ПРОИЗВОДНОЕ ТИОФЕНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2022 года по МПК C07D409/14 C07D413/14 C07D495/04 A61K31/454 A61K31/5377 A61P35/00 A61P29/00 A61P37/02 

[Область техники]

[0001]

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, в частности, к новым производным тиофена, обладающим активностью подавления продуцирования TNF-α и активностью ингибирования роста гематологических злокачественных клеток.

[Уровень техники]

[0002]

Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) представляет собой воспалительный цитокин, высвобождаемый клетками иммунной системы. Известно, что непрерывная и чрезмерная продукция TNF-α вызывает повреждение тканей и различные заболевания (непатентный документ 1). Примеры патологических состояний, вовлекающих TNF-α, включают многие патологические состояния, включая аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, болезнь Крона и язвенный колит.

[0003]

Учитывая вышеизложенное, ожидается, что соединения, которые подавляют продуцирование TNF-α, будут эффективными для лечения вышеупомянутых заболеваний, и были проведены различные исследования.

[0004]

Терапевтические средства против ревматоидного артрита, который является репрезентативным аутоиммунным заболеванием, в общем классифицируют на следующие три типа.

[0005]

Первая группа терапевтических средств представляет собой противовоспалительные средства. Противовоспалительные средства оказывают действие, снижая боль и опухание при воспалении. Более того, противовоспалительные средства подразделяют на нестероидные противовоспалительные средства (NSAID) и стероиды. Примеры NSAID включают целекоксиб, локсопрофен, индометацин и т.п. В то время как эти средства незамедлительно облегчают опухание и боль, вызванные воспалением, они имеют слабый эффект подавления прогрессирования ревматизма. С другой стороны, стероиды в значительной степени подавляют воспаление и являются эффективными против боли, опухания и тугоподвижности. Однако длительное применение высокой дозы стероидов может вызвать проблему возникновения оппортунистической инфекции, остеопороза или артериосклероза.

[0006]

Вторая группа терапевтических средств представляют собой модифицирующие заболевание противоревматические лекарственные средства (DMARD). DMARD действуют непосредственно на иммунные нарушения, подавляют воспаление и подавляют прогрессирование заболеваний. С другой стороны, возникают проблемы, такие как отсутствие способа прогнозирования эффективности, медленное начало действия и высокая частота побочных эффектов при том, что эффективность значительно варьируется среди индивидуумов.

[0007]

Третьей группой терапевтических средств являются биологические средства. В продаже находится множество биологических средств, таких как инфликсимаб, продаваемый как РЕМИКЕЙД (зарегистрированная торговая марка), и этанерцепт, продаваемый как ЭНБРЕЛ (зарегистрированная торговая марка) (патентный документ 1). Биологические средства демонстрируют высокую эффективность, но их проблема состоит в том, что они являются очень дорогостоящими. В последние годы в продажу поступили ингибиторы JAK, такие как тофацитиниб, продаваемый как КСЕЛЯНЗ (зарегистрированная торговая марка), который представляет собой низкомолекулярное соединение, и они привлекают внимание, поскольку они демонстрируют эффективность, сравнимую с эффективностью биологических средств. Однако существует проблема, состоящая в том, что риск серьезной инфекции возрастает дозозависимым образом, и т.п. Таким образом, является желательной разработка нового противоревматического лекарственного средства, которое можно вводить перорально и которое имеет эффект, сравнимый с эффектом биологических средств.

[0008]

Гематологическая злокачественная опухоль представляет собой заболевание, вызываемое озлокачествлением клеток крови, таких как эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, в процессе дифференцировки. Среди гематологических опухолей множественную миелому, злокачественную лимфому и лейкоз, которые составляют особенно большое количество пациентов, называют тремя основными гематологическими злокачественными опухолями.

[0009]

Множественная миелома представляет собой заболевание, вызываемое озлокачествлением плазмацитов, которые дифференцировались и созрели из B-клеток, которые представляют собой лейкоциты, один из типов клеток крови. При медикаментозном лечении множественной миеломы введение ингибиторов протеаз (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб) и иммуномодуляторов (талидомид, леналидомид, помалидомид) значительно улучшало прогноз и обеспечивало длительную выживаемость (непатентные документы 2, 3). Однако множественная миелома не является заболеванием, для которого ожидается излечение, и его основной терапевтической целью является продление выживаемости при сохранении QOL пациентов с рецидивами. Кроме того, было установлено, что прогноз далее улучшается при использовании двух антительных лекарственных средств (эротузумаб, даратумумаб), разработанных в последние годы; однако усугубление течения заболевания не предупреждается плотностью (непатентный документ 4).

[0010]

Злокачественная лимфома представляет собой заболевание, вызываемое озлокачествлением лимфоцитов, которые являются лейкоцитами, одним из типов клеток крови. Химиотерапия все еще является основой медикаментозного лечения злокачественной лимфомы. Даже несмотря на то, что она является гематологической опухолью, которая может быть вылечена, показатели излечения значительно варьируются в зависимости от типа заболевания и некоторые злокачественные лимфомы трудно лечить химиотерапией (непатентный документ 5). Для случаев, когда химиотерапия не может достигнуть достаточного терапевтического эффекта, может быть предпринята попытка лечения молекулярным таргетным лекарственным средством отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим средством. Например, при B-клеточной неходжскинской лимфоме, которая имеет показатель позитивности по CD20 90% или более, комбинированное применение антительного лекарственного средства, направленного против CD20, ритуксимаба и другого лекарственного средства стало основным способом терапии. В качестве конкретного примера, комбинированное применение терапии ритуксимабом и химиотерапии (например, терапии CHOP) рекомендуется для пациентов с вновь диагностированной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой, лимфомой из клеток мантийной зоны или фолликулярной лимфомой, и ритуксимаб выступает в качестве основного молекулярного таргетного лекарственного средства (непатентный документ 6).

[0011]

Другие молекулярные таргетные лекарственные средства против B-клеточной неходжскинской лимфомы, которые привлекают внимание, включают ибрутиниб, который является ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), и леналидомид, который является иммуномодулятором. В частности, леналидомид улучшает прогноз у пациентов с диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой, не являющейся B-клеточным типом из герминативного центра (GCB), однако является менее эффективным против диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы типа GCB, более того, в тесте комбинированного применения с ритуксимабом у пациентов с рецидивирующей лимфомой из клеток мантийной зоны, общий показатель ответа составлял 56% при 44% неотвечающих пациентов. Таким образом, является желательной разработка нового терапевтического средства, эффективного против злокачественной лимфомы (непатентный документ 7).

[0012]

В WO 2017/197051 (патентный документ 2) описано соединение, имеющее глутаримидную группу. Однако отсутствует конкретное описание, касающееся соединения по настоящему изобретению, имеющего кольцо тиофена.

[Список литературы]

[Патентные документы]

[0013]

патентный документ 1: Национальная публикация международной патентной заявки № 2012-524071

патентный документ 2: WO 2017/197051

[непатентные документы]

[0014]

непатентный документ 1: Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995

непатентный документ 2: Terui, Internal Medicine, Vol. 120, No. 4, page 875, 2017

непатентный документ 3: Shibayama, Internal Medicine, Vol. 120, No. 4, page 881, 2017

непатентный документ 4: Zhang, Internal Medicine, Vol. 120, No. 4, page 887, 2017

непатентный документ 5: Suzumiya, The Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, Volume 105, No. 9, page 1761, 2016

непатентный документ 6: NCCN guideline Japanese version, non-Hodgkin’s lymphoma, 2nd edition, 2015

непатентный документ 7: Arora. m., Ther Adv Hematol, Vol. 7, No. 4, page 209, 2016.

[Сущность изобретения]

[Техническая проблема]

[0015]

Целью настоящего изобретения является предоставление новых производных тиофена, обладающих активностью подавления продуцирования TNF-α и пригодных для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита или гематологической злокачественной опухоли, и лекарственных средств, содержащих их.

[Решение проблемы]

[0016]

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования в попытках решить вышеупомянутую проблему и обнаружили, что соединение, соответствующее общей формуле (I), имеет превосходную активность подавления продуцирования TNF-α. Кроме того, они провели различные испытания его пригодности в качестве лекарственного средства против злокачественной опухоли и осуществили настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему.

[0017]

[1] Соединение, соответствующее общей формуле (I):

[0018]

[0019]

где:

R₁ представляет собой водород или галоген;

R количеством m в каждом случае независимо представляет собой галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или

два R на соседних атомах углерода кольца соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и

m равен 0, 1, 2 или 3,

или его соль (далее иногда также называемое "соединением по настоящему изобретению").

[0020]

[2] Соединение согласно вышеупомянутому [1] или его соль, где соединение, соответствующее общей формуле (I), представляет собой соединение, соответствующее следующей общей формуле (IA) или (IB):

[0021]

[0022]

[0023]

где:

R₁ представляет собой водород или галоген;

R₂ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;

R₃ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель;

R₄ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;

R₅ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;

R₆ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или

R₅ и R₆ соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и

R₇ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил.

[3] Соединение согласно вышеупомянутому [2] или его соль, где R₁ представляет собой водород или галоген;

R₂ представляет собой водород, галоген или C1-6 алкокси;

R₃ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель;

R₄ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси или C1-6 алкоксикарбонил;

каждый из R₅ и R₆ представляет собой водород, или

R₅ и R₆ соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и

R₇ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкилкарбонил.

[4] Соединение согласно любому из вышеупомянутых [1]-[3] или его соль, где C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель для R и R₃, представляет собой алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси, или

алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y

где:

X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и

Y представляет собой C3-6 циклоалкил, или пиридин, нафталин или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель, или заместитель, соответствующий общей формуле (II):

[0024]

[0025]

Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

[0026]

[0027]

Z₁ и Z₂ в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и

n равен 1 или 2

[0028]

[0029]

[0030]

.

[0031]

[5] Соединение согласно вышеупомянутому [4], где X представляет собой CH₂, CH(CH₃) или CH₂CH₂, или его соль.

[6] Соединение согласно любому из вышеупомянутых [2]-[5], или его кислотно-аддитивная соль, где R₁ представляет собой водород, йод, бром или хлор;

R₂ представляет собой водород, бром или метокси;

R₃ представляет собой водород, бром, хлор, метил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, циклопентилокси, циклопропилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, бензилокси, 1-фенилэтокси, пиридин-2-илметокси, пиридин-3-илметокси, пиридин-4-илметокси, бензо[b]тиофен-2-илметокси, 4-метоксибензилокси, 4-(метоксиметил)бензилокси, 4-хлорбензилокси, 4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси, 4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси, 4-[(диметиламино)метил]бензилокси, 4-(2-морфолиноэтил)бензилокси, 2-(морфолинометил)бензилокси, 3-(морфолинометил)бензилокси, 4-(морфолинометил)бензилокси или 4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси;

R₄ представляет собой водород, бром, хлор, метил, гидроксиметил, метокси, этокси или метоксикарбонил;

каждый из R₅ и R₆ представляет собой водород, или

R₅ и R₆ соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 6-членного кольца, содержащего два атома кислорода;

R₇ представляет собой водород, хлор, бром, метил или ацетил.

[0032]

[7] Соединение согласно любому из вышеупомянутых [1]-[6], или его соль, где соединение или соль выбраны из следующих

3-[4-(4-бромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[5-хлор-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-ацетилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(2,3-дигидротиено[3,4-b][1,4]диоксин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-хлортиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-бромтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(2,5-дибромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-хлортиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-метокси-5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

метил 4-[1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метокситиофен-2-карбоксилат,

3-[4-(4-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(2-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-пропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-хлор-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-бутокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-изопропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(циклопентилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(циклопропилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(циклопентилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(циклогексилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(4-метоксибензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(пиридин-4-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(пиридин-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(пиридин-3-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[2-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(4-хлорбензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(1-фенилэтокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-[5-бром-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион, и

3-[5-йод-4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион, и их кислотно-аддитивные соли.

[0033]

[8] Соединение согласно вышеупомянутому [2] или его соль, где соединение, соответствующее общей формуле (I), представляет собой соединение, соответствующее следующей общей формуле (IA):

[0034]

[0035]

где:

R₁ представляет собой водород;

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель; и

R₄ представляет собой водород, C1-6 алкокси или галоген.

[9] Соединение согласно вышеупомянутому [8] или его соль, где R₃ представляет собой водород, алкокси с цепью C1-6, или

алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y

где:

X представляет собой линейный C1-6 алкилен; и

Y представляет собой бензотиофен, пиридин или заместитель, соответствующий общей формуле (II):

[0036]

[0037]

Z представляет собой водород, алкоксиметил с цепью C1-6, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

[0038]

[0039]

каждый Z₁ и Z₂ представляет собой алкил с цепью C1-6, или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и

n равен 1 или 2;

[0040]

[0041]

[0042]

, и

[0043]

R₄ представляет собой водород, C1-6 алкокси или галоген.

[10] Соединение согласно любому из вышеупомянутых [1]-[9], или его соль, где соединение или соль выбраны из следующих:

3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион, и

3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион и их кислотно-аддитивные соли.

[11] Соединение согласно любому из вышеупомянутых [1]-[9], или его соль, где соединение или соль выбраны из следующих:

3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион, и их кислотно-аддитивные соли.

[0044]

[12] Лекарственное средство, содержащее соединение согласно вышеупомянутому [1] или его соль в качестве активного ингредиента.

[13] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [12], где лекарственное средство представляет собой средство, подавляющее продуцирование TNF-α.

[14] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [12], где лекарственное средство представляет собой профилактическое или терапевтическое средство против воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли.

[0045]

[15] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно вышеупомянутому [1] или его соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

[16] Фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [15], где композиция представляет собой средство, подавляющее продуцирование TNF-α.

[17] Фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [15], где композиция представляет собой профилактическое или терапевтическое средство против воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли.

[0046]

[18] Способ подавления продуцирования TNF-α, включающий введение эффективного количества соединения согласно вышеупомянутому [1] или его соли млекопитающему.

[19] Способ предупреждения или лечения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли, включающий введение профилактически или терапевтически эффективного количества соединения согласно вышеупомянутому [1] или его соли млекопитающему, нуждающемуся в его введении.

[0047]

[20] Соединение согласно вышеупомянутому [1] или его соль для применения для профилактики или лечения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли.

[0048]

[21] Применение соединения согласно вышеупомянутому [1] или его соли для получения лекарственного средства.

[22] Применение соединения согласно вышеупомянутому [1] или его соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли.

[0049]

[23] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [14], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [17], способ согласно вышеупомянутому [19], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [20], или применение согласно вышеупомянутому [22], где аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, болезнь Крона или язвенный колит.

[24] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [14], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [17], способ согласно вышеупомянутому [19], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [20] или применение согласно вышеупомянутому [22], где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз, злокачественную лимфому или множественную миелому.

[25] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [14], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [17], способ согласно вышеупомянутому [19], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [20] или применение согласно вышеупомянутому [22], где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому.

[26] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [14], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [17], способ согласно вышеупомянутому [19], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [20] или применение согласно вышеупомянутому [22], где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой злокачественную лимфому.

[27] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [14], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [17], способ согласно вышеупомянутому [19], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [20] или применение согласно вышеупомянутому [22], где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз.

[28] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [26], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [26], способ согласно вышеупомянутому [26], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [26] или применение согласно вышеупомянутому [26], где злокачественная лимфома представляет собой неходжскинскую лимфому.

[29] Лекарственное средство согласно вышеупомянутому [28], фармацевтическая композиция согласно вышеупомянутому [28], способ согласно вышеупомянутому [28], соединение или его соль согласно вышеупомянутому [28] или применение согласно вышеупомянутому [28], где неходжскинская лимфома представляет собой новообразования из лимфоидных предшественников или новообразования из зрелых B-клеток.

[Преимущественные эффекты изобретения]

[0050]

В соответствии с настоящим изобретением, предусматриваются новые производные тиофена, пригодные для профилактики или лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит и т.п., аутоиммунных заболеваний и гематологической злокачественной опухоли, такой как множественная миелома, злокачественная лимфома, лейкоз и т.п., и т.п.

[Описание вариантов осуществления]

[0051]

[Соединение по настоящему изобретению]

Настоящее изобретение подробно объяснено ниже.

[0052]

Определение каждой группы, используемой в настоящем описании, подробно приводится ниже. Если нет иных конкретных указаний, каждая группа имеет следующее определение.

[0053]

Соль соединения по настоящему изобретению включает кислотно-аддитивную соль, соль с основанием, соль с аминокислотой и т.п. Примеры кислотно-аддитивной соли включают соли с неорганическими кислотами, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и т.п., соли с органическими кислотами, такими как глюконовая кислота, виннокаменная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, миндальная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п., и т.п. Примеры солей с основаниями включают соли с щелочными металлами, такими как натрий, калий и т.п., соли с щелочноземельными металлами, такими как кальций и т.п., и т.п. Примеры солей с аминокислотами включают соли с аминокислотами, такими как глицин, лизин, аргинин, орнитин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.п., и т.п. Конкретные примеры, упомянутые выше, являются неограничивающими. Среди них, предпочтительной является кислотно-аддитивная соль. Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве лекарственного средства, особенно предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль.

[0054]

В соединении по настоящему изобретению галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

[0055]

В соединении по настоящему изобретению C1-6 алкил представляет собой, например, линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (далее иногда называемую "алкилом с цепью C1-6"), или циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода (далее иногда называемую "C3-6 циклоалкилом"), такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., и он необязательно имеет заместитель. Предпочтительно она он представляет собой алкил с цепью C1-4 или C3-6 циклоалкил.

[0056]

В соединении по настоящему изобретению C1-6 гидроксиалкил представляет собой вышеупомянутый C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксигруппами. Как правило, он замещен 1-3 гидроксигруппами, предпочтительно замещен одной гидроксигруппой. Например, он представляет собой CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OH, CH(OH)CH₂OH, CH(CH₃)OH, CH(CH₂OH)₂ и т.п., необязательно имеющие заместитель. Предпочтительно он представляет собой алкил с цепью C1-4 гидрокси.

[0057]

В соединении по настоящему изобретению C1-6 алкокси представляет собой, например, линейную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (далее иногда называемую "алкокси с цепью C1-6"), или циклическую алкоксигруппу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода (далее иногда называемую "C3-6 циклоалкокси"), такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси и т.п., и необязательно имеет заместитель. Предпочтительно он представляет собой алкокси с цепью C1-4 или C3-6 циклоалкокси.

[0058]

В соединении по настоящему изобретению C1-6 алкилкарбонил представляет собой карбонильнуююгруппу, замещенную C1-6 алкильной группой. Например, он представляет собой алкилкарбонил, где алкильная часть представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, гексилкарбонил и т.п., и необязательно имеет заместитель. Предпочтительно он представляет собой C1-4 алкилкарбонил.

[0059]

В соединении по настоящему изобретению, C1-6 алкоксикарбонил представляет собой карбонильную группу, замещенную C1-6 алкоксигруппой. Он представляет собой, например, алкоксикарбонильную группу, где часть алкокси представляет собой линейный или разветвленный алкокси, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.п., и необязательно имеет заместитель. Предпочтительно он представляет собой C1-4 алкоксикарбонил.

[0060]

В соединении по настоящему изобретению, C3-6 циклоалкил представляет собой, например, циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., и необязательно имеет заместитель.

[0061]

В соединении по настоящему изобретению, C3-6 циклоалкокси представляет собой, например, циклическую алкоксигруппу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, такую как циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п., и необязательно имеет заместитель.

[0062]

В соединении по настоящему изобретению, C1-6 алкилен представляет собой, например, двухвалентную группу, которая может быть образована удалением одного атома водорода из групп, приведенных в качестве примеров вышеупомянутого C1-6 алкила, и необязательно имеет заместитель. Предпочтительно он представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен, более предпочтительно линейный или разветвленный C1-4 алкилен.

[0063]

"Необязательно имеет заместитель" означает, что заместитель может отсутствовать или может присутствовать один или несколько заместителей. Примером присутствия заместителя является случай, когда R₃ в вышеупомянутой общей формуле (IA) представляет собой C1-6 алкокси, замещенный по меньшей мере одним (предпочтительно 1-3) заместителем вышеупомянутой общей формулы (II) в пригодном для замещения положении(ях). Другие заместители могут быть соответствующим образом выбраны специалистом в данной области из галогена, гидрокси и т.п.

[0064]

Каждый символ в соединении, соответствующем общей формуле (I), объяснен ниже.

R₁ представляет собой водород или галоген (предпочтительно, хлор, бром, йод).

R количеством m в каждом случае независимо представляет собой галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или два R на соседних атомах углерода кольца соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода, и m равен 0, 1, 2 или 3.

[0065]

Предпочтительно, R количеством m в каждом случае независимо представляет собой

галоген (например, хлор, бром);

алкил с цепью C1-6, более предпочтительно алкил с цепью C1-4 (например, метил);

гидроксиалкил с цепью C1-6, более предпочтительно алкил с цепью C1-4 гидрокси (например, гидроксиметил);

алкокси с цепью C1-6, более предпочтительно алкокси с цепью C1-4 (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси);

C3-6 циклоалкокси (например, циклопентилокси);

алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y

где:

X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен, более предпочтительно линейный или разветвленный C1-4 алкилен (например, метилен, метилметилен); и

Y представляет собой C3-6 циклоалкил (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил),

или пиридин, нафталин или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель, предпочтительно, пиридин, нафталин или бензотиофен, более предпочтительно пиридин или бензотиофен, или заместитель, соответствующий общей формуле (II):

[0066]

[0067]

Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, предпочтительно алкокси с цепью C1-4 (например, метокси), C1-6 алкоксиметил, предпочтительно алкоксиметил с цепью C1-4 (например, метоксиметил), галоген (например, хлор), или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

[0068]

[0069]

Z₁ и Z₂ в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, предпочтительно, водород или алкил с цепью C1-6, более предпочтительно алкил с цепью C1-4 (например, метил); или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца (предпочтительно, насыщенного 5- или 6-членного кольца (например, кольцо пирролидина, кольцо пиперидина); и

n равен 1 или 2, предпочтительно 1.

[0070]

[0071]

[0072]

;

[0073]

алкоксикарбонил с цепью C1-6, более предпочтительно алкоксикарбонил с цепью C1-4 (например, метоксикарбонил);

алкилкарбонил с цепью C1-6, более предпочтительно алкилкарбонил с цепью C1-4 (например, ацетил); или

два R на соседних атомах углерода кольца соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенного 6-членного кольца, содержащего 2 атома кислорода, более предпочтительно 6-членного кольца, содержащего OCH₂CH₂O (например, кольцо 1,4-диоксана).

[0074]

Каждый символ в соединении, соответствующем общей формуле (IA) или (IB), объяснен ниже.

[0075]

R₁ представляет собой водород или галоген;

R₂ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;

R₃ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель;

R₄ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;

R₅ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;

R₆ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или

R₅ и R₆ соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и

R₇ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил.

[0076]

В каждом из вышеупомянутых символов, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель, C1-6 алкоксикарбонил, C1-6 алкилкарбонил и 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода, образованное R₅ и R₆, соединенными друг с другом вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут быть такими, как объяснено для вышеупомянутого соединения, соответствующего общей формуле (I).

[0077]

Предпочтительные варианты осуществления каждого из вышеупомянутых символов объяснены ниже.

[0078]

R₁ предпочтительно представляет собой водород, хлор, бром или йод.

[0079]

R₂ предпочтительно представляет собой водород, галоген или алкокси с цепью C1-6. Более предпочтительно, он представляет собой водород, галоген или алкокси с цепью C1-4, еще более предпочтительно водород, бром или метокси.

[0080]

R₃ предпочтительно представляет собой водород, галоген, алкил с цепью C1-6 или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель. В качестве галогена предпочтительным является бром или хлор. В качестве алкила с цепью C1-6 предпочтительным является алкил с цепью C1-4, и более предпочтительным является метил. C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель, предпочтительно представляет собой алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси или алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y.

[0081]

В качестве "алкокси с цепью C1-6" для R₃ предпочтительным является алкокси с цепью C1-4, и более предпочтительным является метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси.

[0082]

В качестве "C3-6 циклоалкокси" для R₃ предпочтительным является циклопентилокси.

[0083]

В "алкокси, соответствующем формуле: -O-X―Y" для R₃ X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен. Y представляет собой C3-6 циклоалкил, или пиридин, нафталин или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель, или заместитель, соответствующий следующей формуле (II):

[0084]

.

[0085]

"Линейный или разветвленный C1-6 алкилен" для X предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный C1-4 алкилен, более предпочтительно метилен(-CH₂-) или метилметилен(-CH(CH₃)-), еще более предпочтительно метилен(-CH₂-).

"C3-6 циклоалкил" для Y предпочтительно представляет собой циклопропил, циклопентил или циклогексил.

"Пиридин, нафталин или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель" для Y предпочтительно представляет собой пиридин, нафталин или бензотиофен, более предпочтительно пиридин или бензотиофен.

В "заместителе, соответствующем общей формуле (II)" для Y, Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

[0086]

[0087]

[0088]

[0089]

.

[0090]

C1-6 алкокси для Z предпочтительно представляет собой алкокси с цепью C1-6, более предпочтительно алкокси с цепью C1-4, наиболее предпочтительно метокси.

[0091]

C1-6 алкоксиметил для Z предпочтительно представляет собой алкоксиметил с цепью C1-6, более предпочтительно алкоксиметил с цепью C1-4, наиболее предпочтительно метоксиметил.

[0092]

Галоген для Z предпочтительно представляет собой хлор, бром, йод, более предпочтительно хлор.

[0093]

В заместителе, соответствующем общей формуле (III),

Z₁ и Z₂ в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, предпочтительно водород или алкил с цепью C1-6, более предпочтительно алкил с цепью C1-4, наиболее предпочтительно метил; или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца, предпочтительно насыщенного 5- или 6-членного кольца, более предпочтительно кольца пирролидина или кольца пиперидина; и

n равен 1 или 2, более предпочтительно 1.

[0094]

Наиболее предпочтительным "алкокси, соответствующим формуле: -O-X―Y," является, например, циклопропилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, бензилокси, фенилэтокси (в частности предпочтительно 1-фенилэтокси), метоксибензилокси (особенно предпочтительно 4-метоксибензилокси), метоксиметилбензилокси (особенно предпочтительно 4-(метоксиметил)бензилокси), хлорбензилокси (особенно предпочтительно 4-хлорбензилокси), (пирролидин-1-илметил)бензилокси (особенно предпочтительно 4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси), (пиперидин-1-илметил)бензилокси (особенно предпочтительно 4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси), [(диметиламино)метил]бензилокси (особенно предпочтительно 4-[(диметиламино)метил]бензилокси), морфолиноэтилбензилокси (особенно предпочтительно 4-(2-морфолиноэтил)бензилокси), морфолинометилбензилокси (особенно предпочтительно 2-(морфолинометил)бензилокси, 3-(морфолинометил)бензилокси, 4-(морфолинометил)бензилокси) или 2,6-диметилморфолинометилбензилокси (особенно предпочтительно 4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси).

[0095]

R₄ предпочтительно представляет собой водород, галоген, алкил с цепью C1-6, гидроксиалкил с цепью C1-6, алкокси с цепью C1-6 или алкоксикарбонил с цепью C1-6.

[0096]

Галоген для R₄ более предпочтительно представляет собой бром или хлор.

[0097]

Алкил с цепью C1-6 для R₄ более предпочтительно представляет собой алкил с цепью C1-4, наиболее предпочтительно метил.

[0098]

Гидроксиалкил с цепью C1-6 для R₄ более предпочтительно представляет собой алкил с цепью C1-4 гидрокси, наиболее предпочтительно гидроксиметил.

[0099]

Алкокси с цепью C1-6 для R₄ более предпочтительно представляет собой алкокси с цепью C1-4, наиболее предпочтительно метокси или этокси.

[0100]

Алкоксикарбонил с цепью C1-6 для R₄ более предпочтительно представляет собой алкоксикарбонил с цепью C1-4, наиболее предпочтительно метоксикарбонил.

[0101]

R₅ и R₆ предпочтительно в каждом случае независимо представляют собой водород, или

R₅ и R₆ соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода. 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода, предпочтительно представляет собой насыщенное 6-членное кольцо, содержащее два атома кислорода, более предпочтительно 6-членное кольцо, содержащее OCH₂CH₂O, наиболее предпочтительно кольцо 1,4-диоксана.

[0102]

R₇ предпочтительно представляет собой водород, галоген, алкил с цепью C1-6 или алкилкарбонил с цепью C1-6, более предпочтительно, водород, галоген, алкил с цепью C1-4 или алкилкарбонил с цепью C1-4, наиболее предпочтительно водород, бром, хлор, метил или ацетил.

[0103]

Конкретные предпочтительные примеры соединения, соответствующего приведенной ниже формуле (I), включают следующие соединения.

[0104]

[0105]

[Соединение I-1]

Соединение (I), где R₁ представляет собой водород или галоген;

R количеством m в каждом случае независимо представляет собой галоген, алкил с цепью C1-6, гидроксиалкил с цепью C1-6,

алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси,

алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y

где:

X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и

Y представляет собой C3-6 циклоалкил, пиридин, нафталин или бензотиофен, или заместитель, соответствующий общей формуле (II):

[0106]

,

[0107]

Z представляет собой водород, алкокси с цепью C1-6, алкоксиметил с цепью C1-6, галоген или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

[0108]

,

[0109]

Z₁ и Z₂ в каждом случае независимо представляют собой водород или алкил с цепью C1-6; или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием, вместе с атомом азота, соединенным с ними, насыщенного 5- или 6-членного кольца; и

n равен 1 или 2,

[0110]

[0111]

[0112]

;

[0113]

алкоксикарбонил с цепью C1-6 или алкилкарбонил с цепью C1-6, или

два R на соседних атомах углерода кольца соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, насыщенного 6-членного кольца, содержащего 2 атома кислорода; и

m равен 0, 1, 2 или 3.

[0114]

[Соединение I-2]

Соединение (I) где R₁ представляет собой водород;

R количеством m в каждом случае независимо представляет собой галоген,

алкокси с цепью C1-6,

алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y

где:

X представляет собой линейный C1-6 алкилен; и

Y представляет собой бензотиофен, пиридин или заместитель, соответствующий общей формуле (II):

[0115]

[0116]

Z представляет собой водород, алкоксиметил с цепью C1-6 или заместитель, соответствующий следующим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

[0117]

[0118]

каждый из Z₁ и Z₂ представляет собой алкил с цепью C1-6; или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и

n равен 1 или 2

[0119]

[0120]

[0121]

; и

[0122]

m равен 0, 1 или 2.

[0123]

В другом варианте осуществления конкретные предпочтительные примеры соединения (I) включают соединение (IA) и соединение (IB), соответствующее следующим формулам:

[0124]

[0125]

где

R₁ представляет собой водород или галоген;

R₂ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;

R₃ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель;

R₄ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;

R₅ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;

R₆ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или

R₅ и R₆ соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и

R₇ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил.

[0126]

Конкретные предпочтительные примеры соединений (IA) и (IB) включают следующие соединения.

[0127]

[Соединение (IA)-1] и [Соединение (IB)-1]

Соединение (IA) и соединение (IB), где R₃ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, или

алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y

где:

X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и

Y представляет собой C3-6 циклоалкил, или пиридин, нафталин или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель (более предпочтительно пиридин, нафталин или бензотиофен), или заместитель, соответствующий общей формуле (II):

[0128]

[0129]

Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

[0130]

[0131]

Z₁ и Z₂ в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и

n равен 1 или 2

[0132]

[0133]

[0134]

.

[0135]

[0136]

[Соединение (IA)-2] и [Соединение (IB)-2]

Соединение (IA) и соединение (IB), где R₁ представляет собой водород или галоген;

R₂ представляет собой водород, галоген, или C1-6 алкокси;

R₃ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкокси, необязательно имеющий заместитель;

R₄ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси или C1-6 алкоксикарбонил;

каждый из R₅ и R₆ представляет собой водород, или

R₅ и R₆ соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома кислорода; и

R₇ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкилкарбонил.

[0137]

[Соединение (IA)-3] и [Соединение (IB)-3]

Соединение (IA) и соединение (IB), где R₁ представляет собой водород или галоген;

R₂ представляет собой водород, галоген или алкокси с цепью C1-6;

R₃ представляет собой водород, галоген, алкил с цепью C1-6, алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси или

алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y

где:

X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и

Y представляет собой C3-6 циклоалкил, пиридин, бензотиофен, или

заместитель, соответствующий общей формуле (II):

[0138]

[0139]

Z представляет собой водород, алкокси с цепью C1-6, алкоксиметил с цепью C1-6, галоген или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

[0140]

[0141]

Z₁ и Z₂ в каждом случае независимо представляют собой алкил с цепью C1-6; или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и

n равен 1 или 2

[0142]

[0143]

[0144]

;

[0145]

R₄ представляет собой водород, галоген, алкил с цепью C1-6, гидроксиалкил с цепью C1-6, алкокси с цепью C1-6 или алкоксикарбонил с цепью C1-6;

каждый из R₅ и R₆ представляет собой водород, или

R₅ и R₆ соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и

R₇ представляет собой водород, галоген, алкил с цепью C1-6, или алкилкарбонил с цепью C1-6.

[0146]

[Соединение (IA)-4]

Соединение (IA), где R₁ представляет собой водород;

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород, алкокси с цепью C1-6, или

алкокси, соответствующий формуле: -O-X―Y

где:

X представляет собой линейный C1-6 алкилен; и

Y представляет собой бензотиофен, пиридин или заместитель, соответствующий общей формуле (II):

[0147]

[0148]

Z представляет собой водород, алкоксиметил с цепью C1-6 или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

[0149]

[0150]

Z₁ и Z₂ в каждом случае независимо представляют собой алкил с цепью C1-6, или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и

n равен 1 или 2

[0151]

[0152]

[0153]

; и

[0154]

R₄ представляет собой водород, C1-6 алкокси или галоген.

[0155]

[Способ получения соединения по настоящему изобретению]

Способ получения соединения по настоящему изобретению объяснен ниже.

[0156]

Каждый из исходных материалов и реагентов, используемых в приведенных ниже способах получения, и полученных соединений может образовывать соль. Примеры такой соли включают соли, сходные с солью вышеупомянутого соединения по настоящему изобретению.

Когда полученное соединение представляет собой свободное соединение, его можно конвертировать в требуемую соль по существу известным способом. Напротив, когда полученное соединение по настоящему изобретению на каждой стадии представляет собой соль, ее можно конвертировать в свободную форму или другой тип требуемой соли по существу известным способом.

[0157]

В то время как способ получения соединения по настоящему изобретению конкретно не ограничен, соединение, например, можно получать, подвергая следующие соединения (VII) и (VIII) реакции аддитивной циклизации с образованием триазольного кольца.

[0158]

[0159]где R, R₁ и m являются такими, как определено выше.

[0160]

Реакцию можно проводить путем реакции соединения (VII) и соединения (VIII) в растворенном или в суспендированном состоянии с использованием подходящего растворителя, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию. Примеры такого подходящего растворителя включают простой эфир (например, тетрагидрофуран и т.д.), ацетонитрил, спирт (например, трет-бутиловый спирт и т.д.), воду и т.п.

[0161]

Реакцию также можно проводить в присутствии подходящего катализатора. Примеры такого катализатора включают соединения меди (например, йодид меди(I), ацетат меди(II), сульфат меди(II)), соединения рутения (например, хлор(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутений (II)) и т.п.

[0162]

В то время как температура реакции конкретно не ограничена, реакцию, например, можно проводить при температуре от комнатной температуры до нагревания.

[0163]

Специалисты в данной области могут соответствующим образом определить различные условия вышеупомянутой реакции.

[0164]

Когда соединение (VII) или соединение (VIII), используемое в качестве исходного соединения в способе получения по настоящему изобретению, является коммерчески доступным, можно использовать коммерчески доступный продукт, или его можно соответствующим образом получать из известного соединения по существу известным способом, способом, описанным в разделе "Примеры" ниже, или способом, аналогичным ему.

[0165]

Соединение по настоящему изобретению может представлять собой кристалл. Кристалл соединения по настоящему изобретению можно получать путем кристаллизации соединения по настоящему изобретению с использованием по существу известного способа кристаллизации. Примеры способа кристаллизации включают способ кристаллизации из раствора, способ кристаллизации из пара, способ кристаллизации из расплавленной формы и т.п. Более того, соединение по настоящему изобретению может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или соль сокристалла. В рамках настоящего изобретения сокристалл или соль сокристалла означает кристаллическое вещество, состоящие из двух или более уникальных твердых веществ при комнатной температуре, каждое из которых имеет отличающиеся физические свойства (например, структура, температура плавления, теплота плавления, гигроскопичность, растворимость, стабильность и т.д.). Сокристалл или соль сокристалла можно получать по существу известным способом сокристаллизации.

[0166]

Соединение по настоящему изобретению может представлять собой любое из гидрата, не гидрата, сольвата и не сольвата.

[0167]

[Применение соединения по настоящему изобретению]

Соединение по настоящему изобретению имеет превосходную активность подавления продуцирования TNF-α и активность ингибирования роста гематологических злокачественных клеток и, таким образом, является пригодным, например, в качестве безопасного лекарственного средства на основе этих видов активности. Ожидается, что лекарственное средство по настоящему изобретению, содержащее соединение по настоящему изобретению, будет демонстрировать низкую токсичность (например, острая токсичность, хроническая токсичность, генетическая токсичность, кардиотоксичность, канцерогенность и т.д.), и может использоваться в качестве профилактического или терапевтического средства против, например, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, гематологической злокачественной опухоли и т.п. у млекопитающих (например, мыши, крысы, хомячка, кролика, кошки, собаки, животного подсемейства бычьих, овцы, обезьяны, человека и т.д.).

[0168]

Примеры "воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания" включают ревматоидный артрит, болезнь Крона, рассеянный склероз, язвенный колит, системную красную волчанку, узловатую лепрозную эритему, остеоартрит, подагрический артрит, ревматоидный спондилит, аутоиммунный диабет и т.п.

[0169]

Примеры "гематологической злокачественной опухоли" включают лейкоз, злокачественную лимфому, множественную миелому и т.п. Лейкоз классифицируют на, но не ограничиваясь ими, острый лейкоз и хронический лейкоз. Острый лейкоз включает, но не ограничивается ими, острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз/лимфобластную лимфому, и острый промиелоцитарный лейкоз. Хронический лейкоз включает, но не ограничивается ими, хронический миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз/мелколимфоцитарную лимфому. Злокачественную лимфому классифицируют на лимфому Ходжкина и неходжскинскую лимфому. Лимфому Ходжкина далее классифицируют на классическую лимфому Ходжкина и нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием. Неходжскинскую лимфому далее классифицируют на новообразования из лимфоидных предшественников, новообразования из зрелых B-клеток и новообразования из зрелых T/NK-клеток. Новообразование из лимфоидных предшественников классифицируют на B-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфому, T-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфому. Новообразование из зрелых B-клеток включает, но не ограничивается ими, хронический лимфоцитарный лейкоз/мелколимфоцитарную лимфому, фолликулирную лимфому, лимфому MALT, лимфоплазматическую лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, лимфому Беркитта и т.п. Новообразование из зрелых T/NK-клеток включает, но не ограничивается ими, периферическую T-клеточную лимфому, взрослый T-клеточный лейкоз/лимфому, внеузловую NK/T-клеточную лимфому, внеузловую NK/T-клеточную лимфому назального типа, фунгоидный микоз, синдром Сезари и т.п.

[0170]

Как используют в рамках изобретения, "предупреждение" включает предупреждение возникновения заболевания (все, или одно или несколько патологических состояний) и замедление возникновения заболевания. "Профилактически эффективное количество" относится к дозе соединения по настоящему изобретению, которая является достаточной для достижения цели. "Лечение" включает излечение заболевания (все, или одно или несколько патологических состояний), улучшение заболевания и подавление прогрессирования тяжести заболевания. "Терапевтически эффективное количество" означает дозу соединения по настоящему изобретению, достаточную для достижения цели.

[0171]

Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве лекарственного средства, соединение по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в качестве фармацевтической композиции соединения по настоящему изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, широко используемым в области фармацевтики, в соответствии с по существу известным способом получения фармацевтического препарата (например, способ, описанный в Фармакопее Японии, и т.д.). Фармацевтическую композицию смешивают с носителем и эксципиентом, разбавителем, солюбилизатором и т.д., которые обычно используются в области фармацевтики, в диапазоне, при котором желаемый эффект настоящего изобретения на нарушается, и его можно вводить перорально или парентерально в форме таблетки, порошка, гранулы, капсулы, сиропа, раствора, инъекции и т.п. Дозированная форма может соответствующим образом быть определена специалистами в данной области в соответствии с предполагаемым применением соединения по настоящему изобретению. Доза варьируется в зависимости от симптомов, возраста, массы тела пациента и т.п. Как правило, можно вводить 0,01-500 мг, предпочтительно 0,05-300 мг, более предпочтительно 0,1-150 мг, еще более предпочтительно 0,5-100 мг в сутки одной или несколькими порциями.

[Пример]

[0172]

Соединение по настоящему изобретению конкретно пояснено ниже; однако очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается этим.

[0173]

Пример 1 (Соединение 1)

3-[4-(4-бромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(1-1) К смеси ацетон/вода (2:1) (120 мл) добавляли 3-бромпиперидин-2,6-дион (9,74 г, 50,73 ммоль) и азид натрия (16,51 г, 253,96 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 24 ч. Ацетон выпаривали и оставшийся раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, обрабатывали активированным углем и концентрировали. Концентрированный остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 3-азидопиперидин-2,6-диона (6,26 г, 80%) в виде серого твердого вещества.

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,06(1H, ушир. с), 4,57(1H, дд, J=5,4, 11,9 Гц), 2,45-2,66(2H, м), 1,99-2,10(1H, м), 1,78-1,93(1H, м).

[0174]

(1-2) К раствору 3-бром-4-этинилтиофена (0,23 г, 1,23 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли 3-азидопиперидин-2,6-дион (синтезированный способом согласно примеру 1 (1-1)) (0,19 г, 1,23 ммоль) и йодид меди(I) (23,4 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением 3-[4-(4-бромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона (0,15 г, 36%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,17-11,31(1H, ушир.), 8,66(1H, c), 8,05(1H, д, J=3,5 Гц), 7,87(1H, д, J=3,5 Гц), 5,90(1H, дд, J=5,2, 12,6 Гц), 2,65-2,96(3H, м), 2,29-2,39(1H, м).

[0175]

Пример 2 (соединение 2)

3-[4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (99 мг, 58%) в виде белого твердого вещества из 3-этинилтиофена (70 мг, 0,65 ммоль).

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,27(1H, c), 8,54(1H, c), 7,87(1H, дд, J=1,2, 2,9 Гц), 7,67(1H, дд, J=3,0, 5,0 Гц), 7,52(1H, дд, J=1,2, 5,0 Гц), 5,85(1H, дд, J=5,2, 12,8 Гц), 2,84-2,95(1H, м), 2,61-2,75(2H, м), 2,32-2,41(1H, м).

[0176]

Пример 3 (соединение 3)

3-[4-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

К раствору триметил(тиофен-2-илэтинил)силана (560 мг, 3,11 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли карбонат калия (858 мг, 6,21 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением бесцветного масла (350 мг). К раствору полученного бесцветного масла (350 мг) в ацетонитриле (3 мл) добавляли 3-азидопиперидин-2,6-дион (синтезированный способом согласно примеру 1 (1-1)) (479 мг, 3,11 ммоль) и йодид меди(I) (59,1 мг, 0,31 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Преципитат собирали фильтрацией и промывали метанолом с получением 3-[4-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона (429 мг, 53%) в виде серого твердого вещества.

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,28(1H, ушир. с), 8,60(1H, c), 7,56(1H, дд, J=0,8, 5,0 Гц), 7,44(1H, д, J=2,9 Гц), 7,15(1H, дд, J=3,6, 5,0 Гц), 5,86(1H, д, J=8,2 Гц), 2,80-2,98(1H, м), 2,60-2,80(2H, м), 2,30-2,45(1H, м).

[0177]

Пример 4 (соединение 4)

3-[5-хлор-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

К раствору 3-этинилтиофена (0,80 мл, 8,04 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) капельно добавляли 1,64 M раствор н-бутиллитий/гексан (5,60 мл, 9,18 ммоль) при -78°C, и смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. К реакционной смеси капельно добавляли суспензию N-хлорсукцинимида (2,37 г, 17,75 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл), и смесь перемешивали при от -78°C до комнатной температуры в течение 19,5 ч. К реакционной смеси добавляли гексан и смесь промывали насыщенным рассолом и 1,0 M водным тиосульфатом натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/дихлорметан) с получением смеси 3-(хлорэтинил)тиофена (723,3 мг) в виде светло-желтого масла.

К раствору полученной смеси (723,3 мг) в ацетонитриле (8 мл) добавляли 3-азидопиперидин-2,6-дион (624,7 мг, 4,05 ммоль) и хлор(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутений (II) (78,7 мг, 0,21 ммоль), и смесь перемешивали при 70°C в течение 20 суток. Реакционную смесь концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением неочищенного продукта (137,6 мг). Полученный неочищенный продукт промывали этилацетатом и хлороформом с получением 3-[5-хлор-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона (44,6 мг, 2%) в виде серого твердого вещества.

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,34(1H, ушир. с), 8,03(1H, дд, J=1,3, 2,9 Гц), 7,76(1H, дд, J=2,9, 5,0 Гц), 7,64(1H, дд, J=1,3, 5,0 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 2,69-3,01(3H, м), 2,38-2,47(1H, м).

[0178]

Пример 5 (соединение 5)

3-[4-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(5-1) К раствору 2-бром-5-метилтиофена (500 мг, 2,82 ммоль) в триэтиламине (3 мл) добавляли триметилсилилацетилен (333 мг, 3,39 ммоль), йодид меди(I) (53,8 мг, 0,28 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (99,1 мг, 0,14 ммоль) и смесь перемешивали с использованием микроволнового реактора при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией с получением триметил[(5-метилтиофен-2-ил)этинил]силана (539 мг, 98%) в виде оранжевого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,23(1H, д, J=1,4 Гц), 6,76-6,78(1H, м), 2,43(3H, д, J=1,0 Гц), 0,22(9H, с).

[0179]

(5-2) Способом, сходным со способом примера 3, получали 3-[4-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (291 мг, 38%) в виде серого твердого вещества из триметил[(5-метилтиофен-2-ил)этинил]силана (539 мг, 2,77 ммоль).

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,26(1H, c), 8,47(1H, c), 7,58(1H, д, J=1,3 Гц), 7,19-7,23(1H, м), 5,83(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 2,89(1H, ддд, J=4,0, 12,8, 17,6 Гц), 2,58-2,77(2H, м), 2,49(3H, д, J=0,9 Гц), 2,29-2,41(1H, м).

[0180]

Пример 6 (соединение 6)

3-[4-(5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 5, получали 3-[4-(5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде голубого твердого вещества (выход 16%) из 4-бром-2-метилтиофена.

триметил[(5-метилтиофен-3-ил)этинил]силан

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,23(1H, д, J=1,3 Гц), 6,75-6,80(1H, м), 2,43(3H, д, J=1,0 Гц), 0,23(9H, с).

3-[4-(5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,26(1H, c), 8,47(1H, c), 7,58(1H, д, J=1,4 Гц), 7,21(1H, ушир. т, J=1,2 Гц), 5,83(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 2,84-2,94(1H, м), 2,60-2,74(2H, м), 2,30-2,40(1H, м), 2,09(3H, с).

[0181]

Пример 7 (соединение 7)

3-[4-(4-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(7-1) Способом, сходным со способом примера 5 (5-1), получали триметил[(4-метилтиофен-3-ил)этинил]силан (293 мг, 54%) в виде желтого масла из 3-бром-4-метилтиофена (500 мг, 2,82 ммоль).

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,41 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,84-6,89(1H, м), 2,27(3H, д, J=1,0 Гц), 0,24(9H, с).

[0182]

(7-2) К раствору триметил[(4-метилтиофен-3-ил)этинил]силана (423 мг, 2,18 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли карбонат калия (601,6 мг, 4,35 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан) с получением желтого масла (180 мг). Способом, сходным со способом примера 1 (1-2) из полученного масла получали 3-[4-(4-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (117 мг, 19%) в виде белого подобного аморфному вещества (180 мг).

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,26(1H, c), 8,47(1H, c), 7,80(1H, д, J=3,3 Гц), 7,27-7,31(1H, м), 5,86(1H, дд, J=5,0, 12,5 Гц), 2,84-2,97(1H, м), 2,65-2,79(2H, м), 2,31-2,40(4H, м).

[0183]

Пример 8 (соединение 8)

3-[4-(5-ацетилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(8-1) К раствору 2-ацетил-5-бромтиофена (0,50 г, 2,44 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли диизопропиламин (0,51 мл, 3,63 ммоль), триметилсилилацетилен (0,37 мл, 2,67 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (86 мг, 0,12 ммоль) и йодид меди(I) (12 мг, 0,06 ммоль), и смесь герметизировали в атмосфере аргона и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением смеси 1-{5-[(триметилсилил)этинил]тиофен-2-ил}этанона (0,64 г) в виде коричневого твердого вещества. Полученную смесь использовали для следующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,53(1H, д, J=4,0 Гц), 7,19(1H, д, J=4,0 Гц), 2,54(3H, c), 0,26(9H, с).

[0184]

(8-2) К раствору смеси 1-{5-[(триметилсилил)этинил]тиофен-2-ил}этанона (0,64 г) в метаноле (6 мл) добавляли карбонат калия (0,80 г, 5,80 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. К концентрированному остатку добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 1-(5-этинилтиофен-2-ил)этанона (0,19 г, 2 стадии, 52%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,54(1H, д, J=4,0 Гц), 7,25(1H, д, J=4,0 Гц), 3,51(1H, c), 2,55(3H, с).

[0185]

(8-3) Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(5-ацетилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (70,6 мг, 18%) в виде светло-коричневого твердого вещества из 1-(5-этинилтиофен-2-ил)этанона (0,19 г, 1,26 ммоль).

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,31(1H, c), 8,81(1H, c), 7,96(1H, д, J=4,0 Гц), 7,56(1H, д, J=3,9 Гц), 5,90(1H, дд, J=5,2, 12,8 Гц), 2,83-2,96(1H, м), 2,58-2,77(2H, м), 2,55(3H, c), 2,34-2,43(1H, м).

[0186]

Пример 9 (соединение 9)

3-{4-[5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 1 (1-2) получали 3-{4-[5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион (0,33 г, 29%) в виде светло-фиолетового твердого вещества из (4-этинилтиофен-2-ил)метанола (0,53 г, 3,84 ммоль).

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,26(1H, c), 8,50(1H, c), 7,72(1H, д, J=1,4 Гц), 7,32-7,38(1H, м), 5,84(1H, дд, J=5,2, 12,6 Гц), 5,55(1H, т, J=5,8 Гц), 4,66(2H, дд, J=0,7, 5,8 Гц), 2,82-2,96(1H, м), 2,60-2,77(2H, м), 2,30-2,41(1H, м).

[0187]

Пример 10 (соединение 10)

3-[4-(2,3-дигидротиено[3,4-b][1,4]диоксин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(2,3-дигидротиено [3,4-b][1,4]диоксин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (0,87 г, 33%) в виде серого твердого вещества из 5-этинил-2,3-дигидротиено[3,4-b][1,4]диоксина (1,36 г, 8,18 ммоль).

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, c), 8,33(1H, c), 6,62(1H, c), 5,87(1H, дд, J=5,1, 12,4 Гц), 4,20-4,40(4H, м), 2,62-2,95(3H, м), 2,23-2,36(1H, м).

[0188]

Пример 11 (соединение 11)

3-[4-(5-хлортиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(11-1) К раствору 2-бром-5-хлортиофена (0,50 г, 2,53 ммоль) в THF (5 мл) добавляли диизопропиламин (0,53 мл, 3,77 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (88,9 мг, 0,13 ммоль), йодид меди(I) (12,1 мг, 0,06 ммоль) и триметилсилилацетилен (0,37 мл, 2,67 ммоль), и смесь герметизировали в атмосфере аргона и перемешивали при 80°C в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан) с получением [(5-хлортиофен-2-ил)этинил]триметилсилана (0,51 г, 94%) в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 6,99(1H, д, J=3,9 Гц), 6,76(1H, д, J=3,9 Гц), 0,24(9H, с).

[0189]

(11-2) Способом, сходным со способом примера 8 (8-2, 8-3), получали 3-[4-(5-хлортиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 23%) из [(5-хлортиофен-2-ил)этинил]триметилсилана.

2-хлор-5-этинилтиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,05(1H, д, J=3,8 Гц), 6,79(1H, д, J=3,9 Гц), 3,32(1H, с).

3-[4-(5-хлортиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,28(1H, c), 8,64(1H, c), 7,32(1H, д, J=3,9 Гц), 7,17(1H, д, J=3,9 Гц), 5,87(1H, дд, J=5,1, 12,6 Гц), 2,82-2,95(1H, м), 2,60-2,75(2H, м), 2,31-2,41(1H, м).

[0190]

Пример 12 (соединение 12)

3-[4-(5-бромтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(5-бромтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (101,7 мг, 43%) в виде серого твердого вещества из 2-бром-5-этинилтиофена (0,13 г, 0,69 ммоль).

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,28(1H, c), 8,64(1H, c), 7,29(1H, д, J=3,9 Гц), 7,27(1H, д, J=3,8 Гц), 5,87(1H, дд, J=5,2, 12,6 Гц), 2,82-2,95(1H, м), 2,60-2,76(2H, м), 2,31-2,42(1H, м).

[0191]

Пример 13 (соединение 13)

3-[4-(2,5-дибромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(13-1) К раствору 2,5-дибромтиофен-3-карбоксиальдегида (0,34 г, 1,26 ммоль) и диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (0,32 г, 1,67 ммоль) в метаноле (13 мл) добавляли карбонат калия (0,35 г, 2,53 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением 2,5-дибром-3-этинилтиофена (0,30 г, 90%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 6,97(1H, c), 3,30(1H, с).

[0192]

(13-2) Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(2,5-дибромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (241,4 мг, 51%) в виде светло-коричневого твердого вещества из 2,5-дибром-3-этинилтиофена (297,5 мг, 1,12 ммоль).

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,28(1H, c), 8,79(1H, c), 7,64(1H, c), 5,92(1H, дд, J=5,4, 12,8 Гц), 2,83-2,96(1H, м), 2,64-2,83(2H, м), 2,30-2,40(1H, м).

[0193]

Пример 14 (соединение 14)

3-[4-(4-хлортиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(4-хлортиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (67,8 мг, 51%) в виде белого твердого вещества из 3-хлор-4-этинилтиофена (64,1 мг, 0,45 ммоль).

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,26(1H, s)8,65(1H, c), 8,10(1H, д, J=3,6 Гц), 7,77(1H, д, J=3,6 Гц), 5,90(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 2,65-2,95(3H, м), 2,30-2,40(1H, м).

[0194]

Пример 15 (соединение 15)

3-[4-(4-метокси-5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(15-1) В атмосфере аргона к суспензии алюмогидрида лития (0,36 г, 9,49 ммоль) в диэтиловом эфире (80 мл) капельно добавляли раствор метил 4-бром-3-метокситиофен-2-карбоксилата (2,01 г, 8,00 ммоль) в диэтиловом эфире (14 мл) при не более чем 5°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением (4-бром-3-метокситиофен-2-ил)метанола (1,29 г, 72%) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,15(1H, c), 4,77(2H, д, J=5,8 Гц), 3,90(3H, c), 1,92(1H, т, J=5,9 Гц).

[0195]

(15-2) К раствору (4-бром-3-метокситиофен-2-ил)метанола (1,29 г, 5,78 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли тионилхлорид (0,50 мл, 6,89 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Через 2 ч и 3 ч добавляли тионилхлорид (0,25 мл, 3,45 ммоль) при 0°C. К реакционной смеси добавляли воду при 0°C и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, обрабатывали активированным углем и концентрировали с получением 4-бром-2-(хлорметил)-3-метокситиофена (1,32 г, 95%) в виде желтого масла. Полученный 4-бром-2-(хлорметил)-3-метокситиофен использовали для следующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,20(1H, c), 4,74(2H, c), 3,94(3H, с).

[0196]

(15-3) В атмосфере аргона к суспензии алюмогидрида лития (0,24 г, 6,32 ммоль) в тетрагидрофуране (55 мл) капельно добавляли раствор 4-бром-2-(хлорметил)-3-метокситиофена (1,32 г, 5,47 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при не более чем 5°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/дихлорметан) с получением 4-бром-3-метокси-2-метилтиофена (0,72 г, 64%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 6,95(1H, c), 3,81(3H, c), 2,37(3H, с).

[0197]

(15-4) Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-[4-(4-метокси-5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 34%) из 4-бром-3-метокси-2-метилтиофена.

[(4-метокси-5-метилтиофен-3-ил)этинил]триметилсилан

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,13(1H, c), 3,90(3H, c), 2,28(3H, c), 0,24(9H, с).

4-этинил-3-метокси-2-метилтиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,18(1H, c), 3,90(3H, c), 3,16(1H, c), 2,31(3H, с).

3-[4-(4-метокси-5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, ушир. с), 8,35(1H, c), 7,60(1H, c), 5,86(1H, дд, J=5,1, 12,4 Гц), 3,73(3H, c), 2,63-2,96(3H, м), 2,25-2,41(4H, м).

[0198]

Пример 16 (соединение 16)

метил 4-[1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метокситиофен-2-карбоксилат

Способом, сходным со способом примера 11, получали метил 4-[1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метокситиофен-2-карбоксилат в виде серого твердого вещества (выход 36%) из метил 4-бром-3-метокситиофен-2-карбоксилата.

метил 3-метокси-4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,50(1H, c), 4,13(3H, c), 3,86(3H, c), 0,24(9H, с).

метил 4-этинил-3-метокситиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,56(1H, c), 4,13(3H, c), 3,87(3H, c), 3,21(1H, с).

метил 4-[1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метокситиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,26(1H, c), 8,48(1H, c), 8,23(1H, c), 5,89(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 3,98(3H, c), 3,83(3H, c), 2,64-2,97(3H, м), 2,27-2,38(1H, м).

[0199]

Пример 17 (соединение 17)

3-[4-(4-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-[4-(4-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 30%) из 3-бром-4-этокситиофена.

[(4-этокситиофен-3-ил)этинил]триметилсилан

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,36(1H, д, J=3,3 Гц), 6,15(1H, д, J=3,3 Гц), 4,04(2H, q, J=7,0 Гц), 1,45(3H, т, J=7,0 Гц), 0,25(9H, с).

3-этокси-4-этинилтиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,41(1H, д, J=3,3 Гц), 6,18(1H, д, J=3,3 Гц), 4,07(2H, q, J=7,0 Гц), 3,17(1H, c), 1,46(3H, т, J=7,0 Гц).

3-[4-(4-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, c), 8,27(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 6,73(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,0, 12,3 Гц), 4,11(2H, q, J=7,0 Гц), 2,64-2,92(3H, м), 2,26-2,36(1H, м), 1,42(3H, т, J=7,0 Гц).

[0200]

Пример 18 (соединение 18)

3-[4-(2-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(2-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 25%) из 2-метокситиофен-3-карбоксиальдегида.

3-этинил-2-метокситиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 6,82(1H, д, J=5,8 Гц), 6,50(1H, д, J=5,8 Гц), 4,02(3H, c), 3,21(1H, с).

3-[4-(2-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, c), 8,33(1H, c), 7,35(1H, д, J=5,8 Гц), 6,94(1H, д, J=5,8 Гц), 5,85(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 4,00(3H, c), 2,63-2,94(3H, м), 2,25-2,35(1H, м).

[0201]

Пример 19 (соединение 19)

3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 64%) из 4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида.

3-этинил-4-метокситиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,42(1H, д, J=3,3 Гц), 6,21(1H, д, J=3,3 Гц), 3,88(3H, c), 3,19(1H, с).

3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, c), 8,35(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 6,75(1H, д, J=3,4 Гц), 5,86(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 3,88(3H, c), 2,63-2,94(3H, м), 2,27-2,35(1H, м).

[0202]

Пример 20 (соединение 20)

3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (0,80 г, 59%) в виде светло-коричневого твердого вещества из 4-этинил-2-метокситиофена (0,64 г, 4,63 ммоль).

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,26(1H, c), 8,47(1H, c), 7,07(1H, д, J=1,7 Гц), 6,71(1H, д, J=1,7 Гц), 5,83(1H, дд, J=5,2, 12,7 Гц), 3,91(3H, c), 2,82-2,95(1H, м), 2,59-2,75(2H, м), 2,30-2,40(1H, м).

[0203]

Пример 21 (соединение 21)

3-[4-(4-пропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(4-пропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион, в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 50%) из 4-пропокситиофен-3-карбоксиальдегида.

3-этинил-4-пропокситиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,40(1H, д, J=3,3 Гц), 6,17(1H, д, J=3,3 Гц), 3,95(2H, т, J=6,6 Гц), 3,16(1H, c), 1,80-1,91(2H, м), 1,04(3H, т, J=7,4 Гц).

3-[4-(4-пропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, c), 8,22(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,3 Гц), 6,73(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 3,97-4,06(2H, м), 2,65-2,93 (3H, м), 2,28-2,38(1H, м), 1,77-1,89(2H, м), 1,01(3H, т, J=7,4 Гц).

[0204]

Пример 22 (соединение 22)

3-[4-(5-хлор-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(22-1) К раствору 4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида (200 мг, 1,41 ммоль) в хлороформе (1,4 мл) добавляли 2-хлор-1,3-бис(метоксикарбонил)гуанидин (354,3 мг, 1,69 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением 5-хлор-4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида (151 мг, 60%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 9,80(1H, c), 7,83(1H, c), 4,03(3H, с).

[0205]

(22-2) Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(5-хлор-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 49%) из 5-хлор-4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида.

2-хлор-4-этинил-3-метокситиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,21(1H, c), 4,01(3H, c), 3,19(1H, с).

3-[4-(5-хлор-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,25(1H, c), 8,44(1H, c), 7,81(1H, c), 5,88(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 3,90(3H, c), 2,65-2,95(3H, м), 2,27-2,37(1H, м).

[0206]

Пример 23 (соединение 23)

3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(23-1) К раствору 4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида (0,10 г, 0,70 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли N-бромсукцинимид (131,6 мг, 0,74 ммоль) мелкими порциями при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением 5-бром-4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида (0,16 г) в виде светло-коричневого масла. Полученный 5-бром-4-метокситиофен-3-карбоксиальдегид использовали для следующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 9,81(1H, c), 8,00(1H, c), 4,01(3H, с).

[0207]

(23-2) Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 46%) из 5-бром-4-метокситиофен-3-карбоксиальдегида.

2-бром-4-этинил-3-метокситиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,39(1H, c), 4,00(3H, c), 3,20(1H, с).

3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,24(1H, c), 8,44(1H, c), 7,96(1H, c), 5,88(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 3,86(3H, c), 2,65-2,96(3H, м), 2,27-2,38(1H, м).

[0208]

Пример 24 (соединение 24)

3-[4-(5-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(24-1) К раствору 5-бромтиофен-3-карбоксиальдегида (9,96 г, 52,13 ммоль) в метаноле (78 мл) добавляли метилортоформиат (8,56 мл, 78,24 ммоль) и хлорид аммония (0,39 г, 7,29 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 60°C в течение 3,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрированному остатку добавляли диэтиловый эфир и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением 2-бром-4-(диметоксиметил)тиофена (11,80 г, 95%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,23(1H, дд, J=1,0, 1,5 Гц), 7,05(1H, д, J=1,5 Гц), 5,37(1H, д, J=0,7 Гц), 3,31(6H, с).

[0209]

(24-2) К суспензии гидрида натрия (60%) (0,38 г, 9,50 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1,27 мл) медленно добавляли этанол (2,53 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения пенообразования. К этому раствору добавляли 2-бром-4-(диметоксиметил)тиофен (0,50 г, 2,11 ммоль) и бромид меди(I) (15,1 мг, 0,11 ммоль) и смесь подвергали реакции в атмосфере аргона с использованием микроволнового реактора при 160°C в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением 4-(диметоксиметил)-2-этокситиофена (0,19 г, 48%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 6,56(1H, дд, J=1,0, 1,6 Гц), 6,19(1H, д, J=1,6 Гц), 5,28(1H, д, J=0,7 Гц), 4,08(2H, q, J=7,0 Гц), 3,32(6H, c), 1,40(3H, т, J=7,0 Гц).

[0210]

(24-3) К раствору 4-(диметоксиметил)-2-этокситиофена (0,58 г, 3,11 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 4,0 M хлористоводородную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением 5-этокситиофен-3-карбоксиальдегида (0,32 г, 66%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 9,67(1H, c), 7,39(1H, д, J=1,6 Гц), 6,57(1H, д, J=1,6 Гц), 4,13(2H, q, J=7,0 Гц), 1,43(3H, т, J=7,0 Гц).

[0211]

(24-4) Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(5-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 46%) из 5-этокситиофен-3-карбоксиальдегида.

2-этокси-4-этинилтиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 6,77(1H, д, J=1,6 Гц), 6,22(1H, д, J=1,6 Гц), 4,08(2H, кв, J=7,0 Гц), 2,96(1H, c), 1,41(3H, т, J=7,0 Гц).

3-[4-(5-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,26(1H, c), 8,46(1H, c), 7,07(1H, д, J=1,6 Гц), 6,70(1H, д, J=1,6 Гц), 5,83(1H, дд, J=5,0, 12,7 Гц), 4,15(2H, кв, J=7,0 Гц), 2,89(1H, ддд, J=5,0, 13,1, 18,1 Гц), 2,58-2,75(2H, м), 2,30-2,40(1H, м), 1,36(3H, т, J=7,0 Гц).

[0212]

Пример 25 (соединение 25)

3-[4-(4-бутокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(25-1) К раствору 3-бром-4-(диэтоксиметил)тиофена (0,66 г, 2,49 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,62 мл) добавляли бромид меди(I) (0,36 г, 2,51 ммоль) и 1-бутоксид натрия (22,4 масс./масс.% в 1-BuOH) (3,74 г, 8,72 ммоль) и смесь подвергали реакции в атмосфере аргона с использованием микроволнового реактора при 160°C в течение 15 мин. Ту же реакцию проводили для 2 партий и реакционные смеси обеих партий комбинировали и фильтровали через целит. К фильтрату добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 3-бутокси-4-(диэтоксиметил)тиофена (0,95 г, 74%) в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,32(1H, дд, J=0,6, 3,4 Гц), 6,17(1H, д, J=3,4 Гц), 5,48(1H, д, J=0,6 Гц), 3,96(2H, т, J=6,4 Гц), 3,51-3,69(4H, м), 1,71-1,81(2H, м), 1,42-1,54(2H, м), 1,22(6H, т, J=7,1 Гц), 0,96(3H, т, J=7,4 Гц).

[0213]

(25-2) Способом, сходным со способом примера 24(24-3, 24-4), получали 3-[4-(4-бутокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде светло-коричневого твердого вещества (выход 54%) из 3-бутокси-4-(диэтоксиметил)тиофена.

4-бутокситиофен-3-карбоксиальдегид

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 9,91(1H, c), 8,01(1H, д, J=3,4 Гц), 6,27(1H, д, J=3,4 Гц), 4,03(2H, т, J=6,4 Гц), 1,77-1,87(2H, м), 1,45-1,57(2H, м), 0,99(3H, т, J=7,4 Гц).

3-бутокси-4-этинилтиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,40(1H, д, J=3,4 Гц), 6,17(1H, д, J=3,3 Гц), 3,99(2H, т, J=6,6 Гц), 3,15(1H, c), 1,76-1,86(2H, м), 1,44-1,57(2H, м), 0,98(3H, т, J=7,4 Гц).

3-[4-(4-бутокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, c), 8,21(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 6,73(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,3, 12,6 Гц), 4,01-4,11(2H, м), 2,64-2,93(3H, м), 2,27-2,38(1H, м), 1,75-1,85(2H, м), 1,40-1,51(2H, м), 0,95(3H, т, J=7,4 Гц).

[0214]

Пример 26 (соединение 26)

3-[4-(4-изопропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(26-1) К суспензии гидрида натрия (60%) (0,38 г, 9,50 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1,27 мл) медленно добавляли 2-пропанол (2,53 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения пенообразования. К этому раствору добавляли 3-бром-4-(диметоксиметил)тиофен (0,50 г, 2,11 ммоль) и бромид меди(I) (0,30 г, 2,09 ммоль) и смесь подвергали реакции в атмосфере аргона с использованием микроволнового реактора при 160°C в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (2 мл) и смесь фильтровали через целит. Ту же реакцию проводили для 2 партий и фильтраты обеих партий объединяли. К раствору добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, обрабатывали активированным углем и концентрировали с получением желто-коричневого масла (1,49 г). К раствору полученного желто-коричневого масла (1,49 г) в метаноле (10 мл) добавляли 4,0 M хлористоводородную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением смеси 4-изопропокситиофен-3-карбоксиальдегида (0,65 г) в виде желтого масла. Полученную смесь 4-изопропокситиофен-3-карбоксиальдегида использовали для следующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 9,88(1H, c), 8,00(1H, д, J=3,3 Гц), 6,26(1H, д, J=3,3 Гц), 4,47(1H, sep, J=6,1 Гц), 1,40(6H, д, J=6,1 Гц).

[0215]

(26-2) Способом, сходным со способом примера 13, получали 3-[4-(4-изопропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества из смеси 4-изопропокситиофен-3-карбоксиальдегида (из 3-бром-4-(диметоксиметил)тиофена, 4 стадии, 16%).

3-этинил-4-изопропокситиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,39(1H, д, J=3,3 Гц), 6,20(1H, д, J=3,3 Гц), 4,42(1H, септ, J=6,1 Гц), 3,15(1H, c), 1,38(6H, д, J=6,1 Гц).

3-[4-(4-изопропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, c), 8,24(1H, c), 7,86(1H, д, J=3,3 Гц), 6,74(1H, д, J=3,3 Гц), 5,87(1H, дд, J=4,9, 12,2 Гц), 4,56(1H, септ, J=6,0 Гц), 2,65-2,93(3H, м), 2,28-2,36(1H, м), 1,36(6H, д, J=6,0 Гц).

[0216]

Пример 27 (соединение 27)

3-{4-[4-(циклопентилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

(27-1) К раствору метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (1,00 г, 4,22 ммоль) в N, N-диметилформамиде (14 мл) добавляли циклопентилбромид (1,13 мл, 10,54 ммоль) и карбонат цезия (3,44 г, 10,56 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100-110°C в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этил ацетат) с получением метил 4-бром-3-(циклопентилокси)тиофен-2-карбоксилата (1,20 г, 93%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,38(1H, c), 5,10-5,17(1H, м), 3,87(3H, c), 1,85-2,04 (4H, м), 1,69-1,82(2H, м), 1,55-1,69(2H, м).

[0217]

(27-2) К раствору метил 4-бром-3-(циклопентилокси)тиофен-2-карбоксилата (1,20 г, 3,93 ммоль) в метаноле (6,7 мл) добавляли воду (2,8 мл) и гидроксид калия (85%) (0,31 г, 4,70 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрированному остатку добавляли воду и смесь промывали диэтиловым эфиром. К водному слою добавляли 2,0 M хлористоводородную кислоту (2,5 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 4-бром-3-(циклопентилокси)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,05 г, 92%) в виде белого твердого вещества. Полученную 4-бром-3-(циклопентилокси)тиофен-2-карбоновую кислоту использовали для следующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,51(1H, c), 5,30-5,36(1H, м), 1,78-2,05(6H, м), 1,63-1,73(2H, м).

[0218]

(27-3) К раствору 4-бром-3-(циклопентилокси)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,05 г, 3,61 ммоль) в хинолине (15 мл) добавляли порошковую медь (0,26 г, 4,09 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 150°C в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 2,0 M хлористоводородную кислоту (65 мл), и смесь фильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 3-бром-4-(циклопентилокси)тиофена (0,81 г, 91%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,16(1H, д, J=3,5 Гц), 6,18(1H, д, J=3,5 Гц), 4,64-4,70(1H, м), 1,76-1,98(6H, м), 1,56-1,68(2H, м).

[0219]

(27-4) Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-{4-[4-(циклопентилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде голубого твердого вещества (выход 8%) из 3-бром-4-(циклопентилокси)тиофена.

{[4-(циклопентилокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,33(1H, д, J=3,3 Гц), 6,14(1H, д, J=3,3 Гц), 4,67(1H, септ, J=2,7 Гц), 1,76-2,06(6H, м), 1,56-1,70(2H, м), 0,24(9H, с).

3-(циклопентилокси)-4-этинилтиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,38(1H, д, J=3,3 Гц), 6,14(1H, д, J=3,4 Гц), 4,63-4,70(1H, м), 3,12(1H, c), 1,75-1,98(6H, м), 1,54-1,69(2H, м).

3-{4-[4-(циклопентилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,22(1H, c), 8,17(1H, c), 7,87(1H, д, J=3,3 Гц), 6,68(1H, д, J=3,3 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,2, 12,5 Гц), 4,76-4,84(1H, м), 2,65-2,92 (3H, м), 2,27-2,37(1H, м), 1,91-2,02(2H, м), 1,80-1,91(2H, м), 1,67-1,80(2H, м), 1,53-1,67(2H, м).

[0220]

Пример 28 (соединение 28)

3-{4-[4-(циклопропилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 27, получали 3-{4-[4-(циклопропилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 14%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и (бромметил)циклопропана.

метил 4-бром-3-(циклопропилметокси)тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,38(1H, c), 4,02(2H, д, J=7,2 Гц), 3,87(3H, c), 1,29-1,41(1H, м), 0,58-0,65(2H, м), 0,31-0,38(2H, м).

4-бром-3-(циклопропилметокси)тиофен-2-карбоновая кислота

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,51(1H, c), 4,16(2H, д, J=7,4 Гц), 1,27-1,39(1H, м), 0,64-0,71(2H, м), 0,33-0,40(2H, м).

3-бром-4-(циклопропилметокси)тиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,18(1H, д, J=3,5 Гц), 6,21(1H, д, J=3,5 Гц), 3,83(2H, д, J=6,8 Гц), 1,25-1,38(1H, м), 0,61-0,69(2H, м), 0,34-0,41(2H, м).

{[4-(циклопропилметокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,35(1H, д, J=3,3 Гц), 6,15(1H, д, J=3,4 Гц), 3,84(2H, д, J=6,7 Гц), 1,23-1,37(1H, м), 0,56-0,73(2H, м), 0,35-0,42(2H, м), 0,25(9H, с).

3-(циклопропилметокси)-4-этинилтиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,41(1H, д, J=3,4 Гц), 6,17(1H, д, J=3,4 Гц), 3,83(2H, д, J=6,9 Гц), 3,18(1H, c), 1,20-1,47(1H, м), 0,56-0,74(2H, м), 0,34-0,41(2H, м).

3-{4-[4-(циклопропилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, c), 8,24(1H, c), 7,87(1H, д, J=3,3 Гц), 6,72(1H, д, J=3,4 Гц), 5,89(1H, дд, J=5,3, 12,6 Гц), 3,87-3,97(2H, м), 2,65-2,94(3H, м), 2,30-2,40(1H, м), 1,28-1,40(1H, м), 0,59(2H, ддд, J=4,2, 6,0, 8,0 Гц), 0,34-0,41(2H, м).

[0221]

Пример 29 (соединение 29)

3-{4-[4-(циклопентилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 27, получали 3-{4-[4-(циклопентилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 17%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и (йодметил)циклопентана.

метил 4-бром-3-(циклопентилметокси)тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,38(1H, c), 4,05(2H, д, J=6,9 Гц), 3,87(3H, c), 2,43(1H, септ, J=7,4 Гц), 1,80-1,91(2H, м), 1,53-1,71(4H, м), 1,41-1,51(2H, м).

4-бром-3-(циклопентилметокси)тиофен-2-карбоновая кислота

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,49(1H, c), 4,14(2H, д, J=7,0 Гц), 2,44(1H, септ, J=7,5 Гц), 1,79-1,94(2H, м), 1,53-1,73 (4H, м), 1,36-1,51(2H, м).

3-бром-4-(циклопентилметокси)тиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,17(1H, д, J=3,5 Гц), 6,20(1H, д, J=3,5 Гц), 3,86(2H, д, J=6,8 Гц), 2,41(1H, септ, J=7,5 Гц), 1,78-1,90(2H, м), 1,53-1,72(4H, м), 1,33-1,44(2H, м).

{[4-(циклопентилметокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,34(1H, д, J=3,3 Гц), 6,14(1H, д, J=3,3 Гц), 3,85(2H, д, J=6,6 Гц), 2,40(1H, септ, J=7,3 Гц), 1,77-1,88(2H, м), 1,52-1,73(4H, м), 1,37-1,48(2H, м), 0,24(9H, с).

3-(циклопентилметокси)-4-этинилтиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,39(1H, д, J=3,4 Гц), 6,17(1H, д, J=3,4 Гц), 3,85(2H, д, J=6,9 Гц), 3,14(1H, c), 2,42(1H, септ, J=7,4 Гц), 1,79-1,89(2H, м), 1,52-1,71 (4H, м), 1,32-1,43(2H, м).

3-{4-[4-(циклопентилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, c), 8,16(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 6,73(1H, д, J=3,4 Гц), 5,89(1H, дд, J=5,2, 12,6 Гц), 3,89-3,99(2H, м), 2,65-2,93(3H, м), 2,29-2,48(2H, м), 1,78-1,90(2H, м), 1,49-1,69(4H, м), 1,27-1,40(2H, м).

[0222]

Пример 30 (соединение 30)

3-{4-[4-(циклогексилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 27, получали 3-{4-[4-(циклогексилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде красно-коричневого твердого вещества (выход 15%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и (бромметил)циклогексана.

метил 4-бром-3-(циклогексилметокси)тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,37(1H, c), 3,96(2H, д, J=6,2 Гц), 3,87(3H, c), 1,65-1,98(6H, м), 1,06-1,38(5H, м).

4-бром-3-(циклогексилметокси)тиофен-2-карбоновая кислота

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,49(1H, c), 4,05(2H, д, J=6,0 Гц), 1,66-1,97(6H, м), 1,06-1,39(5H, м).

3-бром-4-(циклогексилметокси)тиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,17(1H, д, J=3,5 Гц), 6,19(1H, д, J=3,4 Гц), 3,77(2H, д, J=6,1 Гц), 1,65-1,93(6H, м), 1,14-1,38(3H, м), 0,99-1,14(2H, м).

{[4-(циклогексилметокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,33(1H, д, J=3,3 Гц), 6,13(1H, д, J=3,3 Гц), 3,76(2H, д, J=6,0 Гц), 1,65-1,92(6H, м), 1,03-1,37 (5H, м), 0,24(9H, с).

3-(циклогексилметокси)-4-этинилтиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,39(1H, д, J=3,4 Гц), 6,15(1H, д, J=3,3 Гц), 3,77(2H, д, J=6,1 Гц), 3,14(1H, c), 1,80-1,93(3H, м), 1,65-1,80(3H, м), 1,13-1,36(3H, м), 0,99-1,13(2H, м).

3-{4-[4-(циклогексилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, c), 8,17(1H, c), 7,87(1H, д, J=3,4 Гц), 6,72(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,1, 12,4 Гц), 3,83-3,93(2H, м), 2,65-2,93(3H, м), 2,31-2,40(1H, м), 1,61-1,92(6H, м), 1,01-1,35(5H, м).

[0223]

Пример 31 (соединение 31)

3-{4-[4-(4-метоксибензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 27, получали 3-{4-[4-(4-метоксибензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 4%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и 4-метоксибензилхлорида.

метил 4-бром-3-(4-метоксибензилокси)тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,42-7,50(2H, м), 7,39(1H, c), 6,87-6,94(2H, м), 5,14(2H, c), 3,88(3H, c), 3,82(3H, с).

4-бром-3-(4-метоксибензилокси)тиофен-2-карбоновая кислота

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 13,10-13,64(1H, ушир.), 7,97(1H, c), 7,36-7,43(2H, м), 6,91-6,98(2H, м), 5,10(2H, c), 3,76(3H, с).

3-бром-4-(4-метоксибензилокси)тиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,32-7,42(2H, м). 7,18(1H, д, J=3,5 Гц), 6,88-6,97(2H, м), 6,28(1H, д, J=3,5 Гц), 5,02(2H, c), 3,82(3H, с).

{[4-(4-метоксибензилокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,35-7,41(3H, м), 6,87-6,95(2H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,02(2H, c), 3,82(3H, c), 0,24(9H, с).

3-этинил-4-(4-метоксибензилокси)тиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,41 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,34-7,40(2H, м), 6,88-6,94(2H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,03(2H, c), 3,81(3H, c), 3,16(1H, с).

3-{4-[4-(4-метоксибензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,22(1H, c), 8,21(1H, c), 7,87(1H, д, J=3,4 Гц), 7,40-7,47(2H, м), 6,92-6,99(2H, м), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,84(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 5,12(2H, c), 3,75(3H, c), 2,63-2,92(3H, м), 2,28-2,38(1H, м).

[0224]

Пример 32 (соединение 32)

3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 27 (27-3, 27-4), получали 3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 29%) из 3-(бензилокси)-4-бромтиофен-2-карбоновой кислоты.

3-(бензилокси)-4-бромтиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,42-7,48(2H, м), 7,36-7,42(2H, м), 7,30-7,36(1H, м), 7,19(1H, д, J=3,5 Гц), 6,27(1H, д, J=3,5 Гц), 5,09(2H, с).

{[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,28-7,49(6H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,09(2H, c), 0,25(9H, с).

3-(бензилокси)-4-этинилтиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,29-7,47(6H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,11(2H, c), 3,18(1H, с).

3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, c), 8,28(1H, c), 7,89(1H, д, J=3,4 Гц), 7,47-7,53(2H, м), 7,37-7,44(2H, м), 7,30-7,37(1H, м), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,86(1H, дд, J=5,1, 12,4 Гц), 5,22(2H, c), 2,64-2,93(3H, м), 2,29-2,39(1H, м).

[0225]

Пример 33 (соединение 33)

3-{4-[4-(пиридин-4-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

(33-1) К раствору метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,75 г, 3,16 ммоль) в N, N-диметилформамиде (11 мл) добавляли гидробромид 4-(бромметил)пиридина (2,00 г, 7,91 ммоль), триэтиламин (1,10 мл, 7,89 ммоль) и карбонат цезия (2,58 г, 7,92 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 50°C в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали, к фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением метил 4-бром-3-(пиридин-4-илметокси)тиофен-2-карбоксилата (0,27 г, 26%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,55-8,75(2H, м), 7,46-7,50(2H, м), 7,44(1H, c), 5,24(2H, c), 3,87(3H, с).

[0226]

(33-2) К раствору метил 4-бром-3-(пиридин-4-илметокси)тиофен-2-карбоксилата (0,95 г, 2,89 ммоль) в метаноле (4,9 мл) добавляли гидроксид калия (85%) (0,23 г, 3,48 ммоль) и воду (2,0 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрированному остатку добавляли воду (6 мл) и 1,0 M хлористоводородную кислоту (3,52 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Преципитат собирали фильтрацией и промывали водой с получением 4-бром-3-(пиридин-4-илметокси)тиофен-2-карбоновой кислоты (0,89 г, 98%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Полученную 4-бром-3-(пиридин-4-илметокси)тиофен-2-карбоновую кислоту использовали для следующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 12,75-14,10(1H, ушир.), 8,52-8,69(2H, ушир.), 8,03(1H, c), 7,51(2H, д, J=5,1 Гц), 5,24(2H, с).

[0227]

(33-3) К раствору 4-бром-3-(пиридин-4-илметокси)тиофен-2-карбоновой кислоты (0,89 г, 2,83 ммоль) в хинолине (11 мл) добавляли порошковую медь (0,21 г, 3,30 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 150°C в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]пиридина (0,69 г, 90%) в виде коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,50-8,75(2H, ушир.), 7,39(2H, brd, J=5,0 Гц), 7,24(1H, д, J=3,4 Гц), 6,27(1H, д, J=3,5 Гц), 5,11(2H, с).

[0228]

(33-4) Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-{4-[4-(пиридин-4-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 10%) из 4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]пиридина.

4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)пиридин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,50-8,75(2H, ушир.), 7,37-7,43(2H, ушир.), 7,40(1H, д, J=3,3 Гц), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,10(2H, c), 0,27(9H, с).

4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]пиридин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,58-8,68(2H, м), 7,45(1H, д, J=3,4 Гц), 7,35-7,40(2H, м), 6,21(1H, д, J=3,3 Гц), 5,12(2H, c), 3,21(1H, с).

3-{4-[4-(пиридин-4-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,24(1H, c), 8,20-9,55(2H, ушир.), 8,36(1H, c), 7,90(1H, д, J=3,4 Гц), 7,23-7,86(2H, ушир.), 6,81(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,3, 12,6 Гц), 5,25(2H, ушир. с), 2,65-2,94(3H, м), 2,29-2,40(1H, м).

[0229]

Пример 34 (соединение 34)

3-{4-[4-(пиридин-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 33, получали 3-{4-[4-(пиридин-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 23%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и гидробромида 2-(бромметил)пиридина.

метил 4-бром-3-(пиридин-2-илметокси)тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,55-8,63(1H, м), 7,74-7,87(2H, м), 7,43(1H, c), 7,22-7,28(1H, м), 5,33(2H, c), 3,85(3H, с).

4-бром-3-(пиридин-2-илметокси)тиофен-2-карбоновая кислота

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 12,96-13,89(1H, ушир.), 8,51-8,57(1H, м), 8,01(1H, c), 7,88(1H, дт, J=1,8, 7,7 Гц), 7,69-7,74(1H, м), 7,34-7,40(1H, м), 5,27(2H, с).

2-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]пиридин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,55-8,62(1H, м), 7,75(1H, дт, J=1,7, 7,7 Гц), 7,58-7,64(1H, м), 7,20-7,27(2H, м), 6,32(1H, д, J=3,5 Гц), 5,23(2H, с).

2-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)пиридин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,54-8,62(1H, м), 7,73(1H, дт, J=1,7, 7,7 Гц), 7,63-7,68(1H, м), 7,39(1H, д, J=3,3 Гц), 7,20-7,25(1H, м), 6,26(1H, д, J=3,3 Гц), 5,21(2H, c), 0,27(9H, с).

2-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]пиридин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,54-8,64(1H, м), 7,73(1H, дт, J=1,7, 7,7 Гц), 7,56-7,64(1H, м), 7,43(1H, д, J=3,4 Гц), 7,20-7,25(1H, м), 6,26(1H, д, J=3,4 Гц), 5,24(2H, c), 3,22(1H, с).

3-{4-[4-(пиридин-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,24(1H, ушир. с), 8,60(1H, д, J=4,4 Гц), 8,41(1H, c), 7,90(1H, д, J=3,4 Гц), 7,84(1H, дт, J=1,7, 7,7 Гц), 7,54(1H, д, J=7,8 Гц), 7,36(1H, дд, J=5,0, 6,8 Гц), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,2, 12,5 Гц), 5,29(2H, c), 2,81-2,94(1H, м), 2,64-2,81(2H, м), 2,30-2,40(1H, м).

[0230]

Пример 35 (соединение 35)

3-{4-[4-(пиридин-3-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 33, получали 3-{4-[4-(пиридин-3-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде серого твердого вещества (выход 5%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и гидробромида 3-(бромметил)пиридина.

метил 4-бром-3-(пиридин-3-илметокси)тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,70-8,78(1H, ушир.), 8,57-8,64(1H, м), 7,91-7,97(1H, м), 7,42(1H, c), 7,31-7,38(1H, м), 5,24(2H, c), 3,89(3H, с).

4-бром-3-(пиридин-3-илметокси)тиофен-2-карбоновая кислота

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ 13,15-13,76(1H, ушир.), 8,67(1H, ушир. с), 8,53-8,61(1H, м), 8,00(1H, c), 7,87-7,93(1H, м), 7,44(1H, ддд, J=0,4, 4,8, 7,8 Гц), 5,23(2H, с).

3-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]пиридин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,66-8,75(1H, м), 8,56-8,64(1H, м), 7,79-7,87(1H, м), 7,35(1H, ддд, J=0,4, 4,9, 7,8 Гц), 7,22(1H, д, J=3,4 Гц), 6,33(1H, д, J=3,5 Гц), 5,11(2H, с).

3-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)пиридин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,66-8,74(1H, ушир.), 8,54-8,63(1H, м), 7,80-7,87(1H, м), 7,39(1H, д, J=3,3 Гц), 7,33(1H, дд, J=4,9, 7,7 Гц), 6,28(1H, д, J=3,3 Гц), 5,11(2H, c), 0,24(9H, с).

3-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]пиридин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,67-8,73(1H, м), 8,59(1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 7,78-7,83(1H, м), 7,44(1H, д, J=3,3 Гц), 7,33(1H, ддд, J=0,6, 4,8, 7,8 Гц), 6,28(1H, д, J=3,3 Гц), 5,12(2H, c), 3,17(1H, с).

3-{4-[4-(пиридин-3-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, s,), 8,73(1H, д, J=1,7 Гц), 8,55(1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 8,27(1H, c), 7,90-7,94(1H, м), 7,89(1H, д, J=3,4 Гц), 7,43(1H, ддд, J=0,7, 4,8, 7,8 Гц), 6,89(1H, д, J=3,4 Гц), 5,85(1H, дд, J=5,2, 12,5 Гц), 5,26(2H, c), 2,79-2,92(1H, м), 2,63-2,79(2H, м), 2,26-2,39(1H, м).

[0231]

Пример 36 (соединение 36)

3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион (36-1) К раствору метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (1,00 г, 4,22 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли α,α’-дибром-п-ксилол (3,34 г, 12,65 ммоль) и карбонат калия (0,58 г, 4,20 ммоль), и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 50°C в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрированному остатку добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением метил 4-бром-3-[4-(бромметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата (1,30 г, 73%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,50-7,56(2H, м), 7,39-7,45(3H, м), 5,20(2H, c), 4,51(2H, c), 3,87(3H, с).

[0232]

(36-2) К раствору метил 4-бром-3-[4-(бромметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата (1,95 г, 4,64 ммоль) в дихлорметане (46 мл) добавляли морфолин (0,89 мл, 10,17 ммоль), и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрированный остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением смеси метил 4-бром-3-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата (2,15 г) в виде светло-желтого масла. Полученную смесь метил 4-бром-3-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,50(2H, д, J=8,0 Гц), 7,40(1H, c), 7,35(2H, д, J=8,0 Гц), 5,18(2H, c), 3,88(3H, c), 3,66-3,78(4H, м), 3,51(2H, c), 2,41-2,48(4H, м).

[0233]

(36-3) Способом, сходным со способом примера 33 (33-2, 33-3), получали 4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин в виде красно-коричневого масла (выход 89%) из смеси метил 4-бром-3-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата.

4-бром-3-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоновая кислота

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 7,97(1H, c), 7,44(2H, д, J=8,0 Гц), 7,33(2H, д, J=8,0 Гц), 5,15(2H, c), 3,54-3,62(4H, м), 3,50(2H, c), 2,34-2,42(4H, м).

4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,40(2H, д, J=8,2 Гц), 7,35(2H, д, J=8,2 Гц), 7,20 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,28(1H, д, J=3,5 Гц), 5,07(2H, c), 3,68-3,73(4H, м), 3,50(2H, c), 2,42-2,48(4H, м).

[0234]

(36-4) К раствору 4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолина (1,56 г, 4,24 ммоль) в ацетонитриле (8,5 мл) добавляли триэтиламин (0,89 мл, 6,39 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,24 г, 0,21 ммоль), йодид меди(I) (0,12 г, 0,63 ммоль) и триметилсилилацетилен (0,64 мл, 4,63 ммоль), и смесь герметизировали в пробирке в атмосфере аргона и перемешивали при 60°C в течение 4 суток. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 4-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]морфолина (0,63 г, 38%) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,41(2H, д, J=8,1 Гц), 7,37(1H, д, J=3,3 Гц), 7,33(2H, д, J=8,1 Гц), 6,23(1H, д, J=3,3 Гц), 5,07(2H, c), 3,68-3,74(4H, м), 3,51(2H, c), 2,41-2,48(4H, м), 0,24(9H, с).

[0235]

(36-5) Способом, сходным со способом примера 8 (8-2, 8-3), получали 3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион в виде коричневого твердого вещества (выход 50%) из 4-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]морфолина.

4-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,42(1H, д, J=3,4 Гц), 7,40(2H, д, J=8,3 Гц), 7,34(2H, д, J=8,2 Гц), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,09(2H, c), 3,71(4H, ушир. т, J=4,7 Гц), 3,50(2H, c), 3,17(1H, c), 2,45(4H, ушир. т, J=4,5 Гц).

3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, c), 8,27(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 7,45(2H, д, J=8,0 Гц), 7,33(2H, д, J=8,1 Гц), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,86(1H, дд, J=5,0, 12,3 Гц), 5,20(2H, c), 3,56(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 3,45(2H, c), 2,65-2,92(3H, м), 2,29-2,39(5H, м).

[0236]

(36-6) К суспензии 3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (0,10 г, 0,21 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (13,9 мкл, 0,21 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15,5 ч. Преципитат собирали фильтрацией и промывали ацетоном с получением метансульфоната 3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (0,10 г, 86%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ 11,25(1H, c), 9,70-9,86(1H, ушир.), 8,34(1H, c), 7,89(1H, д, J=3,4 Гц), 7,61(2H, д, J=7,8 Гц), 7,52(2H, д, J=7,8 Гц), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,87(1H, дд, J=5,2, 12,6 Гц), 5,27(2H, ушир. с), 4,36(2H, ушир. д, J=4,8 Гц), 3,96(2H, ушир. д, J=11,9 Гц), 3,61(2H, ушир. т, J=12,0 Гц), 3,26(2H, ушир. д, J=11,6 Гц), 3,05-3,18(2H, м), 2,81-2,94(1H, м), 2,65-2,81(2H, м), 2,28-2,39(4H, м).

[0237]

Пример 37 (соединение 37)

3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион

(37-1) К раствору метил 4-бром-3-[4-(бромметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата (синтезированного способом согласно примеру 36 (36-1)) (2,71 г, 6,45 ммоль) в метаноле (11 мл) добавляли гидроксид калия (85%) (0,52 г, 7,88 ммоль) и воду (4,5 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником. Через 2 ч добавляли гидроксид калия (85%) (0,74 г, 11,21 ммоль) и смесь далее кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрированному остатку добавляли воду (20 мл) и 2,0 M хлористоводородную кислоту (10,0 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением смеси 4-бром-3-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-2-карбоновой кислоты (2,26 г) в виде желто-коричневого твердого вещества. Полученную смесь 4-бром-3-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-2-карбоновой кислоты использовали для следующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,52(1H, c), 7,49(2H, д, J=7,9 Гц), 7,37(2H, д, J=8,1 Гц), 5,27(2H, c), 4,48(2H, c), 3,39(3H, с).

[0238]

(37-2) К раствору смеси 4-бром-3-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-2-карбоновой кислоты (2,26 г) в диметилсульфоксиде (13 мл) добавляли карбонат серебра (0,17 г, 0,62 ммоль) и уксусную кислоту (0,38 мл, 6,64 ммоль), и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 120°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь фильтровали. К фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 3-бром-4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофена (1,39 г, 2 стадии, 69%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,43(2H, д, J=8,2 Гц), 7,36(2H, д, J=8,2 Гц), 7,19(1H, д, J=3,5 Гц), 6,26(1H, д, J=3,5 Гц), 5,08(2H, c), 4,47(2H, c), 3,40(3H, с).

[0239]

(37-3) Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 47%) из 3-бром-4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофена.

({4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}этинил)триметилсилан

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,45(2H, д, J=8,2 Гц), 7,37(1H, д, J=3,3 Гц), 7,34(2H, д, J=8,2 Гц), 6,21(1H, д, J=3,3 Гц), 5,09(2H, c), 4,47(2H, c), 3,39(3H, c), 0,25(9H, с).

3-этинил-4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,43(2H, д, J=8,3 Гц), 7,41(1H, д, J=3,4 Гц), 7,35(2H, д, J=8,2 Гц), 6,21(1H, д, J=3,3 Гц), 5,10(2H, c), 4,46(2H, c), 3,39(3H, c), 3,17(1H, с).

3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, ушир. с), 8,27(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 7,48(2H, д, J=8,1 Гц), 7,34(2H, д, J=8,1 Гц), 6,81(1H, д, J=3,4 Гц), 5,86(1H, дд, J=5,1, 12,5 Гц), 5,21(2H, c), 4,41(2H, c), 3,29(3H, c), 2,63-2,93(3H, м), 2,29-2,39(1H, м).

[0240]

Пример 38 (соединение 38)

3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

(38-1) Способом, сходным со способом примера 36(36-1, 36-2) и примера 33(33-2), получали 4-бром-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-2-карбоновую кислоту в виде светло-желтого твердого вещества (выход 71%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата, α,α’-дибром-п-ксилола и цис-2,6-диметилморфолина.

метил 4-бром-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,51(2H, д, J=8,0 Гц), 7,41(1H, c), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 5,18(2H, c), 3,88(3H, c), 3,64-3,73(2H, м), 3,48(2H, c), 2,66-2,74(2H, м), 1,74(2H, ушир. т, J=10,8 Гц), 1,14(6H, д, J=6,3 Гц).

4-бром-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-2-карбоновая кислота

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,46(2H, д, J=8,1 Гц), 7,41(2H, д, J=8,1 Гц), 7,29(1H, c), 5,31(2H, c), 3,95-4,03(2H, м), 3,93(2H, c), 3,18(2H, д, J=11,1 Гц), 2,13(2H, ушир. т, J=11,3 Гц), 1,16(6H, д, J=6,3 Гц).

[0241]

(38-2) К раствору 4-бром-3-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,44 г, 3,27 ммоль) в диметилсульфоксиде (7,5 мл) добавляли карбонат серебра (186 мг, 0,67 ммоль) и уксусную кислоту (0,22 мл, 3,84 ммоль), и смесь перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли 1,0 M хлористоводородную кислоту и смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением (2S,6R)-4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}-2,6-диметилморфолина (1,29 г, 99%) в виде коричневого масла. Полученный (2S,6R)-4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}-2,6-диметилморфолин использовали для следующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,40(2H, д, J=8,1 Гц), 7,34(2H, д, J=8,1 Гц), 7,19(1H, д, J=3,5 Гц), 6,28(1H, д, J=3,5 Гц), 5,07(2H, c), 3,64-3,74(2H, м), 3,47(2H, c), 2,66-2,74(2H, м), 1,75(2H, дд, J=10,3, 11,2 Гц), 1,13(6H, д, J=6,3 Гц).

[0242]

(38-3) Способом, сходным со способом примера 36 (36-4, 36-5), получали 3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 53%) из (2S,6R)-4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}-2,6-диметилморфолина.

(2S,6R)-2,6-диметил-4-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]морфолин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,41(2H, д, J=8,1 Гц), 7,37(1H, д, J=3,3 Гц), 7,33(2H, д, J=8,1 Гц), 6,23(1H, д, J=3,3 Гц), 5,07(2H, c), 3,64-3,74(2H, м), 3,49(2H, c), 2,70(2H, ушир. д, J=10,6 Гц), 1,75(2H, т, J=10,7 Гц), 1,13(6H, д, J=6,3 Гц), 0,24(9H, с).

(2S,6R)-4-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензил}-2,6-диметилморфолин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,30-7,42(5H, м), 6,23(1H, д, J=3,3 Гц), 5,08(2H, c), 3,64-3,73(2H, м), 3,47(2H, c), 3,17(1H, c), 2,66-2,73(2H, м), 1,74(2H, дд, J=10,5, 11,1 Гц), 1,13(6H, д, J=6,3 Гц).

3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 8,84-9,26(1H, ушир.), 7,94(1H, c), 7,91(1H, д, J=3,4 Гц), 7,40(2H, д, J=8,1 Гц), 7,34(2H, д, J=8,1 Гц), 6,41(1H, д, J=3,4 Гц), 5,31(1H, дд, J=5,2, 10,2 Гц), 5,09 и 5,13(2H, ABq, J=11,1 Гц), 3,62-3,74(2H, м), 3,46 и 3,57(2H, ABq, J=13,0 Гц), 2,89-3,01(1H, м), 2,54-2,84(5H, м), 1,85(1H, т, J=10,8 Гц), 1,77(1H, т, J=10,8 Гц), 1,15(3H, д, J=6,4 Гц), 1,14(3H, д, J=6,4 Гц).

[0243]

Пример 39 (соединение 39)

3-(4-{4-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 38, получали 3-(4-{4-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион в виде голубого твердого вещества (выход 10%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата, α,α’-дибром-м-ксилола и морфолина.

метил 4-бром-3-[3-(бромметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,56-7,59(1H, ушир. с), 7,45-7,50(1H, м), 7,41(1H, c), 7,36-7,40(2H, м), 5,20(2H, c), 4,52(2H, c), 3,88(3H, с).

метил 4-бром-3-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,42-7,48(2H, м), 7,39(1H, c), 7,29-7,37(2H, м), 5,21(2H, c), 3,88(3H, c), 3,71(4H, ушир. т, J=4,7 Гц), 3,52(2H, c), 2,44(4H, ушир. т, J=4,5 Гц).

4-бром-3-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоновая кислота

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 11,07-11,47(1H, ушир. с), 7,54-7,62(1H, ушир. с), 7,50(1H, ушир. д, J=6,8 Гц), 7,22-7,35(3H, м), 5,22(2H, c), 3,92(2H, c), 3,82(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 2,71-2,95(4H, ушир.).

4-{3-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,39-7,42(1H, ушир. с), 7,26-7,37(3H, м), 7,19(1H, д, J=3,5 Гц), 6,27(1H, д, J=3,5 Гц), 5,08(2H, c), 3,70(4H, ушир. т, J=4,7 Гц), 3,51(2H, c), 2,44(4H, ушир. т, J=4,5 Гц).

4-[3-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]морфолин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,39-7,42(1H, ушир.), 7,27-7,39(4H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,08(2H, c), 3,70(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 3,51(2H, c), 2,43(4H, ушир. т, J=4,5 Гц), 0,25(9H, с).

4-{3-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,39-7,43(2H, м), 7,27-7,37(3H, м), 6,21(1H, д, J=3,3 Гц), 5,10(2H, c), 3,70(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 3,51(2H, c), 3,17(1H, c), 2,43(4H, ушир. т, J=4,5 Гц).

3-(4-{4-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,16-11,30(1H, ушир.), 8,27(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 7,31-7,43(3H, м), 7,26(1H, ушир. д, J=7,2 Гц), 6,80(1H, д, J=3,4 Гц), 5,85(1H, дд, J=5,1, 12,4 Гц), 5,22(2H, c), 3,53(4H, ушир. т, J=4,5 Гц), 3,46(2H, c), 2,63-2,94(3H, м), 2,21-2,41(5H, м).

[0244]

Пример 40 (соединение 40)

3-(4-{4-[2-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион

(40-1) Способом, сходным со способом примера 38 (38-1, 38-2), получали 4-{2-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин в виде коричневого масла (выход 64%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата, α,α’-дибром-o-ксилола и морфолина.

метил 4-бром-3-[2-(бромметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,56-7,62(1H, м), 7,41-7,46(2H, м), 7,34-7,39(2H, м), 5,32(2H, c), 4,86(2H, c), 3,90(3H, с).

метил 4-бром-3-[2-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,63-7,69(1H, м), 7,41(1H, c), 7,24-7,35(3H, м), 5,42(2H, c), 3,86(3H, c), 3,66(2H, c), 3,64(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 2,43(4H, ушир. т, J=4,4 Гц).

4-{2-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,50(1H, ушир. д, J=6,6 Гц), 7,22-7,34(3H, м), 7,18(1H, д, J=3,5 Гц), 6,35(1H, д, J=3,5 Гц), 5,29(2H, c), 3,64(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 3,57(2H, c), 2,41(4H, ушир. т, J=4,4 Гц).

[0245]

(40-2) К раствору 4-{2-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолина (680,2 мг, 1,85 ммоль) в N, N-диметилформамиде (3,5 мл) добавляли хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (128,6 мг, 0,18 ммоль), триэтиламин (1,52 мл, 10,91 ммоль) и триметилсилилацетилен (1,25 мл, 9,04 ммоль), и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 70°C в течение 6,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли насыщенный водный хлорид аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением 4-[2-({4-[(триметилсилил) этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]морфолина (602,8 мг, 84%) в виде красно-коричневого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,57(1H, ушир. д, J=7,1 Гц), 7,37(1H, д, J=3,3 Гц), 7,22-7,34(3H, м), 6,26(1H, д, J=3,3 Гц), 5,29(2H, c), 3,61-3,68(4H, м), 3,59(2H, c), 2,36-2,47(4H, м), 0,23(9H, с).

[0246]

(40-3) Способом, сходным со способом примера 8 (8-2, 8-3), получали 3-(4-{4-[2-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион в виде голубовато-белого твердого вещества (выход 40%) из 4-[2-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]морфолина.

4-{2-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензил}морфолин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,48-7,53(1H, м), 7,42(1H, д, J=3,3 Гц), 7,23-7,33(3H, м), 6,31(1H, д, J=3,3 Гц), 5,31(2H, c), 3,65(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 3,58(2H, c), 3,16(1H, c), 2,42(4H, ушир. т, J=4,4 Гц).

3-(4-{4-[2-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,18-11,26(1H, ушир.), 8,25(1H, c), 7,89(1H, д, J=3,4 Гц), 7,45-7,52(1H, м), 7,25-7,36(3H, м), 6,83(1H, д, J=3,4 Гц), 5,85(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 5,38(2H, c), 3,55(2H, c), 3,51(4H, ушир. т, J=4,3 Гц), 2,63-2,91(3H, м), 2,24-2,41(5H, м).

[0247]

Пример 41 (соединение 41)

гидрохлорид 3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона

Способом, сходным со способом примера 38(38-1, 38-2) и примера 11, получали 3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион в виде красно-коричневого масла (выход 18%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата, α,α’-дибром-п-ксилола и пирролидина.

К раствору полученного 3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (316,9 мг, 0,70 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли 4,0 M раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (193,0 мкл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Преципитат собирали фильтрацией, и остаток перекристаллизовывали из ацетона-метанола с получением гидрохлорида 3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (159,1 мг, 47%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

метил 4-бром-3-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,46-7,58(4H, м), 7,41(1H, c), 5,20(2H, c), 3,88(5H, c), 2,69-3,00(4H, ушир.), 1,85-2,09(4H, ушир.).

4-бром-3-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-2-карбоновая кислота

MS m/z 398[M+1]⁺, 396[M+1]⁺

1-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}пирролидин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,32-7,45(4H, м), 7,19(1H, д, J=3,5 Гц), 6,27(1H, д, J=3,5 Гц), 5,07(2H, c), 3,62(2H, c), 2,47-2,56(4H, м), 1,75-1,84(4H, м).

1-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]пирролидин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,31-7,42(5H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,07(2H, c), 3,62(2H, c), 2,47-2,54(4H, м), 1,74-1,84(4H, м), 0,24(9H, с).

1-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензил}пирролидин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,30-7,44(5H, м), 6,22(1H, д, J=3,4 Гц), 5,09(2H, c), 3,61(2H, c), 3,17(1H, c), 2,45-2,56(4H, м), 1,73-1,84(4H, м).

гидрохлорид 3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,22(1H, c), 10,82-10,99(1H, ушир.), 8,31(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 7,53-7,66(4H, м), 6,83(1H, д, J=3,4 Гц), 5,89(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 5,25(2H, c), 4,32(2H, д, J=5,8 Гц), 3,26-3,39(2H, м), 2,96-3,10(2H, м), 2,81-2,95(1H, м), 2,65-2,81(2H, м), 2,29-2,39(1H, м), 1,94-2,07(2H, м), 1,79-1,94(2H, м).

[0248]

Пример 42 (соединение 42)

гидрохлорид 3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона

(42-1) К суспензии метил 4-бром-3-[4-(бромметил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилата (синтезированного способом согласно примеру 36 (36-1)) (1,17 г, 2,78 ммоль) в воде (7 мл) добавляли гидроксид калия (85%) (0,53 г, 8,03 ммоль) и ацетон (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрированному остатку добавляли воду и смесь промывали диэтиловым эфиром. К водному слою добавляли 2,0 M хлористоводородную кислоту (5,0 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 4-бром-3-[4-(гидроксиметил)бензилокси]тиофен-2-карбоновой кислоты (0,94 г, 99%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР(CD₃OD) δ 7,66(1H, c), 7,46-7,52(2H, м), 7,32-7,37(2H, м), 5,20(2H, c), 4,61(2H, с).

[0249]

(42-2) Способом, сходным со способом примера 37 (37-2), получали {4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]фенил}метанол (0,67 г, 82%) в виде коричневого твердого вещества из 4-бром-3-[4-(гидроксиметил)бензилокси]тиофен-2-карбоновой кислоты (0,94 г, 2,74 ммоль).

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,37-7,47(4H, м), 7,20(1H, д, J=3,5 Гц), 6,27(1H, д, J=3,5 Гц), 5,09(2H, c), 4,72 (2H, д, J=5,8 Гц), 1,65(1H, т, J=5,9 Гц).

[0250]

(42-3) К раствору {4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]фенил}метанола (0,67 г, 2,24 ммоль) и триэтиламина (0,62 мл, 4,45 ммоль) в дихлорметане (9 мл) капельно добавляли метансульфонилхлорид (0,26 мл, 3,36 ммоль) в атмосфере аргона при -20°C, и смесь перемешивали при -20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, 2,0 M хлористоводородной кислотой и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением смеси 4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензилметансульфоната (0,94 г) в виде светло-желтого масла. Полученную смесь 4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензилметансульфоната использовали для следующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,41-7,53(4H, м), 7,21(1H, д, J=3,4 Гц), 6,28(1H, д, J=3,5H), 5,25(2H, c), 5,11(2H, c), 2,94(3H, с).

[0251]

(42-4) В атмосфере аргона при 0°C к суспензии гидрида натрия (60%) (0,11 г, 2,75 ммоль) в N, N-диметилформамиде (7,5 мл) капельно добавляли пиперидин (0,27 мл, 2,73 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин. К суспензии капельно добавляли раствор смеси 4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензилметансульфоната (0,94 г) в N, N-диметилформамиде (4 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при от 0°C до комнатной температуры в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением 1-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}пиперидина (0,82 г, 2 стадии, 99%) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,30-7,42(4H, м), 7,19(1H, д, J=3,4 Гц), 6,28(1H, д, J=3,5 Гц), 5,07(2H, c), 3,49(2H, c), 2,39(4H, ушир. с), 1,53-1,63(4H, м), 1,38-1,48(2H, м).

[0252]

(42-5) Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион в виде светло-коричневого аморфного вещества (выход 10%) из 1-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензил}пиперидина.

К суспензии 3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (212,9 мг, 0,46 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли 4,0 M раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (125,7 мкл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Преципитат собирали фильтрацией и остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-метанол с получением гидрохлорида 3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (133,0 мг, 57%) в виде серого твердого вещества.

1-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)бензил]пиперидин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,28-7,45(5H, м), 6,23(1H, д, J=3,3 Гц), 5,07(2H, c), 3,48(2H, c), 2,28-2,45(4H, ушир.), 1,52-1,61(4H, м), 1,37-1,47(2H, м), 0,24(9H, с).

1-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензил}пиперидин

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,41(1H, д, J=3,3 Гц), 7,30-7,40(4H, м), 6,23(1H, д, J=3,3 Гц), 5,08(2H, c), 3,47(2H, c), 3,17(1H, c), 2,27-2,46(4H, ушир.), 1,52-1,64(4H, м), 1,36-1,48(2H, м).

3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион гидрохлорид

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,22(1H, ушир. с), 10,52-10,70(1H, ушир.), 8,32(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,3 Гц), 7,54-7,66(4H, м), 6,84(1H, д, J=3,4 Гц), 5,89(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 5,25(2H, c), 4,23(2H, д, J=5,3 Гц), 3,26(2H, ушир. д, J=11,8 Гц), 2,65-2,96(5H, м), 2,28-2,40(1H, м), 1,63-1,87(5H, м), 1,24-1,43(1H, м).

[0253]

Пример 43 (соединение 43)

3-{4-[4-(4-хлорбензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

(43-1) К раствору метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (1,00 г, 4,22 ммоль) в тетрагидрофуране (85 мл) добавляли п-хлорбензиловый спирт (0,90 г, 6,31 ммоль) и трифенилфосфин (2,21 г, 8,43 ммоль), и к нему капельно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,66 мл, 8,43 ммоль) при 0°C. В атмосфере аргона смесь перемешивали при от 0°C до комнатной температуры в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением метил 4-бром-3-(4-хлорбензилокси)тиофен-2-карбоксилата (1,48 г, 97%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,45-7,52(2H, м), 7,41(1H, c), 7,33-7,39(2H, м), 5,17(2H, c), 3,88(3H, с).

[0254]

(43-2) Способом, сходным со способом примера 33 (33-2) и примера 38 (38-2), получали 3-бром-4-(4-хлорбензилокси)тиофен в виде белого твердого вещества (выход 97%) из метил 4-бром-3-(4-хлорбензилокси)тиофен-2-карбоксилата.

4-бром-3-(4-хлорбензилокси)тиофен-2-карбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ 7,68(1H, c), 7,48-7,54(2H, м), 7,33-7,40(2H, м), 5,18(2H, с).

3-бром-4-(4-хлорбензилокси)тиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,33-7,42(4H, м), 7,20(1H, д, J=3,5 Гц), 6,27(1H, д, J=3,5 Гц), 5,05(2H, с).

[0255]

(43-3) Способом, сходным со способом примера 11, получали 3-{4-[4-(4-хлорбензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 19%) из 3-бром-4-(4-хлорбензилокси)тиофена.

{[4-(4-хлорбензилокси)тиофен-3-ил]этинил}триметилсилан

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,32-7,44(5H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,05(2H, c), 0,25(9H, с).

3-(4-хлорбензилокси)-4-этинилтиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,42(1H, д, J=3,3 Гц), 7,32-7,41(4H, м), 6,21(1H, д, J=3,3 Гц), 5,07(2H, c), 3,18(1H, с).

3-{4-[4-(4-хлорбензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, ушир. с), 8,28(1H, c), 7,89(1H, д, J=3,4 Гц), 7,50-7,55(2H, м), 7,44-7,49(2H, м), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,85(1H, дд, J=5,2, 12,5 Гц), 5,21(2H, c), 2,64-2,93(3H, м), 2,28-2,40(1H, м).

[0256]

Пример 44 (соединение 44)

3-{4-[4-(1-фенилэтокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

Способом, сходным со способом примера 43, получали смесь оптических изомеров 3-{4-[4-(1-фенилэтокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-диона в виде белого твердого вещества (выход 15%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и (±)-1-фенилэтилового спирта.

метил 4-бром-3-(1-фенилэтокси)тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,43-7,50(2H, м), 7,33(1H, c), 7,24-7,38(3H, м), 5,75(1H, q, J=6,5 Гц), 3,83(3H, c), 1,68(3H, д, J=6,5 Гц).

4-бром-3-(1-фенилэтокси)тиофен-2-карбоновая кислота

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,45(1H, c), 7,42-7,47(2H, м), 7,28-7,38(3H, м), 5,85(1H, q, J=6,5 Гц), 1,73(3H, д, J=6,5 Гц).

3-бром-4-(1-фенилэтокси)тиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,32-7,41(4H, м), 7,24-7,30(1H, м), 7,12(1H, д, J=3,4 Гц), 6,02(1H, д, J=3,5 Гц), 5,18(1H, q, J=6,5 Гц), 1,67(3H, д, J=6,4 Гц).

триметил{[4-(1-фенилэтокси)тиофен-3-ил]этинил}силан

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,23-7,44(6H, м), 6,00(1H, д, J=3,3 Гц), 5,20(1H, q, J=6,4 Гц), 1,65(3H, д, J=6,4 Гц), 0,27(9H, с).

3-этинил-4-(1-фенилэтокси)тиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,24-7,41(6H, м), 5,98(1H, д, J=3,3 Гц), 5,20(1H, кв, J=6,5 Гц), 3,20(1H, c), 1,67(3H, д, J=6,5 Гц).

3-{4-[4-(1-фенилэтокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,26(1H, c), 8,45(0,8H, c, большой), 8,43(0,2H, с, малый), 7,82(1H, д, J=3,4 Гц), 7,43-7,48(2H, м), 7,31-7,38(2H, м), 7,23-7,30(1H, м), 6,55(0,2H, д, J=3,4 Гц, малый), 6,52(0,8H, д, J=3,4 Гц, большой), 5,92(1H, дд, J=4,9, 12,2 Гц), 5,46(1H, кв, J=6,3 Гц), 2,66-2,96(3H, м), 2,31-2,41(1H, м), 1,64(3H, д, J=6,4 Гц).

[0257]

Пример 45 (соединение 45)

гидрохлорид 3-(4-{4-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона

(45-1) Способом, сходным со способом примера 43(43-1) и примера 33(33-2), получали 4-бром-3-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (выход 86%) из метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата и [4-(2-морфолиноэтил)фенил]метанола.

метил 4-бром-3-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-2-карбоксилат

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,47(2H, д, J=8,1 Гц), 7,40(1H, c), 7,23(2H, д, J=8,1 Гц), 5,16(2H, c), 3,87(3H, c), 3,74(4H, т, J=4,7 Гц), 2,78-2,86(2H, м), 2,56-2,63(2H, м), 2,46-2,56(4H, м).

4-бром-3-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-2-карбоновая кислота

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 7,95(1H, c), 7,36-7,41(2H, м), 7,22-7,27(2H, м), 5,13(2H, c), 3,54-3,63(4H, м), 2,72-2,80(2H, м), 2,43-2,59(6H, м).

[0258]

(45-2) К раствору 4-бром-3-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-2-карбоновой кислоты (331,0 мг, 0,78 ммоль) в диметилсульфоксиде (3,9 мл) добавляли карбонат серебра (24,0 мг, 0,09 ммоль) и уксусную кислоту (49 мкл, 0,86 ммоль), и смесь перемешивали при 120°C в течение 15 мин. Добавляли карбонат серебра (48,6 мг, 0,18 ммоль) разделенными порциями два раза через 5 мин и через 10 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1,0 M хлористоводородную кислоту и этилацетат и смесь перемешивали в течение некоторого времени и нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток (266,1 мг) растворяли в хлороформе (2 мл), добавляли 4,0 M раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (0,3 мл, 1,2 ммоль), а затем диэтиловый эфир (2 мл), и преципитат собирали фильтрацией с получением гидрохлорида 4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]фенэтил}морфолина (278,4 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 10,73-10,96(1H, ушир.), 7,66(1H, д, J=3,5 Гц), 7,41-7,47(2H, м), 7,29-7,35(2H, м), 6,84(1H, д, J=3,5 Гц), 5,08(2H, c), 3,94-4,03(2H, м), 3,77(2H, ушир. т, J=11,5 Гц), 3,44-3,53(2H, м), 3,28-3,38(2H, м), 3,02-3,16(4H, м).

[0259]

(45-3) Способом, сходным со способом примера 40 (40-2), получали 4-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)фенэтил]морфолин (192,8 мг, 73%) в виде красно-коричневого масла из гидрохлорида 4-{4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]фенэтил}морфолина (278,4 мг, 0,66 моль).

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,35-7,40(3H, м), 7,19-7,24(2H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,06(2H, c), 3,72-3,77(4H, м), 2,78-2,85(2H, м), 2,48-2,63(6H, м), 0,25(9H, с).

[0260]

(45-4) К раствору 4-[4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)фенэтил]морфолина (164,9 мг, 0,41 ммоль) и уксусной кислоты (0,24 мл, 4,19 ммоль) в тетрагидрофуране (1,7 мл) добавляли 1 M раствор тетрабутиламмония/тетрагидрофурана (2,1 мл, 2,10 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при от 0°C до комнатной температуры в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат/метанол) с получением 4-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]фенэтил}морфолина (116,1 мг, 85%) в виде красно-коричневого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,41(1H, д, J=3,4 Гц), 7,34-7,39(2H, м), 7,19-7,24(2H, м), 6,22(1H, д, J=3,4 Гц), 5,07(2H, c), 3,75(4H, ушир. т, J=4,6 Гц), 3,17(1H, c), 2,77-2,87(2H, м), 2,49-2,65(6H, м).

[0261]

(45-5) К суспензии 4-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]фенэтил}морфолина (101,8 мг, 0,31 ммоль) в трет-бутиловом спирте (1,2 мл) и воде (1,2 мл) добавляли 3-азидопиперидин-2,6-дион (синтезированный способом согласно примеру 1 (1-1)) (53,2 мг, 0,35 ммоль), пентагидрат сульфата меди(II) (7,2 мг, 0,03 ммоль) и аскорбат натрия (12,3 мг, 0,06 ммоль), и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли ацетонитрил и метанол, и нерастворимый материал растворяли, обрабатывали активированным углем и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) и полученное соединение растворяли в этилацетате (1,5 мл) и метаноле (0,5 мл), и добавляли 4,0 M раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (100 мкл, 0,40 ммоль) добавляли при 0°C. К реакционной смеси добавляли метанол и смесь обрабатывали активированным углем, и растворитель выпаривали. Осадок отверждали в ацетоне с получением гидрохлорида 3-(4-{4-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-диона (39,8 мг, 26%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,24(1H, ушир. с), 11,07-11,30(1H, ушир.), 8,29(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,3 Гц), 7,48(2H, д, J=8,1 Гц), 7,30(2H, д, J=8,1 Гц), 6,81(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,0, 12,3 Гц), 5,20(2H, c), 3,98(2H, ушир. дд, J=2,3, 12,3 Гц), 3,80(2H, ушир. т, J=11,5 Гц), 3,47(2H, ушир. д, J=12,3 Гц), 3,25-3,37(2H, м), 2,99-3,15(4H, м), 2,63-2,95(3H, м), 2,28-2,39(1H, м).

[0262]

Пример 46 (соединение 46)

гидрохлорид 3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона

(46-1) Способом, сходным со способом примера 36 (36-4), получали [4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)фенил]метанол (468,5 мг, 59%) в виде красно-коричневого масла из {4-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]фенил}метанола (синтезированного способом согласно примеру 42 (42-1, 42-2)) (754,3 мг, 2,52 ммоль).

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,33-7,52(5H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,09(2H, c), 4,71(2H, д, J=5,9 Гц), 1,65(1H, ушир. т, J=6,0 Гц), 0,25(9H, с).

[0263]

(46-2) К раствору [4-({4-[(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)фенил]метанола (468,5 мг, 1,48 ммоль) в дихлорметане (5,9 мл) добавляли триэтиламин (0,41 мл, 2,94 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,17 мл, 2,20 ммоль) при -20°C, и смесь перемешивали при от -20°C до -9°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1,0 M хлористоводородной кислотой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток (624,1 мг) растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли 2 M раствор диметиламин/метанол (2,2 мл, 4,4 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при от 0°C до комнатной температуры в течение 17,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением смеси 1-[4-({[4-(триметилсилил)этинил]тиофен-3-илокси}метил)фенил]-N, N-диметилметанамина (373,7 мг) в виде коричневого масла. К раствору полученной смеси (373,7 мг) в метаноле (2,2 мл) добавляли карбонат калия (303,9 мг, 2,20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный рассол и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением 1-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]фенил}-N, N-диметилметанамина (175,7 мг, 44%) в виде красно-коричневого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,38-7,43(3H, м), 7,29-7,35(2H, м), 6,22(1H, д, J=3,3 Гц), 5,09(2H, c), 3,43(2H, c), 3,17(1H, c), 2,24(6H, с).

[0264]

(46-3) Способом, сходным со способом примера 1 (1-2), получали 3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион (227,5 мг) в виде зеленого масла из 1-{4-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]фенил}-N, N-диметилметанамина (175,7 мг, 0,65 ммоль).

Полученное зеленое масло (227,5 мг) растворяли в этилацетате (2 мл) и метаноле (2 мл), и добавляли 4,0 M раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (0,3 мл, 1,20 ммоль) при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в метаноле и обрабатывали активированным углем. Растворитель выпаривали и полученный остаток суспендировали в метаноле (0,5 мл). Нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Концентрированный остаток растворяли в метаноле (0,3 мл) при 40°C и оставляли стоять при 5°C для обеспечения преципитации твердого вещества. Добавляли метанол (1,0 мл) и преципитат собирали фильтрацией, и промывали метанолом, этилацетатом и диэтиловым эфиром с получением гидрохлорида 3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона (87,6 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,23(1H, ушир. с), 10,07-10,60(1H, ушир.), 8,32(1H, c), 7,88(1H, д, J=3,4 Гц), 7,52-7,62(4H, м), 6,82(1H, д, J=3,4 Гц), 5,88(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 5,26(2H, c), 4,26(2H, ушир. с), 2,59-2,95(9H, м), 2,28-2,40(1H, м).

[0265]

Пример 47 (соединение 47)

3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

(47-1) Способом, сходным со способом примера 43 (43-1), получали метил 3-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)-4-бромтиофен-2-карбоксилат (1,20 г, 93%) в виде белого твердого вещества из бензо[b]тиофен-2-метанола (0,72 г, 4,38 ммоль) и метил 4-бром-3-гидрокситиофен-2-карбоксилата (0,80 г, 3,37 ммоль).

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,80-7,86(1H, м), 7,73-7,79(1H, м), 7,41(1H, c), 7,37(1H, ушир. д, J=0,7 Гц), 7,31-7,38(2H, м), 5,49(2H, д, J=0,7 Гц), 3,90(3H, с).

[0266]

(47-2) Метил 3-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)-4-бромтиофен-2-карбоксилат (1,17 г, 3,05 ммоль) растворяли в смешанном растворе тетрагидрофуран (70 мл)-вод (9,4 мл), добавляли 1,25 M водный раствор гидроксида лития (18,8 мл, 23,5 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при от 0°C до комнатной температуры в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли 1,0 M хлористоводородную кислоту (25 мл, 25 ммоль) и преципитат собирали фильтрацией с получением 3-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)-4-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (1,10 г, 98%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 7,90-8,00(2H, м), 7,81-7,88(1H, м), 7,47(1H, c), 7,32-7,42(2H, м), 5,53(2H, с).

[0267]

(47-3) Способом, сходным со способом примера 38 (38-2) и примера 40 (40-2, 40-3), получали 3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион в виде белого твердого вещества (выход 14%) из 3-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)-4-бромтиофен-2-карбоновой кислоты.

2-[(4-бромтиофен-3-илокси)метил]бензо[b]тиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,79-7,86(1H, м), 7,72-7,79(1H, м), 7,29-7,39(3H, м), 7,20(1H, д, J=3,5 Гц), 6,39(1H, д, J=3,5 Гц), 5,34(2H, д, J=0,8 Гц).

2-[(4-этинилтиофен-3-илокси)метил]бензо[b]тиофен

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,79-7,84(1H, м), 7,73-7,77(1H, м), 7,42(1H, д, J=3,3 Гц), 7,29-7,39(3H, м), 6,34(1H, д, J=3,3 Гц), 5,35(2H, д, J=0,9 Гц), 3,19(1H, с).

3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,11-11,30(1H, ушир. с), 8,28(1H, c), 7,93-7,98(1H, м), 7,91 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,82-7,88(1H, м), 7,58(1H, д, J=0,3 Гц), 7,33-7,41(2H, м), 6,96(1H, д, J=3,4 Гц), 5,86(1H, дд, J=5,0, 12,4 Гц), 5,52(2H, c), 2,64-2,91(3H, м), 2,29-2,40(1H, м).

[0268]

Пример 48 (соединение 48)

3-[5-бром-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

К суспензии N-бромсукцинимида (1,19 г, 6,69 ммоль) и нитрата серебра (107,2 мг, 0,63 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли 3-этинилтиофен (0,60 мл, 6,03 ммоль), и смесь перемешивали в темноте при комнатной температуре в течение 16,5 ч. Реакционную смесь разбавляли гексаном и промывали насыщенным рассолом и 1,0 M водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением смеси 3-(бромэтинил)тиофена (1,21 г) в виде коричневого масла. Полученную смесь (1,21 г) растворяли в тетрагидрофуране (12 мл), добавляли 3-азидопиперидин-2,6-дион (синтезированный способом согласно примеру 1 (1-1)) (0,97 г, 6,29 ммоль), ацетат меди(II) (53,6 мг, 0,30 ммоль) и йодид меди(I) (56,1 мг, 0,29 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 50°C в течение 2 суток. К реакционной смеси добавляли воду (12 мл) и преципитат собирали фильтрацией и промывали водой и ацетонитрилом. Остаток перекристаллизовывали из смеси диметилсульфоксид-вода с получением 3-[5-бром-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона (1,14 г, 55%) в виде серого твердого вещества.

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,33(1H, ушир. с), 8,04(1H, дд, J=1,3, 2,9 Гц), 7,75(1H, дд, J=2,9, 5,0 Гц), 7,66(1H, дд, J=1,3, 5,0 Гц), 5,86(1H, дд, J=5,1, 12,6 Гц), 2,96(1H, ддд, J=5,1, 13,1, 16,6 Гц), 2,83(1H, dq, J=4,2, 12,7 Гц), 2,65-2,77(1H, м), 2,37-2,46(1H, м).

[0269]

Пример 49 (соединение 49)

3-[5-йод-4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион

(49-1) К раствору 3-этинил-4-метокситиофена(синтезированного способом согласно примеру 19) (136,5 мг, 0,99 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) добавляли гидройодид N-йодморфолина (420,2 мг, 1,23 ммоль) и йодид меди(I) (10,2 мг, 0,05 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26,5 ч. К реакционной смеси добавляли гексан и смесь промывали насыщенным рассолом и 1,0 M водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 3-(йодэтинил)-4-метокситиофена (232,2 мг, 89%) в виде красно-коричневого масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ 7,38(1H, д, J=3,3 Гц), 6,19(1H, д, J=3,3 Гц), 3,86(3H, с).

[0270]

(49-2) К раствору 3-(йодэтинил)-4-метокситиофена (232,2 мг, 0,88 ммоль) в тетрагидрофуране (1,8 мл) добавляли 3-азидопиперидин-2,6-дион (145,6 мг, 0,94 ммоль), трис[(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]амин (25,4 мг, 0,05 ммоль) и йодид меди(I) (9,2 мг, 0,05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционную смесь концентрировали и концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением светло-зеленого твердого вещества (287,0 мг). Полученное светло-зеленое твердое вещество промывали метанолом и этилацетатом, а затем хлороформом и метанолом, и растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Добавляли воду (0,8 мл) и преципитат собирали фильтрацией. Остаток промывали метанолом и этилацетатом с получением 3-[5-йод-4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-диона (157,5 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ 11,15-11,42(1H, ушир. с), 7,66(1H, д, J=3,3 Гц), 6,75(1H, д, J=3,3 Гц), 5,77(1H, дд, J=5,1, 12,4 Гц), 3,78(3H, c), 2,98(1H, ддд, J=5,3, 12,9, 16,8 Гц), 2,74-2,88(1H, м), 2,70(1H, ддд, J=2,8, 4,0, 16,8 Гц), 2,30-2,43(1H, м).

[0271]

Пример 50: Тест подавления продуцирования TNF-α человека

Периферическую кровь здорового взрослого человека собирали в вакуумную пробирку для сбора крови (Terumo, содержащая EDTA/2Na), а затем разбавляли в два раза равным объемом солевого раствора OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Разбавленную кровь смешивали с Lymphoprep (AXIS-SHIELD) в половинном объеме от разбавленной крови, переносили в 15-мл коническую пробирку и центрифугировали при комнатной температуре в течение 20 мин (2100 об./мин.). Мононуклеарные клетки, скопившиеся на поверхности контакта между Lymphoprep и плазмой, переносили в 50-мл коническую пробирку, разбавляли солевым раствором OTSUKA NORMAL SALINE, и суспензию мононуклеарных клеток центрифугировали при комнатной температуре в течение 10 мин (1150 об/мин), а затем супернатант удаляли. Фракцию мононуклеарных клеток, полученную в качестве преципитата, суспендировали в соответствующем количестве 10% эмбриональной телячьей сыворотки (Thermo Fisher Scientific)-содержавшей среду RPMI1640 (Thermo Fisher Scientific, далее сокращенно обозначаемая как среда A), и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с помощью гемоцитометра (ERMA INC.). Их разбавляли средой A, чтобы полученная величина составляла 5×10⁵ клеток/мл. С другой стороны 75 мкл среды A, 5 мкл раствора тестируемого соединения в концентрации 0,4 мг/мл (раствор в DMSO, разбавленный в 10 средой A), и 20 мкл раствора липополисахарида в концентрации 10 мкг/мл (Sigma-Aldrich Co. LLC.) (разбавленного средой A) в каждом случае добавляли заранее в одну и ту же лунку 96-луночного планшета Falcon с плоским дном (Corning Incorporated), и вышеупомянутую суспензию клеток распределяли количестве 0,1 мл/лунка. В контрольную лунку вместо раствора соединения добавляли 5 мкл DMSO, разбавленного в 10 раз средой A. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO₂ в течение 24 ч культуральный раствор центрифугировали при 4°C, 1000 об/мин, течение 3 мин и супернатант собирали. Содержание TNF-α в супернатанте определяли с использованием набора ELISA (Peprotech) в соответствии с общепринятым способом. Количество продуцированного TNF-α в лунке, содержащей тестируемое соединение, определяли, принимая количество TNF-α, продуцированное в контрольной лунке, за 100, и для каждого теста вычисляли скорость подавления. Как показано в таблице 1, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало выраженную активность подавления продуцирования TNF-α в концентрации 10 мкг/мл.

[0272]

[Таблица 1]

Таблица 1 Уровень подавления продуцирования TNF-α (%)

соединение 1 90 соединение 18 100 соединение 35 70 соединение 2 98 соединение 19 83 соединение 36 98 соединение 3 59 соединение 20 87 соединение 37 81 соединение 4 67 соединение 21 30 соединение 38 89 соединение 5 71 соединение 22 48 соединение 39 81 соединение 6 67 соединение 23 62 соединение 40 86 соединение 7 73 соединение 24 75 соединение 41 93 соединение 8 64 соединение 25 49 соединение 42 96 соединение 9 41 соединение 26 83 соединение 43 87 соединение 10 50 соединение 27 39 соединение 44 79 соединение 11 81 соединение 28 37 соединение 45 76 соединение 12 84 соединение 29 57 соединение 46 80 соединение 13 35 соединение 30 79 соединение 47 63 соединение 14 75 соединение 31’ 82 соединение 48 51 соединение 15 85 соединение 32 100 соединение 49 79 соединение 16 100 соединение 33 100 - - соединение 17 92 соединение 34 97 - -

(’ уровень подавления при 3 мкг/мл)

[0273]

Пример 51: тест подавления пролиферации клеточной линии миеломы человека MM.1S

Клетки MM.1S (ATCC, CRL-2974) суспендировали в среде RPMI1640 (ATCC, далее сокращенно обозначаемая как среда B), содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку (Thermo Fisher Scientific), и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с использованием гемоцитометра (ERMA INC.). Их разбавляли средой B, так чтобы конечная величина составляла 2×10⁵ клеток/мл. С другой стороны, 50 мкл раствора, полученного разбавлением 4 мМ раствора в DMSO тестируемого соединения в 200 раз средой B, добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета Falcon с плоским дном (Corning Incorporated), и вышеупомянутую клеточную суспензию распределяли в количестве 50 мкл/лунка (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкм). В контрольную лунку добавляли 50 мкл раствора, полученного разбавлением DMSO в 200 раз средой B. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO₂ в течение 3 суток определяли активность пролиферации клеток с использованием набора WST-1 (DOJINDO LABORATORIES) или набора WST-8 Kit (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.) и в соответствии с инструкцией, прилагаемой к каждому из них. Как показано в таблице 2, соединение по настоящему изобретению демонстрировало заметну активность подавления пролиферации клеток MM.1S.

[0274]

Пример 52: Тест подавления пролиферации клеточной линии диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы человека Pfeiffer

Клетки Pfeiffer (ATCC, CRL-2632) суспендировали в среде B, и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с использованием гемоцитометра (Funakoshi Co., Ltd.). Суспензию клеток, полученную разбавлением средой B до величины 1,3×10⁵ клеток/мл, распределяли в 96-луночный планшет Falcon с плоским дном (Corning Incorporated) в количестве 75 мкл/лунка, и культивирование начинали при 37°C в потоке 5% CO₂. На следующие сутки в каждую лунку добавляли раствор, полученный разбавлением 4 мМ раствора тестируемого соединения в DMSO в 100 раз средой B, по 25 мкл (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкм). В контрольную лунку добавляли 25 мкл раствора, полученного разбавлением DMSO в 100 раз средой B. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO₂ в течение 3 суток, среду для культивирования клеток подвергали суспендированию до гомогенного состояния многоканальной пипеткой, 14 мкл на лунку переносили в другой новый 96-луночный планшет Falcon с плоским дном. Раствор, полученный разбавлением 4 мМ раствора в DMSO того же тестируемого соединения, что и в первый раз, в 400 раз средой B, добавляли по 86 мкл до общего количества 100 мкл (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкМ). После культивирования при 37°C в потоке 5% CO₂ в течение 3 суток определяли активности пролиферации клеток в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к набору WST-8 Kit (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Как показано в таблице 2, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало заметную активность подавления пролиферации клеток Pfeiffer.

[0275]

Пример 53: тест подавления пролиферации клеточной линии лимфомы из клеток мантийной человека REC-1

Клетки REC-1 (ATCC, CRL-3004) суспендировали в среде B, и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с использованием гемоцитометра (Funakoshi Co., Ltd.). Суспензию клеток, полученную разбавлением средой B до величины 1,3×10⁵ клеток/мл, распределяли в 96-луночный планшет Falcon с плоским дном (Corning Incorporated) в количестве 75 мкл/лунка, и культивирование начинали при 37°C в потоке 5% CO₂. На следующие сутки в каждую лунку добавляли раствор, полученный разбавлением 4 мМ раствора тестируемого соединения в DMSO в 100 раз средой B, по 25 мкл (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкм). В контрольную лунку добавляли 25 мкл раствора, полученного разбавлением DMSO в 100 раз средой B. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO₂ в течение 3 суток, определяли активности пролиферации клеток в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к набору WST-8 Kit (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Как показано в таблице 2, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало заметную активность подавления пролиферации клеток REC-1.

[0276]

Пример 54: тест подавления пролиферации клеток лимфомы Беркитта человека Daudi

Клетки Daudi (National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition (NIBIOHN), JCRB9071) суспендировали в среде B, и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с использованием гемоцитометра (ERMA INC.). Суспензию клеток, полученную разбавлением средой B до величины 1,3×10⁵ клеток/мл, распределяли в 96-луночный планшет Falcon с плоским дном (Corning Incorporated) в количестве 75 мкл/лунка, и культивирование начинали при 37°C в потоке 5% CO₂. На следующие сутки в каждую лунку добавляли раствор, полученный разбавлением 4 мМ раствора тестируемого соединения в DMSO в 100 раз средой B, по 25 мкл (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкм). В контрольную лунку добавляли 25 мкл раствора, полученного разбавлением DMSO в 100 раз средой B. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO₂ в течение 3 суток, определяли активности пролиферации клеток в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к набору WST-8 Kit (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Как показано в таблице 2, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало заметную активность подавления пролиферации клеток Daudi.

[0277]

Пример 55: тест подавления пролиферации клеточной линии острого лимфобластного лейкоза Kasumi-7

Клетки Kasumi-7 (NIBIOHN, JCRB1401) суспендировали в среде RPMI1640 (ATCC, далее сокращенно обозначаемая как среда С), содержащей 20% эмбриональную телячью сыворотку (Thermo Fisher Scientific), и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с использованием гемоцитометра (Funakoshi Co., Ltd.). Суспензию клеток, полученную разбавлением средой С до величины 1,3×10⁵ клеток/мл, распределяли в 96-луночный планшет Falcon с плоским дном (Corning Incorporated) в количестве 75 мкл/лунка, и культивирование начинали при 37°C в потоке 5% CO₂. На следующие сутки в каждую лунку добавляли раствор, полученный разбавлением 4 мМ раствора тестируемого соединения в DMSO в 100 раз средой C, по 25 мкл (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкм). В контрольную лунку добавляли 25 мкл раствора, полученного разбавлением DMSO в 100 раз средой C. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO₂ в течение 3 суток, определяли активности пролиферации клеток в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к набору WST-8 Kit (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.). Как показано в таблице 2, соединение по настоящему изобретению продемонстрировало заметную активность подавления пролиферации клеток Kasumi-7.

[0278]

Пример 56: Тест цитотоксичности с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) человека

Периферическую кровь здорового взрослого человека собирали в вакуумную пробирку для сбора крови Venoject II (Terumo, содержащая EDTA/2Na), а затем разбавляли в два раза равным объемом солевого раствора OTSUKA NORMAL SALINE (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). Разбавленную кровь смешивали с Lymphoprep (AXIS-SHIELD) в половинном объеме от разбавленной крови, переносили в 15-мл коническую пробирку и центрифугировали при комнатной температуре в течение 20 мин (2100 об./мин.). Мононуклеарные клетки, скопившиеся на поверхности контакта между Lymphoprep и плазмой, переносили в 50-мл коническую пробирку, разбавляли солевым раствором OTSUKA NORMAL SALINE, и суспензию мононуклеарных клеток центрифугировали при комнатной температуре в течение 10 мин (1150 об/мин), а затем супернатант удаляли. Фракцию мононуклеарных клеток, полученную в качестве преципитата, суспендировали в соответствующем количестве среды A и разбавляли соответствующим образом 0,4% раствором трипанового синего (Sigma-Aldrich Co. LLC.). Количество жизнеспособных клеток подсчитывали с помощью гемоцитометра (ERMA INC.). Их разбавляли средой A, так что полученная величина составляла 5×10⁵ клеток/мл. С другой стороны 37,5 мкл среды A, 2,5 мкл раствора тестируемого соединения в концентрации 0,4 мг/мл (раствор в DMSO, разбавленный в 10 средой A), и 10 мкл раствора липополисахарида в концентрации 10 мкг/мл (Sigma-Aldrich Co. LLC.) (разбавленного средой A) в каждом случае добавляли заранее в одну и ту же лунку 96-луночного планшета Falcon с плоским дном (Corning Incorporated), и вышеупомянутую суспензию клеток распределяли количестве 50 мкл/лунка (конечная концентрация тестируемого соединения 10 мкг/мл). В контрольную лунку вместо раствора соединения добавляли 2,5 мкл DMSO, разбавленного в 10 раз средой A. После культивирования при 37°C в потоке 5% CO₂ в течение 24 ч выживаемость клеток определяли с использованием набора WST-1 (DOJINDO LABORATORIES) или набора WST-8 (KISHIDA CHEMICAL Co., Ltd.) в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к каждому из них. Как показано в таблице 2, соединение по настоящему изобретению не демонстрировало выраженную цитотоксичность.

[0279]

[Таблица 2]

Таблица 2 Активность ингибирования пролиферации клеток

соединение
(10 мкм) выживаемость клеток (% от контроля) выживаемость клеток
(% от контроля) MM.1S Pfeiffer REC-1 Daudi Kasumi-7 PBMC* 1 33 89 43 61 65 106 2 50 80 36 71 68 100 3 59 96 65 78 81 89 4 87 98 93 82 91 112 5 66 98 53 82 72 97 6 63 100 52 79 72 96 7 57 101 44 75 69 101 8 94 107 99 93 94 97 9 77 100 70 83 90 129 10 78 113 57 85 72 97 11 63 114 56 94 78 115 12 74 94 77 87 89 101 13 79 100 100 95 93 132 14 43 74 34 49 64 113 15 55 87 36 61 60 105 16 85 98 85 83 90 90 17 32 72 23 50 48 49 18 27 70 18 51 52 53 19 24 11 4 4 24 99 20 35 81 22 55 53 104 21 75 106 63 86 79 116 22 73 97 65 81 82 132 23 75 97 70 76 76 104 24 63 91 46 69 72 91 25 69 84 57 68 73 118 26 40 82 23 51 50 42 27 82 98 80 70 83 107 28 68 91 58 78 75 89 29 89 110 86 79 84 104 30 59 99 49 76 62 70 31 27 82 27 39 43 106** 32 27 60 15 23 36 66 33 49 71 27 27 38 78 34 50 104 33 48 45 95 35 55 104 39 67 53 100 36 16 34 2 6 19 59 37 24 71 17 20 38 99 38 24 29 5 7 23 110 39 26 69 24 30 36 98 40 35 91 33 46 41 96 41 32 72 20 24 26 110 42 27 63 13 17 26 103 43 30 89 23 36 42 98 44 33 94 30 41 40 105 45 31 78 26 40 39 110 46 35 84 23 29 35 110 47 64 99 33 87 56 106 48 85 98 98 80 95 138 49 48 75 24 42 56 102 Талидомид 79 104 94 81 96 -

* Выживаемость PBMC определяли при концентрации соединения 10 мкг/мл

** Изменили до 3 мкг/мл вследствие выпадения в осадок соединения в среде

⃰ -: нет данных

[Промышленная применимость]

[0280]

Настоящее изобретение относится к новым производным тиофена, обладающим активностью подавления продуцирования TNF-α и активностью ингибирования пролиферации гематологических клеток, и пригодным для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита и, кроме того, гематологической злокачественной опухоли, и лекарственному средству, содержащему их. Настоящее изобретение является пригодным в области фармацевтических продуктов.

[0281]

Настоящая заявка основана на патентной заявке № 2018-010984, поданной в Японии (дата подачи: 25 января 2018 года) и патентной заявке № 2018-084202, поданной в Японии (дата подачи: 25 апреля 2018 года), содержание которых охватывается настоящим описанием в полном объеме.

Изобретение относится к производным тиофена, соответствующим следующей формуле (I):

,

где каждый символ является таким, как определено в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемая соль, которые обладают активностью подавления продуцирования TNF-α и активностью ингибирования пролиферации гематологических злокачественных клеток, и является пригодным для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита и, кроме того, гематологической злокачественной опухоли. 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл., 56 пр.

1. Соединение, соответствующее следующей общей формуле (I):

где:

R₁ представляет собой водород или галоген;

R количеством m в каждом случае независимо представляет собой галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси, или алкокси, соответствующий формуле -O-X―Y,

где:

X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и

Y представляет собой C3-6 циклоалкил, пиридин или бензотиофен, или заместитель, соответствующий общей формуле (II):

Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

Z₁ и Z₂ в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и

n равен 1 или 2;

; или

C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или

два R на соседних атомах углерода кольца соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и

m равен 0, 1, 2 или 3,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение, соответствующее общей формуле (I), представляет собой соединение, соответствующее следующей общей формуле (IA) или (IB):

где:

R₁ представляет собой водород или галоген;

R₂ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;

R₃ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, или алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси, или алкокси, соответствующий формуле -O-X―Y,

где:

X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и

Y представляет собой C3-6 циклоалкил, или пиридин, или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель, или заместитель, соответствующий общей формуле (II):

Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

Z₁ и Z₂ в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и

n равен 1 или 2;

;

R₄ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;

R₅ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил;

R₆ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил, или

R₅ и R₆ соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и

R₇ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил или C1-6 алкилкарбонил.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ представляет собой водород или галоген;

R₂ представляет собой водород, галоген или C1-6 алкокси;

R₃ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси, или алкокси, соответствующий формуле -O-X―Y,

где:

X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и

Y представляет собой C3-6 циклоалкил, или пиридин, или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель, или заместитель, соответствующий общей формуле (II)

Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

Z₁ и Z₂ в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и

n равен 1 или 2;

;

R₄ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил, C1-6 гидроксиалкил, C1-6 алкокси или C1-6 алкоксикарбонил;

каждый из R₅ и R₆ представляет собой водород, или

R₅ и R₆ соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членного кольца, содержащего 1-2 атома кислорода; и

R₇ представляет собой водород, галоген, C1-6 алкил или C1-6 алкилкарбонил.

4. Соединение по п.1, где X представляет собой CH₂, CH(CH₃) или CH₂CH₂, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.2-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ представляет собой водород, йод, бром или хлор;

R₂ представляет собой водород, бром или метокси;

R₃ представляет собой водород, бром, хлор, метил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, циклопентилокси, циклопропилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, бензилокси, 1-фенилэтокси, пиридин-2-илметокси, пиридин-3-илметокси, пиридин-4-илметокси, бензо[b]тиофен-2-илметокси, 4-метоксибензилокси, 4-(метоксиметил)бензилокси, 4-хлорбензилокси, 4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси, 4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси, 4-[(диметиламино)метил]бензилокси, 4-(2-морфолиноэтил)бензилокси, 2-(морфолинометил)бензилокси, 3-(морфолинометил)бензилокси, 4-(морфолинометил)бензилокси или 4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси;

R₄ представляет собой водород, бром, хлор, метил, гидроксиметил, метокси, этокси или метоксикарбонил;

каждый из R₅ и R₆ представляет собой водород, или

R₅ и R₆ соединены друг с другом с образованием, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 6-членного кольца, содержащего два атома кислорода;

R₇ представляет собой водород, хлор, бром, метил или ацетил.

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или соль выбраны из следующих:

3-[4-(4-бромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(тиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[5-хлор-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-ацетилтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(2,3-дигидротиено[3,4-b][1,4]диоксин-5-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-хлортиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-бромтиофен-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(2,5-дибромтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-хлортиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-метокси-5-метилтиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

метил 4-[1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-3-метокситиофен-2-карбоксилат,

3-[4-(4-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(2-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-пропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион, 3-[4-(5-хлор-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-этокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-бутокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-изопропокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(циклопентилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(циклопропилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(циклопентилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(циклогексилметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(4-метоксибензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(пиридин-4-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(пиридин-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(пиридин-3-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[3-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[2-(морфолинометил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(4-хлорбензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(1-фенилэтокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-[5-бром-4-(тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион, и

3-[5-йод-4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион.

7. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение, соответствующее общей формуле (I), представляет собой соединение, соответствующее следующей общей формуле (IA):

где:

R₁ представляет собой водород;

R₂ представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород или

алкокси с цепью C1-6, C3-6 циклоалкокси, или алкокси, соответствующий формуле -O-X―Y,

где:

X представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкилен; и

Y представляет собой C3-6 циклоалкил, или пиридин, или бензотиофен, каждый из которых необязательно имеет заместитель, или заместитель, соответствующий общей формуле (II):

Z представляет собой водород, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксиметил, галоген, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

Z₁ и Z₂ в каждом случае независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и

n равен 1 или 2;

; и

R₄ представляет собой водород, C1-6 алкокси или галоген.

8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R₃ представляет собой водород, алкокси с цепью C1-6, или

алкокси, соответствующий формуле -O-X―Y,

где:

X представляет собой линейный C1-6 алкилен; и

Y представляет собой бензотиофен, пиридин или заместитель, соответствующий общей формуле (II)

Z представляет собой водород, алкоксиметил с цепью C1-6, или заместитель, соответствующий следующим общим формулам (III), (IV), (V) или (VI):

каждый из Z₁ и Z₂ представляет собой алкил с цепью C1-6, или

Z₁ и Z₂ соединены друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членного кольца; и

n равен 1 или 2;

, и

R₄ представляет собой водород.

9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение или соль выбраны из следующих:

3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(5-бром-4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(пирролидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(2-морфолиноэтил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-{4-[(диметиламино)метил]бензилокси}тиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион и

3-{4-[4-(бензо[b]тиофен-2-илметокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион, и их кислотно-аддитивные соли.

10. Соединение по п.1 или его соль, где соединение или соль выбраны из следующих:

3-[4-(5-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-[4-(4-метокситиофен-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-2,6-дион,

3-(4-{4-[4-(метоксиметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион,

3-{4-[4-(4-{[(2S,6R)-2,6-диметилморфолино]метил}бензилокси)тиофен-3-ил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}пиперидин-2,6-дион и

3-(4-{4-[4-(пиперидин-1-илметил)бензилокси]тиофен-3-ил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-2,6-дион.

11. Лекарственное средство, обладающее активностью подавления продуцирования TNF-α, содержащее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента.

12. Лекарственное средство по п.11, где лекарственное средство представляет собой средство для подавления продуцирования TNF-α.

13. Лекарственное средство по п.11, где лекарственное средство представляет собой профилактическое или терапевтическое средство против воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли.

14. Лекарственное средство по п.13, где аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, болезнь Крона или язвенный колит.

15. Лекарственное средство по п.13, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз, злокачественную лимфому или множественную миелому.

16. Лекарственное средство по п.13, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому.

17. Лекарственное средство по п.13, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой злокачественную лимфому.

18. Лекарственное средство по п.13, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой лейкоз.

19. Лекарственное средство по п.15, где злокачественная лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому.

20. Лекарственное средство по п.19, где неходжкинская лимфома представляет собой новообразования из лимфоидных предшественников или новообразования из зрелых B-клеток.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью подавления продуцирования TNF-α, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

22. Способ подавления продуцирования TNF-α у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.

23. Способ предупреждения или лечения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли, включающий введение профилактически или терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в его введении.

24. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для профилактики или лечения воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или гематологической злокачественной опухоли.