 (анти-PDLl антитело), MPLDL3280A (анти-PDLl антитело), MSB0010718C (анти-PDLl антитело) и ипилимумаб (анти-CTLA-4 ингибитор контрольных точек). Лиганды белков контрольных точек включают, но не ограничиваются PD-Ll, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 и TIM-3.

[00324] В определенных вариантах осуществления, ингибитор иммунных контрольных точек выбран из PD-1 антагониста, PD-L1 антагониста и CTLA-4 антагониста. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор контрольных точек выбран из группы, состоящей из ниволумаба (Opdivo®), ипилимумаба (Yervoy®) и пембролизумаба (Keytruda®).

[00325] В некоторых вариантах осуществления, ингибитор контрольных точек выбран из группы, состоящей из ламбролизумаба (MK-3475), ниволумаба (BMS-936558), пидилизумаба (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, ипилимумаба, лирлумаба, IPH2101, пембролизумаба (Keytruda®) и тремелимумаба.

[00326] Термин “ингибитор ароматазы”, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединению, которое ингибирует синтез эстрогена, например, превращение субстратов андростенедиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Термин включает, но не ограничивается, стероиды, в частности атаместан, эксеместан и форместан и, в особенности, вещества, отоличные от стероидов, в частности аминоглютетимид, роглетимид, пиридоглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан продается на рынке под торговым названием Aromasin™. Форместан продается на рынке под торговым названием Lentaron™. Фадрозол продается на рынке под торговым названием Afema™. Анастрозол продается на рынке под торговым названием Arimidex™. Летрозол продается на рынке под торговыми названиями Femara™ или Femar™. Аминоглютетимид продается на рынке под торговым названием Orimeten™. Комбинация настоящего изобретения, содержащая химиотерапевтический агент, который представляет собой ингибитор ароматазы, является особенно пригодной для лечения опухолей, положительных по рецепторам гормонов, таких как опухоли груди.

[00327] Термин "антиэстроген", как применяют в настоящем изобретении, относится к соединению, которое антагонизирует эффект эстрогенов на уровне рецептора эстрогена. Термин включает, но не ограничивается, тамоксифен, фульвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен продается на рынке под торговым названием Nolvadex™. Гидрохлорид ралоксифена продается на рынке под торговым названием Evista™. Фульвестрант можно вводить под торговым названием Faslodex™. Комбинация настоящего изобретения, содержащая химиотерапевтический агент, который представляет собой антиэстроген, является особенно пригодной для лечения опухолей, положительных по рецепторам эстрогена, таких как опухоли груди.

[00328] Термин "антиандроген", как применяют в настоящем изобретении, относится к любому веществу, которое способно ингибировать биологические эффекты андрогеновых гормонов и включает, но не ограничивается, бикалутамид (Casodex™). Термин "агонист гонадорелина", как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, абареликс, гозерелин и гозерелин ацетат. Гозерелин можно вводить под торговым названием Zoladex™.

[00329] Термин "ингибитор топоизмомеразы I", как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, топтекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный камптотециновый конъюгат PNU-166148. Иринотекан можно вводить, например, в виде, в котором он продается на рынке, например под торговым названием Camptosar™. Топотекан продается на рынке под торговым названием Hycamptin™.

[00330] Термин "ингибитор топоизмомеразы II", как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомальную форму, такую как Caelyx™), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон, и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид продается на рынке под торговым названием Etopophos™. Тенипозид продается на рынке под торговым названием VM 26-Bristol Доксорубицин продается на рынке под торговым названием Acriblastin™ или Adriamycin™. Эпирубицин продается на рынке под торговым названием Farmorubicin™. Идарубицин продается на рынке под торговым названием Zavedos™. Митоксантрон продается на рынке под торговым названием Novantron.

[00331] Термин "агенты, активные по отношению к микротрубочкам" относится к стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротрубочек, включая, но не ограничиваясь, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, такие как винбластин или винбластинсульфат, винкристин или винкристинсульфат и винорелбин; дискодермолиды; кохицин и эпотилоны и их производные. Паклитаксел продается на рынке под торговым названием Taxol™. Доцетаксел продается на рынке под торговым названием Taxotere™. Винбластинсульфат продается на рынке под торговым названием Vinblastin R.P™. Винкристинсульфат продается на рынке под торговым названием Farmistin™.

[00332] Термин "алкилирующий агент", как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (BCNU или Gliadel). Циклофосфамид продается на рынке под торговым названием Cyclostin™. Ифосфамид продается на рынке под торговым названием Holoxan™.

[00333] Термин "ингибиторы гистондеацетилазы" или "HDAC ингибиторы" относится к соединениям, которые ингибируют гистондеацетилазу и обладают антипролиферативной активностью. Они включает, но не ограничивается, субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA).

[00334] Термин "антинеоплатические антиметаболиты" включает, но не ограничивается, 5-фторурацил или 5-FU, капецитабин, гемцитабин, ДНК деметилирующие соединения, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин продается на рынке под торговым названием Xeloda™. Гемцитабин продается на рынке под торговым названием Gemzar™.

[00335] Термин "платиновое соединение", как применяют в настоящем изобретении включает, но не ограничивается, карбоплатин, цисплатин, цисплатин и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в виде, в котором он продается, например, под торговым названием Carboplat™. Оксалиплатин можно вводить, например, в виде, в котором он продается, например, под торговым названием Eloxatin™.

[00336] Термин "соединения, направленные на/снижающие протеин- или липидкиназную активность; или протеин- или липидфосфатазную активность; или дополнительно антиангиогенные соединения", как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонин-киназы или липидкиназные ингибиторы, такие как a) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR), такие как соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность PDGFR, особенно соединения, которые ингибируют PDGF рецептор, такие как N-фенил-2-пиримидинаминовое производное, такое как иматиниб, SU101, SU6668 и GFB-111; b) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR); c) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGF-IR), такие как соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность IGF-IR, в частности соединения, которые ингибируют киназную активность IGF-I рецептора, или антитела, которые направлены на внеклеточный домен IGF-I рецептора или его факторы роста; d) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность семейства Trk рецепторных тирозинкиназ, или ингибиторы эфрина B4; e) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность семейства AxI рецепторных тирозинкиназ; f) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность Ret рецепторной тирозинкиназы; g) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность Kit/SCFR рецепторной тирозинкиназы, такие как иматиниб; h) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность C-kit рецепторных тирозинкиназ, которые являются частью PDGFR семейства, такие как соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность семейства c-Kit рецепторных тирозинкиназ, в частности соединения, которые ингибируют c-Kit рецептор, такие как иматиниб; i) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность членов c-Abl семейства, их продуктов генного слияния (например, BCR-Abl киназа) и мутантов, такие как соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность членов семейства c-Abl и продукты их генного слияния, такие как N-фенил-2-пиримидинаминовое производное, такое как иматиниб или нилотиниб (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 от ParkeDavis; или дасатиниб (BMS-354825); j) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность членов семейства протеинкиназы C (PKC) и Raf серин/треониновых киназ, членов MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK и TEC семейства и/или членов семейства циклинзависимых киназ (CDK), включая производные стауроспорина, такие как мидостаурин; примеры дополнительных соединений включают UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифозин; иллмофозин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; изохинолиновые соединения; FTI; PD184352 или QAN697 (P13K ингибитор) или AT7519 (CDK ингибитор); k) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназ, такие как соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность ингибиторов протеинтирозинкиназ включают иматинибмезилат (Gleevec™) или тирфостин, такой как тирфостин A23/RG-50810; AG 99; тирфостин AG 213; тирфостин AG 1748; тирфостин AG 490; тирфостин B44; тирфостин B44 (+) энантиомер; тирфостин AG 555; AG 494; тирфостин AG 556, AG957 и адафостин адамантиловый эфир (4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты; NSC 680410, адафостин); l) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность семейства эпидермальных факторов роста рецепторных тирозинкиназ (EGFR₁ ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такие как соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность семейства эпидермальных факторов роста, представляют собой в частности соединения, белки или антитела, которые ингибируют членов семейства EGF рецепторных тирозинкиназ, таких как EGF рецептор, ErbB2, ErbB3 и ErbB4 или связываются с EGF или EGF родственными лигандами, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; трастузумаб (Herceptin™), цетуксимаб (Erbitux™), иресса, трацева, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 или E7.6.3 и 7H-пирролo-[2,3-d]пиримидиновые производные; m) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность c-Met рецептора, такие как соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность c-Met, в частности соединения, которые ингибируют киназную активность c-Met рецептора, или антитела, которые направлены на внелкеточный домен c-Met или связываются с HGF, n) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие киназную активность одного или более членов семейства JAK (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 и/или pan-JAK), включая, но не ограничиваясь, PRT-062070, SB-1578, барицитиниб, пакритиниб, момелотиниб, VX-509, AZD-1480, TG-101348, тофацитиниб и руксолитиниб; o) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие киназную активность PI3 киназы (PI3K), включая, но не ограничиваясь, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, бупарлизиб, пиктрелизиб, PF-4691502, BYL-719, дактолизиб, XL-147, XL-765 и иделализиб; и q) соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие сигнальные эффекты белка hedgehog (Hh) или пути рецептора smoothened (SMO), включая, но не ограничиваясь, циклопамин, висмодегиб, итраконазол, эрисмодегиб и IPI-926 (саридегиб).

[00337] Термин “PI3K ингибитор”, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к одному или более ферментам в семействе фосфатидилинозитол-3-киназ, включая, но не ограничиваясь, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101 и p87. Примеры PI3K ингибиторов, пригодных в настоящем изобретение, включают, но не ограничиваются, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, бупарлизиб, пиктрелизиб, PF-4691502, BYL-719, дактолизиб, XL-147, XL-765 и иделализиб.

[00338] Термин “Bcl-2 ингибитор”, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к белку B-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2), включая, но не ограничиваясь, ABT-199, ABT-731, ABT-737, апогоссирол, pan-Bcl-2 ингибиторы Аскента, куркумин (и его аналоги), двойные Bcl-2/Bcl-xL ингибиторы (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), генасенс (G3139), HA14-1 (и его аналоги; смотри WO2008118802), навитоклакс (и его аналоги, смотри US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), обатоклакс (и его аналоги, смотри WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), соединения TW серии (Univ. of Michigan) и венетоклакс. В некоторых вариантах осуществления Bcl-2 ингибитор представляет собой низкомолекулярный фармацевтический агент. В некоторых вариантах осуществления Bcl-2 ингибитор представляет собой пептидомиметик.

[00339] Термин “BTK ингибитор”, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к тироизнкиназе Брутона (BTK), включая, но не ограничиваясь, AVL-292 и ибрутиниб.

[00340] Термин “SYK ингибитор”, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к тирозинкиназе селезенки (SYK), включая, но не ограничиваясь, PRT-062070, R-343, R-333, эксцеллаир, PRT-062607 и фостаматиниб.

[00341] Дополнительные примеры BTK ингибирующих соединений, и заболевания, которые можно лечить данными соединениями, в комбинации с соединениями настоящего изобретения, можно найти в WO2008039218 и WO2011090760, содержание которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.

[00342] Дополнительные примеры SYK ингибирующих соединений и заболевания, которые можно лечить данными соединениями, в комбинации с соединениями настоящего изобретения, можно найти в WO2003063794, WO2005007623, и WO2006078846, содержание которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.

[00343] Дополнительные примеры PI3K ингибирующих соединений и заболевания, которые можно лечить данными соединениями, в комбинации с соединениями настоящего изобретения, можно найти в WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554 и WO2007044729, содержание которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.

[00344] Дополнительные примеры JAK ингибирующих соединений и заболевания, которые можно лечить данными соединениями, в комбинации с соединениями настоящего изобретения, можно найти в WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, и WO2007070514, содержание которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.

[00345] Дополнительные антиантиогенные соединения включают соединения, обладающие другим механизмом для их активности, например, несвязанным с ингибированием протеин- или липидкиназ, например, талидомид (Thalomid™) и TNP-470.

[00346] Примеры ингибиторов протеасомы, пригодных для применения в комбинации с соединением настоящего изобретения включают, но не ограничиваются, бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), салиноспорамид A, карфилзомиб, ONX-0912, CEP-18770 и MLN9708.

[00347] Соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы представляют собой, например ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2A или CDC25, такие как окадаиковая кислота или ее производное.

[00348] Соединения, которые индуцируют процессы клеточной дифференциации, включают, но не ограничиваются, ретиноевую кислоту, α-γ- или δ-токоферол или α-γ- или δ-токотриенол.

[00349] Термин ингибитор циклооксигеназы, как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, Cox-2 ингибиторы, 5-алкил замещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (Celebrex™), рофекоксиб (Vioxx™), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-арилaаминофенилуксусную кислоту, такую как 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота, лумиракоксиб.

[00350] Термин "бифосфонаты", как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золендроновую кислоту. Этридоновая кислота продается на рынке под торговым названием Didronel™. Клодроновая кислота продается на рынке под торговым названием Bonefos™. Тилудроновая кислота продается на рынке под торговым названием Skelid™. Памидроновая кислота продается на рынке под торговым названием Aredia™. Алендроновая кислота продается на рынке под торговым названием Fosamax™. Ибандроновая кислота продается на рынке под торговым названием Bondranat™. Ризендроновая кислота продается на рынке под торговым названием Actonel™. Золендроновая кислота продается на рынке под торговым названием Zometa™. Термин "mTOR ингибиторы" относится к соединениям, которые ингибируют мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (Rapamune®), эверолимус (Certican™), CCI-779 и ABT578.

[00351] Термин "ингибитор гепараназы", как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые направлены на, снижают или ингибируют разрушение гепаринсульфата. Термин включает, но не ограничивается, PI-88. Термин "модификатор биологического ответа", как применяют в настоящем изобретении, относится к лимфокину или интерферонам.

[00352] Термин "ингибитор Ras онкогенных изоформ", таких как H-Ras, K-Ras или N-Ras, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые направлены на, снижают или ингибируют онкогенную активность Ras; например, "ингибитор фарнезилтрасферазы", такой как L-744832, DK8G557 или R115777 (Zarnestra™). Термин "ингибитор теломеразы", как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые направлены на, снижают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность теломеразы, представляют собой в частности соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, такие как теломестатин.

[00353] Термин "ингибитор метионинаминопептидазы", как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые направлены на, снижают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность метионинаминопептидазы включают, но не ограничиваются, бенгамид или его производное.

[00354] Термин "ингибитор протеасомы", как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые направлены на, снижают или ингибируют активность протеасомы. Соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность протеасомы, включают, но не ограничиваются, бортезомид (Velcade™) и MLN 341.

[00355] Термин "ингибитор матриксной металлопротеазы" или ("MMP" ингибитор), как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, коллагеновые пептидомиметиковые и непептидомиметиковые ингибиторы, тетрациклиновые производные, например, гидроксаматный пептидомиметиковый ингибитор батимастат и его перорально доступный аналог маримастат (BB-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B или AAJ996.

[00356] Термин "соединения, применяемые в лечении гематологических злокачественных образований", как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, FMS-подобные тирозинкиназные ингибиторы, которые представляют собой соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие активность FMS-подобных тирозинкиназных рецепторов (Flt-3R); интерферон, 1-β-D-арабинофуранозилцитозин (ara-c) и бисульфан; и ALK ингибиторы, которые представляют собой соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют анапластическую лимфомную киназу.

[00357] Соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность FMS-подобных тирозинкиназных рецепторов (Flt-3R), в частности представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют членов семейства Flt-3R рецепторных киназ, такие как PKC412, мидостаурин, стауроспориновое производное, SU11248 и MLN518.

[00358] Термин "HSP90 ингибиторы", как применяют в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается, соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие врожденную АТФазную активность HSP90; разрушающую, направленную на, снижающую или ингибирующую HSP90 белки-клиенты убиквитин-протеасомным путем. Соединения, направленные на, снижающие или ингибирующие врожденную АТФазную активность HSP90, представляют собой в частности соединения, белки или антитела, которые ингибируют АТФазную активность HSP90, такие как 17-аллиламино,17-деметоксигалданамицин (17AAG), галданамициновое производное; другие родственные галданамицину соединения; радицицол и HDAC ингибиторы.

[00359] Термин "антипролиферативные антитела", как применяют в настоящем изобретении включает, но не ограничивается, трастузумаб (Herceptin™), трастузумаб-DM1, эрбитукс, бевацизумаб (Avastin™), ритуксимаб (Rituxan^®), PRO64553 (анти-CD40) и 2C4 антитело. Под антителами подразумеваются интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела, полученные, по меньшей мере, из двух 2 интактных антител, и фрагменты антител при условии, что они проявляют требуемую биологическую активность.

[00360] Для лечения острой миелоидной лейкемии (A МЛ), соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации со стандартными терапиями против лейкемии, в частности в комбинации с терапиями, применяемыми для лечения AML. В частности, соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с, например, ингибиторами фарнезилтрасферазы и/или другими лекарственными средствами, пригодными для лечения AML, такими как даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и PKC412.

[00361] Другие антилейкемические соединения включают, например, Ara-C, пиримидиновый аналог, который представляет собой 2^'-альфа-гидроксирибозное (арабинозное) производное дезоксицитидина. Также включенным является пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-MP) и флударабинфосфат. Соединения, которые направлены на, снижают или ингибируют активность ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), такие как бутират натрия и субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), ингибируют активность ферментов, известных как гистондеацетилазы. Конкретные HDAC ингибиторы включают MS275, SAHA, FK228 (первоначально FR901228), трихостатин A и соединения, описанные в US 6552065 включая, но не ограничиваясь, N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-индол-3-ил)-этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-гидрокси-3-[4-[(2-гидроксиэтил){2-(1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль, в частности лактамную соль. Антагонисты соматостатинового рецептора, как применяют в настоящем изобретении, относятся к соединениям, которые направлены на, лечат или ингибируют рецептор соматостатина, такие как октреотид, и SOM230. Подходы к повреждению опухолевых клеток относятся к подходам, таким как ионизирующее излучение. Термин "ионизирующее облучение", на которое ссылаются выше и в настоящем изобретении, обозначает ионизирующее излучение, которое возникает либо в виде электромагнитных лучей (например, рентгеновских лучей и гамма-лучей), либо в виде частиц (таких как альфа- и бета-частицы). Ионизирующее излучение применяется в лучевой терапии, но не ограничивается им, и известно в данной области техники. Смотри Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles и Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4^th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).

[00362] Также включенными являются EDG связывающие агенты и ингибиторы рибонуклеотидредуктазы. Термин “EDG связывающие агенты”, как применяют в настоящем изобретении, относится к классу иммуносупрессоров, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, такие как FTY720. Термин “ингибиторы рибонуклеотидредуктазы” относится к пиримидиновым или пуриновым нуклеозидным аналогам, включая, но не ограничиваясь, флударабин и/или цитозинарабинозид (ara-C), 6-тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (в частности в комбинации с ara-C против ALL) и/или пентостатин. Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы представляют собой в частности производные гидроксимочевины или 2-гидрокси-1H-изоиндол-1,3-дионовые производные.

[00363] Также включенными в частности являются соединения, белки или моноклональные антитела VEGF, такие как 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин сукцинат; Angiostatin™; Endostatin™; амиды антраниловой кислоты; ZD4190; Zd₆474; SU5416; SU6668; бевацизумаб; или анти-VEGF антитела или анти-VEGF рецепторные антитела, такие как rhuMAb и RHUFab, VEGF аптамер, такой как Macugon; FLT-4 ингибиторы, FLT-3 ингибиторы, VEGFR-2 IgGI антитело, ангиозим (RPI 4610) и бевацизумаб (Avastin™).

[00364] Фотодинамическая терапия, как применяют в настоящем изобретении, относится к терапии, в которой применяют определенные химические соединения, известные как фотосенсибилизирующие соединения, для лечения или предотвращения рака. Примеры фотодинамической терапии включают лечение соединениями, такими как Visudyne™ и порфимер натрия.

[00365] Ангиостатические стероиды, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, таким как, например, анекорват, триамцинолон, гидрокортизон, 11-α-эпигидрокортизол, кортексолон, 17α-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.

[00366] Импланты, содержащие кортикостероиды, относится к соединениям, таким как флуоцинолон и дексаметазон.

[00367] Другие химиотерапевтические соединения включают, но не ограничиваются, растительные алколоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического ответа, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или олигонуклеотидные производные; кшРНК или миРНК; или различные соединения или соединения с другим или незивестным механизмом действия.

[00368] Структуру активных соединений, идентифицированных кодовыми номерами, родовыми названиями или торговыми названиями, можно взять из современного издания стандартного справочника «The Merck Index» или из баз данных, например, Patents International (например IMS World Publications).

[00369] Соединение настоящего изобретения можно также применять в комбинации с известными терапевтическими способами, например, введением гормонов или облучением. В определенных вариантах осуществления, обеспечиваемое соединение применяют в качестве радиосенсибилизатора, особенно для лечения опухолей, показывающих низкую чувствительность к радиотерапии.

[00370] Соединение настоящего изобретения можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более другими терапевтическими соединениями, возможная комбинированная терапия, принимающая форму фиксированных комбинаций или введения соединения настоящего изобретения и одного или нескольких других терапевтических соединений в шахматном порядке или вводимых независимо друг от друга, или комбинированное введение фиксированных комбинаций и одного или нескольких других терапевтических соединений. Соединение по настоящему изобретению можно, помимо или дополнительно, вводиться в частности для терапии опухолей в комбинации с химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией, фототерапией, хирургическим вмешательством или их комбинацией. В равной степени возможна как длительная терапия, так и адъювантная терапия, в контексте других стратегий лечения, как описано выше. Другие возможные способы лечения представляют собой терапию для поддержания статуса пациента после регрессии опухоли или даже химиопрофилактическую терапию, например, у пациентов из группы риска.

[00371] Данные дополнительные агенты можно вводить отдельно от композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, как часть схемы множественного дозирования. Альтернативно, данные агенты могут быть частью единой лекарственной формы, смешанной вместе с соединением настоящего изобретения в единой композиции. При введении как часть режима множественной дозировки два активных агента можно вводить одновременно, последовательно или в течение определенного периода времени друг от друга, обычно в пределах пяти часов друг от друга.

[00372] Как применяют в настоящем изобретении, термин “комбинация”, “комбинированный” и родственные термины относится к одновременному или последовательному введению терапевтических агентов согласно настоящему изобретению. Например, соединение настоящего изобретения можно вводить с другим терапевтическим агентом одновременно или последовательно в отдельных стандартных лекарственных формах или вместе в единой стандартной лекарственной форме. Соответственно, настоящее изобретение относится к единой стандартной лекарственной форме, содержащей соединение настоящего изобретения, дополнительный терапевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду.

[00373] Количество соединения настоящего изобретения и дополнительного терапевтического агента (в композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, как описано выше), которые можно комбинировать с материалами носителя, получая одну лекарственную форму, будет изменяться в зависимости от реципиента, подвергаемого лечению, и конкретного режима введения. Предпочтительно, композиции настоящего изобретения следует формулировать таким образом, чтобы можно было вводить дозировку 0,01-100 мг/кг веса тела/день соединения настоящего изобретения.

[00374] В данных композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, данный дополнительный терапевтический агент и соединение настоящего изобретения могут действовать синергически. Следовательно, количество дополнительного терапевтического агента в данной композиции будем меньшим, чем требуемое при монотерапии, применяя только данный терапевтический агент. В данных композициях можно вводить дозировку между 0,01-1000 мкг/кг веса тела/день дополнительного терапевтического агента.

[00375] Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композиции настоящего изобретения, будет не больше, чем количество, которое обычно вводится в композиции, содержащей данный терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического агента в описанной в настоящем изобретении композиции будет составлять приблизительно от 50% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей данный агент в качестве единственного терапевтически активного агента.

[00376] Соединения настоящего изобретения или их фармацевтические композиции можно также вводить в композиции для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Сосудистые стенты, например, применяются для преодоления рестеноза (повторного сужения стенки сосуда после травмы). Однако пациенты, применяющие стенты или другие имплантируемые устройства, рискуют получить тромб или активацию тромбоцитов. Данные нежелательные эффекты можно предотвратить или смягчить предварительным нанесением покрытия на устройство из фармацевтически приемлемой композицией, содержащей киназный ингибитор. Имплантируемое устройство, покрытое соединением настоящего изобретения, являются еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Общие способы получения

[00377] Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как его ограничение. Если не указано иначе, одну или несколько таутомерных форм соединений примеров, описанных в настоящем изобретении, можно получить in situ и/или выделить. Все таутомерные формы соединений примеров, описанных ниже, следует рассматривать как описанные. Температура приведена в градусах Цельсия. Если не указано иное, испарение выполняют при пониженном давлении, предпочтительно между приблизительно 15 мм рт.ст. и 100 мм рт.ст. (=20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждают стандартными аналитическими способами, например, микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например, МС, ИК, ЯМР. Используемые сокращения являются общепринятыми в данной области техники.

[00378] Все исходные вещества, строительные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, применяемые для синтеза соединений настоящего изобретения, являются либо коммерчески доступными, либо их можно получить способами органического синтеза, известными специалисту в данной области (Houben-Weyl 4^th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, том 21). Кроме того, соединения настоящего изобретения можно получить способами органического синтеза, известными специалисту в данной области, как показано в следующих ниже примерах.

Сокращения

экв: молярные эквиваленты

o/n: в течение ночи

кт: комнатная температура

УФ: ультрафиолет

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

Rt: время удерживания

LCMS или LC-MS: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия

ЯМР: ядерный магнитный резонанс

CC: колоночная хроматография

ТСХ: тонкослойная хроматография

насыщ: насыщенный

водн.: водный

Ac: ацетил

DCM: дихлорметан

DCE: дихлорэтан

DEA: диэтиламин

DMF: диметилформамид

DMSO: диметилсульфоксид

ACN или MeCN: ацетонитрил

DIPEA: диизопропилэтиламин

EA или EtOAc: этилацетат

BINAP: (±)-2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафталин

TEA: триэтиламин

THF: тетрагидрофуран

TBS: трет-бутилдиметилсилил

KHMDS: гексаметилдисилилазид калия

Tf: трифторметансульфонат

Ms: метансульфонил

NBS: N-бромсукцинимид

PE: петролейный эфир

TFA: трифторуксусная кислота

FA: муравьиная кислота

MMPP: монопероксифталат магния

HATU: гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]pпиридиний 3-оксида

Cy: циклогексил

Tol: толуол

DMP: Периодинан Десс-Мартина

IBX: 2-йодоксибензойная кислота

PMB: p-метоксибензил

SEM: [2-(триметилсилил)этокси]метил

XPhos или X-Phos: 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил.

[00379] Общие способы получения: упаривание осуществляли в вакууме на роторном испарителе. Аналитические образцы сушили в вакууме (1-5 мм рт.ст.) при комнатной температуре. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинках с силикагелем, пятна визуализировали УФ светом (214 и 254 нм). Очистку колоночной и флэш-хроматографией проводили, применяя силикагель (200-300 меш). Системы растворителей представлены как смеси по объему. Все спектры ¹Н ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker 400 (400 МГц). ¹H Химические сдвиги представлены в значениях δ в частях на миллион (ppm) с дейтерированным растворителем в качестве внутреннего стандарта. Данные представлены следующим образом: химический сдвиг, мультиплетность (с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, уш=уширенный, м=мультиплет), константа связывания (Гц), интеграл (т.е. число протонов). Спектры ЖХМС получали на масс-спектрометре Agilent 1200 series 6110 или 6120 с ионизацией электрораспылением, если не указано иное, общие условия ЖХМС были следующими: Waters X Bridge C18 колонка (50 мм*4,6 мм*3,5 мкм), скорость потока: 2,0 мл/мин, температуру колонки: 40°C.

Пример 1

Схема получения 1: (R)-N-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)ацетамид (6) I-10 и (S)-N-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)ацетамид (7) I-15

(a) 4A мол сита, 2-хлор-5-нитробензальдегид, CH₂Cl₂; (b) 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; c) Boc₂O, Et₃N, THF; (d) цинк, NH₄Cl, 2% TPGS-750-M в воде, 75°C; (e) AcCl, Et₃N, CH₂Cl₂; (f) TFA, CH₂Cl₂; (g) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150°C; (h) СФХ хиральное разделение.

Получение (+/-)-3-(2-хлор-5-нитрофенил)-1,4-оксазепана (1)

[00380] К раствору 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амина (3,06 г, 8,09 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) добавляли 2-хлор-5-нитробензальдегид (1,50 г, 8,08 ммоль), с последующим добавлением 4A молекулярных сит. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали для удаления сит, и разбавляли дихлорметаном (75 мл). В отдельной колбе, содержащей гексафторизопропанол (22 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,94 мл, 8,10 ммоль), с последующим добавлением Cu(OTf)₂ (2,93 г, 8,10 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем раствор имина, полученный выше, добавляли одной порцией. Реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли 150 мл 2:1 водного насыщенного NaHCO₃ раствора и 10% гидроксида аммония. После перемешивания в течение 20 минут, органический слой удаляли и промывали водным насыщенным NaHCO₃ раствором, затем соляным раствором. Органический слой пропускали через воронку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Очистка обращено-фазовой хроматографией на силикагеле, применяя ISCO-100 грамм c18-aq колонку-прогон с 0,2% муравьиной кислотой/H₂O и 0,2% муравьиной кислотой/CH₃CN, давала 700 мг требуемого продукта в виде красно-оранжевого остатка, который применяли без дополнительной очистки: ¹H ЯМР (d6-DMSO) δ 8,48 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 7,73 (д, 1H), 4,38-4,21 (м, 1H), 3,90-3,66 (м, 3H), 3,34 (дд, J=12,4, 8,5 Гц, 1H), 3,18-2,86 (м, 2H), 1,95-1,84 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 256,06146, найдено 257,13 (M+1)⁺; время удерживания: 0,52 минут.

Получение (+/-)-трет-бутил 3-(2-хлор-5-нитрофенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (2)

[00381] К смеси 3-(2-хлор-5-нитрофенил)-1,4-оксазепана (0,50 г, 1,93 ммоль) и триэтиламина (0,27 мл, 1,94 ммоль) в THF (7 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,42 г, 1,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водным насыщенным NH₄Cl раствором и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу пропускали через воронку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 40 г ISCO Gold колонку (0-20% EtOAc/CH₂Cl₂ градиент), получая 376 мг требуемого продукта в виде грязно-белого твердого остатка: ESI-MS m/z рассчитано 356,1139, найдено 356,82 (M+1) ⁺; Время удерживания: 0,92 минут.

Получение трет-бутил 3-(5-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (3)

[00382] Суспензию трет-бутил 3-(2-хлор-5-нитрофенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (1,98 г, 5,55 ммоль), NH₄Cl (1,20 г, 22,43 ммоль) и цинка (2,00 г, 30,58 ммоль) перемешивали в 2% TPGS-750-M в воде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали энергично и нагр6вали при 75 °C в течение 23 часов. Смесь разбавляли водным насыщенным NaHCO₃ раствором и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле с 80g isco колонкой, применяя 10-50% (20%MeOH-CH₂Cl₂/CH₂Cl₂ градиент), получая 2 грамма требуемого продукта в виде светло-желтого твердого остатка, который применяли без дополнительной очистки; ESI-MS m/z рассчитано 356,1139, найдено 227,14 (M-Boc)⁺; Время удерживания: 0,64 минут.

Получение (+/-)-трет-бутил 3-(5-ацетамидо-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (4)

[00383] К раствору трет-бутил 3-(5-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 3, (0,25 г, 0,69 ммоль) и триэтиламина (0,15 мл, 1,04 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям раствор ацетилхлорида (0,05 мл, 0,75 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь гасили добавлением водного насыщенного NaHCO₃ раствора и экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические фазы фильтровали через сепаратор фаз и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле 40g isco GOLD колонкой, применяя 0-30% (20%MeOH-CH₂Cl₂/CH₂Cl₂) градиент, получая 185 мг белого твердого остатка, очищенного LCMS ESI-MS m/z рассчитано 368,15, найдено 369,42 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,8 минут.

Получение (+/-)-N-(4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил)ацетамида (5)

[00384] К раствору трет-бутил 3-(5-ацетамидо-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 4, (0,18 г, 0,47 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусная кислота (1,5 мл). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном и нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Органическую фазу пропускали через сепаратор фаз, и полученный в результате фильтрат концентрировали в вакууме, получая 70 мг продукта в виде белого твердого остатка, который применяли без дополнительной очистки: ESI-MS m/z рассчитано 268,09, найдено 269,20 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,5 минут; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6 ) δ 10,04 (с, 1H), 7,72 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=9,2, 3,1 Гц, 1H), 3,90-3,73 (м, 2H), 3,67 (дт, J=11,9, 6,5 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=12,2, 9,1 Гц, 1H), 3,07 (с, 1H), 2,94-2,80 (м, 1H), 2,70-2,57 (м, 1H), 2,02 (с, 3 H), 1,91-1,80 (м, 2H).

Получение N-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)ацетамида (R)-изомер (6) и (S)-изомер (7)

[00385] К раствору N-[4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил]ацетамида, 5, (0,067 г, 0,224 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,040 г, 0,279 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 °C в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали непосредственно на 50 г ISCO c18-водн колонку и очищали обращено-фазовым прогоном с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Органическую фазу пропускали через сепаратор фаз и концентрировали в вакууме, получая 69 мг светло-оранжевого твердого остатка: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (d6-DMSO) δ 9,75 (с, 1H), 7,72-7,39 (м, 3H), 7,43-7,18 (м, 1H), 5,64-5,19 (м, 3H), 4,85-4,45 (м, 1H), 4,31-4,07 (м, 1H), 4,04-3,84 (м, 1H), 3,80-3,28 (м, 3H), 3,02 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,91-1,72 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 375,15, найдено 376,31 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут. Рацемическую смесь подвергали хиральной СФХ очистке, получая отдельные энантиомеры.

[00386] Пик A (R)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]ацетамид: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,70 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1H, 5,55 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,34 (с, 1H), 4,67 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,67 (дд, J=13,5, 10,2 Гц, 1H), 3,63-3,49 (м, 1H), 3,40 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 1,99 (д, J=4,4 Гц, 6H), 1,84-1,73 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 375,14, найдено 376,27 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут.

[00387] Пик B (S)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]ацетамид: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,71 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1H, 5,55 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,34 (с, 1H), 4,67 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,95-3,86 (м, 1H), 3,67 (дд, J=13,5, 10,2 Гц, 1H), 3,63-3,49 (м, 1H), 3,40 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 1,99 (д, J=4,4 Гц, 6H), 1,84-1,73 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 375,14, найдено 376,27 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут. [α]_D=+41,2°.

Следующие аналоги получали согласно схеме получения 1:

(+/-)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)ацетамид I-141

[00388] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,77 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 5,36-5,30 (м, 1H), 4,63-4,59 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,75-3,48 (м, 3H), 2,02 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,78-1,74 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 375,15, найдено 376,27 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут.

[00389] Рацемический материал подвергали СФХ хиральному разделению.

[00390] Пик A: (R)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)ацетамид (8) [α]_D=-19,49 (c=4,1 мг/0,8 mL MeOH); высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,83 (с, 1H), 7,99-7,73 (м, 1H), 7,54-7,33 (м, 1H), 7,34-7,12 (м, 1H), 5,83-5,23 (м, 4H), 4,88-4,54 (м, 1H), 4,28-4,02 (м, 1H), 4,07-3,85 (м, 1H), 3,85-3,45 (м, 3H), 2,20-1,93 (м, 6H), 1,95-1,65 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 375,15, найдено 376,31 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут. I-310

[00391] Пик B: (S)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)ацетамид (9) [α]_D=+13,75 (c=4,3мг/0,8 mL MeOH); высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,79 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,61 (д, J=39,5 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,34 (с, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,08 (дд, J=13,4, 5,2 Гц, 1H), 3,89 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,78-3,47 (м, 3H), 2,01 (д, J=8,1 Гц, 6H), 1,83-1,46 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 375,15, найдено 376,31 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут. I-162

(S)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)пропионамид (10) I-204

[00392] Пик B после СФХ хирального разделения: 99,8%ee; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,83 (с, 1H), 7,40 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,01-4,90 (уш с, 3H), 4,31-4,23 (м, 1H), 4,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,79-3,58 (м, 3H), 2,39 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,10 (с, 3H), 2,00-1,78 (м, 2H), 1,24-1,16 (м, 3H). ESI-MS m/z рассчитано 389,2, найдено 390,4 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут.

(S)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)пропионамид (11) I-207

[00393] Пик B после СФХ хирального разделения: 99,8%ee; нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) δ 10,03 (с, 1H), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,33 (с, 1H), 4,63 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,89 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=13,4, 10,2 Гц, 1H), 3,66-3,50 (м, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,76-1,72 (м, 3H), 0,83-0,75 (м, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 401,2, найдено 402,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,59 минут.

(+/-)-N-[4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорфенил]-2-метоксиацетамид (12) I-192

[00394] нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,74 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,50 (уш с, 3H), 4,14 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,68-3,43 (м, 3H), 3,35 (с, 3H), 1,97 (с, 3H), 1,75 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 405,2, найдено 406,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут.

(S)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)пропионамид (13) I-197

[00395] Пик B после СФХ хирального разделения: 99,4% ee; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,75 (с, 1H), 7,38-7,31 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,45 (с, 3H), 4,15 (дд, J=13,8, 4,9 Гц, 1H), 3,91 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,68-3,45 (м, 3H), 1,97 (с, 3H), 1,75 (дд, J=41,1, 11,5 Гц, 2H), 1,17 (дд, J=7,7, 4,5 Гц, 2H), 0,94 (дд, J=7,7, 4,5 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 417,2, найдено 418,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут.

(+/-)-N-[5-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлор-2-фторфенил]ацетамид (14) I-85

[00396] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,18 (дд, J=19,2, 10,3 Гц, 1H), 6,02-5,77 (м, 1H), 5,28-5,09 (м, 1H), 4,28 (дт, J=13,7, 5,1 Гц, 1H), 4,20-3,95 (м, 2H), 3,84-3,49 (м, 4H), 2,42-2,27 (м, 3H), 2,22 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,03-1,82 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 393,1, найдено 394,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,59 минут.

Рацемический материал подвергали СФХ хиральному разделению. условия: 20 x250мм IC колонка, подвижная фаза: 40% MeOH (5 мМ аммиак), 60% CO₂

[00397] Пик A: N-[5-[(3R)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлор-2-фторфенил]ацетамид (15): ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=10,4 Гц, 1H), 5,65 (с, 2H), 4,28 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=12,0, 4,5 Гц, 1H), 3,88-3,54 (м, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,90 (д, J=18,8 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 393,1, найдено 394,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,59 минут; Оптическое вращение : 5 мг/1 мл MeOH, C=1, [α]=-62,24°. I-270

[00398] Пик B: N-[5-[(3S)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлор-2-фторфенил]ацетамид (16): ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=10,4 Гц, 1H), 5,65 (с, 2H), 4,28 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=12,0, 4,5 Гц, 1H), 3,88-3,54 (м, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,90 (д, J=18,8 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 393,1, найдено 394,2 (M+1)⁺; Оптическое вращение : 5 мг/1 мл MeOH, C=1, [α]=59,6°. I-271

(+/-)-4-[3-[2-хлор-5-(этиламино)-4-фторфенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (17) I-272

[00399] К раствору N-[5-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлор-2-фторфенил]ацетамида, 14, (0,05 г, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли литийалюмогидрид (0,08 мл 2 M, 0,16 ммоль) в THF. Мутный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительный литийалюмогидрид (0,10 мл), и реакционную смесь нагревали при 60 °C в течение ночи. Смесь разбавляли водой (0,25 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли дихлорметан (10 мл), и полученный в результате белый осадок фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле применяя 4g ISCO колонку, элюируя градиентом 0-10% MeOH/дихлорметан, получая требуемый продукт в виде белого твердого остатка: ¹H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,02 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 4,95 (с, 3H), 4,30 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=10,8, 6,6 Гц, 1H), 3,83-3,39 (м, 5H), 3,10 (квд, J=7,1, 5,2 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,09-1,91 (м, 1H), 1,89-1,76 (м, 1H), 1,24 (д, J=7,2 Гц, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 379,2, найдено 379,8 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,66 минут.

Пример 2

Схема получения 2: (+/-)-4-(3-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (19) I-66

(a) 4A мол сита, 2-хлор-4-(метилсульфонил)бензальдегид, CH₂Cl₂; (b) 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; c) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (d) СФХ хиральное разделение

Получение (+/-)-3-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепана (18)

[00400] К раствору 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амина (2,69 г, 7,11 ммоль) в дихлорметане (11 мл) добавляли 2-хлор-5-метилсульфонилбензальдегид (1,00 г, 4,57 ммоль), с последующим добавлением 4 ангстремных молекулярных сит. Смесь перемешивали в течение 14 ч, фильтровали для удаления сит и промывали и разбавляли дихлорметаном (50 мл).

[00401] В отдельной колбе, содержащей гексафторизопропанол (15 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,53 мл, 4,58 ммоль), с последующим добавлением Cu(OTf)₂ (1,65 г, 4,56 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли раствор имина, полученный выше, одной порцией. Реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли 2:1 смесью водного насыщенного NaHCO₃ раствора и 10% гидроксида аммония. После перемешивания в течение 10 минут, органический слой удаляли и промывали водным насыщенным NaHCO₃ раствором, затем соляным раствором. Органический слой пропускали через воронку для разделения фаз, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращено-фазовой хроматографией, применяя ISCO-100 грамм c18-aq колонку-прогон с градиентом муравьиная кислота/H₂O и муравьиная кислота/CH₃CN. Остаток разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Органическую фазу пропускали через сепаратор фаз и концентрировали в вакууме, получая 688 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,93 (дд, J=1,6, 0,7 Гц, 1H), 7,90-7,87 (м, 2H), 4,31 (дд, J=8,7, 3,3 Гц, 1H), 3,92-3,77 (м, 2H), 3,71 (дт, J=12,2, 6,2 Гц, 1H), 3,35-3,27 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,10 (дт, J=13,7, 5,1 Гц, 1H), 2,89 (дт, J=13,3, 6,4 Гц, 2H), 1,93-1,81 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 289,05396, найдено 290,05 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,5 минут

Получение (R)-4-(3-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (20) I-67 и (S)-4-(3-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (21) I-68

[00402] К раствору 3-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепана, 18, (0,67 г, 2,31 ммоль) в NMP (7,5 мл) добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,40 г, 2,79 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 °C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали непосредственно на 100 г ISCO c18-aq колонку и очищали обращено-фазовым прогоном с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Смесь пропускали через сепаратор фаз, и органическую фазу концентрировали в вакууме, получая 550 мг требуемого продукта. Рацемическую смесь подвергали СФХ хиральному разделению, получая 155 мг стереоизомера A и 153 мг стереоизомера B:

[00403] Пик A: (R)-4-(3-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (20), нагретый ¹H ЯМР (360K) (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,97 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 5,78-5,65 (м, 1H), 5,65-5,51 (м, 1H), 5,46 (с, 2H), 4,60-4,41 (м, 1H), 4,25-4,07 (м, 1H), 4,02-3,87 (м, 1H), 3,85-3,68 (м, 2H), 3,68-3,44 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 2,10-1,99 (м, 3H), 1,89-1,70 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 396,10, найдено 397,16 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут; [α]D=-71,67 (c=5,4 мг/1,5 мл MeOH). I-67

[00404] Пик B: (S)-4-(3-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (21), нагретый ¹H ЯМР (360K) (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,72-5,63 (м, 1H), 5,63-5,52 (м, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,58-4,37 (м, 1H), 4,14 (дд, J=13,5, 4,8 Гц, 1H), 3,97-3,85 (м, 1H), 3,85-3,64 (м, 2H), 3,57 (дт, J=12,4, 7,4 Гц, 1H), 3,21 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 1,90-1,70 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 396,10, найдено 397,16 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут; [α]D=+58,36 (c=5,3 мг/1,5 мл MeOH). I-68

[00405] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 2:

(R)-4-(2-(2-фтор-5-метоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (22) I-26 и (S)-4-(2-(2-фтор-5-метоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (23) I-27

[00406] Рацемическую смесь получали тем же способом и затем подвергали хиральной СФХ очистке, получая отдельные энантиомеры:

Пик A; 98,6% ee; высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,10-6,9 4 (м, 2H), 6,84 (дд, J=9,5, 2,8 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,54-5,29 (м, 3H), 4,70-4,47 (м, 1H), 4,16 (дд, J=13,2, 5,1 Hz , 1H), 3,9 9-3,77 (м, 4H ), 3,72-3,40 (м, 3H ), 2,00 (s , 3H), 1,86-1,61 (м, 2H); [α]^D=-34,12 (c=19 мг/3 мл MeOH). I-26

Пик B; 97,4% ee; высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,08-6,93 (м, 2H), 6,84 (дд, J=9,4, 2,8 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,48 (с, 2H), 5,44-5,31 (м, 1H), 4,68-4,50 (м, 1H), 4,16 (дд, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 3,96-3,77 (м, 4H), 3,72-3,38 (м, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,89-1,60 (м, 2H); [α]^D=+40,44 (c=19 мг/3 мл MeOH); ESI-MS m/z рассчитано 333,21, найдено 333,18 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут. I-27

4-(3-(2-хлор-5-нитрофенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (24) I-72

[00407] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,14-8,01 (м, 2H), 7,73 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,73 (с, 1H), 5,68-5,53 (м, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,56-4,39 (м, 1H), 4,12 (дд, J=13,6, 4,8 Гц, 1H), 3,95-3,69 (м, 3H), 3,68-3,53 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,85-1,73 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 363,11, найдено 364,16 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

(+/-)-4-[3-(2-хлор-4-нитрофенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (25) I-125

[00408] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,22 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,69 (с, 1H), 5,59 (дд, J=9,9, 4,7 Гц, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,46 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=13,5, 4,8 Гц, 1H), 3,90 (дт, J=11,5, 3,6 Гц, 1H), 3,77 (ддд, J=16,3, 13,0, 8,2 Гц, 3H), 3,63-3,53 (м, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,85-1,77 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 363,11, найдено 364,25 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут.

(+/-)-4-[3-(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (26) I-113

[00409] нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,00 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,09 (с, 2H), 6,01 (с, 2H), 5,73 (с, 1H), 5,37 (с, 1H), 4,68-4,50 (м, 1H), 4,05 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 3,93-3,51 (м, 4H), 2,09 (с, 3H), 1,78 (п, J=4,5, 3,9 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 362,1, найдено 363,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,71 минут.

(+/-)-4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (27) I-59

[00410] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,30 (тд, J=3,8, 2,7 Гц, 2H), 7,10 (ддд, J=11,3, 6,1, 3,4 Гц, 1H), 5,71 (с, 1H), 5,54 (дд, J=10,6, 5,6 Гц, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,48 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,00-3,88 (м, 3H), 3,71 (дд, J=15,6, 11,2 Гц, 1H), 3,53 (тд, J=12,1, 3,1 Гц, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,82-1,57 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 336,12, найдено 337,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,7 минут.

(+/-)-4-(3-(2-хлор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (28) I-133

[00411] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 8,42 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,79-7,67 (м, 2H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=2,6, 1,8 Гц, 1H), 6,06 (с, 2H), 5,80 (с, 1H), 5,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,58 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 3,96-3,80 (м, 2H), 3,80-3,69 (м, 1H), 3,68-3,55 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,88-1,75 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 384,15, найдено 385,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут.

(R)-4-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (29) I-131

[00412] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,29 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (с, 2H), 5,95 (д, J=35,3 Гц, 1H), 5,55 (с, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,17 (дд, J=13,4, 5,2 Гц, 1H), 3,87 (с, 4H), 3,82-3,68 (м, 2H), 3,57 (ддд, J=12,2, 8,3, 5,7 Гц, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,79 (h, J=3,9 Гц, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 348,14, найдено 349,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут.

(S)-4-(3-(5-хлор-2-метоксифенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (30) I-132

[00413] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,29 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (с, 2H), 5,95 (д, J=35,3 Гц, 1H), 5,55 (с, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,17 (дд, J=13,4, 5,2 Гц, 1H), 3,87 (с, 4H), 3,82-3,68 (м, 2H), 3,57 (ддд, J=12,2, 8,3, 5,7 Гц, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,79 (h, J=3,9 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 348,14, найдено 349,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут.

(+/-)-4-(3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (31) I-194

[00414] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,70 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,31 (т, J=6,8 Гц, 3H), 4,15 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 3,96-3,72 (м, 3H), 3,64 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,85 (с, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 396,0, найдено 397,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,64 минут.

[00415] Рацемический материал подвергали СФХ хиральному разделению.

[00416] Пик A: ESI-MS m/z рассчитано 396,0, найдено 399,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,8 минут; (R)-4-(3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (32). I-200

[00417] Пик B: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (с, 3H), 6,01 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 4,49 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 3,91-3,78 (м, 3H), 3,62 (ддд, J=12,2, 9,4, 4,9 Гц, 1H), 2,19 (с, 4H), 1,82 (дп, J=10,1, 3,6, 3,1 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 396,0, найдено 397,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,8 минут; [α]=+79,9 (c=1, MeOH) 7,1 мг/мл; (S)-4-(3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (33). I-201

4-[(3S)-3-(5-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин I-245

[00418] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,47 (м, 3H), 6,52 (уш с, 1H), 5,99 (уш с, 1H), 3,90 (м, 4H), 3,66 (уш, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,89 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 396,03, найдено 397,01 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут; [α]_D=+66,68° (c=0,5, MeOH).

Пример 3

Схема получения 3: (R)-4-(2-(2-хлорфенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин и (S)-4-(2-(2-хлорфенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин )

(a) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, нBuOH, 200 ^oC, микроволны; (b) Разделение хиральной ВЭЖХ

Получение (+/-)-(2-(2-хлорфенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (34)

[00419] Суспензию 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (3,02 г, 21,03 ммоль) , 2-(2-хлорфенил)азепана (3,99 г, 19,01 ммоль) в н-бутаноле (15 мл) герметично закрывали в пробирке для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения и облучали при 200 °C в течение 2 часов. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водным насыщенным KHCO₃ раствором и экстрагировали дважды дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток затем перекристаллизовывали из изопропанола и эфира, получая 3,61 г рацемического продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=13,9 Гц, 3H), 5,47 (с, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,57 (с, 2H), 3,32 (с, 1H), 2,58-2,45 (м, 1H), 2,17 (д, J=22,1 Гц, 2H), 2,03 (с, 1H), 1,91 (д, J=10,7 Гц, 2H), 1,66 (с, 1H), 1,63 (с, 3H), 1,50-1,33 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 316,15, найдено 317,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,8 минут.

[00420] Рацемическую смесь разделяли аналитической хиральной ВЭЖХ (AD-H, 4,6×100мм, 40% MeOH, 5 мМ аммиак, 60% CO₂, при 5 мл/мин изократическое введение 10 мкМ в 1 мг/мл метанола. 120 бар, УФ 254 нм). RT пика A 0,432 мин, ee 97,2%, пика B при 0,479 мин.

[00421] Пик A: 2,10 г, 97,2% ee; оптическое вращение: [α]_D=-0,096 (c= 1,04, MeOH); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36 (с, 1H), 7,17 (с, 3H), 5,81 (с, 1H), 5,44 (с, 1H), 4,90 (с, 1H), 4,68 (с, 2H), 4,03-3,20 (м, 1H), 2,63-2,43 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 2,02 (с, 1H), 1,97-1,82 (м, 2H), 1,76-1,51 (м, 2H), 1,51-1,31 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 316,15, найдено 317,24 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,83 минут. (R)-4-(2-(2-хлорфенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (35) I-13

[00422] Пик B: 2,09 г, 96% ee; оптическое вращение: [α]_D=+1,373 (c= 1,02, MeOH); ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,46-1,31 (м, 2H), 1,72-1,53 (м, 2H), 1,96-1,82 (м, 2H), 2,04 (д, J=18,8 Гц, 1H), 2,39-2,05 (м, 3H), 2,61-2,42 (м, 1H), 4,08-3,22 (м, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,89 (с, 1H), 5,43 (с, 1H), 5,82 (с, 1H), 7,16 (с, 3H), 7,35 (с, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 316,15, найдено 317,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,82 минут. (S)-4-(2-(2-хлорфенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (36) I-14

[00423] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 3:

(R)-4-(2-(2-метоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (37) I-11 и (S)-4-(2-(2-метоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (38) I-12

[00424] Пик A после СФХ хирального разделения: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,01 (дд, J=118,6, 38,8 Гц, 4H), 5,60 (2s, 1H), 5,24-4,44 (м, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,32 (дд, J=63,5, 46,9 Гц, 1H), 2,49 (2s, 1H), 2,30-1,91 (м, 3H), 1,94-0,56 (м, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 312,20, найдено 313,13 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,78 минут. (38) I-12

[00425] Пик B после СФХ хирального разделения: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,03-6,27 (м, 4H), 5,59 (2s, 1H), 5,29-4,36 (м, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,54-2,79 (м, 1H), 2,33 (д, J=61,8 Гц, 1H), 2,00 (с, 3H), 1,93-0,44 (м, 10H); ESI-MS m/z рассчитано 312,12, найдено 313,13 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,8 минут. (37) I-11

(R)-4-(2-(2-бром)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (41) I-2 и (S)-4-(2-(2-бром)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (42) I-3

[00426] Пик A после СФХ хирального разделения: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,46 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=42,6 Гц, 3H), 5,95-5,43 (м, 1H), 5,34 (с, 1H), 4,77 (д, J=37,2 Гц, 3H), 3,98-3,08 (м, 2H), 2,46-2,32 (м, 1H), 2,08 (д, J=40,4 Гц, 3H), 1,94 (с, 1H), 1,89-1,75 (м, 2H), 1,65-1,44 (м, 2H), 1,42-1,26 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 360,09, найдено 361,12 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,91 минут. (41) I-2

[00427] Пик B после СФХ хирального разделения: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,46 (с, 1H), 6,99 (т, J=70,7 Гц, 3H), 6,02-5,47 (м, 1H), 5,21 (т, J=62,8 Гц, 4H), 4,78 (д, J=17,2 Гц, 1H), 3,96-3,17 (м, 2H), 2,48-2,33 (м, 1H), 2,27-2,03 (м, 3H), 1,96-1,72 (м, 3H), 1,68-1,42 (м, 2H), 1,42-1,23 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 360,09, найдено 361,12 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,93 минут. (42) I-3

(+/-)-4-метил-6-(2-(2-(метилтио)фенил)азепан-1-ил)пиримидин-2-амин (43) I-5

[00428] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,08 (д, J=5,7 Гц, 2H), 5,45 (с, 1H), 3,41 (с, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,38 (д, J=17,3 Гц, 1H), 2,02 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,96-1,81 (м, 2H), 1,72 (д, J=6,7 Гц, 1H), 1,62-1,50 (м, 1H), 1,50-1,27 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 328,17, найдено 329,11 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,75 минут.

(+/-)-4-метил-6-(2-(2-(метил)фенил)азепан-1-ил)пиримидин-2-амин (44) I-6

[00429] ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,19-6,99 (м, 4H), 2,46 (с, 3H), 2,27 (ддд, J=14,3, 8,4, 5,1 Гц, 1H), 2,22-1,96 (м, 4H), 1,95-1,82 (м, 3H), 1,81-1,68 (м, 1H), 1,59 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,42 (dtt, J=23,7, 12,2, 6,3 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 296,20, найдено 297,14 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,74 минут.

(+/-)-4-(2-(2,4-дихлорфенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (45) I-1

[00430] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,71-7,07 (м, 3H), 6,53-5,02 (м, 2H), 4,28-3,43 (м, 2H), 2,66-2,37 (м, 1H), 2,25 (2s 3H), 2,17-1,28 (м, 7H); ESI-MS m/z рассчитано 350,11, найдено 351,11 (M+1)⁺; Время удерживания: 3,13 минут.

(+/-)-4-метил-6-(2-фенилазепан-1-ил)пиримидин-2-амин (45) I-4

[00431] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,48-7,17 (м, 5H), 6,39-5,94 (2s, 1H), 4,04-3,36 (м, 1H), 2,52 (тд, J=14,5, 6,2 Гц, 1H), 2,27 (д, J=61,1 Гц, 3H), 2,04-1,79 (м, 4H), 1,76-1,05 (м, 3H).

(+/-)-4-(2-(2-хлорфенил)азепан-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-амин I-16

[00432] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,47-7,34 (м, 1H), 7,34-7,17 (м, 3H), 5,57 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,21 (с, 1H), 4,55 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,55-3,40 (м, 1H), 2,57-2,52 (м, 1H), 2,34 (ддд, J=13,8, 8,1, 5,0 Гц, 1H), 1,98 (т, J=11,2 Гц, 1H), 1,92-1,64 (м, 3H), 1,61-1,18 (м, 3H), 1,08 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,9 Гц, 3H); ESI-MS m/z найдено 345.

(+/-)-4-(2-(2-хлорфенил)азепан-1-ил)-6-этилпиримидин-2-амин I-17

[00433] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,45-7,32 (м, 1H), 7,28-7,13 (м, 3H), 5,56 (с, 1H), 5,41 (с, 2H), 5,21 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,49 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,51-3,38 (м, 1H), 2,52-2,49 (м, 1H), 2,38-2,22 (м, 3H), 2,01-1,64 (м, 2H), 1,59-1,21 (м, 4H), 1,03 (т, J=7,5 Гц, 3H); ESI-MS m/z найдено 331.

Пример 4

Схема получения 4: (+/-)-4-(3-(5-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (46) I-71

(a) цинк, NH₄Cl, 2% TPGS-750-M в воде, 75 ^oC; (b) СФХ хиральное разделение

Получение (R)-4-(3-(5-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (47) и (S)-4-(3-(5-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (48)

[00434] 4-[3-(2-хлор-5-нитрофенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин, 24, (1,00 г, 2,75 ммоль), NH₄Cl (0,31 г, 5,85 ммоль) и Zn (0,87 г, 13,36 ммоль) перемешивали в 2% TPGS-750-M в воде (28 мл). Реакционную смесь перемешивали энергично и нагревали при 75 °C в течение 24 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водным насыщенным NaHCO₃ раствором и дихлорметаном. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле с 40 г isco GOLD колонкой, применяя 0-50% (20%MeOH-CH₂Cl₂/CH₂Cl₂), получая 390 мг соединения 46 в виде рацемической смеси. Рацемическую смесь подвергали СФХ хиральному разделению: получали при 50% IPA, 50% гексан, 0,2% диэтиламин на AD-H, получая отдельные стереоизомеры.

[00435] Пик A-99% чистота по хиральной ВЭЖХ; (R)-4-[3-(5-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (47): высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,01 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 5,51 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 5,26-5,10 (м, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,82-4,64 (м, 1H), 4,10 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,95-3,84 (м, 1H), 3,69-3,46 (м, 3H), 1,99 (с, 2H), 1,82-1,65 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 333,14, найдено 334,26 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,51 минут; [α]^D=-118,67 (c=12 мг/4mL MeOH). I-86

[00436] Пик B-99,9% чистота по хиральной ВЭЖХ; (S)-4-[3-(5-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (48): высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,01 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,47 (дт, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 5,51 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,26-5,07 (м, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,84-4,66 (м, 1H), 4,11 (ддд, J=13,4, 5,0, 1,5 Гц, 1H), 3,97-3,84 (м, 1H), 3,69-3,42 (м, 3H), 2,05-1,92 (м, 3H), 1,83-1,66 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 333,14, найдено 334,26 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,51 минут; [α]^D=+175 (c=8 мг/4mL MeOH ). I-87

[00437] Следующий аналог получали согласно схеме получения 4:

(+/-)-4-[3-(4-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (49) I-140

[00438] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,01 (м, 3H), 6,65 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 5,95 (уш с, 1H), 5,49-5,36 (м, 2H), 4,70-4,49 (м, 1H), 4,04 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=10,4, 5,8 Гц, 2H), 3,75-3,58 (м, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,86-1,75 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 333,14, найдено 334,26 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,51 минут.

Пример 5

Схема получения 5: (+/-)-N-[4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорфенил]метансульфамид I-139, I-179, и I-296

(a) Метансульфонилхлорид, NEt₃, THF; (b) СФХ хиральное разделение

Получение (+/-)-3-(2-хлор-5-нитрофенил)-1,4-оксазепана (50) I-139

[00439] К раствору 4-[3-(4-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина, 49, (0,034 г, 0,103 ммоль) и триэтиламина (0,050 мл, 0,360 ммоль) в THF (1,5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,009 мл, 0,113 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительные 5 мкл метансульфонилхлорида. Через 20 минут, реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистку проводили на обращено-фазовой 50 г ISCO c18-aq колонке, прогоняя с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции концентрировали в вакууме и затем растворяли в MeOH и пропускали через два SPE бикарбонатных картриджа (Agilent Stratospheres 100 мг/6 мл), расположенные последовательно, и концентрировали, получая 7,3 мг требуемого продукта: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,97-9,55 (уш с, 1H), 7,25-7,21 (м, 2H), 7,09 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 5,36 (с, 1H), 4,60 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,88 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=13,5, 10,2 Гц, 1H), 3,66-3,50 (м, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,76 (с, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 411,11, найдено 412,24 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут.

[00440] Разделение хиральной ВЭЖХ давало отдельные энантиомеры

[00441] Пик A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,66 (с, 1H), 7,28-7,23 (м, 2H), 7,13 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,39 (с, 1H), 4,59 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,71 (дд, J=13,5, 10,1 Гц, 1H), 3,66-3,49 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,81-1,70 (м, 2H). I-179

[00442] Пик B: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,33-7,22 (м, 2H), 7,13 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,44-5,34 (м, 1H), 4,59 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,93-3,84 (м, 1H), 3,71 (дд, J=13,5, 10,1 Гц, 1H), 3,67-3,49 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,77 (ддт, J=10,2, 8,0, 3,4 Гц, 2H). I-296

Пример 6

Схема получения 6: (+/-)-N-[4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорфенил]метансульфамид (51) I-282

(a) 3-метилоксетан-3-карбоновая кислота, iPr₂NEt, HATU, DMF.

Получение (+/-)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)-3-метилоксетан-3-карбоксамида (51) I-282

[00443] К раствору 4-[3-(4-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (0,05 г, 0,15 ммоль), 3-метилоксетан-3-карбоновой кислоты (0,02 г, 0,16 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (0,05 мл, 0,30 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (HATU) (0,08 г, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный в результате остаток очищали обращено-фазовой препаративной ВЭЖХ (CH₃CN/0,1% TFA водн). Фракции, содержащие требуемый продукт, подщелачивали промывкой водным насыщенным NaHCO₃ раствором и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу пропускали через сепаратор фаз, концентрировали в вакууме, получая требуемый продукт

[00444] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 6:

(3R)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)-тетрагидрофуран-3-карбоксамид (52) I-280

[00445] (рацемическая смесь по 3-положению оксазепана) ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,74 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,30-7,21 (м, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,66 (с, 2H), 4,29 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,10-3,97 (м, 3H), 3,99-3,75 (м, 2H), 3,66-3,43 (м, 3H), 3,11-2,95 (м, 1H), 2,32-2,22 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,02-1,89 (м, 1H), 1,80 (д, J=14,3 Гц, 3H).-ESI-MS m/z рассчитано 431,17, найдено 432,18 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут

(3S)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)-тетрагидрофуран-3-карбоксамид (53) I-281

[00446] (рацемическая смесь по 3-положению оксазепана) 7,74 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,30-7,21 (м, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,30 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,11-3,99 (м, 3H), 3,95-3,79 (м, 2H), 3,65-3,43 (м, 3H), 3,11-2,95 (м, 1H), 2,32-2,19 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,04-1,89 (м, 1H), 1,87-1,72 (м, 3H).-ESI-MS m/z рассчитано 431,17, найдено 432,14 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут

(+/-)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)-2,2-дифторпропанамид (54) I-228

[00447] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,91 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,36-7,31 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,31 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 2H), 4,06 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,65-3,47 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), 1,89 (т, J=19,3 Гц, 5H); ESI-MS m/z рассчитано 425,1, найдено 426,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,64 минут.

(+/-)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)-2,2-дифторацетамид (55) I-278

[00448] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,35 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,01 (т, J=54,2 Гц, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,31 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 4,15-4,01 (м, 1H), 3,68-3,46 (м, 3H), 2,13 (с, 3H), 2. 0 6-1,91 (м, 2H), 1,88-1,76 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 411,1, найдено 412,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут.

(+/-)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)-3-фтортетрагидрофуран-3-карбоксамид (56) I-279

[00449] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,32 (тд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,30 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,19-4,02 (м, 6H), 3,68-3,49 (м, 3H), 2,77-2,56 (м, 1H), 2,44-2,27 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 2,03-1,90 (м, 1H), 1,88-1,74 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 449,2, найдено 450,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут.

[00450] Следующие аналоги получали согласно схеме 6, применяя 4-(3-(5-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин 46 в качестве исходного соединения:

(+/-)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]-2-(оксетан-3-ил)ацетамид (57) I-185

[00451] ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 6,07-5,93 (м, 1H), 5,75 (уш, 2H), 5,26 (с, 1H), 4,27 (с, 1H), 3,87 (уш, 2H), 2,80 (м, 4H), 2,52-2,21 (м, 5H), 1,74-1,35 (м, 2H), 0,83 (с, 3H), 0,56 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 431,2, найдено 432,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут.

(+/-)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]циклопропанкарбоксамид (58) I-241

[00452] нагретый (360K) ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,38 (с, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,74-7,30 (м, 8H), 6,65 (с, 1H), 5,95 (дд, J=10,3, 5,4 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,18 (дд, J=10,1, 4,9 Гц, 1H), 5,10-4,93 (м, 1H), 4,34-4,10 (м, 3H), 4,02-3,55 (м, 7H), 2,29 (с, 3H), 2,00-1,63 (м, 6H), 0,79 (д, J=7,3 Гц, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 401,2, найдено 402,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут.

(S)-N-[3-[(3S)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]-3-гидроксипропанамид (59) I-283

[00453] Рацемический материал получали, применяя аналогичный способ, и затем подвергали очистки хиральной ВЭЖХ (колонка (OJ-H 20×250 мм), подвижная фаза (80% гексан/20%IPA/0,2% диэтиламин), поток 20 мл/мин).

[00454] Пик B: ee: 91%; [α] _D (c=0,5, MeOH) +32,4; ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,63 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,46 (уш, 3H), 4,30 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,11-3,97 (м, 1H), 3,85 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,79-3,48 (м, 3H), 2,53 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,87 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 405,2, найдено 406,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут.

N-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторацетамид (60) I-177

[00455] Рацемический материал получали, применяя аналогичный способ, и затем подвергали очистки хиральной ВЭЖХ (колонка (OJ-H 20×250 мм), подвижная фаза (80% гексан/20%IPA/0,2% диэтиламин), поток 20 мл/мин).

[00456] Пик B: ee: 99%; [α] _D (c=0,5, MeOH) +157,3; ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 6,35 (д, J=2,5 Гц, 2H), 6,16 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,22 (уш, 1H), 3,02 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 2,88-2,67 (м, 1H), 2,56-2,23 (м, 3H), 2,03 (м, 2H), 0,59 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 429,1, найдено 429,9 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут.

(+/-)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]-2-(диметиламино)ацетамид (61) I-168

[00457] нагретый (360K) ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,90 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,96 (уш с, 2H), 5,03 (уш, 2H), 4,11 (с, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,74-3,47 (м, 3H), 3,33 (с, 6H), 3,04 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,98 (уш, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 418,2, найдено 419,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут.

(+/-)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]оксетан-2-карбоксамид (62) I-184

[00458] ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 8,60 (с, 1H), 6,59-6,42 (м, 1H), 6,37-6,19 (м, 1H), 6,10 (дд, J=22,6, 8,7 Гц, 1H), 5,20 (с, 0,5H), 4,76 (дд, J=10,2, 5,2 Гц, 0,5H), 4,34 (с, 0,5H), 4,04 (дд, J=10,2, 5,0 Гц, 0,5H), 3,78 (дд, J=9,1, 6,7 Гц, 1H), 3,48-3,29 (м, 2H), 3,16-2,91 (м, 2H), 2,81-2,26 (м, 4H), 1,85-1,25 (м, 2H), 1,02 (с, 1,5H), 0,89 (д, J=0,8 Гц, 1,5H), 0,61 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 417,2, найдено 418,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут.

(+/-)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]-3-гидрокси-3-метилбутанамид (63) I-251

[00459] ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (т, J=10,0 Гц, 1H), 7,48-7,40 (м, 1H), 7,39-7,29 (м, 1H), 6,52 (с, 0,5H), 6,08 (дд, J=10,3, 5,3 Гц, 0,5H), 5,65 (д, J=3,3 Гц, 0,5H), 5,35 (дд, J=10,5, 5,1 Гц, 0,5H), 5,20 (д, J=14,4 Гц, 0,5H), 4,46-4,19 (м, 1,5H), 4,14-3,55 (м, 4H), 2,48 (д, J=1,4 Гц, 1,5H), 2,34 (д, J=0,8 Гц, 1H), 2,21 (т, J=0,9 Гц, 1,5H), 2,09 (д, J=1,1 Гц, 1H), 1,47-1,21 (м, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 433,2, найдено 434,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,59 минут.

Пример 7

Схема получения 7: (+/-)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид I-277

(a) 2-гидрокси-2-метилпропанамид, NaOtBu, tBuXPhos Pd G3, tBuOH, 60 ^oC; (b) СФХ хиральное разделение

Получение (S)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида (64) I-276

[00460] В пробирке для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения смесь 4-[3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина, 31, (0,77 г, 1,86 ммоль), 2-гидрокси-2-метилпропанамида (0,45 г, 4,36 ммоль), натрия трет-бутоксида (0,56 г, 5,78 ммоль) и [2-(2-аминофенил)фенил-метилсульфонилоксипалладий;дитрет-бутил-[2-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфана (tBuXPhos Pd G3)(0,06 г, 0,08 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (14 мл) вакуумировали и заполняли азотом три раза. Затем пробирку нагревали при 60 °C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, соляным раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали обращено-фазовой хроматографией на силикагеле, применяя C-18 (150 г) ISCO колонку, элюируя 0-90% CH₃CN/H₂O (модификатор формиат аммония). Чистые фракции концентрировали в вакууме, разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органические фазы пропускали через сепаратор фаз и концентрировали в вакууме, получая 207 мг требуемого продукта. Рацемическую смесь подвергали СФХ хиральному разделению (колонка-IA, 20×250 мм подвижная фаза-20% MeOH(5 мМ аммиак), 80% CO₂ поток-80 мл/мин).

[00461] Пик B: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,68 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,31 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,30 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J=15,8 Гц, 1H), 3,64-3,45 (м, 4H), 2,12 (с, 3H), 1,80 (д, J=14,3 Гц, 4H), 1,54 (с, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 419,2, найдено 420,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут.

Пример 8

Схема получения 8: (+/-)-4-(3-(2-хлор-5-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (69) I-311

(a) TMS-диазометан, толуол, метанол: (b) NaBH4, MeOH; (c) периодинан Десс-Мартина, дихлорметан; (d) 4A мол сита, 3-((трибутилстаннил)метокси)пропан-1-амин, CH₂Cl₂; затем 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (f) СФХ хиральное разделение

Получение метил 2-хлор-5-(метилсульфонил)бензоата (65)

[00462] К раствору 2-хлор-5-метилсульфонилбензойной кислоты (3,0 г, 12,8 ммоль) в толуоле (45 мл) и MeOH (10 мл) добавляли по каплям TMS-диазометан (10,7 мл 2 M в гексане, 21,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, и растворитель концентрировали в вакууме, получая 3 грамма требуемого продукта в виде коричневого пушистого твердого остатка, который применяли без дополнительной очистки: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,30 (с, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 247,99, найдено 249,12 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,71 минут.

Получение (2-хлор-5-(метилсульфонил)фенил)метанола (66)

[00463] К суспензии метил 2-хлор-5-метилсульфонилбензоата, 65, (3,0 г, 12,1 ммоль) в EtOH (45 мл) добавляли NaBH₄ (1,83 г, 48,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем нагревали до 50 °C, растворяя смесь. Через 3 часа, смесь гасили медленным добавлением в водный насыщенный раствор NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водным насыщенным NaHCO₃ расвором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,5 грамма требуемого продукта в виде оранжевого масла. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле 40 г isco колонкой, применяя 0-30% EtOAc/CH2Cl2 градиент, получая 2,0 грамма продукта в виде белого твердого остатка: ESI-MS m/z рассчитано 219,99, найдено 221,06 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

Получение 2-хлор-5-(метилсульфонил)бензальдегида (67)

[00464] (2-хлор-5-метилсульфонилфенил)метанол, 66, (1,00 г, 4,50 ммоль) растворяли в хлористом метиленк (23 мл). Добавляли периодинан Десс-Мартина (2,49 г, 5,87 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор разбавляли водным насыщенным NaHCO₃ раствором и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водным насыщенным NaHCO₃ раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле 40 г isco колнокой, применяя 0-20% EtOAc/CH₂Cl₂ градиент, получая 760 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,36 (с, 1H), 8,31 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,32 (с, 3H).

Получение 3-(2-хлор-5-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепана (68)

[00465] К раствору 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амина (0,88 г, 2,33 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли 2-хлор-5-метилсульфонилбензальдегид, 67, (0,51 г, 2,33 ммоль), с последующим добавлением 4A молекулярных сит. Смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали для удаления сит, и разбавляли дихлорметаном (25 мл).

[00466] В отдельной колбе, содержащей гексафторизопропанол (7 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,28 мл, 2,39 ммоль), с последующим добавлением Cu(OTf)₂ (0,85 г, 2,34 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли раствор имина, полученный выше, одной порцией. Реакцию перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Смесь разбавляли 60 мл 2:1 смеси водного насыщенного NaHCO₃ раствора и 10% гидроксида аммония. После перемешивания в течение 30 минут, органический слой удаляли и промывали дважды водным насыщенным NaHCO₃ раствором, затем соляным раствором. Органический слой пропускали через воронку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали обращено-фазовой хроматографией на силикагеле, применяя ISCO-100 грамм c18-aq колонку-прогоняя с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме, и остаток разбавляли дихлорметаном и нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Органическую фазу пропускали через сепаратор фаз и концентрировали в вакууме. ¹H ЯМР показал требуемый продукт плюс дополнительную примесь. Применяли продукт без дополнительной очистки: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,16 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,29 (дд, J=9,0, 3,1 Гц, 1H), 3,91-3,76 (м, 2H), 3,76-3,63 (м, 1H), 3,22 (с, 3H), 3,12 (дд, J=12,7, 8,7 Гц, 1H), 2,89 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 2H), 1,93-1,78 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 390,05, найдено 390,09 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,50 минут.

Получение 4-(3-(2-хлор-5-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (69)

[00467] К раствору 3-(2-хлор-5-метилсульфонилфенил)-1,4-оксазепана, 68, (0,200 г, 0,690 ммоль) в NMP (6 мл) добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,123 г, 0,857 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 °C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали материал непосредственно на 50 г ISCO c18-aq колонку и очищали обращено-фазовой хроматографией на силикагеле, применяя 50 грамм ISCO колонку, прогоняя 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором, пропускали через сепаратор фаз, и полученную в результате органическую фазу концентрировали в вакууме, получая 84 мг коричневого твердого остатка: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,85-7,73 (м, 2H), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,7 5-5,54 (м, 2H), 5,50-5,34 (м, 2H) , 4,48 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 3,92-3,65 (м, 3H), 3,67-3,50 (м, 1H), 3,18-3,11 (м, 3H), 2,03 (д, J=5,4 Гц, 3H), 1,80 (с, 2H).

[00468] Рацемическую смесь подвергали СФХ хиральному разделению: получали при 50% IPA, 50% гексан, 0,2% диэтиламин на AD-H

[00469] Пик A: (R)-4-(3-(2-хлор-5-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (70), 96,4% ee по ВЭЖХ; нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,81 (ддд, J=8,3, 2,3, 1,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 5,70 (с, 1H), 5,62 (дд, J=9,9, 4,8 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,48 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=13,4, 4,9 Гц, 1H), 3,97-3,68 (м, 3H), 3,66-3,52 (м, 1H), 3,16 (д, J=1,2 Гц, 3H), 2,04 (д, J=1,0 Гц, 3H), 1,89-1,70 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 396,10, найдено 397,25 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут; [α]_D=-42,40 (c=5 мг/2 мл MeOH). I-102

[00470] Пик B (S)-4-(3-(2-хлор-5-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (71), 98+% ee по ВЭЖХ; нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,81 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,70 (с, 1H), 5,62 (дд, J=9,9, 4,9 Гц, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,48 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 3,94-3,70 (м, 3H), 3,60 (ддд, J=12,0, 9,5, 4,7 Гц, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,80 (дт, J=8,3, 4,2 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 396,10, найдено 397,20 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут; [α]_D=+77,82 (c=5,5 мг/2 мл MeOH). I-103

[00471] Следующий аналог получали согласно схеме получения 8:

1-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)пирролидин-2-он (72) I-119

[00472] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,76 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,42 (с, 3H), 4,63 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,91 (дт, J=11,5, 3,8 Гц, 1H), 3,81-3,73 (м, 2H), 3,72-3,52 (м, 3H), 2,47-2,40 (м, 2H), 2,08-2,01 (м, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,80 (ддт, J=10,9, 7,5, 4,2 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 401,16, найдено 402,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут.

Пример 9

Схема получения 9: (+/-)-4-(2-(2,5-диметоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (77) I-25

(a) DMF, POCl₃, CH₂Cl₂, 0 ^oC-40 ^oC; (b) 2,5-диметоксифенилбороновая кислота, Pd(Ph₃P)₂Cl₂, DME, 50 ^oC; (c) Pd/C, HOAc, EtOAc, MeOH; (d) EtMgBr, THF, 0 ^oC; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (f) СФХ хиральное разделение

Получение 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепин-1-карбальдегид (73)

[00473] В 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную верхнеприводной мешалкой, термодатчиком, капельной воронкой, впускное отверстие для азота и обратным холодильником, загружали DMF (360 мл, 4,65 моль) в дихлорметане (500 мл) и перемешивали в течение 5 минут и затем охлаждали до 0 °C. POCl₃ (220 мл, 2,36 моль) в дихлорметане (300 мл) добавляли в течение 60 минут, поддерживая температуру внутри колбы ниже 7 °C. Реакционную смесь нагревали до 40 °C (наблюдали, что бесцветный раствор становился бледно-оранжевым) и перемешивали при данной температуре в течение 45 минут. ДОбавляли азепан-2-он (85 г, 751,2 ммоль) в дихлорметане (450 мл) в течение 45 минут при кипячении с обратным холодильником (наблюдали Tmax 45 °C). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 3 ч, после которых ВЭЖХ анализ показал потребление исходного соединения. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в измельченный лед (3 л) и затем нагревали до температуры окружающей среды в течение 12 ч. Водный слой отделяли, подщелачивали твердым K₂CO₃ до pH 9, нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали при данной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (2 л), и органический слой разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (1 л), и объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), соляным раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на слое силикагеля, применяя 0%→30% этилацетат/гептан-который содержал 1% Et₃N, фракции, которые содержали требуемый продукт, собирали, концентрировали при пониженном давлении, получая 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегид (110 г, 92%) в виде прозрачного, бесцветного масла.

Получение 7-(2,5-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепин-1-карбальдегида (74)

[00474] Загружали в 2-горлую круглодонную колбу в атмосфере азота with 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегид, 73, (3,00 г, 18,80 ммоль), (2,6-диметоксифенил)бороновую кислоту (4,45 г, 24,44 ммоль), DME (24,67 мл) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,53 г, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50 ºC. Смесь разбавляли водой и дихлорметаном. Слои разделяли через сепаратор фаз, и органическую фазу концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя ISCO 12 г GOLD колонку; 10-100% EtOAc в гептане) в виде бледно-желтого масла. ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,79 (с, 1H), 7,27 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,41 (т, J=6,1 Гц, 1H), 3,74 (с, 6H), 3,69-3,48 (м, 2H), 2,31-2,12 (м, 2H), 1,83-1,48 (м, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 261,14, найдено 262,15 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,84 минут.

Получение 2-(2,5-диметоксифенил)азепан-1-карбальдегида (75)

[00475] К раствору 7-(2,6-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегида, 74, (3,00 г, 11,48 ммоль) в MeOH (30 мл) и EtOAc (30 мл) добавляли HOAc (9 мл) и Pd/C (0,24 г, 2,30 ммоль). Колбу звгружали водородом из баллона после продувки и вакуумирования три раза. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и упаривали растворитель. Полученное в результате неочищенное масло применяли без дополнительной очистки.

Получение (+/-)-2-(2,5-диметоксифенил)азепана (76)

[00476] К раствору 2-(2,4-диметоксифенил)азепан-1-карбальдегида, 75, (1,80 г, 6,51 ммоль) в THF (50 мл) добавляли этилмагнийбромид (2,21 г, 2,17 мл 3 M раствора в эфире, 6,51 ммоль) при 0 °C. Смесь перемешивали при 0 °C в течение 3 часов. Смесь аккуратно гасили добавлением 2N NaOH раствора и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали соляным раствором и сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали ISCO, элюируя градиентом метанол/дихлорметан.

Получение (R)-4-(2-(2,5-диметоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (78) и (S)-4-(2-(2,5-диметоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (79)

[00477] К смеси твердых 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,15 г, 1,02 ммоль) и 2-(2,4-диметоксифенил)азепана, 76, (0,24 г, 1,02 ммоль) в порбирке добавляли EtOH (2 мл). Пробирку помещали на горячую плитку и нагревали при 180 °C без крышки в течение 2 часов. Неочищенный остаток очищали хроматографией на 40 г ISCO колонке с силикагелем, элюируя градиентом 20% MeOH-дихлорметан/дихлорметан, получая 32 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,19 (с, 2H), 6,91 (дд, J=36,7, 8,5 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,52-6,36 (м, 2H), 5,70 (с, 1H), 4,78 (дд, J=67,0, 11,7 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,73 (д, J=2,4 Гц, 5H), 3,62-3,14 (м, 6H), 2,18 (д, J=39,5 Гц, 5H), 1,95-1,70 (м, 5H), 1,34 (дд, J=49,7, 10,8 Гц, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 342,21, найдено 343,32 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут.

[00478] Рацемат (4,0 г) подвергали СФХ разделению (колонка: IC, 4,6×100 мм IC, 20×250 мм подвижная фаза: 40% EtOH(5 мМ аммиак), 60% CO2 40% EtOH(5 мМ аммиак), 60% CO₂, получая:

[00479] Пик A: 1,61 грамма (R)-4-(2-(2,5-диметоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (78): ee=98%; [α]_D (c= 1,0, MeOH) +111,98; ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 6,94 (уш, 1H), 6,75 (уш, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,89 (с, 3H), 4,76 (уш с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,64 (с, 3H), 3,32 (уш с, 2H), 1,94 (уш, 3H), 1,81-0,95 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 342,21, найдено 343,27 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,74 минут. I-40

[00480] Пик B: 1,21 грамма (S)-4-(2-(2,5-диметоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (79): ee=96%; [α]_D (c= 1,0 , MeOH)-147,32; ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,56-7,10 (уш, 2H), 6,89 (уш, 2H), 6,64-6,39 (м, 1H), 5,86-5,65 (м, 1H), 4,83 (уш, 1H), 4,05 (д, J=15,3 Гц, 0,5H), 3,83 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 3,59-3,41 (м, 1,5H), 2,22 (д, J=37,7 Гц, 3H), 2,00-0,94 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 342,21, найдено 343,32 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,76 минут. I-41

[00481] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 9:

(+/-)-4-(2-(2-хлор-5-метоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (80) I-117

[00482] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (с, 1H), 7,52-7,28 (м, 2H), 6,90 (ддд, J=20,8, 8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,58 (с, 0H), 5,82-5,46 (м, 1H), 5,03-4,69 (м, 1H), 4,13 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,58-3,25 (м, 12H), 2,28 (с, 2H), 2,04-1,08 (м, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 346,16, найдено 347,17 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут.

(R)-4-(2-(2-хлор-5-метоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (81) I-135 и (S)-4-(2-(2-хлор-5-метоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (81) I-136

[00483] 4-[2-(2-хлор-5-метоксифенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (450 мг, 1,289 ммоль) подвергали СФХ разделению. Условия СФХ: Колонка: IC, 20×250 мм; Подвижная фаза: 30% MeOH(5 мМ аммиак), 70% CO₂; Поток: 75 мл/мин; Концентрации: ~40 мг/мл (MeOH); Вводимый объем: 500 мкл; Длина волны: 214 нм; Изократический способ

[00484] Пик A: [α]_D (c=0,5, MeOH) +74,56; 99,4% ee

[00485] (R)-4-[2-(2-хлор-5-метоксифенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (81): ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,07 (уш, 2H), 4,78 (уш с, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,29 (уш, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,88-1,09 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 346,16, найдено 347,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут. I-135

[00486] Пик B: [α]_D (c=0,5, MeOH)-76,80; 99% ee

[00487] (S)-4-[2-(2-хлор-5-метоксифенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (82)(200 мг, 89%): ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,78 (с, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,01-6,77 (м, 1H), 6,62 (д, 3,0 Гц, 1H), 6,49 (с, 0,5H), 5,72 (дд, J=12,5, 5,1 Гц, 0,5H), 5,55 (с, 0,5H), 5,07-4,89 (м, 0,5H), 4,79 (д, J=13,8 Гц, 0,5H), 4,13 (д, J=15,3 Гц, 0,5H), 3,73 (д, J=3,3 Гц, 3H), 3,57 (т, J=11,9 Гц, 1H), 3,18 (с, 1H), 2,28 (с, 1,5H), 2,15 (с, 1,5H), 2,05-0,97 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 346,16, найдено 347,15 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут. I-136

(+/-)-4-[2-(2-фтор-6-метоксифенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (83) I-50

[00488] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,44-6,59 (м, 5H), 5,68 (с, 1H), 5,04 (д, J=11,0 Гц, 0,5H), 4,67 (д, J=14,2 Гц, 0,5H), 3,94 (с, 3H), 3,60-3,10 (м, 2H), 2,29-1,69 (м, 8H), 1,53-0,87 (м, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 330,19, найдено 331,29 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут.

(+/-)-4-[2-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (I-43)

[00489] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,37 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,84 (с, 2H), 5,81 (с, 1H), 4,76 (уш, 1H), 4,00-2,99 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,95-0,97 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 316,15, найдено 317,24 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут.

(+/-)-4-[2-(3-хлорфенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (I-44)

[00490] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,78-7,12 (м, 5H), 6,29 (с, 2H), 6,10-5,47 (м, 1H), 4,43-3,61 (м, 1H), 3,34-2,92 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 1,98-0,89 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 316,15, найдено 317,19 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут.

(+/-)-4-[2-(3-фторфенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин I-29

[00491] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,31 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=14,0, 5,8 Гц, 2H), 5,74 (с, 1H), 5,43 (уш с, 3H), 4,07 (уш с, 1H), 3,16 (дд, J=13,4, 11,5 Гц, 1H), 2,46-2,35 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,88-1,62 (м, 4H), 1,62-1,50 (м, 1H), 1,41-1,21 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 300,18, найдено 301,21 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,64 минут.

(+/-)-4-[2-(2,4-диметоксифенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (84) I-51

[00492] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,19 (с, 2H), 6,91 (дд, J=36,7, 8,5 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,52-6,36 (м, 2H), 5,70 (с, 1H), 4,78 (дд, J=67,0, 11,7 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,73 (д, J=2,4 Гц, 5H), 3,62-3,14 (м, 6H), 2,18 (д, J=39,5 Гц, 5H), 1,95-1,70 (м, 5H), 1,34 (дд, J=49,7, 10,8 Гц, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 342,20, найдено 343,32 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут.

(+/-)-4-(2-циклопентилазепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-9

[00493] Суспензию 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,094 г, 0,657 ммоль), 2-циклопентилазепана (0,100 г, 0,598 ммоль) и ⁱPr₂NEt (0,230 мл, 1,320 ммоль) в IPA (0,6 мл) герметично закрывали в пробирке для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения и облучали при 160 °C в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали обращено-фазовой хроматографией (0,1% TFA/ацетонитрил). Материал превращали в HCl соль, получая 46 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 6,31 (2с, 1H), 5,06-4,91 (м, 1H), 4,48-3,34 (м, 2H), 2,35-2,27 (м, 3H), 2,27-2,15 (м, 1H), 2,02 (квд, J=16,7, 8,3 Гц, 1H), 1,92-1,15 (м, 14H), 1,14-0,96 (м, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 274,22, найдено 275,18 (M+1)⁺; Время удерживания: 2,84 минут

(+/-)-4-метил-6-[2-(4-пиридил)азепан-1-ил]пиримидин-2-амин I-35

[00494] ESI-MS m/z рассчитано 283,18, найдено 284,22 (M+1)⁺; Время удерживания: 2,14 минут.

(+/-)-4-[2-(4-фторфенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин I-34

[00495] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,28-7,21 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 5,72 (с, 1H), 5,65 (с, 2H), 5,42 (м, 3H), 4,03 (с, 1H), 3,15 (дд, J=13,3, 11,6 Гц, 1H), 2,44-2,34 (м, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,90-1,65 (м, 4H), 1,63-1,48 (м, 1H), 1,42-1,21 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 300,18, найдено 301,22 (M+1)⁺; Время удерживания: 2,97 минут.

(+/-)-4-метил-6-[2-(п-толил)азепан-1-ил]пиримидин-2-амин I-33

[00496] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,12-7,04 (м, 4H), 5,70 (с, 1H), 5,65 (с, 2H), 5,39 (с, 1H), 5,39-5,20 (м, 1H), 4,08 (с, 1H), 3,18-3,07 (м, 1H), 2,42-2,32 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,88-1,66 (м, 4H), 1,63-1,50 (м, 1H), 1,31 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 296,20, найдено 297,25 (M+1)⁺; Время удерживания: 3,07 минут.

(+/-)-4-[2-(4-метоксифенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин I-23

[00497] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,12-7,04 (м, 4H), 5,70 (с, 1H), 5,65 (с, 2H), 5,39 (с, 1H), 5,39-5,20 (м, 1H), 4,08 (с, 1H), 3,18-3,07 (м, 1H), 2,42-2,32 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,88-1,66 (м, 4H), 1,63-1,50 (м, 1H), 1,31 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 296,20, найдено 297,25 (M+1)⁺; Время удерживания: 3,07 минут.

Пример 10

Схема получения 10: (+/-)-4-[2-(2,5-диметокси-4-пиридил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (88) I-116

(a) (2,5-диметокси-4-пиридил)бороновая кислота, Pd(Ph₃P)₂Cl₂, NaHCO₃, DME, вода, 60 ^oC; (c) Pd/C, муравьиная кислота, EtOAc, MeOH; (d) nBuLi, THF, -78 ^oC; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (f) СФХ хиральное разделение

Получение 7-(2,5-диметокси-4-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегида (85)

[00498] В 2-горлую круглодонную колбу в атмосфере азота загружали 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегид, 73, (0,79 г, 4,95 ммоль), (2,5-диметокси-4-пиридил)бороновую кислоту (1,00 г, 5,46 ммоль) в DME (10 мл), с последующим добавлением NaHCO₃ (8 мл 1,2 M раствора, 9,6 ммоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,14 г, 0,20 ммоль). Перемешивали в течение ночи при 60 ºC. Добавляли воду и дихлорметан. Слои разделяли через сепаратор фаз и органический слой концентрировали в вакууме после второй экстракции. Очистка хроматографией на силикагеле (40 г GOLD колонка; градиент 10-100% EtOAc/гептан) давала 1 г (47%) требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,94 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,28 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,80-3,69 (м, 2H), 2,43-2,29 (м, 2H), 1,87 (дд, J=8,5, 3,8 Гц, 2H), 1,71-1,64 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 262,13, найдено 263,07 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,75 минут.

Получение 2-(2,5-диметокси-4-пиридил)азепан-1-карбальдегида (86)

[00499] К раствору 7-(2,5-диметокси-4-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегида, 85, (1,0 г, 3,8 ммоль) в MeOH (20 мл) и EtOAc (20 мл) добавляли муравьиную кислоту (1,7 г, 37,0 ммоль) и Pd/C (40 мг, 0,4 ммоль) в атмосфере N₂. Затем, реакционную смесь помещали в атмосферу H₂ (баллон) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Фильтровали через целит, растворитель упаривали. остаток очищали на колонке с силикагелем (40 г) в ISCO, элюируя градиентом 0%-50% EtOAc/гептан. Требуемые фракции собирали и упаривали, получая 1,0 грамма (51%) требуемого продукта: ESI-MS m/z рассчитано 264,15, найдено 265,14 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут.

Получение 2-(2,5-диметокси-4-пиридил)азепана (87)

[00500] К раствору 2-(2,5-диметокси-4-пиридил)азепан-1-карбальдегида, 86, (1,00 г, 3,78 ммоль) в THF (20 мл) добавляли н-бутиллитий (5,0 мл 1,6 M, 8,00 ммоль) при-78 °C. Смесь перемешивали при-78 °C в течение 2 часов. Реакционную смесь аккуратно гасили добавлением MeOH. К смеси добавляли 2N HCl раствор до получения pH=2. Затем, полученный в результате раствор подщелачивали добавлением 6N NaOH до достижения pH=10. Водный раствор экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 230 мг требуемого продукта: ESI-MS m/z рассчитано 236,15, найдено 237,15 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут.

Получение 4-[2-(2,5-диметокси-4-пиридил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (88) I-116

[00501] К смеси твердых 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,12 г, 0,81 ммоль) и 2-(2,5-диметокси-4-пиридил)азепана (0,23 г, 0,90 ммоль) в пробирке добавляли EtOH (2 мл). Пробирку помещали на горячую плитку и нагревали при 160 °C без крышки в течение 2 часов. Неочищенный твердый остаток очищали хроматографией на силикагеле (40 г) в ISCO, элюируя 20% MeOH/дихлорметан-дихлорметан, получая 6,5 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,85 (с, 1H), 7,56 (уш, 2H), 6,48 (с, 0,5H), 6,30 (с, 0,5H), 5,69 (с, 1H), 4,81 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,61-3,25 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,99-1,07 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 343,20, найдено 344,16 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут.

[00502] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 10:

4-[2-(2-хлор-5-изопропоксифенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (89) I-104

[00503] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,78 (с, 1H), 7,50-7,25 (м, 2H), 6,88 (ддд, J=20,5, 8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,68-6,39 (м, 1H), 5,81-5,46 (м, 1H), 5,09-4,72 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,13 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,87-3,46 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,05-1,34 (м, 8H), 1,23 (д, J=5,4 Гц, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 374,19, найдено 375,07 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,76 минут.

(R)-4-[2-(2-хлор-5-изопропоксифенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (90) I-108

[00504] Условия СФХ: колонка: IC, 4,6×100 мм IC, 20×250 мм; Подвижная фаза: 40% EtOH(5 мМ аммиак), 60% CO₂.

[00505] Пик A: [α]_D (c=0,5, MeOH) +58,56; 99% ee; (R)-4-[2-(2-хлор-5-изопропоксифенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (90): ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,31 (с, 1H), 6,82 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,76 (уш, 3H), 5,00-4,37 (м, 3H), 4,01-3,81 (м, 1H), 1,95 (с, 3H), 1,86-1,29 (м, 8H), 1,21 (м, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 374,19, найдено 375,07 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,75 минут. I-108

[00506] Пик B: [α]_D (c=0,5, MeOH)-70,52; 98,4% ee; (S)-4-[2-(2-хлор-5-изопропоксифенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (91): ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,32 (уш с, 1H), 6,83 (уш с, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,83 (уш, 3H), 4,96-4,43 (м, 2H), 4,02 (уш, 2H), 3,17 (с, 3H), 1,95 (с, 3H), 1,86-1,31 (м, 8H), 1,26-1,15 (м, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 374,19, найдено 375,12 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,77 минут. I-109

3-[1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил]-4-метоксифенол (92) I-107

[00507] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,99 (уш, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,85 (дд, J=20,5, 8,7 Гц, 1H), 6,69-6,57 (м, 1H), 6,53-6,43 (м, 1H), 6,31 (д, J=2,8 Гц, 0,5H), 5,77 (с, 0,5H), 5,70 (с, 1H), 5,09-4,57 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,49 (м, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,98-1,01 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 328,19, найдено 329,17 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,67 минут.

(R)-3-[1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил]-4-метоксифенол (93) I-127

[00508] Условия СФХ: колонка: IC, 4,6×100 мм IC, 20×250 мм; Подвижная фаза: 30% MeOH (5 мМ аммиак), 70% CO₂.

[00509] Пик A: [α]_D (c=0,5, MeOH) +100,16; 87,6% ee

[00510] 3-[1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил]-4-метоксифенол (93): ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,84 (уш, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,80 (с, 2H), 5,32 (с, 1H), 4,74 (с, 1H), 3,79 (м, 3H), 3,30 (м, 2H), 1,92 (с, 3H), 1,82-0,64 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 328,19, найдено 329,25 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут. I-127

[00511] Пик B: [α]_D (c=0,5, MeOH)-98,32; 94% ee

[00512] 3-[1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил]-4-метоксифенол (94): ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,85 (уш, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,80 (с, 2H), 5,32 (с, 1H), 4,74 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,30 (м, 2H), 1,92 (с, 3H), 1,83-0,84 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 328,19, найдено 329,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут. I-128

(+/-)-4-метил-6-(2-(2-метилпиридин-3-ил)азепан-1-ил)пиримидин-2-амин (95) I-24

[00513] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-^d6) δ 8,30 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=7,8, 4,7 Гц, 1H), 6,94 (с, 2H), 6,18-6,00 (м, 1H), 5,38 (с, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,63 (с, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,32-2,22 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,00-1,73 (м, 3H), 1,56-1,28 (м, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 297,2, найдено 298,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,49 минут.

4-(2-(2-фторфенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (96) I-36

[00514] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,28 (м, 2H), 7,20-7,06 (м, 3H), 6,30 (с, 2H), 6,20-5,62 (м, 1H), 3,48-3,07 (м, 2H), 2,10 (уш с, 3H), 1,98-1,18 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 300,2, найдено 301,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,7 минут.

4-(2-(5-хлор-2-метоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-21

[00515] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,46 (уш с, 1H), 7,37-7,23 (м, 2H), 7,17-6,96 (м, 2H), 6,87 (с, 0,5H), 6,43 (с, 0,5H), 5,84-5,59 (м, 1H), 4,96 (д, J=10,2 Гц, 1H), 4,06 (д, J=15,4 Гц, 1H), 3,88 (д, J=15,1 Гц, 3H), 3,55 (дт, J=42,6, 12,7 Гц, 1H), 2,20 (д, J=38,7 Гц, 3H), 2,01-1,03 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 346,16, найдено 347,23 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,73 минут.

4-(2-(4-хлор-2-метоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-20

[00516] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,44-6,85 (м, 6H), 6,39 (с, 0,5H), 5,62 (с, 0,5H), 4,81 (дд, J=71,0, 12,5 Гц, 1H), 4,18-3,80 (м, 4H), 3,68-3,23 (м, 4H), 2,18 (д, J=39,0 Гц, 4H), 2,01-1,07 (м, 7H); ESI-MS m/z рассчитано 346,16, найдено 347,23 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,74 минут.

4-(2-(4-фтор-2-метоксифенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-22

[00517] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,98 (дд, J=8,4, 6,9 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=11,2, 2,5 Гц, 1H), 6,61 (тд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 5,14 (с, 1H), 4,38 (с, 1H), 3,36-3,26 (м, 1H), 2,39-2,29 (м, 1H), 1,98 (с, 3H), 1,81 (д, J=47,9 Гц, 3H), 1,69-1,44 (м, 2H), 1,40-1,18 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 330,2, найдено 331,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,67 минут.

Пример 11

Схема получения 11: (+/-)-4-(2-(2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (100) I-88

(a) 1-бром-2-метокси-4-метилсульфонилбензол, бис(пинокалатодибор), PdCl₂(Ph₃P)₂, KOAc, диоксан, вода, 85 ^oC; (b) (c) Pd/C, муравьиная кислота, EtOAc, MeOH; (d) nBuLi, THF, -78 ^oC; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (f) СФХ хиральное разделение

Получение 7-(2-метокси-4-метилсульфонилфенил)-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегида (97)

[00518] Стадия-1: к раствору 1-бром-2-метокси-4-метилсульфонилбензола (1,00 г, 3,77 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли бис(пинокалатодибор) (1,44 г, 5,66 ммоль), ацетат калия (1,11 г, 11,32 ммоль). Смесь продували азотом в течение 15 минут и добавляли дихлор-бис(трифенилфосфоранил)палладий (0,27 г, 0,37 ммоль). Реакцию нагревали при 85 °C в течение 18 часов. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит, промывая EtOAc (60 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме. Полученный в результате темно-коричневый твердый остаток применяли без дополнительной очистки.

[00519] Стадия-2: неочищенный продукт выше растворяли в DME (30 мл). Добавляли 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегид, 73, (0,60 г, 3,77 ммоль), с последующим добавлением NaHCO₃ (6,3 мл 1,2 M раствора, 7,54 ммоль). Смесь барботировали азотом, и добавляли Pd(dppf)Cl₂ катализатор. Колбу закрывали и нагревали при 80 °C в течение 12 часов. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя (40 г ISCO колонка) градиент 20% MeOH-дихлорметан/дихлорметан. Требуемые фракции собирали и упаривали. Фракции собирали и применяли непосредственно в следующей стадии.

Получение 2-(2-метокси-4-метилсульфонилфенил)азепан-1-карбальдегида (98)

[00520] К раствору 7-(2-метокси-4-метилсульфонилфенил)-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегида, 97, (1,00 г, 3,23 ммоль) в MeOH (10 мл) и EtOAc (10 мл) добавляли уксусную кислоту (1 мл). В атмосфере азота добавляли 10% Pd/C (10 моль%). Реакционную смесь продували 3 раза водородом и затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 14 часов. LCMS показала плохую конверсию в требуемый продукт. Смесь фильтровали через целит и растворитель частично концентрировали в вакууме. Способ выше повторяли, за исключением того, что применяли муравьиную кислоту вместо уксусной кислоты. После перемешивания в течение ночи, исходное соединение превращалось в требуемый продукт. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле (40 г ISCO колонка), элюируя градиентом EtOAc/гептан (0-75%), получая 760 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (с, 1H), 7,63-7,38 (м, 2H), 7,35-7,16 (м, 1H), 5,41 (дд, J=12,3, 4,7 Гц, 0,6H), 5,00 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 0,4H), 4,35 (д, J=13,7 Гц, 0,4H), 3,96 (с, 3H), 3,91-3,79 (м, 0,6H), 3,56 (дд, J=14,9, 11,3 Гц, 0,6H), 3,06 (с, 3H), 3,01-2,85 (м, 0,4H), 2,46 (м, 1H), 2,19-1,17 (м, 7H).

Получение 2-(2-метокси-4-метилсульфонилфенил)азепана (99)

[00521] К раствору 2-(2-метокси-4-метилсульфонилфенил)азепан-1-карбальдегида, 98, (0,76 г, 2,44 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли HCl (10 мл 12 M, 120 ммоль). Смесь нагревали при 100 °C в течение 4 часов. Растворитель концентрировали в вакууме, получая 600 мг требуемого продукта, который применяли без дополнительной очистки: ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,49 (уш, 2H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65-7,48 (м, 2H), 4,59 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,19-3,08 (м, 2H), 2,34-1,51 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 283,12, найдено 284,27 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут.

Получение (+/-)-4-[2-(2-метокси-4-метилсульфонилфенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (100) I-88

[00522] К смеси твердых 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,10 г, 0,68 ммоль) и 2-(2-метокси-4-метилсульфонилфенил)азепана-HCl, 99, (0,25 г, 0,78 ммоль) в пробирке добавляли EtOH (2 мл). Пробирку помещали на горячую плитку и нагревали при 170 °C без крышки в течение 2 часов. Неочищенный твердый остаток очищали хроматографией на силикагеле (40 г ISCO колонка), элюируя 20% MeOH-дихлорметан/дихлорметан, получая 182 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,59-7,38 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,06-5,23 (м, 3H), 4,82 (уш с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,31 (уш с, 2H), 3,22 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 1,87-1,01 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 390,17, найдено 391,09 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,66 минут.

[00523] Рацемическую смесь (182 мг) подвергали СФХ хиральному разделению.

[00524] Условия СФХ: Колонка: AD-H, 4,6×100 мм AD-H, 10×250 мм; Подвижная фаза: 40% EtOH(5 мМ аммиак), 60% CO2

[00525] I-98 Пик A: [α]_D (c=0,5, MeOH)-72,39; ee=99%

[00526] 4-[2-(2-метокси-4-метилсульфонилфенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (101): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,59-7,40 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,64 (с, 1H), 5,40 (уш, 2H), 4,39 (уш с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,57-3,34 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,48-2,29 (м, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,93-1,04 (м, 8H). ESI-MS m/z рассчитано 390,17, найдено 391,09 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,67 минут.

[00527] I-99 Пик B: [α]_D (c=0,5, MeOH) +86,51; ee=99,6%

[00528] 4-[2-(2-метокси-4-метилсульфонилфенил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (102): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,39 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,36-7,26 (м, 1H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,54 (с, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,28 (уш с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,35-3,20 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 2,40-2,26 (м, 1H), 1,93 (с, 3H), 1,87-1,10 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 390,17, найдено 391,05 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,66 минут.

[00529] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 11:

(+/-)-4-[2-(3-метокси-4-пиридил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (103) I-80

[00530] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,57 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,34 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,62 (с, 2H), 7,36 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,69 (м, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,78-3,37 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,03-1,14 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 313,19, найдено 314,14 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут.

(+/-)-4-(2-(2-метоксипиридин-3-ил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-18

[00531] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,00 (дд, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=7,2, 1,6 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,61 (с, 1H), 5,36 (с, 2H), 5,19 (с, 1H), 4,32 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,37-3,28 (м, 1H), 2,96 (с, 5H), 2,45-2,35 (м, 1H), 2,00 (с, 3H), 1,88 (с, 1H), 1,75 (с, 2H), 1,70-1,44 (м, 3H), 1,41-1,20 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 313,2, найдено 314,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

Пример 12

Схема получения 12: (+/-)-4-(2-(2-этилфенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (107) I-45

(a) (2-этилфенил)бороновая кислота, PdCl₂(dppf), NaHCO₃, DMF, water, 85 ^oC; (b) Pd/C, муравьиная кислота, EtOAc, MeOH; (c) nBuLi, THF, -78 ^oC; (d) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (e) СФХ хиральное разделение

Получение 7-(2-этилфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепин-1-карбальдегида (104)

[00532] Смесь 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегида, 73, (1,5 г, 9,4 ммоль), (2-этилфенил)бороновой кислоты (1,4 г, 9,4 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,4 г, 0,5 ммоль) в DMF (30 мл) и водном насыщенном NaHCO₃ растворе (10 мл) нагревали при микроволновом облучении при 80°C в течение 30 минут. Смесь фильтровали через целит, разбавляли with EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc/гептан. Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая 1,68 г требуемого продукта в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,94 (с, 1H), 7,29 (ддд, J=7,7, 6,3, 2,2 Гц, 1H), 7,23-7,14 (м, 3H), 5,39 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,96-3,87 (м, 2H), 2,57 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,39-2,32 (м, 2H), 1,92 (тт, J=6,2, 5,2 Гц, 2H), 1,84-1,74 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 229,1, найдено 230,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,05 минут.

Получение (+/-)-2-(2-этилфенил)азепан-1-карбальдегида (105)

[00533] Смесь 7-(2-этилфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепин-1-карбальдегида, 104, (1,68 г, 7,33 ммоль) и влажного Pd/C (0,79 г, 0,37 ммоль) в этилацетате (25 мл) и MeOH (25 мл) встряхивали в течение ночи при 55 фунт/кв. дюйм водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, и слой на фильтре промывали EtOAc. Фильтрат сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1,47 г светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,06 (д, J=55,7 Гц, 1H), 7,22-7,05 (м, 4H), 5,04 (ддд, J=106,0, 12,0, 4,9 Гц, 1H), 4,13-4,00 (м, 0,5H), 3,90-3,78 (м, 1H), 3,63-3,50 (м, 1H), 3,25-3,15 (м, 0,5H), 2,84-2,63 (м, 2H), 2,22-1,66 (м, 5H), 1,49-1,11 (м, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 231,2, найдено 232,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,03 минут.

Получение (+/-)-2-(2-этилфенил)азепана (106)

[00534] Раствор 2-(2-этилфенил)азепан-1-карбальдегида, 105, (1,47 г, 6,35 ммоль) в MeOH (5 мл) и концентрированную HCl (5 мл 12,1 M раствора, 60,50 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Полученную в результате смесь концентрировали досуха, растворяли в минимальном количестве MeOH и прикапывали в холодный диэтиловый эфир, энергично перемешивая. Полученный в результате белый осадок фильтровали и сушили, получая 1,15 г требуемого продукта в виде HCl соли: ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,72 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 7,76-7,61 (м, 1H), 7,41-7,18 (м, 3H), 4,43 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,42-3,02 (м, 2H), 2,72 (ддт, J=19,3, 14,6, 7,3 Гц, 2H), 2,33-1,45 (м, 6H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 203,2, найдено 204,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,67 минут.

Получение (+/-)-4-(2-(2-этилфенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (107) I-45

[00535] Смесь 2-(2-этилфенил)азепана-HCl, 106, (0,15 г, 0,63 ммоль), 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,09 г, 0,63 ммоль) и триэтиламина (0,17 мл, 1,25 ммоль) в NMP (2 мл) перемешивали в течение 5 часов в герметичной пробирке при 150 ^oC. Неочищенную реакционную смесь очищали обращено-фазовой хроматографией на силикагеле введением непосредственно на 50 г C18 водную ISCO колонку и элюируя 5-50% MeCN в воде с 0,1% TFA. Чистые фракции объединяли, нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия, и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и лиофилизировали, получая 45 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,18 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,15-7,09 (м, 1H), 7,09-7,04 (м, 2H), 5,67 (с, 1H), 5,54 (с, 2H), 5,27 (с, 1H), 4,33 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,54-3,40 (м, 1H), 2,88-2,69 (м, 2H), 2,16 (ддд, J=14,2, 8,2, 5,1 Гц, 1H), 2,01 (с, 3H), 1,96-1,67 (м, 3H), 1,52 (кв, J=12,9, 12,4 Гц, 1H), 1,46-1,33 (м, 2H), 1,33-1,24 (м, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 310,2, найдено 311,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,84 минут.

[00536] Следующий аналог получали согласно схеме получения 12:

3-(1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил)-4-фтор-N-метилбензамид (108) I-55

[00537] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,14-8,06 (м, 1H), 7,71 (ддд, J=8,5, 5,0, 2,3 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=7,4, 2,3 Гц, 1H), 7,19-7,13 (м, 1H), 5,80 (с, 1H), 5,68 (с, 2H), 5,41 (д, J=35,0 Гц, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,49-3,42 (м, 1H), 2,76 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,32 (дт, J=14,3, 7,1 Гц, 1H), 2,06 (с, 3H), 1,95-1,69 (м, 4H), 1,55 (п, J=11,5 Гц, 1H), 1,45-1,22 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 357,2, найдено 358,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,67 минут.

Пример 13

Схема получения 13: (+/-)-3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлор-фенол (112) I-147

(a) 2,5-диметоксифенилбороновая кислота, Pd(Ph₃P)₂Cl₂, DME, 50 ^oC; (b) nBuLi, THF, -78 ^oC; (c) NaBH₄, MeOH; (d) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, EtOH, 160 ^oC; (e) СФХ хиральное разделение

Получение 3-хлор-6,7-дигидро-1,4-оксазепин-4(5H)-карбальдегида (109)

[00538] Промежуточное соединение, 109, получали согласно схеме получения 9, применяя 1,4-оксазепан-3-он вместо азепан-2-она.

Получение 3-(2-хлор-5-гидроксифенил)-6,7-дигидро-1,4-оксазепин-4(5H)-карбальдегида (110)

[00539] Загружали в 2-горлую круглодонную колбу в атмосфере азота 3-хлор-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегид, 109, (0,46 г, 2,80 ммоль), NaHCO₃ (6,0 мл 1,2 M раствора, 7,2 ммоль) и (2-хлор-5-гидроксифенил)бороновую кислоту (0,50 г, 2,90 ммоль) в диметоксиэтане (10 мл). Затем, добавляли хлорид бис(трифенил-фосфин)палладия (II) (0,10 г, 0,14 ммоль), и реакционную смесь нагревали в течение ночи при 60 ºC. Смесь разбавляли водой и дихлорметаном. Слои разделяли через сепаратор фаз, и органический слой концентрировали в вакууме после второй экстракции. Очистка хроматографией на силикагеле (40 г GOLD колонка; градиент 10-100% EtOAc/гексан) давала 650 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,93 (с, 1H), 7,28 (с, 0H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,25 (т, J=5,8 Гц, 2H), 4,11 (т, J=6,3 Гц, 3H), 2,15 (т, J=6,2 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 253,05, найдено 252,29 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут.

Получение (+/-)-4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)фенола (111)

[00540] К охлажденному (-78°C) раствору 3-(2-хлор-5-гидроксифенил)-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегида, 110, (0,65 г, 1,55 ммоль) в THF (10 мл) добавляли н-бутиллитий (3 мл 1,6 M раствора, 4,80 ммоль). Смесь перемешивали при данной температуре в течение 50 минут. Реакционную смесь гасили аккуратным добавлением метанола. Добавляли дополнитлеьное количество MeOH (30 мл), и раствор нагревали до комнатной температуры. Полученный в результате раствор применяли непосредственно в следующей стадии; ESI-MS m/z рассчитано 225,06, найдено 226,08 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,54 минут.

[00541] К раствору выше добавляли NaBH₄ (0,09 г, 2,38 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили добавлением MeOH и затем 2N HCl раствора. Затем, кислый раствор подщелачивали 6N NaOH, и водную фазу экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт (300 мг, 77%) получали и применяли непосредственно; ESI-MS m/z рассчитано 227,07, найдено 228,09 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,54 минут.

Получение (+/-)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенола (112)  I-147

[00542] К смеси твердых 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,30 г, 2,04 ммоль) и 4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)фенола, 111, (1,43 г, 2,22 ммоль) в пробирке добавляли EtOH (2 мл). Пробирку помещали на горячую плитку и нагревали при 160 °C без крышки в течение 2 часов. Неочищенный твердый остаток очищали на колонке с силикагелем (40 г) в ISCO, элюируя градиентом 20% MeOH-DCM/DCM (0%B-50%B), получая 192 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,80 (с, 1H), 7,72 (уш с, 1H), 7,48-7,18 (м, 2H), 6,90-6,54 (м, 2,5H), 5,93 (уш, 0,5H), 5,59 (с, 0,5H), 5,26-5,07 (м, 0,5H), 4,99 (м, 0,5H), 4,43-4,04 (м, 1,5H), 3,86 (м, 3H), 3,62 (т, J=10,2 Гц, 1H), 2,18 (с, 3H), 1,84 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 334,12, найдено 335,10 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут. Рацемическую смесь (180 мг) подвергали хиральной СФХ очистке, получая отдельные энантиомеры. Условия СФХ: Колонка: Целлюлоза-2, 20×250 мм; Подвижная фаза: 30% EtOH (5 мМ аммиак), 70% CO₂; Поток: 80 мл/мин; Концентрации: ~18 мг/мл (MeOH); Вводимый объем: 250 мкл; Длина волны: 220 нм

(I-169) Пик A: 96,8% ee [α]_D (c=0,5, MeOH)-85,10

[00543] (R)-3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенол (113): ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,73 (с, 1H), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,75-6,60 (м, 2H), 6,40 (с, 2H), 5,01 (с, 1H), 4,68-4,54 (м, 1H), 4,12 (уш, 1H), 3,99-3,86 (м, 2H), 3,83-3,48 (м, 3H), 2,04 (уш с, 3H), 1,76 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 334,12, найдено 335,11 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

(I-170) Пик B: 95,4% ee [α]_D (c=0,5, MeOH) +79,40

[00544] (S)-3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенол (114): ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,75 (с, 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,79-6,63 (м, 2H), 6,57 (с, 1,5H), 5,34 (уш с, 0,5H), 5,01 (уш с, 1H), 4,71-4,53 (м, 1H), 4,13 (уш, 1H), 3,91 (м, 2H), 3,83-3,48 (м, 3H), 2,06 (уш, 3H), 1,77 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 334,12, найдено 335,10 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,63 минут.

[00545] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 13:

(+/-)-4-(3-(2-хлор-5-метоксифенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (115)

I-118

[00546] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,95 (уш с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,43 (дд, J=24,4, 8,7 Гц, 1H), 7,07-6,88 (м, 1H), 6,84-6,72 (м, 1H), 6,07-5,47 (м, 1H), 5,09 (дд, J=58,8, 11,2 Гц, 1H), 4,38-4,05 (м, 2H), 4,01-3,48 (м, 7H), 2,29 (с, 3H), 1,84 (уш, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 348,13, найдено 349,11 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,67 минут.

(+/-)-4-(3-(2-хлор-5-метоксифенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (115)

I-118

[00547] Рацемическую смесь 115 подвергали хиральной СФХ очистке, получая отдельные энантиомеры.

[00548] Условия СФХ: Колонка: AD-H, 20×250 мм; Подвижная фаза: 30% IPA(5 мМ аммиак), 70% CO₂; Поток: 75 мл/мин; Концентрации: ~75 мг/мл (MeOH); Вводимый объем: 500 мкл; Длина волны: 214 нм.

[00549] Пик A: белый твердый остаток, ee 99,4%; [α]_D (c=0,5, MeOH)-67,96

(R)-4-[3-(2-хлор-5-метоксифенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (116): ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,94 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52-7,16 (м, 1H), 7,09-6,88 (м, 1H), 6,86-6,75 (м, 1H), 6,58 (с, 0,5H), 5,95 (уш, 0,5H), 5,60 (с, 0,5H), 5,17 (с, 0,5H), 4,99 (уш, 0,5H), 4,22 (м, 1H), 4,17-4,03 (м, 0,5H), 3,88 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,61 (м, 2H), 2,23 (с, s, 3H), 1,84 (уш, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 348,13, найдено 349,15 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,64 минут. I-137

[00550] Пик B: белый твердый остаток, ee 99,2%; [α]_D (c=0,5, MeOH) +60,08

(S)-4-[3-(2-хлор-5-метоксифенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (117) ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,39 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,7, 3,0 Гц, 1H), 6,75 (т, J=2,3 Гц, 1H), 6,27 (с, 2H), 4,32 (с, 1H), 4,11 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,92 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,85-3,66 (м, 5H), 3,57 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,25 (д, J=43,7 Гц, 1H), 2,05 (с, 3H), 1,77 (с, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 348,14, найдено 349,15 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,64 минут. I-138

(+/-)-4-[3-(2,5-диметоксифенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (118)

I-93

[00551] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,61-7,24 (уш, 2H), 7,10-6,77 (м, 2H), 6,77-6,42 (уш, 1H), 5,84 (уш, 1H), 5,04 (уш, 1H), 4,22 (уш, 1H), 4,00-3,44 (м, 12H), 2,34-1,62 (м, 3H), 1,75 (уш, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 344,18, найдено 345,06 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут.

[00552] Рацемическую смесь подвергали хиральной СФХ очистке, получая отдельные энантиомеры. Условия СФХ: Колонка: AD-H, 10×250 мм; Подвижная фаза: 30% EtOH (5 мМ аммиак), 70% CO₂; Поток: 15 мл/мин; Концентрации: ~40 мг/мл (MeOH); Вводимый объем: 100 мкл; Длина волны: 214 nm.

[00553] Пик A: белый твердый остаток, ee 97,6%; [α]_D (c=0,5, MeOH)-96,56

(R)-4-[3-(2,5-диметоксифенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (119): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,99 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=8,9, 3,1 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,24 (с, 3H), 5,81 (с, 2H), 5,46 (с, 1H), 4,67 (с, 1H), 4,18 (дд, J=13,1, 5,2 Гц, 1H), 3,94 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,85 (с, 1H), 3,77-3,66 (м, 7H), 3,60-3,48 (м, 2H), 2,11 (с, 2H), 1,89-1,70 (м, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 344,18, найдено 345,06 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут. I-100

[00554] Пик B: белый твердый остаток, ee 99,6%; [α]_D (c=0,5, MeOH) +98,16;

(S)-4-[3-(2,5-диметоксифенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (120): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,95 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,9, 3,1 Гц, 1H), 6,64 (д, J=3,1 Гц, 1H), 5,68 (с, 2H), 5,64 (с, 1H), 5,37 (с, 1H), 4,65 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=13,3, 5,2 Гц, 1H), 3,98-3,87 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,71-3,58 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,50 (тд, J=11,5, 4,0 Гц, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,75 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 344,18, найдено 345,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут. I-101

Пример 14

Схема получения 14: (+/-)-4-[3-(2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (121) I-19

(a) 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин, EtOH, 160 ^oC; (b) СФХ хиральная очистка

Получение (+/-)-4-[3-(2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (121) I-19

[00555] К смеси твердых 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,45 г, 3,07 ммоль) и 3-(2-хлорфенил)-1,4-оксазепана (0,65 г, 3,07 ммоль) в пробирке добавляли EtOH (9 мл). Пробирку помещали на горячую плитку и нагревали при 160 °C без крышки в течение 2 часов. Неочищенный твердый остаток очищали хроматографией на силикагеле (40 г) в ISCO, элюируя 20% MeOH-дихлорметан/дихлорметан. Требуемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Рацемическую смесь подвергали хиральной СФХ очистке, получая отдельные энантиомеры. Условия СФХ: Колонка: Целлюлоза-2, 20×250 мм; Подвижная фаза: 40% EtOH (5 мМ аммиак), 60% CO₂; Поток: 80 мл/мин; Концентрации: ~30 мг/мл (MeOH); Длина волны: 254 нм; Изократический способ.

[00556] Пик A: 97% ee; [α]_D (c=1,0, MeOH)-16,26.

(R)-4-[3-(2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (122): ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,48 (дд, J=6,2, 3,1 Гц, 1H), 7,32 (м, 3H), 6,58 (уш, 2H), 4,61 (уш, 0,5H), 4,15 (уш, 1H), 3,93 (уш, 1H), 3,84-3,69 (м, 2H), 3,66-3,53 (м, 1H), 3,44 (м, 0,5H), 2,09 (с, 3H), 1,78 (уш, 2H);

ESI-MS m/z рассчитано 318,12, найдено 319,13 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,64 минут. I-30

[00557] Пик B: 89% ee; [α]_D (c=1,0, MeOH) +39,92.

(S)-4-[3-(2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (123) ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,83-7,23 (м, 6H), 6,59 (с, 0,5H), 6,00 (уш с, 0,5H), 5,59 (с, 0,5H), 5,24 (уш с, 0,5H), 4,98 (уш, 0,5H), 4,58 (уш, 0,5H), 4,04 (м, 4H), 3,61 (тд, J=11,3, 3,9 Гц, 1H), 2,22 (уш, 3H), 1,84 (с, 2H).

ESI-MS m/z рассчитано 318,12, найдено 319,13 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,64 минут. I-31

[00558] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 14:

(+/-)-4-[3-(2-хлор-5-пирролидин-1-илфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (124) I-199

[00559] ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 6,35 (д, J=2,9 Гц, 1H), 5,52 (уш с, 1H), 5,20 (уш, 1H), 4,28 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=12,4, 4,8 Гц, 1H), 3,80-3,50 (м, 3H), 3,30-3,04 (м, 5H), 2,05 (с, 3H), 2,02-1,94 (м, 4H), 1,91-1,64 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 387,2, найдено 388,33 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,71 минут.

(+/-)-4-(3-(2-хлор-5-морфолинофенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-226

[00560] ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,29 (дд, J=18,3, 8,8 Гц, 2H), 6,91 (ддд, J=16,6, 8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=26,7, 3,0 Гц, 0,5H), 6,48 (с, 1H), 6,10 (дд, J=9,5, 5,1 Гц, 0,5H), 5,68 (с, 1H), 5,39-5,10 (м, 2H), 4,42-4,17 (м, 1H), 4,09-3,59 (м, 11H), 3,09 (т, J=4,9 Гц, 6H), 2,28 (дд, J=40,8, 0,8 Гц, 5H), 2,09-1,84 (м, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 403,18, найдено 404,21 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут.

Пример 15

Схема получения 15: (+/-)-4-[3-[2-хлор-5-(метиламино)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (129) I-175

(a) NaH, DMF, 0 ^oC; (b) бис(пинокалатодибор), Pd(Ph₃P)₂Cl₂, KOAc, диоксан, 85 ^oC; (c) nBuLi, THF, -78 ^oC; (d) 2-амино-4-хлор-6-метил пиримидин, MeOH, 125 ^oC; (e) TFA, CH₂Cl₂

Получение трет-бутил (3-бром-4-хлорфенил)(метил)карбамата (125)

[00561] К раствору трет-бутил N-(3-бром-4-хлорфенил)карбамата (2,00 г, 6,20 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли NaH (0,30 г, 7,50 ммоль) при 0 °C. Смесь перемешивали при 0 °C в течение 30 минут. Метил йодид (0,47 мл, 7,55 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1,5 грамма требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,55 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,24-7,12 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 1,48 (с, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 319,0, найдено 320,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,06 минут.

Получение трет-бутил (4-хлор-3-(4-формил-4,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)фенил)(метил)карбамата (126)

[00562] Стадия-1: К раствору трет-бутил N-(3-бром-4-хлорфенил)-N-метилкарбамата, 125, (1,5 г, 4,7 ммоль) в диоксане (75 мл) добавляли бис(пинокалатодибор) (1,5 г, 5,9 ммоль), ацетат калия (1,4 г, 14,0 ммоль). Данную смесь продували азотом в течение 15 минут и добавляли к ней дихлор-бис(трифенилфосфоранил)палладий (0,3 г, 0,5 ммоль). Реакцию нагревали при 85 °C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит с промывкой EtOAc (60 мл). Органические фазы концентрировали в вакууме. Полученный в результате темно-коричневый твердый остаток применяли без дополнительной очистки: ESI-MS m/z рассчитано 367,2, найдено 367,6 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,0 минут.

[00563] Стадия-2: К неочищенному продукту выше, растворенному в DME (45 мл), добавляли 3-хлор-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегид, 109, (0,76 г, 4,70 ммоль), с последующим добавлением водного NaHCO₃ (8 мл 1,2 M, 9,60 ммоль). Смесь барботировали азотом, и PdCl₂(dppf) добавляли к реакционной смеси. Колбу закрывали и нагревали при 80°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (40 г ISCO колонка, элюируя 20% MeOH/дихлорметан. Требуемые фракции собирали и концентрировали в вакууме, получая 500 мг требуемого продукта: ESI-MS m/z рассчитано 366,1, найдено 367,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,92 минут.

Получение (+/-)-трет-бутил (4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил)(метил)карбамата (127)

[00564] К раствору трет-бутил N-[4-хлор-3-(4-формил-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-3-ил)фенил]-N-метилкарбамата, 126, (0,40 г, 1,09 ммоль) в THF (10 мл) добавляли nBuLi (2,1 мл 1,6 M раствора, 3,3 ммоль) при-78 °C. Реакционную смесь перемешивали при-78 °C в течение 50 минут. К данной смеси аккуратно добавляли MeOH, прекращая реакцию. Добавляли дополнительное количество MeOH (30 мл), и раствор нагревали до комнатной температуры: ESI-MS m/z рассчитано 338,1, найдено 339,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,63 минут. К данному раствору добавляли NaBH₄ (0,07 г, 1,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 200 мг требуемого продукта, который применяли без дополнительной очистки: ESI-MS m/z рассчитано 340,1, найдено 341,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,64 минут.

Получение (+/-)-трет-бутил (3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)(метил)карбамата (128)

[00565] Смесь 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,08 г, 0,54 ммоль) и трет-бутил N-[4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил]-N-метилкарбамата, 127, (0,30 г, 0,77 ммоль) смешивали в небольшом количестве метанола. Полученную в результате суспензию нагревали при 125 °C в открытой колбе в течение 16 часов так, чтобы растворитель испарялся. Полученный в результате твердый остаток растворяли в MeOH и очищали хроматографией на силикагеле (40 г ISCO колонка), элюируя 20% MeOH-дихлорметан/дихлорметан. Требуемые фракции собирали и упаривали, получая 220 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,45 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,95 (уш, 2H), 6,46 (уш, 1H), 5,95 (уш, 1H), 5,11 (уш, 1H), 4,15 (уш, 2H), 4,02-3,70 (м, 3H), 3,57 (тд, J=11,4, 4,0 Гц, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,15 (уш, 3H), 1,80 (м, 2H), 1,28 (с, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 447,2, найдено 448,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,68 минут.

Получение (+/-)-4-[3-[2-хлор-5-(метиламино)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (129)

[00566] К раствору трет-бутил N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]-N-метилкарбамата, 128, (0,25 г, 0,53 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,74 г, 6,49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и растворитель упаривали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали обращенной ISCO, элюируя 0,1% TFA-ацетонитрил/0,1% TFA-вода, получая 183 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,17 (дд, J=19,2, 8,6 Гц, 1H), 6,73-6,34 (м, 2H), 5,93 (дд, J=10,1, 5,4 Гц, 0H), 5,16-5,07 (м, 0H), 5,06-4,90 (м, 10H), 4,35-4,05 (м, 1H), 4,00-3,47 (м, 3H), 2,62 (д, J=1,9 Гц, 3H), 2,23 (д, J=35,1 Гц, 2H), 1,94-1,67 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 347,2, найдено 348,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут. I-175

[00567] СФХ хиральное разделение давало отдельные энантиомеры. Колонка: Целлюлоза-2, 20×250 мм Подвижная фаза: 30% MeOH (5 мМ аммиак), 70% CO2; Поток: 80 мл/мин. Концентрации: ~40 мг/мл (MeOH) Вводимый объем: 250 мкл. Длина волны: 220 нм; Изократический способ

[00568] Пик A: ee: 97% [α] _D (c=0,5 , MeOH)-296,96 I-312

4-[3-[2-хлор-5-(метиламино)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (38,5 мг, 47%) 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 5,64 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,05-4,96 (м, 2H), 4,89 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,13 (д, J=1,0 Гц, 1H), 3,78-3,61 (м, 2H), 2,78 (ддд, J=27,1, 13,7, 5,1 Гц, 2H), 2,57-2,03 (м, 4H), 1,16 (с, 3H), 0,67 (д, J=0,8 Гц, 3H), 0,37 (тд, J=9,1, 7,4, 4,1 Гц, 3H). ESI-MS m/z рассчитано 347,15128, найдено 348,15 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут

[00569] Пик B: ee: 95,4% [α] _D (c=0,5 , MeOH) +254,02 I-178

4-[3-[2-хлор-5-(метиламино)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (36,0 мг, 44%) 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 5,84 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,29-5,07 (м, 2H), 4,21 (уш, 1H), 3,78 (уш, 2H), 2,99 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 2,75 (дд, J=12,2, 4,8 Гц, 1H), 2,54-2,20 (м, 3H), 1,39 (с, 3H), 0,78 (с, 3H), 0,68-0,41 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 347,15128, найдено 348,15 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут

Пример 16

Схема получения 16: (+/-)-4-метил-6-(2-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)азепан-1-ил)пиримидин-2-амин (132) I-37

(a) (2-метил-4-метилсульфонилфенил)бороновая кислота, Pd(Ph₃P)₂Cl₂, Et₃N, DMF; (b) Pd/C, HOAc, EtOAc, MeOH; (c) nBuLi, THF, -78 ^oC; (d) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC

Получение 7-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепин-1-карбальдегида (129)

[00570] Загружали в круглодонную колбу в атмосфере азота 7-хлор-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегид, 73, (0,60 г, 3,76 ммоль), (2-метил-4-метилсульфонилфенил)бороновую кислоту (1,00 г, 4,67 ммоль), DMF (3,5 мл), триэтиламин (2,5 мл, 17,9 ммоль), затем хлорид бис(трифенилфосфин)палладия II (0,11 г, 0,15 ммоль). Смесь продували потоком азота и нагревали при 50 ºC в течение 7 часов. Добавляли воду и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы промывали дважды соляным раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (40 г gold ISCO колонка; 0-30% EtOAc/CH₂Cl₂ градиент), получая 161 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,83-7,58 (м, 3H), 7,57-7,33 (м, 1H), 5,82-5,50 (м, 1H), 3,83-3,60 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,39-2,31 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,87-1,73 (м, 2H), 1,73-1,62 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 293,1, найдено 294,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,71 минут.

Получение (+/-)-2-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)азепан-1-карбальдегида (130)

[00571] Смесь 7-(2-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегида, 129, (0,162 г, 0,552 ммоль) и палладия на угле (0,056 г, 0,526 ммоль) в этилацетате (3 мл), метанола (3 мл) и уксусной кислоты (1 мл) перемешивали в атмосфере газооразного водорода. Через 21 час, смесь фильтровали через небольшой слой флуоросила и промывали wEtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая 190 мг требуемого продукта в виде масла, который применяли без дополнительной очистки: ESI-MS m/z рассчитано 295,12, найдено 296,17 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,69 минут пик RT=0,69 (M+H) 296 представляет собой требуемый продукт.

Получение (+/-)-2-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)азепана (131)

[00572] К охлажденному (-78 ºC) раствору 2-(2-метил-4-метилсульфонилфенил)азепан-1-карбальдегида, 130, (0,170 г, 0,576 ммоль) в THF (4 мл) добавляли n-бутиллитий (0,450 мл 1,6 M раствора в гексане, 0,720 ммоль). Через 30 минут, добавляли дополнительные 0,4 мл nBuLi раствора. После дополнительных 10 минут, реакцию прекращали медленным добавлением реакционной смеси в воду. Водную фазу экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 90 мг неочищенного оранжевого масла, которое применяли в следующей стадии без дополнительной очистки: ESI-MS m/z рассчитано 267,13, найдено 268,16 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,69 минут пик RT=0,69 (M+H) 296 представляет собой требуемый продукт.

Получение (+/-)-4-метил-6-(2-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)азепан-1-ил)пиримидин-2-амина (132) I-37

[00573] К раствору 2-(2-метил-4-метилсульфонилфенил)азепана, 131, (0,090 г, 0,337 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,048 г, 0,337 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 °C в течение ночи в герметичной пробирке с тефлоновой септой. Через 15 часов, смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали непосредственно на 15 г ISCO c18-водн колонку и очищали обращено-фазовой хроматографией на силикагеле, прогоняя с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Объединенные фракции, содержащие требуемый продукт, концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток разбавляли дихлорметаном и нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Смесь пропускали через сепаратор фаз, и полученную в результате органическую фазу концентрировали в вакууме, получая 46 мг требуемого продукта в виде светло-коричневого твердого остатка: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,71-7,53 (м, 3H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,34 (с, 2H), 4,24 (с, 1H), 3,57-3,44 (м, 1H), 3,15-3,05 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,51-2,40 (м, 1H), 2,29-2,08 (м, 1H), 2,01 (с, 3H), 1,98-1,88 (м, 1H), 1,88-1,59 (м, 2H), 1,59-1,13 (м, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 374,18, найдено 375,23 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

[00574] Следующий аналог получали тем же способом:

(R)-4-(2-(2-циклопропил-4-фторфенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-47 и (S)-4-(2-(2-циклопропил-4-фторфенил)азепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-46

[00575] Пик A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,06 (дд, J=8,7, 6,1 Гц, 1H), 6,83 (тд, J=8,6, 2,8 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=10,7, 2,8 Гц, 1H), 5,63 (д, J=15,1 Гц, 1H), 5,46-5,19 (м, 3H), 4,39 (с, 1H), 3,42 (дд, J=14,6, 11,1 Гц, 1H), 2,33 (дт, J=14,1, 6,4 Гц, 1H), 2,22 (п, J=8,3 Гц, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,96-1,84 (м, 1H), 1,84-1,60 (м, 3H), 1,52 (д, J=12,7 Гц, 1H), 1,44-1,18 (м, 2H), 1,13-0,91 (м, 2H), 0,78 (дтд, J=13,8, 10,6, 10,0, 4,6 Гц, 2H); ESI-MS m/z найдено 341,24 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,70 минут; [a]_D=-12,57 (c=21 мг/3 мл).

[00576] Пик B: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,13-6,98 (м, 1H), 6,83 (тд, J=8,6, 3,0 Гц, 1H), 6,75-6,64 (м, 1H), 5,62 (с, 1H), 5,49-5,25 (м, 3H), 4,40 (с, 1H), 3,70 (с, 1H), 3,42 (дд, J=14,7, 11,0 Гц, 1H), 2,41-2,25 (м, 1H), 2,28-2,11 (м, 1H), 2,04-1,95 (м, 3H), 1,92 (с, 1H), 1,88-1,62 (м, 3H), 1,61-1,44 (м, 1H), 1,44-1,18 (м, 2H), 1,14-0,94 (м, 2H), 0,87-0,64 (м, 2H); ESI-MS m/z найдено 341,24 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,70 минут; [a]_D=+ 31,94 (c=23 мг/3 мл).

Пример 17

Схема получения 17: (+/-)-4-(3-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (135) I-60

(a) Pd/C, HOAc, EtOAc, MeOH; (b) HCl, MeOH, кипячение; (c) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC

Получение 3-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-6,7-дигидро-1,4-оксазепин-4(5H)-карбальдегида (133)

[00577] Промежуточное соединение 132 получали согласно схеме получения 13, применяя 2-фтор-4-(метилсульфонил)бензальдегид вместо 2-хлор-5-гидроксибензальдегида.

Получение (+/-)-3-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-карбальдегида (133)

[00578] Смесь 3-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегида, 132, (0,73 г, 2,30 ммоль), палладия на угле (0,23 г, 2,18 ммоль) в EtOAc (6 мл) и MeOH (6 мл) и уксусная кислота (3 мл) перемешивали в атмосфере газообразного водорода. Через 8 дней, реакцию прекращали. Смесь фильтровали через небольшой слой флоросила и промывали EtOAc. Органическую фазу нейтрализовали промывкой водным насыщенным NaHCO₃ раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме, получая 280 мг бесцветного масла. Полученный в результате остаток применяли без дополнительной очистки.

Получение (+/-)-3-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепана (134)

[00579] Раствор 3-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-1,4-оксазепан-4-карбальдегида, 133, (0,28 г, 0,93 ммоль) в метаноле (6 мл) и концентрированной HCl (5,5 мл 12,1 M, 66,55 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Смесь нейтрализовали добавлением водного насыщенного NaHCO₃ раствора и затем экстрагировали три раза EtOAc. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая требуемый продукт. ESI-MS m/z рассчитано 274, найдено 274 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,48 минут.

Получение (+/-)-4-(3-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (135) I-60

[00580] К раствору 3-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-1,4-оксазепана (0,25 г, 0,81 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли триэтиламин (1,00 мл, 8,89 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,13 г, 0,87 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 °C. Через 17 часов, смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали материал непосредственно на 100 г ISCO c18-водн колонку и очищали обращено-фазовым прогоном с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции, содержащие требуемый продукт, концентрировали в вакууме, разбавляли дихлорметаном. Смесь пропускали через сепаратор фаз, и органическую фазу концентрировали в вакууме, получая 69 мг требуемого продукта в виде светло-коричневого твердого остатка: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,71-7,56 (м, 2H), 7,52-7,40 (м, 1H), 5,71 (с, 1H), 5,66-5,59 (м, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,32-4,16 (м, 1H), 4,09 (дд, J=13,4, 5,2 Гц, 1H), 3,88-3,78 (м, 1H), 3,74 (дд, J=13,3, 10,0 Гц, 1H), 3,63-3,38 (м, 2H), 3,11 (с, 3H), 1,97 (с, 3H), 1,84-1,60 (м, 2H).

[00581] Следующий аналог получали согласно схеме получения 17:

4-[3-(2,4-дифторфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (136) I-58

[00582] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,36-7,27 (м, 1H), 7,13-7,05 (м, 1H), 6,97 (тд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 5,73 (с, 1H), 5,58-5,50 (м, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,37 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=12,9, 5,7 Гц, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,78 (дд, J=13,3, 10,0 Гц, 1H), 3,62-3,51 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,89-1,68 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 320,14, найдено 321,11 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут. Рацемическую смесь подвергали СФХ хиральному разделению.

[00583] Пик A; (R)-4-[3-(2,4-дифторфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (137); 99,5% ee; высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,36-7,27 (м, 1H), 7,13-7,05 (м, 1H), 6,97 (тд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 5,73 (с, 1H), 5,58-5,50 (м, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,37 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=12,9, 5,7 Гц, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,78 (дд, J=13,3, 10,0 Гц, 1H), 3,62-3,51 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,89-1,68 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 320,14, найдено 321,13 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут. I-61

[00584] Пик B; (S)-4-[3-(2,4-дифторфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (138); 99,5% ee; высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,36-7,27 (м, 1H), 7,13-7,05 (м, 1H), 6,97 (тд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 5,73 (с, 1H), 5,58-5,50 (м, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,37 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=12,9, 5,7 Гц, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,78 (дд, J=13,3, 10,0 Гц, 1H), 3,62-3,51 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,89-1,68 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 320,14, найдено 321,16 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут. I-62

Пример 18

Схема получения 18: (+/-)-4-(3-(2-хлор-5-(метилсульфинил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (143) I-110

(a) mCPBA, CH₂Cl₂, 0 ^oC; (b) NaBH₄, EtOH; (c) периодинан Десс-Мартина, CH₂Cl₂; (d) 4A мол сита, 3-((трибутилстаннил)метокси)пропан-1-амин, CH₂Cl₂; (e) 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; (f) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (g) СФХ хиральное разделение

Получение метил 2-хлор-5-(метилсульфинил)бензоата (139)

[00585] К охлажденному (0 °C) раствору метил 2-хлор-5-метилсульфанилбензоата (2,0 г, 9,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (2,1 г 77%вес/вес, 9,4 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 3 часов. Через 3,5 часа реакционную смесь разбавляли водным насыщенным NaHCO₃ раствором и экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали дважды водным насыщенным NaHCO₃ раствором и затем пропускали через сепаратор фаз. Полученный в результате фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 80 г isco колонку, применяя 0-30% EtOAc/CH₂Cl₂ градиент, получая 1,8 г в виде белого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,11 (дд, J=2,2, 0,4 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,4, 0,4 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,80 (с, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 232,00, найдено 233,08 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,63 минут.

Получение (2-хлор-5-(метилсульфинил)фенил)метанола (140)

[00586] К раствору метил 2-хлор-5-метилсульфинилбензоата, 139, (0,88 г, 3,79 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли NaBH₄ (0,57 г, 15,09 ммоль) порциями. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем нагревали при 50 °C. Через 3 часа реакционную смесь гасили медленным добавлением в водный насыщенный NaHCO₃ раствор и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водным насыщенным NH₄Cl раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 486 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,92-7,81 (м, 1H), 7,69-7,53 (м, 2H), 5,58 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,62 (дт, J=5,6, 0,8 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 204,00, найдено 205,07 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут.

Получение 2-хлор-5-(метилсульфинил)бензальдегида (141)

[00587] (2-хлор-5-метилсульфинилфенил)метанол, 140, (0,48 г, 2,35 ммоль) растворяли в хлористом метилене (9,6 мл). Добавляли периодинан Десс-Мартина (1,20 г, 2,83 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор разбавляли водным насыщенным NaHCO₃ раствором и экстрагировали дважды CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы фильтровали через сепаратор фаз и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на 40 г ISCO колонке с силикагелем, применяя 0-20% EtOAc/CH₂Cl₂ градиент, получая 429 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,37 (с, 1H), 8,17-8,15 (м, 1H), 7,99 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,87-7,83 (м, 1H), 2,81 (с, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 202,0, найдено 203,0 (M+1)⁺, Время удерживания: 0,59 минут.

Получение 3-(2-хлор-5-(метилсульфинил)фенил)-1,4-оксазепана (142)

[00588] К раствору 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амина, 141, (0,78 г, 2,05 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 2-хлор-5-метилсульфинилбензальдегид (0,42 г, 1,99 ммоль), с последующим добавлением 4 ангстремных молекулярных сит. Смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали для удаления сит и промывали дихлорметаном (20 мл).

[00589] В отдельной колбе, содержащей гексафторизопропанол (5,5 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,24 мл, 2,05 ммоль), с последующим добавлением Cu(OTf)₂ (0,72 г, 2,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли раствор имина, полученный выше, одной порцией. Реакцию перемешивали при комнатной температуре. Через 3 дня смесь разбавляли 60 мл 2:1 водного насыщенного NaHCO₃ раствора и 10% гидроксида аммония. После перемешивания в течение 30 минут, органический слой удаляли и промывали дважды водным насыщенным NaHCO₃ раствором, затем соляным раствором. Органический слой пропускали через воронку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток, который содержит гексафторизопропанол, загружали непосредственно на 100 грамм c18-водн колонку и очищали обращено-фазовой хроматографией, элюируя 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме, разбавляли дихлорметаном и нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Смесь пропускали через сепаратор фаз, и органический фильтрат концентрировали в вакууме, получая 110 мг требуемого продукта: ESI-MS m/z рассчитано 270,06, найдено 271,11 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,46 минут.

Получение (+/-)-3-(2-хлор-5-(метилсульфинил)фенил)-1,4-оксазепана (143)

[00590] К раствору 3-(2-хлор-5-метилсульфинилфенил)-1,4-оксазепана, 142, (0,11 г, 0,40 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,08 г, 0,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 °C в течение 17 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали непосредственно на 50 г ISCO c18-водн колонку, и неочищенный остаток очищали обнащенной фазой, элюируя градиентом 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Фракции, содержащие требуемый продукт, концентрировали в вакууме, разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором, и смесь пропускали через сепаратор фаз. Органическую фазу концентрировали в вакууме, получая 50 мг требуемого продукта в виде смеси 4 стереоизомеров: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,69-7,48 (м, 3H), 5,66 (с, 1H), 5,58-5,50 (м, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,60-4,46 (м, 1H), 4,18-4,04 (м, 1H), 3,95-3,85 (м, 1H), 3,85-3,66 (м, 2H), 3,65-3,49 (м, 1H), 2,68 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,02 (д, J=2,4 Гц, 3H), 1,86-1,67 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 380,11, найдено 381,22 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут.

[00591] Смесь (34 мг) подвергали СФХ хиральному разделению, получая 4 стереоизомера:

[00592] Пик A: (144) высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,72-7,50 (м, 3H), 5,66 (с, 1H), 5,62-5,50 (м, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,64-4,45 (м, 1H), 4,12 (дд, J=13,3, 5,2 Гц, 1H), 3,98-3,86 (м, 1H), 3,84-3,49 (м, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,03 (д, J=1,6 Гц, 3H), 1,89-1,67 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 380,11, найдено 381,22 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут. I-120

[00593] Пик B: (145) высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,68-7,47 (м, 3H), 5,65 (с, 1H), 5,62-5,50 (м, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,61-4,46 (м, 1H), 4,13 (дд, J=13,4, 4,9 Гц, 1H), 3,99-3,66 (м, 3H), 3,64-3,47 (м, 1H), 2,70-2,67 (м, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,85-1,69 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 380,11, найдено 381,22 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут. I-121

[00594] Пик C: (146) высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,68-7,47 (м, 3H), 5,65 (с, 1H), 5,62-5,50 (м, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,61-4,46 (м, 1H), 4,13 (дд, J=13,4, 4,9 Гц, 1H), 3,99-3,66 (м, 3H), 3,64-3,47 (м, 1H), 2,70-2,67 (м, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,85-1,69 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 380,11, найдено 381,22 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут. I-122

[00595] Пик D: (147) высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,68-7,48 (м, 3H), 5,65 (с, 1H), 5,61-5,49 (м, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,59-4,42 (м, 1H), 4,12 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 4,00-3,65 (м, 3H), 3,65-3,45 (м, 1H), 2,72-2,66 (м, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,86-1,68 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 380,11, найдено 381,22 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут. I-123

Пример 19

Схема получения 19: (+/-)-1-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифтопентан-1-ол (154) I-134

(a) 4A мол сита, 3-((трибутилстаннил)метокси)пропан-1-амин, CH₂Cl₂; затем 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; (b) Boc₂O, Et₃N, CH₂Cl₂; THF; (c) NaBH₄, EtOH, 50 ^oC-80 ^oC; (d) периодинан Десс-Мартина, CH₂Cl₂; (e) TBAF, (CH₃)₃SiCF₃, THF, 0°C до кт; (f) трифторуксусная кислота, CH₂Cl₂; (g) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (h) СФХ хиральное разделение

Получение метил 4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензоата (148)

[00596] К раствору 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амина (2,09 г, 5,53 ммоль) в дихлорметане (14 мл) добавляли метил 4-хлор-3-формилбензоат (1,12 г, 5,36 ммоль), с последующим добавлением 4 ангстремных молекулярных сит. Смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали для удаления сит, промывали дихлорметаном (50 мл).

[00597] В отдельной колбе, содержащей гексафторизопропанол (14 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,64 мл, 5,52 ммоль), с последующим добавлением Cu(OTf)₂ (1,95 г, 5,40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли раствор имина, полученный выше, одной порцией. Реакционная смесь изменяла цвет с синего на зеленый, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли 120 мл 2:1 водного насыщенного NaHCO₃ раствора и 10% гидроксида аммония. После перемешивания в течение 40 минут, смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), и органический слой удаляли и промывали дважды водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Органический слой пропускали через воронку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращено-фазовой ISCO, применяя 100 грамм c18-водн колонку, элюируя 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Фракции, содержащие требуемый продукт, концентрировали в вакууме, разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором, и смесь пропускали через сепаратор фаз. Органическую фазу концентрировали в вакууме, получая 754 мг требуемого продукта в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,23 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,26 (дд, J=8,9, 3,2 Гц, 1H), 3,87 (с, 4H), 3,84-3,78 (м, 2H), 3,72 (ддд, J=12,0, 6,7, 6,0 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=12,3, 8,9 Гц, 1H), 3,10 (дт, J=13,5, 5,1 Гц, 1H), 2,88 (ддд, J=13,0, 7,2, 5,3 Гц, 2H), 1,89 (дтд, J=7,9, 6,1, 5,0 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 269,08, найдено 270,19 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут.

Получение трет-бутил 3-(2-хлор-5-(метоксикарбонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (149)

[00598] К смеси метил 4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензоата, 148, (0,51 г, 1,80 ммоль) и триэтиламина (0,28 мл, 2,00 ммоль) в THF (8 мл) добавляли трет-бутоксикарбонил трет-бутилкарбонат (0,41 г, 1,90 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водным насыщенным NH₄Cl раствором и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу пропускали через воронку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 40 г ISCO колонку (0-20% EtOAc/CH₂Cl₂ градиент), получая 545 мг требуемого продукта в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,92-7,78 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,48-5,23 (м, 1H), 4,37-4,24 (м, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,76-3,43 (м, 3H), 1,87-1,56 (м, 2H), 1,42-1,04 (м, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 369,13, найдено 370,33 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,92 минут.

Получение трет-бутил 3-(2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (150)

[00599] К раствору трет-бутил 3-(2-хлор-5-метоксикарбонилфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 149, (0,52 г, 1,47 ммоль) в EtOH (9 мл) добавляли NaBH₄ (0,22 г, 5,84 ммоль) порциями. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем нагревали при 50 °C в течение 23 часов. Температуру повышали до 80 °C и перемешивали при данной температуре в течение 12 часов. Реакцию гасили медленным добавлением к водному насыщенному NaHCO₃ раствору. Водную фазу экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водным насыщенным NH₄Cl раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле с 40 г ISCO колонкой, применяя 0-60% (EtOAc/CH₂Cl₂), получая 270 мг требуемого продукта в виде белого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27-7,16 (м, 2H), 5,28 (дт, J=11,5, 5,2 Гц, 2H), 4,46 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,37-3,97 (м, 1H), 3,92 (д, J=10,7 Гц, 2H), 3,52 (дкв, J=23,3, 12,7, 11,9 Гц, 3H), 1,72 (д, J=28,4 Гц, 2H), 1,52-1,03 (м, 9H).

Получение трет-бутил 3-(2-хлор-5-формилфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (151)

[00600] трет-Бутил 3-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилат, 150, (0,27 г, 0,78 ммоль) растворяли в хлористом метилене (6 мл). Добавляли периодинан Десс-Мартина (0,40 г, 0,93 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавляли водным насыщенным NaHCO₃ раствором и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле с 40 г ISCO колонкой, применяя 0-30% EtOAc/CH₂Cl₂) градиент, получая 187 мг требуемого продукта в виде белого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,02 (с, 1H), 7,89-7,75 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,50-5,26 (м, 1H), 4,43-4,11 (м, 1H), 4,07-3,85 (м, 2H), 3,79-3,40 (м, 3H), 1,89-1,49 (м, 2H), 1,47-1,04 (м, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 339,12, найдено 338,54 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,87 минут.

Получение трет-бутил 3-(2-хлор-5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (152)

[00601] К охлажденному (0 °C) перемешиваемому раствору трет-бутил 3-(2-хлор-5-формилфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 151, (0,17 г, 0,48 ммоль) и триметил(трифторметил)силана (0,09 мл, 0,58 ммоль) в THF (2 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (0,05 мл 1 M раствора в THF, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0° C в течение 40 минут и затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем смесь разбавляли 1 N водн. HCl (2 мл), и перемешивание продолжали в течение последующих 3 дней. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водным насыщенным NaHCO₃. Водную фазу экстрагировали снова дихлорметаном. Объединенные органические фазы фильтровали через сепаратор фаз и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем, применяя 12 грамм ISCO колонку, элюируя градиентом 0-20% EtOAc/CH₂Cl₂, получая 80 мг требуемого продукта в виде белого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,56-7,30 (м, 3H), 6,90 (с, 1H), 5,43-5,13 (м, 2H), 4,42-4,07 (м, 1H), 3,98-3,80 (м, 2H), 3,65-3,34 (м, 3H), 1,85-1,48 (м, 2H), 1,43-1,03 (м, 9H).

Получение 1-(4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил)-2,2,2-трифтопентан-1-ола (153)

[00602] К раствору трет-бутил 3-[2-хлор-5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 152, (0,08 г, 0,18 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и нейтрализовали промывкой водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Водную фазу обратно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы пропускали через сепаратор фаз и концентрировали в вакууме, получая приблизительно 40 мг требуемого продукта, который применяли без дополнительной очистки: ESI-MS m/z рассчитано 309,07, найдено 310,17 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут.

Получение (+/-)-1-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифтопентан-1-ола (154)

[00603] К раствору 1-[4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанола (0,040 г, 0,129 ммоль) в NMP (1,5 мл) добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,024 г, 0,168 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 °C в течение 17 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, смесь загружали непосредственно на 15 г ISCO c18-водн колонку и очищали обращено-фазовым прогоном с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Фракции, содержащие требуемый продукт, концентрировали в вакууме, разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором, и смесь пропускали через сепаратор фаз. Органическую фазу концентрировали в вакууме, получая 41 мг требуемого продукта: нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,50-7,29 (м, 3H), 6,65-6,48 (м, 1H), 5,63 (д, J=19,0 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 5,09 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,60 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,19-4,05 (м, 1H), 3,97-3,81 (м, 0H), 3,78-3,47 (м, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,78 (д, J=5,6 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 416,12, найдено 417,28 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

[00604] Рацемический продукт подвергали СФХ хиральному разделению. Условия СФХ: (30% MeOH(5 мМ аммиак) на целлюлозе-2), получая два отдельных рацемических продукта:

[00605] Пик A, (S)-1-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифтопентан-1-ол (155); 98,5% чистый по ВЭЖХ: нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,54-7,30 (м, 3H), 6,56 (с, 1H), 5,63 (д, J=19,0 Гц, 1H), 5,55-5,37 (м, 3H), 5,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,60 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=13,4, 4,9 Гц, 1H), 3,89 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,76-3,41 (м, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,89-1,71 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 416,12268, найдено 417,33 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут. I-145

[00606] Пик B; (R)-1-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифтопентан-1-ол(156); 99,5% чистый по ВЭЖХ: нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,57-7,33 (м, 3H), 5,60 (с, 1H), 5,56-5,36 (м, 3H), 5,09 (кв, J=7,4 Гц, 1H), 4,60 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=13,4, 4,9 Гц, 1H), 3,99-3,79 (м, 1H), 3,79-3,48 (м, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,81 (д, J=19,9 Гц, 2H). I-146

[00607] Следующий аналог получали согласно схеме получения 19:

трет-бутил 3-(5-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат (157)

[00608] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,50 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,46-7,33 (м, 2H), 5,38-5,14 (м, 1H), 4,38-4,03 (м, 1H), 3,89 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,75-3,52 (м, 2H), 3,49 (т, J=11,7 Гц, 1H), 1,71 (д, J=32,1 Гц, 2H), 1,45-1,05 (м, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 389,04, найдено 390,27 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,0 минут.

Пример 20

Схема получения 20: (+/-)-4-(3-(2-хлор-5-(1H-пиразол-5-ил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (159) I-157

(a) (2-трет-бутоксикарбонилпиразол-3-ил)бороновая кислота, Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂, 1,4-диоксан, вода, Na₂CO₃, 105 ^oC, микроволны; (b) дихлорметан, трифторуксусная кислота ; (g) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC

Получение 3-(2-хлор-5-(1H-пиразол-5-ил)фенил)-1,4-оксазепана (158)

[00609] К суспензии трет-бутил 3-(5-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 157, (0,48 г, 0,89 ммоль) и (2-трет-бутоксикарбонилпиразол-3-ил)бороновой кислоты (0,53 г, 2,48 ммоль) в 1,4-диоксане (7,3 мл) и воде (0,73 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂.DCM (0,20 г, 0,25 ммоль) и Na₂CO₃ (0,39 г, 3,72 ммоль). Смесь барботировали азотом в течение 10 минут и затем нагревали при микроволновом облучении при 105 °C в течение 30 минут. Смесь выливали в воду и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал разбавляли дихлорметаном (5 мл), и трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к реакционной смеси. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток загружали непосредственно на 15 г ISCO c18-водн колонку и очищали обращено-фазовым прогоном с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN.

Получение (+/-)-4-(3-(2-хлор-5-(1H-пиразол-5-ил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (159) I-157

[00610] К раствору 3-[2-хлор-5-(1H-пиразол-5-ил)фенил]-1,4-оксазепана, 158, (0,22 г, 0,50 ммоль) в NMP (4,5 мл) добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,09 г, 0,65 ммоль). Смесь нагревали при 150 °C в течение 18 часов. Материал охлаждали до комнатной температуры и загружали непосредственно на 50 г ISCO c18-водн колонку и очищали обращено-фазовым прогоном с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Фракции, содержащие требуемый продукт вместе с примесью, концентрировали в вакууме, разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором, и смесь пропускали через сепаратор фаз. Органическую фазу концентрировали в вакууме, получая 420 мг требуемого продукта: нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6). Смесь очищали снова хроматографией на силикагеле с 40 г isco GOLD колонкой, применяя 5-100% (20% MeOH-CH₂Cl₂/CH₂Cl₂) градиент, получая 5 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (нагретый 360K) (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,66 (с, 1H), 7,84-7,53 (м, 2H), 7,53-7,27 (м, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,77-5,55 (м, 2H), 5,43 (с, 3H), 4,79-4,46 (м, 1H), 4,24-4,03 (м, 1H), 3,98-3,84 (м, 1H), 3,84-3,65 (м, 2H), 3,65-3,39 (м, 1H), 2,00 (с, 3H), 1,92-1,65 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 384,15, найдено 385,32 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут.

Пример 21

Схема получения 21: (+/-)-N-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)метансульфамид (164) I-74

(a) CH₃SO₂Cl, пиридин, CH₂Cl₃; (b) LiBH₄, THF, 50 ^oC; (c) MnO₂, DMF, CH₂Cl₂; (d) 4A мол сита, 3-((трибутилстаннил)метокси)пропан-1-амин, CH₂Cl₂; затем 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (f) СФХ хиральное разделение

Получение этил 2-хлор-5-(метилсульфамидо)бензоат (160)

[00611] К раствору этил 5-амино-2-хлорбензоата (2,95 г, 14,80 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли пиридин (1,32 мл, 16,30 ммоль), с последующим добавлением по каплям метансульфонилхлорида (1,26 мл, 16,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Смесь разбавляли водным насыщенным NH₄Cl раствором и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле с 80 г isco GOLD колонкой, применяя 0-20% (EtOAc/CH₂Cl₂), получая 2,6 грамма требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,08 (с, 1H), 7,60 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 4,33 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,04 (с, 3H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 277,02, найдено 278,16 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,75 минут.

Получение N-(4-хлор-3-(гидроксиметил)фенил)метансульфамида (161)

[00612] К раствору этил 2-хлор-5-(метансульфамидо)бензоата, 160, (1,20 г, 4,10 ммоль) в THF (20 мл) добавляли боргидрид лития (0,26 г, 11,80 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем нагревали при 50 °C в течение 8 часов и затем при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разбавляли водным насыщенным NH₄Cl раствором и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 900 мг требуемого продукта в виде белого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,84 (с, 1H), 7,44 (дд, J=2,8, 0,9 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,11 (ддд, J=8,6, 2,8, 0,7 Гц, 1H), 5,43 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,52 (д, J=5,4 Гц, 2H), 2,98 (с, 3H).

Получение N-(4-хлор-3-формилфенил)метансульфамида (162)

[00613] К раствору N-[4-хлор-3-(гидроксиметил)фенил]метансульфамида, 161, (1,8 г, 7,6 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и DMF (10 мл) добавляли диоксид марганца (10,9 г, 125,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученную в результате смесь разбавляли соляным раствором и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный твердый остаток был в основном нерастворим в дихлорметане и EtOAc. Твердый остаток разбавляли 50% EtOAc/дихлорметан. Фильтрат очищали хроматографией на силикагеле с 40 г ISCO колонкой, применяя 0-30% EtOAc/CH₂Cl₂ градиент. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли с осадком, получая 1,08 грамма грязно-белого твердого остатка: ESI-MS m/z рассчитано 232,99, найдено 234,03 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,69 минут.

Получение N-(4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил)метансульфамида (163)

[00614] К раствору 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амина (1,79 г, 4,73 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли N-(4-хлор-3-формилфенил)метансульфамид, 162, (1,07 г, 4,58 ммоль) с последующим добавлением 4 ангстремных молекулярных сит. Смесь перемешивали в течение 2 дней, фильтровали для удаления сит и промывали дихлорметаном (45 мл).

[00615] В отдельной колбе, содержащей гексафторизопропанол (12 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,55 мл, 4,72 ммоль), с последующим добавлением бис(трифторметилсульфонилокси)меди (1,77 г, 4,89 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли раствор имина, полученный выше, одной порцией. Смесь меня цвет с синего на зеленый. Смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Смесь разбавляли 150 мл 2:1 водного насыщенного NaHCO₃ раствора и 10% гидроксида аммония. После перемешивания в течение 30 минут, органический слой удаляли и промывали дважды водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Органический слой пропускали через воронку для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращено-фазовой ISCO-150 грамм c18-водн колонкой-прогоняя с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Полученный в результате продукт снова очищали обращено-фазовой ISCO-100 грамм c18-водн колонкой-прогоняя с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Все фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме, и остаток разбавляли водным насыщенным NaHCO₃ раствором и экстрагировали три раза дихлорметаном и затем три раза 10% MeOH/дихлорметан. Смесь пропускали через сепаратор фаз, и органическую фазу концентрировали в вакууме, получая 163 мг требуемого продукта: ESI-MS m/z рассчитано 304,06, найдено 305,18 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,51 минут. LCMS всееще показала продукт в водной фазе. Водную фазу концентрировали в вакууме. Полученный в результате белый осадок разбавляли ацетонитрилом и перемешивали энергично в течение 30 минут, фильтровали, промывали ацетонитрилом, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 500 мг смеси, содержащей в основном требуемый продукт.

Получение (R)-N-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)метансульфамида (165) и (S)-N-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)метансульфамида (166)

[00616] К раствору N-[4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил]метансульфамида, 163, (0,16 г, 0,53 ммоль) в NMP (4 мл) добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,10 г, 0,69 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 °C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали непосредственно на 50 г ISCO c18-водн колонку и очищали обращено-фазовым прогоном с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Все фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме, и полученный в результате остаток разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором и пропускали через сепаратор фаз. Органическую фазу концентрировали в вакууме, получая 233 мг требуемого продукта в виде светло-коричневого твердого остатка. Рацемическую смесь подвергали СФХ хиральному разделению.

[00617] Пик A: (R)-N-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)метансульфамид (165); 74 мг желтого твердого остатка. [α]_D=-128,77 (c=3,5 мг/0,8 мл MeOH), 99+% по хиральной ВЭЖХ; 98+% ee. ¹H ЯМР нагретый (360K) (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,79-9,44 (м, 1H), 7,62-7,33 (м, 1H), 7,36-6,98 (м, 2H), 5,85-5,25 (м, 4H), 4,81-4,46 (м, 1H), 4,38-4,09 (м, 1H), 3,94 (с, 4H), 3,24 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,98-1,62 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 411,11, найдено 412,28 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут. I-160

[00618] Пик B: (S)-N-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)метансульфамид (166); 65 мг желтого твердого остатка. [α]_D=+124,74 (c=3,1 мг/0,8 мл MeOH); 99+% по хиральной ВЭЖХ; 98+% ee. ¹H ЯМР нагретый (360K) (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,54 (с, 1H), 7,36 (дд, J=8,8, 4,4 Гц, 1H), 7,26-7,03 (м, 2H), 5,47 (т, J=40,2 Гц, 4H), 4,58 (с, 1H), 4,19-4,02 (м, 1H), 3,88 (с, 1H), 3,80-3,40 (м, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,88-1,69 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 411,11, найдено 412,28 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут. I-161

Пример 22

Схема получения 22: (+/-)-4-(2-(2-хлорфенил)-4-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (170) I-28

(a) 2-хлорбензальдегид, 4A мол сита, CH₂Cl₂ затем 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; (b) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, Et₃N, NMP, 150 ^oC; (c) HCl, 1,4-диоксан; (d) метансульфонилхлорид, Et₃N, CH₂Cl₂.

Получение (+/-)-трет-бутил 3-(2-хлорфенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (167)

[00619] К раствору трет-бутил (3-аминопропил)((трибутилстаннил)метил)карбамата (SnAP-DA)(3,0 г, 6,3 ммоль) в безводном дихлорметане (16 мл) добавляли 2-хлорбензальдегид (0,71 мл), с последующим добавлением 4A MS (0,64 г). Мутную желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем фильтровали через целит. Слой на фильтре промывали 25 мл дихлорметана, и фильтрат концентрировали досуха.

[00620] В отдельной 250 мл круглодонной колбе, содержащей гексафторизопропанол (25 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,73 мл, 6,28 ммоль), с последующим добавлением Cu(OTf)₂ (0,40 г, 6,295 ммоль) (Cu(OTf)₂ сушили при высоком вакууме в течение 30 минут и нагревали термофеном). Суспензия мнгновенно становилась темно-синей после добавления Cu(OTf)₂. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

[00621] Раствор имина, полученный выше, растворяли в дихлорметане (100 мл) и выливали непосредственно в зеленоватую/синюю лутидин-Cu(OTf)₂-гексафторизопропанольную смесь. Реакция немедленно становилась совсем зеленой и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили 150 мл 2:1 смеси водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 10% гидроксида аммония. Смесь перемешивали в течение 15 минут и затем разделяли. Водный слой экстрагировали 2×150 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая 13 г янтарного масла. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в гептане (40 г ISCO колонка). ТСХ/окрашивание нингидрином применяли для обнаружения фракций, содержащих требуемый продукт. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и концентрировали, получая 1,7 г желто-оранжевого масла. Материал очищали второй раз хроматографией на силикагеле, элюируя 0-75% EtOAc в гептане (40 г ISCO колонка). Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая 700 мг требуемого продукта в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,54 (ддд, J=13,2, 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,31-7,14 (м, 2H), 4,32 (дд, J=10,2, 3,4 Гц, 1H), 4,18-3,88 (м, 2H), 3,41-3,18 (м, 2H), 3,01-2,72 (м, 2H), 1,99-1,72 (м, 2H), 1,50 (д, J=4,4 Гц, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 310,1, найдено 311,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,71 минут.

Получение (+/-)-трет-бутил 4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-3-(2-хлорфенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (168)

[00622] Смесь трет-бутил 3-(2-хлорфенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата, 167, (0,42 г, 1,35 ммоль), 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,19 г, 1,34 ммоль) и триэтиламина (0,38 мл, 2,69 ммоль) в NMP (6 мл) перемешивали в течение 1 дня при 150°C и затем 3 дня при комнатной температуре. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% MeOH в дихлорметане. Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая 163 мг требуемого продукта в виде коричневого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,46-7,39 (м, 1H), 7,31-7,21 (м, 3H), 5,78 (с, 1H), 5,61 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,54 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,33 (дд, J=14,8, 5,7 Гц, 1H), 3,99 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,67-3,55 (м, 1H), 3,16 (дд, J=14,9, 11,2 Гц, 1H), 2,86 (т, J=12,9 Гц, 1H), 2,00 (с, 3H), 1,87-1,52 (м, 2H), 1,38 (с, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 417,2, найдено 418,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,81 минут.

Получение (+/-)-4-(2-(2-хлорфенил)-1,4-диазепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (169)

[00623] Раствор трет-бутил 4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-3-(2-хлорфенил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата, 168, (0,08 г, 0,19 ммоль) в HCl (3 мл 4 M раствора, 12,00 ммоль) в диоксане перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали досуха. Неочищенный остаток применяли без дополнительной очистки: ESI-MS m/z рассчитано 317,1, найдено 318,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,49 минут.

Получение (+/-)-4-(2-(2-хлорфенил)-4-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (170) I-28

[00624] К раствору 4-[2-(2-хлорфенил)-1,4-диазепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амина, 169, (0,03 г, 0,09 ммоль) и триэтиламина (0,53 мл, 0,38 ммоль) в дихлорметане (1,9 мл) добавляли по каплям раствор метансульфонилхлорида (0,008 мл, 0,0969 ммоль) в дихлорметане (1,2 мл). Реакцию перемешивали в течение 5 минут и затем концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в дихлорметане (4 г ISCO колонка). Чистые фракции объединяли, концентрировали и лиофилизировали, получая 15 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,50-7,39 (м, 1H), 7,36-7,20 (м, 3H), 5,96 (с, 2H), 5,74 (с, 1H), 4,60 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,21 (ддд, J=15,4, 5,3, 1,2 Гц, 1H), 3,80-3,61 (м, 2H), 3,28 (дд, J=15,4, 11,1 Гц, 1H), 3,08-3,01 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 1,92-1,72 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 395,1, найдено 396,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут.

Пример 23

Схема получения 23: (+/-)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]-3-гидроксипропанамид (171) I-174

(+/-)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]-3-гидроксипропанамид (171) I-174

[00625] К раствору 4-[3-(5-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина, 46, (0,22 г, 0,66 ммоль) в DMF (18 мл) добавляли 3-гидроксипропионовую кислоту (0,08 г, 0,89 ммоль), диизопропилэтиламин (0,26 г, 2,01 ммоль) и HATU (0,46 г, 1,21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Неочищенную смесь разбавляли EtOAc и промывали три раза водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (40 г ISCO колонка), элюируя DCM, 10% MeOH/DCM (0%-65% градиент), получая 54 мг (20%): ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,67 (уш, 1H), 10,08 (д, J=14,6 Гц, 1H), 7,83 (уш, 1H), 7,74-7,31 (м, 4H), 6,67 (с, 0,5H), 5,95 (дд, J=10,3, 5,4 Гц, 0,5H), 5,57 (д, J=3,0 Гц, 0,5H), 5,18 (дд, J=9,6, 4,7 Гц, 0,5H), 5,01 (д, J=13,9 Гц, 1H), 4,63 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,23 (ддд, J=30,9, 13,7, 5,2 Гц, 2H), 4,01-3,53 (м, 4H), 2,81 (т, J=5,9 Гц, 1H), 2,42 (т, J=6,2 Гц, 1H), 2,29 (с, 1,5H), 2,20 (с, 1,5H), 1,83 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 405,16, найдено 406,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут.

[00626] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 23:

(+/-)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]-2,2,2-трифторацетамид (172) I-159

[00627] нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,12 (с, 1H), 7,71 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,52 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,12 (с, 2H), 6,13 (уш с, 1H), 5,66 (уш с, 1H), 4,56 (уш, 1H), 4,23 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,01-3,75 (м, 3H), 3,72-3,57 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,89 (д, J=14,5 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 429,12, найдено 430,14 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,68 минут.

[00628] Рацемическую смесь подвергали СФХ хиральному разделению. Условия СФХ: Колонка: IC, 20×250 мм, подвижная фаза: 30% MeOH (5 мМ аммиак), 70% CO₂ поток; 75 мл/мин; концентрации: ~24 мг/мл (MeOH); вводимый объем 250 мкл; длина волны: 254 нм; изократический способ.

[00629] Пик A: (R)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]-2,2,2-трифторацетамид (173); [α]_D (c=0,5 , MeOH)-159,04 (98% ee); ESI-MS m/z рассчитано 429,1, найдено 431,8 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,54 минут. I-176

[00630] Пик B: (S)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]-2,2,2-трифторацетамид (174): [α]_D (c=0,5 , MeOH) +157,28 (99% ee); ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 6,35 (д, J=2,5 Гц, 2H), 6,16 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,22 (уш, 1H), 3,02 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 2,88-2,67 (м, 1H), 2,56-2,23 (м, 3H), 2,03 (м, 2H), 0,59 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 429,12, найдено 429,99 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут. I-177

(+/-)-N-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]-2-(диметиламино)ацетамид (175) I-168

[00631] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,90 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,96 (уш с, 2H), 5,03 (уш, 2H), 4,11 (с, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,74-3,47 (м, 3H), 3,33 (с, 6H), 3,04 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,98 (уш, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 418,19, найдено 419,09 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут.

(+/-)-N-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)-2,2-дифторацетамид I-250

[00632] ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,78 (дд, J=9,2, 2,5 Гц, 1H), 7,67-7,35 (м, 2H), 6,63-6,48 (м, 0H), 6,36-5,91 (м, 1H), 5,65 (д, J=1,0 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=10,2, 5,0 Гц, 1H), 5,20 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,47-4,21 (м, 1H), 4,12-3,53 (м, 4H), 2,35 (д, J=0,8 Гц, 1H), 2,21 (д, J=0,8 Гц, 2H), 1,96 (д, J=10,7 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 411,13, найдено 412,23 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут.

Пример 24

Схема получения 24: (+/-)-4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорбензонитрил (179) I-97

(a) 2-хлор-4-цианофенилбороновая кислота, Pd(Ph₃P)₂Cl₂, DME, 50 ^oC; (b) MeMgBr, DME; (c) NaBH₄, MeOH; (d) 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин, NMP, 150 ºC; (e) хиральная СФХ хроматография.

Получение (+/-)-3-хлор-4-(2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)бензонитрила (176)

[00633] Промежуточное соединение 176 получали согласно схеме получения 13, применяя 2-хлор-4-цианофенилбороновую кислоту вместо 2-хлор-5-гидроксифенилбороновой кислоты.

Получение (+/-)-3-хлор-4-(2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)бензонитрил (177)

[00634] К раствору 3-хлор-4-(4-формил-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-3-ил)бензонитрила, 176, (1,0 г, 3,8 ммоль) в DME (60 мл) при-5-0 ºC добавляли MeMgBr (2 мл 2M раствора в 2-MeTHF, 6,4 ммоль) в атмосфере азота. Через 15 минут реакцию гасили 1M татратом натрия калия и перемешивали энергично в течение 1 часа. Реакционную смесь частично концентрировали и затем экстрагировали дважды дихлорметаном. Слои разделяли с помощью сепаратора фаз, и объединенные органические слои концентрировали в вакууме, получая требуемый продукт в виде желтого полутвердого остатка. Неочищенный продукт применяли в следующей стадии без дополнительной очистки: ESI-MS m/z рассчитано 252,07 найдено 253,12 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут.

Получение (+/-)-3-хлор-4-(1,4-оксазепан-3-ил)бензонитрила (178)

[00635] К раствору 3-хлор-4-(2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)бензонитрила, 177, (0,84 г, 3,59 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли NaBH₄ (0,68 г, 18,00 ммоль) при комнатной температуре. Через 1,5 часа смесь нагревали при 50 ºC. После дополнительных 3 часов, добавляли дополнительный 1,0 г NaBH₄ при 50 ºC и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали дважды дихлорметаном. Слои разделяли с помощью сепаратора фаз, и органический слой концентрировали в вакууме. Очистку проводили на обращено-фазовой 100 г ISCO c18-водн колонке, прогоняя с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции частично концентрировали в вакууме, добавляли некоторое количество 1M NaOH, и смесь экстрагировали дихлорметаном три раза и концентрировали в вакууме, получая 294 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,00 (м, 1H), 7,81 (м, 1H), 4,28 (дд, J=8,7, 3,3 Гц, 1H), 3,85-3,78 (м, 2H), 3,75-3,60 (м, 1H), 3,30-3,26 (м, 1H), 3,13-3,03 (м, 1H), 2,92-2,84 (м, 1H), 1,91-1,81 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 236,07, найдено 237,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,49 минут.

Получение (+/-)-4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорбензонитрила (179) I-97

[00636] Смесь 3-хлор-4-(1,4-оксазепан-3-ил)бензонитрила (0,19 г, 0,80 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,10 г, 0,70 ммоль) нагревали в NMP (1,5 мл) при 160 ºC в течение 3,5 ч. Очистку проводили на обращено-фазовой 50 г ISCO c18-водн колонке, прогоняя с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции концентрировали в вакууме, добавляли триэтиламин (1 мл) и снова концентрировали в вакууме. Очистка колоночной хроматографией (40 г колонка; 0-10% MeOH/дихлорметан) давала 124 мг требуемого продукта: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,96 (с, 1H), 7,73 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,37 (с, 2H), 5,96 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 4,47 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 3,93-3,76 (м, 3H), 3,65-3,57 (м, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,87-1,79 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 343,12, найдено 344,15 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут. Рацемическую смесь подвергали хиральной СФХ очистке, получая отдельные энантиомеры:

[00637] Пик A: (R)-4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорбензонитрил (180); >99% ee; высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,93 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,54 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,47 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=13,5, 4,8 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=8,5, 3,6 Гц, 1H), 3,73 (ддд, J=15,2, 12,9, 7,7 Гц, 2H), 3,61-3,52 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,83-1,74 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 343,12, найдено 344,17 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут. I-96

[00638] Пик B: (S)-4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорбензонитрил (181); >99%ee; высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,93 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,54 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,47 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=13,5, 4,8 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=8,5, 3,6 Гц, 1H), 3,73 (ддд, J=15,2, 12,9, 7,7 Гц, 2H), 3,61-3,52 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,83-1,74 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 343,12, найдено 344,17 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут. I-97

[00639] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 24, исходя из подходящих бороновых кислот:

(+/-)-4-[3-(2-хлор-5-фторфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (182) I-70

[00640] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,47 (дд, J=8,8, 5,2 Гц, 1H), 7,11 (тд, J=8,2, 3,0 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=9,6, 3,1 Гц, 1H), 5,62 (с, 1H), 5,49-5,41 (м, 3H), 4,60-4,50 (м, 1H), 4,11 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,76 (дд, J=13,5, 10,0 Гц, 1H), 3,73-3,64 (м, 1H), 3,56 (дд, J=14,4, 12,0 Гц, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,80-1,74 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 336,12, найдено 337,14 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут. Рацемическую смесь подвергали хиральной СФХ очистке, получая отдельные энантиомеры:

[00641] Пик A: (R)-4-[3-(2-хлор-5-фторфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (183); 99,9% ee, высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,93 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,54 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,47 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=13,5, 4,8 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=8,5, 3,6 Гц, 1H), 3,73 (ддд, J=15,2, 12,9, 7,7 Гц, 2H), 3,61-3,52 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,83-1,74 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 343,12, найдено 344,17 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут. I-78

[00642] Пик B: (S)-4-[3-(2-хлор-5-фторфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (184); 98% ee; высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,93 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,54 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,47 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=13,5, 4,8 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=8,5, 3,6 Гц, 1H), 3,73 (ддд, J=15,2, 12,9, 7,7 Гц, 2H), 3,61-3,52 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,83-1,74 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 343,12, найдено 344,17 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут. I-79

(+/-)-4-[3-(2-хлор-4-фторфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (185) I-63

[00643] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,35 (дд, J=8,8, 6,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,47-5,41 (м, 2H), 4,58 (с, 1H), 4,08 (дд, J=13,4, 5,1 Гц, 1H), 3,87 (с, 1H), 3,75-3,50 (м, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,77 (с, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 336,12, найдено 337,14 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут.

(+/-)-4-[3-(2-фторфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (186) I-32

[00644] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32-7,23 (м, 2H), 7,14 (дд, J=13,0, 5,0 Гц, 2H), 5,71 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,43 (д, J=15,5 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=13,4, 5,1 Гц, 1H), 3,90 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=13,3, 10,2 Гц, 1H), 3,63-3,49 (м, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,89-1,68 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 302,15, найдено 303,19 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут.

(+/-)-1-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]пирролидин-2-он (187) I-119

[00645] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,76 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,42 (с, 3H), 4,63 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,91 (дт, J=11,5, 3,8 Гц, 1H), 3,81-3,73 (м, 2H), 3,72-3,52 (м, 3H), 2,47-2,40 (м, 2H), 2,08-2,01 (м, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,80 (ддт, J=10,9, 7,5, 4,2 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 401,2, найдено 402,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут.

(+/-)-(2-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)фенил)метанол I-91

[00646] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (с, 1H), 7,51 (дд, J=7,7, 0,7 Гц, 1H), 7,36 (тд, J=7,4, 1,8 Гц, 1H), 7,29-7,21 (м, 2H), 6,12 (с, 1H), 5,18 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,41 (д, J=5,5 Гц, 2H), 4,18 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,93 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,03-1,95 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 233,11, найдено 234,17 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут

(+/-)-4-[3-(6-метокси-2-метил-3-пиридил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин I-77

[00647] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,56 (с, 1H), 6,59 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,04-5,62 (м, 1H), 4,08-4,01 (м, 1H), 3,89-3,85 (м, 5H), 3,75-3,55 (м, 2H), 3,33-3,27 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,01-1,75 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 329,19, найдено 330,24 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,47 минут,888

(+/-)-4-[3-(2,5-дифторфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин I-52

[00648] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,23-7,15 (м, 1H), 7,12-6,98 (м, 2H), 5,75 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 4,36 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 3,89 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=13,3, 10,0 Гц, 1H), 3,65-3,50 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,87-1,68 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 320,14, найдено 321,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут.

Пример 25

Схема получения 25: (+/-)-4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлор-N-циклопропил-бензамид (191) I-155

(a) 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амин, 4A мол сита, CH₂Cl₂; (b) 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; c) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (d) LiOH, MeOH, H₂O; (e) циклопропиламин, HATU, Et₃N, DMF.

Получение метил 3-хлор-4-(1,4-оксазепан-3-ил)бензоата (188)

[00649] К раствору 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амина (8,0 г, 21,0 ммоль) в безводном дихлорметане (60 мл) добавляли метил 3-хлор-4-формил-бензоат (4,2 г, 21,0 ммоль), с последующим добавлением 4Å молекулярных сит (5 г). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, фильтровали через целит, и разбавляли безводным дихлорметаном (180 мл). В отдельную колбу, содержащую гексафторизопропанол (60 мл), добавляли 2,6-лутидин (2,5 мл, 21,7 ммоль), с последующим добавлением Cu(OTf)₂ (7,6 г, 21,0 ммоль). Синюю суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем добавляли раствор имина, полученный выше, одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили 100 мл 2:1 смеси водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 10% гидроксида аммония. Смесь перемешивали в течение 15 минут и затем разделяли. Органический слой промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, с последующим соляным раствором. Органический слой концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в гептане. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 2,9 г (51%) требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,01 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,91 (ддд, J=8,1, 1,7, 0,5 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,49 (дд, J=8,9, 3,5 Гц, 1H), 4,04-3,96 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,84 (дт, J=12,3, 6,2 Гц, 1H), 3,42 (дд, J=12,4, 9,0 Гц, 1H), 3,24 (дт, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 3,07 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 2,00 (квд, J=6,4, 5,0 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 269,08, найдено 270,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут.

Получение (+/-)-метил 4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорбензоата 189)

[00650] Смесь метил 3-хлор-4-(1,4-оксазепан-3-ил)бензоата, 188, (0,37 г, 1,35 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,19 г, 1,35 ммоль) в NMP (4 мл) перемешивали в течение 3 часов при 150 ^oC. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% MeOH в дихлорметане, получая 252 мг (47%) требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,09 (д, J=26,9 Гц, 1H), 5,69 (с, 1H), 4,51 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=13,7, 4,9 Гц, 1H), 3,97-3,79 (м, 6H), 3,71-3,56 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,86 (д, J=5,3 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 376,13, найдено 377,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут.

Получение трифторацетатной соли (+/-)-4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорбензойной кислоты (190)

[00651] К раствору метил 4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорбензоата, 189, (0,23 г, 0,61 ммоль) в MeOH (4 мл) и воде (4,0 мл) добавляли LiOH (0,10 г, 4,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, подкисляли 1M водн. HCl, и концентрировали досуха. Полученный в результате неочищенный остаток очищали обращено-фазовой хроматографией, элюируя 0-60% MeCN в воде с 0,1% TFA. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 134 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,93 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=23,9 Гц, 2H), 6,46-5,31 (м, 2H), 5,04-4,28 (м, 1H), 4,20 (дд, J=13,7, 5,0 Гц, 1H), 3,96-3,80 (м, 3H), 3,65 (ддд, J=12,2, 10,0, 4,3 Гц, 1H), 2,28-2,19 (м, 4H), 1,91-1,85 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 362,11, найдено 363,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,63 минут.

Получение (+/-)-4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлор-N-циклопропилбензамида (191) I-155

[00652] К раствору 4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорбензойной кислоты (трифторацетатной соли), 190, (0,050 г, 0,100 ммоль) в DMF (0,33 мл) добавляли HATU (0,057 г, 0,150 ммоль), с последующим добавлением Et₃N (0,041 мл, 0,290 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут добавляли циклопропиламин (0,011 мл, 0,150 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 0,25 мл воды и экстрагировали 1 мл EtOAc. Органический слой концентрировали досуха, и продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-12% MeOH в дихлорметане. Чистые фракции объединяли, концентрировали в вакууме и лиофилизировали, получая 7 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)(нагретый 360K) δ 8,22 (с, 1H), 7,85 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,07 (с, 2H), 5,79 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 4,64-4,50 (м, 1H), 4,13 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 3,97-3,85 (м, 1H), 3,85-3,67 (м, 2H), 3,67-3,53 (м, 1H), 2,83 (тт, J=7,7, 3,9 Гц, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,86-1,74 (м, 2H), 0,68 (тд, J=7,1, 4,6 Гц, 2H), 0,60-0,50 (м, 2H); ESI-MS m/z найдено 402,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут.

[00653] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 25:

(+/-)-4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлор-N-метил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамид (192) I-153

[00654] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,48-7,36 (м, 2H), 7,29 (ддд, J=8,3, 6,7, 1,7 Гц, 1H), 6,65 (с, 2H), 6,00 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 4,54 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 3,94-3,75 (м, 5H), 3,70-3,58 (м, 1H), 3,43-3,11 (м, 2H), 2,79 (с, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,92-1,72 (м, 4H), 1,58 (ддт, J=13,5, 5,2, 2,7 Гц, 2H); ESI-MS m/z найдено 460,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут.

(+/-)-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)(пирролидин-1-ил)метанон (193) I-151

[00655] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,54 (д, J =1,6 Гц, 1H), 7,47-7,33 (м, 2H), 5,84 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 4,56 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,90 (дт, J=12,0, 4,1 Гц, 1H), 3,86-3,71 (м, 2H), 3,60 (дт, J=12,2, 7,4 Гц, 1H), 3,14-3,10 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,85 (дкв, J=11,9, 3,6 Гц, 8H); ESI-MS m/z найдено 416,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,75 минут.

(+/-)-Метил 3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорбензоат (194) I-126

[00656] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,91-7,82 (м, 2H), 7,65-7,53 (м, 1H), 6,47 (с, 2H), 5,95 (с, 1H), 5,66 (с, 1H), 4,53 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 3,92-3,85 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,82-3,75 (м, 1H), 3,65 (дт, J=12,2, 7,1 Гц, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,85 (дкв, J=8,5, 4,2 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 376,13, найдено 377,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,7 минут.

(+/-)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлор-N-метилбензамид (195) I-129

[00657] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 8,21 (с, 1H), 7,79-7,67 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,89 (с, 2H), 6,07 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,16 (дд, J=13,7, 5,0 Гц, 1H), 3,89 (квд, J=9,5, 3,5 Гц, 3H), 3,64 (ддд, J=12,3, 10,3, 4,2 Гц, 1H), 2,78 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,85 (дт, J=17,6, 5,7 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 375,15, найдено 376,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,59 минут.

(R)-4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлор-N, N-диметилбензамид (196) I-143 и (S)-4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлор-N, N-диметилбензамид (197) I-144

[00658] Пик A: 4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлор-N, N-диметилбензамид (196); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,47 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 6,78 (с, 2H), 6,05 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 4,54 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=13,7, 5,0 Гц, 1H), 3,96-3,75 (м, 3H), 3,64 (ддд, J=12,2, 9,2, 4,9 Гц, 1H), 2,92 (с, 6H), 2,20 (с, 3H), 1,84 (дп, J=9,9, 3,7, 3,2 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 389,16, найдено 390,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

[00659] Пик B: 4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлор-N, N-диметил-бензамид (197) 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,47 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 6,78 (с, 2H), 6,05 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 4,54 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=13,7, 5,0 Гц, 1H), 3,96-3,75 (м, 3H), 3,64 (ддд, J=12,2, 9,2, 4,9 Гц, 1H), 2,92 (с, 6H), 2,20 (с, 3H), 1,84 (дп, J=9,9, 3,7, 3,2 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 389,16187, найдено 390,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

(S)-4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлор-N-метилбензамид (198) I-150

[00660] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 8,20 (с, 1H), 7,85 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,55-5,38 (м, 2H), 4,59 (д, J=15,5 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 3,90 (дт, J=11,9, 3,9 Гц, 1H), 3,81-3,64 (м, 2H), 3,64-3,51 (м, 1H), 2,77 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,78 (дт, J=7,8, 3,9 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 375,15, найдено 376,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут.

(+/-)-4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлор-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилбензамид I-154

[00661] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,53 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 6,72 (с, 2H), 6,03 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,18 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 3,94-3,75 (м, 3H), 3,73-3,59 (м, 3H), 3,55 (тд, J=10,2, 9,3, 5,6 Гц, 1H), 3,34-3,25 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,73-2,65 (м, 6H), 2,19 (с, 3H), 1,92-1,83 (м, 2H); ESI-MS m/z найдено 447,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,52 минут.

(+/-)-4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлор-N-этил-N-метилбензамид I-152

[00662] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,46-7,37 (м, 2H), 7,34-7,25 (м, 1H), 6,79 (с, 2H), 6,05 (с, 1H), 5,66 (с, 1H), 4,53 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 3,95-3,77 (м, 3H), 3,64 (ддд, J=12,2, 9,3, 4,9 Гц, 1H), 3,11 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,92-2,86 (м, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,89-1,79 (м, 2H), 1,21 (т, J=7,3 Гц, 3H); ESI-MS m/z найдено 404,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,64 минут.

(+/-)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлор-N, N-диметилбензамид I-130

[00663] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,39-7,28 (м, 2H), 6,71 (с, 2H), 6,03 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 4,52 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 3,96-3,73 (м, 3H), 3,65 (ддд, J=12,2, 9,2, 6,1 Гц, 1H), 2,89 (д, J=3,4 Гц, 6H), 2,19 (с, 3H), 1,85 (дт, J=7,6, 4,3 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 389,16, найдено 390,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

(+/-)-4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлор-N-этилбензамид I-171

[00664] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,39-7,28 (м, 2H), 6,71 (с, 2H), 6,03 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 4,52 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 3,96-3,73 (м, 3H), 3,65 (ддд, J=12,2, 9,2, 6,1 Гц, 1H), 2,89 (д, J=3,4 Гц, 6H), 2,19 (с, 3H), 1,85 (дт, J=7,6, 4,3 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 389,16, найдено 390,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

(+/-)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлор-N-циклопропилбензамид I-172

[00665] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,25 (с, 1H), 7,76-7,66 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,93 (с, 2H), 6,08 (с, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,15 (дд, J=13,7, 5,0 Гц, 1H), 3,89 (ддд, J=16,0, 9,1, 3,7 Гц, 3H), 3,64 (ддд, J=12,2, 10,3, 4,2 Гц, 1H), 2,89 (с, 1H), 2,80 (ткв, J=7,7, 4,0 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,95-1,76 (м, 2H), 0,69 (тд, J=7,0, 4,6 Гц, 2H), 0,56 (дт, J=6,9, 4,3 Гц, 2H); ESI-MS m/z найдено 402 (M+1).

(+/-)-3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлор-N-этилбензамид I-173

[00666] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,24 (с, 1H), 7,76-7,69 (м, 2H), 7,52 (дд, J=7,9, 0,7 Гц, 1H), 6,32 (с, 2H), 5,89 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 4,59 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 3,96-3,78 (м, 3H), 3,67-3,55 (м, 1H), 3,27 (дтд, J=8,0, 7,2, 5,9 Гц, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,89-1,76 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H); ESI-MS m/z найдено 390.

Пример 26

Схема получения 26: (+/-)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метокси-N-метилбензамид I-313

(a) метил 3-формил-4-метоксибензоат, PdCl₂(dppf), DMF, NaHCO₃, H₂O, 80 ^oC, микроволновое облучение; (b) H₂, Pd/C, MeOH-EtOAc; (c) HCl, MeOH, 100 ^oC; (d) диазометил(триметил)силан, толуол, MeOH; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (f) LiOH, MeOH, H₂O; (g) MeNH₂, HATU, Et₃N, DMF; (h) СФХ хиральная хроматография.

Получение метил 3-(4-формил-4,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)-4-метоксибензоата (199)

[00667] Смесь 3-хлор-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегида, 109, (2,0 г, 12,4 ммоль), (2-метокси-5-метоксикарбонилфенил)бороновой кислоты (2,6 г, 12,4 ммоль) и PdCl₂(dppf) (1,0 г, 1,3 ммоль) в DMF (37 мл) и водного насыщенного бикарбоната натрия (12 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой, промывали водой, и затем органическую фазу концентрировали досуха. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 40-100% EtOAc в гексане, с последующей флэш хроматграфией с 10% MeOH в дихлорметане. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 2,4 г (63%) требуемого продукта в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,04 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,92 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 4,24 (дд, J=6,3, 5,3 Гц, 2H), 4,06 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 2,18-2,09 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 291,11, найдено 290,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,9 минут.

Получение (+/-)-метил 3-(4-формил-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метоксибензоата (200)

[00668] Смесь метил 3-(4-формил-4,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)-4-метоксибензоата, 199, (2,4 г, 8,2 ммоль) и Pd/C (1,5 г, 0,7 ммоль) в этилацетате (25 мл) и MeOH (25 мл) встряхивали в течение ночи в атмосфере 55 фунт/кв. дюйм водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, и полученный в результате фильтрат концентрировали досуха. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 40-100% EtOAc в гексане. Несколько смешанных фракций, содержащих требуемый продукт, применяли в следующей стадии как есть: ESI-MS m/z рассчитано 293,13, найдено 294,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,77 минут.

Получение гидрохлорида (+/-)-4-метокси-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензойной кислоты (201)

[00669] Раствор метил 3-(4-формил-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метоксибензоата, 200, (2,4 г, 8,2 ммоль) в MeOH (40 мл) и концентрированной HCl (40 мл 12,1 M раствора, 484,0 ммоль) перемешивали в течение ночи при 100 ^oC. Смесь концентрировали досуха. Продукт растворяли в MeOH и разбавляли диэтиловым эфиром, затем фильтровали и сушили, получая 2,2 г (84%) белого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,12 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,98 (ддд, J=8,7, 3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,77-4,55 (м, 1H), 4,00 (дд, J=13,5, 8,9 Гц, 1H), 3,93 (д, J=1,9 Гц, 3H), 3,91-3,85 (м, 2H), 3,49-3,41 (м, 2H), 3,26 (ддд, J=13,4, 9,4, 3,4 Гц, 1H), 2,83 (ддт, J=47,7, 12,7, 7,3 Гц, 0,5H), 2,31-2,05 (м, 1H), 2,05-1,75 (м, 0,5H); ESI-MS m/z рассчитано 251,12, найдено 252,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,5 минут.

Получение (+/-)-метил 4-метокси-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензоата (202)

[00670] К раствору гидрохлорида 4-метокси-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензойной кислоты, 201, (0,53 г, 1,65 ммоль) в толуоле (22 мл) и MeOH (2,5 мл) добавляли диазометил(триметил)силан (0,84 мл 2 M раствора, 1,69 ммоль) в гексане. Смесь перемешивали в течение 15 минут, затем концентрировали досуха, получая 487 мг бесцветного масла: ESI-MS m/z рассчитано 265,13, найдено 266,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут.

Получение (+/-)-метил 3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метоксибензоата (203)

[00671] Смесь метил 4-метокси-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензоата, 202, (0,44 г, 1,65 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,26 г, 1,82 ммоль) в NMP (5,5 мл) перемешивали в течение 4 часов при 150°C в герметичной пробирке. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали досуха, и полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-12% MeOH в дихлорметане. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 89 мг (14%) требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,89 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,60 (с, 2H), 5,89 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 4,60 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=13,4, 5,2 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,90 (дт, J=12,0, 3,8 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,63-3,54 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,80 (дт, J=7,7, 4,2 Гц, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 372,18, найдено 373,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,66 минут.

Получение трифторацетатной соли (+/-)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метоксибензойной кислоты (204)

[00672] К раствору метил 3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метоксибензоата, 203, (0,090 г, 0,230 ммоль) в MeOH (1 мл) и воде (1 мл) добавляли LiOH (0,025 г, 1,044 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, подкисляли 1 M HCl, и смесь очищали обращено-фазовой хроматографией, элюируя 10-90% MeCN в воде с 0,1% TFA. Чистые фракции объединяли, концентрировали и лиофилизировали, получая 50 мг (58%) требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,92 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,41 (с, 2H), 7,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,99-3,90 (м, 4H), 3,80 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,64 (дт, J=12,2, 7,4 Гц, 1H), 2,33-1,65 (м, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 358,16, найдено 359,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут.

Получение (R)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метокси-N-метилбензамида и (S)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метокси-N-метилбензамида (205)

[00673] К раствору 3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлор-бензойной кислоты (трифторацетатная соль), 204, (0,085 г, 0,180 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (0,102 г, 0,268 ммоль), с последующим добавлением Et₃N (0,125 мл, 0,897 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут добавляли метиламин (0,700 мл 2 M, 1,40 ммоль) в THF, и реакцию перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в дихлорметане. Чистые фракции объединяли, концентрировали в вакууме и подвергали SFC очистке, получая рацемическую смесь, 205, которую затем подвергали СФХ хиральному разделению.

[00674] Пик A: (R)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метокси-N-метилбензамид (206); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,90 (с, 1H), 7,68 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,71 (д, J=27,7 Гц, 3H), 5,25 (с, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,45 (дд, J=14,5, 11,2 Гц, 1H), 2,74 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,34 (дт, J=14,0, 6,9 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,97-1,62 (м, 2H), 1,52 (кв, J=12,5 Гц, 1H), 1,43-1,21 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 369,22, найдено 370,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,68 минут. I-314

[00675] Пик B: (S)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метокси-N-метилбензамид (207); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,90 (с, 1H), 7,68 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,71 (д, J=27,7 Гц, 3H), 5,25 (с, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,45 (дд, J=14,5, 11,2 Гц, 1H), 2,74 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,34 (дт, J=14,0, 6,9 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,97-1,62 (м, 2H), 1,52 (кв, J=12,5 Гц, 1H), 1,43-1,21 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 369,22, найдено 370,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,68 минут. I-315

[00676] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 26:

(+/-)-4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-метокси-N-метилбензамид (208) I-316

[00677] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 8,12 (с, 1H), 7,49 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,02 (с, 2H), 6,05 (с, 1H), 5,61 (с, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,24 (дд, J=13,4, 5,2 Гц, 1H), 3,95 (с, 4H), 3,81 (дт, J=13,4, 7,9 Гц, 2H), 3,60 (ддд, J=12,1, 9,4, 5,1 Гц, 1H), 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,91-1,74 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 371,20, найдено 372,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут.

[00678] Следующие азепаны получали согласно схеме получения 12. Получение амида согласно схеме получения 26

(+/-)-Метил 3-(1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил)-4-метоксибензоат (209) I-111

[00679] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,82 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,55 (д, J=45,8 Гц, 3H), 5,25 (с, 1H), 4,36 (д, J=44,7 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,39-3,28 (м, 1H), 2,39 (дт, J=14,1, 6,9 Гц, 1H), 2,00 (с, 3H), 1,95-1,71 (м, 3H), 1,71-1,44 (м, 2H), 1,45-1,16 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 370,20, найдено 371,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,78 минут.

(+/-)-3-(1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил)-4-метокси-N, N-диметилбензамид (210) I-115

[00680] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,31 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,15-6,93 (м, 4H), 6,02 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,54 (с, 1H), 2,90 (с, 6H), 2,20 (с, 3H), 2,01-1,68 (м, 4H), 1,63-1,20 (м, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 383,23, найдено 384,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,7 минут.

(+/-)-3-(1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил)-4-метокси-N-метилбензамид (211) I-114

[00681] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,90 (с, 1H), 7,68 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,71 (д, J=27,7 Гц, 3H), 5,25 (с, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,45 (дд, J=14,5, 11,2 Гц, 1H), 2,74 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,34 (дт, J=14,0, 6,9 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,97-1,62 (м, 2H), 1,52 (кв, J=12,5 Гц, 1H), 1,43-1,21 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 369,22, найдено 370,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,68 минут.

(S)-3-(1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил)-4-метокси-N-метилбензамид (212) I-149; (R)-3-(1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил)-4-метокси-N-метилбензамид (213) I-148

[00682] (S)-3-[1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил]-4-метокси-N-метил-бензамид (212); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,90 (с, 1H), 7,68 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,71 (д, J=27,7 Гц, 3H), 5,25 (с, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,45 (дд, J=14,5, 11,2 Гц, 1H), 2,74 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,34 (дт, J=14,0, 6,9 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,97-1,62 (м, 2H), 1,52 (кв, J=12,5 Гц, 1H), 1,43-1,21 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 369,21646, найдено 370,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,68 минут. I-149

[00683] (R)-3-[1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил]-4-метокси-N-метил-бензамид (213); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,90 (с, 1H), 7,68 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,71 (д, J=27,7 Гц, 3H), 5,25 (с, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,45 (дд, J=14,5, 11,2 Гц, 1H), 2,74 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,34 (дт, J=14,0, 6,9 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,97-1,62 (м, 2H), 1,52 (кв, J=12,5 Гц, 1H), 1,43-1,21 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 369,22, найдено 370,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,68 минут. I-148

(+/-)-4-[3-[2-хлор-4-(1,1-диоксо-1,2-тиазолидин-2-ил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (214) I-193

[00684] нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,30 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 4,60 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,93-3,84 (м, 1H), 3,77-3,71 (м, 3H), 3,70-3,50 (м, 2H), 3,46 (т, J=7,4 Гц, 4H), 2,44-2,35 (м, 2H), 2,01 (с, 3H), 1,78 (тт, J=8,3, 4,3 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 437,1, найдено 438,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,67 минут.

Пример 27

Схема получения 27: (+/-)-4-(3-(2-хлор-4-((метилсульфонил)метил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (219) I-208

(a) NaSMe, MeOH, 0°C to RT; (b) nBuLi, THF, -78 ^oC, затем DMF; (c) mCPBA, CH₂Cl₂; (d) i) 4A мол сита, 3-((трибутилстаннил)метокси)пропан-1-амин, CH₂Cl₂; ii) 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, нBuOH, 135 ^oC; (f) СФХ хиральная хроматография.

Получение (4-бром-3-хлорбензил)(метил)сульфана (215)

[00685] 1-бром-4-(бромметил)-2-хлорбензол (120 г, 422 ммоль) растворяли в MeOH (1 L) в 2 л круглодонной колбе, снабженной верхнеприводной мешалкой, термодатчиком и 500 мл капельной воронкой. Раствор охлаждали до 0 °C в бане с соляным раствором. Раствор NaSMe (235 г 15%вес/вес, 503 ммоль) добавляли по каплям при такой скорости, чтобы поддерживать температуру ниже 10 °C. Выпадал белый твердый осадок. Раствор перемешивали в течение выходных. Реакцию выливали в 1N NaOH и экстрагировали три раза дихлорметаном. Экстракты объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали в вакууме, получая 1-бром-2-хлор-4-(метилсульфанилметил)бензол (105 г, 99%) в виде прозрачного, слегка фиолетового масла. ¹H ЯМР показало, что масло представляет собой чистый продукт и соответствует предыдущим партиям: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7,54 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,07 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 3,59 (с, 1H), 1,99 (с, 2H) ppm.

Получение 2-хлор-4-((метилтио)метил)бензальдегида (216)

[00686] 1-бром-2-хлор-4-(метилсульфанилметил)бензол, 215, (2,9 г, 11,4 ммоль) растворяли в THF (75 мл) в высушенной над пламенем 250 мл круглодонной колбе, снибженной магнитной мешалкой. Желтый раствор охлаждали до-78 °C в бане с сухим льдом/ацетонм. nBuLi (6,6 мл 1,9 M раствора, 12,5 ммоль) добавляли по каплям через шприц при такой скорости, чтобы поддерживать температуру ниже-60 °C. Реакция немедленно становилась красно-оранжевой в процессе добавления nBuLi, но изменяла цвет на коричневый после перемешивания в течение 15 минут. DMF (1,2 мл, 15,5 ммоль) добавляли через шприц при такой скорости, чтобы поддерживать температуру ниже-60 ° C. Реакцию перемешивали в течение 30 минут при-78 °C и затем удаляли из охлаждающей бани и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в 1N HCl и экстрагировали MTBE. Экстракт сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали в вакууме, получая 2,2 г неочищенного продукта в виде желтого масла. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя 120 г ISCO картридж с силикаглеем, применяя изократический градиент 50% дихлорметан/гептан. Фракции, содержащие наибольший пик, объединяли и упаривали в вакууме, получая 2-хлор-4-(метилсульфанилметил)бензальдегид (1,95 г, 85%) в видле слегка желтоватого масла. ¹H ЯМР соответствовал продукту: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 10,45 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,39-7,30 (м, 1H), 3,68 (с, 2H), 2,02 (с, 3H) ppm.

Получение 2-хлор-4-((метилсульфонил)метил)бензальдегида (217)

[00687] 2-хлор-4-(метилсульфанилметил)бензальдегид, 216, (8,75 г, 43,60 ммоль) растворяли в дихлорметане (400 мл) в 1 л круглодонной колбе, оснащенной магнитной мешалкой. Добавляли полностью растворенный mCPBA (22,2 г, 89,97 ммоль). Через 15 минут выпадал белый твердый осадок. После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь выливали в насыщенный водный NaHCO₃раствор и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили (MgSO₄) и фильтровали через слой силикагеля. Слой элюировали 25% EtOAc/дихлорметан, и фильтрат упаривали в вакууме, получая 2-хлор-4-(метилсульфонилметил)бензальдегид (9,1 г, 90%) в виде белого твердого остатка. ¹H ЯМР соответствовал продукту: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 10,48 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,50-7,40 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 2,86 (с, 4H) ppm.

Получение 3-(2-хлор-4-((метилсульфонил)метил)фенил)-1,4-оксазепана (218)

[00688] Смесь 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амина (3,4 г, 8,9 ммоль), 2-хлор-4-(метилсульфонилметил)бензальдегида, 217, (2,0 г, 8,6 ммоль) и 4 ангстремных молекулярных сит в дихлорметане (40 мл) перемешивали в течение 20 часов. Смесь фильтровали. В отдельную колбу, содержащую гексафторизопропанол (10,0 мл), добавляли 2,6-лутидин (1,1 мл, 9,5 ммоль), с последующим добавлением Cu(OTf)₂ (3,3 г, 9,1 ммоль) и дихлорметана (10 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Отфильтрованный раствор имина добавляли одной порцией во вторую колбу одной порцией. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали и затем обрабатывали 100 мл 2:1 смеси водного насыщенного NaHCO₃ раствора и 10% гидроксида аммония. Органическую фазу отделяли и промывали водным насыщенным NaHCO₃ раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 80 грамм ISCO колонку, элюируя 0-15% метанол/дихлорметан, получая 1,1 грамм требуемого продукта в виде желтого масла. Требовалась вторая очистка хроматографией на силикагеле, применяя 40 грамм ISCO колонку, элюируя 0-8% метанол/дихлорметан, получая 690 мг чистого требуемого продукта в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 4,46 (дд, J=9,0, 3,5 Гц, 1H), 4,20 (с, 2H), 4,07-3,92 (м, 2H), 3,85 (дт, J=12,3, 6,2 Гц, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,44 (дд, J=12,4, 9,1 Гц, 3H), 3,24 (дт, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 3,06 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 2,81 (д, J=0,8 Гц, 3H), 2,00 (квд, J=6,4, 4,9 Гц, 2H), 1,81 (с, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 303,8, найдено 304,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,48 минут.

Получение 4-(3-(2-хлор-4-((метилсульфонил)метил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (219)

[00689] Раствор 3-[2-хлор-4-(метилсульфонилметил)фенил]-1,4-оксазепана, 218, (1,02 г, 3,37 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,58 г, 4,05 ммоль) в n-BuOH (15 мл) перемешивали в течение ночи в герметичной пробирке при 135 ^oC, затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в дихлорметане. Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая 830 мг требуемого продукта: ESI-MS m/z рассчитано 410,1, найдено 411,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,63 минут.

[00690] Рацемическую смесь подвергали СФХ очистке: AD-H 20×250 мм колонка, применяя 40% MeOH (5 мМ аммиак) 60% CO₂ изократический способ. Чистые фракции концентрировали досуха и прогоняли через слой силикагеля, элюируя 0-10% MeOH в дихлорметане. Фракции концентрировали и лиофилизировали.

[00691] Пик A: (R)-4-[3-[2-хлор-4-(метилсульфонилметил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (220) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,50 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=1,0 Гц, 2H), 5,59 (с, 1H), 5,46 (с, 3H), 4,59 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,13 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,94-3,85 (м, 1H), 3,74 (дд, J=13,6, 10,3 Гц, 1H), 3,70-3,62 (м, 1H), 3,55 (ддд, J=12,0, 9,8, 4,6 Гц, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,82-1,72 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 410,1, найдено 411,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут. I-223

[00692] Пик B: (S)-4-[3-[2-хлор-4-(метилсульфонилметил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (221); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,50 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=1,1 Гц, 2H), 5,60 (с, 1H), 5,46 (с, 3H), 4,59 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,14 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,95-3,85 (м, 1H), 3,74 (дд, J=13,5, 10,2 Гц, 1H), 3,70-3,62 (м, 1H), 3,55 (ддд, J=12,0, 9,9, 4,6 Гц, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,84-1,73 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 410,1, найдено 411,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,64 минут; Оптическое вращение: +47,7^o (3,1 мг в 1 мл MeOH). I-224

Пример 28

Схема получения 28: (S)-1-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)-4-метилпиперидин-4-ол (222) I-242

(a) 4-метилпиперидин-4-ол, NaOtBu, 2,6-лутидин, tBuXPhos палладацикл G3

Получение 1-[4-[(3S)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорфенил]-4-метилпиперидин-4-ола (222)

[00693] Раствор (S)-4-[(3S)-3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина, 33, (3,1 г, 7,8 ммоль), 4-метилпиперидин-4-ола (3,5 г, 30,4 ммоль) и NaOtBu (3,0 г, 31,2 ммоль) в 2,6-лутидине (40 мл) дегазировали азотом в течение 5 минут. Добавляли tBuXPhos палладацикл G3 (0,9 г, 1,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% MeOH в дихлорметане. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и концентрировали, получая светло-коричневое масло. Вторая очистка, применяя обращено-фазовую хроматографию на силикагеле, 275 г C18-водная колонка, элюируя 5-60% MeCN в воде с 0,1% TFA. Чистые фракции объединяли, нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и лиофилизировали, получая 850 мг продукта: нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 5,70 (с, 2H), 5,60 (с, 1H), 5,28 (с, 1H), 4,63 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,11-3,95 (м, 2H), 3,90-3,81 (м, 1H), 3,67 (дд, J=13,4, 10,0 Гц, 1H), 3,63-3,47 (м, 2H), 3,31-3,08 (м, 4H), 2,01 (с, 3H), 1,75 (дп, J=12,3, 4,5 Гц, 2H), 1,57-1,45 (м, 4H), 1,13 (с, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 431,2, найдено 432,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут.

[00694] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 28:

(S)-1-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)-3-метилазетидин-3-ол (223) I-261

[00695] нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,07 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,41 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 5,68 (с, 2H), 5,60 (с, 1H), 5,24 (д, J=22,4 Гц, 2H), 4,66 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,09-3,99 (м, 1H), 3,87 (дт, J=11,6, 3,6 Гц, 1H), 3,72 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,63 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,55 (ддд, J=12,4, 9,6, 5,0 Гц, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,76 (тт, J=8,3, 3,6 Гц, 2H), 1,43 (с, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 403,2, найдено 404,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,7 минут.

4-[(3S)-3-[2-хлор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (224) I-259

[00696] нагретый (360K) 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,43 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 5,59 (д, J=11,6 Гц, 4H), 5,26 (с, 1H), 4,68 (с, 4H), 4,02 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,91-3,83 (м, 1H), 3,67 (дд, J=13,4, 10,1 Гц, 1H), 3,63-3,50 (м, 2H), 2,01 (д, J=2,4 Гц, 3H), 1,74 (дд, J=8,4, 4,3 Гц, 3H), 1,25 (с, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 415,2, найдено 416,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,7 минут.

4-[(3S)-3-[2-хлор-4-[(3-метилоксетан-3-ил)амино]фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (225) I-266

[00697] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,00 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,47 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 5,56 (уш с, 1H), 5,27-4,97 (уш с, 2H), 4,73 (дд, J=5,9, 2,3 Гц, 2H), 4,53 (дд, J=5,9, 1,8 Гц, 2H), 4,19 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=13,6, 10,5 Гц, 1H), 3,60 (дд, J=16,6, 7,8 Гц, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,98-1,82 (м, 1H), 1,82-1,73 (м, 1H), 1,61 (с, 3H). ESI-MS m/z рассчитано 403,1775, найдено 404,25 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут.

4-[(3S)-3-[2-хлор-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метиламино]фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (226) I-240

[00698] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 6,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 5,75-4,80 (м, 3H), 4,53 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,38 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,19 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,00 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,69 (дд, J=13,6, 10,5 Гц, 1H), 3,60 (дд, J=13,7, 10,7 Гц, 2H), 3,26 (с, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,96-1,71 (м, 2H), 1,36 (с, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 417,2, найдено 418,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,63 минут.

1-[4-[(3S)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлоранилино]-2-метилпропан-2-ол (227) I-247

[00699] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 6,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 5,57 (уш с, 1H), 5,14 (уш с, 2H), 4,19 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,75-3,52 (м, 3H), 3,03 (с, 2H), 2,07 (с, 3H), 2,00-1,70 (м, 2H), 1,23 (с, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 405,2, найдено 406,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут.

1-[[4-[(3S)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлоранилино]метил]циклобутанол (228) I-263

[00700] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 6,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 5,56 (уш с, 1H), 5,07 (уш с, 2H), 4,19 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,00 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,73-3,55 (м, 1H), 3,59 (т, J=12,3 Гц, 2H), 3,17 (с, 2H), 2,16-1,98 (м, 6H), 1,96-1,70 (м, 3H), 1,64-1,56 (м, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 417,2, найдено 418,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 2,72 минут.

4-[(3S)-3-[2-хлор-4-(циклопропиламино)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (229) I-248

[00701] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 6,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 5,57 (уш с, 1H), 5,35-4,80 (уш с, 2H), 4,19 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,65 (ддд, J=24,2, 17,3, 11,3 Гц, 4H), 2,36-2,28 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,95-1,72 (м, 3H), 0,73-0,65 (м, 2H), 0,42 (тд, J=6,6, 4,4 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 373,2, найдено 374,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,65 минут.

4-[(3S)-3-[2-хлор-4-[(1-метилазетидин-3-ил)амино]фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (230) I-246

[00702] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,00 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 5,53 (уш с, 1H), 5,09 (уш с, 2H), 4,18 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,05-3,95 (м, 2H), 3,82-3,74 (м, 2H), 3,68 (дд, J=13,6, 10,5 Гц, 1H), 3,59 (т, J=12,1 Гц, 2H), 3,02-2,94 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,96-1,73 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 402,2, найдено 403,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут.

(+/-)-[4-[4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорфенил]пиперазин-1-ил]циклопропилметанон (231) I-273

[00703] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 5,58 (с, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,31 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J=12,2 Гц, 1H), 4,01-3,05 (м, 11H), 2,15 (с, 3H), 1,92-1,62 (м, 3H), 1,14-0,98 (м, 2H), 0,91-0,65 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 470,2, найдено 471,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 2,72 минут.

4-[(3S)-3-(2-хлор-4-морфолинофенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (232) I-216

[00704] нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 5,60 (с, 3H), 5,31 (с, 1H), 4,65 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=13,4, 5,1 Гц, 1H), 3,93-3,83 (м, 1H), 3,74-3,67 (м, 5H), 3,65-3,50 (м, 2H), 3,14-3,08 (м, 4H), 2,01 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,76 (дт, J=8,3, 4,1 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 403,2, найдено 404,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,7 минут.

4-[(3S)-3-[2-хлор-4-(2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (233) I-219

[00705] нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,49 (с, 2H), 5,24 (с, 1H), 4,69 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,87 (дт, J=12,0, 3,9 Гц, 1H), 3,80 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,67 (дд, J=13,4, 10,1 Гц, 1H), 3,59-3,49 (м, 3H), 3,29 (дддд, J=9,6, 7,3, 4,9, 2,4 Гц, 2H), 3,20 (кв, J=3,0, 2,3 Гц, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,98-1,80 (м, 4H), 1,76 (тт, J=8,3, 4,4 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 443,2, найдено 444,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,74 минут.

4-[(3S)-3-[2-хлор-4-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (234) I-217

[00706] нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,43 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 5,55 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,29 (д, J=33,3 Гц, 1H), 4,67 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,29 (тт, J=6,2, 4,2 Гц, 1H), 4,06-3,99 (м, 3H), 3,87 (дт, J=12,0, 4,0 Гц, 1H), 3,71-3,48 (м, 5H), 3,24 (с, 3H), 1,99 (д, J=2,8 Гц, 3H), 1,81-1,67 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 403,2, найдено 404,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,74 минут.

4-[(3S)-3-[2-хлор-4-(1-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (235) I-260

[00707] нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,44 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,34 (дт, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 5,70 (с, 2H), 5,60 (с, 1H), 5,28 (с, 1H), 4,65 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,43 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 2H), 4,12-4,00 (м, 3H), 3,93-3,83 (м, 3H), 3,74-3,65 (м, 1H), 3,65-3,50 (м, 2H), 2,83 (тд, J=7,5, 1,6 Гц, 2H), 2,02 (д, J=1,4 Гц, 3H), 1,76 (h, J=5,1, 4,4 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 415,2, найдено 416,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,74 минут.

4-[(3S)-3-[2-хлор-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (236) I-218 (смесь 2 диастереомеров)

[00708] нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 7,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,53 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 5,55 (с, 1H), 5,48 (с, 2H), 5,27 (д, J=35,5 Гц, 1H), 4,70 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,10-3,99 (м, 2H), 3,87 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,67 (дд, J=13,4, 10,1 Гц, 1H), 3,55 (квд, J=12,0, 10,9, 3,8 Гц, 2H), 3,39 (ддд, J=10,7, 5,3, 2,5 Гц, 1H), 3,28-3,16 (м, 6H), 2,09-2,02 (м, 1H), 2,00 (д, J=3,9 Гц, 3H), 1,81-1,69 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 417,2, найдено 418,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,78 минут.

трет-бутил 3-[4-[(3S)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлоранилино]азетидин-1-карбоксилат (237) I-256

[00709] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,58 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 5,54 (уш с, 1H), 5,28-4,90 (м, 3H), 4,30-4,14 (м, 4H), 4,02-3,96 (м, 1H), 3,72-3,58 (м, 5H), 2,07 (с, 3H), 1,94-1,73 (м, 2H), 1,43 (с, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 488,2, найдено 489,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,69 минут.

Пример 29

Схема получения 29: (+/-)-4-[3-[2-хлор-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин I-186

(a) оксетан-3-он, Na(OAc)₃BH, AcOH, CH₂Cl₂; (b) NaH, метилйодид, DMF; (c) TFA, CH₂Cl₂; (d) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, нBuOH, 130 ^oC; (e) СФХ хиральное разделение

Получение трет-бутил 3-(2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)фенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (239)

[00710] К раствору трет-бутил 3-(4-амино-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 238, (0,67 г, 2,04 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли оксетан-3-он (0,22 г, 3,05 ммоль), затем AcOH (0,15 мл, 2,65 ммоль). Через 3 минуты, триацетоксиборгидрид натрия (0,65 г, 3,05 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Через 4 часа, добавляли водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и органическую фазу пропускали через сепаратор фаз, и полученный в результате фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле (12 г ISCO колонка; 20-100% EtOAc в гептане), с последующей второй очисткой колоночной хроматографией (C18 AQ 40 г колонка; 0,1% TFA-вода/0,1% TFA-MeCN). Фракции, содержащие требуемый продукт, концентрировали в вакууме, и затем разбавляли MeOH и отфильтровывали 300 мг (39%) требуемого продукта в виде белого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) δ 7,00 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,45 (д, J=2,0 Гц, 2H), 5,18-5,14 (м, 1H), 4,82 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,51 (дд, J=12,8, 6,4 Гц, 1H), 4,36 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,25 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,89 (д, J=11,7 Гц, 2H), 3,44 (м, 4H), 1,75-1,65 (м, 2H), 1,17 (с, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 382,2, найдено 383,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,81 минут.

Получение трет-бутил 3-[2-хлор-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]фенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (240)

[00711] К раствору трет-бутил 3-[2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)фенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 239, (0,117 г, 0,306 ммоль) в DMF (2 мл) в атмосфере азота добавляли NaH (0,021 г 60%вес/вес, 0,525 ммоль). Через 20 минут, добавляли метилйодид (0,070 мл, 1,124 ммоль) к реакционной смеси , которую затем перемешивали при комнатной температуре. Через 60 минут дополнитлеьный NaH (0,060 г) и метилйодид (0,100 мл) добавляли к смеси. Добавляли воду и затем экстрагировали дважды дихлорметаном. Органические фазы пропускали через сепаратор фаз и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (40 г ISCO колонка; 20-100% EtOAc/гексан градиент) давала 101 мг требуемого продукта в виде бесцветного масла: ESI-MS m/z рассчитано 396,2, найдено 397,34 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,87 минут.

Получение N-[3-хлор-4-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил]-N-метил-оксетан-3-амина (241)

[00712] К раствору трет-бутил 3-[2-хлор-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]фенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 240, (0,10 г, 0,25 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 12,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток разбавляли метанолом и затем пропускали через SPE бикарбонатный картридж (5 г/60 мл) и концентрировали, получая 71 мг бесцветного масла который применяли без дополнительной очитски: ESI-MS m/z рассчитано 296,1, найдено 297,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,52 минут.

Получение (+/-)-4-[3-[2-хлор-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (242) I-186

[00713] Смесь N-[3-хлор-4-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил]-N-метил-оксетан-3-амина, 241, (0,07 г, 0,24 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,03 г, 0,22 ммоль) в нBuOH (2 мл) нагревали при 130 ºC в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, с последующей очисткой хроматографией на силикагеле (C18 AQ 50 г колонка; 0,1%TFA-вода/0,1% TFA-MeCN). Чистые фракции концентрировали в вакууме и затем растворяли в MeOH и пропускали через SPE бикарбонатный картридж (Agilent Stratospheres 500 мг/6 мл) и концентрировали в вакууме. Добавляли эфир и концентрировали снова, получая 42 мг продукта в виде белого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) δ 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,85 (уш с, 2H), 5,45-5,26 (уш с, 1H), 5,05-4,88 (уш с, 1H), 4,78-4,70 (м, 3H), 4,57 (д, J=5,0 Гц, 2H), 4,10-3,95 (м, 1H), 3,90-3,82 (м, 1H), 3,70-3,46 (м, 3H), 2,86 (с, 3H), 1,97 (с, 3H), 1,72 (с, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 403,2, найдено 404,4 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут.

[00714] Рацемическую смесь подвергали СФХ хиральному разделению: AD-H 20×250 мм колонка, применяя 40% MeOH (5 мМ аммиак) 60% CO₂ изократический способ.

[00715] Пик A: (R)-4-[3-[2-хлор-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (243); 99+% ee; ¹H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) δ 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,85 (уш с, 2H), 5,45-5,26 (уш с, 1H), 5,05-4,88 (уш с, 1H), 4,78-4,70 (м, 3H), 4,57 (д, J=5,0 Гц, 2H), 4,10-3,95 (м, 1H), 3,90-3,82 (м, 1H), 3,70-3,46 (м, 3H), 2,86 (с, 3H), 1,97 (с, 3H), 1,72 (с, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 403,2, найдено 404,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут. I-189

[00716] Пик B: (S)-4-[3-[2-хлор-4-[метил(оксетан-3-ил)амино]фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (244); 99,4% ee; ¹H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) δ 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,85 (уш с, 2H), 5,45-5,26 (уш с, 1H), 5,05-4,88 (уш с, 1H), 4,78-4,70 (м, 3H), 4,57 (д, J=5,0 Гц, 2H), 4,10-3,95 (м, 1H), 3,90-3,82 (м, 1H), 3,70-3,46 (м, 3H), 2,86 (с, 3H), 1,97 (с, 3H), 1,72 (с, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 403,2, найдено 404,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут. I-190

[00717] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 29:

4-[(3S)-3-[2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (245) I-215

[00718] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,38 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,25 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 5,46 (с, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,88 (тд, J=6,3, 2,3 Гц, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,55-4,33 (м, 3H), 4,26-4,11 (м, 2H), 4,03 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,58-3,26 (м, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,83 (с, 1H), 1,73 (с, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 389,2, найдено 390,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут; Оптическое вращение: +32,4 (MeOH).

Пример 30

Схема получения 30: (S)-1-(3-((4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)амино)азетидин-1-ил)этан-1-он (247) I-262

(a) TFA, CH₂Cl₂; (b) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, нBuOH, 130 ^oC.

Получение 4-[(3S)-3-[4-(азетидин-3-иламино)-2-хлорфенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (246) I-257

[00719] К раствору трет-бутил 3-[4-[(3S)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлоранилино]азетидин-1-карбоксилата, 237, (0,118 г, 0,239 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем частично концентрировали в вакууме. Добавляли 1M HCl (2 мл), и смесь промывали дважды дихлорметаном. Водный слой подщелачивали 2M NaOH (5 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном. Слои разделяли с помощью сепаратора фаз. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном, и слои снова разделяли через сепаратор фаз, и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, получая 51 мг требуемого продукта в виде белого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,00 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,56 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 5,53 (уш с, 1H), 5,08 (уш с, 2H), 4,35-4,26 (м, 1H), 4,18 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,00 (д, J=6,8 Гц, 1H), 3,88 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,74-3,45 (м, 5H), 2,06 (с, 3H), 1,94-1,68 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 388,2, найдено 389,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут.

Получение 1-[3-[4-[(3S)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлоранилино]азетидин-1-ил]этанона (247)

[00720] К суспензии 4-[(3S)-3-[4-(азетидин-3-иламино)-2-хлорфенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина, 246, (0,040 г, 0,088 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и THF (1 мл) добавляли триэтиламин (0,025 мл, 0,176 ммоль), с последующим добавлением ацетилхлорида (0,007 мл, 0,097 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час добавляли дополнительный ацетилхлорид (0,002 мл), и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный в результате осадок фильтровали и промывали минимальным количеством дихлорметана. Белый твердый остаток сушили, получая 25 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,03 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=4,0, 2,4 Гц, 1H), 6,51-6,44 (м, 1H), 5,55 (уш с, 1H), 4,93 (уш с, 2H), 4,57-4,49 (м, 1H), 4,35-4,15 (м, 3H), 4,04-3,90 (м, 2H), 3,79-3,53 (м, 4H), 2,07 (с, 3H), 1,87 (с, 3H), 1,95-1,70 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 430,2, найдено 431,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут.

Пример 31

Схема получения 31: 4-[(3S)-3-[4-(1,3,3a,4,6,6a-гексагидрофуро[3,4-c]пиррол-5-ил)-2-хлорфенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (248) I-220

(a) CuI, (3aS,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-1H-фуро[3,4-c]пиррол, K₂CO₃, N, N-диметилглицин

Получение 4-[(3S)-3-[4-(1,3,3a,4,6,6a-гексагидрофуро[3,4-c]пиррол-5-ил)-2-хлорфенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (248)

[00721] В сосуд Шленка загружали 4-[(3S)-3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин, 33, (0,30 г, 0,75 ммоль), (3aS,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-1H-фуро[3,4-c]пиррол (0,36 г, 3,19 ммоль), N, N-диметилглицин (0,05 г, 0,4364 ммоль), CuI (0,10 г, 0,50 ммоль), K₂CO₃ (0,63 г, 4,53 ммоль) и DMSO (4 мл) в данном порядке, и осуществляли циклы вакуумирование/продувка азотом пять раз. Колбу нагревали при 90 ºC. Через 24 часа добавляли 10% MeOH в EtOAc, и смесь фильтровали через целит и концентрировали (DMSO все еще присутствовал). Очистка хроматографией на силикагеле (80 г GOLD ISCO колонка; 0-10% MeOH/дихлорметан градиент) и фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме. Продукт подвергали второй очистке хроматографией на силикагеле (C18 водная 80 г ISCO колонка, элюируя 0,1%TFA-вода/0,1% TFA-MeCN): ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,06 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 5,70-4,70 (br m, 3H), 4,20 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,06-3,89 (м, 3H), 3,75-7,53 (м, 5H), 3,38 (дд, J=8,8, 7,1 Гц, 2H), 3,23-3,15 (м, 2H), 3,10-3,00 (м, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,95-1,75 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 429,2, найдено 430,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,63 минут.

Следующие аналоги получали согласно схеме получения 31:

(+/-)-4-[3-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (249) I-225

[00722] нагретый (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 5,56 (д, J=12,9 Гц, 3H), 5,28 (с, 1H), 4,66 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,11-4,00 (м, 1H), 3,87 (дт, J=12,1, 3,9 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=13,4, 10,1 Гц, 1H), 3,64-3,49 (м, 2H), 3,20-3,09 (м, 4H), 2,46-2,41 (м, 4H), 2,22 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,76 (тт, J=7,9, 3,9 Гц, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 416,2, найдено 417,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут.

(S)-4-[3-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (249) I-275

[00723] ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6,92 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 5,40 (с, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,13 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,90 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,51-3,25 (м, 2H), 3,13-2,97 (м, 4H), 2,43-2,33 (м, 4H), 2,18 (с, 3H), 1,91-1,80 (м, 1H), 1,68-1,45 (м, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 416,21, найдено 417,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,51 минут.

[00724] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 31 за исключением того, что N-метилглицин применяли вместо N, N-диметилглицина:

4-[(3S)-3-[2-хлор-5-(оксетан-3-иламино)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (250) I-258

[00725] ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,16 (дд, J=25,4, 8,6 Гц, 1H), 6,53-6,35 (м, 2H), 6,05 (дд, J=9,5, 5,1 Гц, 0H), 5,67 (с, 1H), 5,26 (дд, J=10,2, 4,8 Гц, 1H), 5,19 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,91 (дт, J=12,7, 6,3 Гц, 2H), 4,50 (ддт, J=21,1, 11,9, 4,5 Гц, 2H), 4,40-4,13 (м, 1H), 4,11-3,56 (м, 4H), 2,44-2,15 (м, 3H), 1,92 (с, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 389,16187, найдено 390,13 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут; [α ]_D=+ 60,6° (c=1, MeOH).

2-[3-[(3R)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлоранилино]этанол 251) I-252 и 2-[3-[(3S)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлоранилино]этанол (252) I-253

[00726] (рацемическая смесь): ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,21 (дд, J=8,5, 4,9 Гц, 1H), 6,79-6,51 (м, 2H), 6,06 (дд, J=9,8, 5,1 Гц, 0,5H), 5,76-5,58 (м, 1H), 5,32-5,09 (м, 1,5H), 4,46-4,15 (м, 2H), 4,12-3,87 (м, 2H), 3,86-3,54 (м, 5H), 3,20 (дт, J=17,0, 5,7 Гц, 2H), 2,21 (д, J=0,8 Гц, 3H), 2,05-1,81 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 377,2, найдено 378,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут. I-237

[00727] Условия СФХ: Колонка: AD-H, 20×250 мм; Подвижная фаза: 40% MeOH (5 мМ аммиак), 60% CO₂; Поток: 80 мл/мин; Концентрации: ~50 мг/мл (MeOH)

[00728] Пик A: ee: 99,2%; [α ] _D=-190,45° (c=0,5, MeOH); 2-[3-[(3R)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлоранилино]этанол (251): ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,63-6,46 (м, 2H), 5,54 (уш с, 1H), 5,17 (уш с, 1H), 4,28 (дд, J=13,7, 5,0 Гц, 1H), 4,03 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,82-3,53 (м, 4H), 3,14 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,90 (уш, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 377,2, найдено 378,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут. I-252

[00729] Пик B: ee 99%; [α ] _D=+172,58° (c=0,5, MeOH); 2-[3-[(3S)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлоранилино]этанол (252): ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,68-6,46 (м, 2H), 5,48 (уш с, 1H), 5,13 (уш с, 1H), 4,27 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=12,1, 4,7 Гц, 1H), 3,77-3,52 (м, 4H), 3,13 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,97-1,71 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 377,2, найдено 378,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут. I-253

(+/-)-3-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлоранилино]пропан-1-ол (253) I-249

[00730] ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,05 (дд, J=9,8, 5,2 Гц, 0,5H), 5,68 (с, 1H), 5,31-5,12 (м, 1,5H), 4,32 (ддд, J=27,7, 13,8, 5,1 Гц, 2H), 4,09-3,52 (м, 7H), 2,35 (с, 1,5H), 2,21 (с, 1,5H), 2,04-1,65 (м, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 391,2, найдено 392,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут.

(3S)-1-[3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорфенил]пирролидин-3-ол (254) I-234

[00731] ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,33-7,11 (м, 2H), 6,59-6,25 (м, 3H), 5,68 (с, 1H), 5,36-5,11 (м, 2H), 4,57-4,17 (м, 2H), 4,13-3,58 (м, 5H), 3,51-2,97 (м, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,13-1,79 (м, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 403,2, найдено 404,21 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут.

(a) tBuXPhos Pd G3, морфолин, диоксан, трет-BuOH, Cs₂CO₃, 75 ^oC

Получение 4-(3-(5-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (255)

[00732] Промежуточное соединение, 255, получали согласно схеме получения 2, применяя промежуточное соединение трет-бутил 3-(5-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат, 157.

Получение (+/-)-4-[3-(2-хлор-5-морфолино-фенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (256) I-195

[00733] В 250 мл колбу загружали 4-[3-(5-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин, 255, (0,30 г, 0,75 ммоль), морфолин (0,20 мл, 2,29 ммоль), диоксан (7 мл) и трет-BuOH (8 мл). Реакционную смесь перемешивали, получая прозрачный раствор. Затем раствор дегазировали потоком азота в течение 10 минут. Затем добавляли [2-(2-аминофенил)фенил]метилсульфонилокси-палладий;дитрет-бутил-[2-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфан (0,03 г, 0,04 ммоль) (tBuXPhos Pd G3) и барботирование азота продолжали в течение 5 минут. Cs₂CO₃ (0,59 г, 1,81 ммоль) помещали в атмосферу азота и затем нагревали при 75 °C. Через 90 минут реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 40 грамм ISCO колонку, элюируя линейным градиентом 0-100% EtOAc/гексан, получая 17 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,29 (дд, J=18,3, 8,8 Гц, 2H), 6,91 (ддд, J=16,6, 8,9, 2,9 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=26,7, 3,0 Гц, 0,5H), 6,48 (с, 1H), 6,10 (дд, J=9,5, 5,1 Гц, 0,5H), 5,68 (с, 1H), 5,39-5,10 (м, 2H), 4,42-4,17 (м, 1H), 4,09-3,59 (м, 11H), 3,09 (т, J=4,9 Гц, 6H), 2,28 (дд, J=40,8, 0,8 Гц, 5H), 2,09-1,84 (м, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 403,2, найдено 404,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут.

Пример 32

Схема получения 32: (+/-)-4-[3-(2-хлор-4-пирролидин-1-илфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (257) I-227

(a) Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)PF₆, дибромникель; 1-метокси-2-(2-метоксиэтокси)этан, пирролидин, DABCO, диметилацетамид, проточный ректор, 30 ^oC

Получение (+/-)-4-[3-(2-хлор-4-пирролидин-1-илфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (257) I-227

[00734] Раствор 4-[3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина, 31, (0,050 г, 0,120 ммоль), пирролидина (0,015 мл, 0,180 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) (0,025 г, 0,223 ммоль) в диметилацетамиде (2 мл) барботировали потоком азота. В реакционную пробирку добавляли Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)PF₆ (0,3 мг) в диметилацетамиде (0,1 мл) и дибромникель;1-метокси-2-(2-метоксиэтокси)этан (2,2 мг, 0,006 ммоль) в диметилацетамиде (0,1 мл). Реакцию продвили в проточном реакторе Vapourtec, с 0,2 мл/мин при 30 °C. Полученную в результате смесь разбавляли EtOAc, промывали H₂O, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали 4 г картриджем с силикагелем, элюируя 0-10% MeOH/дихлорметан, получая 2 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,04 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,56 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 5,60 (с, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,30 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1H), 3,34-3,16 (м, 4H), 2,14 (с, 3H), 2,08-1,92 (м, 4H), 1,80 (д, J=14,5 Гц, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 387,2, найдено 388,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 3,13 минут.

Пример 33

Схема получения 33: (+/-)-1-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенокси)пропан-2-ола (261) I-232

(a) 3-(трибутилстаннил)метокси)пропан-1-амин 4A мол сита, CH₂Cl₂; затем 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; (b) Boc₂O, Et₃N, THF; (c) ди-трет-бутилXPhos, Cs₂CO₃, (2R)-пропан-1,2-диол, 100 ^oC; (d) TFA, CH₂Cl₂; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, нBuOH, 120 ^oC; (f) СФХ хиральное разделение

Получение (+/-)-трет-Бутил 3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (258)

[00735] Смесь 4-бром-2-хлор-бензальдегида (10,0 г, 45,6 ммоль), 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амина (17,2 г, 45,6 ммоль) и 4 ангостремных молекулярных сит (5,2 г) в дихлорметане (180 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, фильтровали и разбавляли дополнительным дихлорметаном (540 мл). В отдельную колбу, содержащую гексафторизопропанол (180 мл), добавляли 2,6-лутидин (5,3 мл, 45,6 ммоль), с последующим добавлением Cu(OTf)₂ (16,5 г, 45,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем добавляли раствор имина, полученный выше, одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем обрабатывали 2:1 смесью водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 10% гидроксида аммония. Органический слой разделяли и промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтровали через сепаратор фаз и концентрировали досуха. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-75% EtOAc/гептан. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 6,2 г 3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепана в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=9,0, 3,4 Гц, 1H), 4,01-3,92 (м, 2H), 3,82 (дт, J=12,3, 6,2 Гц, 1H), 3,38 (дд, J=12,4, 9,0 Гц, 1H), 3,20 (дт, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,04 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,98 (квд, J=6,4, 5,0 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 289,0, найдено 290,0 (M+1)⁺; Время удерживания 0,6 минут.

[00736] К раствору 3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепана (1,97 г, 6,78 ммоль) и триэтиламина (1,04 мл, 7,46 ммоль) в THF (40 мл) добавляли Boc ангидрид (1,67 г, 7,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли EtOAc и промывали 1 M HCl. Органический слой концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и концентрировали, получая 2,28 г требуемого продукта, 258, в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,63 (дт, J=6,8, 2,0 Гц, 1H), 7,56-7,48 (м, 1H), 7,26 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,29 (дд, J=10,4, 4,9 Гц, 1H), 4,26-4,12 (м, 1H), 4,00-3,84 (м, 2H), 3,63-3,44 (м, 3H), 1,83-1,64 (м, 2H), 1,25 (с, 7H); ESI-MS m/z рассчитано 389,0, найдено 390,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,69 минут.

Получение трет-бутил 3-(2-хлор-4-((R)-2-гидроксипропокси)фенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (259)

[00737] трет-Бутил 3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат, 258, (1,13 г, 2,89 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,40 г, 4,30 ммоль) помещали в микроволновую пробирку в атмосфере азота. Добавляли толуол (3,0 мл) и (2R)-пропан-1,2-диол (1,10 мл, 14,98 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли ди-трет-бутил-[6-метокси-3-метил-2-(2,4,6-триизопропилфенил)-фенил]фосфан:метансульфонат палладий(2+);2-фениланилин (ди-третBu-XPhos) (0,12 г, 0,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 1 часа при 100 ^oC. Смесь разбавляли водой и дихлорметаном. Фазы разделяли на сепараторе фаз и органическую фазу концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая 820 мг требуемого продукта: ESI-MS m/z рассчитано 385,2, найдено 386,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,85 минут.

Получение (2R)-1-(3-хлор-4-(1,4-оксазепан-3-ил)фенокси)пропан-2-ола (260)

[00738] трет-Бутил 3-[2-хлор-4-[(2R)-2-гидроксипропокси]фенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилат, 259, (0,82 г, 2,13 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Летучие компоненты удаляли на роторном испарителе. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия и дихлорметан. Фазы разделяли на сепараторе фаз. Органическую фазу концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле (Элюент: этилацетат/гексан), получая 330 мг требуемого продукта: ESI-MS m/z рассчитано 285,1, найдено 286,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,5 минут.

Получение (2R)-1-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенокси)пропан-2-ола (261)

[00739] 4-Хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,12 г, 0,83 ммоль) и (2R)-1-[3-хлор-4-(1,4-оксазепан-3-ил)фенокси]пропан-2-ол, 260, (0,33 г, 0,83 ммоль) растворяли в 1-бутанол (2,4 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 16 часов при 130 ^oC. Летучие компоненты удаляли на роторном испарителе. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (Элюент: метанол/дихлорметан). Вторую очистку проводили, применяя ISCO колонку с амино-силикагелем (элюент: этилацетат/гексан), получая 270 мг требуемого продукта в виде смеси 2 диастереомеров: ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,24-7,10 (м, 1H), 7,01 (т, J=6,4 Гц, 1H), 6,91-6,78 (м, 1H), 4,22 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,12-3,96 (м, 2H), 3,90-3,77 (м, 2H), 3,75-3,54 (м, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,89 (дддд, J=35,0, 32,2, 11,8, 9,7 Гц, 2H), 1,24 (дд, J=6,4, 2,5 Гц, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 392,2, найдено 393,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,59 минут.

СФХ хиральное разделение: колонка: AD-H, 20×250 мм; Подвижная фаза: 40% MeOH(5 мМ аммиак), 60% CO₂; Поток: 80 мл/мин; Концентрации: ~50 мг/мл (MeOH)

[00740] Пик A: (R)-1-(4-((R)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенокси)-пропан-2-ол (262) оптическое вращение 5,0 мг в 0,5 мл MeOH=-17,20^o; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 4,22 (дд, J=13,7, 5,0 Гц, 1H), 4,15-3,95 (м, 2H), 3,85 (ддд, J=16,2, 9,7, 5,4 Гц, 2H), 3,77-3,53 (м, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,86 (д, J=29,4 Гц, 2H), 1,24 (д, J=6,4 Гц, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 392,2, найдено 393,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут. I-264

[00741] Пик B: (R)-1-(4-((S)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенокси)-пропан-2-ол (263): оптическое вращение 4,8 мг в 0,5 мл MeOH=-22,76^o; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,22 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,13-3,94 (м, 2H), 3,85 (ддд, J=16,2, 9,6, 5,4 Гц, 2H), 3,76-3,52 (м, 2H), 2,07 (с, 2H), 1,86 (д, J=33,1 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 392,2, найдено 393,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут. I-265

[00742] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 33:

(+/-)-[1-[[4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорфенокси]метил]циклопропил]метанол (264) I-233

[00743] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,20 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,05-3,45 (м, 8H), 2,17 (с, 3H), 1,89 (д, J=13,2 Гц, 2H), 0,58 (дт, J=5,2, 1,9 Гц, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 418,2, найдено 419,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут.

(+/-)-4-[3-[2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (265) I-231

[00744] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,20 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 5,32-5,16 (м, 1H), 5,04-4,90 (м, 2H), 4,71-4,50 (м, 2H), 4,22 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,01 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,73-3,53 (м, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,86 (д, J=34,4 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 390,1, найдено 391,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

(+/-)-4-[4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-3-хлорфенокси]-2-метилбутан-2-ол (266) I-230

[00745] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 4,22 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,10 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,06-3,90 (м, 1H), 3,67 (ддд, J=45,9, 13,8, 10,6 Гц, 3H), 2,09 (с, 3H), 2,00-1,71 (м, 3H), 1,26 (с, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 420,2, найдено 421,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,63 минут.

(+/-)-4-[3-[2-хлор-4-[(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метокси]фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (267) I-229

[00746] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 4,22 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,01 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,93-3,54 (м, 8H), 3,53-3,38 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,03-1,66 (м, 4H), 1,23 (с, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 432,2, найдено 433,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,67 минут.

Пример 34

Схема получения 34: (+/-)-6-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-7-хлор-2H-бензо[b][1,4]тиазин-3(4H)-он (273) I-268 и (+/-)-4-(3-(7-хлор-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]тиазин-6-ил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (274) I-274

(a) 3-(трибутилстаннил)метокси)пропан-1-амин, 4A мол сита, CH₂Cl₂; затем 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; b) Boc₂O, CH₂Cl₂; c) метил 2-сульфанилацетат, K₂CO₃, DMF, 50 ^oC; d) TFA, CH₂Cl₂; e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, нBuOH, 120 ^oC; f) железо, уксусная кислота, 60 ^oC; g) LiAlH₄, THF, 60 ^oC.

Получение 3-(2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)-1,4-оксазепана (268)

[00747] К раствору 2-хлор-4-фтор-5-нитро-бензальдегида (2,0 г, 9,8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амин (3,8 г, 9,9 ммоль) и 4 ангстремные молекулярные сита (1,5 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и фильтровали через короткий слой целита и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая неочищенный имин.

[00748] К отдельному раствору 2,6-лутидина (1,4 мл, 12,1 ммоль) в гексафторизопропаноле (50 мл) добавляли Cu(OTf)₂ (4,3 г, 11,9 ммоль)(1,20 экв., предварительно нагревали при 110°C в течение 1 ч при высоком вакууме) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор имина в дихлорметане (160 мл) добавляли одной порцией, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакцию гасили при комнатной температуре смесью водного насыщенного NaHCO₃ раствора (40 мл) и 10% водного гидроксида аммония (20 мл) и энергично перемешивали в течение 15 минут. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×5 мл) и соляным раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (0-6% MeOH/дихлорметан градиент) давала 420 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,21-8,04 (м, 1H), 7,36-7,05 (м, 1H), 4,03 (ддд, J=15,7, 7,3, 4,1 Гц, 1H), 3,95-3,72 (м, 2H), 3,72-3,47 (м, 2H), 3,50-3,30 (м, 2H), 2,13-1,51 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 274,1, найдено 275,2 (M+1); Время удерживания: 0,84 минут.

Получение трет-бутил 3-(2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (269)

[00749] К 3-(2-Хлор-4-фтор-5-нитрофенил)-1,4-оксазепану, 268, (0,42 г, 1,53 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли Boc₂O (0,50 г, 2,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (12 г ISCO колонка, элюируя 10-100% EtOAc/гексан), получая 350 мг требуемого продукта в виде желтого кристаллического остатка: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,97 (т, J=6,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=10,1 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=33,9, 10,1, 4,4 Гц, 1H), 4,55-3,94 (м, 3H), 3,68-3,23 (м, 3H), 2,17-1,72 (м, 2H), 1,34 (д, J=59,9 Гц, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 374,1, найдено 375,2; Время удерживания: 0,93 минут.

Получение трет-бутил 3-[2-хлор-4-(2-метокси-2-оксо-этил)сульфанил-5-нитрофенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (270)

[00750] трет-Бутил 3-(2-хлор-4-фтор-5-нитрофенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат, 269, (0,31 г, 0,83 ммоль) и K₂CO₃ (0,24 г, 1,77 ммоль) растворяли в DMF (2 мл) в небольшой пробирке. Метил 2-сульфанилацетат (0,09 мл, 0,95 ммоль) добавляли к смеси. Смесь нагревали при 50°C в етчение 6 часов. После удаления DMF в вакууме, неочищенный остаток разбавляли EtOAc (5 мл). Органический слой фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая 380 мг требуемого продукта в виде желтого твердого остатка: ESI-MS m/z рассчитано 460,1, найдено 461,10; Время удерживания: 0,92 минут.

Получение метил 2-((5-хлор-2-нитро-4-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил)тио)ацетата (271)

[00751] К трет-Бутил 3-[2-хлор-4-(2-метокси-2-оксоэтил)сульфанил-5-нитрофенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилату, 270, (50 мг, 0,1085 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,25 мл, 3,25 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. LCMS показала отсутствие исходного соединения. Растворитель удаляли в вакууме, и неочищенный продукт (TFA соль) применяли непосредственно без дополнительной очистки.

Получение метил 2-((4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-5-хлор-2-нитрофенил)тио)ацетата (272)

[00752] В микроволновой пробирке метил 2-[5-хлор-2-нитро-4-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил]сульфанилацетат (трифторацетатная соль), 271, (0,05 g) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,03 г, 0,17 ммоль) в н-BuOH (2 мл) нагревали при 120 °C в течение ночи. LCMS показало исчезновение исходного соединения. Пролучали и метиловый эфирный и н-Bu эфирный продукт. н-BuOH удаляли, получая неочищенный продукт в виде желтого твердого остатка и применяли непосредственно без дополнительной очистки.

Получение 6-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-7-хлор-4H-1,4-бензотиазин-3-она (273) I-268

[00753] К трет-бутил 3-[2-хлор-4-(2-метокси-2-оксо-этил)сульфанил-5-нитрофенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилату, 272, (0,05 г, 0,11 ммоль) и железу (0,06 г, 1,07 ммоль) в пробирке добавляли уксусную кислоту (2 мл). Смесь нагревали при 60 °C и перемешивали в течение 1 часа. Уксусную кислоту удаляли, и неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле (12 г ISCO колонка, элюируя градиентом 0-10% MeOH/дихлорметан), получая 24 мг требуемого продукта в виде белого твердого остатка: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,01 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 6,93 (д, J=52,9 Гц, 2H), 5,87 (д, J=52,3 Гц, 1H), 5,50-4,71 (м, 2H), 4,26 (дд, J=13,7, 5,0 Гц, 1H), 4,12-3,92 (м, 1H), 3,72-3,37 (м, 3H), 3,31 (д, J=1,8 Гц, 2H), 2,01 (д, J=17,2 Гц, 4H), 1,81 (с, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 405,1, найдено 406,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

Получение 4-[3-(7-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазин-6-ил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (274) I-274

[00754] При комнатной температуре к 6-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-7-хлор-4H-1,4-бензотиазин-3-ону, 273, (0,02 г, 0,05 ммоль) в THF (2,0 мл) добавляли раствор LiAlH₄ (0,05 мл 2 M раствора в THF, 0,10 ммоль). Мутный раствор перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительный раствор LiAlH₄ (0,10 мл), и смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Добавляли ледяную воду (0,25 мл), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли дихлорметан (10 мл). Полученный в результате белый осадок фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (4 г ISCO колонка, элюируя градиентом 0-10% MeOH/дихлорметан), получая 7,5 мг требуемого продукта в виде белого твердого остатка: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,92 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 5,49 (с, 3H), 5,06 (с, 2H), 4,23 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 2H), 3,98 (с, 2H), 3,61-3,35 (м, 6H), 3,00-2,85 (м, 2H), 2,11 (с, 4H), 1,74 (д, J=13,7 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 391,1, найдено 392,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,67 минут.

Пример 35

Схема получения 35: (+/-)-4-[3-[2-хлор-4-(оксетан-3-ил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (275) I-255

[00755] В пробирку Pyrex загружали 3-бромоксетан (0,025 г, 0,180 ммоль), NiCl₂глим (0,003 г, 0,014 ммоль), 1,10-фенантролин (0,005 г, 0,028 ммоль), NaBF₄ (0,007 г, 0,065 ммоль), марганец (0,013 г, 0,240 ммоль). Пробирку барботировали азотом в течение 5 минут. К смеси добавляли MeOH (0,5 мл), 4-этилпиридин (0,007 г, 0,060 ммоль) и 4-[3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин, 31, (0,050 г, 0,120 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60 °C. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакуумеЮ и остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 4 г ISCO колонку, элюируя 0-10% MeOH. Выделенный продукт содерла небольшое количество дебромированной примеси. Продукт очищали снова обращено-фазовой ВЭЖХ хроматографией, получая 9,0 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,44 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,28-7,22 (м, 2H), 5,71 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,07 (ддд, J=8,3, 6,1, 0,9 Гц, 2H), 4,74 (ддд, J=6,8, 6,1, 0,9 Гц, 2H), 4,63 (с, 2H), 4,35 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,26-4,02 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 2,10-1,95 (м, 1H), 1,90-1,79 (м, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 374,2, найдено 375,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 2,63 минут.

(+/-)-N-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорбензил)-N-метилацетамид (276) I-254

[00756] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,28-7,17 (м, 2H), 7,13-6,99 (м, 1H), 5,57 (с, 2H), 4,79-4,56 (м, 3H), 4,56-4,43 (м, 2H), 4,34 (ддд, J=13,6, 5,0, 3,6 Гц, 1H), 4,10 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,70-3,47 (м, 1H), 2,97 (д, J=7,5 Гц, 3H), 2,17 (д, J=13,1 Гц, 7H); ESI-MS m/z рассчитано 403,2, найдено 404,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 2,55 минут.

(+/-)-4-(3-(2-хлор-4-(тетрагидрофуран-2-ил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (277) I-235

[00757] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,40 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,24-7,10 (м, 2H), 5,56 (с, 1H), 4,85 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,35 (ддд, J=13,6, 5,1, 2,1 Гц, 1H), 4,10 (дтд, J=8,7, 6,8, 2,2 Гц, 2H), 4,01-3,89 (м, 1H), 3,70-3,46 (м, 3H), 2,39-2,28 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 2,02 (ттд, J=8,1, 6,7, 6,2, 5,3 Гц, 2H), 1,90-1,74 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,0 Гц, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 388,2, найдено 389,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 3,09 минут.

(+/-)-5-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)-1-метилпирролидин-2-он (278) I-239

[00758] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (с, 1H), 7,28-7,22 (м, 1H), 7,18-7,03 (м, 1H), 5,68 (с, 5H), 4,60-4,26 (м, 2H), 4,21-4,02 (м, 1H), 3,65 (дд, J=26,2, 13,5 Гц, 4H), 3,32 (т, J=7,1 Гц, 1H), 2,71 (д, J=2,2 Гц, 2H), 2,64-2,34 (м, 2H), 2,35-1,76 (м, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 415,2, найдено 416,27 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,66 минут.

Пример 36

Схема получения 36: (+/-)-4-(3-(2-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-ил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (279) I-238

[00759] В пробирку pyrex загружали 3-бромтетрагидрофуран (0,027 г, 0,179 ммоль) дихлорникель;1,2-диметоксиэтан (0,003 г, 0,014 ммоль), 1,10-фенантролин (0,005 г, 0,028 ммоль), BF₄ (натриевая соль) (0,007 г, 0,064 ммоль), марганец (0,013 г, 0,237 ммоль). Реакционную смесь барботировали азотом в течение 5 минут. К смеси добавляли MeOH (4 мл), 4-этилпиридин (0,007 г, 0,061 ммоль), с последующим добавлением 4-[3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина, 31, (0,050 г, 0,121 ммоль). Смесь перемешивали при 55 °C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 4 г ISCO картридж с силикагелем, элюируя 0-10% MeOH. Извлеченный продукт повторно очищали обращено-фазовой хроматографией, получая 6,7 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,24 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,58 (с, 1H), 4,90 (с, 2H), 4,51-4,26 (м, 1H), 4,18-4,05 (м, 2H), 3,92 (кв, J=7,8 Гц, 1H), 3,73 (ддд, J=8,7, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 3,69-3,49 (м, 3H), 3,37 (п, J=7,6 Гц, 1H), 2,45-2,27 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,08-1,95 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 388,2, найдено 389,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 3,06 минут.

Пример 37

Схема получения 37: (+/-)-4-(3-(2-хлор-4-(пирролидин-2-ил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)пиримидин-2-амин (280) I-267

[00760] В пробирку pyrex загружали NiCl₂-6H₂O (0,029 г, 0,121 ммоль) и 4,7-диметокси-1,10-фенантролин (0,125 мл 0,1 M, 0,013 ммоль) в DMSO (1 мл). Пробирку обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут до растворения веществ. В реакционную пробирку загружали 4-[3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин, 31, (0,050 г, 0,121 ммоль), Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)PF₆ (0,0013 г, 0,0012 ммоль), трет-бутил пирролидин-1-карбоксилат (0,050 мл, 0,285 ммоль), хинуклидин-3-илацетат (0,270 мл 0,5 M раствора, 0,135 ммоль) в DMSO (0,40 мл) и 4,7-диметокси-1,10-фенантролин (0,125 мл 0,1 M раствора в DMSO, 0,013 ммоль). Пробирку барботировали азотом в течение 5 минут. К смеси добавляли H₂O (0,090 мл, 4,996 ммоль). Реакционную пробирку облучали синим LED светом и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали H₂O и соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 4 г ISCO колонку, элюируя 0-10% MeOH/дихлорметан, получая в основонм чистый требуемый продукт, который применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.

[00761] К раствору продукта выше, растовренного в дихлорметане (1 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (0,500 мл, 6,490 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь подвергали непосредственно обращено-фазовой ВЭЖХ очистке, получая 16 мг требуемого продукта в виде TFA соли. Продукт превращалось в свободное основание продпусканием через PL-HCO₃ MPS PE картридж, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 5,6 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24-7,15 (м, 2H), 4,59 (с, 3H), 4,35 (ддд, J=13,6, 5,0, 1,7 Гц, 1H), 4,10 (д, J=8,0 Гц, 3H), 3,69-3,49 (м, 4H), 3,27-3,14 (м, 1H), 3,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,64 (с, 6H), 2,30-2,09 (м, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 387,2, найдено 388,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,5 минут.

Пример 38

Схема получения 38: (+/-)-4-(3-(2-хлор-4-(метоксиметил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин (286) I-205

(a) Boc₂O, Et₃N, THF; (b) NaBH₄, EtOH; (c) NBS, Ph₃P, CH₂Cl₂; (d) NaOMe, MeOH, 70 ^oC; (e) HCl, диоксан; (f) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, нBuOH, 120 ^oC.

Получение (+/-)-трет-бутил 3-(2-хлор-4-(метоксикарбонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (281)

[00762] К раствору метил 3-хлор-4-(1,4-оксазепан-3-ил)бензоата, 188, (5,69 г, 21,10 ммоль) и триэтиламина (3,25 мл, 23,32 ммоль) в THF (80 мл) добавляли Boc ангидрид (5,07 г, 23,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, разбавляли 1 M HCl и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в гептане. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 6,27 г требуемого продукта в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,03 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=10,6, 4,6 Гц, 1H), 4,56 (дд, J=15,0, 5,5 Гц, 1H), 4,31-4,06 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,58-3,33 (м, 3H), 2,07-1,91 (м, 1H), 1,85 (д, J=15,9 Гц, 1H), 1,22 (с, 10H).

Получение (+/-)-трет-бутил 3-[2-хлор-4-(гидроксиметил)фенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (282)

[00763] К раствору трет-бутил 3-(2-хлор-4-метоксикарбонилфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 281, (6,25 г, 16,05 ммоль) в EtOH (80 мл) добавляли NaBH₄(6,07 г, 160,4 ммоль). Реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем аккуратно гасили водной 1M HCl до pH ~ 1. Продукт экстрагировали три раза EtOAc, и объединенные органические слои концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-65% EtOAc в гептане. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 4,94 г продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37 (с, 1H), 7,23 (с, 2H), 5,52 (дд, J=10,8, 4,7 Гц, 1H), 4,68 (д, J=3,3 Гц, 2H), 4,54 (дд, J=15,1, 5,3 Гц, 1H), 4,12 (ддд, J=28,6, 13,6, 4,6 Гц, 2H), 3,57-3,28 (м, 3H), 2,08-1,90 (м, 2H), 1,90-1,75 (м, 1H), 1,24 (с, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 341,2, найдено 342,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,96 минут.

Получение (+/-)-трет-бутил 3-[4-(бромметил)-2-хлорфенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (283)

[00764] К раствору трет-бутил 3-[2-хлор-4-(гидроксиметил)фенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 282, (4,94 г, 13,73 ммоль) и трифенилфосфина (4,35 г, 16,58 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли N-бромсукцинимид (3,75 г, 21,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре и затем разбавляли водой. Органический слой концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в гептане. Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая 5,0 г требуемого продукта в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,43-7,36 (м, 1H), 7,32-7,18 (м, 2H), 5,51 (дд, J=10,8, 4,7 Гц, 1H), 4,60-4,48 (м, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,35-3,98 (м, 2H), 3,48 (дддд, J=17,1, 14,3, 11,4, 3,1 Гц, 3H), 2,09-1,90 (м, 1H), 1,90-1,71 (м, 1H), 1,31-1,18 (м, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 403,1, найдено 404,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,63 минут.

Получение (+/-)-трет-бутил 3-[2-хлор-4-(метоксиметил)фенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (284)

[00765] Суспензию (+/-)-трет-бутил 3-[4-(бромметил)-2-хлорфенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 283, (0,37 г, 0,88 ммоль) перемешивали в метоксиде натрия (3 мл 25%вес/об раствора в MeOH, 14 ммоль) при 70°C в течение ночи в герметичной пробирке. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в гептане. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и концентрировали, получая 161 мг бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,30 (м, 1H), 7,30-7,17 (м, 2H), 5,52 (дд, J=10,9, 4,7 Гц, 1H), 4,62-4,49 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,55-3,43 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 1,98 (qdd, J=11,2, 5,8, 2,2 Гц, 1H), 1,87-1,72 (м, 1H), 1,47-1,24 (м, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 355,2, найдено 356,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут.

Получение (+/-)-3-[2-хлор-4-(метоксиметил)фенил]-1,4-оксазепана (285)

[00766] Раствор (+/-)-трет-бутил 3-[2-хлор-4-(метоксиметил)фенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 284, (0,16 г, 0,45 ммоль) в HCl (3,0 мл 4 M, 12,00 ммоль) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем, реакционную смесь концентрировали досуха, получая 132 мг требуемого продукта в виде HCl соли и применяли в следующей стадии без дополнительной очистки: ESI-MS m/z рассчитано 255,1, найдено 256,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут.

Получение (+/-)-4-[3-[2-хлор-4-(метоксиметил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (286) I-205

[00767] Смесь (+/-)-3-[2-хлор-4-(метоксиметил)фенил]-1,4-оксазепана-HCl, 285, (0,13 г, 0,45 ммоль), 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,10 г, 0,70 ммоль) и триэтиламина (0,19 мл, 1,36 ммоль) в н-BuOH (2 мл) нагревали в герметичной пробирке при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха, затем растворяли в EtOAc и промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли и концентрировали досуха. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в дихлорметане. Чистые фракции объединяли, концентрировали и лиофилизировали, получая 18 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,36 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 5,57 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 4,63 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,38 (с, 2H), 4,11 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,93-3,86 (м, 1H), 3,76-3,60 (м, 2H), 3,60-3,48 (м, 1H), 3,30 (д, J=0,7 Гц, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,77 (п, J=4,1 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 362,2, найдено 363,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,7 минут.

Пример 39

Схема получения 39: (+/-)-2-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)пропан-1,3-диола (288) I-236

(a) Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)PF₆, NiCl₂ глим, TTMMS, Na₂CO₃, DME, LED синий свет; (b) TFA, CH₂Cl₂; (c) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, нBuOH, 130 ^oC

Получение (+/-)-трет-бутил 3-(2-хлор-4-(оксетан-3-ил)фенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (286)

[00768] В реакционную пробирку добавляли NiCl₂глим (0,003 г, 0,014 ммоль), 4-трет-бутил-2-(4-трет-бутил-2-пиридил)пиридин (0,004 г, 0,015 ммоль) и DME (1 мл). Смесь барботировали азотом в течение 5 минут до растворение твердого вещесвта в DME (1 мл). В другую пробирку добавляли трет-бутил 3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат, 258, (0,200 г, 0,510 ммоль), 3-бромоксетан (0,110 г, 0,800 ммоль), Ir[dF(CF3)ppy]₂(dtbby)PF₆ (0,003 г, 0,0034 ммоль), TTMSS (0,170 мл, 0,550 ммоль) и Na₂CO₃ (0,062 г, 0,590 ммоль) и DME (2 мл). К смеси добавляли раствор NiCl₂глима и перемешивали в течение 18 часов перед синий LED лампой. Смесь разбавляли H₂O, экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 12 г ISCO колонку, элюируя 0-50% EtOAc/гептан, получая 80 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,22 (с, 1H), 7,11 (с, 2H), 5,47-5,27 (м, 1H), 4,92 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,57 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,16-3,76 (м, 3H), 3,49-3,12 (м, 4H), 1,74 (д, J=46,8 Гц, 1H), 1,41 (с, 3H), 1,08 (с, 9H).

Получение 3-(2-хлор-4-(оксетан-3-ил)фенил)-1,4-оксазепана (287)

[00769] К раствору трет-бутил 3-[2-хлор-4-(оксетан-3-ил)фенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата, 286, (0,080 г, 0,220 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,20 мл, 2,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме. Неочищенную TFA соль превращали в исходную форму пропусканием через PL-HCO3 MP SPE кртридж с MeOH в качестве растворителя. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт применяли в следующей стадии без дополнительной очистки: ESI-MS m/z рассчитано 267,1 найдено 268,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,66 минут.

Получение (+/-)-2-(4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-хлорфенил)пропан-1,3-диола (288) I-236

[00770] Смесь 3-[2-хлор-4-(оксетан-3-ил)фенил]-1,4-оксазепана, 287, (0,050 г, 0,190 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,035 г, 0,240 ммоль) в н-BuOH (5 мл) нагревали в течение ночи при 130 °C. LC-MS показала продукт раскрытия оксетенового кольца. Смесь концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 4 г ISCO колонку, элюируя 0-10% MeOH/дихлорметан, получая 11,4 мг требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (с, 1H), 7,23-7,10 (м, 2H), 5,58 (с, 1H), 4,89 (с, 2H), 4,35 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=12,3, 4,8 Гц, 1H), 4,02-3,84 (м, 4H), 3,67-3,53 (м, 2H), 3,13-2,89 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 2,08-1,95 (м, 1H), 1,83 (д, J=14,4 Гц, 1H), 1,38-1,14 (м, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 392,2, найдено 393,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 2,82 минут.

Следующие аналоги получали согласно схеме получения 3:

(+/-)-4-(2-(2-бромфенил)азепан-1-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-2-амин I-7

[00771] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,58 (с, 1H), 7,29 (д, J=65,1 Гц, 3H), 5,61 (д, J=166,6 Гц, 2H), 4,54 (с, 1H), 3,82 (с, 1H), 3,48 (с, 1H), 3,27-3,21 (м, 1H), 3,20-1,31 (м, 12H);ESI-MS m/z рассчитано 272,16, найдено 272,92 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,58 минут.

(+/-)-4-(2-(2-бромфенил)азепан-1-ил)-5,6-диметилпиримидин-2-амин I-8

[00772] ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,60 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 7,15 (дд, J=11,3, 5,2 Гц, 1H), 5,51 (с, 1H), 4,49 (с, 1H), 3,90-3,51 (м, 1H), 2,62 (с, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 1,84 (дд, J=33,6, 27,8 Гц, 5H), 1,59-1,37 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 375,0, найдено 375,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 2,95 минут.

4-метил-6-(2-(2-(метилсульфонил)фенил)азепан-1-ил)пиримидин-2-амин I-38

[00773] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,93 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,61 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,47 (тд, J=7,6, 1,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 6,05-5,80 (м, 1H), 5,65 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,56-5,29 (м, 2H), 4,14-3,80 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 2,66-2,54 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 1,97-1,76 (м, 2H), 1,81-1,54 (м, 2H), 1,56-1,11 (м, 4H).

4-[2-(2,6-диметокси-3-пиридил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин, I-73

[00774] ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,37 (уш, 1H), 7,11 (с, 2H), 6,31 (с, 1H), 5,66 (уш, 1H), 4,73 (уш, 1H), 4,02-3,72 (м, 6H), 3,68-3,01 (м, 2H), 2,17 (уш с, 3H), 1,98-0,93 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 343,20, найдено 344,35 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,72 минут.

4-(3-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-азабицикло[3,2,2]нонан-2-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-76

[00775] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,99 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1H), 6,95-6,81 (м, 2H), 5,65 (с, 1H), 5,53-5,33 (м, 2H), 5,26-5,11 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,45-2,31 (м, 1H), 2,23-2,11 (м, 1H), 2,10-1,96 (м, 2H), 1,91 (с, 3H), 1,88-1,74 (м, 1H), 1,73-1,42 (м, 7H); ESI-MS m/z рассчитано 356,20, найдено 357,25 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,68 минут.

(+/-)-4-метил-6-[2-(4-метилпиримидин-5-ил)азепан-1-ил]пиримидин-2-амин I-42

[00776] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,81 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 5,74 (с, 1H), 5,41-5,33 (м, 3H), 4,10 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,52 (дд, J=15,0, 11,0 Гц, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,25-2,14 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,93 (с, 1H), 1,87-1,72 (м, 2H), 1,56-1,28 (м, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 298,19, найдено 299,19 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут.

3-(1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил)-2-фтор-N-метилбензамид I-54

[00777] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (с, 1H), 7,43 (тд, J=7,2, 1,9 Гц, 1H), 7,22 (тд, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,12 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,72 (с, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,20 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,42-3,29 (м, 1H), 2,97 (с, 1H), 2,80 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,43-2,29 (м, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,97-1,71 (м, 4H), 1,67-1,23 (м, 3H). ESI-MS m/z рассчитано 357,1965, найдено 358,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,66 минут.

Пример 40

Схема получения 40: (+/-)-4-(3-(2-хлорфенил)-6-метилен-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-75

(a) 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ен, LiI, NaH, DMF, кт, затем 50 ^oC; (b) TFA, CH₂Cl₂; (c) NH₄OH, CH₃CN, 70 ^oC

Получение (+/-)-трет-бутил 3-(2-хлорфенил)-6-метилен-1,4-оксазепан-4-карбоксилата

[00778] К раствору трет-бутил N-[1-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-этил]карбамата (5,00 г, 18,40 ммоль), 3-хлор-2-(хлорметил)проп-1-ена (2,60 г, 20,80 ммоль) и йодида литий (0,11 г, 0,84 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли один эквивалент NaH порциями (0,75 г, 18,62 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем добавляли 2ой эквивалент NaH (0,75 г, 18,62 ммоль). Через 24 часа, нагревали реакционную смесь при 50 °C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли водным насыщенным NH₄Cl раствором и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические фазы промывали дважды соляным раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле с 80 г isco колонкой, применяя 0-30% (EtOAc/гексан): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,50-7,25 (м, 4H), 5,50-5,19 (м, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,72-4,23 (м, 1H), 4,16 (с, 2H), 4,09-3,74 (м, 3H), 1,54-1,02 (м, 9H).

Получение (+/-)-3-(2-хлорфенил)-6-метилен-1,4-оксазепана

[00779] К раствору трет-бутил 3-(2-хлорфенил)-6-метилен-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (0,76 г, 2,23 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном и нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором Органическую фазу пропускали через сепаратор фаз, и полученный в результате фильтрат концентрировали в вакууме, получая 485 мг продукта в виде желтого масла.

Получение (+/-)-4-(3-(2-хлорфенил)-6-метилен-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина I-75

[00780] К раствору 3-(2-хлорфенил)-6-метилен-1,4-оксазепана (0,49 г, 2,17 ммоль) в NMP (6 мл) добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,38 г, 2,61 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 °C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали непосредственно на 100 г ISCO c18-водн колонку, и неочищенный остаток очищали обращено-фазовой хроматографией, элюируя градиентом 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Фракции, содержащие требуемый продукт, концентрировали в вакууме, разбавляли дихлорметаном, нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором, и смесь пропускали через сепаратор фаз. Органическую фазу концентрировали в вакууме, получая 575 мг оранжевого твердого остатка: нагретый ¹H ЯМР (360K) (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,69-7,52 (м, 1H), 7,50-7,36 (м, 1H), 7,36-7,20 (м, 2H), 5,76 (с, 1H), 5,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 5,05 (д, J=51,9 Гц, 2H), 4,72 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,29-4,09 (м, 2H), 4,08-3,97 (м, 2H), 3,92 (д, J=16,0 Гц,

Пример 41

Схема получения 41: (+/-)-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)(имино)(метил)-λ⁶-сульфанон (I-156)

(a) PhI(OAc)₂, (NH₄)₂CO₃; MeOH; (b) СФХ хиральное разделение

Получение (+/-)-(3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-хлорфенил)(имино)(метил)-λ⁶-сульфанона I-156

[00781] 4-[3-(2-хлор-5-метилсульфинилфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (0,25 г, 0,59 ммоль), карбамат аммония (0,18 г, 2,34 ммоль) и (диацетоксийод)бензол (0,57 г, 1,78 ммоль) объединяли в круглодонной колбе, с последующим добавлением MeOH (4 мл), и перемешивание продолжали в течение 75 минут. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали обращено-фазовой хроматографией на силикагеле с 50 г ISCO c18-водн колонкой, прогоняя с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции концентрировали в вакууме, и остаток разбавляли дихлорметаном и нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃ раствором. Смесь пропускали через сепаратор фаз и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 27 мг требуемого рацемического продукта в виде светло-желтого твердого остатка: нагретый ЯМР (360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,90-7,70 (м, 2H), 7,63 (дд, J=14,2, 8,3 Гц, 1H), 6,35-5,32 (м, 4H), 4,91-4,41 (м, 1H), 4,18-3,50 (м, 5H), 3,06-3,00 (м, 3H), 2,12-1,99 (м, 3H), 1,87-1,64 (м, 2H).

Рацемическую смесь подвергали СФХ хиральному разделению

[00782] Пик A, 2,9 мг (89,8% ee). 4-[3-[2-хлор-5-(метилсульфонимидолил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (2,9 мг, 5%): ESI-MS m/z рассчитано 395,12, найдено 396,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,52 минут. I-164

[00783] Пик B, 4,3 мг (97,4% ee). 4-[3-[2-хлор-5-(метилсульфонимидолил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (4,3 мг, 7%): ESI-MS m/z рассчитано 395,12, найдено 396,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,52 минут. I-165

[00784] Пик C, 3,2 мг (98% ee). 4-[3-[2-хлор-5-(метилсульфонимидолил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (3,2 мг, 5%): ESI-MS m/z рассчитано 395,12, найдено 396,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,52 минут. I-166

[00785] Пик D, 4,7 мг (98% ee). 4-[3-[2-хлор-5-(метилсульфонимидолил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (4,7 мг, 8%): ESI-MS m/z рассчитано 395,12, найдено 396,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,52 минут. I-167

Пример 42

Схема получения 42: (+/-)-2-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]бензонитрил, (+/-)-4-[3-[2-(аминометил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин, и (+/-)-N-[[2-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]фенил]метил]ацетамид

(a) MnO₂, MgSO₄, аммиак, THF; (b) LiAlH₄, THF; (c) Ac₂O, NEt₃, DCM.

Получение (+/-)-2-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]бензонитрила I-89

[00786] К раствору [2-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]фенил]метанола (0,16 г, 0,52 ммоль) в THF (3 мл) добавляли аммиак (2 мл 2 M раствора, 4,00 ммоль), затем безводный MgSO₄ (1,07 г, 8,89 ммоль) и наконец MnO₂ (135 мкл, 7,78 ммоль). На следующее утро добавляли еще 1 г MgSO₄, еще 1 г MnO₂ и аммиак (4 мл 2 M, 8,000 ммоль), и смесь нагревали при 45 ºC. Через 1 ч, реакционную смесь фильтровали через целит с помощью 10% MeOH в EtOAc и концентрировали в вакууме. Добавляли эфир и отфильтровывали 160 мг требуемого продукта: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,75 (с, 1H), 5,55 (дд, J=10,6, 5,2 Гц, 1H), 5,39 (с, 2H), 4,38 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 3,95-3,83 (м, 2H), 3,74 (дд, J=15,3, 12,7 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=14,6, 12,1 Гц, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,83-1,75 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 309,16, найдено 310,22 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут.

Получение (+/-)-4-[3-[2-(аминометил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина I-94

[00787] К раствору 2-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]бензонитрила (0,055 г, 0,177 ммоль) в THF (3 мл) с охлаждением в бане со льдом добавляли LiAlH₄ (0,034 г, 0,873 ммоль) в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Аккуратно добавляли по каплям воду и затем добавляли дихлорметан. Фильтровали реакционную смесь через целит с помощью водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяли, и водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном и концентрировали в вакууме. Остаток загружали непосредственно на 30 г ISCO c18-водн колонку и очищали обращено-фазовым прогоном с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции концентрировали в вакууме и затем растворяли в MeOH и пропускали через SPE бикарбонатный картридж (Agilent Stratospheres 500 мг/6 мл) и концентрировали в вакууме, получая розовое масло. Добавляли эфир, и смесь обрабатывали ультразвуком и отфильтровывали 43 мг требуемого продукта: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,37 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,17 (тт, J=7,4, 5,9 Гц, 2H), 5,82 (с, 1H), 5,54 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,37 (с, 2H), 4,47 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 4,00-3,80 (м, 3H), 3,75 (дд, J=13,5, 9,7 Гц, 1H), 3,59 (ддд, J=16,7, 14,1, 7,3 Гц, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,76 (с, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 313,19, найдено 314,23 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,48 минут.

Получение (+/-)-N-[[2-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]фенил]метил]ацетамида I-95

[00788] К раствору 4-[3-[2-(аминометил)фенил]-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (0,015 г, 0,049 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (0,035 мл, 0,251 ммоль), затем уксусный ангидрид (0,006 мл, 0,064 ммоль) при комнатной температуре. Через 20 минут, добавляли водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан, и слои разделяли. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном. Слои разделяли с помощью сепаратора фаз, и органический слой концентрировали в вакууме, получая 2,8 мг требуемого продукта: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (уш с, 1H), 7,28-7,13 (м, 4H), 5,75 (с, 1H), 5,53 (с, 2H), 5,48-5,44 (м, 1H), 4,76 (дд, J=15,2, 5,8 Гц, 1H), 4,42-4,22 (м, 2H), 3,98 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 3,87 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,78-3,64 (м, 2H), 3,61-3,52 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,92 (с, 3H), 1,76 (дд, J=8,2, 4,2 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 355,20, найдено 356,28 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут.

Пример 43

Схема получения 43: (+/-)-3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорбензонитрил. I-65

(a) DMF, POCl₃; (b) 2-хлор-5-цианофенилбороновая кислота, PdCl₂(PPh₃)₂, Et₃N, DMF, 70 ^oC; (c) нBuLi, 2-MeTHF, -78 ºC; (d) NaBH₄, 2-MeTHF, MeOH; (e) 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин, NMP, 160 ºC.

Получение 3-хлор-6,7-дигидро-1,4-оксазепин-4(5H)-карбальдегида

[00789] В 3-горлую 2 л круглодонную колбу, оснащенную верхнеприводной мешалкой, термодатчиком, капельной воронкой, впускное отверстие для азота и обратным холодильником загружали DMF (150 мл, 1,94 моль) в дихлорметане (300 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут и затем охлаждали до 0 °C. POCl₃ (90 мл, 0,97 моль) в дихлорметане (100 мл) добавляли в течение 30 минут, поддерживая температуру внутри колбы ниже 6 °C. Реакционную смесь нагревали до 40 °C и перемешивали при данной температуре в течение 45 минут. 1,4-оксазепан-3-он (50 г, 0,43 моль) в дихлорметане (300 мл) добавляли в течение 40 минут, наблюдали экзотермическую реакцию, поддерживая температуру внутри колбы ~40 °C. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 90 минут, после чего ТСХ (10% метанол в дихлорметане) и LCMS-анализ показали потребление исходного соединения, основной пик RT=0,51 минут (M +H)⁺ 189/ 191, который соответствует амидиновому промежуточному соединению. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в измельченный лед (1,2 л), и затем нагревали до температуры окружающей среды в течение 1 часа и перемешивали дополнительно в течение 1 часа. Отделяли водный слой, подщелачивали твердым K₂CO₃ до pH 9, нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали при данной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл), и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (330 г isco колонка, линейные градиент, 20 CV, 0%→50% этилацетат/гептан-который содержал 1% Et₃N), получая 3-хлор-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегид (40 г, 57%) в виде прозрачного бесцветного масла, которое содержало следы DMF.

Получение 4-хлор-3-(4-формил-4,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)бензонитрила

[00790] Загружали в 20 мл пробирку с крышкой сброса давления в атмосфере азота (2-хлор-5-циано-фенил)бороновую кислоту (2,98 г, 16,43 ммоль), 3-хлор-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегид (2,00 г, 11,76 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (0,40 г, 0,58 ммоль), DMF (9 мл) и триэтиламин (5,0 мл, 35,9 ммоль). Смесь нагревали при 70 ºC в течение ночи. Добавляли воду, соляной раствор и EtOAc, и затем слои разделяли. Водный слой повторно экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали водой (x3), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (120 г ISCO колонка; 0-100% EtOAc в гептане) давала требуемый продукт в виде бледно-зеленого твердого остатка (1,5 г, 49%): ¹H ЯМР (400 МГц, ACN) δ 7,85 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,60-7,57 (м, 1H), 6,19 (с, 1H), 4,28-4,24 (м, 2H), 4,00 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,11-2,05 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 262,05, найдено 263,08 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,74 минут.

Получение 4-хлор-3-(2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)бензонитрила

[00791] К раствору 4-хлор-3-(4-формил-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-3-ил)бензонитрила (1,5 г, 5,7 ммоль) в 2-MeTHF (23 мл) при-78 º C добавляли нBuLi (4,7 мл 1,6 M, 7,5 ммоль) в атмосфере азота в течение 2 минут. Добавляли воду, и затем удаляли баню со льдом. Экстрагировали дихлорметаном, разделяли слои с помощью сепаратора фаз. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном, и слои снова разделяли через сепаратор фаз, и объединенные органические слои концентрировали, получая требуемый продукт (1,34 г, 100%): ESI-MS m/z рассчитано 234,06, найдено 235,11 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,74 минут.

Получение (+/-)-4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензонитрил и (+/-)-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензонитрила

[00792] К раствору 4-хлор-3-(2,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)бензонитрила (1,34 г, 5,71 ммоль) в 2-MeTHF (15 мл) добавляли NaBH₄ (2,16 г, 57,10 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали в бане со льдом и добавляли MeOH (5 мл). Через 10 минут баню со льдом удаляли, и перемешивание продолжали при комнатной температуре. Реакцию нагревали при 50 ºC в течение ночи. Добавляли воду и избыток твердого K₂CO₃, и смесь частично концентрировали. Добавляли дихлорметан, и перемешивание продолжали в течение ночи. Слои разделяли с помощью сепаратора фаз. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном, и слои снова разделяли через сепаратор фаз, и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле с 40 г isco колнокой, применяя градиент 0-100% EtOAc/гептан, с последующим 0-30% MeOH/дихлорметан, получая 283 мг требуемого продукта в виде бледно-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,01 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,75 (дт, J=6,2, 3,1 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,26 (д, J=5,8 Гц, 1H), 3,84-3,78 (м, 2H), 3,71 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 3,08 (м, 1H), 2,92-2,83 (м, 1H) 1,86 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 236,07, найдено 237,14 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,52 минут.

[00793] Побочный продукт, 3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензонитрил также выделяли после повторной очистки некоторых из фракций: 100 г ISCO c18-aq обращено-фазовая колонка, прогоняя с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN, и чистые фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в MeOH и пропускали через SPE бикарбонатный картридж (Agilent Stratospheres 500 мг/6 мл) и концентрировали, получая 64 мг требуемого продукта в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,81 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,72-7,67 (м, 2H), 7,51 (т, J=7,7 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=9,0, 3,4 Гц, 1H), 3,85-3,79 (м, 2H), 3,69 (дд, J=12,4, 6,1 Гц, 1H), 3,35 (дд, J=12,2, 9,1 Гц, 1H), 3,08-3,01 (м, 1H), 2,87-2,79 (м, 1H), 1,85 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 202,11, найдено 203,14 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,5 минут.

Получение (+/-)-3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорбензонитрила I-65

[00794] Смесь 4-хлор-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензонитрила (0,078 г, 0,333 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,047 г, 0,330 ммоль) в NMP (0,60 мл) нагревали при 160 ºC в сцинтилляционном флаконе на наревательном блоке. Смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали непосредственно на 50 г ISCO c18-водн колонку и очищали обращено-фазовым прогоном с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции частично концентрировали в вакууме. Добавляли 1M NaOH, и смесь экстрагировали дихлорметаном дважды. Слои разделяли с помощью сепаратора фаз, и органический слой концентрировали в вакууме. Растирание с эфиром давало 64 мг требуемого продукта в виде белого твердого остатка: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,72-7,61 (м, 3H), 5,69 (с, 1H), 5,55 (дд, J=9,9, 4,9 Гц, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,46 (д, J=15,8 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,84-3,72 (м, 2H), 3,61-3,53 (м, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,83-1,75 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 343,12, найдено 344,17 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,59 минут.

Пример 44

Схема получения 44: (+/-)-4-[2-(2-метокси-3-пиридил)-5,5-диметил-азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин I-64

(a) POCl₃, CH₂Cl₂; (b) (2-метокси-3-пиридил)бороновая кислота, PdCl₂(PPh₃)₂, Et₃N, DMF; (c) н-BuLi, THF, -78 ^oC; (d) LiBH₄, THF; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC

Получение (+/-)-7-хлор-4,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепин-1-карбальдегида

[00795] В 250 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой в атмосфере азота загружали DMF (8,2 мл, 106 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и охлаждали до 0 °C в бане со льдом. POCl₃ (5 мл, 53,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли в течение 5 минут. Реакционную смесь нагревали до 40 °C и перемешивали при данной температуре в течение 30 минут. 5,5-диметилазепан-2-он (2,5 г, 17,7 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли в течение 10 минут. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в измельченный лед (200 мл), и затем нагревали до температуры окружающей среды в течение 1 ч и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Водный слой подщелачивали твердым K₂CO₃ до pH 9-10 и перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, разделяли через сепаратор фаз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 80 г isco колонку (0-40% EtOAc/CH₂Cl₂ градиент), получая 1,56 грамма требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53-8,04 (м, 1H), 5,92-5,77 (м, 1H), 3,56-3,38 (м, 2H), 2,05-1,82 (м, 2H), 1,63-1,39 (м, 2H), 0,97-0,83 (м, 6H).

Получение (+/-)-7-(2-метокси-3-пиридил)-4,4-диметил-3,5-дигидро-2H-азепин-1-карбальдегида

[00796] Смесь (2-метокси-3-пиридил)бороновой кислоты (0,86 г, 5,61 ммоль), 7-хлор-4,4-диметил-3,5-дигидро-2H-азепин-1-карбальдегида (0,74 г, 3,74 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (128 мг, 0,182 ммоль), DMF (8 мл), NEt₃ (2 мл, 14,4 ммоль) нагревали в 20 мл пробирке с крышкой сброса давления в атмосфере азота при 70 ºC в течение 2 ч. Добавляли воду и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой повторно экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали водой, затем соляным раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (40 г GOLD колонка; 0-75% EtOAc в гептане) давала 750 мг требуемого продукта в виде коричневого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃CN) δ 8,14 (дд, J=5,0, 1,9 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,61 (дд, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=7,3, 5,0 Гц, 1H), 5,92 (т, J=7,1 Гц, 1H), 3,74-3,68 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 1,67-1,63 (м, 2H), 1,01 (с, 6H). ESI-MS m/z рассчитано 260,15, найдено 261,18 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,85 минут.

Получение 7-(2-метокси-3-пиридил)-4,4-диметил-2,3,5,6-тетрагидроазепина

[00797] К раствору 7-(2-метокси-3-пиридил)-4,4-диметил-3,5-дигидро-2H-азепин-1-карбальдегида (0,75 г, 2,88 ммоль) в THF (5 мл) при-78 ºC добавляли в атмосфере азота н-BuLi (2,3 мл 1,6 M раствора, 3,68 ммоль). Через 15 минут, добавляли дополнительный 1 мл н-BuLi. Через 5 минут, реакцию гасили водой и нагревали до комнатной температуры. Добавляли соляной раствор, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Концентрирование в вакууме давало 669 мг требуемого продукта в виде коричневого масла: ESI-MS m/z рассчитано 232,16, найдено 233,17 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут.

Получение 2-(2-метокси-3-пиридил)-5,5-диметилазепана

[00798] К раствору 7-(2-метокси-3-пиридил)-4,4-диметил-2,3,5,6-тетрагидроазепина (300 мг, 1,29 ммоль) в THF (3 мл) добавляли LiBH₄ (250 мг, 11,5 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли 1M HCl (1 мл), и смесь экстрагировали DCM дважды. Слои разделяли с помощью сепаратора фаз, и органический слой концентрировали, получая 72 мг требуемого продукта в виде бледно-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,99 (дд, J=4,9, 1,9 Гц, 1H), 7,82-7,77 (м, 1H), 6,93 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=8,1, 3,5 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,85-2,78 (м, 1H), 2,75-2,65 (м, 1H), 1,74 (ддд, J=10,4, 7,8, 3,9 Гц, 1H), 1,52-1,38 (м, 5H), 0,92 (с, 3H), 0,91 (с, 3H). ESI-MS m/z рассчитано 234,17, найдено 235,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут

Получение 4-[2-(2-метокси-3-пиридил)-5,5-диметил-азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амина

[00799] Смесь 2-(2-метокси-3-пиридил)-5,5-диметилазепана (0,21 г, 0,88 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,11 г, 0,77 ммоль) в NMP (1,3 мл) нагревали при микроволновом облучении при 175 ºC в течение 30 минут. Очистку проводили на обращено-фазовой 50 г ISCO c18-водн колонке, прогоняя с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции частично концентрировали, добавляли некоторое количество 1M NaOH и экстрагировали дихлорметаном дважды. Слои разделяли с помощью сепаратора фаз, и органический слой концентрировали в вакууме, получая 18 мг требуемого продукта в виде желтого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,00 (дд, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 1H), 6,86 (дд, J=7,3, 4,9 Гц, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,38 (с, 2H), 5,12 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,43-3,32 (м, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,80 (м, 1H), 1,54-1,23 (м, 4H), 0,96 (с, 3H), 0,90 (с, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 341,22, найдено 342,23 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,67 минут.

Пример 45

Схема получения 45: (+/-)-[3-[1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил]-2-пиридил]метанол I-57

(a) H₂, 10% Pd/C, MeOH, EtOAc, AcOH; (b) mCPBA, DCM; (c) TFAA, DCM затем водн. Na₂CO₃; (d) конц. HCl, 100 ºC; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC

Получение (+/-)-2-(2-метил-3-пиридил)азепан-1-карбальдегида

[00800] Смесь 7-(2-метил-3-пиридил)-2,3,4,5-тетрагидроазепин-1-карбальдегида (1,60 г, 7,40 ммоль), Pd/C (10% Degussa влажный вариант, 400 мг), MeOH (10 мл), EtOAc (10 мл) и AcOH (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода. Через 2 часа реакционную смесь фильтровали через целит с помощью MeOH и затем концентрировали в вакууме, получая 1,61 г требуемого продукта в виде бледно-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,27 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,15 (дд, J=7,8, 4,7 Гц, 1H), 5,01 (дд, J=12,8, 4,7 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=15,0, 4,9 Гц, 1H), 3,59 (дд, J=14,8, 10,2 Гц, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,12-2,02 (м, 1H), 2,00-1,92 (м, 1H), 1,82-1,61 (м, 2H), 1,37-1,28 (м, 4H). ESI-MS m/z рассчитано 218,14, найдено 219,17 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,49 минут.

Получение (+/-)-2-(2-метил-3-пиридил)азепан-1-карбальдегида

[00801] К раствору 2-(2-метил-3-пиридил)азепан-1-карбальдегида (1,61 г, 7,38 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли mCPBA (2,54 г, 14,80 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Белый твердый остаток отфильтровывали, промывая некоторым количеством дихлорметана. К фильтрату аккуратно добавляли насыщ. водн. бикарбонат натрия. Органический слой промывали второй раз насыщ. водн. бикарбонатом натрия. Слои разделяли с помощью сепаратора фаз, и органический слой концентрировали в вакууме, получая 600 мг требуемого продукта в виде желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,18 (с, 1H), 8,15 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 7,08 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,04-4,95 (м, 1H), 3,89 (дд, J=15,1, 5,3 Гц, 1H), 3,61-3,51 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,11-1,83 (м, 2H), 1,82-1,59 (м, 2H), 1,32 (д, J=5,8 Гц, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 234,14, найдено 235,16 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут.

Получение (+/-)-2-[2-(гидроксиметил)-3-пиридил]азепан-1-карбальдегида

[00802] К раствору 2-(2-метил-1-оксидо-пиридин-1-ий-3-ил)азепан-1-карбальдегида (0,60 г, 2,56 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли TFAA (0,36 мл, 2,59 ммоль) при комнатной температуре. Через 7 часов аккуратно добавляли насыщ. водн. Na₂CO₃, и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли воду и дихлорметан. Слои разделяли с помощью сепаратора фаз. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном, и слои снова разделяли через сепаратор фаз, и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле с 12 г isco GOLD колнокой, применяя 0-12,5% MeOH/ дихлорметан, получая 324 мг требуемого продукта в виде коричневого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,36 (дд, J=4,7, 1,6 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,68 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=7,8, 4,7 Гц, 1H), 5,16 (дд, J=7,0, 4,0 Гц, 1H), 4,91 (дд, J=12,4, 7,0 Гц, 1H), 4,64 (дд, J=12,4, 3,9 Гц, 1H), 3,84 (дд, J=14,9, 4,5 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=15,0, 10,2 Гц, 1H), 2,21-2,11 (м, 1H), 1,97-1,70 (м, 3H), 1,38-1,22 (м, 4H); ESI-MS m/z рассчитано 234,14, найдено 235,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,48 минут.

Получение (+/-)-[3-(азепан-2-ил)-2-пиридил]метанола

[00803] Смесь 2-[2-(гидроксиметил)-3-пиридил]азепан-1-карбальдегида (0,28 г, 1,20 ммоль) и HCl (1,5 мл 38%вес/об, 15,6 ммоль) нагревали при 100 ºC в течение ночи. Очистку проводили на обращено-фазовой 50 г ISCO c18-водн колонке, прогоняя с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции концентрировали в вакууме, и затем растворяли в MeOH и пропускали через SPE бикарбонатный картридж (Agilent Stratospheres 5 г/60 мл) и концентрировали, получая 150 мг требуемого продукта в виде оранжевого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,35 (дд, J=4,7, 1,7 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=7,8, 4,7 Гц, 1H), 4,62 (дд, J=28,7, 12,7 Гц, 2H), 4,00 (дд, J=9,4, 3,5 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=11,6, 6,6 Гц, 1H), 2,77-2,69 (м, 1H), 1,87 (ддд, J=13,9, 6,6, 3,2 Гц, 1H), 1,80-1,72 (м, 1H), 1,72-1,45 (м, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 206,14, найдено 207,19 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,25 минут.

Получение (+/-)-[3-[1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)азепан-2-ил]-2-пиридил]метанола

[00804] Смесь [3-(азепан-2-ил)-2-пиридил]метанола (0,15 г, 0,72 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,09 г, 0,66 ммоль) перемешивали в NMP (1 мл) при 170 ºC в сцинтилляционном флаконе в течение 3 ч. Очистку проводили на обращено-фазовой 50 г ISCO c18-водн колонке, прогоняя с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции концентрировали в вакууме и затем добавляли HCl (2 мл 2 M, 4,00 ммоль) и MeCN (5 мл) и снова концентрировали в вакууме, получая 119 мг требуемого продукта в виде грязно-белого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ 8,55 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,86-7,79 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,46-5,36 (м, 2H), 5,14-5,07 (м, 1H), 4,08 (дд, J=15,5, 4,5 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=15,7, 10,8 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,05-1,77 (м, 4H), 1,60-1,25 (м, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 313,19, найдено 314,23 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,49 минут.

Пример 46

Схема получения 46: (+/-)-4-(3-(2-фторфенил)-6,6-диметил-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-49

(a) тритилхлорид, Et₃N, CH₂Cl₂; (b) NaH, DMF, трибутил(йодметил)станнан; (c) 2,2,2-трифторэтанол, AcOH, CH₂Cl₂; (d) 2-фторбензальдегид; 4A мол сита, CH₂Cl₂; (e) 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; (f) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC.

Получение 2,2-диметил-3-(тритиламино)пропан-1-ола

[00805] К раствору 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ола (5,1 г, 49,2 ммоль) и триэтиламина (13,5 мл, 96,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор тритилхлорида (13,6 г, 48,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов с постепенным нагреванием до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали 50 мл воды, и органический слой экстрагировали 50 мл CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc/гексан. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 14,4 г (85%) требуемого продукта в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,47-7,42 (м, 6H), 7,36-7,29 (м, 6H), 7,27-7,21 (м, 3H), 3,63 (с, 2H), 2,17 (с, 2H), 0,89 (с, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 345,21, найдено 346,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,82 минут.

Получение 2,2-диметил-3-((трибутилстаннил)метокси)-N-тритилпропан-1-амина

[00806] Гидрид натрия (1,0 г, 26,0 ммоль, 60% в минеральном масле) промывали гептаном в атмосфере азота, затем суспендировали в безводном DMF (85 мл) и охлаждали до 0 ^oC. Раствор 2,2-диметил-3-(тритиламино)пропан-1-ола (6,0 г, 17,4 ммоль) в DMF (85 мл) добавляли по каплям в течение 15 минут, и затем реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали снова до 0 ^oC, и добавляли затем трибутил(йодметил)станнан (8,2 г, 19,0 ммоль) по каплям. Реакцию перемешивали при 0°C с постепенным нагреванием до комнатной температуры в течение 4 часов. Реакцию гасили при 0°C медленным добавлением 85 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония. Слои разделяли, и органический слой промывали водой. Органический слой концентрировали, растворяли в 500 мл MTBE и промывали 3×150 мл воды. Органический слой концентрировали досуха, загружали сухим на целит и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-35% EtOAc в гептане. Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая 4,55 г (40%) продукта в виде светло-желтого масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,58-7,54 (м, 7H), 7,32 (дд, J=8,4, 6,9 Гц, 7H), 7,25-7,18 (м, 3H), 3,71 (с, 2H), 3,17 (с, 2H), 2,04 (д, J=7,8 Гц, 2H), 1,85 (т, J=8,0 Гц, 1H), 1,58-1,49 (м, 5H), 1,38-1,30 (м, 10H), 0,98-0,93 (м, 18H); ESI-MS m/z рассчитано 649,34, найдено 649,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,95 минут.

Получение 2,2-диметил-3-((трибутилстаннил)метокси)пропан-1-амина

[00807] 2,2-диметил-3-((трибутилстаннил)метокси)-N-тритилпропан-1-амин (4,55 г, 7,02 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл), 2,2,2-трифторэтаноле (43 мл) и уксусной кислоте (22 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию нейтрализовали добавлением по каплям насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в течение 90 минут. Органический слой удаляли, и водный слой экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4,7 г светло-желтого масла, содержащего белый осадок. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5% MeOH/дихлорметан, содержащим 0,1% триэтиламин. Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая 1,21 г (42%) продукта в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,68 (с, 2H), 3,08 (с, 2H), 2,52 (с, 2H), 1,60-1,45 (м, 6H), 1,36-1,28 (м, 6H), 0,95-0,87 (м, 15H), 0,86 (с, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 407,22, найдено 408,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,76 минут.

Получение (+/-)-3-(2-фторфенил)-6,6-диметил-1,4-оксазепана

[00808] К раствору 2,2-диметил-3-((трибутилстаннил)метокси)пропан-1-амина (1,21 г, 2,979 ммоль) в безводном дихлорметане (8 мл) добавляли 2-фторбензальдегид (0,33 мл, 2,25 ммоль), с последующим добавлением 4A молекулярных сит (0,32 g). Мутную бесцветную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем фильтровали через целит. Слой на фильтре промывали 55 мл дихлорметана, и фильтрат хранили в атмосфере азота. В отдельную 250 мл круглодонную колбу, содержащую гексафторизопропанол (15 мл), в атмосфере азота добавляли безводный 2,6-лутидин (0,35 мл, 3,02 ммоль), с последующим добавлением Cu(OTf)₂ (0,19 г, 2,99 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли раствор имина, полученный выше. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили 75 мл 2:1 смеси водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 10% гидроксида аммония. Смесь перемешивали в течение 15 минут и затем разделяли. Водный слой экстрагировали 2×75 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-8% MeOH в дихлорметане. Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая 90 мг (13%) требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,51 (тд, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 7,30-7,20 (м, 1H), 7,14 (тд, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 7,02 (ддд, J=10,5, 8,1, 1,3 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=9,9, 4,4 Гц, 1H), 4,05 (ддд, J=12,0, 4,4, 0,7 Гц, 1H), 3,62 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,50-3,41 (м, 2H), 2,86 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,77 (д, J=13,7 Гц, 1H), 0,98 (с, 6H). ESI-MS m/z рассчитано 223,14, найдено 224,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут.

Получение (+/-)-4-(3-(2-фторфенил)-6,6-диметил-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина I-49

[00809] Смесь 3-(2-фторфенил)-6,6-диметил-1,4-оксазепана (0,09 г, 0,38 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,06 г, 0,38 ммоль) в NMP (1,2 мл) нагревали при 150°C в течение 150 минут в герметичной пробирке. Реакционную смесь очищали обращено-фазовой хроматографией, элюируя 5-50% MeCN в воде с 0,1% TFA. Чистые фракции объединяли, нейтрализовали, применяя раствор бикарбонат натрия, и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме, и лиофилизировали, получая 12 мг (9%) требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,30-7,18 (м, 2H), 7,18-7,07 (м, 2H), 5,73 (с, 1H), 5,61 (с, 2H), 5,47-5,35 (м, 1H), 4,57 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,13-4,03 (м, 1H), 3,71 (дд, J=13,4, 11,0 Гц, 1H), 3,53-3,38 (м, 2H), 3,31-3,21 (м, 1H), 2,00 (с, 3H), 0,89 (д, J=8,1 Гц, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 330,18, найдено 331,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,74 минут.

Пример 47

Схема получения 47: (+/-)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метокси-N-метилбензамид I-82

(a) 3-хлор-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегид, PdCl₂(dppf), DMF, NaHCO₃, H₂O, 80 ^oC, микроволновое облучение; (b) H₂, Pd/C, MeOH-EtOAc; (c) HCl, MeOH, 100 ^oC; (d) диазометил(триметил)силан, толуол, MeOH; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (f) LiOH, MeOH, H₂O; (g) MeNH₂, HATU, Et₃N, DMF.

Получение метил 3-(4-формил-4,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)-4-метоксибензоата

[00810] Смесь 3-хлор-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегида (2,0 г, 12,4 ммоль), (2-метокси-5-метоксикарбонилфенил)бороновой кислоты (2,6 г, 12,4 ммоль) и PdCl₂(dppf) (1,0 г, 1,3 ммоль) в DMF (37 мл) и водный насыщенный бикарбонат натрия (12 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой, промывали водой, и затем органическую фазу концентрировали досуха. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 40-100% EtOAc в гексане, с последующей флэш хроматграфией с 10% MeOH в дихлорметане. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 2,4 г (63%) требуемого продукта в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,04 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,92 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 4,24 (дд, J=6,3, 5,3 Гц, 2H), 4,06 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 2,18-2,09 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 291,11, найдено 290,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,9 минут.

Получение (+/-)-метил 3-(4-формил-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метоксибензоата

[00811] Смесь метил 3-(4-формил-4,5,6,7-тетрагидро-1,4-оксазепин-3-ил)-4-метоксибензоата (2,4 г, 8,2 ммоль) и Pd/C (1,5 г, 0,7 ммоль) в этилацетате (25 мл) и MeOH (25 мл) встряхивали в течение ночи в атмосфере водорода 55 фунт/кв. дюйм. Реакционную смесь фильтровали через целит, и полученный в результате фильтратат концентрировали досуха. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 40-100% EtOAc в гексане. Несколько смешанных фракций, содержащих требуемый продукт, применяли в следующей стадии как есть: ESI-MS m/z рассчитано 293,13, найдено 294,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,77 минут.

Получение гидрохлорида (+/-)-4-метокси-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензойной кислоты

[00812] Раствор метил 3-(4-формил-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метоксибензоата (2,4 г, 8,2 ммоль) в MeOH (40 мл) и концентрированной HCl (40 мл 12,1 M раствора, 484,0 ммоль) перемешивали в течение ночи при 100 ^oC. Смесь концентрировали досуха. Продукт растворяли в MeOH и разбавляли в диэтиловом эфире, затем фильтровали и сушили, получая 2,2 г (84%) белого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,12 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,98 (ддд, J=8,7, 3,3, 2,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,77-4,55 (м, 1H), 4,00 (дд, J=13,5, 8,9 Гц, 1H), 3,93 (д, J=1,9 Гц, 3H), 3,91-3,85 (м, 2H), 3,49-3,41 (м, 2H), 3,26 (ддд, J=13,4, 9,4, 3,4 Гц, 1H), 2,83 (ддт, J=47,7, 12,7, 7,3 Гц, 0,5H), 2,31-2,05 (м, 1H), 2,05-1,75 (м, 0,5H); ESI-MS m/z рассчитано 251,12, найдено 252,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,5 минут.

Получение (+/-)-метил 4-метокси-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензоата

[00813] К раствору гидрохлорида 4-метокси-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензойной кислоты (0,53 г, 1,65 ммоль) в толуоле (22 мл) и MeOH (2,5 мл) добавляли диазометил(триметил)силан (0,84 мл 2 M раствора, 1,69 ммоль) в гексане. Смесь перемешивали в течение 15 минут, затем концентрировали досуха, получая 487 мг бесцветного масла: ESI-MS m/z рассчитано 265,13, найдено 266,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,57 минут.

Получение (+/-)-метил 3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метоксибензоата

[00814] Смесь метил 4-метокси-3-(1,4-оксазепан-3-ил)бензоата (0,44 г, 1,65 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,26 г, 1,82 ммоль) в NMP (5,5 мл) перемешивали в течение 4 часов при 150°C в герметичной пробирке. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали досуха, и полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-12% MeOH в дихлорметане. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 89 мг (14%) требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,89 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,60 (с, 2H), 5,89 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 4,60 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=13,4, 5,2 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,90 (дт, J=12,0, 3,8 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,63-3,54 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,80 (дт, J=7,7, 4,2 Гц, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 372,18, найдено 373,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,66 минут.

Получение трифторацетатной соли (+/-)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метоксибензойной кислоты

[00815] К раствору метил 3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метоксибензоата (0,090 г, 0,230 ммоль) в MeOH (1 мл) и воде (1 мл) добавляли LiOH (0,025 г, 1,044 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, подкисляли 1 M HCl, и смесь очищали обращено-фазовой хроматографией, элюируя 10-90% MeCN в воде с 0,1% TFA. Чистые фракции объединяли, концентрировали и лиофилизировали, получая 50 мг (58%) требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,92 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,41 (с, 2H), 7,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,99-3,90 (м, 4H), 3,80 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,64 (дт, J=12,2, 7,4 Гц, 1H), 2,33-1,65 (м, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 358,16, найдено 359,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,6 минут.

Получение (+/-)-3-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-4-метокси-N-метилбензамида I-82

[00816] К раствору 3-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлорбензойной кислоты (трифторацетатная соль) (0,085 г, 0,180 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (0,102 г, 0,268 ммоль), с последующим добавлением Et₃N (0,125 мл, 0,897 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут добавляли метиламин (0,700 мл 2 M, 1,40 ммоль) в THF, и реакцию перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в дихлорметане. Чистые фракции объединяли, концентрировали в вакууме, получая требуемый продукт: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 7,90 (с, 1H), 7,68 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,71 (д, J=27,7 Гц, 3H), 5,25 (с, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,45 (дд, J=14,5, 11,2 Гц, 1H), 2,74 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,34 (дт, J=14,0, 6,9 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,97-1,62 (м, 2H), 1,52 (кв, J=12,5 Гц, 1H), 1,43-1,21 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 369,22, найдено 370,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,68 минут.

[00817] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 47:

(+/-)-4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-3-метокси-N-метилбензамид I-83

[00818] ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) (нагретый 360K) δ 8,12 (с, 1H), 7,49 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,02 (с, 2H), 6,05 (с, 1H), 5,61 (с, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,24 (дд, J=13,4, 5,2 Гц, 1H), 3,95 (с, 4H), 3,81 (дт, J=13,4, 7,9 Гц, 2H), 3,60 (ддд, J=12,1, 9,4, 5,1 Гц, 1H), 2,82 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,91-1,74 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 371,20, найдено 372,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут.

Пример 48

Схема получения 48: (+/-)-4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)индолин-2-он I-105

(a) NBS, трет-BuOH, CH₂Cl₂; (b) водн. HCl (4M), диоксан, 110 ºC; (c) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC.

Получение (+/-)-4-(1,4-оксазепан-3-ил)индолин-2-она

[00819] К суспензии 3-(1H-индол-4-ил)-1,4-оксазепан-4-карбальдегида (0,22 г, 0,91 ммоль) в третBuOH (5 мл) добавляли NBS (0,18 г, 1,00 ммоль) при комнатной температуре. Через 2 часа, добавляли дихлорметан (5 мл), способствуя растворению. Через 1 час, добавляли дополнительный NBS (0,08 г). Через 1 час, добавляли водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, и затем слои разделяли с помощью сепаратора фаз, и органический слой концентрировали. Коричневый остаток растворяли в диоксане (4 мл) и добавляли водн. HCl (4 мл, 4M), и смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 10 минут при 100 ºC и затем дополнительно 50 мин при 110 ºC. Реакцию частично концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией (C18 AQ 50 г колонка; 0,1% TFA-вода/0,1% TFA-MeCN). Чистые фракции концентрировали и затем растворяли в MeOH и пропускали через SPE бикарбонатный картридж (Agilent Stratospheres 5 г/60 мл) и концентрировали, получая 72 мг требуемого продукта. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,32 (с, 1H), 7,12 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,89-3,65 (м, 4H), 3,51 (с, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,08 (дт, J=13,3, 5,0 Гц, 1H), 2,80 (дт, J=13,9, 7,1 Гц, 1H), 1,91-1,78 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 232,12, найдено 233,26 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,46 минут.

Получение (+/-)-4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]индолин-2-она I-105

[00820] Смесь 4-(1,4-оксазепан-3-ил)индолин-2-она (0,07 г, 0,30 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,04 г, 0,28 ммоль) нагревали в NMP (1,5 мл) при 150 ºC в течение ночи в реакцинной пробирке, оснащенной крышкой сброса давления. Смесь охлаждали до комнатной температуры и загружали непосредственно на 50 г ISCO c18-водн колонку и очищали обращено-фазовым прогоном с 0,1% TFA/H₂O и 0,1% TFA/CH₃CN. Чистые фракции концентрировали в вакууме и затем растворяли в MeOH и пропускали через SPE бикарбонатный картридж (Agilent Stratospheres 500 мг/6 мл) и концентрировали, получая 74,1 мг требуемого продукта: высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,97 (с, 1H), 7,03 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,62 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,62 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 5,39 (с, 2H), 5,30 (с, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,98 (дд, J=13,4, 5,1 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=13,5, 9,6 Гц, 2H), 3,45 (т, J=15,5 Гц, 3H), 3,24 (д, J=22,5 Гц, 1H), 1,95 (с, 3H), 1,66 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 339,17, найдено 340,25 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,51 минут.

Пример 49

Схема получения 49: (+/-)-4-(9-(2-фторфенил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,6]ундекан-8-ил)-6-метилпиримидин-2-амин и (+/-)-1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-7-(2-фторфенил)азепан-4-он

(a) PdCl₂(dppf), водн NaHCO₃, DME, 80 ^oC; (b) озон, CH₂Cl₂, -78 ^oC, затем Ph₃P; (c) NH₂OH-HCl, NaCNBH₃, MeOH; (d) H₂, Pd/C, MeOH; (e) EtOH, 180 ^oC; (f) HCl, ацетон, 50 ^oC

Получение 8-(2-фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен

[00821] К раствору 1-бром-2-фторбензола (0,98 г, 5,64 ммоль) и 2-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,50 г, 5,64 ммоль) в DME (20 мл) добавляли NaHCO₃ (9,4 мл 1,2 M водн. раствора, 11,27 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,43 г, 0,52 ммоль) в атмосферу азота. Смесь нагревали при 80 °C в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле (40 г ISCO колонка), элюируя гексан/EtOAc (0%-40% градиент), получая 1,0 г (76%) требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,16 (м, 2H), 7,14-6,90 (м, 2H), 5,87 (квд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 4,05 (с, 4H), 2,66 (тдд, J=5,5, 2,6, 1,5 Гц, 2H), 2,55-2,43 (м, 2H), 1,99-1,86 (м, 2H).

Получение 2-(2-(3-(2-фторфенил)-3-оксопропил)-1,3-диоксолан-2-ил)ацетальдегида

[00822] В раствор 8-(2-фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ена (1,00 г, 4,27 ммоль) в дихлорметане (30 мл) барботировали озон при-78°C до того, как раствор становился синим. Генератор озона выключали, и воздух барботировали через смесь в течение 30 минут. Затем, добавляли трифенилфосфин (1,12 г, 4,27 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (40 г ISCO колонка), элюируя EtOAc/гексан. Требуемые фракции собирали и упаривали, получая требуемый продукт: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,77 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,86 (тд, J=7,6, 1,9 Гц, 1H), 7,53 (дддд, J=8,3, 7,1, 5,0, 1,9 Гц, 1H), 7,32-7,21 (м, 1H), 7,15 (ддд, J=11,3, 8,3, 1,1 Гц, 1H), 4,03 (д, J=0,8 Гц, 3H), 3,10 (ддд, J=7,6, 6,8, 2,9 Гц, 2H), 2,74 (д, J=2,9 Гц, 2H), 2,23 (ддд, J=8,1, 6,9, 0,9 Гц, 2H).

Получение 9-(2-фторфенил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,6]ундекан-8-ола

[00823] К раствору 2-[2-[3-(2-фторфенил)-3-оксо-пропил]-1,3-диоксолан-2-ил]ацетальдегида (1,00 г, 3,76 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,26 г, 3,76 ммоль) и NaHCO₃. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут перед добавлением цианоборгидрида натрия (1,18 г, 18,78 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили добавлением этилендиамина. Растворитель упаривали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (40 г ISCO колонка), элюируя EtOAc/гексан. Требуемые фракции собирали и упаривали. Требуемый продукт применяли без дополнительной очистки.

Получение (+/-)-9-(2-фторфенил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,6]ундекана

[00824] К раствору 9-(2-фторфенил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,6]ундекан-8-ола (0,20 г, 0,75 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли 10% Pd/C в атмосфере азота. Колбу соединяли с баллоном с водородом и продували вкуумированием и заполнением водородом три раза. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме. Требуемый продукт применяли без дополнительной очистки.

Получение (+/-)-4-[8-(2-фторфенил)-1,4-диокса-9-азаспиро[4,6]ундекан-9-ил]-6-метилпиримидин-2-амина I-53

[00825] К смеси твердых 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,14 г, 0,95 ммоль) и 8-(2-фторфенил)-1,4-диокса-9-азаспиро[4,6]ундекана (0,24 г, 0,95 ммоль) в пробирке добавляли EtOH (2 мл). Пробирку помещали на горячую плитку и нагревали при 180 °C без крышки в течение 2 часов. Неочищенный твердый остаток очищали хроматографией на силикагеле (40 г ISCO колонка), элюируя DCM, 20% MeOH/DCM. Требуемые фракции собирали и упаривали, получая 260,0 мг (72%) требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,39-7,10 (м, 4H), 6,90 (с, 2H), 5,80 (м, 1H), 4,74-4,38 (м, 1H), 3,89 (м, 4H), 3,35 (м, 2H), 2,33-1,51 (м, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 358,18, найдено 359,21 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,66 минут.

Получение (+/-)-1-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-7-(2-фторфенил)азепан-4-она I-56

[00826] К раствору 4-[8-(2-фторфенил)-1,4-диокса-9-азаспиро[4,6]ундекан-9-ил]-6-метилпиримидин-2-амина (0,22 г, 0,59 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли водн. HCl (10 мл 6 M, 59,47 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50 °C в течение 3 часов. Растворитель упаривали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (40 г ISCO колонка), элюируя DCM, 10% MeOH/DCM. Требуемые фракции собирали и упаривали, получая 57 мг (28%) требуемого продукта: ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,31 (м, 1H), 7,26-7,06 (м, 3H), 5,93 (с, 2H), 5,77 (уш, 1H), 4,43 (уш, 1H), 3,74 (т, J=13,3 Гц, 1H), 3,35 (д, J=24,5 Гц, 2H), 2,83-2,68 (м, 1H), 2,54 (м, 2H), 2,36-2,21 (м, 2H), 2,04 (с, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 314,15, найдено 315,26 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

Пример 50

Схема получения 50: (+/-)-4-(3-(1H-индол-4-ил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин

(a) 1H-индол-4-илбороновая кислота, Pd(Ph₃P)₂Cl₂, Et₃N, DMF, 70 ^oC; (b) H2, Pd/C, MeOH; (c) nBuLi, THF; (d) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 140 ^oC

Получение 3-(1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-1,4-оксазепин-4(5H)-карбальдегида

[00827] Загружали в 40 мл пробирку с крышкой сброса давления в атмосфере азота 3-хлор-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегид (3,4 г, 20,0 ммоль), 1H-индол-4-илбороновую кислоту (3,2 г, 20,0 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (0,55 г, 0,78 ммоль) и триэтиламин (11 мл, 79 ммоль) в DMF (16 мл) и барботировали азот через смесь в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревали при 70 ºC в течение ночи. Смесь разбавляли водой и EtOAc и отфильтровывали темный твердый остаток. ДОбавляли соляной раствор к фильтрату, и затем слои разделяли. Водный слой повторно экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (120 г колонка; 20-100% EtOAc в гептане) давало почти чистый требуемый продукт, который применяли без дополнительной очистки.

Получение (+/-)-3-(1H-индол-4-ил)-1,4-оксазепан-4-карбальдегида

[00828] Смесь 3-(1H-индол-4-ил)-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегида (4,8 г, 19,8 ммоль) и Pd/C (10% по весу Дегусса, 1,6 г) в MeOH (30 мл) встряхивали в атмосфере водорода в течение ночи в аапарате для гидрирования фирмы Parr при 55 фунт/кв. дюйм H₂. Фильтровали реакционную смесь через флорисил с помощью MeOH и затем концентрировали, выпадал белый твердый осадок. 1,05 г. Фильтрат выбрасывали. Выдедение твердого вещества давало 1,05 г (22%-2 стадии) требуемого продукта: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (rotameric @ RT) 11,13 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,35-7,33 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,05-6,99 (м, 1H), 6,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,54-6,47 (м, 1H), 5,62 (дд, J=10,5, 5,1 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=13,4, 5,7 Гц, 1H), 4,00-3,91 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,57-3,49 (м, 1H), 1,78-1,67 (м, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 244,12, найдено 245,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут.

Получение (+/-)-3-(1H-индол-4-ил)-1,4-оксазепана

[00829] К раствору 3-(1H-индол-4-ил)-1,4-оксазепан-4-карбальдегида (0,11 г, 0,44 ммоль) в THF (10 мл) добавляли nBuLi (0,82 мл 1,6 M раствора, 1,30 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре из-за проблем с растворимостью при более низких температурах. Через 30 минут, смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Водную фазу снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы разделяли через сепаратор фаз и концентрировали в вакууме, получая 90 мг (95%) требуемого продукта в виде бледно-желтой пены: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,06 (с, 1H), 7,32-7,29 (м, 1H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,05-6,99 (м, 2H), 6,55 (ддд, J=3,0, 2,0, 0,9 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=9,7, 3,3 Гц, 1H), 3,96-3,81 (м, 2H), 3,75 (дт, J=12,0, 6,7 Гц, 1H), 3,43 (дд, J=11,9, 9,7 Гц, 1H), 3,16 (дт, J=13,3, 5,0 Гц, 1H), 2,93-2,81 (м, 1H), 1,89 (тд, J=11,8, 6,4 Гц, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 216,13, найдено 217,19 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,49 минут.

Получение (+/-)-4-(3-(1H-индол-4-ил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина I-142

[00830] Смесь 3-(1H-индол-4-ил)-1,4-оксазепана (0,09 г, 0,42 ммоль) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,06 г, 0,40 ммоль) нагревали в NMP (1,5 мл) при 140 º C в пробирке, оснащенной крышкой для сброса давления в течение ночи. Неочищенную реакцию загружали непосредственно на C18 AQ 50 г ISCO колонку и очищали обращено-фазовой хроматографией, элюируя 0,1%TFA/MeCN и 0,1% TFA/вода. Чистые фракции частично концентрировали, добавляли некоторое количество 1M NaOH и экстрагировали дихлорметаном дважды и концентрировали в вакууме. Добавляли эфир и концентрировали в вакууме, получая 79 мг (54%) требуемого продукта в виде белого твердого остатка: (нагретый 360K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,86 (уш с, 1H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,06-6,97 (м, 1H), 6,90 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,69 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,53 (с, 1H), 4,23 (дд, J=13,3, 5,2 Гц, 1H), 3,94-3,80 (м, 2H), 3,57 (ддд, J=29,7, 18,9, 8,2 Гц, 2H), 1,94 (с, 2H), 1,87 (с, 1H), 1,73 (д, J=15,0 Гц, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 323,17, найдено 324,27 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,56 минут.

[00831] Следующие аналоги получали:

(+/-)-4-(3-(1H-индазол-4-ил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-112

[00832] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,83 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30-7,24 (м, 1H), 7,01 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,91 (с, 1H), 5,72 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 4,34 (с, 1H), 4,27 (дд, J=13,2, 5,3 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=13,2, 8,8 Гц, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,67-3,58 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,91 (м, 1H), 1,75 (м, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 324,17, найдено 325,26 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,52 минут.

(+/-)-4-[2-(1,5-диметилпиразол-4-ил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин I-48

[00833] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,36 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 6,13 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,81 (дт, J=15,9, 6,8 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,33 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,20 (дд, J=11,5, 5,8 Гц, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,18-2,10 (м, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,54 (дт, J=13,7, 6,9 Гц, 2H), 1,49-1,40 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 300,21, найдено 301,26 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,55 минут.

(+/-)-4-[2-(1,3-диметилпиразол-4-ил)азепан-1-ил]-6-метилпиримидин-2-амин I-39

[00834] высокая температура (360 K) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,50 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 6,13 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,81-5,73 (м, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,33 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,23-3,16 (м, 2H), 2,26-2,12 (м, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,79-1,14 (м, 8H); ESI-MS m/z рассчитано 300,21, найдено 301,26 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,54 минут.

Пример 51

Схема получения 51: 4-(3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин

(a) 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амин, Cu(OTf)₂, 2,6-лутидин, CH₂Cl₂; (b) нBuOH, µω 170 ^oC, 45 мин; конц. HCl, MeOH, кипячение

Получение N-[4-хлор-2-фтор-5-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил]ацетамида

[00835] К раствору N-(4-хлор-2-фтор-5-формилфенил)ацетамида (0,66 г, 3,06 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли амино трибутилстаннан-SnAP реагент 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амин (1,20 г, 3,17 ммоль)(1,00 экв.) и молекулярные сита (0,9 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и фильтровали через короткий слой целита (CH₂Cl₂ промывка). Фильтрат применяли непосредственно

[00836] Отдельно, к раствору 2,6-лутидина (440 мкл, 3,798 ммоль) в HFIP (15 мл) (4 мл/ммоль, сушили над безводным MgSO₄) добавляли Cu(OTf)₂ (1,35 г, 3,73 ммоль)(1,20 экв., предварительно нагревали при 110°C в течение 1 ч при высоком вакууме)) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, в течение которого образовывалась гомогенная суспензия с некоторым количеством все еще присутствующего белого твердого остатка.

[00837] Раствор имина в CH₂Cl₂ (40 мл) (160 мл, 16 мл/ммоль суммарно) добавляли одной порцией, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, и она становилась прозрачным гомогенным раствором. Реакцию гасили при комнатной температуре смесью водного насыщенного NaHCO₃ раствора (40 мл) и 10% водн. NH₄OH (20 мл), и перемешивали энергично в течение 15 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали H₂O (3×5 мл) и соляным раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле на Teledyne ISCO (MeOH/CH₂Cl₂ 0-8% в течение 20 мин) давала 435 мг требуемого продукта в виде желтой жидкости, которая затвердевала в вакууме (50%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,39 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,06 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,34 (дд, J=9,3, 3,4 Гц, 1H), 4,02-3,87 (м, 2H), 3,79 (ддд, J=12,3, 6,7, 5,9 Гц, 1H), 3,40 (дд, J=12,4, 9,3 Гц, 1H), 3,21 (дт, J=13,7, 5,0 Гц, 1H), 3,01 (ддд, J=13,6, 8,2, 5,4 Гц, 1H), 2,51 (с, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,07-1,82 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 286,09, найдено 287,09 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут.

Получение N-[5-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлор-2-фторфенил]ацетамида I-85

[00838] 4-Хлор-6-метилпиримидин-2-амин (0,11 г, 0,77 ммоль) и N-[4-хлор-2-фтор-5-(1,4-оксазепан-3-ил)фенил]ацетамид (0,20 г, 0,70 ммоль) в нBuOH (5 мл) облучали микроволновым облучением при 170 °C в течение 45 минут. нBuOH удаляли в вакууме, и неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле: 12 г ISCO колонка, элюируя 0-10% MeOH в CH₂Cl₂, получая 186 мг требуемого продукта в виде желтого твердого остатка. ЯМР показала два роматера. (67%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,18 (дд, J=19,2, 10,3 Гц, 1H), 6,02-5,77 (м, 1H), 5,28-5,09 (м, 1H), 4,28 (дт, J=13,7, 5,1 Гц, 1H), 4,20-3,95 (м, 2H), 3,84-3,49 (м, 4H), 2,42-2,27 (м, 3H), 2,22 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,03-1,82 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 393,14, найдено 394,09 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,59 минут.

Получение 4-[3-(5-амино-2-хлор-4-фторфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина I-269

[00839] К раствору N-[5-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-4-хлор-2-фторфенил]ацетамида (0,065 г, 0,162 ммоль) в метаноле (0,25 мл) добавляли HCl (1 мл 2 M, 2,000 ммоль). Раствор нагревали при 100 °C до того, как LCMS показала отсутствие исходного амина (2 ч). Большую часть растворителя удаляли в вакууме, и оставшийся раствор нейтрализовали водным насыщенным NaHCO₃раствором. Затем, водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 42 мг требуемого продукта в виде желтого твердого остатка (73%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,06 (д, J=10,4 Гц, 1H), 6,65 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,53 (с, 4H), 4,30 (дд, J=13,7, 5,0 Гц, 1H), 4,17-4,01 (м, 1H), 3,82 (д, J=14,4 Гц, 2H), 3,71-3,51 (м, 3H), 3,50 (с, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,04-1,75 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 351,13, найдено 352,15 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,61 минут.

Пример 52

Схема получения 52: (+/-)-4-(3-(2-хлортиофен-3-ил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина I-163

(a) 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амин, Cu(OTf)₂, 2,6-лутидин, CH₂Cl₂, HFIP; (b) нBuOH, µω 170^oC, 45 мин; (c) разделение хиральной ВЭЖХ

Получение 3-(2-хлортиофен-3-ил)-1,4-оксазепана

[00840] К раствору 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амина (SnAP регаент) (13,0 г, 34,4 ммоль) в CH₂Cl₂ (170 мл) при комнатной температуре добавляли 2-хлортиофен-3-карбальдегид (5,0 г, 34,1 ммоль) и молекулярные сита (5,0 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и фильтровали через короткий слой целита (CH₂Cl₂ промывка). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая имин (содержит 10% альдегида SM, δ, 9,96). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,26 (с, 1H), 7,31 (т, J=6,7 Гц, 1H), 7,08-6,92 (м, 1H), 3,65 (с, 2H), 3,58 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,31 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,85 (п, J=6,5 Гц, 2H), 1,44 (квд, J=9,0, 8,0, 6,1 Гц, 6H), 1,23 (h, J=7,1 Гц, 8H), 0,82 (тд, J=8,0, 7,3, 3,7 Гц, 15H).

[00841] Отдельно, к раствору 2,6-лутидина (4,8 мл, 41,4 ммоль) в гексафторизопропаноле (150 мл) добавляли Cu(OTf)₂ (бис(трифторметилсульфонилокси)медь) (15,0 г, 41,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, в течение которого образовывалась в основном гомогенная суспензия с некоторым количеством все еще присутствующего белого твердого остатка. Раствор имина в CH₂Cl₂ (500 мл) добавляли одной порцией, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакцию гасили при комнатной температуре смесью водного насыщенного NaHCO₃ (60 мл) и 10% водн. NH₄OH (40 мл), и перемешивали энергично в течение 15 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали H₂O (3×5 мл) и соляным раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем (MeOH/CH₂Cl₂ 0-10% градиент) давала 2,4 грамма требуемого продукта в виде светло-коричневой жидкости (32%); ESI-MS m/z рассчитано 217,03, найдено 215,13 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,36 минут.

Получение 4-[3-(2-хлор-3-тиенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина

[00842] Смесь 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,21 г, 1,46 ммоль) и 3-(2-хлор-3-тиенил)-1,4-оксазепана (0,32 г, 1,41 ммоль) в н-бутаноле (3 мл) облучали микроволнами в течение 1 часа в герметичной пробирке at 170 °C. Смесь концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH/CH₂Cl₂. Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая 455 мг требуемого продукта в виде светло-желтого твердого остатка (99%): ¹H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,16 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,33 (с, 2H), 5,75 (с, 1H), 4,34-4,17 (м, 1H), 4,06 (с, 1H), 3,77 (с, 2H), 3,74-3,42 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,18-1,80 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 324,08, найдено 325,05 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,67 минут; ESI-MS m/z рассчитано 324,08115, найдено 325,05 (M+1)+; Время удерживания: 0,67 минут.

Заявленное в заголовке соединение подвергали разделению хиральной ВЭЖХ энантиомеров:

Пик A: I-211

[00843] 4-[3-(2-хлор-3-тиенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (128 мг): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,98 (д, J=5,8 Гц, 1H), 6,72 (д, J=5,8 Гц, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,25 (с, 1H), 4,89 (с, 2H), 4,12 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 4,05-3,84 (м, 1H), 3,75-3,57 (м, 1H), 3,57-3,25 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,01-1,52 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 324,08, найдено 325,15 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут хиральная ВЭЖХ: >98% ee, способ сбора данных: 20%MeOH-30%EtOH-50%HEX в течение 20 мин на ХиральнаяPAK IC колоке

Оптическое вращение: T =20,6°C, 5 мг в 1 мл CHCl₃, C=1, [α]=0,92°

Пик B: I-212

[00844] 4-[3-(2-хлор-3-тиенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (142 мг): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,98 (д, J=5,8 Гц, 1H), 6,72 (д, J=5,8 Гц, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,25 (с, 1H), 4,89 (с, 2H), 4,12 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 4,05-3,84 (м, 1H), 3,75-3,57 (м, 1H), 3,57-3,25 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,01-1,52 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 324,08, найдено 325,15 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,62 минут; Время удерживания: 0,62 минут хиральная ВЭЖХ: >98% ee, способ сбора данных: 20%MeOH, 30%EtOH, 50%HEX в течение 20 мин на ХиральнаяPAK IC колонке

Оптическое вращение: T =23,2°C, 5 мг в 1 мл CHCl₃, C=1, [α]=2,0°

[00845] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 52:

I-209 и I-210:

[00846] SFC разделение E29862-1390: 4-[3-(3-хлор-2-тиенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (295 мг, 0,9082 ммоль) колонка: Целлюлоза-2, 20×250 мм Подвижная фаза: 40% MeOH (5 мМ аммиак), 60% CO₂ изократический 

Пик A: I-210

[00847] 4-[3-(3-хлор-2-тиенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (122 мг, 82%) 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,19 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,75 (с, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,33 (дд, J=13,5, 5,5 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=12,6, 5,1 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=13,5, 10,1 Гц, 1H), 3,68-3,47 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,00 (дддд, J=14,0, 11,4, 5,4, 2,7 Гц, 1H), 1,81 (дд, J=14,3, 2,5 Гц,1H). ESI-MS m/z рассчитано 324,08115, найдено 325,1 (M+1)+; Время удерживания: 0,63 минут

[00848] хиральная ВЭЖХ: >98% ee, Способ сбора данных: 20%MEOH-30%ETOH-50%HEX в течение 20 мин на ХиральнаяPAK IC колонке Оптическое вращение: T =24,2°C, 5 мг в 1 мл CHCl3, C=1, [α]=6,8°

Пик B: I-209

[00849] 4-[3-(3-хлор-2-тиенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (121 мг, 82%) 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 7,19 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,75 (с, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,33 (дд, J=13,5, 5,5 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=12,6, 5,1 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=13,5, 10,1 Гц, 1H), 3,68-3,47 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,00 (дддд, J=14,0, 11,4, 5,4, 2,7 Гц, 1H), 1,81 (дд, J=14,3, 2,5 Гц,1H). ESI-MS m/z рассчитано 324,08115, найдено 325,1 (M+1)+; Время удерживания: 0,62 минут

хиральная ВЭЖХ: >98% ee, Способ сбора данных : 20%MEOH-30%ETOH-50%HEX в течение 20 мин на ХиральнаяPAK IC колонке Оптическое вращение: T =24,3°C, 5 мг в 1 мл CHCl3, C=1, [α]=-7,4°

Пример 53

Схема получения 53: 4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-5-хлор-N, N-диметилтиофен-2-карбоксамид I-244

(a) NBS, CH₃CN; (b) нBuLi, CO₂, THF, -78 ^oC; (c) Me₂NH, iPr₂NEt, T3P, EtOAc; (d) HCl, MeOH, кипячение; (e) нBuOH, µω, 170 ^oC, 45 мин

Получение трет-бутил 3-(5-бром-2-хлор-3-тиенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата

[00850] К раствору трет-бутил 3-(2-хлор-3-тиенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (0,42 г, 1,30 ммоль) в CH₃CN (5 мл) добавляли NBS (0,25 г, 1,40 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор упаривали и очищали хроматографией на силикагеле, применяя 40 г ISCO колонку, элюируя EtOAc/гексан (0-30%), получая 495 мг продукта в вие прозрачного желтого масла (95%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,73 (с, 1H), 5,45-5,00 (м, 1H), 4,39-3,78 (м, 3H), 3,35 (дт, J=60,4, 12,8 Гц, 3H), 1,86 (дтдд, J=13,7, 10,9, 5,0, 2,7 Гц, 1H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,51-1,22 (м, 9H) ротамеры, соотношение: 1:2,5; ESI-MS m/z рассчитано 395,00, найдено 395,75 (M+1)⁺; Время удерживания: 1,07 минут.

Получение 4-(4-трет-бутоксикарбонил-1,4-оксазепан-3-ил)-5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты

[00851] К охлажденному (-70 °C) раствору трет-бутил 3-(5-бром-2-хлор-3-тиенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (0,186 г, 0,468 ммоль) в THF (4 мл) добавляли по каплям н-BuLi (0,220 мл 2,5 M, 0,550 ммоль). Цвет раствора сразу изменялся с желтого на темно-коричневый. Через 15 минут, добавляли сухой лед CO₂ (0,5 г, 10 ммоль), и реакцию перемешивали в течение 30 минут и затем нагревали до комнатной температуры, с последующей обработкой водным насыщенным NH₄Cl раствором и EtOAc. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 160 мг неочищенного продукта, (93%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,41 (с, 1H), 5,19 (д, J=40,5 Гц, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,95 (д, J=37,3 Гц, 2H), 3,68-2,98 (м, 3H), 1,93-1,51 (м, 2H), 1,20 (квд, J=6,9, 6,2, 2,7 Гц, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 361,08, найдено 362,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,87 минут.

Получение трет-бутил 3-[2-хлор-5-(диметилкарбамоил)-3-тиенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата

[00852] К раствору 4-(4-трет-бутоксикарбонил-1,4-оксазепан-3-ил)-5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты (0,150 г, 0,415 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавляли последовательно диметиламин (1,0 мл 2 M, 2,0 ммоль), диизопропилэтиламин (0,150 мл, 0,861 ммоль) и T3P (0,50 мл 50%вес/вес, 0,84 ммоль) в EtOAc. Реакцию перемешивали в течение ночи. LCMS показала только продукт. Промывали водным насыщенным NH₄Cl раствором и соляным раствором. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 157 мг неочищенного продукта в виде желтого твердого остатка (97%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,09 (д, J=37,5 Гц, 1H), 5,26 (д, J=49,8 Гц, 1H), 4,43-3,78 (м, 4H), 3,66-3,38 (м, 2H), 3,09 (с, 6H), 1,94-1,54 (м, 2H), 1,45-1,21 (м, 9H); ESI-MS m/z рассчитано 388,12, найдено 389,27 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,85 минут.

Получение 5-хлор-N, N-диметил-4-(1,4-оксазепан-3-ил)тиофен-2-карбоксамид

[00853] К раствору трет-бутил 3-[2-хлор-5-(диметилкарбамоил)-3-тиенил]-1,4-оксазепан-4-карбоксилата (0,16 г, 0,41 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли HCl (1,0 мл 4 M, 4,0 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре летучие компоненты удаляли, получая 120 мг требуемого продукта в виде TFA соли, которую применяли без дополнительной очитски: ESI-MS m/z рассчитано 288,07, найдено 289,16 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,53 минут.

Получение 4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил]-5-хлор-N, N-диметил-тиофен-2-карбоксамида I-244

[00854] Раствор 5-хлор-N, N-диметил-4-(1,4-оксазепан-3-ил)тиофен-2-карбоксамида-TFA соли (0,120 г) и 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (0,075 г, 0,522 ммоль) в н-BuOH (3 мл) облучали в микроволновом реаткоре при 170 °C в течение 45 минут. нBuOH удаляли при пониженном давлении, и неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 12 г ISCO колонку, элюируя 0-10% MeOH в CH₂Cl₂, получая 40 мг требуемого продукта в виде белого твердого остатка (25%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,15 (с, 1H), 5,70 (с, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,19 (дд, J=13,5, 5,2 Гц, 1H), 4,00 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=13,4, 9,5 Гц, 1H), 3,64 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,50 (т, J=13,1 Гц, 1H), 3,15 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 1H), 1,83 (д, J=14,4 Гц, 1H); ESI-MS m/z рассчитано 395,11, найдено 396,16 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,59 минут.

[00855] Следующие аналоги получали согласно схеме получения 53:

4-(4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-1,4-оксазепан-3-ил)-5-хлор-N-метилтиоphene-2-карбоксамид I-182

[00856] ¹H ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 7,53 (д, J=15,5 Гц, 1H), 6,46-5,88 (с, 1H), 6,02-5,19 (дд, J=9,3, 5,4 Гц, 1H), 4,29-3,60 (м, 6H), 2,84 (д, J=2,4 Гц, 3H), 2,30 (д, J=24,3 Гц, 3H), 1,56-1,34 (м, 3H).

Пример 54

Схема получения 54: (+/-)-4-[3-(2-хлор-4-диметилфосфорил-фенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин I-202

(a) метилфосфонилметан, K₃PO₄, Pd(OAc)₂, Xantphos, DMF; (b) TFA, CH₂Cl₂; (c) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, нBuOH, 120 ^oC; (d) разделение хиральной ВЭЖХ

Получение (+/-)-трет-бутил 3-(2-хлор-4-диметилфосфорилфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата

[00857] В сосуд Шленка загружали трет-бутил 3-(4-бром-2-хлорфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат (223 мг, 0,542 ммоль), Xantphos (37 мг, 0,065 ммоль), Pd(OAc)₂ (12,2 мг, 0,054 ммоль), метилфосфоноилметан (70 мг, 0,897 ммоль), K₃PO₄ (230 мг, 1,08 ммоль), DMF (3 мл) и цикл вакуумирование/продувка азотом осуществляли три раза, затем погружали в горячую баню при 120 ºC в течение ночи. Добавляли к реакционной смеси DCM и воду, и слои разделяли с помощью сепаратора фаз. Водный слой повторно экстрагировали DCM, отделяли с помощью сепаратора фаз, и объединенные органические слои концентрировали. Полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 30-100% EtOAc/гептан, затем 0-10% MeOH/DCM. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая 63 мг трет-бутил 3-(2-хлор-4-диметилфосфорил-фенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилата в виде масла соломенного цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 7,84 (д, J=11,7 Гц, 1H), 7,78-7,68 (м, 1H), 7,52 (дд, J=7,9, 3,0 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=10,7, 4,2 Гц, 1H), 4,42 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,29 (с, 1H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,71-3,52 (м, 3H), 1,86 (с, 2H), 1,83 (с, 3H), 1,79 (с, 3H), 1,24 (с, 6H); ESI-MS m/z рассчитано 387,1, найдено 388,3 (M+1)⁺; Время удерживания 0,67 минут.

Получение (+/-)-3-(2-хлор-4-диметилфосфорил-фенил)-1,4-оксазепана

[00858] трет-Бутил 3-(2-хлор-4-диметилфосфорил-фенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксилат (63 мг, 0,162 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Через 15 мин летучие компоненты удаляли на роторном испарителе. Реакционную смесь концентрировали и затем растворяли в MeOH и пропускали через SPE бикарбонатный картридж (Agilent Stratospheres 500 мг/6 мл) и концентрировали, получая 38 мг требуемого продукта в виде масла соломенного цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 7,87-7,82 (м, 1H), 7,80-7,71 (м, 2H), 4,49 (дд, J=9,2, 3,5 Гц, 1H), 4,02-3,94 (м, 2H), 3,90-3,82 (м, 1H), 3,49 (дд, J=12,5, 9,2 Гц, 1H), 3,25 (дт, J=13,9, 5,0 Гц, 1H), 3,05-2,96 (м, 1H), 2,08-1,99 (м, 2H), 1,82 (д, J=2,9 Гц, 3H), 1,79 (д, J=2,9 Гц, 3H). ESI-MS m/z рассчитано 287,1, найдено 288,3 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,46 минут.

Получение (+/-)-4-[3-(2-хлор-4-диметилфосфорил-фенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амина

[00859] Смесь 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амина (18,4 мг, 0,128 ммоль) и 3-(2-хлор-4-диметилфосфорилфенил)-1,4-оксазепана (38 мг, 0,132 ммоль) в нBuOH (1,3 мл) нагревали при 125 ºC в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и полученный в результате остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-30% MeOH/DCM, получая 14 мг белого твердого остатка. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 7,89 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,75-7,67 (м, 1H), 7,51 (дд, J=8,0, 3,0 Гц, 1H), 7,00-4,90 (уш с, 3H), 4,35 (дд, J=13,7, 5,0 Гц, 1H), 4,06 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=13,7, 10,3 Гц, 2H), 3,68 (дд, J=18,9, 8,2 Гц, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,00-1,82 (м, 2H), 1,82 (с, 3H), 1,79 (с, 3H). ESI-MS m/z рассчитано 394,1, найдено 395,4 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,51 минут.

[00860] Разделение хиральной ВЭЖХ: Колонка: AD-H, 20×250 мм; Подвижная фаза: 70% гексан, 30% EtOH/MeOH (0,2% диэтиламин); Поток: 20 мл/мин; Концентрации: ~15 мг/мл (MeOH). Абсолютную стереохимию каждого пика не определяли.

[00861] Пик A: 4-[3-(2-хлор-4-диметилфосфорил-фенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин; 99+% ee; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,77 (дд, J=11,3, 1,3 Гц, 1H), 7,67-7,60 (м, 1H), 7,43 (дд, J=7,9, 2,9 Гц, 1H), 5,64 (с, 1H), 5,54 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,55 (с, 1H), 4,14 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,90 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,78-3,66 (м, 2H), 3,56 (дд, J=14,6, 12,2 Гц, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,81-1,75 (м, 2H), 1,65 (с, 3H), 1,62 (с, 3H). ESI-MS m/z рассчитано 394,1, найдено 395,2 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,5 минут. I-213

[00862] Пик B: 4-[3-(2-хлор-4-диметилфосфорил-фенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин; 99+% ee; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,77 (дд, J=11,3, 1,3 Гц, 1H), 7,67-7,60 (м, 1H), 7,43 (дд, J=7,9, 2,9 Гц, 1H), 5,64 (с, 1H), 5,54 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,55 (с, 1H), 4,14 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,90 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,78-3,66 (м, 2H), 3,56 (дд, J=14,6, 12,2 Гц, 1H), 2,02 (с, 3H), 1,81-1,75 (м, 2H), 1,65 (с, 3H), 1,62 (с, 3H). ESI-MS m/z рассчитано 394,1, найдено 395,1 (M+1)⁺; время удерживания: 0,5 минут. I-214

Пример 55

Схема получения 55: 4-(3-(6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин

(a) 2-хлорацетальдегид, EtOH; (b) DIBAL-H, DCM, THF; (c) MnO₂, DCM, 2-MeTHF, ацетон; (d) 3-(трибутилстаннил)метокси)пропан-1-амин 4A мол сита, CH₂Cl₂; затем 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC; (f) разделение хиральной ВЭЖХ

Получение етил 6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата

[00863] Смесь метил 2-амино-5-хлор-пиридин-4-карбоксилата (7,15 г, 38,3 ммоль), 2-хлорацетальдегида (7,3 мл, 115 ммоль) и EtOH (60 мл) кипятили с обратным холодильником. Через 3 ч добавляли дополнительные 3 мл хлорацетальдегид, и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь частично концентрировали. Добавляли воду и 6 M NaOH, и смесь экстрагировали EtOAc дважды. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали, получая 8 г метил 6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата в виде серовато-коричневого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,96 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,13 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,07 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=1,1 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H). ESI-MS m/z рассчитано 210,0, найдено 211,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,48 минут.

Получение (6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)метанола

[00864] К раствору метил 6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (8 г, 37,98 ммоль) в DCM (60 мл) и THF (100 мл, для облегчения растворимости) добавляли DIBAL-H (1 M, 45,6 ммоль) при-78 ºC в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи. добавляли дополнительные 15 мл DIBAL-H с охлаждением в бане со льдом. Через 2 ч при той же температуре, добавляли тартрат калия натрия (1,5 M, 200 мл), и перемешивание продолжали в течение мледующих 2 ч. 3,7 г требуемого продукта отфильтровывали в виде белого твердого остатка после промывки водой: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,82 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,58 (д, J=1,2 Гц, 2H), 5,55 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,57 (дд, J=5,6, 1,3 Гц, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 182,0, найдено 183,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,44 минут.

Получение 6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-7-карбальдегида

[00865] К суспензии (6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)метанола (3,7 г, 20,3 ммоль) в DCM (60 мл), 2-MeTHF (50 мл) и ацетоне (50 мл) добавляли активированный MnO₂ (10 г, 115 ммоль). После трех дней при 50 ºC, реакционную смесь фильтровали через целит с помощью EtOAc и концентрировали. Добавляли EtOAc, смесь обрабатывали ультразвуком и отфильтровывали 2,93 г требуемого продукта в виде желтого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,18 (с, 1H), 8,97 (д, J=0,5 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,14 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,1 Гц, 1H). ESI-MS m/z рассчитано 180,0, найдено 181,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,45 минут.

Получение 3-(6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1,4-оксазепана и 4-(3-(6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (I-191)

[00866] Получение продукта с оксазепановой кольцевой системой, с последующим добавлением в 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, осуществляли тем же способом как показано на схеме получения 55, получая рацемический 4-[3-(6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин I-191.

[00867] Разделение хиральной ВЭЖХ: Колонка: AD-H, 20×250 мм; Подвижная фаза: 70% гексан, 30% EtOH/MeOH (0,2% диэтиламин); Поток: 20 мл/мин; Концентрации: ~15 мг/мл (MeOH) давало один энантиомер (I-221): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,78 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,56 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 5,71 (с, 1H), 5,45 (с, 3H), 4,51 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=13,5, 4,8 Гц, 1H), 3,90-3,80 (м, 2H), 3,73 (ддд, J=15,2, 9,5, 3,5 Гц, 1H), 3,60 (ддд, J=12,1, 9,7, 4,7 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,83-1,79 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 358,1, найдено 359,1 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,45 минут.

Пример 56

Схема получения 56: 4-(3-(2-хлор-4-(циклобутилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-222

(a) циклобутантиол, Et₃N, CH₃CN, 60 ^oC; (b) оксон, MeOH, H₂O; (c) NaOH, H₂O, затем HCl; (d) TMS-диазометан, толуол, метанол: (e) NaBH4, MeOH; (f) периодинан Десс-Мартина, дихлорметан; (g) 4A мол сита, 3-((трибутилстаннил)метокси)пропан-1-амин, CH₂Cl₂; затем 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; (h) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, NMP, 150 ^oC;

Получение 2-хлор-4-(циклобутилтио)бензонитрила

[00868] Смесь 2-хлор-4-фтор-бензонитрила (1,00 г, 6,43 ммоль), циклобутантиола (1,15 г, 13,04 ммоль) и триэтиламина (1,79 мл, 12,84 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивали в герметичной пробирке при 60°C в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали досуха, загружали в сухом виде на рыхлый силикагель и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc в гептане. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяли и концентрировали, получая 1,0 г требуемого продукта в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,20 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 3,98 (дкв, J=9,5, 7,1, 6,3 Гц, 1H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,21-2,02 (м, 4H)

Получение 2-хлор-4-(циклобутилсульфонил)бензонитрила

[00869] К раствору 2-хлор-4-(циклобутилтио)бензонитрила (2,8 г, 11,9 ммоль) в MeOH (150 мл) добавляли раствор оксона (14,6 г, 23,8 ммоль) в воде (75 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре и затем концентрировали досуха. Полученный в результате белый осадок распределяли между водой и EtOAc. Органический слой концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в гептане. Чистые фракции объединяли и концентрировали, получая 1,07 г требуемого продукта в виде белого твердого остатка: ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,02 (т, J=1,1 Гц, 1H), 7,86 (д, J=1,1 Гц, 2H), 3,83 (pd, J=8,2, 0,7 Гц, 1H), 2,66-2,50 (м, 2H), 2,28-2,17 (м, 2H), 2,12-1,96 (м, 2H).

Получение 2-хлор-4-(циклобутилсульфонил)бензойной кислоты

[00870] Раствор 2-хлор-4-(циклобутилсульфонил)бензонитрила (1,14 г, 4,46 ммоль) и пеллетов NaOH (0,40 г, 10,00 ммоль) в воде (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до pH ~ 3, применяя HCl (10 мл 6 M, 60 ммоль). Полученный в результате белый осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме в течение ночи, получая 1,21 г требуемого продукта в виде белого порошка: ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 3,71-3,59 (м, 1H), 2,47-2,33 (м, 2H), 2,09-1,97 (м, 2H), 1,91-1,77 (м, 2H).

Получение 4-(3-(2-хлор-4-(циклобутилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина

[00871] Превращение 2-хлор-4-(циклобутилсульфонил)бензойной кислоты в заявленное в заголовке соединение осуществляли сооласно способу, приведенному на схеме получения 8: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,83 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,76-7,68 (м, 1H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,69-5,51 (м, 2H), 5,46 (с, 2H), 4,48 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,12 (дкв, J=12,3, 7,8, 6,8 Гц, 2H), 3,95-3,84 (м, 1H), 3,84-3,64 (м, 2H), 3,57 (кв, J=10,1, 8,6 Гц, 1H), 2,34 (п, J=9,6, 9,0 Гц, 2H), 2,22-2,07 (м, 2H), 2,02 (д, J=3,7 Гц, 3H), 1,93-1,87 (м, 2H), 1,84-1,74 (м, 2H); ESI-MS m/z рассчитано 436,1, найдено 437,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,68 минут.

Следующие аналоги получали согласно схеме получения 56:

4-(3-(2-хлор-4-(этилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амин I-183 и I-317

[00872] Пик A: 4-[3-(2-хлор-4-этилсульфонилфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,89 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,58 (дд, J=10,2, 4,8 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,50 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 3,90 (дт, J=12,3, 3,9 Гц, 1H), 3,83-3,69 (м, 2H), 3,62-3,52 (м, 1H), 3,30 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,80 (дкв, J=11,0, 6,7, 5,4 Гц, 2H), 1,12 (д, J=7,4 Гц, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 410,12, найдено 411,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,64 минут.

[00873] Пик B: 4-[3-(2-хлор-4-этилсульфонилфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,88 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,58 (дд, J=10,0, 4,8 Гц, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,50 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 3,90 (дт, J=11,9, 3,9 Гц, 1H), 3,75 (ддд, J=18,4, 14,4, 8,0 Гц, 2H), 3,57 (дт, J=12,1, 7,2 Гц, 1H), 3,30 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,80 (дкв, J=7,2, 4,2 Гц, 2H), 1,12 (дд, J=7,4, 0,9 Гц, 3H); ESI-MS m/z рассчитано 410,12, найдено 411,0 (M+1)⁺; Время удерживания: 0,64 минут.

Пример 57

[00874] ¹H ЯМР регистрировали на Bruker 400 МГц спектрометре, применяя остаточный сигнал дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) показаны в м.д. относительно сигнала остаточного растворителя (δ=2,49 м.д. для 1H ЯМР в DMSO-d6). Данные 1H ЯМР представлены следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы связывания и количество водородов). Мультиплетность сокращают следующим образом: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), уш (уширенный).

[00875] LCMS-анализ проводили в следующих условиях:

способ: A: 0,1% TFA в H₂O, B:0,1% TFA в ACN:

время прогона: 6,5 мин

скорость потока: 1,0 мл/мин

Градиент: 5-95% B в течение 4,5 мин, длина волны 254 и 215 нм.

Колонка: Waters Sunfire C18, 3,0×50мм, 3,5 мкм, положительный режим

Сканирование масс: 100-900 Да

Схема 1: получение соединения C-60

[00876] реагенты: a) i) 4A мол сита, 3-((трибутилстаннил)метокси)пропан-1-амин, CH₂Cl₂; ii) 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; b) ди-трет-бутил дикарбонат, TEA, DCM; c) (r)-(-)-2-хлорпропан-1-ол, KOH, DMF; d) TFA, DCM; e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, нBuOH, 135 ^oC.

Получение 3-Хлор-4-[1,4]оксазепан-3-ил-фенола (1)

[00877] Смесь 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амина (2,42 г, 6,4 ммоль), 2-хлор-4-гидроксибензальдегида (1,0 г, 6,4 ммоль) и 4 ангстремных молекулярных сит в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 20 часов. Смесь фильтровали. В отдельную колбу, содержащую гексафторизопропанол (20,0 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,9 мл, 7,6 ммоль), с последующим добавлением Cu(OTf)₂ (2,78 г, 7,6 ммоль) и дихлорметана (3 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Отфильтрованный раствор имина добавляли одной порцией во вторую колбу. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали и затем обрабатывали 100 мл 2:1 смеси водного насыщенного NaHCO₃ раствором и 10% гидроксида аммония. Органическую фазу разделяли и промывали водным насыщенным NaHCO₃ раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали, применяя Biotage system, 100 г колонку, применяя 2-15% MeOH:DCM, получая 1000 мг (55% выход) продукта в виде бесцветного масла. LC-MS (M+H)⁺: 228.

Получение трет-бутилового эфира 3-(2-Хлор-4-гидроксифенил)-[1,4]оксазепан-4-карбоновой кислоты (2)

[00878] К перемешиваемому раствору 3-Хлор-4-[1,4]оксазепан-3-илфенола (1,6 г; 7,03 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (15,00 мл; 234,01 ммоль; 33,30 экв.) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,68 г; 7,73 ммоль; 1,10 экв.) и TEA (2,94 мл; 21,08 ммоль; 3,00 экв.). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривали, и неочищенную смесь сушили, получая заявленное в заголовке соединение (2,3 г: выход: 100%) в виде грязно-белого твердого остатка. LC-MS (M-Boc)⁺: 228.

Получение трет-бутилового эфира 3-[2-Хлор-4-((R)-2-гидрокси-1-метилэтокси)фенил]-[1,4]оксазепан-4-карбоновой кислоты (3)

[00879] К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 3-(2-Хлор-4-гидроксифенил)-[1,4]оксазепан-4-карбоновой кислоты (50,00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) в DMF (1,50 мл; 19,45 ммоль; 127,54 экв.) в микроволновой пробирке добавляли гидроксид калия (34,23 мг; 0,61 ммоль; 4,00 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 100 C в течение ночи. Реакцию гасили, применяя воду, и экстрагировали DCM. Органический слой концентрировали в вакууме, и неочищенную смесь очищали, применяя Biotage систему, 10 г колонку, применяя 5-50% AcOEt:PS, получая 55 мг (93% выход) заявленного в заголовке соединения. LC-MS (M-Boc)⁺: 286.

Получение (R)-2-(3-Хлор-4-[1,4]оксазепан-3-илфенокси)пропан-1-ола (4)

[00880] К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 3-[2-Хлор-4-((R)-2-гидрокси-1-метилэтокси)фенил]-[1,4]оксазепан-4-карбоновой кислоты (55,00 мг; 0,14 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (2,00 мл; 31,20 ммоль; 218,91 экв.) при комнатной температуре добавляли TFA (0,50 мл; 6,53 ммоль; 45,81 экв.). Реакцию продолжали в течение 30 мин. Растворитель упаривали, и неочищенную смесь сушили, получая заявленное в заголовке соединение (40 мг: выход:100%) в виде грязно-белого твердого остатка. LC-MS (M-Boc)⁺: 286.

Получение (R)-2-{4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-[1,4]оксазепан-3-ил]-3-хлорфенокси}пропан-1-ола (5) соединение C-60

[00881] К перемешиваемому раствору (R)-2-(3-Хлор-4-[1,4]оксазепан-3-ил-фенокси)пропан-1-ола (15,00 мг; 0,05 ммоль; 1,00 экв.) в 1-бутаноле (1,50 мл) добавляли 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин (15,07 мг; 0,10 ммоль; 2,00 экв.) и TEA (0,02 мл; 0,16 ммоль; 3,00 экв.). Реакцию нагревали при 135 C в течение ночи. На следующий день LCMS подтвердило завершение реакции. Реакционную смесь загружали как есть на Intershim препаративную систему, применяя основные условия, 10-90% ацетонитрил:H₂O, получая 3,7 мг (18% выход) заявленного в заголовке продукта. LC-MS (M+H)⁺: 393. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,34 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 5,86 (с, 3H), 4,05 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 3,91 (дт, J=11,6, 5,6 Гц, 2H), 3,80 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=13,4, 10,6 Гц, 2H), 3,55-3,49 (м, 2H), 3,37 (с, 5H, перекрывается с H₂O пиком), 1,98 (с, 3H), 1,73 (с, 2H).

Соединения, полученные аналогично соединению C-60:

соединение C-42

Получение (S)-3-{4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-[1,4]оксазепан-3-ил]-3-хлорфенокси}-пропан-1,2-диола (6) соединение C-42

[00882] (S)-3-{4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-[1,4]оксазепан-3-ил]-3-хлорфенокси}пропан-1,2-диол получали в виде белого твердого остатка (51 мг, 63% выход). LC-MS (M+H)⁺: 409. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 5,91 (с, 3H), 4,92 (дд, J=5,1, 1,6 Гц, 1H), 4,63 (дд, J=6,4, 4,9 Гц, 1H), 4,11-3,96 (м, 2H), 3,94-3,82 (м, 2H), 3,79-3,58 (м, 3H), 3,58-3,48 (м, 1H), 3,42 (т, J=5,7 Гц, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,73 (с, 2H).

соединение C-61

Получение (R)-3-{4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-[1,4]оксазепан-3-ил]-3-хлорфенокси}пропан-1,2-диола (7) соединение C-61

[00883] (R)-3-{4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-[1,4]оксазепан-3-ил]-3-хлорфенокси}пропан-1,2-диол получали в виде белого твердого остатка (6 мг, 11% выход). LC-MS (M+H)⁺: 409. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 5,84 (с, 3H), 4,93 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,63 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,11-3,96 (м, 2H), 3,95-3,82 (м, 2H), 3,79-3,58 (м, 3H), 3,57-3,48 (м, 1H), 3,41 (т, J=5,1 Гц, 2H), 1,98 (с, 3H), 1,74 (д, J=9,9 Гц, 2H).

Соединение C-53

Получение 2-{4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-[1,4]оксазепан-3-ил]-3-хлорфенокси}ацетамида (8) Соединение C-53

[00884] 2-{4-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-[1,4]оксазепан-3-ил]-3-хлорфенокси}ацетамид получали в виде белого твердого остатка (2,8 мг, 4,8% выход). LC-MS (M+H)⁺: 392. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,49 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,22-5,19 (уш с, 3H), 4,52 (с, 2H), 4,26 (дд, J=13,7, 5,1 Гц, 1H), 4,02 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,82 (дд, J=13,7, 10,1 Гц, 2H), 3,67 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,67 (с, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,96-1,90 (м, 2H).

Соединение C-105

Получение 4-[3-(2-Хлор-4-метилсульфанилметоксифенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламина (9) Соединение C-105

[00885] 4-[3-(2-Хлор-4-метилсульфанилметоксифенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин получали в виде грязно-белого твердого остатка (25 мг, 6,1% выход). LC-MS (M+H)⁺: 395. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,02-5,32 (м, 3H), 5,22 (с, 2H), 4,26 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=12,3, 4,7 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=13,6, 10,5 Гц, 1H), 3,63 (тд, J=12,2, 3,7 Гц, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,93 (ддд, J=11,2, 5,2, 2,5 Гц, 1H), 1,88-1,75 (м, 1H).

Соединение C-120

Получение 4-[3-(2-Хлор-4-метансульфонилметоксифенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламина (10) Соединение C-120

[00886] 4-[3-(2-Хлор-4-метансульфонилметоксифенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин получали в виде грязно-белого твердого остатка (20 мг, 13% выход). LC-MS (M+H)⁺: 427. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,29-7,27 (м, 2H), 7,08 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,00-5,29 (м, 3H), 5,21 (с, 2H), 4,25 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,12-3,95 (м, 1H), 3,82-3,54 (м, 3H), 3,04 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,98-1,87 (м, 1H), 1,82 (д, J=14,9 Гц, 1H).

Хиральная СФХ очистка давала отдельные энантиомеры: соединения C-64 и C-65

(S)-3-{4-[(S)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-[1,4]оксазепан-3-ил]-3-хлорфенокси}пропан-1,2-диол (11) Соединение C-64

[00887] Рацемическую смесь (6) подвергали СФХ очистке: AD-H 10×250 мм колонка, применяя 5-60% MeOH (0,5% DMEA), градиентный способ в течение 5 мин. LC-MS (M+H)⁺: 409. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 5,83 (с, 3H), 4,93 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,64 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,09-3,95 (м, 2H), 3,93-3,82 (м, 2H), 3,81-3,61 (м, 3H), 3,57-3,48 (м, 1H), 3,41 (т, J=5,6 Гц, 2H), 1,98 (с, 3H), 1,73 (с, 2H). Время удерживания: 3,58 минут.

(S)-3-{4-[(R)-4-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-[1,4]оксазепан-3-ил]-3-хлорфенокси}пропан-1,2-диол (12) Соединение C-65

[00888] Рацемическую смесь (6) подвергали СФХ очистке: AD-H 10×250 мм колонка, применяя 5-60% MeOH (0,5% DMEA), градиентный способ в течение 5 мин. LC-MS (M+H)⁺: 409. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 5,84 (с, 3H), 4,97 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,05 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,99 (дт, J=10,0, 4,1 Гц, 1H), 3,94-3,82 (м, 2H), 3,80-3,58 (м, 3H), 3,57-3,48 (м, 1H), 3,42 (д, J=5,7 Гц, 2H), 1,98 (с, 3H), 1,73 (с, 2H). Время удерживания: 4,16 минут.

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-метилсульфанилметоксифенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин (13) Соединение C-121

[00889] Рацемическую смесь (9) подвергали СФХ очистке: IA-H 4,6×100 мм колонка, применяя 5-50% MeOH (0,5% DMEA) градиентный способ в течение 5 мин, с последующим 50% MeOH (0,5% DMEA) изократический способ в течение 3 мин. LC-MS (M+H)⁺: 395. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ7,22 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,07-5,43 (м, 3H), 5,21 (с, 2H), 4,25 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,12-3,98 (м, 1H), 3,80-3,69 (м, 1H), 3,63 (дд, J=13,9, 10,5 Гц, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 2,02-1,87 (м, 1H), 1,82 (д, J=13,0 Гц, 1H). Время удерживания: 3,20 минут.

4-[(R)-3-(2-Хлор-4-метилсульфанилметоксифенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин (14) Соединение C-122

[00890] Рацемическую смесь (9) подвергали СФХ очистке: IA-H 4,6×100 мм колонка, применяя 5-50% MeOH (0,5% DMEA) градиентный способ в течение 5 мин, с последующим 50% MeOH (0,5% DMEA) изократический способ в течение 3 мин. LC-MS (M+H)⁺: 395. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,00-6,84 (м, 1H), 6,09-5,22 (м, 3H), 5,21 (с, 2H), 4,25 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=12,9, 4,4 Гц, 1H), 3,78-3,69 (м, 1H), 3,70-3,57 (м, 2H), 2,22 (д, J=1,6 Гц, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,93 (дд, J=12,3, 4,1 Гц, 1H), 1,87-1,74 (м, 1H). Время удерживания: 3,34 минут.

4-[(S)-3-(2-Хлор-4-метансульфонилметоксифенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин (15) Соединение C-153

[00891] Рацемическую смесь (10) подвергали СФХ очистке: IA-H 4,6×250 мм колонка, применяя 5-60% MeOH (0,5% DMEA), градиентный способ в течение 5 мин, с последующим 50% MeOH (0,5% DMEA) изократический способ в течение 3 мин. LC-MS (M+H)⁺: 427. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,32 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,83 (уш с, 3H), 5,34 (с, 2H), 4,07 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,91 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,77-3,60 (м, 2H), 3,52 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,05 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,74 (уш с, 2H). Время удерживания: 4,72 минут.

4-[(R)-3-(2-Хлор-4-метансульфонилметоксифенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин (16) Соединение C-154

[00892] Рацемическую смесь (10) подвергали СФХ очистке: IA-H 4,6×250 мм колонка, применяя 5-60% MeOH (0,5% DMEA), градиентный способ в течение 5 мин, с последующим 50% MeOH (0,5% DMEA) изократический способ в течение 3 мин. LC-MS (M+H)⁺: 427. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ7,32 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,17-7,03 (м, 1H), 6,06-5,64 (м, 3H), 5,34 (с, 2H), 4,07 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,91 (д, J=12,7 Гц, 1H), 3,77-3,43 (м, 3H), 3,05 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,74 (уш с, 2H). Время удерживания: 5,38 минут.

Схема 2: получение соединения C-63

реагенты: (a) NaSMe, MeOH, 0 ^oC-кт; (b) нBuLi, THF, -78 ^oC, затем DMF; (c) mCPBA, CH₂Cl₂; (d) i) 4A мол сита, 2-Метил-3-трибутилстаннанилметоксипропиламин, CH₂Cl₂; ii) 2,6-лутидин, Cu(OTf)₂, гексафторизопропанол, CH₂Cl₂; (e) 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин, нBuOH, 135 ^oC.

Получение (4-бром-3-хлорбензил)(метил)сульфана (17)

[00893] 1-бром-4-(бромметил)-2-хлорбензол (3,5 г, 12,3 ммоль) растворяли в MeOH (40 мл) в 250 мл круглодонной колбе, оснащенной верхнеприводной мешалкой, термодатчиком и 25 мл капельной воронкой. Раствор охлаждали до 0 °C в бане с соляным раствором. Раствор NaSMe (2,1 г, 29,5 ммоль в 5 мл MeOH) добавляли по каплям при такой скорости, чтобы поддерживать температуру ниже 10 °C. Выпадал белый твердый осадок. Раствор выдерживали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакцию выливали в 1N NaOH и экстрагировали три раза дихлорметаном. Экстракты объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали в вакууме, получая 1-бром-2-хлор-4-(метилсульфанилметил)бензол (2,8 г, 86% выход) в виде прозрачного масла. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7,54 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,07 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 3,59 (с, 1H), 1,99 (с, 2H) ppm.

Получение 2-хлор-4-метилсульфанилметилбензальдегида (18)

[00894] К перемешиваемому раствору 1-бром-2-хлор-4-метилсульфанилметилбензола (4800,00 мг; 19,08 ммоль; 1,00 экв.) в THF (130,00 мл) при-78 C добавляли н-бутиллитий (8,40 мл; 20,99 ммоль; 1,10 экв.). Реакцию перемешивали в течение 30 мин, с последующим добавлением DMF (2,00 мл). Перемешивание продолжали в течение следующих 15 мин при-78 °C, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 1N HCl и экстрагировали MTBE. Экстракт сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали в вакууме, получая неочищенный продукт в виде желтого масла. Продукт очищали, применяя Biotage систему, 100 г колонку, применяя 10-50% дихлорметан/гексан. получали 3000 мг (76% выход) требуемого соединения. LC-MS (M+H)⁺: 201.

Получение 2-Хлор-4-метансульфонилметилбензальдегида (19)

[00895] К перемешиваемому раствору 2-Хлор-4-метилсульфанилметил-бензальдегида (2000,00 мг; 9,97 ммоль; 1,00 экв.) в DCM (80,00 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (3783,47 мг; 21,92 ммоль; 2,20 экв.) при комнатной температуре. Через 15 мин выпадал белый твердый осадок. После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь выливали в насыщенный водный NaHCO₃раствор и экстрагировали дихлорметаном. Неочищенную смесь очищали, применяя Biotage систему, 100 г колонку, применяя 5-40% AcOEt:DCM. получали 2000 мг (78% выход) продукта. LC-MS (M+H)⁺: 233.

Получение 3-(2-Хлор-4-метансульфонилметилфенил)-6-метил-[1,4]оксазепана (20)

[00896] Оно представляет собой 2 стадийную реакцию. Стадия 1: Смесь 2-Хлор-4-метансульфонилметилбензальдегида (75 мг; 0,32 ммоль; 1,00 экв.), 2-метил-3-трибутилстаннанилметоксипропиламин (126 мг; 0,32 ммоль; 1,00 экв.) и 4 ангстремные молекулярные сита в DCM (1 мл) перемешивали в течение 20 часов. Смесь фильтровали и применяли непосредственно в следующей реакции. Стадия 2: К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната меди (ii) (139,50 мг; 0,39 ммоль; 1,50 экв.) в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляли 2,6-диметилпиридин (0,04 мл; 0,39 ммоль; 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов, с последующим добавлением [1-(2-Хлор-4-метансульфонилметилфенил)-мет-(E)-илиден]-(3-трибутилстаннанилметоксипропил)амина (195 мг; 0,32 ммоль; 1,00 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂, обрабатывали раствором 12% водн. NH₄OH и соляным раствором (1:1), и энергично перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывали H₂O и соляным раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Очистка Biotage системой, 330 г колонка, применяя 10-40% AcOEt:DCM, с последующим 5-20% MeOH:DCM. выделяли 75 мг (51% выход) заявленного в заголовке соединения. LC-MS (M+H)⁺: 318.

Получение 4-[3-(2-Хлор-4-метансульфонилметилфенил)-6-метил-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламина (21) Соединение C-63

[00897] К смеси 3-(2-Хлор-4-метансульфонилметилфенил)-6-метил-[1,4]оксазепана (75,00 мг; 0,24 ммоль; 1,00 экв.) и 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидина (67,76 мг; 0,47 ммоль; 2,00 экв.) добавляли 1-бутанол (2,00 мл). Реакционную смесь нагревали при 135 °C в течение 16 часов.

[00898] На следующий день LCMS потвердила завершение реакции. Реакционную смесь загружали как есть на Intershim препаративную систему, применяя основные условия, 10-90% Ацетонитрил:H₂O, получая 44 мг (44% выход) чистого продукта. LC-MS (M+H)⁺: 425. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 5,43 (с, 1H), 5,22 (с, 1H), 4,51-4,38 (м, 2H), 4,03 (дд, J=13,6, 4,4 Гц, 1H), 3,82 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,72-3,51 (м, 3H), 2,76 (с, 3H), 2,07 (с, 2H), 1,93 (с, 3H), 0,87 (д, J=7,0 Гц, 3H).

Соединения получали аналогично (21):

Соединение C-62

Получение 4-[7-(2-Хлор-4-метансульфонилметилфенил)-5-окса-8-аза-спиро[2,6]нон-8-ил]-6-метилпиримидин-2-иламина (22) Соединение C-62

[00899] 4-[7-(2-Хлор-4-метансульфонилметилфенил)-5-окса-8-аза-спиро[2,6]нон-8-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин получали в виде белого твердого остатка (30 мг, 30% выход). LC-MS (M+H)⁺: 437. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 5,81 (с, 2H), 5,33 (с, 2H), 4,56-4,38 (м, 3H), 4,10 (дд, J=13,7, 4,6 Гц, 1H), 4,01 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,85 (дд, J=13,4, 10,3 Гц, 2H), 3,09 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,78 (с, 3H), 1,94 (с, 3H), 0,89 (д, J=22,3 Гц, 1H), 0,57 (дт, J=9,3, 4,7 Гц, 1H), 0,39 (ддт, J=33,0, 9,5, 4,8 Гц, 2H).

Соединение C-73

Получение 4-[3-(2-Хлор-4-метансульфонилметилфенил)-6,6-диметил-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламина (23) Соединение C-73

[00900] 4-[3-(2-Хлор-4-метансульфонилметилфенил)-6,6-диметил-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин получали в виде белого твердого остатка (50 мг, 50% выход). LC-MS (M+H)⁺: 439. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 7,50 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 2H), 5,85 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,44 (с, 2H), 4,04 (дд, J=13,6, 4,9 Гц, 1H), 3,60 (дд, J=13,5, 11,1 Гц, 1H), 3,48-3,38 (м, 1H), 3,32-3,22 (м, 4H, перекрывается с H2O пиком), 2,75 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 0,88 (д, J=4,3 Гц, 6H).

Соединение C-74

Получение 4-[3-(2-Хлор-4-метансульфонилметилфенил)-6-этил-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламина (24) Соединение C-74

[00901] 4-[3-(2-Хлор-4-метансульфонилметилфенил)-6-этил-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин получали в виде белого твердого остатка (40 мг, 40% выход). LC-MS (M+H)⁺: 439. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 5,81 (с, 2H), 5,18 (с, 1H), 4,50-4,38 (м, 2H), 4,00 (дд, J=13,6, 4,4 Гц, 1H), 3,83-3,75 (м, 2H), 3,69 (дд, J=13,6, 10,0 Гц, 1H), 3,54 (дд, J=12,1, 2,8 Гц, 1H), 3,33 (д, J=2,7 Гц, 3H, перекрывается с H2O пиком), 2,75 (с, 3H), 1,92 (с, 3H), 1,40 (ткв, J=12,7, 7,4, 6,5 Гц, 1H), 1,29-1,14 (м, 1H), 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Соединение C-11

Получение 4-[3-(2-Фтор-4-метансульфонилметилфенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламина (25) Соединение C-11

[00902] 4-[3-(2-Фтор-4-метансульфонилметилфенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин получали в виде белого твердого остатка (15 мг, 44% выход). LC-MS (M+H)⁺: 395. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,31-7,18 (м, 3H), 5,97 (с, 3H), 4,49 (с, 2H), 4,25-4,14 (м, 1H), 3,96-3,90 (м, 1H), 3,74 (т, J=12,0 Гц, 1H), 3,63 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,52 (тд, J=11,7, 3,9 Гц, 1H), 3,32 (с, 2H, перекрывается с H2O пиком), 2,92 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,77-1,69 (м, 2H).

Соединение C-12

Получение 4-[3-(2-Хлор-5-метансульфонилметилфенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламина (26) Соединение C-12

[00903] 4-[3-(2-Хлор-5-метансульфонилметилфенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин получали в виде белого твердого остатка (55 мг, 54% выход). LC-MS (M+H)⁺: 411. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 5,66 (д, J=144,9 Гц, 3H), 4,55-4,39 (м, 2H), 4,15 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,92 (дт, J=12,2, 3,8 Гц, 1H), 3,72-3,48 (м, 3H), 3,33 (с, 2H, перекрывается с H2O пиком), 2,83 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,77 (кв, J=3,7 Гц, 2H).

Хиральная СФХ SFC очистка давала отдельные энантиомеры: соединения C-49 и C-50

Получение 4-[(R)-3-(2-Фтор-4-метансульфонилметилфенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламина (27) Соединение C-49

[00904] Рацемическую смесь (25) подвергали СФХ очистке: IC 4,6×100 мм колонка, применяя 5-60% MeOH (0,5% DMEA), градиентный способ в течение 5 мин, с последующим 50% MeOH (0,5% DMEA) изократический способ в течение 3 мин. LC-MS (M+H)⁺: 395. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,31-7,18 (м, 3H), 5,97 (с, 3H), 4,49 (с, 2H), 4,25-4,14 (м, 1H), 3,96-3,90 (м, 1H), 3,74 (т, J=12,0 Гц, 1H), 3,63 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,52 (тд, J=11,7, 3,9 Гц, 1H), 3,32 (с, 2H, перекрывается с H2O пиком), 2,92 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,77-1,69 (м, 2H). Время удерживания: 5,06 минут.

Получение 4-[(S)-3-(2-Фтор-4-метансульфонилметилфенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламина (27) Соединение C-50

[00905] Рацемическую смесь (25) подвергали СФХ очистке: IC 4,6×100 мм колонка, применяя 5-60% MeOH (0,5% DMEA), градиентный способ в течение 5 мин, с последующим 50% MeOH (0,5% DMEA) изократический способ в течение 3 мин. LC-MS (M+H)⁺: 395. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,31-7,18 (м, 3H), 5,97 (с, 3H), 4,49 (с, 2H), 4,25-4,14 (м, 1H), 3,96-3,90 (м, 1H), 3,74 (т, J=12,0 Гц, 1H), 3,63 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,52 (тд, J=11,7, 3,9 Гц, 1H), 3,32 (с, 2H, перекрывается с H2O пиком), 2,92 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,77-1,69 (м, 2H). Время удерживания: 5,50 минут.

4-[(R)-3-(2-Хлор-5-метансульфонилметилфенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин (29) Соединение C-51

[00906] Рацемическую смесь (26) подвергали СФХ очистке: OD-H 4,6×100 мм колонка, применяя 5-60% MeOH (0,5% DMEA), градиентный способ в течение 5 мин, с последующим 50% MeOH (0,5% DMEA) изократический способ в течение 3 мин. LC-MS (M+H)⁺: 411. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 5,66 (д, J=144,9 Гц, 3H), 4,55-4,39 (м, 2H), 4,15 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,92 (дт, J=12,2, 3,8 Гц, 1H), 3,72-3,48 (м, 3H), 3,33 (с, 2H, перекрывается с H2O пиком), 2,83 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,77 (кв, J=3,7 Гц, 2H). Время удерживания: 2,37 минут.

4-[(R)-3-(2-Хлор-5-метансульфонилметилфенил)-[1,4]оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-иламин (30) Соединение C-52

[00907] Рацемическую смесь (26) подвергали СФХ очистке: OD-H 4,6×100 мм колонка, применяя 5-60% MeOH (0,5% DMEA), градиентный способ в течение 5 мин, с последующим 50% MeOH (0,5% DMEA) изократический способ в течение 3 мин. LC-MS (M+H)⁺: 411. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 5,66 (д, J=144,9 Гц, 3H), 4,55-4,39 (м, 2H), 4,15 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,92 (дт, J=12,2, 3,8 Гц, 1H), 3,72-3,48 (м, 3H), 3,33 (с, 2H, перекрывается с H2O пиком), 2,83 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,77 (кв, J=3,7 Гц, 2H). Время удерживания: 2,77 минут.

Пример 58

Анализ по гену репортеру в Colo 205

[00908] Соединения настоящего изобретения, описанные в настоящем изобретении, скринировали, применяя способ анализа на β-катенин-TCF-опосредованную транскрипционную активность репортера, описанный ниже.

[00909] В клетках с активированной WNT передачей сигнала, мы обнаружили, что индукция ЭР стресса механизмом данных соединений приводит в результате к быстрому снижению активности данного репортерного гена и что активность в данном анализе коррелирует с активностью данных соединений в качестве индукторов ЭР стресса и UPR, и всеми другими показателями специфической активности данных соединений, включая высвобождение кальция, жизнеспособность и замещение радиомеченной версии данных соединений в их специфическом сайте связывания в клетках.

[00910] Клеточные линии с репортером получали стабильной трансфекцией клеток линий раковых клеток (например, рака толстой кишки) плазмидной репортерной конструкцией (от SABiosciences, QIAGEN компания), которая содержит TCF/LEF промотор, запускающий экспрессию гене люциферазы светлячка. Получали TCF/LEF репортерные конструкции, в которых TCF/LEF промотор, промотор с оптимальным количеством TCF/LEF сайтов связывания, разработанный SABiosceinces, соединен выше с геном люциферазы светлячка. Данная конструкция может также включать ген устойчивости к пуромицину в качестве селектируемого маркера. Данную конструкцию можно также применять для стабильной трансфекции клеток Colo 205, линии клеток рака толстой кишки, имеющей мутированный ген APC, который приводит к конститутивно активному β-катенину. Линию контрольных клеток получали, применяя другую плазмидную конструкцию, содержащую ген люциферазы под контролем базального промотора CMV, который не активируется β-катенином.

[00911] Культивируемые клетки Colo 205 со стабильно трансфецированной репортерной конструкцией помещали приблизительно 10000 клеток на лунку в 384 луночные многолуночные планшеты на двадцать четыре часа. Затем, испытуемые соединения добавляли в лунки при 2-кратном последовательном разбавлении, применяя максимальную концентрацию двадцать микромоль. В серию контрольных лунок для каждого типа клеток вводили только растворитель для соединений. Через пять часов после добавления соединения анализировали репортерную активность люциферазы с добавлением люминесцентного реагента SteadyGlo (Promega). Активность репортерной люминесценции измеряли, применяя планшет-ридера Pherastar (BMG Labtech). Показания нормализовали к клеткам, обработанным только ДМСО, и затем нормализованные активности применяли в расчетах IC₅₀. Данные по анализ по гену репортеру в Colo 205 представлены в таблице 3: A<0,3 мкМ; 0,3 мкМ≤B<1,0 мкМ; 1,0 мкМ≤C<5,0 мкМ; D ≥ 5,0 мкМ.

Анализ по гену репортеру в HepG2 XBP1

[00912] HepG2 клетки гепатомы трансфецировали ретровирусом, кодирующим кДНК для несплайсированного (u) XBP1, который содержит непроцессированный интрон, соединенный с кДНК люциферазы светлячка. После индукции ЭР стресса, непроцессированный интрон XBP1(u) подвергается сплайсингу активной IRE1альфа эндонуклеазой. Полученный в результате сплайсированный (s) XBP1 теперь находится в рамке с люциферазой, которая вызывает образование активного белка люциферазы, что приводит к биолюминесценции.

[00913] HepG2 XBP1(u)-Luc клетки со стабильно трансфецированной репортерной конструкцией помещали при приблизительно 30000 клеток на лунку в 96 луночный многолуночный планшет на двадцать четыре часа. Затем, тестируемые соединения добавляли в лунки при 3-кратном последовательном разведении, применяя максимальную концентрацию двадцать микромоль. В серию контрольных лунок для каждого типа клеток вводили только растворитель для соединений. Через шесть часов после добавления соединения анализировали репортерную активность люциферазы с добавлением люминесцентного реагента SteadyGlo (Promega). Активность репортерной люминесценции измеряли, применяя планшет-ридера Pherastar (BMG Labtech). Показания нормализовали к клеткам, обработанныи только ДМСО, и затем нормализованные активности применяли в расчетах IC₅₀. Данные анализа по гену репортеру в HepG2 XBP1 показаны в таблицах 3-5: A<0,6 мкМ; 0,6 мкМ≤B<2,0 мкМ; 2,0 мкМ≤C<5,0 мкМ; D ≥ 5,0 мкМ.

Анализ на истечение кальция

[00914] Соединения, описанные в настоящем изобретении, индуцировали ЭР стресс, вызывая внутриклеточное истечение кальция. Истечение кальция измеряли в Colo-205 клетках, применяя набор для анализа FLIPR® Calcium 5 согласно протоколу производителя (Molecular Devices, кат. # R8186) в FLIPR3 системе (Molecular Devices). Истечение кальция измеряли в течение 36 минут. Данные анализа на истечение кальция в Colo-205 показаны в таблице 3: A<0,6 мкМ; 0,6 мкМ≤B<2,0 мкМ; 2,0 мкМ≤C<10,0 мкМ; D ≥ 10,0 мкМ.

Клеточные культуральные способы

[00915] Клетки удаляли из хранилища с жидким азотом, размораживали и размножали в подходящей среде для выращивания. После размножения клетки высевали в 384-луночные планшеты, обработанные культурой ткани, по 500 клеток на лунку. Через 24 часа клетки обрабатывали либо через 0 часов, либо через 96 часов испытуемым соединением (при концентрациях 100 нМ и 2 мкМ). В конце 0 часа или 96 часов статус клеток анализировали, применяя ATPLite (Perkin Elmer) для оценки биологического ответа клеток на испытуемое соединение. Данные по IC₅₀ в NCI-H929 (клетки множественной миеломы) и DU4475 (клетки рака молочной железы) приведены в таблицах 4 и 5: A<1 мкМ; 1 мкМ≤B<10,0 мкМ; 10,0 мкМ≤C<25,0 мкМ; D ≥ 25,0 мкМ.

Таблица 3

соединение # Colo205 IC50 Colo 205 Анализ на истечение кальция 384w Boston Ca анализ FLIPR3 Colo EC50 XBP1-luc HepG2 1 EC50 I-3 A A I-4 B C I-5 B I-243 A A I-6 B C I-11 A C I-14 A A I-16 B B C I-17 B B A I-19 A I-20 B B B I-21 B B C I-22 B A B I-23 B D I-25 A B I-27 A A I-31 A I-32 A I-36 B I-37 B A I-40 A A A I-45 B B I-47 B B I-50 B B I-51 B A A I-55 B A I-59 B A I-62 B A I-63 B I-66 C I-68 B A A I-69 B A I-70 B A I-71 A A I-72 B I-74 A A I-79 A A I-82 B B I-84 A I-85 B B I-87 A I-88 B I-90 B I-92 A A A I-93 B I-97 B I-98 B A I-99 A I-101 A I-106 A I-107 A I-108 A I-110 B I-111 B I-113 B I-114 B I-115 B I-117 B I-118 B I-119 B I-122 B I-123 B I-124 A B I-126 B I-127 A I-129 B I-132 B I-133 B I-134 B I-135 B I-138 A I-139 B I-140 A I-141 A I-144 B I-146 B I-147 A I-148 A I-150 B A C I-151 B I-153 B I-157 B I-158 B I-159 A I-161 A A I-162 A A A I-168 B I-170 A A I-171 C A B I-172 B A C I-173 B A B I-174 B B I-175 A A A I-176 B A B I-177 A A A I-178 A A A I-179 A A A I-181 A A A I-183 B A A I-184 B A C I-185 B A C I-186 A A A I-188 A A B I-190 A A A I-191 B A B I-192 B A A I-193 A A A I-195 A A A I-197 B A A I-199 B A B I-201 B A A I-202 B B D I-204 A A A I-205 B A A I-207 A A A I-208 A A A I-214 B A C I-215 A A A I-216 A A A I-217 A A A I-218 A A A I-219 B A A I-220 A A A I-221 A A A I-222 B A B I-224 A A A I-225 B B I-226 B A A I-227 B B I-228 B A I-229 B A I-230 B A I-231 A A I-232 A A I-233 A B I-234 B A I-235 A A I-236 A A I-237 A A I-238 A A I-239 B A I-240 A A I-241 A A I-242 A A I-245 B A I-246 A A I-247 A A I-248 A A I-249 A A I-250 A A I-251 A B I-253 A A I-254 A A I-255 A B I-256 A A I-257 B A I-258 A A I-259 A A I-260 A A I-261 A A I-262 A A I-263 A A I-265 A A I-266 A A I-267 A A I-268 A A I-271 B A I-272 B B I-273 A A I-274 B D I-275 B A I-277 A A I-278 A A I-279 A A I-280 B A I-281 B B I-282 B B I-284 B I-285 B C I-286 B I-287 B D I-288 A A C I-289 B A I-290 B I-291 B I-292 B I-293 B I-294 B I-295 B A B I-297 B A A I-298 A A C I-299 B A B I-300 B A B I-301 A I-302 A A I-303 B A A I-304 B A B I-305 B A A I-306 B A A I-307 A A I-308 A A I-309 A A A

Таблица 4.

Соединение # XBP1 (IC50) H929 (IC50) DU4475 (IC50) C-1 A A A C-2 B B B C-3 B B B C-4 B B B C-5 A A A C-6 B B A C-7 B B B C-8 B C-9 B C-10 C C-11 B A A C-12 B B A C-13 A B A C-14 B B A C-15 B A A C-16 A A A C-17 D D C-18 C B B C-19 B B A C-20 A A A C-21 A A A C-22 D D C-23 A A A C-24 A B A C-25 A C-26 B C-27 B C-28 B C-29 A C-30 B B B C-31 A B A C-32 A A A C-33 B B C-34 D B B C-35 A A A C-36 A A A C-37 A A C-38 C B B C-39 B B A C-40 A B A C-41 A C A C-42 B A A C-43 A C-44 B C-45 B C-46 C C-47 B C-48 B C-49 C-50 A C-51 C-52 B C-53 A C-54 A C-55 B C-56 C C-57 B C-58 C-59 A C-60 B C-61 A C-62 D C-63 D C-64 C C-65 C-66 C-67 D C-68 A C-69 C-70 A C-71 D C-72 A C-73 C-74 C-75 A C-76 A C-77 B C-78 A C-79 D C-80 A C-81 D C-82 B C-83 C-84 C-85 A C-86 D C-87 B C-88 C C-89 B C-90 A C-91 B C-92 C-93 A C-94 A C-95 A C-96 B C-97 B C-98 A C-99 B C-100 C C-101 B C-102 B C-103 A C-104 D C-105 A C-106 C-107 C-108 C-109 C-110 D C-111 C-112 B C-113 A C-114 D C-115 A C-116 C-117 A C-118 C-119 A C-120 A C-121 D C-122 A C-123 B C-124 A C-125 B C-126 B C-127 C C-128 B C-129 D C-130 B C-131 B C-132 C-133 C-134 A C-135 C-136 D C-137 C-138 C-139 D C-140 C-141 A C-142 C-143 B C-144 B C-145 C-146 A C-147 C-148 C-149 C C-150 B C-151 A A A C-152 A A A C-153 A A A C-154 A A A C-155 D D

Таблица 5.

Соединение # XBP1 (IC50) H929 (IC50) Соединение # XBP1 (IC50) H929 (IC50) D-1 B D D-98 A D-2 A A D-99 A D-3 B D D-100 B D-4 A D D-101 A D-5 B B D-102 D D-6 B B D-103 C D-7 B A D-104 A A D-8 B D D-105 A D-9 A A D-106 A D-10 A A D-107 B D-11 C C D-108 C D-12 B B D-109 A D-13 B D D-110 A A D-14 A A D-111 A A D-15 D-112 A D-16 B D-113 B D-17 B B D-114 D D-18 B B D-115 B D-19 B B D-116 A A D-20 A A D-117 A A D-21 A B D-118 B D-22 A A D-119 A A D-23 A D D-120 A D-24 A D D-121 D D-25 A D D-122 A D-26 A A D-123 C D-27 A C D-124 A D-28 A A D-125 A D-29 A D D-126 A D-30 A A D-127 A D-31 A A D-128 B D-32 B D-129 D D-33 C D D-130 D D-34 A A D-131 D D-35 C C D-132 A D-36 A A D-133 A D-37 B D D-134 D D-38 A A D-135 D D-39 B B D-136 A D-40 A A D-137 A D-41 A A D-138 D D-42 B B D-139 B D-43 B B D-140 D D-44 B D-141 D B D-45 A A D-142 D A D-46 A A D-143 D D D-47 B D-144 D D D-48 B D-145 D D D-49 A A D-146 D D D-50 A A D-147 D-51 A A D-148 D-52 A A D-149 D-53 C D-150 D-54 A B D-151 D-55 A A D-152 D D D-56 D C D-153 D D D-57 A A D-154 D D D-58 A A D-155 D D D-59 A A D-156 D D-60 A B D-157 D D D-61 A B D-158 D D D-62 C D-159 D D D-63 A A D-160 D D-64 B B D-161 D D-65 A A D-162 D D-66 C D-163 D D-67 B D-164 D D-68 A A D-165 D D-69 B D-166 D D-70 C D-167 D D-71 A A D-168 D D-72 B D-169 D D-73 B D-170 D D-74 A D-171 D D-75 A D-172 D D-76 A D-173 D D-77 B D-174 D D-78 A A D-175 D D-79 B D-176 D D-80 A A D-177 D D-81 A A D-178 D D-82 B D-179 D D-83 A D-180 D D-84 B D-181 D D-85 B D-182 D D-86 A A D-183 D D-87 D D-184 D D-88 C D-185 D D-89 C D-186 D D-90 A D-187 D D-91 A D-188 D D-92 B D-189 D D-93 A D-190 D D-94 C D-191 D D-95 B D-192 D-96 B D-193 D-97 A

Пример 59

получение (+/-)-4-(3-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (I-66), и (R)-4-(3-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (I-67) и (S)-4-(3-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-1,4-оксазепан-4-ил)-6-метилпиримидин-2-амина (I-68)

Получение метил 2-хлор-4-метилсульфонилбензоата

[00916] В 5 л 3-горлую круглодонную колбу с верхнеприводной мешалкой, термодатчиком, обратным холодильником и капельной воронкой загружали 2-хлор-4-метилсульфонилбензойную кислоту (100 г, 426,2 ммоль) в метаноле (1,5 л), перемешивали в течение 10 минут и затем охлаждали до 0 °C в бане со льдом. Добавляли тионилхлорид (40 мл, 548,4 ммоль) в течение 20 минут, нагревали до температуры окружающей среды в течение 1 ч и затем нагревали до 60 °C, перемешивали при данной температуре в течение 12 ч (в течение ночи), после чего LCMS и ВЭЖХ-анализ показали потребление исходного соединения.

[00917] ВЭЖХ показала время удерживания 1,23 минут 1 пика исходного соединения, время удерживания 2,37 минут 2 пика требуемого продукта.

[00918] Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали при пониженном давлении, неочищенный материал распределяли между этилацетат (1 л) и водным насыщенным NaHCO₃ раствором (500 мл), перемешивали в течение 20 минут и затем органическую фазу отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (500 мл), объединенную органическую фазу промывали водой, (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил 2-хлор-4-метилсульфонилбензоат (106 г, 99%) в виде белого твердого остатка. ¹H-ЯМР подтверждал структуру.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,00-7,93 (м, 1H), 7,88 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,08 (с, 3H).

Получение (2-хлор-4-метилсульфонилфенил)метанол

[00919] В 5 л 3-горлую круглодонную колбу с верхнеприводной мешалкой, термодатчиком и обратным холодильником загружали метил 2-хлор-4-метилсульфонилбензоат (110 г, 437,9 ммоль) в смеси THF (1,3 L) и метанола (450 мл), перемешивали в течение 10 минут и затем охлаждали до 0 °C в бане со льдом. Добавляли NaBH₄ (85 г, 2,247 моль) четырьмя порциями в течение 30 минут. После добавления охлаждающую баню удаляли и нагревали до температуры окружающей среды (наблюдали экзотермическую реакцию, Tmax 50 °C), перемешивали при данной температуре (40-50 °C) в течение 4 ч, после чего ТСХ и ВЭЖХ-анализ показали потребление исходного соединения.

[00920] ВЭЖХ показала время удерживания 2,47 минуты 1 пика исходного соединения, время удерживания 1,48 минуты 3 пика требуемого продукта. ТСХ (50% этилацетат в гептане) показала Rf=0,5 исходного соединения и Rf=0,4 продукта.

[00921] Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили медленным добавлением метанола (100 мл), с последующим добавлением водного 1 N HCl раствора (~1 л) до pH ~7-8. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×500 мл). Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором (~300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (2-хлор-4-метилсульфонилфенил)метанол (90 г, 92%) в виде белого твердого остатка. ¹H-ЯМР подтверждал структуру.

[00922] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,87 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,06 (с, 3H).

[00923] Данное соединение применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение 2-хлор-4-метилсульфонилбензальдегида

[00924] В 5 л 3-горлую круглодонную колбу с верхнеприводной мешалкой, термодатчиком и обратным холодильником загружали (2-хлор-4-метилсульфонилфенил)метанол (96 г, 435,0 ммоль) в CHCl₃ (2,5 л), перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли диоксид марганца (250 г, 2,876 моль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 45 °C (экзотерма Tmax 50 °C), перемешивали при данной температуре в течение 3 ч, после которых ТСХ анализ показал потребление исходного соединения. ТСХ (50% EtOAc/гептан) показала отсутствие исходного соединения (Rf=0,2).

[00925] Реакционную смесь фильтровали через слой целита, слой промывали DCM (3×100 мл), объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 2-хлор-4-метилсульфонилбензальдегид (82,5 г, 86%) в виде белого твердого остатка. ¹H-ЯМР подтверждал структуру.

[00926] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,54 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,13-8,09 (м, 1H), 8,07 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,1, 1,7, 0,8 Гц, 1H), 3,11 (с, 3H).

Получение 2-хлор-метилсульфонилфенилоксазепана

[00927] К раствору 3-(трибутилстаннилметокси)пропан-1-амина (70 г, 185,1 ммоль) в безводном дихлорметане (1,4 л) добавляли 2-хлор-4-метилсульфонилбензальдегид (40 г, 182,9 ммоль), с последующим добавлением 4 ангстремных молекулярных сит (130 г). Смесь перемешивали в течение 12 ч, после которых ¹H-ЯМР аликвоты показал потребление исходных соединений.

[00928] ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,72 (д, J=0,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,83 (ддд, J=8,2, 1,8, 0,7 Гц, 1H), 3,89-3,63 (м, 4H), 3,40 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,07 (с, 3H), 1,96 (п, J=6,7 Гц, 2H), 1,70-1,39 (м, 8H), 1,40-1,19 (м, 6H), 0,98-0,77 (м, 15H).

[00929] Реакционную смесь фильтровали через слой целита, слой промывали дихлорметаном (1,5 л). В отдельной колбе, содержащей гексафторизопропанол (700 мл), добавляли 2,6-лутидин (25 мл, 215,8 ммоль), с последующим добавлением Cu(OTf)₂ (70 г, 193,5 ммоль) [Cu(OTf)2 сушили при пониженном давлении в течение 8 ч при 100 °C]. Синюю суспензия перемешивали в течение 1 ч, затем раствор имина (продукт 3), полученный выше, добавляли одной порцией. Зеленую реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.

[00930] LCMS показал небольшой пик, соответствующий требуемому продукту-RT=0,48 минут (M+H) 289,95. Смесь разбавляли 1,7 л 2:1 водного насыщенного NaHCO₃ раствора и 10% гидроксида аммония. После перемешивания в течение 30 минут, органическую фазу разделяли, промывали дважды водным насыщенным NaHCO₃ раствором (2×200 мл), соляным раствором (~200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

[00931] Остаток разбавляли ацетонитрилом (600 мл), промывали гептаном (4×100 мл), удаляя станнановые примеси. Ацетонитрильную фазу (нижний слой) упаривали при пониженном давлении, получая желтый твердый остаток, который растирали с MTBE (400 мл), фильтровали через среднюю воронку, промывали MTBE (100 мл), получая требуемый продукт 4 (28 г, 52% выход) в виде желтого твердого остатка,1H-ЯМР и LCMS подтверждали структуру.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,96-7,92 (м, 1H), 7,92-7,83 (м, 2H), 4,31 (дд, J=8,7, 3,3 Гц, 1H), 3,94-3,78 (м, 2H), 3,78-3,62 (м, 1H), 3,36-3,28 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,18-3,04 (м, 1H), 3,00-2,82 (м, 2H), 1,98-1,71 (м, 2H).

ESI-MS m/z рассчитано 289,05396, найдено 290,1 (M+1)+; Время удерживания: 0,49 минут.

[00932] Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая светло-коричневое масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (330 г isco колонка, линейные градиент, 20 CV, 0%→100% этилацетат, который содержит 1% Et₃N/CH₂Cl₂), фракции которые содержали требуемый продукт, собирали, концентрировали при пониженном давлении, с последующим растиранием с MTBE (~100 мл), получая требуемый продукт 4 (5,8 г) в виде желтого твердого остатка. ¹H-ЯМР подтверждал структуру.

Получение I-66

[00933] В 2 л 3-горлую круглодонную колбу с верхнеприводной мешалкой, термодатчиком, обратным холодильником и впускным отверстием для азота загружали 3-(2-хлор-4-метилсульфонилфенил)-1,4-оксазепан (28 г, 92,76 ммоль) в н-BuOH (550 мл), перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (17 г, 118,4 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 118 °C, перемешивали при данной температуре в течение 14 ч (в течение ночи), после чего ВЭЖХ и LCMS анализ показал потребление исходного соединения. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды (наблюдали осаждение), разбавляли MTBE (500 мл). После перемешивания в течение 30 минут образовывался белый осадок, который фильтровали через среднюю воронку, промывали MTBE (2×100 мл).

[00934] Осадок (HCl соль продукта 3) распределяли между этилацетатом (500 мл) и водным насыщенным NaHCO₃ раствором (~700 мл), перемешивали в течение 30 минут (pH ~8), органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), объединенную органическую фазу промывали соляным раствором (~100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

[00935] Остаток очищали растиранием с 10% этилацетатом в MTBE (500 мл), получая 4-[3-(2-хлор-4-метилсульфонилфенил)-1,4-оксазепан4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (32 г, 86%) в виде белого твердого остатка. 1H-ЯМР и LCMS подтверждал структуру.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,96 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,69 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,61 (дд, J= 9,7, 4,6 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 4,52 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 3,92 (дт, J=12,0, 3,8 Гц, 1H), 3,85-3,69 (м, 2H), 3,66-3,53 (м, 1H), 3,23 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 1,88-1,76 (м, 2H).

ESI-MS m/z рассчитано 396,1023, найдено 397,1 (M+1)+; Время удерживания: 0,55 минут.

Получение I-67 и I-68

[00936] I-66 (66 г, 166,3 ммоль) разделяли СФХ, применяя AD-H колонку с 30% MeOH и 0,2% аммиаком.

[00937] Пик B, полученный СФХ, представляет собой требуемый энантиомер (S-конформер), который растворяли в CH₂Cl₂ (1 л), промывали водным насыщенным NaHCO₃ раствором (2×200 мл), водой (50 мл), соляным раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали через слой силикагеля (~80 г), слой промывали DCM (60 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая требуемый продукт в виде аморфного материала ~32 г, который растворяли в этилацетате (200 мл), концентрировали при пониженном давлении. Данное соединение растирали с MTBE (2×200 мл), получая белый твердый остаток, с последующим азеотропным упариванием с этилацетатом (200 мл), и 1:1 смесью этилацетат и гептан (2×200 мл), сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50 °C в течение 14 ч, получая требуемый продукт, который содержал остаточный этилацетат ~4,6% по молям, который дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу при 70 °C в течение 14 ч, получая 4-[(3S)-3-(2-хлор-4-метилсульфонилфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (28,7 г, 85%) ~2,6% по молям остаточного этилацетата.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,96 (с, 1H), 7,83 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,70 (с, 1H), 5,66-5,55 (м, 1H), 5,46 (с, 2H), 4,52 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 4,00-3,88 (м, 1H), 3,85-3,70 (м, 2H), 3,65-3,52 (м, 1H), 3,23 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 1,88-1,72 (м, 2H).

ESI-MS m/z рассчитано 396,1023, найдено 397,15 (M+1)+; Время удерживания: 0,55 минут

-ПРД подтвердила, что вещество является кристаллическим.

-ДСК показала температуру плавления 194 °C.

-Рентгеновская кристаллическая структура низкомолекулярного соединения для пика B подтвердила, что оно представляет собой S-конформер.

[α]_D²³=29,47 (c=1,1, MeOH) для 99,4% ee (пик B)

Пик A (R-конформер)

4-[(3R)-3-(2-хлор-4-метилсульфонилфенил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метилпиримидин-2-амин (25 г, 74%) в виде грязно-белого твердого остатка.

ESI-MS m/z рассчитано 396,1023, найдено 397,1 (M+1)+; Время удерживания: 0,55 минут

[α]_D²³=-23,33 (c=1,0, MeOH) for 99% ee (пик A)

Пример 60

получение 3-хлор-6,7-дигидро-1,4-оксазепин-4(5H)-карбальдегида

Получение трет-бутил N-(3-гидроксипропил)карбамата

[00938] В 3-горлую 2 л круглодонную колбу с магнитной мешалкой, термодатчиком загружали 3-аминопропан-1-ол (43 г, 572,5 ммоль) в смеси THF (450 мл) и воды (450 мл), перемешивали в течение 10 минут и затем охлаждали до 0 °C в бане со льдом. Добавляли порциями трет-бутоксикарбонил трет-бутилкарбонат (131 г, 600,2 ммоль) в течение 10 минут, и затем полученную в результате реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды в течение 12 ч (в течение ночи), после чего ТСХ (50% этилацетат в гептане)- анализ показал потребление исходного соединения. Реакционную смесь концентрировали до ~50% объема (удаляя THF) и затем экстрагировали DCM (2×500 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил N-(3-гидроксипропил)карбамат (98 г, 98%) в виде прозрачного бесцветного масла. ¹H-ЯМР подтверждал структуру.

¹H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 4,73 (с, 1H), 3,66 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,28 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,55 (с, 1H), 1,77-1,58 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).

Получение 2-[3-(трет-бутоксикарбониламино)пропокси]уксусной кислоты

[00939] В 3-горлую 2 л круглодонную колбу верхнеприводной мешалкой, термодатчиком и обратным холодильником загружали трет-бутил N-(3-гидроксипропил)карбамат (42 г, 239,7 ммоль) и тетрабутиламмоний (бромид ион (1)) (4 г, 12,41 ммоль) в толуоле (300 мл), перемешивали в течение 5 минут и затем охлаждали до 0 °C в бане со льдом. Добавляли NaOH (200 мл 6 M, 1,200 моль), поддерживая температуру внутри колбы ниже 10 °C и перемешивали дополнительные 20 минут. Добавляли трет-бутил 2-бромацетат (55 г, 282,0 ммоль) в толуоле (50 мл) в течение 5 минут. Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 60 °C (Tmax 65 °C), перемешивали при данной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и слои разделяли, водный слой экстрагировали толуолом (60 мл). Водную фазу охлаждали до 0 °C в бане со льдом и подкисляли 12 N HCl до pH 3. Добавляли этилацетат (150 мл), и слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-[3-(трет-бутоксикарбониламино)пропокси]уксусную кислоту (36 г, 61%) в виде прозрачного бесцветного масла, которое содержало небольшое количество этилацетата.

¹H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 4,07 (с, 2H), 3,60-3,54 (м, 2H), 3,32-3,30 (м, 2H), 1,79-1,70 (м, 2H), 1,47 (с, 9H)

[00940] Данное вещество применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение метил 2-(3-аминопропокси)ацетата

[00941] В 3-горлую 1 л круглодонную колбу с магнитной мешалкой, термодатчиком, загружали 2-[3-(трет-бутоксикарбониламино)пропокси]уксусную кислоту (12 г, 51,44 ммоль) в метаноле (120,0 мл), перемешивали в течение 5 минут и затем охлаждали до 0 °C в бане со льдом. Добавляли в течение 10 минут тионилхлорид (10 мл, 137,1 ммоль), и затем медленно нагревали до температуры окружающей среды в течение 12 ч (в течение ночи). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток азеотропно упаривали с DCM (2×60 мл), получая метил 2-(3-аминопропокси)ацетат (гидрохлоридную соль) (10 г, 95%), ~90% чистота в виде прозрачного бесцветного вязкого масла. ¹H-ЯМР подтверждал структуру.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,05 (с, 3H), 4,12 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,54 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,84 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,95-1,75 (м, 2H).

[00942] Данное вещество применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение 1,4-оксазепан-3-она

[00943] В 3-горлую 1 л круглодонную колбу с магнитной мешалкой, термодатчиком и обратным холодильником загружали метил 2-(3-аминопропокси)ацетат (гидрохлоридную соль) (10 г, 49,01 ммоль) в метаноле (100 мл), перемешивали в течение 5 минут и затем добавляли K₂CO₃ (14 г, 101,3 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 60 °C, перемешивали при данной температуре в течение 2 ч, наблюдали 2 пятна требуемого продукта (TLC 10% метанол в DCM), и исходное пятно может быть исходным веществом). Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через слой целита, слой промывали метанолом (2×25 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между DCM (150 мл) и водой (50 мл), органическую фазу отделяли, промывали соляным раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (40 г isco колонка, линейные градиент, 20 CV, 0%→20% метанол/DC). Фракции, которые содержали требуемый продукт, собирали, концентрировали при пониженном давлении, получая 1,4-оксазепан-3-он (1,8 г, 32%) в виде белого твердого остатка. ¹H-ЯМР подтверждал структуру.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,65 (с, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,83-3,61 (м, 2H), 3,25-3,06 (м, 2H), 1,87-1,62 (м, 2H).

Получение 3-хлор-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегида

[00944] В 3-горлую 2 л круглодонную колбу с верхнеприводной мешалкой, термодатчиком, капельной воронкой, впускным отверстием для азота и обратным холодильником загружали DMF (141,6 г, 150,0 мл, 1,937 моль) в DCM (300,0 мл), перемешивали в течение 5 минут и затем охлаждали до 0 °C в бане со льдом. Добавляли в течение 30 минут POCl₃ (90 мл, 965,6 ммоль) в DCM (100,0 мл), поддерживая температуру внутри колбы ниже 6 °C. Реакционную смесь нагревали до 40 °C (обратите внимание: реакционная смесь становилась прозрачным красным раствором, и наблюдали экзотермическую реакцию, поддерживали температуру внутри колбы ~40 °C), перемешивали при данной температуре в течение 45 минут. 1,4-оксазепан-3-он (50 г, 434,3 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли в течение 40 минут, наблюдали экзотермическую реакцию, поддерживали температуру внутри колбы ~40°C. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 90 минут, после чего ТСХ (10% метанол в DCM) и LCMS-анализ показали потребление исходного соединения 1, основной пик RT=0,51 минут (M+H)+ 189/191, который соответствует амидиновому промежуточному соединению. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в измельченный лед (1,2 L), и затем нагревали до температуры окружающей среды в течение 1 ч и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Отделяли водный слой, подщелачивали твердым K₂CO₃ до pH 9, нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали при данной температуре в течение 12 ч (в течение ночи), после чего LCMS-анализ показал основной пик при 0,69 минут (M+1)+ 162,04, который соответствует требуемому продукту 2. Реакционную смесь разбавляли DCM (300 мл), органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали DCM (100 мл), объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (330 г isco колонка, линейные градиент, 20 CV, 0%→50% этилацетат/гептан-который содержал 1% Et₃N). Фракции, которые содержали требуемый продукт, собирали, концентрировали при пониженном давлении, получая 3-хлор-6,7-дигидро-5H-1,4-оксазепин-4-карбальдегид (41 г, 58%) в виде прозрачного бесцветное масло.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (ротамер; д, J=157,3 Гц, 1H), 6,59 (д, J=4,2 Гц, 1H), 4,19-3,87 (м, 2H), 3,85-3,51 (м, 2H), 2,02-1,71 (м, 2H).

[00945] ¹H-ЯМР показала смесь ротамеров.

[00946] Соединения в таблице 2A получали способами получения, аналогичными способам получения, описанным выше. Аналитические данные некоторых из соединения приведены ниже.

D# ЯМР LC/MS ВЭЖХ чистота Энантиомерная чистота Температура плавления
(°C) 1 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,83 (с, 3H), 5,34 (с, 2H), 5,04 (с, 1H), 4,06 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,91 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,76-3,61 (м, 2H), 3,54 (с, 1H), 3,05 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,74 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 427,9; найдено 427,2 100 первый эфюирующийся изомер (SFC ADH-100 колонка) ee= >99% 2 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,32 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 5,83 (с, 3H), 5,34 (с, 2H), 5,03 (с, 1H), 4,07 (д, J=13,2 Гц, 2H), 3,91 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,77-3,58 (м, 2H), 3,55 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,05 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,74 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 427,9; найдено 427,2 100 второй эфюирующийся изомер (SFC ADH колонка) ee= >99% 3 ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,75 (с, 3H), 4,32 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,09-3,99 (м, 2H), 3,86-3,72 (м, 2H), 3,64 (тд, J=11,8, 3,5 Гц, 1H), 2,57-2,42 (м, 2H), 2,26-2,16 (м, 2H), 2,13 (с, 3H), 2,08-1,93 (м, 3H), 1,91-1,83 (м, 1H). [M+H]+ Рассчитано 437,0; найдено 437,1 100 первый эфюирующийся изомер (SFC IA-100 колонка) ee= >99% 4 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,20 (дд, J=12,7, 6,7 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=11,3, 9,1 Гц, 1H), 5,84 (с, 3H), 5,53-4,77 (м, 2H), 4,13 (с, 1H), 3,97-3,81 (м, 4H), 3,62 (т, J=12,1 Гц, 2H), 3,53-3,40 (м, 1H), 2,00 (с, 3H), 1,80-1,63 (м, 2H). [M+H]+ Рассчитано 351,4; найдено 351,1 100 первый эфюирующийся изомер (SFC IC-100 колонка) ee= >99% 5 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,20 (дд, J=12,7, 6,7 Гц, 1H), 7,13-6,97 (м, 1H), 5,84 (с, 3H), 5,55-4,86 (м, 2H), 4,13 (с, 1H), 3,88 (с, 4H), 3,60 (д, J=13,1 Гц, 2H), 3,53-3,40 (м, 1H), 2,17-1,88 (м, 3H), 1,71 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 351,4; найдено 351,1 99 второй эфюирующийся изомер (SFC IC-100 колонка) ee= >99% 6 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,00 (с, 1H), 7,72-7,54 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,90 (с, 3H), 5,13 (д, J=83,3 Гц, 3H), 4,63 (с, 1H), 4,14 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,93 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,73-3,61 (м, 3H), 3,54 (тд, J=11,6, 4,4 Гц, 1H), 2,41 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,98 (с, 3H), 1,77 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 406,9; найдено 406,1 97 первый эфюирующийся изомер (SFC IC-100 колонка) ee= >99% 7 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,00 (с, 1H), 7,68-7,54 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,90 (с, 3H), 5,43-4,86 (м, 3H), 4,63 (с, 1H), 4,14 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,93 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,75-3,62 (м, 3H), 3,54 (тд, J=11,5, 4,5 Гц, 1H), 2,41 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,98 (с, 3H), 1,77 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 406,9; найдено 406,1 100 второй эфюирующийся изомер (SFC IC-100 колонка) ee= >99% 8 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,88 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,35 (т, J=53,7 Гц, 1H), 5,83 (с, 3H), 5,03 (с, 2H), 4,16-4,05 (м, 1H), 3,92 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,76-3,60 (м, 2H), 3,52 (д, J=13,7 Гц, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,75 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 412,8; найдено 412,1 100 первый эфюирующийся изомер (SFC IC-100 колонка) ee= >99% 9 (300 МГц, DMSO-d6): 6,75 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 5,68 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,16 (с, 1H), 4,00 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1H), 3,89 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,74-3,41 (м, 3H), 3,15 (с, 2H), 2,65-2,54 (м, 2H), 2,01 (с, 3H), 1,74 (с, 4H). [M+H]+ Рассчитано 374,1; найдено 374,1 97,7 второй элюирующийся энантиомер (хиральная PAK IG) 117-119 10 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смешанный с одной каплей DCl в растворе оксида дейтерия, ppm) (содержит два ротамера) δ=7,44 (с, 0,45 H), 7,35 (с, 0,55 H), 6,89-6,87 (м, 1 H), 6,67 (с, 0,55 H), 5,84-5,81 (м, 0,55 H), 5,56 (с, 0,45 H), 5,10-5,06 (м, 0,45 H), 4,98-4,94 (м, 0,45 H), 4,29-4,17 (м, 1,55 H), 3,93-3,81 (м, 2 H), 3,78-3,71 (м, 1 H), 3,63-3,57 (м, 1 H), 2,30 (с, 1,65 H), 2,20 (с, 1,35 H), 1,90-1,72 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 402,1; найдено 402,0 99,9 хиральная PAK IG 190-192 11 ¹H ЯМР (300 MГц): 7,73-7,71 (м, 1H), 7,19 (д, J=13,6 Гц, 2H), 5,70-5,67 (м, 1H), 4,47 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,13-4,03 (м, 1H), 3,88-3,64 (м, 4H), 2,07-2,03 (м, 3H), 1,78 (д, J=5,6 Гц, 2H). [M+H]+ Рассчитано 419,1; найдено 419,1 99,2 148-152 12 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 8,93 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 5,46(с, 2H), 5,33 (с, 1H), 4,66 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,90 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,78-3,43(м, 3H), 2,34 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,76 (с, 2H), 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H). [M+H]+ Рассчитано 404,2; найдено 404,0 99,9 131 13 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 7,04 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,31 (с, 1H), 4,66 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=13,4, 5,2 Гц, 1H), 3,97-3,81 (м, 1H), 3,77-3,43 (м, 3H), 2,98-2,83 (м, 2H), 2,83-2,67 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,75 (с, 2H), 1,60 (т, J=5,6 Гц, 4H), 1,18 (с, 3H). [M+H]+ Рассчитано 446,1; найдено 446,1 98,5 220 14 (300 МГц, DMSO-d6): 6,92 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,22 (с, 1H), 4,74 (д, J=15,5 Гц, 1H), 4,01 (дд, J=13,4, 5,1 Гц, 1H), 3,90 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,74-3,45 (м, 3H), 3,30 (т, J=8,3 Гц, 2H), 2,83 (т, J=8,3 Гц, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,76 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 374,1; найдено 374,0 99,9 второй элюирующийся энантиомер (хиральная PAK IG) 102-104 15 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, D2O) 6,63 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,85 (с, 2H), 5,40 (с, 1H), 5,00(с, 3H), 4,03-3,80 (м, 2H), 3,68 (с, 5H), 3,50 (т, J=13,5 Гц, 1H), 1,96 (с, 3H), 1,70 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 363,8; найдено 363,9 99,2 хиральная ART целлюлоза SB 190 16 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 7,02 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 5,59 (д, J=11,2 Гц, 3H), 5,33 (с, 1H), 4,60 (с, 1H), 4,07 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,88 (д, J=11,6 Гц, 5H), 3,80-3,64 (м, 1H), 3,54 (д, J=20,5 Гц, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,75 (с, 2H), 0,61 (д, J=3,1 Гц, 4H). [M+H]+ Рассчитано 417,0; найдено 417,0 99,7 105 17 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=6,71 (с, 1 H), 6,57 (с, 1 H), 5,58 (с, 1 H), 5,47 (уш с, 2 H), 5,24-5,20 (м, 1 H), 4,72-4,68 (м, 1 H), 4,02 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1 H), 3,90-3,86 (м, 1 H), 3,76-3,52 (м, 6 H), 3,25-3,22 (м, 4 H), 2,00 (с, 3 H), 1,83-1,80 (м, 4 H), 1,76 (уш с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 418,2; найдено 418,0 98,5 180 18 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,07(с,1H), 6,73 (с, 1H), 5,89(с,2H), 5,17(д,J=120,5 Гц,3H), 4,13-3,83 (м, 4H), 3,70(с,5H), 3,51(м,J=11,9,7,5 Гц,1H), 2,60 (т, J=7,2 Гц,2H), 2,12-1,84(м,5H), 1,72(с,2H). [M+H]+ Рассчитано 431,9; найдено 432,0 98,5 130 19 (300 МГц, DMSO-d6) 6,84 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,31 (с, 1H), 4,66 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 1H), 3,88-3,16 (м, 11H), 2,99-2,95 (м, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,76 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 434,2; найдено 434,4 99,1 118 20 HTEM-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 9,14 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,50 (д, J=5,4 Гц, 3H), 5,21 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,72 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,99 (дд, J=5,1, 53,4 Гц, 1H), 3,78 (д, J=56,7 Гц, 1H), 3,69-3,49 (м, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,98 (с, 3H), 1,89-1,75 (м, 2H), [M+H]+ Рассчитано 348,9; найдено 348,9 99,4 230 21 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 9,03 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,55 (с, 1H), 5,48 (с, 2H), 5,24 (с, 1H), 4,67 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,96 (qt, J=16,3, 7,9 Гц, 3H), 3,79-3,64 (м, 1H), 3,00 (с, 6 H), 2,00 (с, 3H), 1,80-1,72 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 4H). [M+H]+ Рассчитано 379,0; найдено 379,0 98,9 110-112 22 (300 МГц, DMSO-d6): 7,47-6,93 (м, 4H), 5,70 (с, 1H), 5,52 (д, J=23,6 Гц, 3H), 4,44 (с, 3H), 4,14 (дд, J=13,4, 5,2 Гц, 1H), 3,91 (д, J=12,7 Гц, 1H), 3,79-3,45 (м, 3H), 2,88 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,76 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 443,15; найдено 443,1 99,6 второй элюирующийся энантиомер (хиральная ART целлюлоза SB) 102-104 23 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6)7,65 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,01 (с, 1,5 H), 5,67 (с, 1H), 5,33-5,31(м,1H), 4,67-4,66 (м, 1H), 4,13 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1H), 3,89 (д, J=11,1 Гц, 1H), 3,85-3,44 (м, 3,5H), 2,06 (с, 3H), 1,77 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 379,0; найдено 379,0 95,3 300 24 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 6,98 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 5,58 (с,1H), 5,47 (с,2H), 5,31 (с,1H), 4,75 (с, 2H), 4,63 (с,1H), 4,04 (дд,J=13,4,5,0 Гц,1H), 3,89 (д,J=11,3 Гц,1H), 3,74(с,7H), 3,45-3,37 (м, 4H), 2,01 (с,3H), 1,77(с,2H), 1,58(д, J=5,1 Гц,2H), 1,49(с,4H). [M+H]+ Рассчитано 490,2; найдено 490,1 99,6 115 25 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 6,90 (с, 1H), 6,80 (с, 2H), 6,46 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 5,35 (с, 1H), 5,10 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 4,09-3,94 (м, 1H), 3,91-3,80 (м, 1H), 3,80-3,65 (м, 2H), 3,66-3,51 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,81 (д, J=7,4 Гц, 2H). [M+H]+ Рассчитано 362,2; найдено 362,3 99,5 хиральная ART целлюлоза SB 163-165 26 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 6,85 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,53 (д, J=15,2 Гц, 3H), 5,18 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,00 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,73 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,00 (м, J=13,4, 5,1 Гц, 1H), 3,88 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,74-3,41 (м, 3H), 2,72 (д, J=4,8 Гц, 3H), 1,99 (д, J=1,6 Гц, 6H), 1,73 (д, J=5,8 Гц, 2H). [M+H]+ Рассчитано 362,3; найдено 362,3 99,5 хиральная ART целлюлоза SB 108-110 27 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=6,91 (с, 1 H), 6,43 (с, 1 H), 5,55 (с, 1 H), 5,49 (уш с, 2 H), 5,22-5,19 (м, 1 H), 4,75-4,68 (м, 1 H), 3,99 (дд, J=13,2, 5,1 Гц, 1 H), 3,90-3,86 (м, 1 H), 3,69-3,49 (м, 3 H), 3,28 (т, J=8,4 Гц, 2 H), 2,81 (т, J=8,4 Гц, 2 H), 2,69 (с, 3 H), 1,99 (с, 3 H), 1,73 (уш с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 374,9; найдено 374,2 98,1 первый элюирующийся энантиомер (хиральная pak AG) 28 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=6,91 (с, 1 H), 6,43 (с, 1 H), 5,55 (с, 1 H), 5,49 (уш с, 2 H), 5,22-5,19 (м, 1 H), 4,75-4,68 (м, 1 H), 3,99 (дд, J=13,2, 5,1 Гц, 1 H), 3,90-3,86 (м, 1 H), 3,69-3,49 (м, 3 H), 3,28 (т, J=8,4 Гц, 2 H), 2,81 (т, J=8,4 Гц, 2 H), 2,69 (с, 3 H), 1,99 (с, 3 H), 1,73 (уш с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 374,9; найдено 374,2 96,2 второй элюирующийся энантиомер (хиральная pak AG) 29 ¹H ЯМР (300 МГц, CD3OD, ppm) δ=6,96 (д, J=8,4, 1 H), 6,72 (д, J=2,1, 1 H), 6,56 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1 H), 5,56 (уш с, 1 H), 5,30-4,92 (уш, 2 H), 4,18 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1 H), 4,03-3,98 (м, 1 H), 3,72-3,54 (м, 3 H), 2,07 (с, 3 H), 1,93-1,75 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 334,0; найдено 334,0 99,6 Первый элюирующийся энантиомер (хиральная pak IA) 30 ¹H ЯМР (300 МГц, CD3OD, ppm) δ=6,96 (д, J=8,4, 1 H), 6,72 (д, J=2,1, 1 H), 6,56 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1 H), 5,56 (уш с, 1 H), 5,30-4,92 (уш, 2 H), 4,18 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1 H), 4,03-3,98 (м, 1 H), 3,72-3,54 (м, 3 H), 2,07 (с, 3 H), 1,93-1,75 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 334,0; найдено 334,0 99,4 второй элюирующийся энантиомер (хиральная pak AI) 85 31 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=6,99 (с, 1 H), 6,81 (с, 1 H), 5,61 (с, 1 H), 5,49 (уш с, 2 H), 5,34-5,30 (м, 1 H), 4,60-4,55 (м, 1 H), 4,05 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1 H), 3,88-3,51 (м, 8 H), 2,01 (с, 3 H), 1,74 (уш с, 2 H), 0,95 (с, 6 H). [M+H]+ Рассчитано 419,0; найдено 419,0 98,9 второй элюирующийся энантиомер (хиральная PAK AG3) 32 ¹H ЯМР(300 МГц,DMSO, ppm) 7,45(с,1H), 6,98(с,1H), 6,75(с,1H), 5,86(с,2H), 5,37(с,1H), 4,98 (с,1H), 4,41(с,2H), 3,94 (дд,J=26,6,12,4 Гц,2H), 3,73(с,5H), 3,51 (дд,J=18,2,8,9 Гц,1H), 1,97(с,3H), 1,72(с,2H), 1,26(с,10H). [M+H]+ Cac477,9; найдено 478,0 99,9 192 33 (300 МГц, DMSO-d6): 7,94-7,75 (м, 1H), 7,40 (дд, J=7,6, 2,1 Гц, 1H), 5,80 (с, 1H), 5,56 (д, J=29,6 Гц, 3H), 4,54 (с, 2H), 4,33-4,07 (м, 2H), 3,97-3,76 (м, 2H), 3,72-3,45 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 1,91-1,62 (м, 2H). [M+H]+ Рассчитано 396,4; найдено 396,1 97,3 100-102 34 95,9 35 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=7,93 (с, 1 H), 7,46 (с, 1 H), 5,66 (с, 1 H), 5,56-5,51 (м, 1 H), 5,45 (уш с, 2 H), 4,50-4,46 (м, 1 H), 4,12-4,05 (м, 3 H), 3,90-3,87 (м, 3 H), 3,77-3,65 (м, 2 H), 3,60-3,52 (м, 1 H), 2,02 (с, 3 H), 1,79 (уш с, 2 H), 1,12 (т, J=9,6 Гц, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 430,2; найдено 430,2 94,7 36 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=6,62 (с, 2 H), 5,95 (с, 1 H), 5,88 (уш с, 2 H), 5,66 (с, 1 H), 5,25-5,21 (м, 1 H), 4,67-4,63 (м, 1 H), 4,12-4,02 (м, 3 H), 3,89-3,83 (м, 1 H), 3,75-3,68 (м, 1 H), 3,63-3,51 (м, 3 H), 3,02-2,98 (м, 1 H), 2,02 (с, 3 H), 1,74 (уш с, 2 H) 1,42 (с, 3 H), 1,12 (т, J=9,6, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 462,9; найдено 462,1 95,1 третий элюирующийся изомер (хиральная PAK ADH) 37 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=6,62 (с, 2 H), 5,95 (с, 1 H), 5,78 (уш с, 2 H), 5,63 (с, 1 H), 5,22-5,19 (м, 1 H), 4,70-4,65 (м, 1 H), 4,05-3,95 (м, 3 H), 3,89-3,82 (м, 1 H), 3,71-3,65 (м, 1H), 3,62-3,50 (м, 3 H), 3,02-2,98 (м, 1 H), 2,02 (с, 3 H), 1,74 (уш с, 2 H) 1,42 (с, 3 H), 0,98 (т, J=9,6, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 462,9; найдено 462,2 98,2 четвертный элюирующийся изомер (хиральная PAK ADH) 38 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=7,19 (с, 1 H), 6,89 (с, 1 H), 5,79 (уш с, 2 H), 5,69 (с, 1 H), 5,42-5,38 (м, 1 H), 5,09 (с, 2 H), 4,63-4,58 (м, 1 H), 4,06 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1 H), 3,91-3,69 (м, 6 H), 3,60-3,53 (м, 1 H), 2,05 (с, 3 H), 1,79 (уш с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 405,0; найдено 404,1 99,5 второй элюирующийся энантиомер (хиральная ART целлюлоза-SB) 83-85 39 ¹H ЯМР (300 МГц,DMSO, ppm) 10,06(с,1H), 7,68-7,54(м,2H), 7,31(т,J=7,9 Гц,2H), 7,15-6,98 (м,2H), 6,77 (с,1H), 5,86 (с,2H), 5,45(с,1H), 4,94(с,1H), 4,72(с,2H), 3,95(дд,J=30,9,11,3 Гц,2H), 3,75(с,5H), 3,65-3,39(м,1H), 1,97(с, 3H), 1,72(с,2H), 1,22(с,1H). [M+H]+ Рассчитано 497,9; найдено 498,0 97 213 40 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 8,46 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,77 (д, J=20,9 Гц, 2H), 5,35 (с, 2H), 4,51 (с, 2H), 4,27 (с, 1H), 4,17 (дд, J=13,2, 5,5 Гц, 1H), 3,98 (д, J=11,3 Гц, 2H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,56 (д, J=14,1 Гц, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 1,78 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 411,9; найдено 412,05 96,6 115-117 41 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=7,42-7,36 (м, 3 H), 5,67 (с, 1 H), 5,54-5,49 (м, 1 H), 5,41 (уш с, 2 H), 4,50 (с, 2 H), 4,49-4,42 (м, 1 H), 4,12-4,05 (м, 1 H), 3,90-3,75 (м, 2 H), 3,64-3,52 (м, 2 H), 2,88 (с, 3 H), 2,01 (с, 3 H), 1,85-1,72 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 461,4; найдено 461,1 99 второй элюирующийся энантиомер (хиральная pak IE) 98-100 42 ¹H ЯМР (300 MГц): 7,00-6,98 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,60-5,56 (м, 1H), 5,50-5,46 (м, 2H), 5,36-5,27 (м, 1H), 4,76-4,72 (м, 2H), 4,66 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,23-4,16 (м, 2H), 4,08-3,99 (м, 3H), 3,90 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,79-3,59 (м, 3H), 2,05-2,00 (м, 3H), 1,80-1,72 (м, 2H), 1,29-1,20 (м, 6H). [M+H]+ Рассчитано 465,2; найдено 465,0 96,3 135-138 43 (300 МГц, DMSO-d6): 8,39 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=10,8, 1,8 Гц, 1H), 5,79 (с, 2H), 5,40 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 4,36-4,09 (м, 2H), 4,06-3,77 (м, 3H), 3,63-3,47 (м, 1H), 3,00 (с, 3 H), 2,04 (с, 3H), 1,92-1,68 (м, 2H). [M+H]+ Рассчитано 396,4; найдено 395,9 99,1 110-112 44 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 6,99 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,21-5,38 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,60-4,66 (м, 1H), 3,55-4,08 (м, 10H), 2,01 (с, 1H), 1,66-1,86 (м, 2H), 1,20-1,31 (м, 3H). [M+H]+ Рассчитано 451,9; найдено 451,3 97,9 199-201 45 ¹H ЯМР (300 МГц,DMSO, ppm) 7,17(д,J=1,6 Гц,1H), 6,84(с,1H), 5,60(с,3H), 5,29(с,3H), 4,67(д,J=15,0 Гц,1H), 4,15(дд,J=13,5,5,0 Гц,1H), 3,93(д,J=12,1 Гц,1H), 3,66(ддд,J=22,6,14,0,9,3 Гц,3H), 2,06(с,3H), 1,81(с,2H). [M+H]+ Рассчитано 418,1; найдено 417,9 99,4 Второй элюирующийся энантиомер (хиральная pack IG) 210 46 (300 МГц, DMSO-d6) 7,24 (д, J=42,0 Гц, 2H), 5,46 (т, J=32,6 Гц, 4H), 4,69 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,18-3,83 (м, 2H), 3,81-3,39 (м, 5H), 2,22 (с, 3H), 2,01 (д, J=9,6 Гц, 3H), 1,87-1,71 (м, 2H), 1,54 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 362,2; найдено 362,4 99,5 228-230 47 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,15 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 5,56 (д, J=19,2 Гц, 3H), 5,25 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,39 (с, 2H), 4,12-3,83 (м, 4H), 3,80-3,50 (м, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,74 (с, 3H), 1,28 (д, J=13,9 Гц, 2H), 1,28 (с, 12H). [M+H]+ Рассчитано 492,0; найдено 492,1 96,3 105-107 48 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смешанный с одной каплей DCl в растворе оксида дейтерия, ppm) (содержит два ротамера) δ=7,11 (с, 0,5 H), 7,03 (с, 0,5 H), 6,80 (с, 0,5 H), 6,78 (с, 0,5 H), 6,57 (с, 0,5 H), 6,10-5,89 (м, 2 H), 5,64 (с, 0,5 H), 5,42-5,35 (м, 1 H), 5,27-5,25 (м, 1 H), 5,13-5,10 (м, 0,5 H), 4,61-4,57 (м, 2 H), 4,21-3,80 (м, 6,5 H), 3,69-3,58 (м, 1 H), 2,30 (с, 1,5 H), 2,18 (с, 1,5 H), 1,87-1,70 (м, 2 H), 1,31-1,26 (м, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 419,2; найдено 419,2 98 132-135 49 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 8,48(с,1H), 7,61(с,1H), 5,72(с,1H), 5,60(дд,J=9,9,4,9 Гц,1H), 5,45(с,2H), 4,58(с,2H), 4,41(д,J=15,2 Гц,1H), 4,12(дд,J=13,5,5,1 Гц,1H), 3,94-3,84(м,2H), 3,85-3,71(м,1H), 3,66-3,49(м, 1H), 2,48(м, J=1,9 Гц,3H), 2,04(с,3H), 1,80(с,3H). [M+H]+ Рассчитано 412,1; найдено 411,9 97,7 150 50 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=7,12 (с, 1 H), 7,03 (т, J=75 Гц, 1 H), 6,87 (с, 1 H), 5,55 (с, 1 H), 5,49 (уш с, 2 H), 5,29-5,25 (м, 1 H), 4,65-4,61 (м, 1 H), 4,10 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1H), 3,90-3,86 (м, 3 H), 3,71-3,50 (м, 3 H), 2,01 (с, 3 H), 1,77 (уш с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 401,8; найдено 400,9 98,3 130-132 51 (300 МГц, DMSO-d6) 7,22 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,66-5,18 (м, 4H), 4,70-4,54 (м, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,87 (с, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 1,76 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 349,1; найдено 349,3 98,3 161-163 52 (300 МГц, DMSO-d6) 7,50 (с, 1H), 7,33 (д, J=1,0 Гц, 2H), 5,70-5,31 (м, 4H), 4,45 (с, 3H), 4,12 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,91 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,80-3,61 (м, 2H), 3,59-3,46 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,35-2,18 (м, 2H), 1,77 (с, 2H), 1,10-0,94 (м, 3H). [M+H]+ Рассчитано 425,1; найдено 425,3 97,9 108-110 53 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=7,93 (с, 1 H), 7,47 (с, 1 H), 5,67 (с, 1 H), 5,56-5,51 (м, 1 H), 5,44 (уш с, 2 H), 4,50-4,43 (м, 1 H), 4,11 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1 H), 3,92-3,88 (м, 3 H), 3,78-3,53 (м, 6 H), 2,02 (с, 3 H), 1,79 (уш с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 416,8; найдено 416,0 94,1 54 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 8,00-7,42(м,2H), 7,32(д,J=7,7 Гц,1H), 5,65(д,J=38,2 Гц,4H), 4,53 (с, 2H), 4,38(с,1H), 4,17 (дд,J=13,4,5,2 Гц,1H), 3,92 (д, J=12,3 Гц,1H), 3,83-3,58(м,2H), 3,52(тд, J=11,6, 4,7 Гц, 1H), 3,01(с,3H), 2,02(с,3H), 1,76(с,2H). [M+H]+ Рассчитано 444,1; найдено 444,0 97,5 95 55 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=7,50 (с, 1 H), 7,34 (с, 2 H), 5,60 (с, 1 H), 5,45 (уш с, 3 H), 4,62-4,57 (м, 1 H), 4,45 (с, 2 H), 4,14 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1 H), 3,91-3,87 (м, 1 H), 3,78-3,51 (м, 3 H), 2,89 (с, 3 H), 2,01 (с, 3 H), 1,78 (уш с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 412,0; найдено 410,9 99,1 188-190 56 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=9,84 (уш с, 1 H), 7,17 (с, 1 H), 7,00 (т, J=75,0 Гц, 1 H), 6,91 (с, 1 H), 5,56 (с, 1 H), 5,50 (уш с, 2 H), 5,32-5,28 (м, 1 H), 4,65-4,60 (м, 1 H), 4,15-4,09 (м, 1 H), 3,91-3,86 (м, 1 H), 3,73-3,56 (м, 3 H), 2,01 (с, 3 H), 1,77 (уш с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 401,8; найдено 401,0 99,3 первый элюирующийся энантиомер ((R, R)WELK хромасил) 118-120 57 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=9,84 (уш с, 1 H), 7,17 (с, 1 H), 7,00 (т, J=75,0 Гц, 1 H), 6,91 (с, 1 H), 5,56 (с, 1 H), 5,50 (уш с, 2 H), 5,32-5,28 (м, 1 H), 4,65-4,60 (м, 1 H), 4,15-4,09 (м, 1 H), 3,91-3,86 (м, 1 H), 3,73-3,56 (м, 3 H), 2,01 (с, 3 H), 1,77 (уш с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 401,8; найдено 401,0 98,8 Второй элюирующийся энантиомер ((R, R)WELK хромасил) 118-120 58 ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,88-5,33 (м, 3H), 4,28 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,14 (с, 1H), 4,11-3,98 (м, 4H), 3,76 (дд, J=13,6, 10,5 Гц, 1H), 3,72-3,58 (м, 2H), 2,69-2,54 (м, 1H), 2,44-2,30 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,99-1,88 (м, 1H), 1,83 (д, J=14,5 Гц, 1H). [M+H]+ Рассчитано 450,9; найдено 450,2 100 первый эфюирующийся изомер (SFC whelk-01 колонка) ee= 98,4% 59 (300 МГц, DMSO-d6) 7,50 (с, 1H), 7,34 (д, J=1,1 Гц, 2H), 5,56 (с, 1H), 5,47 (с, 3H), 4,65 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,12 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,91 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,80-3,67 (м, 2H), 3,61-3,50 (м, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,37-2,20 (м, 2H), 1,78 (с, 2H), 1,12-0,91 (м, 3H). [M+H]+ Рассчитано 425,3; найдено 425,3 99,7 Второй элюирующийся энантиомер (хиральная pak IA) 115-117 60 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,13-7,08 (м, 1 H), 6,88-6,82 (м, 1 H), 5,66-5,60 (м, 1 H), 5,48 (с, 2 H), 5,36 (д, J=7,9 Гц, 1 H), 4,80 (д, J=2,4 Гц, 2 H), 4,75-4,60 (м, 1 H), 4,11-4,02 (м, 1 H), 3,92 (д, J=12,0 Гц, 1 H), 3,82 (д, J=2,9 Гц, 1 H), 3,77 (д, J=8,1 Гц, 3 H), 3,71-3,53 (м, 2 H), 3,43-3,38 (м, 1 H), 2,04 (с, 3 H), 1,84-1,76 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 403,8; найдено 403,0 98,5 174-176 61 (300 МГц, DMSO-d6) 7,27-7,19 (м, 2H), 7,16-7,07 (м, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,46 (с, 3H), 4,62 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=13,4, 5,1 Гц, 1H), 3,89 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,76-3,42 (м, 3H), 3,06-2,85 (м, 3H), 2,67-2,52 (м, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,86-1,60 (м, 4H), 1,53-1,38 (м, 2H). [M+H]+ Рассчитано 402,1; найдено 402,1 96 95-97 62 ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,89 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,86-5,26 (м, 3H), 4,28 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,14 (с, 1H), 4,12-3,99 (м, 4H), 3,76 (дд, J=13,6, 10,5 Гц, 1H), 3,72-3,56 (м, 2H), 2,61 (ддт, J=30,5, 13,9, 8,3 Гц, 1H), 2,44-2,28 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,92 (дддд, J=11,4, 8,1, 5,0, 2,6 Гц, 1H), 1,88-1,79 (м, 1H). [M+H]+ Рассчитано 450,9; найдено 450,2 100 второй эфюирующийся изомер (SFC whelk-01 колонка) ee= 97,7% 63 ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,20 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2,9 Гц, 1H), 5,77-5,37 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,49 (дкв, J=4,8, 2,5 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 4,11-4,01 (м, 1H), 3,89-3,48 (м, 4H), 3,46-3,33 (м, 2H), 3,32-3,23 (м, 1H), 3,15 (дт, J=10,3, 1,6 Гц, 1H), 2,12 (дд, J=8,7, 4,5 Гц, 1H), 2,08 (д, J=5,5 Гц, 3H), 1,97 (дддд, J=25,8, 13,0, 5,5, 2,4 Гц, 2H), 1,89-1,77 (м, 2H). [M+H]+ Рассчитано 404,9; найдено 404,9 92 второй эфюирующийся изомер (SFC ODH колонка) ee= 99,7% 64 ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,20 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2,9 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,49 (дт, J=4,9, 2,4 Гц, 1H), 4,34-4,27 (м, 1H), 4,08-4,02 (м, 1H), 3,79-3,71 (м, 1H), 3,70 (д, J=6,7 Гц, 1H), 3,67-3,57 (м, 2H), 3,48-3,42 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 1H), 3,27-3,20 (м, 1H), 3,10 (дт, J=10,4, 1,6 Гц, 1H), 2,15-2,02 (м, 4H), 2,02-1,91 (м, 2H), 1,87-1,75 (м, 2H). [M+H]+ Рассчитано 404,9; найдено 404,9 82 первый эфюирующийся изомер (SFC ODH колонка) ee= 100% 65 ¹H ЯМР(300 МГц,DMSO, ppm) 9,83(с,1H), 7,33 (с, 1H), 6,87(с,1H), 5,56(с,1H), 5,48(с,2H), 5,32(д, J=6,0 Гц, 1H), 4,65 (д,J=15,1 Гц,1H), 4,46-4,24(м,2H), 4,16 (дд,J=13,5,5,0 Гц,1H), 3,90(д,J=11,9 Гц,1H), 3,76-3,46(м,3H), 2,85 (с,3H), 2,01 (с,3H), 1,77 (д, J=6,2 Гц,2H), 1,25(с,1H). [M+H]+ Рассчитано 427,1; найдено 427,0 96,4 66 (300 МГц, DMSO-d6) 7,33-7,20 (м, 2H), 7,14 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,45(м, 3H), 4,63 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,90 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,76-3,42 (м, 3H), 3,02 (д, J=12,5 Гц, 3H), 2,68-2,51 (м, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,83-1,60 (м, 4H), 1,53-1,34 (м, 2H). [M+H]+ Рассчитано 402,2; найдено 402,1 95,2 Второй элюирующийся энантиомер (хиральная pack IG) 105-107 67 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSOδppm) 7,86 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,88 (д, J=73,1 Гц, 1H), 5,33 (с, 1H), 5,23 (с, 3H), 4,00 (с, 2H), 3,80 (д, J=15,7 Гц, 1H), 3,71-3,57 (м, 1H), 3,48-3,26 (м, 2H), 3,05-2,90 (м, 1H), 1,98-1,93 (м, 4H), 1,53 (с, 3H). [M+H]+ Рассчитано 444,4; найдено 444,0 97,3 120-123 68 (300 МГц, DMSO-d6) 7,23 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,44 (с, 3H), 4,60 (с, 1H), 4,11 (дд, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 3,89 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,69 (дд, J=13,5, 10,2 Гц, 3H), 2,98 (с, 3H), 2,67-2,50 (м, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,86-1,60 (м, 4H), 1,47 (дд, J=12,4, 8,4 Гц, 2H). [M+H]+ Рассчитано 402,2; найдено 402,2 99,5 Первый элюирующийся энантиомер (хиральная pack IG) 120-122 69 (300 МГц, DMSO-d6) 7,38-7,10 (м, 3H), 5,58 (с, 1H), 5,44 (с, 3H), 4,62 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,56-4,48 (м, 2H), 4,48-4,37 (м, 2H), 4,11 (дд, J=13,4, 5,1 Гц, 1H), 3,89 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,77-3,38 (м, 4H), 2,80 (д, J=11,0 Гц, 2H), 1,95 (д, J=25,7 Гц, 5H), 1,80-1,47 (м, 7H). [M+H]+ Рассчитано 458,2; найдено 458,1 99,2 Второй элюирующийся энантиомер (хиральная pack IG) 95-98 70 (300 МГц, DMSO-d6) 7,34-7,08 (м, 3H), 5,58 (с, 1H), 5,44 (с, 3H), 4,68-3,90 (м, 7H), 3,79-3,41 (м, 4H), 2,80 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,09-1,86 (м, 5H), 1,76 (д, J=9,9 Гц, 4H), 1,67-1,44 (м, 3H). [M+H]+ Рассчитано 458,1; найдено 458,0 94 118-120 71 ¹H ЯМР(300 МГц,DMSO, ppm)8,84(с,1H), 6,94(д,J=4,2 Гц,1H), 6,72(с,1H), 5,49(д,J=21,6 Гц,3H), 5,21(д,J=8,6 Гц,1H), 4,74(д,J=14,8 Гц,1H), 4,06(дд,J=13,4,5,0 Гц,1H), 3,96-3,83(м,1H), 3,76(д,J=4,9 Гц,3H), 3,68-3,45 (м,3H), 2,39-2,18(м,2H), 1,76(с,2H), 1,05 (дд, J=8,7, 6,4 Гц,3H). [M+H]+ Рассчитано 379,1; найдено 379,0 98,5 120 72 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,03 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,31 (с, 1H), 4,63 (д, J=16,1 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,11-3,91 (м, 3H), 3,88 (m= 12,5 Гц, 1H), 3,74 (m=13,4, 10,1 Гц, 1H), 2,99 (с, 1H), 2,01 (с, 3H), 1,76 (с, 2H), 1,28 (м=7,0 Гц, 3H). [M+H]+ Рассчитано 435,9; найдено 436,1 99,5 138-140 73 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 7,40 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 5,43 (с, 3H), 4,42 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 3,88-3,74 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,68-3,53 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,77 (д, J=5,5 Гц, 2H), 1,58 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 362,2; найдено 362,2 99,8 210-212 74 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,32-7,29 (с, 1 H), 7,00-6,95 (с, 1 H), 5,60-5,57 (с, 1 H), 5,50-5,46 (м, 2H), 5,39-5,30 (м, 1 H), 4,60 (д, J=14,8 Гц, 1 H), 4,18-4,11 (с, 1 H), 3,93-3,85 (с, 1 H), 3,74-3,56 (м, 3 H), 1,84-1,73 (м, 3 H), 1,27-1,25 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 419,9; найдено 418,95 95,7 120,00-122,00 75 (300 МГц, DMSO-d6) 7,31 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,35 (с, 1H), 4,69 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=13,4, 5,1 Гц, 1H), 3,91 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,72 (с, 1H), 3,68-3,61 (м, 2H), 3,59-3,35 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,86-1,73 (м, 2H), 1,65 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 362,2; найдено 362,2 98,2 Второй элюирующийся энантиомер (хиральная pack IG) 87-90 76 ¹H ЯМР (300 МГц,DMSO, ppm) 8,48 (с,1H), 7,61(с, 1H), 5,73(с,1H), 5,60(дд,J=9,8,4,9 Гц,1H), 5,45(с, 2H), 4,58(с,1H), 4,41(д,J=15,4 Гц,1H), 4,12(дд, J=13,5,5,0 Гц,2H), 3,97-3,83(м,1H), 3,77(м, J=15,3, 10,4, 5,6 Гц,1H), 3,68-3,52 (м,3H), 2,99 (с,6H), 2,04(с,3H), 1,79(д, J=6,9 Гц,2H). [M+H]+ Рассчитано 412,1; найдено 412,1 98,9 Первый элюирующийся энантиомер (хиральная pack IG) 140 77 (300 МГц, DMSO-d6, ppm): 8,11 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 5,73 (с, 1H), 5,60 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 4,42 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,21-3,99 (м, 1H), 3,99-3,68 (м, 6H), 3,58 (д, J=16,4 Гц, 1H), 2,04 (с, 3H), 1,81 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 403,0; найдено 402,1 93,9 103-105 78 (300 МГц, DMSO-d6, ppm): 9,13 (с, 1 H), 7,09 (с, 1 H), 6,73 (с, 1 H), 5,50 (д, J=8,3 Гц, 3 H), 5,22 (с, 1 H), 4,75 (с, 1 H), 4,19-4,06 (м, 1 H), 3,92 (с, 1 H), 3,71-3,47 (м, 3 H), 2,07 (с, 3 H), 1,99 (с, 3 H), 1,77 (с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 350,0; найдено 349,1 99,8 Первый элюирующийся энантиомер (хиральная pack IG) 264-267 79 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,64 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,59 (m=15,0 Гц, 1H), 4,19 (m= 13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,93 (m=12,1 Гц, 1H), 3,72 (m=13,5, 10,0 Гц, 1H), 3,59 (с, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,81 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 412,9; найдено 413,10 96,3 190-192 80 (300 МГц, DMSO-d6) 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,45 (с, 2H), 5,34 (дд, J=10,1, 5,0 Гц, 1H), 4,64 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,88 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,71-3,47 (м, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,75 (дд, J=8,2, 4,0 Гц, 2H). [M+H]+ Рассчитано 349,1; найдено 349,1 99,3 второй элюирующийся энантиомер (хиральнаяPAK IG) 88,00-90,00 81 (300 МГц, DMSO-d6) 8,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,83 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 5,37 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 4,31 (с, 1H), 4,20 (дд, J=13,2, 5,4 Гц, 1H), 4,09-3,93 (м, 2H), 3,83 (дд, J=13,3, 10,7 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=15,2, 12,0 Гц, 1H), 3,06 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,89-1,72 (м, 2H). [M+H]+ Рассчитано 412,1; найдено 412,1 99 второй элюирующийся энантиомер хиральная pack IG 119-121 82 ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,58 (д, J=22,1 Гц, 2H), 4,24 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 2H), 4,10-3,96 (м, 2H), 3,78-3,60 (м, 4H), 3,56 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 1,94-1,77 (м, 3H), 1,49 (д, J=1,6 Гц, 8H), 1,36-1,29 (м, 1H). [M+H]+ Рассчитано 504,04; найдено 504,30 98 83 ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 5,76-5,30 (м, 2H), 5,13 (с, 1H), 4,21 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1H), 4,03 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,93-3,82 (м, 2H), 3,80-3,73 (м, 1H), 3,73-3,66 (м, 1H), 3,66-3,51 (м, 3H), 3,06 (дд, J=7,4, 1,0 Гц, 2H), 2,56 (дт, J=13,3, 6,3 Гц, 1H), 2,13 (дд, J=7,8, 5,3 Гц, 1H), 2,12-2,02 (м, 3H), 2,02-1,86 (м, 1H), 1,82 (с, 1H), 1,69 (дд, J=13,0, 6,4 Гц, 1H). [M+H]+ Рассчитано 417,9; найдено 418,2 100 84 ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,68-5,46 (м, 2H), 4,24 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1H), 4,03 (д, J=11,1 Гц, 1H), 3,83-3,57 (м, 5H), 3,53 (д, J=11,8 Гц, 2H), 2,34 (т, J=11,2 Гц, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,98-1,75 (м, 3H), 1,23 (д, J=6,2 Гц, 6H). (2H переклывались с пиками растворителя/воды) [M+H]+ Рассчитано 432,0; найдено 432,3 100 85 ¹H ЯМР(300 МГц,DMSO, ppm)8,38(с,1H), 7,66-7,01 (м,2H), 5,68(с,1H), 5,49(д,J=5,5 Гц,1H), 5,38(с,2H), 4,50(с,2H), 4,31(д,J=15,1 Гц,1H), 4,11-3,97(м, J=13,4, 5,1 Гц,1H), 3,89-3,56(м,3H), 3,56-3,41(м,1H), 2,91 (с,3H), 1,97(с,3H), 1,71(с,2H). [M+H]+ Рассчитано 444,1; найдено 444,2 97,4 100 86 ¹H ЯМР(300 МГц,DMSO, ppm)9,81(с,1H), 7,34(с,1H), 6,87(с,1H), 5,54(д,J=14,3 Гц,3H), 5,32(с,1H), 4,65(д,J=15,4 Гц,1H), 4,46-4,03(м,3H), 3,90(д,J=12,0 Гц, 1H), 3,78-3,38(м,3H), 2,85(с,3H), 2,01(с,3H), 1,78(с,2H). [M+H]+ Рассчитано 427,1; найдено 426,9 98,7 (R, R)-Welk-01 300 87 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,61 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,41-5,32 (м, 1H), 4,59 (m= 15,1 Гц, 1H), 4,14 (m=13,5, 4,9 Гц, 1H), 3,95-3,85 (м, 1H), 3,77-3,48 (м, 3H), 3,19 (с, 3H), 2,42 (с, 1H), 2,31 (m= 7,6 Гц, 2H), 1,79 (m= 4,0 Гц, 1H), 1,77 (с, 2H), 1,06 (m= 7,6 Гц, 3H). [M+H]+ Рассчитано 426,9; найдено 427,0 97,9 176-178 88 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 7,47-7,34 (м, 1H), 7,30-7,15 (м, 2H), 5,56 (с, 1H), 5,42 (д, J=22,6 Гц, 3H), 4,64 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,17-3,99 (м, 2H), 3,90 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,78-3,46 (м, 3H), 3,10-2,79 (м, 3H), 2,21-2,04 (м, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,85-1,62 (м, 4H), 1,59-1,36 (м, 1H). [M+H]+ Рассчитано 388,9; найдено 388,2 98,1 Хиральная PAK IG 107-109 89 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 7,40 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,33-7,13 (м, 2H), 5,57 (с, 1H), 5,42 (д, J=23,4 Гц, 3H), 4,64 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,18-3,99 (м, 2H), 3,89 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,78-3,45 (м, 3H), 3,05-2,84 (м, 3H), 2,17-2,05 (м, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,85-1,62 (м, 4H), 1,56-1,42 (м, 1H). [M+H]+ Рассчитано 388,9; найдено 388,2 99,2 Хиральная PAK IG 106-108 90 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 7,40 (с, 1H), 7,30-7,12 (м, 2H), 5,57 (с, 1H), 5,43 (д, J=14,4 Гц, 3H), 4,64 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,16-3,99 (м, 2H), 3,89 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,79-3,35 (м, 3H), 3,16-2,77 (м, 3H), 2,23-2,03 (м, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,88-1,64 (м, 4H), 1,56-1,36 (м, 1H). [M+H]+ Рассчитано 388,1; найдено 388,1 97,6 Хиральная PAK IG 96-98 91 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 7,41 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,2 Гц, 2H), 5,56 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,43-5,33 (м, 1H), 4,64 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,18-3,99 (м, 2H), 3,95-3,83 (м, 1H), 3,79-3,37 (м, 4H), 2,99-2,78 (м, 2H), 2,10 (дтд, J=12,5, 7,6, 5,4 Гц, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,88-1,61 (м, 4H), 1,53-1,36 (м, 1H). [M+H]+ Рассчитано 388,9; найдено 388,2 96 Хиральная PAK IG 95-98 92 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 9,72 (с, 1H), 7,81 (m=2,1 Гц, 1H), 7,37 (m=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (m=8,5 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 4,64 (m=15,0 Гц, 1H), 4,08 (m=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,89 (m=11,8 Гц, 1H), 3,76-3,51 (м, 2H), 3,00 (с, 2H), 2,17 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,16-2,03 (м, 1H), 2,00 (с, 3H), 1,76 (с, 2H), 0,93 (m=6,5 Гц, 6H). [M+H]+ Рассчитано 418,9; найдено 418,0 99,6 134-136 93 ¹H ЯМР (300 МГц,DMSO, ppm) 7,98-7,39(м,2H), 7,32(д,J=7,7 Гц,1H), 5,73(с,1H), 5,45(с,3H), 4,51(с, 2H), 4,38(д,J=15,3 Гц,1H), 4,21-4,08 (м, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 3,91(д,J=12,1 Гц,1H), 3,84-3,74 (м, J= 13,3, 10,2 Гц,1H), 3,68(т,J=12,4 Гц,1H), 3,54 (с, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,03(с,3H), 1,77(с,2H). [M+H]+ Рассчитано 444,1; найдено 444,0 99,9 Хиральная PAK IG 100 94 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=9,68 (с, 1 H), 7,82 (с, 1 H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 5,57 (с, 1 H), 5,47 (уш с, 2 H), 5,36-5,32 (м, 1 H), 4,69-4,63 (м, 1 H), 4,09 (дд, J=13,5, 4,8 Гц, 1 H), 3,92-3,87 (м, 1 H), 3,75-3,53 (м, 3 H), 2,22 (д, J=6,9 Гц, 1 H), 2,01 (с, 3 H), 1,77 (уш с, 2 H), 1,09-1,01 (м, 1 H), 0,51-0,46 (м, 2 H), 0,21-0,17 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 415,9; найдено 416,1 98,3 95 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=9,72 (с, 1 H), 7,80 (д, J=2,1 Гц, 1 H), 7,37 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1 H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1 H), 5,55 (с, 1 H), 5,46 (уш с, 2 H), 5,35-5,31 (м, 1 H), 4,67-4,62 (м, 1 H), 4,07 (дд, J=13,5, 4,8 Гц, 1 H), 3,91-3,87 (м, 1 H), 3,73-3,50 (м, 3 H), 2,26 (т, J=7,5 Гц, 2 H), 1,99 (с, 3 H), 1,74 (уш с, 2 H), 1,63-1,56 (м, 2 H), 2,26 (т, J=7,5 Гц, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 403,9; найдено 404,1 99,6 96 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 9,66 (с, 1H), 7,81 (m=2,1 Гц, 1H), 7,37 (m=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,21 (m=8,5 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,64 (m=15,2 Гц, 1H), 4,08 (m=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,89 (m=12,0 Гц, 1H), 3,69 (m=13,5, 10,2 Гц, 1H), 3,62 (с, 1H), 2,99 (с, 1H), 2,44 (с, 1H), 2,18 (с, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,02 (с, 9H), 0,90 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 433,0; найдено 432,0 99,7 140-142 97 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 9,72 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 5,50 (д, J=13,8 Гц, 3H), 5,23 (с, 1H), 4,70 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,96-3,80 (м, 1H), 3,68 (дд, J=13,5, 10,1 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=14,5, 7,6 Гц, 2H), 2,44-2,27 (м, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,76 (д, J=5,9 Гц, 2H), 1,08 (д, 3H). [M+H]+ Рассчитано 406,8; найдено 406,1 97,4 155-158 98 ¹H ЯМР(300 МГц,DMSO, ppm)9,86(с,1H), 7,34(с,1H), 6,86(с,1H), 5,51(д,J=12,5 Гц,3H), 5,30(д,J=8,2 Гц,1H), 4,70(д,J=15,0 Гц,1H), 4,43-4,22(м,2H), 4,20-4,11(м, J=13,4,4,9 Гц,1H), 3,90(д,J=12,1 Гц,1H), 3,78-3,44(м, 3H), 2,84(с,2H), 2,28(кв,J=7,5 Гц,3H), 1,79(с,2H), 1,03 (т,J=7,6 Гц,3H). [M+H]+ Рассчитано 441,1; найдено 441,0 99,1 99 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 7,40 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,40 (д, J=17,3 Гц, 3H), 4,42 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,00-3,46 (м, 7H), 2,37 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,91-1,65 (м, 2H). [M+H]+ Рассчитано 362,1; найдено 362,1 99,3 Хиральная PAK IG 110-112 100 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 9,32 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 5,53 (д, J=16,3 Гц, 3H), 5,26 (с, 1H), 4,73 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 4,01-3,82 (м, 1H), 3,70 (дд, J= 13,4, 10,0 Гц, 1H), 3,60 (д, J=9,4 Гц, 2H), 2,44-2,27 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,78 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,24 (с, 6H). [M+H]+ Рассчитано 450,9; найдено 450,2 97 160-162 101 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,08 (m=9,6 Гц, 4H), 6,85 (с, 1H), 5,61 (с, 1H), 5,49 (с, 2H), 5,39-5,30 (м, 1H), 4,66 (m=15,2 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,04 (m=13,4, 6,0, 2,7 Гц, 3H), 3,90 (m=12,3 Гц, 1H), 3,76 (m=13,4, 10,1 Гц, 1H), 3,68 (с, 1H), 3,58 (с, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,79 (m=4,4 Гц, 2H), 1,31 (m=6,9 Гц, 3H). [M+H]+ Рассчитано 436,9; найдено 436,0 99,9 Хиральная PAK AG 112-114 102 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,81-7,73 (м, 2H), 7,44 (m=8,3 Гц, 2H), 7,02 (с, 2H), 5,75 (с, 1H), 4,32 (m=14,7 Гц, 1H), 4,19 (m=13,3, 5,4 Гц, 1H), 3,93-3,76 (м, 1H), 3,63-3,50 (м, 1H), 3,49 (m=14,3 Гц, 1H), 2,98 (с, 2H), 2,40 (с, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,90-1,79 (м, 1H), 1,71 (m=8,4 Гц, 1H). [M+H]+ Рассчитано 364,4; найдено 364,0 99,1 140-142 103 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 5,92-5,76 (м, 4H), 5,60 (m=6,0 Гц, 4H), 4,16-4,03 (м, 2H), 4,01-3,87 (м, 1H), 3,79 (с, 2H), 3,67 (с, 2H), 3,59-3,51 (м, 3H), 3,00 (m=7,0 Гц, 3H), 2,49 (с, 3H), 2,34 (с, 1H), 2,14-2,05 (м, 6H), 1,80 (с, 5H). [M+H]+ Рассчитано 361,3; найдено 360,0 99 185-187 104 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 8,86(с,1H), 6,94(с, 1H), 6,72(с,1H), 5,49 (д,J=16,8 Гц,3H), 5,21 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 4,74 (д, J=14,6 Гц,1H), 4,12-4,01 (м,1H), 3,89 (д, J= 11,8 Гц, 1H), 3,76 (с,3H), 3,73-3,66 (м,1H), 3,66-3,48 (м,2H), 2,32-2,21 (м,2H), 1,75 (с,2H), 1,04(т, J=7,5 Гц, 3H). [M+H]+ Рассчитано 379,1; найдено 378,9 99,7 Хиральная PAK AG-03 128 105 ¹H ЯМР (300 MHz):7,13-7,10 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,61 (с, 1H), 5,49 (с, 2H), 5,34 (с, 1H), 4,81-4,77 (м, 2H), 4,66 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,07 (м, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,91 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,74 (с, 5H), 3,41 (т, J=2,6 Гц, 1H), 3,01 (с, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,78 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 403,0; найдено 403,0 99,5 Хиральная PAK AD-03 78-80 106 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 7,34-7,24 (м, 1H), 7,23-7,02 (м, 3H), 5,66 (с, 1H), 5,48 (дд, J=8,8, 5,0 Гц, 1H), 5,4-5,32 (м, 2H), 4,42 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 3,89-3,71 (м, 2H), 3,68-3,47 (м, 2H), 2,87-2,63 (м, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,89-1,66 (м, 2H), 1,34-1,14 (м, 3H). [M+H]+ Рассчитано 313,4; найдено 313,2 99,3 200-202 107 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=7,93 (с, 1 H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 1 H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1 H), 5,67 (с, 1 H), 5,57-5,52 (м, 1 H), 5,47 (уш с, 2 H), 4,50-4,43 (м, 1 H), 4,11 (дд, J=13,5, 4,8 Гц, 1 H), 3,91-3,87 (м, 1 H), 3,80-3,67 (м, 2 H), 3,60-3,52 (м, 1 H), 1,99 (с, 3 H), 1,79 (уш с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 343,8; найдено 344,05 97,8 108 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 12,86 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,15 (м, 1H), 7,01 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,91 (с, 1H), 5,72 (с, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,27 (м, J=13,3, 5,3 Гц, 2H), 4,10-3,80 (м, 2H), 3,70-3,34 (м, 2H), 1,99 (с, 4H), 1,75 (с, 1H). [M+H]+ Рассчитано 325,4; найдено 325,0 99,3 156-158 109 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 7,88 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,52 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 5,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,68 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,10 (м, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,89 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,74-3,62 (м, 1H), 3,59-3,42 (м, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,75 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 392,9; найдено 392,1 99,6 189-191 110 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 9,02 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 5,49 (д, J=16,7 Гц, 3H), 5,25-5,19 (м, 1H), 4,72 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,89 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,74-3,48 (м, 3H), 2,28 (кв, J=7,5 Гц, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,76 (с, 2H), 1,04 (т, J=7,6 Гц, 3H). [M+H]+ Рассчитано 406,8; найдено 406,1 99,7 170-173 111 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm): 9,70 (с, 1 H), 7,29 (д, J=8,6 Гц, 1 H), 7,07 (д, J=2,6 Гц, 1 H), 7,03-6,88 (м, 1 H), 5,65 (с, 1 H), 5,47-5,21 (м, 3 H), 4,68 (д, J=15,0 Гц, 1 H), 4,05-3,94 (м, 1H), 3,88 (д, J=11,7 Гц, 1 H), 3,78-3,60 (м, 2 H), 3,60-3,46 (м, 1 H), 1,98 (с, 3 H), 1,82-1,70 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 369,3; найдено 369,1 98,8 158-160 112 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 7,88 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 5,53 (с, 1H), 5,48 (с, 2H), 5,27-5,19 (м, 1H), 4,69 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,94-3,84 (м, 1H), 3,76-3,64 (м, 1H), 3,64-3,47 (м, 3H), 2,00 (с, 4H), 1,80-1,73 (м, 2H), 0,88-0,70 (м, 4H). [M+H]+ Рассчитано 418,8; найдено 418,1 98,7 113 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 7,50 (д, J=7,7 Гц, 1 H), 7,35 (д, J=7,8 Гц, 1 H), 7,28 (уш с, 2 H), 5,58 (с, 1 H), 5,47 (с, 2 H), 4,76-4,76 (м, 1 H), 4,36 (с, 1 H), 4,20-4,16 (м, 1 H), 3,94-3,90 (м, 1 H), 3,73-3,65 (м, 2 H), 3,55 (уш с, 1 H), 1,97 (с, 3 H), 1,76 (уш с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 309,2; найдено 309,1 99,9 205-208 114 ¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD, ppm) 6,66 (д, J=11,8 Гц, 2 H), 6,01-6,04(м, 0,2 H), 5,72 (с, 1 H), 5,19 (м, 0,8 H), 5,14-5,19(с, 0,6 H), 4,28-4,22 (м, 1 H), 4,22-4,14 (м, 0,4 H), 4,07-3,77 (м, 3 H), 3,72-3,59 (м, 2 H), 3,08 (м,1 H), 2,35 (с, 1 H), 2,23 (с, 2 H), 1,92 (м, 2 H), 1,52 (с, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 434,0; найдено 434,0 99,7 218-222 115 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 7,94-7,88 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 5,49 (с, 2H), 5,38 (с, 1H), 4,58-4,57 (м, 1H), 4,17-4,10 (м, 1H), 3,91-3,87 (м, 1H), 3,80-3,48 (м, 4H), 2,10-1,93 (м, 3H), 1,77 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 378,1; найдено 348,1 94,4 ee=98,2% 220 116 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,46 (с, 1 H), 6,74 (с, 1 H), 6,64 (с, 1 H), 5,92 (с, 1 H), 5,57 (с, 1 H), 5,50 (с, 2 H), 5,21 (с, 1 H), 4,71 (с, 1 H), 4,05 (с, 1 H), 3,90 (с, 1 H), 3,61 (м, 4 H), 3,37 (д, J=11,7 Гц, 2 H), 2,62 (с, 3 H), 2,02 (м, 3 H), 1,83-1,73 (м, 2H), 1,33 (с, 3H). [M+H]+ Рассчитано 447,0; найдено 447,0 98,9 148-150 117 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 7,14 (с, 1 H), 6,83 (с, 1 H), 5,54-5,36 (м, 3 H), 5,30-5,22 (м, 1 H), 4,67-4,63 (м, 1 H), 4,22-4,09 (м, 1 H), 3,99-3,92 (м, 1 H), 3,78-3,50 (м, 3 H), 2,89 (с, 6 H), 2,03 (с, 3 H), 1,80-1,67 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 406,2; найдено 406,2 99,4 ee=97,8% 179 118 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 8,70 (с, 1 H), 7,88 (с, 1 H), 6,78 (с, 1 H), 5,60 (с, 1 H), 5,49 (с, 2 H), 5,44-5,32 (м, 1 H), 4,62 (д, J=14,7 Гц, 1 H), 4,20-4,10 (м, 1 H), 3,97-3,87 (м, 1 H), 3,81-3,49 (м, 3 H), 2,82 (с, 3 H), 2,03 (с, 3 H), 1,79-1,76 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 392,1; найдено 392,1 92,4 ee=96,9% 190 119 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,41-7,25 (с, 1 H), 7,01 (с, 1 H), 5,62 (с, 1 H), 5,53 (с, 2 H), 5,42-5,30 (м, 1 H), 4,61 (д, J=15,0 Гц, 1 H), 4,16 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1 H), 4,0-3,85 (м, 1 H), 3,85-3,72 (м, 1 H), 3,72-3,39 (м, 3 H), 2,05 (с, 3 H), 1,91-1,72 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 419,8; найдено 419,1 98,2 (R, R) Welk-O 141-143 120 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 6,94 (с, 2 H), 6,74 (с, 1 H), 6,64 (с, 1 H), 5,91 (с, 1 H), 5,57 (с, 1 H), 5,49 (с, 2 H), 5,20 (с, 1 H), 4,70 (с, 1 H), 4,13-4,00 (м, 1 H), 3,91 (с, 1 H), 3,75-3,40 (м, 4H), 2,02 (с, 3 H), 1,76 (м, 2 H), 1,35 (с, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 433,0; найдено 433,0 98,5 ee=100% 208-210 121 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 12,35 (с, 1 H), 8,42 (с, 1 H), 7,98 (с, 1 H), 6,79 (с, 1 H), 5,77-5,05 (м, 4 H), 4,73-4,49 (м, 1 H), 4,24-4,00 (м, 2 H), 4,00-3,45 (м, 3 H), 2,03 (с, 3 H), 1,79 (с, 2 H), 1,34-0,93 (м, 6 H). [M+H]+ Рассчитано 420,2; найдено 420,1 96,4 ee=98,7% 192 122 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,36 (с, 1 H), 6,73 (с, 1 H), 6,61 (с, 1 H), 5,92 (с, 1 H), 5,55 (с, 1 H), 5,47 (с, 2 H), 5,25-5,18 (м, 1 H), 4,72-4,68 (м, 1 H), 4,06-4,00 (м, 1 H), 3,91-3,87 (м, 1 H), 3,67-3,52 (м, 3 H), 3,47-3,39 (м, 1 H), 3,10-3,00 (м, 1 H), 2,70-2,60 (м, 1 H), 2,00 (с, 3 H), 1,80-1,72 (м, 2 H), 1,31 (с, 3 H), 0,62-0,50 (м, 2 H), 0,48-0,34 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 474,0; найдено 474,0 93,6 ee=95,6% 156-160 123 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 12,83 (с, 1 H), 8,44 (с, 1 H), 7,97 (с, 1 H), 6,79 (с, 1 H), 5,73-5,28 (м, 4 H), 4,62-4,58 (м, 1 H), 4,20-4,14 (м, 2 H), 3,95-3,91 (м, 1 H), 3,85-3,51 (м, 3 H), 2,03 (с, 3 H), 1,88-1,79 (м, 2 H), 1,33-1,07 (м, 6 H). [M+H]+ Рассчитано 420,2; найдено 420,2 96,5 ee=98,3% 192 124 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,04 (с, 1 H), 6,78 (с, 1 H), 6,64 (с, 1 H), 5,95 (с, 1 H), 5,58 (с, 1 H), 5,48 (с, 2 H), 5,20 (с, 1 H), 4,73 (с, 1 H), 4,04 (м, 1 H), 3,96-3,77 (м, 2 H), 3,77-3,47 (м, 4 H), 3,41 (м, 1 H), 2,02 (с, 3 H), 1,77 (с, 2 H), 1,34 (с, 3 H), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3 H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 474,9; найдено 475,0 96,5 ee=95,7% 180-182 125 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,23 (с, 2 H), 6,67 (д, J=7,2 Гц, 2 H), 6,10 (с, 2 H), 4,80 (с, 1 H), 4,67 (с, 1 H), 4,16-4,01 (м, 1 H), 3,99-3,47 (м, 7 H), 2,23 (с, 3 H), 1,84 (с, 2 H), 1,52-1,37 (м, 3 H), 1,17-1,01 (м, 3 H), 1,00-0,86 (м, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 476,0; найдено 476,0 97,8 175-180 126 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 6,65 (с, 1 H), 6,63 (с, 1 H), 5,97 (с, 1 H), 5,57 (с, 1 H), 5,49 (с, 2 H), 5,21 (с, 1 H), 4,69 (д, J=15,0 Гц, 1 H), 4,07 (m , 1 H), 3,90 (д, 1 H), 3,80-3,38 (м, 12 H), 2,99-2,90 (м, 2 H), 2,02 (с, 3 H), 1,77 (с, 2 H), 1,47 (с, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 503,0; найдено 503,0 95 ee=95,6% 160-162 127 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 8,47-8,03 (уш с, 1 H), 6,65 (с, 1 H), 6,54 (с, 1 H), 5,55 (с, 1 H), 5,44 (с, 2 H), 5,30-5,08 (м, 1 H), 4,81-4,60 (м, 1 H), 4,23-4,04 (м, 1 H), 4,00-3,85(м, 1H), 3,86-3,79 (м, 3 H), 3,77 (с, 3 H), 3,51 (с, 3 H), 1,98 (с, 3 H), 1,84-1,60 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 361,4; найдено 361,1 98,3 198-200 128 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,23 (с, 2 H), 6,67 (д, J=7,2 Гц, 2 H), 6,10 (с, 2 H), 4,80 (с, 1 H), 4,67 (с, 1 H), 4,16-4,01 (м, 1 H), 3,99-3,47 (м, 7 H), 2,23 (с, 3 H), 1,84 (с, 2 H), 1,52-1,37 (м, 3 H), 1,17-1,01 (м, 3 H), 1,00-0,86 (м, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 477,0; найдено 477,0 96,5 156-160 129 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 8,14 (с, 1 H), 7,95 (с, 1 H), 6,64 (с, 2 H), 6,10 (с, 1 H), 5,90-5,50 (м, 1 H), 4,56-4,28 (м, 3 H), 4,28-4,05 (м, 1 H), 4,05-3,76 (м, 3 H), 3,76-3,55 (м, 1 H), 2,21 (с, 3 H), 2,04-1,72 (м, 2 H), 1,59-1,13 (м, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 416,8; найдено 416,1 95,5 210-212 130 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6,ppm) 8,82-8,78 (м, 1 H), 7,90 (с, 1 H), 6,76 (с, 1 H), 5,58 (с, 1 H), 5,48 (с, 2 H), 5,34 (с, 1 H), 4,63-4,48(м,1H), 4,14 (дд, J=13,5, 5,0 Гц, 1 H), 3,90 (д, J=11,7 Гц, 1 H), 3,81-3,45 (м, 5 H), 3,38-3,35 (м, 2 H), 2,03 (с, 3 H), 1,78-1,76 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 422,2; найдено 422,2 90,6 ee=98,0% 170 131 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6,ppm) 12,61-12,19 (м, 1 H), 8,58 (с, 1 H), 8,00 (с, 1 H), 6,82 (с, 1 H), 6,61 (с, 2 H), 5,90-5,87(м, 1 H), 5,54-5,52 (м, 1 H), 4,60-4,57 (м, 1 H), 4,16-4,14 (м, 1 H), 3,96-3,72 (м, 3 H), 3,63-3,54 (м, 1 H), 2,90-2,87(м,1H), 2,17 (с, 3 H), 1,84-1,82 (м, 2 H), 0,72-0,61 (м, 4 H). [M+H]+ Рассчитано 418,2; найдено 418,1 98,2 ee=97,6% 180 132 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 6,70 (с, 1 H), 6,65 (с, 1 H), 6,50 (с, 2 H), 6,02 (с, 1 H), 5,85 (с, 1 H), 5,35 (с, 1 H), 4,61 (д, J=15,1 Гц, 1 H), 4,06 (м, 1 H), 3,94-3,52 (м, 6 H), 2,93 (с, 6 H), 2,15 (с, 3 H), 1,81 (с, 2 H), 1,45 (с, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 460,9; найдено 461,0 93,8 ee=94,9% 215-218 133 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,36 (с, 1 H), 6,74 (с, 1 H), 6,65 (с, 1 H), 5,95 (с, 1 H), 5,58 (с, 1 H), 5,48 (с, 2 H), 5,22 (с, 1 H), 4,72 (s , 1 H), 4,33 (с, 1 H), 4,16-4,02 (м, 1 H), 3,90 (д, J=11,9 Гц, 1 H), 3,75-3,48 (м, 3 H), 3,48-3,31 (м, 3H), 3,17 (д, J=7,7 Гц, 3 H), 2,02 (с, 3 H), 1,77 (с, 2 H), 1,35 (с, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 476,9; найдено 477,2 97,3 ee=100% 158-160 134 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 8,08 (с, 1 H), 7,79 (с, 1 H), 5,77 (с, 1 H), 5,68-5,57 (м, 1 H), 5,43 (с, 2 H), 4,49-4,34 (м, 3 H), 4,10 (дд, J=13,6, 4,7 Гц, 1 H), 3,97-3,78 (м, 3 H), 3,62 (д, J=12,9 Гц, 1 H), 2,07 (д, J=1,4 Гц, 3 H), 1,82 (с, 2 H), 1,43-1,32 (м, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 416,1; найдено 416,0 98,1 210-212 135 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 8,09 (с, 1 H), 7,80 (с, 1 H), 5,77 (с, 1 H), 5,68-5,57 (м, 1 H), 5,43 (с, 2 H), 4,41 (д, J=15,5 Гц, 1 H), 4,10 (дд, J=13,5, 4,7 Гц, 1 H), 3,98-3,78 (м, 6 H), 3,67-3,54 (м, 1 H), 2,07 (с, 3 H), 1,84 (д, J=10,6 Гц, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 402,1; найдено 402,1 95,8 219-221 136 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,63 (д, J=2,1 Гц, 1 H), 7,54 (д, J=8,3, 2,1 Гц, 1 H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 1 H), 5,63 (с, 1 H), 5,47 (с, 3 H), 4,59 (д, J=14,5 Гц, 1 H), 4,23-4,10 (м, 1 H), 3,91 (д, J=11,7 Гц, 1 H), 3,83-3,47 (м, 3 H), 2,68 (д, J=1,1 Гц, 3 H), 2,02 (с, 3 H), 1,75 (д, J=1,5 Гц, 8 H). [M+H]+ Рассчитано 439,1; найдено 439,1 98,1 142-144 137 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 10,18 (с, 1 H), 7,22 (с, 1 H), 6,79 (с, 1 H), 5,94 (с, 2 H), 5,12 (д, J=79,4 Гц, 2 H), 4,23-4,07 (м, 1 H), 3,92 (д, J=11,7 Гц, 1 H), 3,71 (д, J=11,7 Гц, 9 H), 3,16 (с, 2 H), 2,00 (с, 2 H), 1,75 (с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 448,2; найдено 448,2 99,2 второй эфюирующийся изомер (Chiracel ODH колонка-SFC) ee=100% 184,0-186,0 138 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=7,95 (с, 1 H), 7,83-7,72 (м, 2 H), 7,56 (д, J=5,4 Гц, 1 H), 5,98 (уш с, 2 H), 5,87 (д, J=5,4 Гц, 1 H), 5,59 (уш с, 1 H), 4,55-4,49 (м, 1 H), 4,16-4,12 (м, 1 H), 3,90-3,75 (м, 3 H), 3,60-3,56 (м, 1 H), 3,20 (с, 3 H), 1,79 (уш с, 2 H). [M+H]+ Cac382,8 ; найдено 383,05 99,8 139 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 7,51 (с, 1 H), 7,37-7,32 (м, 2 H), 5,62 (с, 1 H), 5,55-5,39 (м, 3 H), 4,70-4,44 (м, 2 H), 4,17-4,10 (м, 1 H), 4,00-3,82 (м, 1 H), 3,84-3,48 (м, 3 H), 2,80 (с, 3 H), 2,03 (с, 3 H), 1,88-1,68 (м, 2 H), 1,61 (д, J=6,9 Гц, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 425,1; найдено 424,95 99,7 четвертный элюирующийся изомер (колонка хиральная PAK ID) ee= 99,1 140,0-142,0 140 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,61 (д, J=17,9 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,76 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,47 (с, 1H), 5,23 (с, 1H), 4,06 (с, 1H), 4,01 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,82 (с, 1H), 3,69 (с, 2H), 2,02 (д, J=0,8 Гц, 3H), 1,83 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 448,25; найдено 448,20 89 141 ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,12-5,41 (м, 3H), 4,32 (дд, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 4,11-3,97 (м, 2H), 3,88-3,72 (м, 2H), 3,65 (тд, J=11,8, 3,6 Гц, 1H), 2,60-2,42 (м, 2H), 2,25-2,16 (м, 2H), 2,13 (с, 3H), 2,09-1,91 (м, 3H), 1,89 (с, 1H). [M+H]+ Рассчитано 437,0; найдено 437,1 100 второй эфюирующийся изомер (SFC IA-100 колонка) ee= 98% 142 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,89 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,36 (т, J=53,7 Гц, 1H), 5,84 (с, 3H), 5,03 (с, 2H), 4,10 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,92 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,70 (т, J=12,0 Гц, 2H), 3,54 (с, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,75 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 412,8; найдено 412,1 100 второй эфюирующийся изомер (SFC IC-100 колонка) ee= 99% 143 (300 МГц, DMSO-d6): 6,75 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,14 (д, J=9,8 Гц, 1H), 4,72 (д, J=13,8 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=13,4, 5,1 Гц, 1H), 3,88 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,73-3,43 (м, 3H), 3,22-3,08 (м, 2H), 2,58 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,01 (с, 3H), 1,84-1,58 (м, 4H). [M+H]+ Рассчитано 374,1; найдено 374,1 97,4 первый элюирующийся энантиомер (хиральная PAK IG) 115-117 144 (300 МГц, DMSO-d6): 6,93 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,55 (д, J=16,2 Гц, 3H), 5,23 (с, 1H), 4,75 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,12-3,82 (м, 2H), 3,75-3,44 (м, 3H), 3,31 (т, J=8,3 Гц, 2H), 2,84 (т, J=8,2 Гц, 2H), 2,76-2,60 (м, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,76 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 374,1; найдено 373,9 99,9 первый элюирующийся энантиомер (хиральная PAK IG) 103-105 145 ¹H ЯМР(300 МГц,DMSO, ppm) 7,34(с,1H), 6,77(с, 1H), 5,76(с,2H), 4,95(с,3H), 4,12(с,2H), 3,91(д, J= 11,5 Гц,1H), 3,65(д,J=12,2 Гц,1H), 3,62-3,48(м,3H), 1,99(с,3H), 1,73(с,2H). [M+H]+ Рассчитано 402,1; найдено 402,0 99,7 хиральная PAK IG 195-197 146 (300 МГц, DMSO-d6): 11,37 (b, 1H), 7,25 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,29 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,63 (с, 1H), 5,49 (с, 2H), 5,24 (с, 1H), 4,55-4,24 (м, 4H), 3,89 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,70-3,40 (м, 3H), 3,00 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,89-1,64 (м, 2H). [M+H]+ Рассчитано 394,1; найдено 394,1 98,1 148-150 147 ¹H ЯМР(300 МГц,DMSO, ppm) 7,01(с,1H), 6,82(с, 1H), 5,58(с,1H), 5,47(с,2H), 5,31(с,1H), 4,78(с,2H), 4,65(д,J=14,6 Гц,1H), 4,04(дд,J=13,4,5,0 Гц,1H), 3,89(д,J=11,2 Гц,1H), 3,74(с,5H), 3,57(дд,J=5,7,3,9 Гц,5H), 3,46(дд,J=5,7, 3,9 Гц,4H), 2,01(с,3H), 1,76(д,J= 6,1 Гц,2H). [M+H]+ Рассчитано 492,2; найдено 492,1 99,4 115 148 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=6,90 (с, 1 H), 6,23 (с, 1 H), 5,54 (с, 1 H), 5,46 (уш с, 3 H), 5,22-5,18 (м, 1 H), 4,86-4,82 (м, 2 H), 4,72-4,67 (м, 1 H), 4,54-4,48 (м, 3 H), 4,00 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1 H), 3,90-3,86 (м, 1 H), 3,69-3,48 (м, 3 H), 2,07 (с, 3 H), 1,99 (с, 3 H), 1,73 (уш с, 2 H). n.a 95 149 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 7,02 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,33 (с, 1H), 4,59 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,88 (д, J=11,7 Гц, 5H), 3,80-3,41 (м, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,74 (д, J=5,0 Гц, 2H), 0,60 (д, J=3,1 Гц, 4H). [M+H]+ Рассчитано 417,0; найдено 417,0 99,8 хиральная PAK IG 105 150 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm)12,90 (с, 2H), 7,90 (с, 2H), 7,58 (с, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,79 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,56 (с, 1H), 5,96 (дд, J=9,6, 5,3 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,12 (дд, J=9,6, 5,2 Гц, 1H), 4,96 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,67-4,47 (м, 2H), 4,18-4,00 (м, 1H), 4,06-3,95 (м, 2H), 4,01-3,86 (м, 3H), 3,92-3,78 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,83 (с, 5H), 1,27 (ддд, J=15,5, 6,4, 2,7 Гц, 18H). [M+H]+ Рассчитано 421,0; найдено 421,15 98,8 139-141 151 ¹H ЯМР(300МГц,DMSO, D2O) 6,63(с,1H), 6,54(с, 1H), 5,86(с,2H), 5,40(с,1H), 5,00(с,3H), 3,93(м, J= 17,1,8,5 Гц,2H), 3,68(с,5H), 3,50(с,1H), 1,96(с,3H), 1,70(с,2H). n.a 97,5 Хиральная ART целлюлоза SB 150 152 (300 МГц, DMSO-d6): 7,51-6,86 (м, 4H), 5,67 (с, 1H), 5,46 (с, 3H), 4,52 (д, J=15,7 Гц, 3H), 4,14 (дд, J=13,3, 5,2 Гц, 1H), 3,91 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,77-3,45 (м, 3H), 2,86 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,76 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 443,15; найдено 443,1 99,8 первый элюирующийся энантиомер (хиральная ART целлюлоза SB) 101-103 153 99,7 154 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=6,99 (с, 1 H), 6,81 (с, 1 H), 5,61 (с, 1 H), 5,58 (уш с, 2 H), 5,34-5,30 (м, 1 H), 4,60-4,55 (м, 1 H), 4,05 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1 H), 3,88-3,51 (м, 8 H), 2,01 (с, 3 H), 1,74 (уш с, 2 H), 0,95 (с, 6 H). [M+H]+ Рассчитано 419,0; найдено 419,0 97 первый элюирующийся энантиомер (хиральная pak IG-3) 110 155 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=6,61 (с, 1 H), 6,60 (с, 1 H), 5,92 (с, 1 H), 5,54 (с, 1 H), 5,46 (уш с, 2 H), 5,20-5,17 (м, 1 H), 4,72-4,65 (м, 1 H), 4,12-4,01 (м, 3 H), 3,89-3,85 (м, 1 H), 3,71-3,63 (м, 1 H), 3,58-3,51 (м, 3 H), 3,01-2,98 (м, 1 H), 1,99 (с, 3 H), 1,74 (уш с, 2 H) 1,40 (с, 3 H), 1,12 (т, J=9,6, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 462,9; найдено 462,2 99,9 первый эфюирующийся изомер (хиральная ART целлюлоза SB) 156 ¹H ЯМР (300 МГц, D2O, смешанный с одной каплей DCl в растворе оксида дейтерия, ppm) (содержит два ротамера) δ=7,86 (с, 0,3 H), 7,80 (с, 0,7 H), 7,27 (с, 0,3 H), 7,24 (с, 0,7 H), 6,39 (с, 0,7 H), 5,90-5,86 (м, 0,7 H), 5,50 (с, 0,3 H), 5,38-5,34 (м, 0,3 H), 5,01-4,94 (м, 3 H), 4,36-4,20 (м, 1,7 H), 4,07-3,93 (м, 1,7 H), 3,84-3,73 (м, 3,3 H), 3,63-3,58 (м, 1 H), 2,21 (с, 2,1 H), 2,09 (с, 0,9 H), 1,96-1,80 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 402,8; найдено 402,1 97,7 157 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=6,61 (с, 1 H), 6,60 (с, 1 H), 5,92 (с, 1 H), 5,54 (с, 1 H), 5,46 (уш с, 2 H), 5,20-5,17 (м, 1 H), 4,72-4,65 (м, 1 H), 4,04-3,84 (м, 4 H), 3,69-3,50 (м, 4 H), 3,01-2,98 (м, 1 H), 1,99 (с, 3 H), 1,74 (уш с, 2 H) 1,40 (с, 3 H), 0,97 (т, J=9,6, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 462,9; найдено 462,1 99,7 второй эфюирующийся изомер (хиральная ART целлюлоза SB) 158 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm, 353 K) δ=7,42-7,36 (м, 3 H), 5,67 (с, 1 H), 5,54-5,49 (м, 1 H), 5,41 (уш с, 2 H), 4,50 (с, 2 H), 4,49-4,42 (м, 1 H), 4,08 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1 H), 3,90-3,75 (м, 2 H), 3,64-3,52 (м, 2 H), 2,88 (с, 3 H), 2,01 (с, 3 H), 1,85-1,72 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 461,4; найдено 461,1 99,5 первый элюирующийся энантиомер (хиральная pak IE) 95-97 159 (300 МГц, DMSO-d6): 7,20 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 5,63 (с, 1H), 5,54 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,63 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,90 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,72 (с, 5H), 3,58 (т, J=13,4 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,79 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 405,0; найдено 404,1 98,3 первый элюирующийся энантиомер (хиральная ART целлюлоза-SB) 82-84 160 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm)6,94 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 5,65 (д, J=15,1 Гц, 3H), 5,33 (с, 1H), 4,67 (д, J=15,5 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,14-3,86 (м, 3H), 3,77 (дд, J=13,6, 10,1 Гц, 1H), 3,67-3,53 (м, 0H), 2,05 (с, 3H), 1,79 (с, 2H), 1,38-1,21 (м, 4H), 0,89 (с, 0H). [M+H]+ Рассчитано 436,9; найдено 437,0 97,5 155-157 161 ¹H ЯМР(300МГц,DMSO, ppm) 7,14(д,J=1,6 Гц,1H), 6,81(с,1H), 5,55(д,J=7,0 Гц,3H), 5,26(с,3H), 4,67(с, 1H), 4,12(дд,J=13,5,5,0 Гц,1H), 3,90(д, J=11,9 Гц, 1H), 3,74-3,48(м,3H), 2,02(с,3H), 1,77(с,2H). [M+H]+ Рассчитано 418,1; найдено 417,9 99,4 первый элюирующийся энантиомер (хиральная pack IG) 215 162 (300 МГц, DMSO-d6) 7,50 (с, 1H), 7,34 (д, J=1,1 Гц, 2H), 5,58 (с, 1H), 5,50 (с, 3H), 4,64 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,12 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 3,91 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,79-3,65 (м, 2H), 3,54 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,29 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,79 (с, 2H), 1,04 (т, J=7,6 Гц, 3H). [M+H]+ Рассчитано 425,3; найдено 425,0 98,7 Первый элюирующийся энантиомер (хиральная pak IA) 108-110 163 (300 МГц, DMSO-d6) 7,39-7,07 (м, 3H), 5,58 (с, 1H), 5,44 (с, 3H), 4,62 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,56-4,49 (м, 2H), 4,48-4,41 (м, 2H), 4,11 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,89 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,72-3,43 (м, 4H), 2,80 (д, J=11,1 Гц, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,97-1,86 (м, 2H), 1,76 (д, J=8,3 Гц, 4H), 1,70-1,52 (м, 3H). [M+H]+ Рассчитано 458,2; найдено 458,1 98,9 Первый элюирующийся энантиомер (хиральная pack IG) 100-102 164 (300 МГц, DMSO-d6) 7,31 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 5,45 (с, 2H), 5,38-5,29 (м, 1H), 4,69 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=13,5, 5,1 Гц, 1H), 3,92 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,78-3,61 (м, 4H), 3,56-3,46 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,76 (д, J=6,6 Гц, 2H), 1,67 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 362,2; найдено 362,2 99,1 Первый элюирующийся энантиомер (хиральная pack IG) 93-95 165 (300 МГц, DMSO-d6, ppm): 9,12 (с, 1 H), 7,09 (с, 1 H), 6,73 (с, 1 H), 5,49 (д, J=10,8 Гц, 3 H), 5,22 (с, 1 H), 4,72 (д, J=15,4 Гц, 1 H), 4,11 (д, J=11,7 Гц, 1 H), 3,90 (д, J=11,8 Гц, 1 H), 3,73-3,45 (м, 3 H), 2,07 (с, 3 H), 1,99 (с, 3 H), 1,76 (с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 350,0; найдено 349,1 99,7 Второй элюирующийся энантиомер (хиральная pack IG) 263-265 166 ¹H ЯМР(300МГц,DMSO, ppm) 8,51(с,1H), 7,63(с, 1H), 6,39(с,2H), 6,02(с,1H), 5,82-5,62(м,1H), 4,60 (с, 2H), 4,41(д,J=15,0 Гц,1H), 4,25-4,05 (м,J=13,5, 5,0 Гц,1H), 4,04-3,75(м,3H), 3,72-3,55(м,J=12,2, 11,5,4,8 Гц,1H), 3,00(с,3H), 2,16(с,3H), 1,83(д,J= 4,6 Гц,2H). [M+H]+ Рассчитано 412,1; найдено 412,1 99,5 Второй элюирующийся энантиомер (хиральная pack IG) 160 167 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 8,46 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,73 (с, 1H), 5,62 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,51 (с, 2H), 4,27 (с, 1H), 4,17 (дд, J=13,3, 5,5 Гц, 1H), 3,97 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,80 (дд, J=13,3, 10,7 Гц, 1H), 3,53 (с, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 1,77 (д, J=3,7 Гц, 2H). [M+H]+ Рассчитано 412,1; найдено 412,1 99,5 первый элюирующийся энантиомер хиральная pack IG 120-122 168 (300 МГц, DMSO-d6) 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,39-5,29 (м, 1H), 4,64 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=13,4, 5,0 Гц, 1H), 3,94-3,81 (м, 1H), 3,70 (дд, J=13,5, 10,2 Гц, 4H), 3,64-3,49 (м, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,75 (дд, J=8,4, 4,2 Гц, 2H). [M+H]+ Рассчитано 349,1; найдено 349,1 98,4 первый элюирующийся энантиомер (хиральнаяPAK IG) 89-91 169 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm): 7,58 (с, 1 H), 6,46 (с, 3 H), 5,74 (с, 1 H), 5,31 (с, 1 H), 4,59 (д, J=15,0 Гц, 1 H), 4,18-3,98 (м, 1 H), 3,87-3,77 (м, 1 H), 3,77-3,59 (м, 2 H), 3,57-3,44 (м, 2 H), 2,06 (с, 3 H), 1,73 (с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 379,8; найдено 379,1 98,9 Хиральная-pak-IG 278,00-280,00 170 (300 МГц, DMSO-d6, ppm): 7,58 (с, 1H), 6,50 (с, 3H), 5,76 (с, 1H), 5,32 (с, 1H), 4,59 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,18-4,01 (м, 1H), 3,89-3,60 (м, 3H), 3,60-3,39 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,74 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 379,8; найдено 379,1 98,2 Хиральная-pak-IG 278,00-280,00 171 ¹H ЯМР(300МГц,DMSO, ppm) 9,83(с,1H), 7,34(с, 1H), 6,87(с,1H), 5,53(д,J=16,0 Гц,3H), 5,32(с,1H), 4,65(д,J=15,1 Гц,1H), 4,43-4,06(м,3H), 3,90(д,J= 11,7 Гц, 1H), 3,79-3,37(м,3H), 2,85(с,3H), 2,01 (с, 3H), 1,77(д,J=6,0 Гц,2H). [M+H]+ Рассчитано 427,1; найдено 427,0 99,3 (R, R)-Welk-01 300 172 ¹H ЯМР(300МГц, Метанол,ppm) 8,03(с,0,5H), 7,95 (с, 0,5H), 6,43(с,0,5H), 6,00(с,0,5H), 5,77(с,0,5H), 5,18(с,0,5H), 4,78-3,57(м,2H), 4,48-3,96(м,4H), 3,95-3,50(м,2H), 3,16-3,00(м,3H), 2,30(д,J= 19,6 Гц, 3H), 1,88(с,2H). [M+H]+ Рассчитано 395,1; найдено 395,0 98,8 150 173 ¹H ЯМР(300МГц,DMSO, ppm) 8,01-7,41(м,2H), 7,32(д,J=7,7 Гц,1H), 5,73(с,1H), 5,45(с,3H), 4,51 (с, 2H), 4,38(д,J=15,3 Гц,1H), 4,25-4,08 (м, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 3,91(д,J=12,4 Гц,1H), 3,83-3,76 (м, J= 13,4, 10,2 Гц, 1H), 3,74-3,60 (м,1H), 3,60-3,42 (м,1H), 2,99 (с,3H), 2,03(с,3H), 1,77(с,2H). [M+H]+ Рассчитано 444,1; найдено 444,0 99,3 Хиральная PAK IG 80 174 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 7,43 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 5,69 (с, 1H), 5,45 (с, 3H), 4,45 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,13-3,39 (м, 7H), 2,40 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 1,87-1,64 (м, 2H). [M+H]+ Рассчитано 362,1; найдено 362,1 99,6 Хиральная PAK AG 106-108 175 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 8,79 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,77 (m=9,1 Гц, 1H), 7,65 (m=9,2, 1,8 Гц, 1H), 5,88 (с, 1H), 5,72 (с, 1H), 5,60 (с, 2H), 4,25 (m=13,2, 5,2 Гц, 2H), 4,03 (m=13,4, 9,4 Гц, 1H), 3,92 (m=10,6 Гц, 1H), 3,64 (m=12,8 Гц, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,87 (с, 1H), 1,79 (с, 1H). [M+H]+ Рассчитано 326,4; найдено 326,0 95,3 95-97 176 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,08 (m=13,1 Гц, 3H), 6,85 (с, 1H), 5,61 (с, 1H), 5,51 (с, 2H), 5,39-5,30 (м, 1H), 4,66 (m=14,9 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,05 (с, 1H), 4,15-3,95 (м, 2H), 3,91 (m=12,1 Гц, 1H), 3,83-3,51 (м, 3H), 2,03 (с, 3H), 1,78 (m=7,8, 3,8 Гц, 2H), 1,31 (m=6,9 Гц, 3H). [M+H]+ Рассчитано 436,9; найдено 436,0 99,7 Хиральная PAK AG 110-112 177 ¹H ЯМР (300 MHz): 7,94-7,89 (м, 1H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,69-5,62 (м, 1H), 4,59 (д, J=15,5 Гц, 1H), 4,21-4,11 (м, 1H), 3,92 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,75 (д, J=11,8 Гц, 2H), 3,57 (т, J=10,0 Гц, 1H), 2,08-1,98 (м, 3H), 1,80 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 363,8; найдено 363,8 99 260-262 178 ¹H ЯМР (300 MHz):7,13-7,10 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,61 (с, 1H), 5,49 (с, 2H), 5,34 (с, 1H), 4,81-4,77 (м, 2H), 4,66 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,07 (м, J=13,5, 5,0 Гц, 1H), 3,91 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,74 (с, 5H), 3,41 (т, J=2,6 Гц, 1H), 3,01 (с, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,78 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 403,8; найдено 403,8 98,8 Хиральная PAK AD-03 78-80 179 ¹H ЯМР(300МГц,DMSO, ppm)8,86(с,1H), 6,94(с,1H), 6,71(с,1H), 5,52(с,1H), 5,47(с,2H), 5,26-5,13(м,1H), 4,74(д,J=14,9 Гц,1H), 4,14-3,98(м,1H), 3,89(д, J= 11,9 Гц,1H), 3,76(д,J=0,9 Гц,3H), 3,72-3,66(м,1H), 3,60-3,45(м,1H), 2,54-2,19(м, 2H), 1,84-1,66(м,2H), 1,10-0,95(м, 3H). [M+H]+ Рассчитано 379,1; найдено 378,9 99,6 Хиральная PAK AG-3 135 180 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 7,92 (с, 2 H), 6,75 (с, 1 H), 5,60 (с, 1 H), 5,49 (с, 2 H), 5,36 (уш с, 1 H), 4,63 (д, J=14,8 Гц, 1 H), 4,21-4,10 (м, 1 H), 3,91 (д, J=11,8 Гц, 1 H), 3,81-3,47 (м, 4 H), 2,03 (с, 3 H), 1,78 (уш с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 378,1; найдено 378,1 95 ee=96,3% 220 181 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 6,70-6,59 (м, 2 H), 5,90 (м, 0,6 H), 5,70 (с, 1 H), 5,19 (м, 0,4 H), 4,87-5,19 (с, 0,6 H), 4,21-4,11 (м, 0,4 H), 4,03 (м, 1 H), 3,95-3,73 (м, 3 H), 3,52 (м, 2 H), 2,97 (м, 1 H), 2,28 (с, 1 H), 2,19 (с, 2 H), 1,79 (м, 2 H), 1,43 (с, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 434,0; найдено 434,0 97,6 182 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6,ppm) 8,67 (с, 1 H), 7,88 (с, 1 H), 6,79 (с, 1 H), 5,60 (с, 1 H), 5,48 (с, 2 H), 5,43-5,33 (м, 1 H), 4,61 (д, J=15,4 Гц, 1 H), 4,18-4,08 (м, 1 H), 3,95-3,86 (м, 1 H), 3,79-3,52 (м, 3 H), 2,82 (с, 3 H), 2,02 (с, 3 H), 1,78 (с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 392,1; найдено 392,1 95 ee=96,6% 190 183 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6,ppm) 7,14 (с, 1 H), 6,84 (с, 1 H), 5,57 (с, 1 H), 5,51 (с, 2 H), 5,40-5,26 (м, 1 H), 4,67 (д, J=15,0 Гц, 1 H), 4,17 (с, 1 H), 3,96-3,87 (м, 1 H), 3,78-3,52 (м, 3 H), 2,88 (с, 6 H), 2,03 (с, 3 H), 1,80 (с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 406,2; найдено 406,2 99,5 ee=98,6% 179 184 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,34 (с, 1 H), 7,01 (с, 1 H), 5,64 (с, 3 H), 5,31-5,45 (м, 1 H), 4,61 (д, J=14,6 Гц, 1 H), 4,16 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1 H), 3,97-3,86 (м, 1 H), 3,83-3,51 (м, 4 H), 2,06 (с, 3 H), 1,91-1,70 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 419,8; найдено 419,1 95,9 (R, R) Welk-O 140-142 185 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6,ppm) 8,72-8,69 (м, 1 H), 7,92 (с, 1 H), 6,77 (с, 1 H), 5,60 (с, 1 H), 5,48 (с, 2 H), 5,43-5,30 (м, 1 H), 4,63 (д, J=14,8 Гц, 1 H), 4,15 (дд, J=13,4, 4,8 Гц, 1 H), 3,98-3,85 (м, 1 H), 3,81-3,48 (м, 5 H), 3,39 (т, J=6,0 Гц, 2 H), 2,01 (с, 3 H), 1,79-1,76 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 422,2; найдено 422,1 93,6 Первый эфюирующийся изомер (Lux Целлюлоза-4)-ee=97,6% 170 186 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 12,14 (с, 1 H), 8,60 (с, 1 H), 7,90 (с, 1 H), 6,78 (с, 1 H), 5,60 (с, 1 H), 5,48 (с, 2 H), 5,37 (с, 1 H), 4,62 (д, J=14,9 Гц, 1 H), 4,20-4,09 (м, 1 H), 3,90 (д, J=11,8 Гц, 1 H), 3,83-3,48 (м, 3 H), 2,88 (с, 1 H), 2,03 (с, 3 H), 1,79 (с, 2 H), 0,74 (д, J=6,8 Гц, 2 H), 0,62 (с, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 418,2; найдено 418,1 97 ee=98,8% 180 187 1H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 7,99-7,77 (м, 2 H), 7,52-7,36 (м, 1 H), 6,62 (с, 0,5 H), 5,98-5,85 (м, 0,5 H), 5,55 (с, 0,5 H), 4,94 (д, J=14,4 Гц, 0,5 H), 4,32-4,09 (м, 2 H), 4,08-3,74 (м, 3 H), 3,56 (д, J=13,3 Гц, 1 H), 2,21 (д, J=35,9 Гц, 3 H), 1,97-1,64 (м, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 363,1; найдено 363,1 97,3 188 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 7,96 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,17 (с, 3H), 5,65 (с, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,15 (дд, J=13,6, 4,8 Гц, 1H), 4,04-3,78 (м, 3H), 3,69-3,53 (м, 1H), 3,21 (с, 3H), 1,84 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 450,9; найдено 451,1 93,8 248-250 189 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO, ppm) 10,12 (с, 1 H), 7,22 (с, 1 H), 6,80 (с, 1 H), 5,94 (с, 2 H), 5,14 (д, J=82,2 Гц, 2 H), 4,16 (д, J=12,7 Гц, 1 H), 3,92 (д, J=11,7 Гц, 1 H), 3,82-3,44 (м, 10 H), 3,16 (с, 2 H), 2,11-1,86 (м, 3 H), 1,75 (д, J=5,9 Гц, 2 H). [M+H]+ Рассчитано 448,2; найдено 448,2 97,7 первый эфюирующийся изомер (Chiracel ODH колонка-SFC) ee=100% 184,0-186,0 190 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 8,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,11 (м, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,85 (с, 1H), 5,66 (м, J=10,2, 4,9 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,27 (д, J=16,1 Гц, 1H), 4,14 (м, J=13,6, 5,0 Гц, 1H), 3,93 (м, J=10,4, 3,3 Гц, 2H), 3,88-3,75 (м, 1H), 3,66-3,53 (м, 1H), 3,21-3,29 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,81 (м, J=8,2, 4,4 Гц, 2H). [M+H]+ Рассчитано 388,5; найдено 388,0 98,2 140,0-142,0 191 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 7,53 (с, 1 H), 7,36-7,29 (м, 2 H), 5,62 (с, 1 H), 5,55-5,39 (м, 3 H), 4,60-4,46 (м, 2 H), 4,16-4,11 (м, 1 H), 3,92-3,82 (м, 1 H), 3,84-3,47 (м, 3 H), 3,00 (с, 3 H), 2,00 (с, 3 H), 1,88-1,68 (м, 2 H), 1,62 (д, J=6,0 Гц, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 425,1; найдено 424,95 99,8 третий элюирующийся изомер (колонка Хиральная PAK ID) ee= 100% 140,0-142,0 192 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 7,53 (с, 1 H), 7,48-7,24 (м, 2 H), 5,62 (с, 1 H), 5,55-5,31 (м, 3 H), 4,65-4,40 (м, 2 H), 4,21-4,02 (м, 1 H), 4,00-3,80 (м, 1 H), 3,80-3,46 (м, 3 H), 2,79 (с, 3 H), 2,01 (с, 3 H), 1,85-1,68 (м, 2 H), 1,64 (д, J=7,2 Гц, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 425,1; найдено 424,95 98,3 второй эфюирующийся изомер (колонка Хиральная PAK ID) ee= 99,5 135,0-137,0 193 ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, ppm) 7,53 (с, 1 H), 7,45-7,28 (м, 2 H), 5,62 (с, 1 H), 5,55-5,31 (м, 3 H), 4,69-4,43 (м, 2 H), 4,17-4,11 (м, 1 H), 4,00-3,82 (м, 1 H), 3,83-3,45 (м, 3 H), 2,80 (с, 3 H), 2,03 (с, 3 H), 1,91-1,70 (м, 2 H), 1,61 (д, J=6,0 Гц, 3 H). [M+H]+ Рассчитано 425,1; найдено 424,95 99,4 первый эфюирующийся изомер (колонка Хиральная PAK ID)ee= 99,5 135,0-137,0 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,61 (д, J=17,9 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,76 (д, J=10,5 Гц, 1H), 5,47 (с, 1H), 5,23 (с, 1H), 4,06 (с, 1H), 4,01 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,82 (с, 1H), 3,69 (с, 2H), 2,02 (д, J=0,8 Гц, 3H), 1,83 (с, 2H). [M+H]+ Рассчитано 448,25; найдено 448,20 89

Изобретение относится к соединениям формулы I’ или их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям на их основе, а также способу лечения рака, способу индуцирования ЭР стресса, способу индуцирования реакции несвернутых белков (UPR), способу индуцирования реакции несвернутых белков (UPR) и Способ вызывания высвобождения кальция из эндоплазматического ретикулума (ЭР) через предполагаемый Ca²⁺ канал, известный как Вольфрамин (WFS1) с их использованием. В общей формуле I’ кольцо A представляет собой кольцо, выбранное из фенила, 8-12-членного частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 5-6 членного гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота или серы; или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатома, независимо выбранные из азота; каждая R¹ независимо представляет собой водород или C_1-3 линейную или разветвленную углеводородную цепь, необязательно замещенную 1-6 галогенами; каждая из R² независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -NR₂, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)₂R, -OR, -P(O)R₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)(NH)R, -S(O)₂NR₂ или R; две R² группы необязательно берут вместе, получая =O; или две R² группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0 гетероатома; каждая R³ независимо представляет собой водород, -OH или C_1-3 линейную или разветвленную углеводородную цепь; или две R³ группы необязательно берут вместе, получая =O; или две R³ группы необязательно берут вместе, получая =CH₂; или две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-8 членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода; X представляет собой -O- или -CH₂-; m равно 0, 1 или 2; n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и p равно 0, 1 или 2. 6 н. и 61 з.п. ф-лы, 6 табл., 60 пр.

I’

1. Соединение формулы I’:

I’

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Кольцо A представляет собой кольцо, выбранное из фенила, 8-12-членного частично ненасыщенного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, 5-6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота или серы; или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатома, независимо выбранные из азота;

каждая R¹ независимо представляет собой водород или C_1-3 линейную или разветвленную углеводородную цепь, необязательно замещенную 1-6 галогенами; или

каждая из R² независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -NO₂, -C(O)OR, -C(O)NR₂, -NR₂, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)₂R, -OR, -P(O)R₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)(NH)R, -S(O)₂NR₂ или R; или

две R² группы необязательно берут вместе, получая =O; или

две R² группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0 гетероатома;

каждая R³ независимо представляет собой водород, -OH или C_1-3 линейную или разветвленную углеводородную цепь; или

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =O; или

две R³ группы необязательно берут вместе, получая =CH₂; или

две R³ группы необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 3-8-членное насыщенное спироциклическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода; или

каждая R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6 линейной или разветвленной углеводородной цепи, 3-8-членного насыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 7-10-членного насыщенного спиробициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота или кислорода, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного конденсированного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота или кислорода, 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, где необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -CN, -OH, -OCH₃, -NH₂, =O, -N(CH₃)₂, C_1-3 алкила, -NHC(O)CH₃, –S(O)₂CH₃, -COOH, -C(O)NH(C_1-4 линейная или разветвленная углеводородная цепь), -C(O)O(C_1-4 линейная или разветвленная углеводородная цепь), -SO₂(C_1-4 линейная или разветвленная углеводородная цепь), -CO₂CH₃, -CO₂C₂H₅, -N(CH₃)C(O)CH₃, или или:

две R группы при одном атоме азота необязательно берут вместе с их промежуточными атомами, получая 4-7--членное насыщенное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, в добавление к азоту, независимо выбранные из кислорода;

представляет собой простую связь или двойную связь;

X представляет собой -O- или -CH₂-;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

p равно 0, 1 или 2.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A представляет собой фенил.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A представляет собой 8-12--членное частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.

4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A представляет собой 8-10--членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатома, независимо выбранные из азота.

5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A представляет собой где кольцо B представляет собой 5-7-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или кольцо B представляет собой 5-6--членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота.

6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо A выбрано из:

,, , , , , , , , , , , , , и.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R¹ представляет собой C_1-3 линейную или разветвленную углеводородную цепь.

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R¹ представляет собой -CH₃.

9. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R¹ соединен с положением 6 пиримидина.

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой C_1-6 линейную или разветвленную углеводородную цепь, необязательно замещенную 1-4 раза галогеном, -OH, NH₂, -OCH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂CH₃, -COOH, -CO₂CH₃, -CO₂C₂H₅ или -N(CH₃)C(O)CH₃.

11. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² выбран из -CH₃, -CF₃, -CH₂CH₃, -C≡CH,

12. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой 3-6-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо.

13. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой .

14. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой 7-10-членное насыщенное спиробициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода.

15. Соединение по п. 14 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² выбран из , .

16. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой 7-10-членное насыщенное конденсированное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота или кислорода.

17. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой .

18. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой 4-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное 1-4 раза галогеном, -OH, -CH₃, -OCH₃, =O, или .

19. Соединение по п. 18 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² выбран из

20. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота.

21. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² выбрана из .

22. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -C(O)OR, где R представляет собой водород или C_1-6 линейную или разветвленную углеводородную цепь.

23. Соединение по п. 22 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -C(O)OH, .

24. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, одна из R² представляет собой -C(O)NR₂, где каждая из R независимо представляет собой водород, C_1-6 линейную или разветвленную углеводородную цепь, которая необязательно замещена -N(CH₃)₂, незамещенное 3-6-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, или незамещенное 4-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота или кислорода, или две R, взятые вместе с их промежуточными атомами, образуют 4-7-членное насыщенное и ненасыщенное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, в добавление к азоту, независимо выбранные из кислорода.

25. Соединение по п. 24 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² выбран из ,

26. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -NR₂, где каждый из R независимо представляет собой:

водород;

C_1-6 линейную или разветвленную углеводородную цепь, которая необязательно замещена 1-2 раза -OH, , ;

незамещенное 3-6-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо;

4-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода, которое необязательно замещено 1-2 раза -CH₃, -OH, -C(O)OC(CH₃)₃ или -C(O)CH₃; или

6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, которое необязательно замещено 1-2 раза -CH₃ или -NH₂.

27. Соединение по п. 26 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² выбран из:

28. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -NHC(O)R, где R представляет собой C_1-6 линейную или разветвленную углеводородную цепь, необязательно замещенную 1-3 раз галогеном, -OCH₃, -N(CH₃)₂, -OH, или , 3-6-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо необязательно замещенное 1-2 раза галогеном или -OH, или 4-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное 1-2 раза галогеном, -OH или-CH₃.

29. Соединение по п. 28 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² выбран из ,

30. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, одна из R² представляет собой -NHC(O)OR, где R является незамещенной C_1-6 линейной или разветвленной углеводородной цепью.

31. Соединение по п. 30 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой .

32. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -NHS(O)₂R, где R является незамещенной C_1-6 линейной или разветвленной углеводородной цепью.

33. Соединение по п. 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой .

34. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -OR, где R представляет собой:

водород;

C_1-6 линейную или разветвленную углеводородную цепь, необязательно замещенную галогеном, -OH, -C(O)NH(C_1-4 линейной или разветвленной углеводородной цепью), -COOH, -C(O)O(C_1-4линейной или разветвленной углеводородной цепью), -CN, -SO₂(C_1-4линейной или разветвленной углеводородной цепью) или или

4-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота и кислорода.

35. Соединение по п. 34 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² выбран из -OH,

-O-CH₂-C≡CH,

36. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -P(O)R₂, где каждый из R независимо представляет собой незамещенную C_1-6 линейную или разветвленную углеводородную цепь.

37. Соединение по п. 36 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой .

38. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -SR, где R является незамещенной C_1-6 линейной или разветвленной углеводородной цепью.

39. Соединение по п. 38, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой .

40. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -S(O)R, где R является незамещенной C_1-6 линейной или разветвленной углеводородной цепью.

41. Соединение по п. 40 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой .

42. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -S(O)₂R, где R является незамещенной C_1-6 линейной или разветвленной углеводородной цепью или 3-6-членным насыщенным моноциклическим карбоциклическим кольцом.

43. Соединение по п. 42 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² выбран из и .

44. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -S(O)(NH)R, где R является незамещенной C_1-6 линейной или разветвленной углеводородной цепью.

45. Соединение по п. 44 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой .

46. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -S(O)₂NR₂.

47. Соединение по п. 46 или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R² представляет собой -S(O)₂NH₂.

48. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где, по меньшей мере, один из R³ представляет собой C_1-3 линейную или разветвленную углеводородную цепь.

49. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой -O-.

50. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где m равно 1.

51. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где p равно 0.

52. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где n равно 1, 2, 3, 4 или 5.

53. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой простую связь.

54. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет формулу VII

VII

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

n' равно 1 или 2; и

R²' представляет собой галоген или -OC_1-3 линейную или разветвленную углеводородную цепь.

55. Соединение по любому из пп. 1-53 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет формулу VIII

VIII

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

кольцо B представляет собой 5-7-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или кольцо B представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота;

n'' равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

R²' представляет собой галоген или -OC_1-3 линейную или разветвленную углеводородную цепь.

56. Соединение по п. 54 или 55 или его фармацевтически приемлемая соль, где R²' представляет собой галоген или -OC_1-3 алкил.

57. Соединение по любому из пп. 54-56 или его фармацевтически приемлемая соль, где R²' представляет собой Cl.

58. Соединение по любому из пп. 54-56 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^2’ представляет собой -OCH₃.

59. Соединение по любому из предшествующих пунктов, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из

I-1
I-2
I-3
I-4
I-5
I-6
I-8
I-10
I-11
I-12
I-13
I-14
I-15
I-16
I-17
I-18
I-19
I-20
I-21
I-22
I-23
I-24
I-25
I-26
I-27
I-29
I-30
I-31
I-32
I-33
I-34
I-35
I-36
I-37
I-38
I-39
I-40
I-41
I-42
I-43
I-44
I-45
I-46
I-47
I-48
I-49
I-50
I-51
I-52
I-53
I-54
I-55
I-56
I-57
I-58
I-59
I-60
I-61
I-62
I-63
I-64
I-65
I-66
I-67
I-68
I-69
I-70
I-71
I-72
I-73
I-74
I-75
I-77
I-78
I-79
I-80
I-81
I-82
I-83
I-84
I-85
I-86
I-87
I-88
I-89
I-90
I-91
I-92
I-93
I-94
I-95
I-96
I-97
I-98
I-99
I-100
I-101
I-102
I-103
I-104
I-105
I-106
I-107
I-108
I-109
I-110
I-111
I-112
I-113
I-114
I-115
I-116
I-117
I-118
I-119
I-120
I-121
I-122
I-123
I-124
I-125
I-126
I-127
I-128
I-129
I-130
I-131
I-132
I-133
I-134
I-135
I-136
I-137
I-138
I-139
I-140
I-141
I-142
I-143
I-144
I-145
I-146
I-147
I-148
I-149
I-150
I-151
I-152
I-153
I-154
I-155
I-156
I-157
I-158
I-159
I-160
I-161
I-162
I-163
I-164
I-165
I-166
I-167
I-168
I-169
I-170
I-171
I-172
I-173
I-174
I-175
I-176
I-177
I-178
I-179
I-180
I-181
I-182
I-183
I-184
I-185
I-186
I-187
I-188
I-189
I-190
I-191
I-192
I-193
I-194
I-195
I-196
I-197
I-198
I-199
I-200
I-201
I-202
I-203
I-204
I-205
I-206
I-207
I-208
I-209
I-210
I-211
I-212
I-213
I-214
I-215
I-216
I-217
I-218
I-219
I-220
I-221
I-222
I-223
I-224
I-225
I-226
I-227
I-228
I-229
I-230
I-231
I-232
I-233
I-234
I-235
I-236
I-237
I-238
I-239
I-240
I-241
I-242
I-243
I-244
I-245
I-246
I-247
I-248
I-249
I-250
I-251
I-252
I-253
I-254
I-255
I-256
I-257
I-258
I-259
I-260
I-261
I-262
I-263
I-264
I-265
I-266
I-267
I-268
I-269
I-270
I-271
I-272
I-273
I-274
I-275
I-276
I-277
I-278
I-279
I-280
I-281
I-282
I-283
I-284
I-285
I-286
I-287
I-288
I-289
I-290
I-291
I-292
I-293
I-294
I-295
I-296
I-297
I-298
I-299
I-300
I-301
I-302
I-303
I-304
I-305
I-306
I-307
I-308
I-309
I-310
I-311
I-312
I-313
I-314
I-315
I-316
I-317

D-1

60. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду.

61. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции по п. 60.

62. Способ по п. 61, дополнительно включающий определение степени экспрессии Вольфрамина (WFS1).

63. Способ по любому из пп 61-62, где клеточное пролиферативное расстройство выбрано из немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), миеломы, гепатоклеточной карциномы (HCC), рака молочной железы, рака толстой и прямой кишок, рака эндометрия, рака пищевода, рака поджелудочной железы, почечно-клеточного рака и меланомы.

64. Способ индуцирования ЭР стресса у нуждающегося пациента, включающий введение указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции по п. 60.

65. Способ индуцирования реакции несвернутых белков (UPR) у нуждающегося пациента, включающий введение указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции по п. 60.

66. Способ вызывания высвобождения кальция из эндоплазматического ретикулума (ЭР) через предполагаемый Ca²⁺ канал, известный как Вольфрамин (WFS1), у нуждающегося пациента, включающий введение указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции по п. 60.

67. Соединение по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция по п. 60, для применения в лечении рака.

название	год	авторы	номер документа
БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ SUV39H2	2016	Мацуо, Е Хисада, Содзи Накамура, Юсуке Чакрабарти, Анджан Рават, Маниш Рай, Санджай Сатьянарайана, Арвапалли, Венката Декорне, Элен Дуань, Чжиюн Талукдар, Ариндам Равула, Сринивас	RU2729187C1
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ MAT2A И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА	2019	Контеатис, Зенон, Д. Ли, Минцзун Резник, Сэмюэл, К. Суй, Чжихуа	RU2809987C2
ИНГИБИТОРЫ ГЛИКОЛАТОКСИДАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ	2018	Ван, Бин Чао, Ци	RU2805308C2
ПРОИЗВОДНОЕ СУЛЬФОНАМИДА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ	2014	Уено Хирокадзу Ямамото Такаси Миядзава Томоко Синкаи Кендзи Арисака Харуми Таканохаси Тосиюки	RU2667520C9
МОДУЛИРУЮЩИЕ JAK КИНАЗУ ХИНАЗОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2010	Абрахам Санни Чао Ци Хадд Майкл Дж. Холладэй Марк У. Лю Ган Сетти Эдуардо	RU2529019C2
СОЕДИНЕНИЯ, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ АНТАГОНИСТАМИ А3-АДЕНОЗИНОВОГО РЕЦЕПТОРА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2017	Ли Дзинхва Ким Сеунгионг Ким Доран Ахн Коо Хиеон Ли Гви Бин Ким Доосеоп Хванг Хиун Соок	RU2737157C2
ИНГИБИТОРЫ БРОМДОМЕНА	2012	Ван, Лэ Пратт, Джон К. Макдэниел, Кит Ф. Дай, Юджиа Фиданзе, Стивен Д. Хасвольд, Лиза Холмс, Джеймс Х. Кати, Уоррен М. Лю, Дачунь Мантей, Роберт А. Макклеллан, Уилльям Дж. Шеппард, Джордж С. Вада, Кэрол К.	RU2671571C1
ПУРИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ ДЕЛЬТА ЧЕЛОВЕКА	2013	Ачаб Абделгхани Абе Альтман Майкл Д. Денг Йонгки Каттар Соломон Катц Джейсон Д. Метот Джон Л. Чжоу Хуа Макгован Мередет Кристофер Мэттью П. Гарсия Юдит Энтони Невилл Джон Фрадера Льинас Франсеск Ксавьер Ян Липин Му Чанвэй Ван Сяона Ши Фэн Е Байцзюнь Чжан Сисин Чжао Сяоли Чжан Жун Фонг Кин Чиу Лэн Сяньшэн	RU2661896C2
ПРОИЗВОДНЫЕ [1,8]НАФТИРИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА HCV	2006	Рокуэй Тодд В. Бетебеннер Дэвид А. Крюгер Аллан К. Ивасаки Нобухико Купер Керт С. Андерсон Дэвид Д. Кемпф Дейл Дж. Мейдиган Дэролд Л. Моттер Кристофер Е. Шэнли Джейсон П. Тьюфано Майкл Д. Вагнер Рольф Чжан Жун Молла Акхтеруззаман Мо Хунмэй Пайлот-Матиас Тами Массе Шери Вл. Кэррик Роберт Дж. Хэ Вепин Лу Лянцзюнь	RU2467007C2
ПРОИЗВОДНЫЕ КОНДЕНСИРОВАННОГО 1,4-ДИГИДРОДИОКСИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ 1 БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА	2014	Джоунс Кит Рай Карл Чессум Николя Чизмен Мэттью Паскуа Адель Элиза Пайк Курт Гордон Фолдер Пол Фрэнк	RU2671979C2

US 2011136787 A1, 09.06.2011
WO 2010114179 A1, 07.10.2010
DE 102008031517 A1, 07.01.2010
ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ	2009	Бергерон Филипп Коэн Фредерик Эстрада Энтони Коулер Майкл Ф. Т. Ло Кевин Хон Луен Ли Куонг Лиссикатос Джозеф П. Ортвайн Дэниел Фред Пэй Чжунхуа Чжао Сянжуй	RU2473549C2
СОЕДИНЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ДИАЗЕПАНОВ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ОРЕКСИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ	2007	Бергман Джеффри М. Бреслин Майкл Дж. Коулман Пол Дж. Кокс Кристофер Д. Мерсер Свати П. Рокер Энтони Дж.	RU2561727C2

АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07D413/14 C07D403/04 C07D409/14 C07D413/04 C07D417/14 A61K31/553 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2811969C2

Похожие патенты RU2811969C2

Реферат патента 2024 года АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Формула изобретения RU 2 811 969 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2811969C2

RU 2 811 969 C2