ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИЙ НА ОСНОВЕ ИНГИБИТОРА BRAF ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛУЧЕВОГО ДЕРМАТИТА Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4184 A61K31/4375 A61K31/4409 A61K31/454 A61K31/506 A61K31/517 A61K31/498 A61P17/16 A61P35/00 

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на выдачу патента США с порядковым номером 62/804235, поданной 12 февраля 2019 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам лечения лучевого дерматита путем применения у нуждающегося в этом субъекта композиции, содержащей терапевтически и/или профилактически эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора BRaf или их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Уровень техники

Радиотерапия (RT) остается важным компонентом при лечении рака, при этом почти 50% пациентов с раком получают RT на том или ином этапе их болезни. Из тех, кто получает RT, до 95% могут страдать той или иной формой лучевого дерматита или радиационного поражения кожи. Лучевой дерматит может проявляться в виде острой эритемы и десквамации, или в виде хронических эффектов, включая атрофию кожи, телеангиэктазию и фиброз. Такие изменения кожи обусловлены комбинацией свойств RT и внутренних факторов риска у пациента. Несмотря на то, что снижение общей дозы облучения и применение усовершенствованного способа доставки при облучении может помочь уменьшить тяжесть воздействия излучения на кожу, лучевой дерматит все еще остается одним из наиболее распространенных побочных эффектов RT. Это состояние может влиять на качество жизни пациента как во время, так и после лечения. В тяжелых случаях возникает риск ограничения дозы облучения или прерывания курса лечения, что может негативно повлиять на эффективность лечения. Следовательно, меры по управлению радиационным поражением кожи во время и после лечения являются важным аспектом онкологической помощи. Несмотря на технологические достижения в области способов доставки при облучении и растущий интерес к мерам по управлению реакциями со стороны кожи, золотого стандарта в управлении лучевым дерматитом не существует.

Лучевой дерматит может быть побочным эффектом радиационной терапии в случае некоторых доброкачественных новообразований.

В данной области существует неудовлетворенная потребность в разработке новых способов профилактики и лечения, которые помогли бы облегчить вызванный облучением лучевой дерматит во время курса лечения и после его прекращения.

BRaf представляет собой протеинкиназу, вовлеченную в регуляцию сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и пролиферации клеток. Мутации BRaf могут индуцировать конститутивную передачу сигналов в рамках пути MAPK, что может привести в результате к неконтролируемой пролиферации клеток и возникновению злокачественного новообразования.

Было продемонстрировано, что применение ингибиторов BRaf ассоциировано с ингибированием передачи сигнала с участием MAPK, что может быть определено по ингибированию или снижению уровня фосфорилированной ERK, которая является нижележащим по сигнальному пути эффектором BRaf. Тем не менее, также было обнаружено, что, парадоксальным образом, ингибиторы BRaf могут индуцировать противоположный эффект в виде активации передачи сигнала с участием MAPK в клетках дикого типа по отношению к BRAF и индуцировать пролиферацию клеток. (N. Shelach, заявка на выдачу патента США № 20180369247).

Раскрытие изобретения

Настоящее раскрытие относится к способам лечения лучевого дерматита путем применения у нуждающегося в этом субъекта композиции, содержащей профилактически и/или терапевтически эффективное при наружном применении количество по меньшей мере одного ингибитора BRaf групп A-D, как определено в настоящем документе. Настоящее раскрытие также относится к композициям, содержащим ингибиторы BRaf групп A-D, и способам лечения индуцированных радиотерапией дерматологических нежелательных реакций с применением ингибиторов BRaf и композиций на их основе для наружного применения по настоящему раскрытию.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показаны эффекты соединения C-1 в отношении пролиферации клеток MIA PaCa.

На фиг. 2 показаны эффекты соединения вемурафениба в отношении пролиферации клеток MIA PaCa.

На фиг. 3 показаны эффекты соединения LUT-012 в отношении пролиферации клеток MIA PaCa.

На фиг. 4 показаны эффекты соединения LUT-013 в отношении пролиферации клеток MIA PaCa.

На фиг. 5 показаны эффекты соединения LUT-014 в отношении пролиферации клеток MIA PaCa.

На фиг. 6 показаны эффекты соединения LUT-015 в отношении пролиферации клеток MIA PaCa.

Осуществление изобретения

В настоящем документе представлены способы лечения лучевого дерматита с применением ингибиторов BRaf и композиций на их основе для наружного применения по настоящему раскрытию.

Лучевой дерматит, также известный как радиационный дерматит, рентгеновский дерматит, лучевое повреждение кожи или лучевой ожог, является побочным эффектом радиационной терапии, главным образом применяемой для лечения рака. Его симптомы включают покраснение, зуд, отслаивание, шелушение, болезненность, образование волдырей, фиброз, рубцевание и кожные язвы. Это серьезные симптомы, которые могут негативно влиять на желание пациента продолжать лечение и качество его/ее жизни.

Лучевой дерматит продолжается после завершения курса радиационной терапии, и поэтому лечение необходимо продолжать.

Существует несколько известных способов лечения лучевого дерматита: смягчающие средства для кожи, кортикостероиды, влажная повязка, инъекционный амифостин и повязки/мази на основе серебра и антибиотики для лечения вторичных кожных инфекций. Из вышеупомянутых известных способов лечения, амифостин, вероятно, является наиболее эффективным, однако инъекционный путь введения является его недостатком.

Авторы настоящего изобретения пришли к выводу, что ингибиторы BRaf для наружного применения можно использовать для лечения лучевого дерматита, основываясь на связанных с механизмом действия аргументах хорошо известного парадоксального эффекта.

В родственной заявке на выдачу патента PCT/IL2017/050301 под названием «Применение ингибиторов BRaf для лечения реакций со стороны кожи» (“Use of BRaf Inhibitors for Treating Cutaneous Reactions”) под авторством N. Shelach показано, что эта парадоксальная активация MAPK может быть использована для лечения нежелательных реакций со стороны кожи, индуцируемых лечением ингибиторами EGFR или PI3K.

Не вдаваясь в теорию, авторы изобретения предполагают, что другой аспект этого же механизма может послужить основой для лечения лучевого дерматита ингибиторами BRaf для наружного применения. Вероятно, это связано с положительным влиянием ингибиторов BRaf на пролиферацию клеток (см. Пример 1).

Было продемонстрировано, что применение ингибиторов BRaf для мутантных по BRaf клеток ассоциировано с ингибированием пролиферации клеток, что является нижележащей эффекторной функцией BRaf и MAPK.

Тем не менее, было обнаружено, что ингибиторы BRaf могут парадоксальным образом индуцировать противоположный эффект, заключающийся в активации передачи сигналов с участием MAPK и индукции пролиферации клеток в случае клеток дикого типа по отношению к BRaf. Лежащие в основе механизмы парадоксальной активации MAPK были приписаны димеризации BRaf дикого типа и c-Raf и трансактивации неингибированного белка Raf, приводящей к последующей активации сигнального пути с участием MAPK и пролиферации клеток.

Carnahan J. et al. (Mol. Cancer Ther. 9(8) August 2010) продемонстрировали, что селективные и мощные ингибиторы Raf могут парадоксальным образом стимулировать пролиферацию нормальных клеток. Для ряда биодоступных при пероральном введении ингибиторов киназ, раскрытых Smith A.L. et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 6189-6192, была показана мощная биохимическая активность. Например, для соединения 1 серии (C-1) была показана значимая эффективность (^WTB-Raf Ki =1 нмоль/л, V600EB-Raf Ki = 1 нмоль/л и C-Raf Ki = 0,3 нмоль/л).

Carnahan et al. обнаружили, что в случае клеток с B-Raf дикого типа и мутантным K-ras воздействие ингибиторов Raf приводило к дозозависимой и устойчивой парадоксальной активации передачи сигнала с участием митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Ингибирование BRaf приводило к вхождению в клеточный цикл и усилению пролиферации.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлен способ лечения, предупреждения или облегчения лучевого дерматита путем применения у нуждающегося в этом субъекта композиции для наружного применения, содержащей терапевтически и/или профилактически эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора BRAF или их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

По меньшей мере один ингибитор BRaf, применяемый в композиции по настоящему изобретению, принадлежит к нескольким структурным и функциональным группам A-D.

A. Коммерчески доступные ингибиторы BRaf, выбранные из BAY43-9006 (сорафениба), LGX818 (энкорафениба), PLX4032 (вемурафениба), GSK2118436 (дабрафениба), ARQ736, ARQ680, AZ628, C-1, C-15, C-19, C-A, CEP-32496, GDC-0879, NMS-P186, NMS-P349, NMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603 (RO5212054), PLX4720 (дифторфенил-сульфонамин), PF-04880594, PLX4734, RAF265, RO4987655, SB590885, ZM336372, BMS908662, WYE-130600, TAK632, MLN 2480, XL281.

C-1, C-15, C-19, C-A, C-A и ZM336372 раскрыты, например, в Carnahan et.al. (Mol. Cancer Ther. 2010 Aug;9(8):2399-410) и Smith et.al. (J. Med. Chem., 2009, 52 (20), pp 6189-619), и они предусматривают следующие молекулярные структуры:

C-1 C-15 C-19 C-A ZM336372 (ZM)

B. Ингибиторы BRaf формулы (I):

причем R выбран из группы, состоящей из п-хлорфенила, 3-этинилфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-йодфенила, 4-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1H-пиразол-5-ила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,5-дигидроксифенила, фенил-3-сульфонамида или 3-(трифторметил)фенила, или их фармацевтически приемлемая соль или сольват;

C. Ингибиторы BRaf формулы (II):

причем R представляет собой NHR1, причем R1 представляет собой 2-фтор-4-йодфенил, или их фармацевтически приемлемая соль или сольват;

D. Ингибиторы BRaf формулы (III):

причем R представляет собой NHR1, причем R1 представляет собой 3-этинилфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-4-йодфенил или 4-хлор-3-(трифторметил)фенил, или их фармацевтически приемлемая соль или сольват;

или их комбинация; и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Исключительным ингибитором BRaf является соединение формулы (I), причем R представляет собой 3-(трифторметокси)фенил.

Соединения формул (I), (II) и (III) раскрыты в международной публикации № WO2019/026065, Shelach N.

Согласно некоторым вариантам осуществления соединения по настоящему раскрытию обеспечивают повышение пролиферации клеток.

Композиции

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один ингибитор BRAF вышеописанных групп A-D.

Согласно некоторым другим вариантам осуществления вышеупомянутая фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 0,1% масс./масс. до приблизительно 1% масс./масс. по меньшей мере одного ингибитора BRAF из групп A-D или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, или их комбинации, в пересчете на общую массу композиции. Например, фармацевтическая композиция может содержать приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9% или 1% масс./масс., включая значения и диапазоны между указанным, от общей массы композиции, по меньшей мере одного из ингибиторов BRaf раскрытых в настоящем документе групп A-D.

Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,2%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,4%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,5%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,6%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,7%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,8%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,9%, от приблизительно 0,2% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,5%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,7%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,8%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 0,75% или от приблизительно 0,5% до приблизительно 1% масс./масс., включая значения и диапазоны между указанным, в пересчете на общую массу композиции, любого из раскрытых в настоящем документе ингибиторов BRaf.

Согласно некоторым другим вариантам осуществления вышеупомянутая фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 1% масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс. по меньшей мере одного ингибитора BRAF групп A-D или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, или их комбинации, в пересчете на общую массу композиции. Например, фармацевтическая композиция может содержать приблизительно 1%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9% или 5% масс./масс., включая значения и диапазоны между указанным, любого из ингибиторов BRaf раскрытых в настоящем документе групп A-D.

Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 3%, от приблизительно 1% до приблизительно 4%, от приблизительно 1,5% до приблизительно 5%, от приблизительно 1,5% до приблизительно 4,5%, от приблизительно 1,5% до 3,5%, от приблизительно 1,5% до приблизительно 3%, от приблизительно 2% до приблизительно 5%, от приблизительно 2% до приблизительно 4,5%, от приблизительно 2% до приблизительно 4%, от приблизительно 2,5% до приблизительно 5%, от приблизительно 2,5% до приблизительно 4,5%, от приблизительно 2,5% до приблизительно 4%, от приблизительно 3% до приблизительно 5%, от приблизительно 3,5% до приблизительно 5% масс./масс., включая значения и диапазоны между указанным, в пересчете на общую массу композиции, любого из раскрытых в настоящем документе ингибиторов BRaf.

Согласно некоторым другим вариантам осуществления фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 5% масс./масс. до приблизительно 10% масс./масс. ингибитора BRAF групп A-D или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, или их комбинации, в пересчете на общую массу композиции. Например, фармацевтическая композиция может содержать приблизительно 5%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9%, 8%, 8,1%, 8,2%, 8,3%, 8,4%, 8,5%, 8,6%, 8,7%, 8,8%, 8,9%, 9%, 9,1%, 9,2%, 9,3%, 9,4%, 9,5%, 9,6%, 9,7%, 9,8%, 9,9% или 10% масс./масс., включая значения и диапазоны между указанным, любого из ингибиторов BRaf раскрытых в настоящем документе групп A-D.

Согласно некоторым другим вариантам осуществления фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 5% до приблизительно 9%, от приблизительно 5% до приблизительно 8,5%, от приблизительно 5% до приблизительно 8%, от приблизительно 5% до приблизительно 7,5%, от приблизительно 5% до приблизительно 7%, от приблизительно 6% до приблизительно 10%, от приблизительно 6% до приблизительно 9%, от приблизительно 6% до приблизительно 8,5%, от приблизительно 6% до приблизительно 8%, от приблизительно 7% до приблизительно 10%, от приблизительно 7% до приблизительно 9,5%, от приблизительно 7% до приблизительно 8,5%, от приблизительно 7,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 8% до приблизительно 10% масс./масс., включая значения и диапазоны между указанным, от общей массы композиции, любого из раскрытых в настоящем документе ингибиторов BRaf.

Согласно некоторым другим вариантам осуществления фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 8%, от приблизительно 1% до приблизительно 7%, от приблизительно 2% до приблизительно 8%, от приблизительно 2% до приблизительно 7%, от приблизительно 2% до приблизительно 6%, от приблизительно 2,5% до приблизительно 7,5%, от приблизительно 2,5% до приблизительно 5,5%, от приблизительно 3% до приблизительно 8%, от приблизительно 3% до приблизительно 7%, от приблизительно 4% до приблизительно 8%, от приблизительно 4% до приблизительно 7%, от приблизительно 4,5% до приблизительно 7,5%, от приблизительно 4,5% до приблизительно 7% или от приблизительно 4,5% до приблизительно 6,5% масс./масс., включая значения и диапазоны между указанным, от общей массы композиции, любого из раскрытых в настоящем документе ингибиторов BRaf.

Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция, содержащая любое из раскрытых в настоящем документе соединений, составлена для наружного применения. Наружное применение предусматривает локальную аппликацию композиции на участок кожи субъекта, который страдает лучевым дерматитом или будет проходить радиационную терапию.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая по меньшей мере один ингибитор BRAF групп A-D или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, или их комбинацию, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Композиции, предназначенные для наружного применения (композиции для наружного применения), могут находиться в форме геля, гидрогеля, мази, крема, пасты, пены, спрея, лосьона, жидкого препарата или кожного пластыря и могут содержать любое из раскрытых соединений в любых описанных в настоящем документе количествах.

Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция для наружного применения содержит ингибитор BRAF (кодовое название LUT014) формулы:

в любом из раскрытых в настоящем документе количеств и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая LUT014 в любом из раскрытых в настоящем документе масс./масс.% количеств и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Композиция для наружного применения, содержащая LUT014, может быть составлена в виде лекарственной формы, выбранной из мази, крема, пасты, геля, гидрогеля, пены, спрея, лосьона, жидкого препарата и кожного пластыря.

Другой лекарственной формой для наружного применения может быть паста. Пасты представляют собой густые полутвердые лекарственные формы для наружного применения, содержащие высокую долю тонкоизмельченного твердого вещества, такого как крахмал, оксид цинка, карбонат кальция и тальк. Другим компонентом паст является основа, которая может представлять собой углеводород, абсорбирующий ингредиент, смешивающийся с водой ингредиент или водорастворимый ингредиент. Пасты менее жирные, чем мази.

Композиции для наружного применения, пригодные в настоящем раскрытии, могут быть составлены в виде раствора. Такие композиции могут содержать смягчающее средство, предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 50% смягчающего(смягчающих) средства(средств). В контексте настоящего документа термин «смягчающее средство» относится к веществам, применяемым для предупреждения или уменьшения сухости, а также для защиты кожи. Множество подходящих смягчающих средств известны и могут применяться в настоящем раскрытии. Например, Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2-издание, том 1, сс. 32-43 (1972) и International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger and McEwen, сс. 1656-61, 1626 и 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 7-е издание, 1997) (далее «ICI Handbook») содержат множество примеров подходящих веществ.

Из такого раствора может быть получен лосьон. Лосьоны, как правило, содержат от приблизительно 1% до приблизительно 20% (например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) смягчающего(смягчающих) средства(средств) и от приблизительно 50% до приблизительно 90% (например, от приблизительно 60% до приблизительно 80%) воды.

Другим типом продукта, который может быть составлен из раствора, является крем. Крем, как правило, содержит от приблизительно 5% до приблизительно 50% (например, от приблизительно 10% до приблизительно 20%) смягчающего(смягчающих) средства(средств) и от приблизительно 45% до приблизительно 85% (например, от приблизительно 50% до приблизительно 75%) воды.

Еще одним типом продукта, который может быть составлен из раствора, является мазь. Мазь может содержать простую основу в виде животных жиров или растительных масел или полутвердых углеводородов. Мазь может содержать от приблизительно 2% до приблизительно 10% смягчающего(смягчающих) средства(средств) плюс от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% загустителя(загустителей). Более полное описание загустителей, или загущающих средств, пригодных в настоящем документе, можно найти в Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2-е издание, том 1, сс. 72-73 (1972) и ICI Handbook сс. 1693-1697.

Композиции для наружного применения, пригодные в настоящем раскрытии, могут быть составлены в виде эмульсий. Если носитель в композиции для наружного применения представляет собой эмульсию, от приблизительно 1% до приблизительно 10% (например, от приблизительно 2% до приблизительно 5%) носителя составляет(составляют) эмульгатор(эмульгаторы). Эмульгаторы могут быть неионогенными, анионными или катионными. Подходящие эмульгаторы раскрыты, например, в McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, сс. 317-324 (1986) и ICI Handbook, сс.1673-1686.

Лосьоны и кремы можно составлять в виде эмульсий. Такие лосьоны и кремы могут содержать от 0,5% до приблизительно 5% эмульгатора(эмульгаторов). Кремы могут содержать от приблизительно 1% до приблизительно 20% (например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) смягчающего(смягчающих) средства(средств); от приблизительно 20% до приблизительно 80% (например, от 30% до приблизительно 70%) воды; и от приблизительно 1% до приблизительно 10% (например, от приблизительно 2% до приблизительно 5%) эмульгатора(эмульгаторов).

Композиции для наружного применения по настоящему раскрытию также можно составлять в виде геля (например, водного, спиртового, спиртового/водного или масляного геля) с применением подходящего(подходящих) желатинирующего(желатинирующих) средства(средств). Подходящие желатинирующие средства для водных гелей включают без ограничения природные камеди, полимеры и сополимеры акриловой кислоты и акрилатов и производные целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу). Подходящие желатинирующие средства для масел включают без ограничения гидрогенизированный бутилен-этилен-стирольный сополимер и гидрогенизированный этилен-пропилен-стирольный сополимер. Гелевые композиции могут содержать от приблизительно 0,1% до 5%, по массе, таких желатинирующих средств.

В дополнение к вышеупомянутым носителям и вспомогательным веществам, в композиции для наружного применения можно включать и другие смягчающие средства и поверхностно-активные вещества, включая триолеин, ацетилированный дистеарат сахарозы, сорбитан триолеат, полиоксиэтилен (1) моностеарат, глицерилмоноолеат, дистеарат сахарозы, полиэтиленгликоля (50) моностеарат, октилфеноксиполи(этиленокси)этанол, пентаизостеарат декаглицерина, сесквиолеат сорбитана, гидроксилированный ланолин, ланолин, триглицерилдиизостеарат, олеиловый эфир полиоксиэтилена (2), стеароил-2-лактилат кальция, метилглюкозид сесквистеарат, сорбитан монопальмитат, сополимер метоксиполиэтиленгликоля-22/додецилгликоля (Elfacos E200), сополимер полиэтиленгликоля-45/додецилгликоля (Elfacos ST9), полиэтиленгликоля 400 дистеарат и содержащие стерин экстракты из ланолина, гликоль стеарат и глицерил стеарат; спирты, такие как цетиловый спирт и спирт ланолина; миристаты, такие как изопропилмиристат; цетилпальмитат; холестерин; стеариновую кислоту; пропиленгликоль; глицерин, сорбит и т. д.

Способы

В настоящем документе представлены способы лечения, предупреждения и/или уменьшения интенсивности побочных эффектов радиационной терапии, известных как лучевой дерматит.

Согласно некоторым вариантам осуществления лучевой дерматит представляет собой дерматологическую нежелательную реакцию или нежелательную реакцию со стороны кожи, индуцируемую радиационной терапией.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлен способ лечения, уменьшения интенсивности и/или предупреждения лучевого дерматита, вызванного радиотерапией, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий применение терапевтически и/или профилактически эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор BRAF групп A-D и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлены способы лечения, уменьшения интенсивности и/или предупреждения лучевого дерматита, вызванного радиотерапией, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие применение терапевтически и/или профилактически эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор BRaf группы A и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлены способы лечения, уменьшения интенсивности и/или предупреждения лучевого дерматита, вызванного радиотерапией, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие применение терапевтически и/или профилактически эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор BRaf группы B и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлены способы лечения, уменьшения интенсивности и/или предупреждения лучевого дерматита, вызванного радиотерапией, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие применение терапевтически и/или профилактически эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор BRaf группы B (формулы (I), причем R представляет собой 3-(трифторметокси)фенил, кодовое название LUT014) в любом из раскрытых в настоящем документе масс./масс.% количеств и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлены способы лечения, уменьшения интенсивности и/или предупреждения лучевого дерматита, вызванного радиотерапией, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие применение терапевтически и/или профилактически эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор BRaf группы C и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлены способы лечения, уменьшения интенсивности и/или предупреждения лучевого дерматита, вызванного радиотерапией, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие применение терапевтически и/или профилактически эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор BRaf группы D и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Согласно некоторым вариантам осуществления субъект представляет собой млекопитающее, такое как человек, собака и/или кошка.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы предусматривают наружное применение терапевтически и/или профилактически эффективного количества соединений/композиций по настоящему раскрытию.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы предусматривают наружное применение от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 1 мг/сутки одного или нескольких соединений по настоящему раскрытию. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы предусматривают наружное применение приблизительно 0,1 мг/сутки, приблизительно 0,2 мг/сутки, приблизительно 0,3 мг/сутки, приблизительно 0,4 мг/сутки, приблизительно 0,5 мг/сутки, приблизительно 0,6 мг/сутки, приблизительно 0,7 мг/сутки, приблизительно 0,8 мг/сутки, приблизительно 0,9 мг/сутки или приблизительно 1 мг/сутки, включая значения и диапазоны между указанным, одного или нескольких соединений по настоящему раскрытию. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы предусматривают наружное применение от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 0,5 мг/сутки, от приблизительно 0,2 мг/сутки до приблизительно 0,8 мг/сутки, от приблизительно 0,2 мг/сутки до приблизительно 0,5 мг/сутки или от приблизительно 0,5 мг/сутки до приблизительно 1 мг/сутки, включая значения и диапазоны между указанным, одного или нескольких соединений по настоящему раскрытию.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы предусматривают наружное применение от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 5 мг/сутки одного или нескольких соединений по настоящему раскрытию. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы предусматривают наружное применение приблизительно 1 мг/сутки, 1,5 мг/сутки, 2 мг/сутки, 2,5 мг/сутки, 3 мг/сутки, 3,5 мг/сутки, 4 мг/сутки, 4,5 мг/сутки или 5 мг/сутки, включая значения и диапазоны между указанным, одного или нескольких соединений по настоящему раскрытию.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы предусматривают наружное применение от приблизительно 5 мг/сутки до приблизительно 10 мг/сутки одного или нескольких соединений по настоящему раскрытию. Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы предусматривают наружное применение приблизительно 5 мг/сутки, приблизительно 5,5 мг/сутки, приблизительно 6 мг/сутки, приблизительно 6,5 мг/сутки, приблизительно 7 мг/сутки, приблизительно 7,5 мг/сутки, приблизительно 8 мг/сутки, приблизительно 8,5 мг/сутки, приблизительно 9 мг/сутки, приблизительно 9,5 мг/сутки или приблизительно 10 мг/сутки, включая значения и диапазоны между указанным, одного или нескольких соединений по настоящему раскрытию.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы предусматривают наружное применение от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 10 мг/сутки, от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 8 мг/сутки, от приблизительно 2 мг/сутки до приблизительно 8 мг/сутки, от приблизительно 2,5 мг/сутки до приблизительно 7,5 мг/сутки, от приблизительно 3 мг/сутки до приблизительно 8 мг/сутки, от приблизительно 3 мг/сутки до приблизительно 6 мг/сутки или от приблизительно 4 мг/сутки до приблизительно 8 мг/сутки, включая значения и диапазоны между указанным, одного или нескольких соединений по настоящему раскрытию.

Согласно некоторым вариантам осуществления количество применяемого соединения зависит от природы соединения, способа применения и/или тяжести реакции со стороны кожи. Профилактически и/или терапевтически эффективное количество, которое должно применяться у пациента, можно определять в рамках клинических исследований с подбором оптимальной дозы, известных в данной области.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы обеспечивают снижение тяжести реакций, представляющих собой лучевой дерматит.

Наиболее часто используемые системы для оценки степени тяжести нежелательных реакций со стороны кожи представляют собой шкалу оценивания Группы по изучению радиотерапии в онкологии (Radiation Therapy Oncology Group, RTOG) и общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) версии 5.0, которые определяют 6 степеней, показанных ниже.

Лучевой дерматит: (воспроизведено со страницы 72 CTCEA версии 5):

Степень 0 - без изменений

Степень 1 - легкая эритема или сухая десквамация

Степень 2 - эритема от умеренной до интенсивной; очаговая влажная десквамация; в основном ограничивается кожными складками и местами сгиба; умеренный отек.

Степень 3 - влажная десквамация в участках, отличных от кожных складок и мест сгиба; кровотечение, индуцированное малейшей травмой или трением.

Степень 4 - представляющие угрозу для жизни проявления; некроз кожи или изъязвление дермы по всей толщине; спонтанное кровотечение из пораженного сайта; показана пересадка кожи.

Степень 5 - смертельный исход

Шкала оценивания RTOG для лучевого дерматита:

Степень 0 - без изменений

Степень 1 - легкая эритема; сухая десквамация; выпадение волос; пониженное потоотделение

Степень 2 - болезненная или яркая эритема; умеренный отек; очаговая влажная десквамация

Степень 3 - влажная десквамация в участках, отличных от кожных складок; пастозность

Степень 4 - изъязвление; кровотечение; некроз

Степень 5 - смертельный исход

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы обеспечивают снижение тяжести нежелательных реакций со стороны кожи от степени 4 до степени 3, 2, 1 или 0, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или в соответствии со шкалой оценивания Группы по изучению радиотерапии в онкологии (RTOG).

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы обеспечивают снижение тяжести нежелательных реакций со стороны кожи от степени 3 до степени 2, 1 или 0, как определено по NCI-CTCAE версии 5.0 или в соответствии со шкалой оценивания Группы по изучению радиотерапии в онкологии (RTOG).

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы обеспечивают снижение тяжести нежелательных реакций со стороны кожи от степени 2 до степени 1 или 0, как определено по NCI-CTCAE версии 5.0 или в соответствии со шкалой оценивания Группы по изучению радиотерапии в онкологии (RTOG).

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы обеспечивают снижение тяжести нежелательных реакций со стороны кожи от степени 1 до степени 0, как определено по NCI-CTCAE версии 5.0 или в соответствии со шкалой оценивания Группы по изучению радиотерапии в онкологии (RTOG).

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы обеспечивают предупреждение, частично или полностью, развития нежелательных реакций со стороны кожи.

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы обеспечивают предупреждение, частично или полностью, развития нежелательных реакций со стороны кожи степени 4, степени 3, степени 2 или степени 1, как определено по NCI-CTCAE версии 5.0 или в соответствии со шкалой оценивания Группы по изучению радиотерапии в онкологии (RTOG).

Согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы обеспечивают предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи. Например, согласно некоторым вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе способы обеспечивают предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи от степени 0 до степени 1, 2, 3 или 4, как определено по NCI-CTCAE версии 5.0 или в соответствии со шкалой оценивания Группы по изучению радиотерапии в онкологии (RTOG).

Согласно другому варианту осуществления раскрытые в настоящем документе способы обеспечивают предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи от степени 1 до степени 2, 3 или 4, как определено по NCI-CTCAE версии 5.0 или в соответствии со шкалой оценивания Группы по изучению радиотерапии в онкологии (RTOG).

Согласно другому варианту осуществления раскрытые в настоящем документе способы обеспечивают предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи от степени 2 до степени 3 или 4, как определено по NCI-CTCAE версии 5.0 или в соответствии со шкалой оценивания Группы по изучению радиотерапии в онкологии (RTOG).

Согласно другому варианту осуществления раскрытые в настоящем документе способы обеспечивают предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи от степени 3 до степени 4, как определено по NCI-CTCAE версии 5.0 или в соответствии со шкалой оценивания Группы по изучению радиотерапии в онкологии (RTOG).

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение композиции для наружного применения, содержащей терапевтически и/или профилактически эффективную дозу по меньшей мере одного ингибитора BRaf или их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество, для лечения, предупреждения или облегчения лучевого дерматита путем наружного применения у нуждающегося в этом субъекта.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено вышеупомянутое применение, в котором указанная композиция содержит терапевтически и/или профилактически эффективную дозу по меньшей мере одного ингибитора BRaf, выбранного из BAY43-9006 (сорафениба), LGX818 (энкорафениба), PLX4032 (вемурафениба), GSK2118436 (дабрафениба), ARQ736, ARQ680, AZ628, C-1, C-15, C-19, C-A, CEP-32496, GDC-0879, NMS-P186, NMS-P349, NMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603 (RO5212054), PLX4720 (дифторфенил-сульфонамина), PF-04880594, PLX4734, RAF265, RO4987655, SB590885, ZM336372, BMS908662, WYE-130600, TAK632, MLN 2480, XL281,

соединения формулы (I):

причем R выбран из группы, состоящей из п-хлорфенила, 3-этинилфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-йодфенила, 4-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1H-пиразол-5-ила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,5-дигидроксифенила, фенил-3-сульфонамида или 3-(трифторметил)фенила, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата;

соединения формулы (II):

причем R представляет собой NHR1, причем R1 представляет собой 2-фтор-4-йодфенил, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата;

соединения формулы (III):

причем R представляет собой NHR1, причем R1 представляет собой 3-этинилфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-4-йодфенил или 4-хлор-3-(трифторметил)фенил, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата;

или их комбинации; и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено вышеупомянутое применение, в котором ингибитор BRaf представляет собой соединение формулы (I), и причем R представляет собой 3-(трифторметокси)фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение согласно любому из вышеупомянутых вариантов осуществления, в котором ингибитор BRAF ингибирует активность BRaf и обеспечивает повышение пролиферации клеток.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение композиции для наружного применения по настоящему раскрытию, содержащей терапевтически и/или профилактически эффективную дозу по меньшей мере одного ингибитора BRAF или их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество, для лечения, предупреждения или облегчения лучевого дерматита путем наружного применения у нуждающегося в этом субъекта, причем указанная композиция составлена для наружного применения.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено вышеупомянутое применение, в котором композиция для наружного применения находится в форме геля, гидрогеля, мази, крема, пасты, пены, спрея, лосьона, жидкого препарата или кожного пластыря.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение любой из композиций по настоящему раскрытию, в котором ингибитор BRaf в композиции присутствует в концентрации от 1% масс./масс. до 5% масс./масс. от общей массы композиции.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение любой из композиций по настоящему раскрытию, в котором ингибитор BRaf в композиции присутствует в концентрации от 0,1% масс./масс. до 10% масс./масс. от общей массы композиции.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение любой из композиций по настоящему раскрытию, в котором применение обеспечивает снижение тяжести или предупреждение усугубления лучевого дерматита.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение любой из композиций по настоящему раскрытию, причем применение обеспечивает снижение тяжести нежелательной реакции со стороны кожи от степени 4 до степени 3, 2, 1 или 0, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или в соответствии со шкалой оценивания Группы по изучению радиотерапии в онкологии (RTOG).

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение любой из композиций по настоящему раскрытию, причем применение обеспечивает снижение тяжести нежелательной реакции со стороны кожи от степени 3 до степени 2, 1 или 0, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение любой из композиций по настоящему раскрытию, причем применение обеспечивает снижение тяжести нежелательной реакции со стороны кожи от степени 2 до степени 1 или 0, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение любой из композиций по настоящему раскрытию, причем применение обеспечивает снижение тяжести нежелательной реакции со стороны кожи от степени 1 до степени 0, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение любой из композиций по настоящему раскрытию, причем применение обеспечивает предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи от степени 0 до степени 1, 2, 3 или 4, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение любой из композиций по настоящему раскрытию, причем применение обеспечивает предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи от степени 1 до степени 2, 3 или 4, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение любой из композиций по настоящему раскрытию, причем применение обеспечивает предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи от степени 2 до степени 3 или 4, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

Согласно некоторым вариантам осуществления представлено применение любой из композиций по настоящему раскрытию, причем применение обеспечивает предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи от степени 3 до степени 4, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

Примеры

Пример 1.

Эффект соединений - LUT012, LUT013, LUT014, LUT015, LUT016, LUT017, LUT-019, LUT020, C-1 и вемурафениба - в отношении пролиферации клеток MIA PaCa.

В этом примере исследовали эффект соединений в отношении пролиферации клеток MIA PaCa2 K-ras. Ожидалось, что соединения, которые индуцируют фосфорилирование ERK, также будут индуцировать пролиферацию клеток Mia PaCa.

Клетки высевали в голодную среду в концентрации 5000 клеток/лунка в 96-луночный планшет на 24 часа при 37°C, 5% CO₂. Тестируемые соединения добавляли в разных концентрациях в диапазоне от 0,002 пМ до 10 пМ. Контроли представляли собой необработанные клетки и среду-носитель в виде 0,1% DMSO. Клетки инкубировали при 37°C, 5% CO2, в течение 72 часов, а затем тестировали пролиферацию с применением набора для анализа пролиферации ATPlite (Perkin-Elmer). Каждый результат представляет собой среднее значение для 6 лунок. Результаты представлены в виде процента пролиферации сверх фоновых показателей в сравнении с DMSO в качестве контроля.

Результат для концентрации соединений, которая обеспечивала наибольшую пролиферацию, сравнивали с таковым для DMSO. DMSO был принят за 100%. Спустя 72 часа % пролиферации, в сравнении с таковым в случае DMSO в качестве контроля, индуцированной C-1, составлял 30%, 173% для LUT013, 116% для LUT014, 29% для LUT015, 110% для LUT016, 174% для LUT017, 20% для LUT012, 7% для LUT019 и 12% для LUT020. Для вемурафениба была показана 12% пролиферация в сравнении с DMSO (см. фиг. 1-6).

Изобретение относится к онкологии, в частности, способу лечения, предупреждения и/или уменьшения интенсивности лучевого дерматита, вызванного радиационной терапией. Предложено применение у нуждающегося в этом субъекта композиции для наружного применения, содержащей терапевтически или профилактически эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора BRaf. Применение обеспечивает снижение тяжести или предупреждение усугубления лучевого дерматита. 15 з.п. ф-лы, 6 ил., 7 пр.

1. Применение композиции для наружного применения, содержащей терапевтически и/или профилактически эффективную дозу по меньшей мере одного ингибитора BRaf или их комбинации и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество, для лечения, предупреждения или облегчения лучевого дерматита путем наружного применения у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный по меньшей мере один ингибитор BRaf выбран из: BAY43-9006 (сорафениба), LGX818 (энкорафениба), PLX4032 (вемурафениба), GSK2118436 (дабрафениба), ARQ736, ARQ680, AZ628, C-1, C-15, C-19, C-A, CEP-32496, GDC-0879, NMS-P186, NMS-P349, NMS-P383, NMS-P396, NMS-P730, PLX3603 (RO5212054), PLX4720 (дифторфенил-сульфонамина), PF-04880594, PLX4734, RAF265, RO4987655, SB590885, ZM336372, BMS908662, WYE-130600, TAK632, MLN 2480, XL281,

соединения формулы (I):

(I),

причем R выбран из группы, состоящей из п-хлорфенила, 3-этинилфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-йодфенила, 4-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(1,1-диметилэтил)-1-метил-1H-пиразол-5-ила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,5-дигидроксифенила, фенил-3-сульфонамида или 3-(трифторметил)фенила, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата;

соединения формулы (II):

(II),

причем R представляет собой NHR1, причем R1 представляет собой 2-фтор-4-йодфенил, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата;

соединения формулы (III):

(III),

причем R представляет собой NHR1, причем R1 представляет собой 3-этинилфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-4-йодфенил или 4-хлор-3-(трифторметил)фенил, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.

2. Применение по п. 1, в котором ингибитор BRaf представляет собой соединение формулы (I), и причем R представляет собой 3-(трифторметокси)фенил.

3. Применение по любому из пп. 1, 2, в котором ингибитор BRaf ингибирует активность BRaf и обеспечивает повышение пролиферации клеток.

4. Применение по п. 1, в котором указанная композиция составлена для наружного применения.

5. Применение по п. 4, в котором композиция находится в форме геля, гидрогеля, мази, крема, пасты, пены, спрея, лосьона, жидкого препарата или кожного пластыря.

6. Применение по любому из пп. 1-5, в котором ингибитор BRaf в композиции присутствует в концентрации от 1% масс./масс. до 5% масс./масс. от общей массы композиции.

7. Применение по любому из пп. 1-5, в котором ингибитор BRaf в композиции присутствует в концентрации от 0,1% масс./масс. до 10% масс./масс. от общей массы композиции.

8. Применение по любому из пп. 1-7, где применение обеспечивает снижение тяжести или предупреждение усугубления лучевого дерматита.

9. Применение по п. 8, где применение обеспечивает снижение тяжести нежелательной реакции со стороны кожи от степени 4 до степени 3, 2, 1 или 0, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или в соответствии со шкалой оценивания Группы по изучению радиотерапии в онкологии (RTOG).

10. Применение по п. 8, где применение обеспечивает снижение тяжести нежелательной реакции со стороны кожи от степени 3 до степени 2, 1 или 0, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

11. Применение по п. 8, где применение обеспечивает снижение тяжести нежелательной реакции со стороны кожи от степени 2 до степени 1 или 0, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

12. Применение по п. 8, где применение обеспечивает снижение тяжести нежелательной реакции со стороны кожи от степени 1 до степени 0, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

13. Применение по п. 8, где применение обеспечивает предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи от степени 0 до степени 1, 2, 3 или 4, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

14. Применение по п. 8, где применение обеспечивает предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи от степени 1 до степени 2, 3 или 4, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

15. Применение по п. 8, где применение обеспечивает предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи от степени 2 до степени 3 или 4, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.

16. Применение по п. 8, где применение обеспечивает предупреждение усугубления нежелательной реакции со стороны кожи от степени 3 до степени 4, как определено по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0 или соответствующим степеням согласно RTOG.