ПРОТИВОМИКРОБНОЕ АППЛИКАЦИОННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/165 A61K31/65 A61K31/728 A61K47/36 A61P1/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к стоматологии.

Заболевания пародонта выявляются практически у всех пациентов, а новые методы лечения гингивита и пародонтита постоянно совершенствуются. При лечении пародонтальных карманов используются различные повязки, аппликационные средства, адгезивные пленки и препараты с контролируемым высвобождением антибиотика [1].

Пародонтит - заболевание воспалительного характера, охватывающее не только десну, но и другие ткани пародонта. Сопровождается прогрессирующей деструкцией периодонта и кости альвеолярного отростка челюстей [1].

Известно аппликационное противомикробное средство для лечения заболеваний пародонта путем введения в пародонтальный карман [2].

К заболеваниям пародонта, протекающим с образованием истинного пародонтального кармана, относятся хронический локализованный или генерализованный пародонтит легкой, средней и тяжелой степени. Клинически все три степени тяжести пародонтита выражаются в образовании пародонтального кармана глубиной до 3,5 мм при легкой степени, до 5 мм - при средней и более 5-6 мм - при тяжелой степени. Бактериальная флора зубных бляшек является ведущим этиологическим фактором развития хронического воспаления тканей пародонта. Известно, что полость рта является значительно более населенной микрофлорой даже по сравнению с нижними отделами кишечника. На тяжесть течения болезней пародонта в наибольшей степени влияет микробная бляшка, отложения над- и поддесневого зубного камня, после снятия которых воспаление в тканях пародонта сохраняется. Необходимо воздействовать на микрофлору пародонтального кармана антибактериальными, антисептическими и противовоспалительными препаратами [3].

На протяжении многих десятилетий считалось нормальным, что при острых локальных процессах, например при язвенно-некротическом гингивите, аппликационные препараты использовались вплоть до момента снятия острых явлений. Если одновременно с полосканиями не проводилась механическая обработка - эффект был незначительным [4].

Аппликационное нанесение лекарств ассоциировалась с низкой эффективностью лечения, так как действующее вещество быстро вымывалось десневой жидкостью и не могло долго действовать. В дальнейшем были разработаны специальные носители и появилась возможность использования локальных препаратов в высокой дозировке и контролированное их высвобождение [5].

Известен состав препарата «Perio Chip» с действующим веществом хлоргексидина биглюконата, на носителе-желатине, который рассасывается. Выпускается в виде конфети, хранится в охлажденном виде, вносится в пародонтальный карман [6].

Однако, данный препарат не обладает должным антибактериальным и регенеративным действиями.

Наиболее близким по технической сущности является состав препарата «Atridox», с действующим веществом доксициклин 8,5%, на носителе в виде геля технологии Atrigel. В состав набора входит два шприца: перед применением шприц А (система доставки жидкости) соединяется со шприцом В (лекарственный порошок) путем скручивания по резьбе и производится 100 смешивающих движений. Затем препарат вносится в пародонтальный карман с помощью тупой канюли. Хранится в охлажденном виде. При внесении в пародонтальный карман затвердевает. Данный препарат обладает антибактериальным действием [6].

Однако, в препарате отсутствуют компоненты, способствующие регенерации тканей в пародонтальном кармане, а также ограничение в применении из-за дороговизны.

Поставлена задача разработки лечебного аппликационного противомикробного средства с контролируемым высвобождением, обладающего выраженным антибактериальным и противовоспалительным действием, повышение эффективности лечения и снижение себестоимости.

Поставленная задача достигается применением противомикробного аппликационного средства с контролируемым высвобождением, для лечения воспалительных заболеваний пародонта, содержащее доксициклин, хлоргексидина биклюконат, пектин, хитозан, кристаллы DL-лактида и гель гиалуроновой кислоты, обладающее пролонгированным противомикробным, противовоспалительным и регенерирующим действием, в мас.%:

Доксициклин 40 Хлогексидина биглюконат 0,1 % 20 Пектин 10 Хитозан 10 DL-лактид 10 Гиалуроновая кислота 10

Предлагаемое соотношение компонентов средства, подобранно опытным путем, является оптимальным, удобным для внесения в пародонтальный карман. Все составляющие композиции средства совместимы друг с другом по химическому составу и не вызывают выпадения в осадок какого-либо из компонентов.

Обоснование выбора компонентов противомикробного аппликационного средства.

Доксициклин - полусинтетический тетрациклин, бактериостатический антибиотик широкого спектра действия. Проникая внутрь клетки, действует на внутриклеточно расположенных возбудителей. Подавляет синтез протеинов в микробной клетке. К нему высокочувствительны грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Clostridium spp., Listeria spp.; Actinomyces israeli; и грамотрицательные микроорганизмы: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Escherichia coli, Shigella spp., Enterobacter, Salmonella spp., Bordetella pertussis. Bacteroides spp., Treponema spp. (в т.ч. штаммы, устойчивые к др. антибиотикам, например к современным пенициллинам и цефалоспоринам). Наиболее чувствительны Haemophilus influenzae (91-96%) и внутриклеточные патогены [6].

Хлоргексидина биглюконат 0,1% - антисептическое средство, проявляет в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий бактерицидное действие, оказывает фунгицидное и вирулицидное действие (в отношении липофильных вирусов). Эффективен в отношении вегетативных форм грамположительных и грамотрицательных бактерий (Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia spp., Ureaplasma spp., Bacteroides fragile); простейших (Trichomonas vaginalis); вирусов Herpes-virus (Herpes simplex 2 типа), а также дрожжей и дерматофитов. Сохраняет активность (несколько пониженную) в присутствии крови, гноя, различных секретов и органических веществ [4].

Пектины - полисахариды, образованные остатками главным образом галактуроновой кислоты. В растительных клетках находятся две основные формы пектиновых веществ: пектин растворимый (гидропектин) и пектин нерастворимый (протопектин). Исследования показывают, что полисахариды обладают сходными свойствами с внеклеточным матриксом, то есть биологически совместимы [7].

Хитозан обладает свойствами, необходимыми для создания био-нанокомпозитов, биоматериалов тканевой инженерии. Благодаря своей способности образовывать тонкие пленки и волокна, уникальным сорбционным и комплексообразующим свойствам, хитозан и его производные перспективны для создания имплантатов, носителей лекарственных веществ [7].

DL-лактид - биосовместимый, термопластичный полиэфир, который широко используется в медицине. Материал обладает регулируемой скоростью деградации. Биодеградируемые полимерные материалы используются как фиксаторы и как носители лекарственных веществ. DL - лактид вызывает местное воспаление, а хитозан нейтрализует это негативное действие [7].

Гель гиалуроновой кислоты 5% - является природным полисахаридом, входящим в группу гликозаминогликанов. Благодаря своим физико-химическим свойствам: высокой вязкости, специфическим гидрофильным свойствам и способности образовывать протеогликановые агрегаты, гиалуроновая кислота содействует проявлению многочисленных функций соединительной ткани: трофической, барьерной, пластической. Гиалуроновая кислота обеспечивает активный обмен между кровью и тканями, облегчает поступление нутриентов к клеткам и отведение продуктов метаболизма, модулирует функциональное состояние фагоцитов и иных локальных иммунокомпетентных клеток. Взаимодействуя с рецепторами клеточной поверхности, гиалуроновая кислота стимулирует миграцию фибробластов и клеточную пролиферацию. Все эти свойства особенно важны для регенерации тканей. Таким образом, гиалуроновая кислота обладает следующими действиями: профилактическим, противовоспалительным, бактериостатическим. Отмечено ее влияние на сокращение сроков восстановления тканей при прогрессирующих воспалительно-дистрофических процессах в пародонте. Гиалуроновая кислота является гидрофильным полимером и в присутствии воды образует гели, связывая при этом до 10 000-кратный объем жидкости, предотвращая реинфицирование элемента поражения. Благодаря этому свойству гиалуроновая кислота улучшает фиксацию разработанного средства, вместе с пектином и хитозаном [8].

Состав вышеприведенных компонентов, позволяет добиться наилучшего эффекта при лечении пародонтальных карманов и обладает свойством контролируемого высвобождения антибиотика доксициклина.

Отличием композиции является сочетание доксициклина с хлоргексидина биглюконатом, пектином, кристаллами DL-лактида, с хитозаном, с добавлением геля гиалуроновой кислоты.

Приготовление средства осуществляют следующим образом.

В стерильной чашке Петри смешивают порошок доксициклина (40 г), хлоргексидина биглюконат (20 г), пектин (10 г), хитозан (10 г), кристаллы DL-лактида (10 г) и гель гиалуроновой кислоты (10 г).

Количественный состав композиции и массовые доли компонентов композиции определены опытным путем. При уменьшении массовой доли компонентов в композиции, а также увеличении массовой доли компонентов в композиции, нужный эффект при лечении пародонтальных карманов не получен.

Лечение пародонтальных карманов с использованием предлагаемой лечебного средства, осуществляют следующим образом.

После профессиональной гигиены полости рта выполняют аппликационное обезболивание гелем лидокаина. При необходимости проводят местное инъекционное обезболивание. Затем проводят закрытый кюретаж и медикаментозную обработку пародонтального кармана раствором антисептика (раствором фурациллина и мирамистина). После этого, в пародонтальный карман вносят противомикробное аппликационное средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта с контролируемым высвобождением. Данное средство в пародонтальном кармане затвердевает и контролируемо в течение 10 дней высвобождает антибактериальный препарат. Входящий в состав хлоргексидина биглюконат усиливает противомикробное свойство разработанного средства. Пектин, DL-лактид и хитозан способствуют фиксации в кармане, а гиалуроновая кислота оказывает противовоспалительное и регенерирующее действие.

Лечебное пролонгированное свойство предлагаемого средства апробировано во всем диапазоне количественного содержания компонентов. Осложнений и побочных явлений при его использовании не выявлено.

Эффективность практического использования разработанного средства для лечения пародонтальных карманов подтверждена конкретными клиническими примерами.

Клинический пример №1.

Пациентка Р., 33 года, амб. карта №5698 обратилась с жалобами на кровоточивость десны в области верхних зубов справа, неприятный запах изо рта.

При объективном осмотре полости рта: слизистая оболочка рта бледно-розового цвета, в области 24,25 зубов отмечается гиперемия. При осмотре обнаружен пародонтальный карман, глубиной 4,5 мм. При зондировании выявлена кровоточивость II степени и грануляции. Отмечается подвижность 25 зуба I степени (в вестибуло-оральном направлении).

Зубная формула:

ПК
4,5 мм ПК
4,5
мм 0 П П П П 0 8 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 8 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 С П П П 0

На прицельной рентгенограмме отмечена убыль костной ткани между 24 и 25 зубами, костный карман.

Диагноз: локализованный пародонтит легкой степени (глубина пародонтального кармана 4,5 мм) в области 24,25 зубов.

Лечение. После профессиональной гигиены полости рта проведена инфильтрационная анестезия в области 24,25 зубов раствором ультракаина 1:100000, закрытый кюретаж кармана, медикаментозная обработка растворами антисептиков (раствор фурациллина и мирамистина). В пародонтальный карман внесено разработанное средство.

Контрольный осмотр назначен на следующий день, на 3 и 7 день после выполнения манипуляции. При осмотре на 3 день при проведении зондирования, средство в кармане сохранялось, на 7 день его объем уменьшился. Воспалительных изменений не выявлено. Десна бледно-розового цвета. Отсутствовал неприятный запах изо рта.

Клинический пример №2

Пациент А., 41 год, амб. карта №6575 обратился с жалобами на кровоточивость в области жевательных зубов нижней челюсти справа

При объективном осмотре полости рта: слизистая оболочка рта бледно-розового цвета, в области 46,47 зубов отмечалась гиперемия. При осмотре обнаружен пародонтальный карман, глубиной 6 мм. При зондировании выявлена кровоточивость III степени и грануляции. Отмечалась подвижность 46 зуба I степени (в вестибуло-оральном направлении).

Зубная формула:

0 К П П П К 0 8 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 8 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 0 П К 0 ПК
6мм ПК
6мм

Диагноз: локализованный пародонтит средней степени (глубина пародонтального кармана 6 мм) в области 46,47 зубов.

Лечение. После профессиональной гигиены полости рта проведена инфильтрационная анестезия в области 46,47 зубов раствором ультракаина 1:100000, закрытый кюретаж кармана, медикаментозная обработка растворами антисептиков (раствор фурациллина и мирамистина). В пародонтальный карман внесено разработанное средство.

Контрольный осмотр назначен на следующий день, на 3 и 7 день после выполнения манипуляции. При осмотре на 3 день при проведении зондирования, средство в кармане сохранялось, на 7 день его объем уменьшился, зондирование не проводилось. На 10 сутки воспалительных изменений не выявлено, глубина пародонтального кармана уменьшилась на 1-2 мм. Десна бледно-розового цвета. Отсутствовал неприятный запах изо рта.

Всего за период с 2021 по 2022 гг. под наблюдением находилось 28 пациентов. В основной группе (14 пациентов, из них 2 пациента с диагнозом локализованный пародонтит легкой и средней степени тяжести) проведено лечение с применением разработанного средства. Жалоб пациенты не предъявляли. Воспалительные изменения устранены: десна бледно-розового цвета, глубина пародонтальных карманов уменьшилась).

В контрольной группе (14 пациентов, из них 3 пациента с диагнозом локализованный пародонтит легкой и средней степени тяжести), проведено лечение с применением «Atridox». Результаты лечения показали, что в течение трех суток данное средство вымылось десневой жидкостью и должного противовоспалительного эффекта не наблюдалось. Сохранялась глубина пародонтального кармана и изменения воспалительного характера.

Таким образом, использование разработанного «Противомикробного аппликационного средства для лечения воспалительных заболеваний пародонта с контролируемым высвобождением» эффективно по сравнению с использованием средства «Atridox», способствовало уменьшению глубины пародонтального кармана и обеспечению противовоспалительного эффекта.

Заявляемое техническое решение полностью удовлетворяет всем основным критериям оценки патентоспособности, обладает - новизной, изобретательским уровнем и промышленной применимостью.

Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать предлагаемое средство для внесения в пародонтальный карман и лечения воспалительных заболеваний пародонта в стоматологических клиниках, поликлиниках, в практике врача-стоматолога.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Новый подход к лечению воспалительных заболеваний пародонта /Сирак С.В., Кобылкина Т.Л., Ленев В.Н., Сирак А.Г., и др.// Ставрополь, 2020.

2. Метод иммобилизации антибиотикосодержащих препаратов в пародонтальные карманы /Нурмахматова С.Д., Хабадзе З.С., Багдасарова И.В., Кожевникова Л.А.// В сборнике: VIII Всероссийская студенческая научно-практическая конференция в рамках олимпиады по стоматологическому мастерству. Сборник научных публикаций. Российский университет дружбы народов ; отв. ред. Ф.Ю. Даурова. 2016. С. 91-93.

3. Оценка эффективности применения плазмолифтинга и закрытого кюретажа в комплексном лечении пародонтита /Зурабова М.Б.// В сборнике: Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации. Материалы 51-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых. 2017. С. 288

4. Сравнительная оценка результатов применения препаратов "Эмалан гель" и "Метрогил дента гель" при лечении заболеваний пародонта /Макарова В.М., Нугманова Р.Т., Газизова Р.Н.// В сборнике: Инновационная стоматология. Сборник научных трудов, посвященный 75-летию победы в Великой отечественной войне. Уфа, 2020. С. 183-187.

5. Влияние микрофлоры пародонтальных карманов на эффективность лечения генерализованного пародонтита /Яворская Л.В., Сажина О.С., Макеев Г.А., Ларичева Т.С.// в сборнике: Актуальные вопросы стоматологии. атериалы межрегиональной заочной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 85-летию профессора В.Ю. Миликевича. 2017. С. 438-441.

6. Эффективность применения доксициклина в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта: патофизиологические аспекты регуляции воспаления и иммунной реактивности /Льянова Д.К., Даурова Ф.Ю.// Пародонтология. 2005. № 4 (37). С. 28-31

7. Разработка пролонгированной парентеральной лекарственной формы алпразолама на основе поли-DL-лактид-КО-гликолида /Гаврилин М.В., Маркова О.М., Дьякова И.Н., Щербакова Л.И., Медвецкий А.И.// Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2012. № 4. С. 33-37.

8. Опыт применения высокомолекулярной гиалуроновой кислоты в лечении хронического генерализованного пародонтита /Гатило И.А., Кобылкина Т.Л., Перикова М.Г., Брагин А.Е. // Стоматология для всех. 2021. № 2 (95). С. 33-37.

Изобретение относится к области медицины, а именно к средству для лечения заболеваний пародонта воспалительного характера. Предлагается противомикробное аппликационное средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта, содержащее доксициклин, состав компонентов для приготовления которого содержит хлоргекидина биклюконат 0,1 %, пектин, хитозан, DL-лактид и 5% гель гиалуроновой кислоты, в мас.%: доксициклин - 40, хлогексидина биглюконат 0,1 % - 20, пектин – 10, хитозан – 10, DL-лактид - 10, гель гиалуроновой кислоты 5% - 10. Предлагаемое средство обладает выраженным антибактериальным и противовоспалительным действием, обеспечивает повышение эффективности лечения по сравнению с прототипом - препаратом «Atridox». 2 пр.

Противомикробное аппликационное средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта, содержащее доксициклин, отличающееся тем, что состав компонентов для приготовления средства содержит хлоргекидина биклюконат 0,1 %, пектин, хитозан, DL-лактид и 5% гель гиалуроновой кислоты, в мас.%:

Доксициклин 40 Хлогексидина биглюконат 0,1 % 20 Пектин 10 Хитозан 10 DL-лактид 10 Гель гиалуроновой кислоты 5% 10