Аминопроизводные диарилпиримидинов как ингибиторы высвобождения оксида азота и интерлейкина 6 Российский патент 2024 года по МПК C07D239/26 C07D239/42 C07D487/04 A61K31/505 A61K31/519 A61P3/10 A61P25/28 A61P29/00 A61P31/06 A61P31/12 A61P35/00 

Настоящее изобретение относится к аминопроизводным 4,6 (5,7)-диарилзамещенных пиримидинов и [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов высвобождения медиаторов воспаления для лечения больных раком, нейродегенеративными заболеваниями, туберкулезом, COVID-19, сахарным диабетом 2-го типа и другими заболеваниями, обусловленными повышенной активностью иммунных клеток.

Заявляемые в качестве ингибиторов высвобождения NO и IL-6 аминопроизводные диарилпиримидинов не известны. Аналогами заявляемых веществ по строению являются 2-метил(амино)-4,6-диарилпиримидины формулы 1, не имеющие аминогрупп в арильных фрагментах и обладающие противоопухолевой активностью [Bioorg. Chem., 2018, 78, 130-140] и 5,7-диарил-1,2,4-триазоло-[1,5-α]- пиримидины формулы 2, также не имеющие аминогрупп в арильных заместителях [Curr.Org.Synt., 2020, 17, 73-80].

Описано соединение из класса азотсодержащих гетероциклов - дизамещенный бензоксазолон 3 с высокой ингибирующей активностью в отношении высвобождения NO и IL-6 в опытах in vitro, в LPS-индуцированных клетках линии RAW264.7. Соединение показало ингибиторную активность в отношении синтеза NO при 25 мкМ ( IC₅₀ составило 13.44 мкМ), при этом оно также ингибирует высвобождение IL-6 in vitro в концентрации 12.5 мкМ.

Известно также лекарственное средство дексаметазон - стероидный препарат с противовоспалительным действием, подавляющий образование медиаторов воспаления. Его применяют для лечения ревматоидных заболеваний, астмы, аллергий, хронической обструктивной болезни легких, использовали для лечения больных COVID-19. Однако, этот препарат имеет серьезные побочные эффекты - он оказывает иммунодепрессивное действие, повышает склонность к тромбозам, увеличивает артериальное давление и концентрацию глюкозы в крови.

Прототипом изобретения по строению и биологической активности является соединение формулы 4, обладающее ингибирующей активностью в отношении секреции интерлейкина IL-6 (IC₅₀ 0,4 мкМ), но его ингибирующая активность в отношении синтеза оксида азота (NO) не описана [Bioorg. Med. Chem.Lett., 1995, 5, No. 18, 2143-2146].

Известен одностадийный трехкомпонентный способ получения 2-метил-4,6-диарилпиримидинов взаимодействием хлоргидрата ацетамидина с ароматическим альдегидом и кетоном в присутствии NaOH, при нагревании без растворителя, однако метод пригоден только для жидких альдегидов и (или) кетонов [J. Heterocycl. Chem., 2009, 46, 890-896].

Описан двухстадийный способ получения 2-метил(амино)-4,6-диарилпиримидинов взаимодействием углекислого гуанидина или хлоргидрата ацетамидина или с халконами, полученными из соответствующих ароматических альдегидов и кетонов. При этом, халконы на основе аминозамещенных ароматических альдегидов и кетонов, например, 4,4’-диаминохалкон известен [Arab. J. Sci. Eng., 2013, 38, 1721-1729], но вовлечение его в реакцию с гуанидином, ацетамидином или 3-амино-1,2,4-триазолом не описано, что (по нашим данным) связано с различными побочными процессами с участием аминогрупп, а также с особенностями их электронного влияния на реакционную способность халкона, которые препятствуют формированию пиримидинового цикла.

Технической проблемой является создание новых биологически активных соединений, подавляющих образование медиаторов воспаления NO и IL-6, а также разработка способа их получения.

Поставленная задача решается тем, что, в качестве ингибиторов синтеза NO и IL-6 предлагаются аминопроизводные 4,6 (5,7)-диарилзамещенных пиримидинов и [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов, объединенные общим изобретательским замыслом и отличающиеся наличием [1,2,4]триазольного кольца, аннелированного к пиримидиновому циклу. Это аминопроизводные 4,6 (5,7)-диарилзамещенных пиримидинов общей формулы A и [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов общей формулы B.

где R₁ = атом водорода, фтора или амино-группа (3-NH₂ или 4-NH₂); R₂ = амино-группа (2-NH₂ или 4-NH₂); R₃ = амино- или метильная группа.

где R₁ = атом водорода, фтора или амино-группа (3-NH₂ или 4-NH₂).

Ключевым отличием заявляемых соединений формулы А и В от аналогов по строению является наличие аминоарильных фрагментов в пиримидиновым цикле, а основным отличием заявляемых соединений формулы А и В от прототипа является наличие пиримидинового цикла в молекуле, а также амино-групп в арильных ядрах.

Для получения аминопроизводных 4,6 (5,7)-диарилзамещенных пиримидинов и [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов формулы А и формулы В использовали способ (Схема 1), включающий альдольную конденсацию ароматических альдегидов с кетонами, протекающую в кислых условиях. Далее полученные нитрозамещенные халконы 5 вовлекали в циклизацию с гуанидином, ацетамидином или 3-амино-1,2,4-триазолом при нагревании в ДМФА. Нитро-группу в синтезированных пиримидинах 6а и 6b восстанавливали гидразин гидратом в присутствии никеля Реннея, получая при этом целевые аминопроизводные 4,6 (5,7)-диарилзамещенных пиримидинов общей формулы A или аминопроизводные [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов общей формулы B. Восстановление нитро-группы в соединениях 6a,b, где пиримидиновый цикл уже сформирован, позволило получить целевые соединения А и В c выходом 78 - 86%.

Схема 1. Синтез анилиновых производных пиримидинов общей формулы А и В

Общий метод синтез динитрохалконов 5 (R₁=NO₂)

К раствору 2 г (0.012 моль) 2- или 4-нитроацетофенона и 2.4 г (0.015 моль) 3- или 4-нитробензальдегида в 30 мл ледяной уксусной кислоте добавляли 0.7 г (0.012 моль) H₃BO₃ и нагревали с обратным холодильником в течении 24 ч. Выпавший при охлаждении осадок фильтровали, промывали на фильтре 5 порциями по 10 мл водного раствора уксусной кислоты (1:1) 3 - 4 раза и в завершении водой. Полученные продукты 5 (R₁=NO₂) сушили и кристаллизовали из этанола, ацетонитрила или этилацетата. Выходы составили 78-80%.

Синтез нитро- и фторзамещенных 2-метил-4,6-диарилпиримидинов и 5,7-диарил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина 6а или 6b (R₁=NO₂ или F)

К раствору 0.5 г (1.6 ммоль) динитрохалкона 5 и 0.18 г (2 ммоль) ацетамидина гидрохлорида (или гуанидина углекислого, или 2-метилизотиуроний йодида) в 20 мл диметилформамида добавляли 0.4 г (3 ммоль) K₂CO₃ и проводили реакцию при 100°C и перемешивании в течении 32 ч. По завершению реакции реакционную смесь высаживали водой, осадок отфильтровывали. Продукт очищали хроматографически на препаративной колонке (SiO₂, элюент: хлороформ или смесь хлороформ - ТГФ (9:1), в случае триазолопримидинов). Выделенные целевые продукты промывали ацетонитрилом при фильтровании на фильтре. Выходы 6а или 6b (R₁=NO₂ или F) составили 65 - 70%.

Синтез аминозамещенных 2-метил-4,6-дифенилпиримидинов, 4,6-дифенилпиримидин-2-амина, 2-(метилтио)-4,6-дифенилпиримидина и 5,7-дифенил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина формулы А или В

Нитросодержащие пиримидины 6а или 6b (1 ммоль) растворяли в смеси ТГФ и этанола (1:1) при нагревании, добавляли никель Ренея и 2 - 3 мл гидразин гидрата. Восстановление вели до полного исчезновения исходного соединения. Продукты перекристаллизовывали из водного этанола. Выходы целевых соединений А или В составляли 78 - 86%.

В отличие от аналогов по строению и действию, указанные соединения А и В представляют собой аминопроизводные 4,6 (5,7)-диарилзамещенных пиримидинов и [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов для которых наличие ингибирующей активностью в отношении высвобождения NO и IL-6 не было очевидным. Ингибирующая активность соединений в отношении высвобождения NO и IL-6, а также их влияние на жизнеспособность клеток приведена в таблице 1.

Таблица 1. Ингибирующая активность заявляемых соединений в отношении высвобождения NO и IL-6 Соединение NO IC₅₀, мкМ IL-6 IC₅₀, мкМ MTT СC₅₀, мкМ Дексаметазон (препарат сравнения) 0.003 0.003 97,39 Соединение формулы 4 (прототип) Нет данных 0.40 Нет данных Соединение формулы А (R₁ = Н, R₂ = 4-NH₂; R₃ = CH₃) 21.12 2.18 65.6 Соединение формулы А (R₁ = 4-F, R₂ = 4-NH₂; R₃ = CH₃) 0.37 34.90 >100 Соединение формулы А (R₁ = 4-NH₂, R₂ = 4-NH₂; R₃ = CH₃) 16.24 18.45 >100 Соединение формулы B (R₁ = 4-F) 0.37 14.9 >100 Соединение формулы B (R₁ = 4-NH₂) 15.20 2.20 47.07

Для соединения формулы А (R₁ = 4-NH₂, R₂ = 4-NH₂; R₃ = CH₃) показано, что оно способно защищать от цитокин-опосредованного воспаления и повреждения тканей на животной модели острого поражения легких.

Проведена оценка степени воспалительного процесса в легочной ткани полуколичественным способом [Wang F., Zuo Z., Chen K. et al. Histopathological changes caused by inflammation and oxidative stress in diet-induced-obese mouse following experimental lung injury. Sci Rep. 2018, 8, 14250] на парафиновых срезах, окрашенных гематоксилином и эозином. В качестве препарата сравнения использовали дексаметазон. Срезы тканей легких были исследованы под световым микроскопом (ZEISS, Германия) двойным слепым методом. Степень воспаления оценивалась по всему образцу легкого следующим образом: 0 - присутствие единичных воспалительных клеток; 1 - слабое воспаление, воспалительные клетки инфильтрируют не более 10% легочной ткани, включая межальвеолярные перегородки; 2 - умеренное воспаление, воспалительные клетки инфильтрируют не более 50% структур легкого, но межуточная ткань идентифицируется; 3 - сильное воспаление, воспалительные клетки плотно инфильтрируют более 50% легочной ткани и воздухоносных путей. При этом локализованные вокруг крупных и средних бронхов лимфоидные фолликулы не учитывались в итоговой оценке.

Статистический анализ данных производили с помощью программы Statistika 7.0. Рассчитывались параметры среднего арифметического значения (М), а также 25% и 75% квартили (Q1 и Q3). Сравнения между группами проводили с помощью непараметрического анализа с использованием U критерия Манна-Уитни.

На фиг. 1 приведены результаты морфологического исследования органов и тканей интактных и подопытных животных через 24 часа после однократного орофарингеального введения бактериального липополисахарида в сочетании с дексаметазоном (5 мг/кг внутрибрюшинно). Введение дексаметазона в качестве противовоспалительного агента значительно уменьшало явления воспаления в легочной ткани подопытных мышей.

Так, клеточный состав воспалительного инфильтрата был представлен преимущественно альвеолярными макрофагами и макрофаг-подобными клетками (фиг. 1Б), а утолщение альвеолярных перегородок и межуточный отек, обусловленные преимущественно экссудативным воспалением серозного и серозно-геморрагического характера, были менее выражены (фиг. 1А).

На фиг. 2 приведены результаты морфологического исследования органов и тканей интактных и подопытных животных через 24 часа после орофарингеального введении бактериального липополисахарида в сочетании с соединением формулы А (R₁ = 4-NH₂, R₂ = 4-NH₂; R₃ = CH₃) в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно. При микроскопическом исследовании ткани легких мышей, получавших с соединение формулы А (R₁ = 4-NH₂, R₂ = 4-NH₂; R₃ = CH₃) в качестве противовоспалительного агента, у половины подопытных животных были выявлены все признаки развития сливной гнойной пневмонии: выраженная инфильтрация полиморфно-ядерными нейтрофилами межуточной ткани легкого, наличие гнойного экссудата в просвете альвеол, утолщение и отек альвеолярных перегородок, явления диапедеза эритроцитов в межальвеолярные перегородки. Вследствие того, что воспалительный экссудат в альвеолах снижал объем воздуха в полостях, то в сохранной части легких обнаруживались дистелектазы (фиг. 2А и 2Б).

У второй половины животных патологический процесс был менее выражен и характеризовался преимущественно межуточным отеком и инфильтрацией межальвеолярных перегородок клетками острого воспаления (фиг. 2В).

В тоже время необходимо отметить, что у всех подопытных животных данной группы, несмотря на плотную инфильтрацию воспалительными элементами легочной ткани, значительно менее выражено повреждение альвеолярных перегородок, чем у мышей из экспериментальной группы с ЛПС-индуцированным воспалением.

Обобщенные результаты исследования влияния тестируемых препаратов с противовоспалительным эффектом на модерацию ЛПС-индуцированного воспаления представлены в Таблице 2.

Исследовано влияние дексаметазона и соединения А (R₁ = 4-NH₂, R₂ = 4-NH₂; R₃ = CH₃) на популяции иммунных клеток при остром ЛПС-индуцированном повреждении легких и показано, что соединение А (R₁ = 4-NH₂, R₂ = 4-NH₂; R₃ = CH₃) в отличие от дексаметазона не вызывает угнетения клеточного звена иммунитета (фиг. 3).

Таблица 2 - Полуколичественная оценка степени воспаления в легочной ткани (М [Q1;Q3]) Контроль (n=8) ЛПС
(n=6) Dex
(n=6) Соединение формулы А (R₁ = 4-NH₂, R₂ = 4-NH₂; R₃ = CH₃) (n=6) 0,25 [0;0,25] 2,83*
[3;3]
р*=0,0007 1,33*† [1;1,75]
р*=0,008
р†=0,004 1,83* [1;2,75]
р*=0,004

Примечание: Статистически значимые различия по сравнению с *контролем, †группой с ЛПС-индуцированным воспалением; n - количество животных; р - уровень значимости.

Таким образом, заявляемые соединения по своей способности подавлять синтез оксида азота, а также ингибировать экспрессию IL-6 превосходят по своей активности соединение 4 (прототип), уступая препарату сравнения дексаметазону. Однако, в отличие от дексаметазона, заявляемые соединения не вызывает иммунодепрессии (угнетения клеточного звена иммунитета), что является ценным преимуществом.

Чистоту полученных соединений контролировали методом ТСХ, значения R_f определяли с использованием пластинок ”Sorbfil” (Силикагель СТХ-1А,УФ) (Россия) или “Silufol-UV” (Чехословакия). Структуру полученных соединений доказывали данными элементного анализа (C,H,N,O-анализатор фирмы Karlo Erba). ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре «Spectrum One» фирмы «PerkinElmer» c помощью приставки диффузного отражения (Diffuse Reflectance Sampling Accessory (DRA)). Спектры ЯМР ¹Н соединений записывали в ДМSO-d₆ на приборе “Bruker-400” c рабочей частотой 400 мГц и ТМС в качестве внутреннего стандарта. Масс - спектры регистрировали на приборе «Varian МАТ 311-А» c комбинированным FD/EI источником в результате прямого введения пробы в область ионизации. Энергия ионизирующих электронов 70 эВ, ускоряющее напряжение 3 кВ. Температуры плавления определяли на микронагревательном столике «Boetius».

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1

4,4'-(2-Метилпиримидин-4,6-диил)дианилин (Соединение формулы А (R₁ = 4-NH₂, R₂ = 4-NH₂; R₃ = CH₃). Желтые кристаллы; Т_пл = 200-202°C. Выход: 215 мг (78%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, 8.01 (m (AA’BB’), 4 H, Ar), 7.89 (s, 1 H, CH, пиримидин), 6.64 (m (AA’BB’), 4 H, Ar), 5.66 (s, 4 H, NH₂), 2.58 (s, 3 H, Me). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 166.53, 163.10 (2 C), 151.43 (2 C), 128.29 (4 C), 123.68 (2 C), 113.38 (4 C), 104.82, 26.24. HRMS(ESI): вычислено, C₁₇H₁₇N₄ [M + H]⁺: 277.1448, найдено: 277.1449; IR ν = 3379, 3306, 3181, 3075, 1619, 1574, 1510, 1448, 1430, 1372, 1349, 1293, 1239, 1176, 825, 774, 743, 692 см-¹. Аналитически вычислено, C₁₇H₁₆N₄: C, 73.89; H, 5.84; N, 20.27. Найдено: C, 73.85; H, 5.86; N, 20.24.

Пример 2

3-(6-(4-Аминофенил)-2-метилпиримидин-4-ил)анилин (Соединение формулы А (R₁ = 3-NH₂, R₂ = 4-NH₂, R₃= СН₃). Желтые кристаллы; Т_пл = 171-174°C. Выход: 225 мг (82%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, 8.02 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 7.95 (s, 1 H, CH, пиримидин), 7.48 (d, 1 H, J = 1.8 Hz, Ar), 7.38 (d, 1 H, J = 8.1 Hz, Ar), 7.16 88 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, Ar), 6.71 (dd, 1 H, J = 1.8, 7.8 Hz, Ar), 6.66 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 5.73 (s, 2 H, NH₂), 5.25 (s, 2 H, NH₂), 2.64 (s, 3 H, Me). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 166.84, 163.72, 163.65, 151.73, 149.05, 137.60, 129.17, 128.41 (2 C), 123.26, 116.05, 114.65, 113.43 (2 C), 112.17, 106.94, 26.18. HRMS(ESI): вычислено, C₁₇H₁₇N₄ [M + H]⁺: 277.1448, найдено: 277.1448; IR ν = 3451, 3306, 3204, 3053, 3012, 2959, 2920, 2851, 1634, 1607, 1566, 1525, 1514, 1454, 1371, 1311, 1274, 1219, 1186, 1132, 989, 887, 867, 829, 759, 701, 669 см-¹. Аналитически вычислено C₁₇H₁₆N₄: C, 73.89; H, 5.84; N, 20.27. Найдено: C, 73.83; H, 5.85; N, 20.25.

Пример 3

4-(2-Метил-6-фенилпиримидин-4-ил)анилин (Соединение формулы А (R₁ = Н, R₂ = 4-NH₂; R₃ = CH₃). Желтые кристаллы; Т_пл = 134-135°C. Выход: 224 мг (86%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, 8.29 (m, 2 H, Ar), 8.14 (s, 1 H, CH, пиримидин), 8.09 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 7.52 - 7.56 (m, 3 H, Ar), 6.68 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 5.76 (s, 2 H, NH₂), 2.67 (s, 3 H, Me). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 167.01, 164.04, 162.82, 151.80, 136.99, 130.44, 128.67 (2 C), 128.55 (2 C), 126.98 (2 C), 123.17, 113.39 (2 C), 107.12, 26.15. HRMS(ESI): вычислено, C₁₇H₁₆N₃ [M + H]⁺: 262.1339, найдено: 262.1342; IR ν = 3472, 3312, 3194, 3056, 3038, 1633, 1607, 1571, 1527, 1518, 1496, 1453, 1436, 1370, 1306, 1238, 1180, 1075, 832, 761, 691 см-¹. Аналитически вычислено C₁₇H₁₅N₃: C, 78.13; H, 5.79; N, 16.08. Найдено: C, 78.11; H, 5.82; N, 16.05.

Пример 4

2-(2-Метил-6-фенилпиримидин-4-ил)анилин (Соединение формулы А (R₁ = Н, R₂ = 2-NH₂; R₃ = CH₃). Бледно-жёлтые кристаллы; Т_пл = 138-139°C. Выход: 210 мг (72%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, 8.30 (m, 2 H, Ar), 8.19 (s, 1 H, CH, пиримидин), 7.95 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz, Ar), 7.54 - 7.56 (m, 3 H, Ar), 7.19 (td, 1 H, J = 1.2, 7.1, 8.0 Hz, Ar), 7.03 (s, 1 H, NH₂), 6.82 (dd, 1 H, J = 0.9, 8.2 Hz, Ar), 6.65 (td, 1 H, J = 1.0, 7.0, 8.0 Hz, Ar), 2.74 (s, 3 H, Me). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 166.58, 166.06, 162.98, 149.14, 136.80, 131.49, 130.69, 129.71, 128.78 (2 C), 127.18 (2 C), 116.91, 116.78, 115.58, 109.93, 26.08. HRMS(ESI): вычислено, C₁₇H₁₆N₃ [M + H]⁺: 262.1339, найдено: 262.1340; IR ν = 3454, 3290, 3027, 1609, 1567, 1521, 1494, 1372, 1331, 1310, 1254, 1231, 1153, 1029, 870, 785, 752, 736, 694 632 см-¹. Аналитически вычислено C₁₇H₁₅N₃: C, 78.13; H, 5.79; N, 16.08. Найдено: C, 78.16; H, 5.73; N, 16.09.

Пример 5

4-(6-(4-Фторфенил)-2-метилпиримидин-4-ил)анилин (Соединение формулы А (R₁ = 4-F, R₂ = 4-NH₂; R₃ = CH₃). Бледно-желтые кристаллы; Т_пл = 149-150°C. Выход: 270 мг (87%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, 8.36 (m (AA’BB’C), 2 H, Ar), 8.15 (s, 1 H, CH, пиримидин), 8.08 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 7.36 (m (AA’BB’C), 2 H, Ar), 6.67 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 5.76 (s, 2 H, NH₂), 2.66 (s, 3 H, Me). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 167.02, 164.66, 164.11, 162.21 (d, 1 C, J = 157.4 Hz), 161.73, 151.88, 133.45 (d, 1 C, J = 3.8 Hz), 129.40 (d, 2 C, J = 11.2 Hz), 128.61 (2 C), 123.08, 115.6 (d, 2 C, J = 27.9 Hz), 113.37 (2 C), 106.94, 26.16. HRMS(ESI): вычислено, C₁₇H₁₅FN₃ [M + H]⁺: 280.1245, найдено: 280.1240; IR ν = 3464, 3316, 3184, 1643, 1600, 1578, 1526, 1506, 1435, 1370, 1307, 1221, 1182, 1161, 1098, 1014, 993, 828, 767 см-¹. Аналитически вычислено C₁₇H₁₄FN₃: C, 73.10; H, 5.05; N, 15.04. Найдено: C, 73.14; H, 5.04; N, 15.05.

Пример 6

4,4'-(2-Аминопиримидин-4,6-диил)дианилин (Соединение формулы А (R₁ = 4-NH₂, R₂ = 4-NH₂; R₃ = NH₂). Желтые кристаллы; Т_пл = 255-259°C. Выход: 200 мг (73%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, 7.90 (m (AA’BB’), 4 H, Ar), 7.32 (s, 1 H, CH, пиримидин), 6.61 (m (AA’BB’), 4 H, Ar), 6.22 (s, 2 H, NH₂), 5.55 (s, 4 H, NH₂). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 164.11 (2 C), 163.57, 150.96 (2 C), 128.01 (4 C), 124.60 (2 C), 113.24 (4 C), 98.22. HRMS(ESI): вычислено, C₁₆H₁₆N₅ [M + H]⁺: 278.1400, найдено: 278.1400; IR ν = 3473, 3440, 3378, 3347, 3168, 1619, 1574, 1564, 1513, 1442, 1427, 1362, 1291, 1241, 1219, 1187, 1176, 815, 796, 785 см-¹. Аналитически вычислено C₁₆H₁₅N₅: C, 69.29; H, 5.45; N, 25.25. Найдено: C, 69.27; H, 5.48; N, 25.22.

Пример 7

4,4'-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиримидин-5,7-диил)дианилин дианилин (Соединение формулы B (R₁ = 4-NH₂). Желтые кристаллы; Т_пл = 260-263°C. Выход: 230 мг (77%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, 8.52 (s, 1 H, CH, триазолопиримидин), 8.19 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 8.11 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 7.77 (s, 1 H, CH, триазолопиримидин), 6.74 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 6.69 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 6.02 (s, 2 H, NH₂), 5.85 (s, 2 H, NH₂). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 160.31, 156.37, 155.08, 152.24, 151.98, 146.97, 131.25 (2 C), 129.18 (2 C), 123.18, 115.94, 113.46 (2 C), 112.94 (2 C), 102.15. HRMS(ESI): вычислено C₁₇H₁₅N₆ [M + H]⁺: 303.1353, найдено: 303.1358; IR ν = 3467, 3315, 3263, 3110, 3034, 1633, 1589, 1540, 1500, 1380, 1307, 1284, 1240, 1175, 1141, 826, 775 см-¹. Аналитически вычислено C₁₇H₁₄N₆: C, 67.54; H, 4.67; N, 27.80. Найдено: C, 67.55; H, 4.64; N, 27.82.

Пример 8

3-(5-(4-Аминофенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)анилин (Соединение формулы B (R₁ = 3-NH₂). Бледно-желтые кристаллы; Т_пл = 267-270°C. Выход: 250 мг (84%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, 8.54 (s, 1 H, CH, триазолопиримидин), 8.10 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 7.77 (s, 1 H, CH, триазолопирмидин), 7.38 (t, 1 H, J = 1.7 Hz, Ar), 7.29 (dt, 1 H, J = 1.4, 7.6 Hz, Ar), 7.25 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 6.82 (dt, 1 H, J = 1.7, 7.6 Hz, Ar), 6.69 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 6.74 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 6.69 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 5.92 (s, 2 H, NH₂), 5.40 (s, 2 H, NH₂). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 160.76, 156.05, 155.33, 152.31, 148.74, 147.51, 130.76, 129.33 (2 C), 129.06, 122.71, 116.83, 116.61, 114.35, 113.51 (2 C), 104.92. HRMS(ESI): вычислено C₁₇H₁₅N₆ [M + H]⁺: 303.1351, найдено: 303.1353; IR ν = 3460, 3339, 3212, 1628, 1579, 1541, 1513, 1498, 1379, 1280, 1255, 1232, 1217, 1183, 1140, 828, 788, 777, 696 см-¹. Вычислено C₁₇H₁₄N₆: C, 67.54; H, 4.67; N, 27.80. Найдено: C, 67.57; H, 4.63; N, 27.83.

Пример 9

4-(7-(4-Фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-5-ил)анилин (Соединение формулы B (R₁ = 4-F). Желтые кристаллы; Т_пл = 239-241°C. Выход: 255 мг (84%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ, 8.56 (s, 1 H, CH, триазолопиримидин), 8.32 (m (AA’BB’C), 2 H, Ar), 8.13 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 7.63 (s, 1 H, CH, триазолопиримидин), 7.49 (m (AA’BB’C), 2 H, Ar), 6.69 (m (AA’BB’), 2 H, Ar), 5.93 (s, 2 H, NH₂). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 164.65, 162.66, 160.89, 155.67 (d, 1 C, J = 208.9 Hz), 152.39, 145.48, 132.32 (d, 2 C, J = 23.1 Hz), 129.46 (2 C), 126.35 (d, 1 C, J = 8.1 Hz), 122.66, 115.55 (d, 2 C, J = 56.8 Hz), 113.47 (2 C), 105.36. HRMS(ESI): вычислено, C₁₇H₁₃FN₅ [M + H]⁺: 306.1150, найдено: 306.1150; IR ν = 3480, 3322, 3208, 3115, 1634, 1597, 1584, 1545, 1502, 1415, 1377, 1304, 1227, 1178, 1163, 917, 824, 775 см-¹. Аналитически вычислено C₁₇H₁₂FN₅: C, 66.88; H, 3.96; N, 22.94. Найдено: C, 66.90; H, 3.95; N, 22.95.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к соединениям общей формулы А и В, где R₁ = атом водорода, фтора или аминогруппа - 3-NH₂ или 4-NH₂; R₂ = аминогруппа 2-NH₂ или 4-NH₂, представляющим собой аминопроизводные 4,6 (5,7)-диарилзамещенных пиримидинов или [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов. Технический результат изобретения заключается в создании новых биологически активных соединений формулы A и B, подавляющих образование медиаторов воспаления оксида азота NO и интерлейкина 6. Соединения могут быть использованы для лечения больных раком, нейродегенеративными заболеваниями, туберкулезом, COVID-19, сахарным диабетом 2-го типа и другими заболеваниями, обусловленными повышенной активностью иммунных клеток. 3 ил., 2 табл., 9 пр.

Соединения общей формулы А и В как ингибиторы высвобождения оксида азота NO и интерлейкина 6, представляющие собой аминопроизводные 4,6 (5,7)-диарилзамещенных пиримидинов или [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов:

,

где R₁ = атом водорода, фтора или аминогруппа - 3-NH₂ или 4-NH₂; R₂ = аминогруппа 2-NH₂ или 4-NH₂;

,

где R₁ = атом водорода, фтора или аминогруппа - 3-NH₂ или 4-NH₂.