Родственные заявки
В этой заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным номером 62/767,180, поданной 14 ноября 2018 г.; содержание которой включено сюда в качестве ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к пептидам и фармацевтическим композициям для лечения глазных болезней.
Уровень техники
Синдром сухого глаза или сухой кератоконъюнктивит можно определить в широком смысле как повреждение глазной поверхности из-за нарушения секреции слезы (Joossen C et al., Exp. Eye Res., 146:172-8, 2016). Известно, что синдром сухого глаза вызывает нарушения секреции слезы, а также повреждение и дискомфорт глазного яблока из-за комбинации различных факторов. Хотя начало синдрома сухого глаза тесно связано с возрастом, его частота увеличивается в более молодых возрастных группах из-за длительного воздействия сухой окружающей среды, например, использования контактных линз, компьютеров и интеллектуальных устройств (Stern ME et al., Int. Rev. Immunol., 32: 19-41, 2013).
В частности, синдром сухого глаза снижает секрецию слизи эпителия роговицы и конъюнктивы, а также секрецию слизистых бокаловидных клеток, что приводит к резкому снижению смазки глазного яблока. Кроме того, синдром сухого глаза вызывает повреждение поверхности роговицы, тем самым увеличивая проникновение флуоресцеинового красителя в роговицу. Эти симптомы синдрома сухого глаза можно оценить как изменения секреции слезы с помощью теста Ширмера, в котором используется бумага из хлорида кобальта. Кроме того, повреждение роговицы, которое может сопровождать синдром сухого глаза, можно легко оценить с помощью обычного флуоресцентного красителя и флуорофотометра с щелевой лампой.
Между тем, большинство методов лечения синдрома сухого глаза ограничиваются симптоматической терапией, эффективность которой зачастую очень низка. В настоящее время искусственные слезы являются препаратом первого выбора для лечения синдрома сухого глаза. Искусственные слезы как репрезентативная симптоматическая терапия просто дополняют недостаточные слезы; кроме того, они страдают от того недостатка, что их нужно часто вводить в глаза (Kim CS et al., Nutrients 8. pii: E750, 2016). Гиалуронат натрия и глазные капли, полученные из аутологичной сыворотки, были разработаны и используются у пациентов, страдающих синдромом сухого глаза. Кроме того, были разработаны и используются такие синтетические соединения, как ребамипид (OPC-127959) и диквафозол натрия, которые способствуют секреции слез и слизи. Однако длительное использование этих препаратов может вызвать различные побочные эффекты, такие как гиперемия глаза и кальцификация роговицы (Bernauer W et al., Br. J. Ophthalmol., 90:285-8, 2006). Следовательно, существует потребность в разработке безопасного и эффективного терапевтического средства для лечения синдрома сухого глаза.
Краткое изложение сущности изобретения
В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к соли соединения, представленного Формулой (I):
где:
R1, R2, и R3 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; и
R7, R8, и R9 каждый независимо представляет собой водород или алкил;
где соединение не является:
;
предпочтительно соединение содержит по меньшей мере один остаток D-аминокислоты.
В дополнительных аспектах настоящее изобретение предлагает соединение, представленное Формулой (I):
или его фармацевтически приемлемую соль;
где:
R1, R2, и R3 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; и
R7, R8, и R9 каждый независимо представляет собой водород или алкил;
где по меньшей мере один из:
(a) по меньшей мере один из R1, R2, и R3 представляет собой замещенный или незамещенный (C2-C10)галогеналкил;
(b) по меньшей мере один из алкила, алкокси, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклила, или гетероциклилалкила замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(алкилен)-C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(алкилен)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -(алкилен)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2, и -C(-NRa)N(Ra)2; и
по меньшей мере один вариант Ra или Rc представляет собой гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил;
(c) соединение включает по крайней мере один остаток D-аминокислоты; или
(d) по меньшей мере два варианта Ra;
по меньшей мере два варианта Rc; или
по меньшей мере один вариант Ra и по меньшей мере один вариант Rc; и
по меньшей мере один вариант Ra и/или Rc отличается от других вариантов; и
где соединение не является:
,
,
,
,
, или
.
В некоторых аспектах изобретение обеспечивает соединение, имеющее следующую структуру: 
; или его фармацевтически приемлемую соль.
В дополнительных аспектах изобретение относится к соединению, представленному Формулой (V):
;
или его фармацевтически приемлемую соль;
где:
R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; и
R9 представляет собой водород или алкил;
где соединение не является:
; 
; или
.
В дополнительных аспектах изобретение относится к соединению, представленному Формулой (VI):
;
или его фармацевтически приемлемую соль;
где:
R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R7 представляет собой водород или алкил; и
R9 представляет собой водород или алкил;
где соединение не является:
; или 
.
В других аспектах изобретение относится к соединению, представленному Формулой (VII):
;
или его фармацевтически приемлемую соль;
где:
R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R7 представляет собой водород или алкил; и
R9 представляет собой водород или алкил;
где соединение не является: 
или 
.
В других аспектах изобретение относится к соединениям, представленным Формулой (IX):
;
или их фармацевтически приемлемой солью;
где:
R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R7, R8, и R9 каждый независимо представляет собой водород или алкил;
J представляет собой OH или -NRxRy; и
Rx и Ry каждый независимо выбран из H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкоксилалкила или Rx и Ry взятые вместе с промежуточным атомом азота, образуют кольцо.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, представленным Формулой (X-am):
;
или его фармацевтически приемлемую соль;
где:
R1, R2, и R3 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R7, R8, и R9 каждый независимо представляет собой водород или алкил;
J представляет собой OH или -NRxRy; и
Rx и Ry каждый независимо является выбранным из H, необязательно замещенный алкилом, необязательно замещенный алкоксилалкилом или Rx и Ry взятые вместе с промежуточным атомом азота, образуют кольцо.
Изобретение также относится к солям следующих соединений:
.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение или соль настоящего изобретения.
Изобретение также относится к способам лечения глазных болезней, таких как глазные болезни, выбранные из ретинопатии, кератита, дегенерации желтого пятна, влажной дегенерации желтого пятна, синдрома сухого глаза, сухого кератоконъюнктивита и нарушения кератоконъюнктивального эпителия, путем введения соединения или соли изобретения или фармацевтической композиции, содержащей то же самое.
Краткое описание Фигур
Фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую последовательность и характеристики пептидов, полученных в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
Фиг. 2 представляет собой диаграмму, показывающую процесс синтеза пептидов, полученных в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
Фиг. 3 представляет собой диаграмму, показывающую процедуру очистки пептидов, полученных в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
Фиг. 4 представляет собой фотографию, показывающую процедуру экстраорбитального удаления слезной железы.
Фиг. 5 представляет собой диаграмму, показывающую изменение массы тела модели крысы, глаза которой были обработаны от YDE-001 до YDE-028.
Фиг. 6 представляет собой диаграмму, показывающую изменение массы тела модели крысы, глаза которой были обработаны от YDE-029 до YDE-043.
Фиг. 7 представляет собой фотографию, показывающую процедуру введения агента в глаза модели крысы.
Фиг. 8 представляет собой фотографию, показывающую процедуру измерения количества слезной секреции у модели крысы при использовании бумаги с хлоридом кобальта.
Фиг. 9 представляет собой фотографию, показывающую результаты измерения количества слезной секреции у модели крысы, глаза которой были обработаны от YDE-001 до YDE-028 с использованием бумаги с хлоридом кобальта.
Фиг. 10 представляет собой диаграмму, показывающую изменения количества слезной секреции у модели крысы, глаза которой были обработаны от YDE-001 до YDE-028.
Фиг. 11 представляет собой фотографию, показывающую результаты измерения количества слезной секреции у модели крысы, глаза которой были обработаны от YDE-029 до YDE-043 с использованием бумаги с хлоридом кобальта.
Фиг. 12 представляет собой диаграмму, показывающую изменения количества слезной секреции у модели крысы, глаза которой были обработаны от YDE-029 до YDE-043.
Фиг. 13 представляет собой фотографию, показывающую процедуру введения флуоресцентного вещества в глаза модели крысы для подтверждения повреждения ее роговицы.
Фиг. 14 представляет собой фотографию, показывающую результаты измерения повреждения роговицы модели крысы, глаза которой были обработаны от YDE-001 до YDE-028 с использованием флуоресцентного вещества.
Фиг. 15 представляет собой диаграмму, показывающую проницаемость флуоресцентного красителя для подтверждения восстановления повреждения роговицы модели крысы, глаза которой были обработаны от YDE-001 до YDE-028.
Фиг. 16 представляет собой фотографию, показывающую результаты измерения повреждения роговицы модели крысы, глаза которой были обработаны от YDE-029 до YDE-043 с использованием флуоресцентного вещества.
Фиг. 17 представляет собой диаграмму, показывающую проницаемость флуоресцентного красителя для подтверждения восстановления повреждения роговицы модели крысы, глаза которой были обработаны от YDE-029 до YDE-043.
ФИГ. 18 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов после обработки hEGF эпителиальных клеток роговицы человека из планшета № 1.
ФИГ. 19 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов после обработки hEGF эпителиальных клеток роговицы человека из планшета № 2.
ФИГ. 20 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов после обработки hEGF эпителиальных клеток роговицы человека из планшета № 3.
ФИГ. 21 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов после обработки hEGF эпителиальных клеток роговицы человека из планшета № 4.
ФИГ. 22 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 72 часов после обработки hEGF эпителиальных клеток роговицы человека из планшета № 1.
ФИГ. 23 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 72 часов после обработки hEGF эпителиальных клеток роговицы человека из планшета № 2.
ФИГ. 24 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 72 часов после обработки hEGF эпителиальных клеток роговицы человека из планшета № 3.
ФИГ. 25 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 72 часов после обработки hEGF эпителиальных клеток роговицы человека из планшета № 4.
ФИГ. 26 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YY-101 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 27 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YY-102 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 28 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-011 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 29 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-038 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 30 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-042 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 31 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-043 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 32 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-044 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 33 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-045 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 34 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-049 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 35 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-054 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 36 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-057 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 37 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-058 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 38 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-059 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 39 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-060 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 40 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-072 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 41 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-073 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 42 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-074 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 43 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через (а) 48 часов или (b) 72 часа после обработки YDE-075 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 44 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-078 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 45 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-080 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 46 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-081 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 47 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-083 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 48 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-084 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 49 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-086 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 50 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-001 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 51 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-010 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 52 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-029 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 53 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-092 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 54 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-053 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 55 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-064 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 56 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-066 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 57 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-012 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 58 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-019 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 59 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-055 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 60 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-085 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 61 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-047 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 62 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-048 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 63 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-050 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 64 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-051 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 65 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-052 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 66 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-056 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 67 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-061 эпителиальных клеток роговицы человека.
ФИГ. 68 представляет собой диаграмму, показывающую скорость роста клеток через 48 часов и 72 часа после обработки YDE-062 эпителиальных клеток роговицы человека.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии терапевтических агентов для лечения глазных заболеваний, таких как синдром сухого глаза. Эффективность агентов была продемонстрирована путем синтеза этих пептидов, введения их в глаза крыс с синдромом сухого глаза и подтверждения эффекта защиты глаз с помощью теста Ширмера и теста осаждения флуоресцентного красителя.
Когда новый пептид настоящего изобретения вводится в глаз, он увеличивает количество слезной секреции и способствует восстановлению поврежденной роговицы. Следовательно, они могут быть успешно использованы в качестве терапевтических агентов для лечения глазных заболеваний.
Определения
Согласно конвенции принятой в данной области техники, «
» в формулах в данном документе используется для обозначения того, что фрагмент или заместитель «R» присоединен к структуре основной цепи.
«Алкил» представляет собой углеводород, содержащий первичные, вторичные, третичные и/или четвертичные атомы углерода, и включает линейные, разветвленные и циклические группы или их комбинацию. Например, алкильная группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода (т.е. C1-C20 алкил), от 1 до 10 атомов углерода (т.е. C1-C10 алкил), или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. C1-C6 алкил). Примеры подходящей алкильной группы включают метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, n-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, i-пропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, n-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, i-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, s-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, t-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (n-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3), и октил (-(CH2)7CH3), но не ограничиваются этим.
«Алкокси» относится к группе, имеющей формулу -O-алкил, в которой алкильная группа, как определено выше, присоединена к исходному соединению через атом кислорода. Алкильный фрагмент алкоксигруппы может иметь, например, от 1 до 20 атомов углерода (т.е. C1-C20 алкокси), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. C1-C12 алкокси), от 1 до 10 атомов углерода (т.е. C1-C10 алкокси), или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. C1-C6 алкокси). Примеры подходящей алкоксигруппы включают метокси (-O-CH3 или -OMe), этокси (-OCH2CH3 или -OEt), и t-бутокси (-OC(CH3)3 или -O-tBu),но не ограничиваются этим.
«Галогеналкил» представляет собой алкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы, как определено выше, заменен атомом галогена. Алкильный фрагмент галогеналкильной группы может иметь от 1 до 20 атомов углерода (т.е. C1-C20 галогеналкил), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. C1-C12 галогеналкил), от 1 до 10 атомов углерода (т.е. C1-C10 галогеналкил), или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. C1-C6 галогеналкил). Примеры подходящей галогеналкильной группы включают -CF3, -CHF2, -CFH2, и -CH2CF3, но этим не ограничивается.
«Алкенил» представляет собой углеводород, имеющий первичные, вторичные, третичные и/или четвертичные атомы углерода, и включает линейные, разветвленные и циклические группы или их комбинацию и имеет по крайней мере одну ненасыщенную область, т.е. углерод-углеродную sp2 двойную связь. Например, алкенильная группа может иметь от 2 до 20 атомов углерода (т.е. C2-C20 алкенил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. C2-C12 алкенил), от 2 до 10 атомов углерода (т.е. C2-C10 алкенил), или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. C2-C6 алкенил). Примеры подходящей алкенильной группы включают винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2), циклопентенил (-C5H7), и 5-гексенил (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2), но этим не ограничивается.
«Алкинил» представляет собой углеводород, имеющий первичные, вторичные, третичные и/или четвертичные атомы углерода, и включает линейные, разветвленные и циклические группы или их комбинацию и имеет по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную sp-связь. Например, алкинильная группа может иметь от 2 до 20 атомов углерода (т.е. C2-C20 алкинил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. C2-C12 алкинил), от 2 до 10 атомов углерода (т.е. C2-C10 алкинил), или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. C2-C6 алкинил). Примеры подходящей алкенильной группы включают ацетиленовую (-C≡CH) и пропаргиловую (-CH2C≡CH) группу, но этим не ограничиваются.
«Алкилен» относится к насыщенной углеводородной группе, которая может быть разветвленной, прямой или циклической (или может иметь комбинацию разветвленных, линейных или циклических частей) и имеет две валентности, полученные удалением двух атомов водорода от одного и того же атома углерода или двух разных атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры типичной алкиленовой группы включают 1,2-этилен (-CH2-CH2-), но этим не ограничиваются.
«Алкенилен» относится к ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть разветвленной, прямой или циклической (или может иметь комбинацию разветвленных, линейных или циклических частей) и имеет две валентности, полученные отщеплением двух атомов водорода от одного и того же атома углерода или двух разных атомов углерода исходного алкена. Например, алкиниленовая группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры типичной алкениленовой группы включают 1,2-этенилен (-CH=CH-), но этим не ограничиваются.
«Алкинилен» относится к ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть разветвленной, прямой или циклической (или может иметь комбинацию разветвленных, линейных или циклических частей) и имеет две валентности, полученные отщеплением двух атомов водорода от одного и того же атома углерода или двух разных атомов углерода исходного алкина. Например, алкиниленовая группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры типичного алкиниленового радикала включают ацетиленилен (-C≡C-), пропаргилен (-CH2C≡C-), и 4-пентинилен (-CH2CH2CH2C≡C-), но этим не ограничиваются.
«Арил» относится к ароматической углеводородной группе. К примеру, арильная группа может иметь от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Примеры типичной арильной группы включают радикал, производный от бензола (к примеру, фенил), замещенный бензол, замещенный или незамещенный нафталин, замещенный или незамещенный антрацен и т.п., но не ограничиваясь ими.
«Арилалкил» относится к ациклической алкильной группе, в которой один атом водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или другим sp3-атомом углерода, замещен арильной группой. Примеры типичной арилалкильной группы включают бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным), но не ограничиваясь ими. Арилалкильная группа может иметь от 7 до 20 атомов углерода. К примеру, ее алкильный фрагмент может иметь от 1 до 6 атомов углерода, а ее арильный фрагмент может содержать от 6 до 14 атомов углерода.
«Арилалкенил» относится к ациклической алкенильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или другим sp3-атомом углерода, хотя также может использоваться sp2-атом углерода, замещенный арильной группой. Арильный фрагмент арилалкенила может быть, к примеру, любой арильной группой, описанной здесь, и алкенильный фрагмент арилалкенила может включать, к примеру, любую из алкенильных групп, описанных в данном документе. Арилалкенильная группа может иметь от 8 до 20 атомов углерода. К примеру, его алкенильный фрагмент может иметь от 2 до 6 атомов углерода, а его арильный фрагмент может содержать от 6 до 14 атомов углерода.
«Арилалкинил» относится к ациклической алкинильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или другим sp3атомом углерода, хотя также может использоваться sp-атом углерода, замещен арильной группой. Арильный фрагмент арилалкинила может быть, к примеру, любой арильной группой, описанной в данном документе, а алкинильный фрагмент арилалкинила может включать, к примеру, любую из описанных здесь алкинильных групп. Арилалкинильная группа может иметь от 8 до 20 атомов углерода. К примеру, его алкинильный фрагмент может иметь от 2 до 6 атомов углерода, а его арильный фрагмент может содержать от 6 до 14 атомов углерода.
«Циклоалкил» относится к насыщенному моноциклу или полициклу, который содержит только атомы углерода в кольце. Циклоалкильная группа может иметь от 3 до 7 атомов углерода в виде моноцикла, от 7 до 12 атомов углерода в виде бицикла и примерно до 20 атомов углерода в виде полицикла. Моноциклический циклоалкил имеет от 3 до 7 атомов в кольце, более типично 5 или 6 атомов в кольце. Бициклический циклоалкил может иметь от 7 до 12 кольцевых атомов и может быть конденсированной кольцевой системой, спироциклической кольцевой системой или мостиковой кольцевой системой. В иллюстративных циклоалкильных группах атомы могут быть расположены в бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системе. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным).
Термин «замещенный» по отношению к алкилу, алкилену, арилу, арилалкилу, гетероциклилу и т.п., к примеру, «замещенный алкил», «замещенный алкилен», «замещенный арил», «замещенный арилалкил», «замещенный гетероциклил», и «замещенный карбоциклил (к примеру, замещенный циклоалкил)» означает, что по меньшей мере один атом водорода алкила, алкилена, арила, арилалкила, гетероциклила или карбоциклила (к примеру, циклоалкила) независимо замещен неводородным заместителем. Примеры типичного заместителя включают галоген, галогеналкил, оксо, -CN, -NO2, =N-OH, -N3, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)3+, =NR, -NHC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)N(R)2, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2OR, -S(=O)2N(R)2, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -(алкилен)-C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -(алкилен)-C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -(алкилен)-C(=O)N(R)2, -C(=S)N(R)2, и -C(-NR)N(R)2, и R независимо представляет собой H, алкил, арил, арилалкил или гетероциклил, но этим не ограничивается. Аналогичным образом могут быть замещены также алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группы.
Квалифицированные специалисты в данной области поймут, что, когда фрагмент, такой как «алкил», «арил», «гетероциклил» и т.п., замещен по меньшей мере одним заместителем, их можно необязательно называть фрагментом «алкилена», «арилена», «гетероциклилена» или т.п. (то есть, по меньшей мере, один атом водорода исходного «алкильного», «арильного» или «гетероциклильного» фрагмента замещен заместителем, как описано в данном документе). Если фрагмент «алкила», «арила», «гетероциклила» и т.п. описан здесь как «замещенный» или изображен на чертежах как замещенный (или необязательно замещенный, к примеру, количество заместителей равно 0 или положительной величине), термин «алкил», «арил», «гетероциклил» или т.п. следует понимать как взаимозаменяемый с «алкиленом», «ариленом», «гетероциклиленом» или т.п.
Квалифицированные специалисты в данной области поймут, что заместители и другие фрагменты соединения Формулы I должны быть выбраны так, чтобы обеспечить соединение, которое будет достаточно стабильным в качестве фармацевтически полезного соединения, которое может быть включено в приемлемо стабильную фармацевтическую композицию. Следует понимать, что соединение Формулы I, обладающее такой стабильностью, входит в объем настоящего изобретения.
«Гетероалкил» относится к алкильной группе, в которой по крайней мере один атом углерода замещен гетероатомом, таким как O, N или S. К примеру, если атом углерода алкильной группы, присоединенной к исходной молекуле, замещен гетероатомом (к примеру, O, N или S), полученная гетероалкильная группа может быть алкоксигруппой (к примеру, -OCH3), аминогруппой (к примеру, -NHCH3, -N(CH3)2 или т.п.) или тиоалкильной группой (к примеру, -SCH3) соответственно. Если неконцевой атом углерода алкильной группы, которая не присоединена к исходной молекуле, замещен гетероатомом (к примеру, O, N или S), полученная гетероалкильная группа может быть простым алкиловым эфиром (к примеру, -CH2CH2-O-CH3 или т.п.), алкиламином (к примеру, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 или т.п.) или тиоалкиловым эфиром (к примеру, -CH2-S-CH3) соответственно. Если концевой атом углерода алкильной группы замещен гетероатомом (к примеру, O, N или S), полученная гетероалкильная группа может быть гидроксиалкильной группой (к примеру, -CH2CH2-OH), аминоалкильной группой (к примеру, -CH2NH2) или алкилтиольной группой (к примеру, -CH2CH2-SH) соответственно. К примеру, гетероалкильная группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительно гетероалкильная группа имеет от 2 до 20, от 2 до 10 или от 2 до 6 общих атомов в цепи (т.е. атомы углерода плюс гетероатомы вместе). Гетероалкильная группа C1-C6 относится к гетероалкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода.
Термин «гетероцикл» или «гетероциклил», используемый здесь, включает те, которые описаны в таких документах, как Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (WA Benjamin, New York, 1968), в частности, Chapters 1, 3, 4, 6, 7, и 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, с 1950 до настоящего времени), в частности Volumes 13, 14, 16, 19, и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566, но не ограничиваясь ими. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения «гетероцикл» включает карбоцикл, как определено в данном документе, в котором по меньшей мере один (к примеру, 1, 2, 3 или 4) атом углерода замещен гетероатомом (к примеру, O, N или S). Термин «гетероцикл» или «гетероциклил» включает насыщенные, частично ненасыщенные и ароматические кольца (т.е. гетероароматическое кольцо). Замещенный гетероцикл, к примеру, включает гетероциклическое кольцо, замещенное любым из заместителей, описанных в данном документе, включая карбонильную группу.
Примеры гетероциклов включают пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, окисленный серой тетрагидротиофенил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафтенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидинил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 2H, 6H-1,5,2-дитиазинил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2H-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3H-индолил, 1H-индазолил, пуринил, 4H-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фтеридинил, 4aH-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил и бензоксазолинил (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным), но этим не ограничивается.
В качестве примера, гетероцикл с углеродной связью может быть связан в 2, 3, 4, 5 или 6 положениях пиразина, в 3, 4, 5 или 6 положениях пиридазина, в 2, 4, 5 или 6 положение пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазол в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина, или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина, но не ограничивается этим. Более типично примеры гетероцикла с углеродной связью включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил и 5-тиазолил (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным).
В качестве примера, азотсвязанный гетероцикл может быть связан в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина или 1H-индазола в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным), но этим не ограничивается. Более типично, примеры гетероцикла с азотной связью включают 1-азиридинил, 1-азетидил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным).
«Гетероциклилалкил» относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один атом водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или sp3-атомом углерода, заменен гетероциклильным радикалом (т.е. гетероциклилалкиленовой составляющей). Примеры типичной гетероциклилалкильной группы включают гетероциклил-CH2-, 2- (гетероциклил)этан-1-ил и т.п., но этим не ограничиваются. «Гетероциклильный» фрагмент, используемый здесь, включает фрагменты, описанные в документе, таком как “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”, и любую гетероциклильную группу, описанную выше. Специалисты в данной области поймут, что если полученная группа является химически стабильной, гетероциклильная группа может быть присоединена к алкильному фрагменту гетероциклилалкила через связь углерод-углерод или связь углерод-гетероатом. Гетероциклилалкильная группа может иметь от 2 до 20 атомов углерода. Например, алкильный фрагмент гетероциклилалкильной группы может иметь от 1 до 6 атомов углерода, а его гетероциклильный фрагмент может иметь от 2 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкила включают 5-членный гетероцикл, содержащий серу, кислород и/или азот, такой как тиазолилметил, 2-тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и т.п.; и 6-членный гетероцикл, содержащий серу, кислород и/или азот, такой как пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пиридинилметил, пиридазилметил, пиримидилметил, пиразинилметил и т.п. (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным), но не ограничивается этим.
«Гетероциклилалкенил» относится к ациклическому алкенильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или sp3-атомом углерода, хотя также может использоваться sp2-атом углерода, замещенный гетероциклильным радикалом (т.е. гетероциклил-алкениленовый фрагмент). Гетероциклильный фрагмент гетероциклилалкенильной группы включает группы, описанные в документе, таком как «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry», и любую гетероциклильную группу, описанную в данном документе. Алкенильный фрагмент гетероциклилалкенильной группы включает любую алкенильную группу, описанную в данном документе. Квалифицированные специалисты в данной области техники поймут, что если полученная группа является химически стабильной, гетероциклильная группа может быть присоединена к алкенильному фрагменту гетероциклилалкенила через связь углерод-углерод или через связь углерод-гетероатом. Гетероциклилалкенильная группа может иметь от 3 до 20 атомов углерода. К примеру, алкенильный фрагмент гетероциклилалкенильной группы может иметь от 2 до 6 атомов углерода, а его гетероциклильный фрагмент может иметь от 2 до 14 атомов углерода.
«Гетероциклилалкинил» относится к ациклическому алкинильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или sp3атомом углерода, хотя также может использоваться sp-атом углерода, замещен гетероциклильным радикалом (т.е. гетероциклил-алкиниленовый фрагмент). Гетероциклильный фрагмент гетероциклилалкинильной группы включает группы, описанные в документе, таком как «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry», и любую гетероциклильную группу, описанную в данном документе. Алкинильный фрагмент гетероциклилалкинильной группы включает любую описанную в данном документе алкинильную группу. Квалифицированные специалисты в данной области техники поймут, что если полученная группа является химически стабильной, гетероциклильная группа может быть присоединена к алкинильному фрагменту гетероциклилалкинила через связь углерод-углерод или через связь углерод-гетероатом. Гетероциклилалкинильная группа может иметь от 3 до 20 атомов углерода. К примеру, алкинильный фрагмент гетероциклилалкинильной группы может иметь от 2 до 6 атомов углерода, а его гетероциклильный фрагмент может иметь от 2 до 14 атомов углерода.
«Гетероарил» относится к ароматическому гетероциклилу, содержащему по меньшей мере один гетероатом в кольце. Неограничивающие примеры подходящего гетероатома, который может содержаться в ароматическом кольце, включают кислород, серу и азот. Неограничивающие примеры гетероарильного кольца включают все те, которые перечислены в определении «гетероциклила» в данном документе, включая пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, изоксолил, тиазолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил, изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и т.п. (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным).
«Карбоцикл» или «карбоциклил» относится к насыщенному, частично ненасыщенному или ароматическому кольцу, имеющему от 3 до 7 атомов углерода в виде моноцикла, от 7 до 12 атомов углерода в качестве бицикла и до примерно 20 атомов углерода в качестве полицикла. Моноциклический карбоцикл имеет от 3 до 7 кольцевых атомов, более типично 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклический циклоалкил может иметь от 7 до 12 кольцевых атомов и может быть конденсированной кольцевой системой, спироциклической кольцевой системой или мостиковой кольцевой системой. В иллюстративных циклоалкильных группах атомы расположены в бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системе. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным).
«Ацил» относится к -C(=O)-алкилу, -C(=O)-карбоциклу (который замещен или незамещен) и -C(=O)-гетероциклу (который является замещенным или незамещенным), где алкил, карбоцикл или гетероциклический фрагмент имеют значения, указанные в данном описании. Неограничивающие примеры «ацила» включают -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)C(CH3)3, -C(=O)-фенил (который является замещенным или незамещенным), -C(=O)-циклопропил (который является замещенным или незамещенным), -C(=O)-циклобутил (который является замещенным или незамещенным), -C(=O)-циклопентил (который является замещенным или незамещенным), -C(=O)-циклогексил (который является замещенным или незамещенным), и -C(=O)-пиридил (который является замещенным или незамещенным).
«Арилгетероалкил» относится к гетероалкилу, как определено здесь, где атом водорода (который может быть присоединен либо к атому углерода, либо к гетероатому) заменен арильной группой, как определено в данном документе. Если полученная группа химически стабильна, арильная группа может быть присоединена к атому углерода гетероалкильной группы или гетероатому гетероалкильной группы. Например, арилгетероалкильная группа может иметь формулу -алкилен-O-арил, -алкилен-O-алкилен-арил, -алкилен-NH-арил, -алкилен-NH-алкилен-арил, -алкилен-S-арил, -алкилен-S-алкилен-арил или тому подобное. Кроме того, любой алкиленовый фрагмент в приведенных выше формулах может быть дополнительно замещен любым из заместителей, определенных или приведенных здесь в качестве примеров.
«Гетероарилалкил» относится к алкильной группе, как определено в данном описании, в которой атом водорода заменен гетероарильной группой, как определено в данном описании. Неограничивающие примеры гетероарилалкила включают -CH2-пиридинил, -CH2-пирролил, -CH2-оксазолил, -CH2-индолил, -CH2-изоиндолил, -CH2-фуранил, -CH2-тиенил, -CH2-бензофуранил, -CH2-бензотиофенил, -CH2-карбазолил, -CH2-имидазолил, -CH2-тиазолил, -CH2-изоксазолил, -CH2-пиразолил, -CH2-изотиазолил, -CH2-хинолил, -CH2-изохинолил, -CH2-пиридазил, -CH2-пиримидил, -CH2-пиразил, -CH(CH3)-пиридинил, -CH(CH3)-пирролил, -CH(CH3)-оксазолил, -CH(CH3)-индолил, -CH(CH3)-изоиндолил, -CH(CH3)-фуранил, -CH(CH3)-тиенил, -CH(CH3)-бензофуранил, -CH(CH3)-бензотиофенил, -CH(CH3)-карбазолил, -CH(CH3)-имидазолил, -CH(CH3)-тиазолил, -CH(CH3)-изоксазолил, -CH(CH3)-пиразолил, -CH(CH3)-изотиазолил, -CH(CH3)-хинолил, -CH(CH3)-изохинолил, -CH(CH3)-пиридазил, -CH(CH3)-пиримидил, -CH(CH3)-пиразил, и тому подобное.
«Силилокси» относится к группе -O-SiR3, где каждый R независимо представляет собой алкил, арил (замещенный или незамещенный) или гетероарил (замещенный или незамещенный). Неограничивающие примеры силилокси включают -O-Si(CH3)3, -O-Si(CH3)2tBu, -O-Si(tBu)2CH3, -O-Si(tBu)3, -O-Si(CH3)2Ph, -O-Si(Ph)2CH3, и -O-Si(Ph)3.
Термин «необязательно замещенный» относится к конкретной части (например, необязательно замещенной арильной группе) соединения Формулы I, которая необязательно имеет один, два или более заместителей.
Термин «его сложный эфир» относится к любому сложному эфиру соединения, в котором любая функциональная группа -COOH молекулы модифицирована до функциональной группы -COOR, или любая функциональная группа -OH молекулы модифицирована до -OC(=O) R. Здесь R-фрагмент сложного эфира может быть любой углеродсодержащей группой, которая образует стабильный сложноэфирный фрагмент, который включает, но не ограничивается, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил и их замещенные производные. Примеры сложного эфира могут также включать сложный эфир, такой как описанный выше «таутомерный енол», как описано ниже.
Соединения изобретения
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соли соединения, представленного Формулой (I):
где:
R1, R2, и R3 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; и
R7, R8, и R9 каждый независимо представляет собой водород или алкил;
где соединение не является:
;
предпочтительно соединение содержит по меньшей мере один остаток D-аминокислоты.
В определенных вариантах осуществления, R1, R2, и R3 каждый независимо представляет собой Н или замещенный или незамещенный алкил, арилалкил или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, оксо, гидроксила, -ORb, гидроксиалкила, -CH2ORb, и галогена;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; и
R7, R8, и R9 каждый независимо представляет собой водород или алкил.
В некоторых вариантах осуществления, где указано, алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, галогеналкила, оксо, -CN, -NO2, =N-OH, -N3, -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(алкилен)-C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(алкилен)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -(алкилен)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2, и -C(-NRa)N(Ra)2;
Ra, независимо для каждого случая, представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил; и
Rc, независимо для каждого случая, представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил.
В более конкретных вариантах осуществления, где указано, алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, галогеналкила, оксо, -Ra, -ORa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)ORa, -(алкилен)-C(=O)ORa, и -(алкилен)-C(=O)N(Ra)2;
Ra, независимо для каждого случая, представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил; и
Rc, независимо для каждого случая, представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил.
В некоторых таких вариантах осуществления, Ra, независимо для каждого случая, представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил; и Rc, независимо для каждого случая, представляет собой алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-10L):
.
Альтернативно соединение может иметь структуру формулы (I-10D):
.
В конкретных вариантах осуществления, R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арилалкил, или гетероциклилалкил.
Более конкретно, R1 может быть выбран из замещенного или незамещенного алкила, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, и 
;
Ra представляет собой водород или алкил; и
n представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3.
Типичные R1 группы включают 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, и 
.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, R1 представляет собой . В альтернативных предпочтительных вариантах осуществления, R1 представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-1L):
.
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы (I-1D).
.
В определенных вариантах осуществления, R2 представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, арилалкил или гетероциклилалкил.
В определенных вариантах осуществления, R2 выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, 
, 
, 
, 
, и 
;
Ra представляет собой водород или алкил; и
n представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3.
Типичные R2 группы включают 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, и 
.
Предпочтительно, R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-2L): 
.
Альтернативно соединение может иметь структуру формулы (I-2D): 
.
В определенных вариантах осуществления, R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил или арилалкил.
В некоторых вариантах осуществления, R3 выбран из замещенного или незамещенного алкила, , , 
, 
, , и ;
Ra представляет собой водород или алкил; и
n представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3.
Типичные R3 группы включают , , , , , , и 
. Предпочтительно, R3 представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-3L):
.
Альтернативно соединение может иметь структуру формулы (I-3D):
.
В конкретных вариантах осуществления, p равно 1 или 2; и R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила.
В конкретных вариантах осуществления, p равно 1 или 2; и R4, независимо для каждого случая, выбран из -CH3, галогена, гидроксила и гидроксиалкила.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, R4 представляет собой гидроксил. В альтернативных предпочтительных вариантах осуществления, R4 представляет собой -CH3.
В любом из вышеперечисленных вариантов осуществления p может быть 1.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Lg):
.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4La):
.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Lb):
.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Lc):
;
при условии, что R4 не является гидроксилом.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Dg):
.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Da):
.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Db):
.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Dc):
;
при условии, что R4 не является гидроксилом.
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой оксо.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Ld):
.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Le):
.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Dd):
(I-4Dd).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4De):
(I-4De).
В определенных вариантах осуществления, R6 представляет собой водород или алкил, где алкил необязательно замещен одним вариантом -C(=O)NH2. В определенных вариантах осуществления, где R6 представляет собой алкил, необязательно замещенный одним вариантом -C(=O) NH2. Например, R6 может быть -CH3. Альтернативно, R6 может быть 
.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-6L):
(I-6L).
Альтернативно соединение может иметь структуру формулы (I-6D):
(I-6D).
В определенных вариантах осуществления, R7 представляет собой (C1-C10)алкил, предпочтительно или .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-7L):
(I-7L).
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы (I-7D):
(I-7D).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-11L):
(I-11L).
Альтернативно соединение может иметь структуру формулы (I-11D):
(I-11D).
В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой -CH3 или -H, предпочтительно -H.
В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой -CH3 или -H, предпочтительно -H.
В некоторых вариантах осуществления соединение содержит по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть, по меньшей мере семь или по меньшей мере восемь остатков D-аминокислот.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соли соединения формулы (I), где соединение выбрано из следующего:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
; и
.
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному Формулой (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемую соль;
где:
R1, R2, и R3 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; и
R7, R8, и R9 каждый независимо представляет собой водород или алкил;
где по меньшей мере один из:
(a) по меньшей мере один из R1, R2, и R3 представляет собой замещенный или незамещенный (C2-C10)галогеналкил;
(b) по меньшей мере один из алкила, алкокси, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклила, или гетероциклилалкила замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(алкилен)-C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(алкилен)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -(алкилен)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2, и -C(-NRa)N(Ra)2; и
по меньшей мере один вариант Ra или Rc представляет собой гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил;
(c) соединение включает по крайней мере один остаток D-аминокислоты; или
(d) по меньшей мере два варианта Ra;
по меньшей мере два варианта Rc; или
по меньшей мере один вариант Ra и по меньшей мере один вариант Rc; и
по меньшей мере один вариант Ra и/или Rc отличается от других вариантов; и
где соединение не является:
,
,
,
,
, или
.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из R1, R2, и R3замещен или незамещен (C2-C10)галогеналкилом.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из алкила, алкокси, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(алкилен)-C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(алкилен)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -(алкилен)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2, и -C(-NRa)N(Ra)2; и по меньшей мере один вариант Ra или Rc представляет собой гетероциклилалкил, циклоалкил или (циклоалкил)алкил.
В некоторых вариантах осуществления соединение содержит по меньшей мере один остаток D-аминокислоты.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет:
по меньшей мере два варианта Ra;
по меньшей мере два варианта Rc; или
по меньшей мере один вариант Ra и по меньшей мере один вариант Rc; и
По меньшей мере один вариант Ra и/или Rc отличается от других вариантов.
В определенных вариантах осуществления:
R1, R2, и R3 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, арилалкил, или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, оксо, гидроксила, -ORb, гидроксиалкила, -CH2ORb, и галогена;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; и
R7, R8, и R9 каждый независимо представляет собой водород или алкил.
В некоторых вариантах осуществления, где указано, алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксоалкила, галогена, галогена, -CN, -NO2, =N-OH, -N3, -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(алкилен)-C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(алкилен)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -(алкилен)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2, и -C(-NRa)N(Ra)2;
Ra, независимо для каждого случая, представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил; и
Rc, независимо для каждого случая, представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил.
В более конкретных вариантах осуществления, где указано, алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, галогеналкила, оксо, -Ra, -ORa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)ORa, -(алкилен)-C(=O)ORa, и -(алкилен)-C(=O)N(Ra)2;
Ra, независимо для каждого случая, представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил; и
Rc, независимо для каждого случая, представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил.
В некоторых таких вариантах осуществления, Ra, независимо для каждого случая, представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил; и Rc, независимо для каждого случая, представляет собой алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-10L):
(I-10L).
Альтернативно соединение может иметь структуру формулы (I-10D):
(I-10D).
В определенных вариантах осуществления, R1 представляет собой замещенный или незамещенный (C2-C10)галогеналкил.
В определенных вариантах осуществления, R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арилалкил или гетероциклилалкил.
Более конкретно, R1 может быть выбран из замещенного или незамещенного алкила, , , , , , , , и ;
Ra представляет собой водород или алкил; и
n представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3.
Типичные R1 группы включают , , , , , , , , , , , , , , , , , и .
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, R1 представляет собой . В альтернативных предпочтительных вариантах осуществления, R1 представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-1L):
(I-1L).
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы (I-1D).
(I-1D).
В определенных вариантах осуществления, R2 представляет собой замещенный или незамещенный (C2-C10)галогеналкил.
В определенных вариантах осуществления, R2 представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, арилалкил или гетероциклилалкил.
В определенных вариантах осуществления, R2 выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, , , , , и ;
Ra представляет собой водород или алкил; и
n представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3.
Типичные R2 группы включают , , , , , , , , , , и .
Предпочтительно, R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-2L): 
(I-2L).
Альтернативно соединение может иметь структуру формулы (I-2D): 
(I-2D).
В определенных вариантах осуществления, R3 представляет собой замещенный или незамещенный (C2-C10)галогеналкил.
В определенных вариантах осуществления, R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил или арилалкил.
В некоторых вариантах осуществления, R3 выбран из замещенного или незамещенного алкила, , , , , , и ;
Ra представляет собой водород или алкил; и
n представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3.
Типичные R3 группы включают , , , , , , и . Предпочтительно, R3 представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-3L):
(I-3L).
Альтернативно соединение может иметь структуру формулы (I-3D):
(I-3D).
В конкретных вариантах осуществления, p равно 1 или 2; и R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила.
В конкретных вариантах осуществления, p равно 1 или 2; и R4, независимо для каждого случая, выбран из -CH3, галогена, гидроксила и гидроксиалкила.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, R4 представляет собой гидроксил. В альтернативных предпочтительных вариантах осуществления, R4 представляет собой -CH3.
В любом из вышеперечисленных вариантов осуществления p может быть 1.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Lg):
(I-4Lg).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4La):
(I-4La).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Lb):
(I-4Lb).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Lc):
(I-4Lc);
при условии, что R4 не является гидроксилом.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Dg):
(I-4Dg).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Da):
(I-4Da).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Db):
(I-4Db).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Dc):
(I-4Dc);
при условии, что R4 не является гидроксилом.
В некоторых вариантах осуществления, R4 представляет собой оксо.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Ld):
(I-4Ld).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Le):
(I-4Le).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4Dd):
(I-4Dd).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-4De):
(I-4De).
В определенных вариантах осуществления, R6 представляет собой водород или алкил, где алкил необязательно замещен одним вариантом -C(=O)NH2. В определенных вариантах осуществления, где R6 представляет собой алкил, необязательно замещенный одним вариантом -C(=O) NH2. Например, R6 может быть -CH3. Альтернативно, R6 может быть .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-6L):
(I-6L).
Альтернативно соединение может иметь структуру формулы (I-6D):
(I-6D).
В определенных вариантах осуществления, R7 представляет собой (C1-C10)алкил, предпочтительно или .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-7L):
(I-7L).
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы (I-7D):
(I-7D).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (I-11L):
(I-11L).
Альтернативно соединение может иметь структуру формулы (I-11D):
(I-11D).
В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой -CH3 или -H, предпочтительно -H.
В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой -CH3 или -H, предпочтительно -H.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную как HyP-Gly-Gln-Xaa-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys;
или его фармацевтически приемлемую соль и/или стереоизомер;
где Xaa выбран из Glu, Asn, Gln, His, Lys, Ser, Thr, Ala, Val, Ile, Leu, Phe, Tyr, Trp, homo-Ser, Asp (Me) и Asn (Me); и
по меньшей мере один аминокислотный остаток в пептиде представляет собой D-аминокислотный остаток.
В некоторых таких вариантах осуществления изобретения по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь аминокислотных остатков в пептиде являются D-аминокислотными остатками.
Пептид может быть вариантом пептида, производного от коллагена α1 II типа. Коллаген α1 II типа может быть выделен из внеклеточного матрикса, полученного из хондроцитов животных.
Термин «пептид», используемый в настоящем изобретении, относится к соединению, в котором две или более аминокислоты связаны пептидной связью. Кроме того, он подразделяется на дипептид, трипептид, тетрапептид и т.п. в соответствии с количеством составляющих аминокислот. Олигопептид имеет около 10 или меньше пептидных связей, а полипептид имеет множество пептидных связей. Кроме того, пептид настоящего изобретения включает мутантный пептид, в котором его аминокислотный остаток замещен.
Термин «HyP», используемый в настоящем изобретении, относится к аминокислоте, называемой гидроксипролин, в которой гидроксильная группа (-ОН) связана с атомом углерода в 4-м положении пролина. HyP имеет структуру C5H9NO3 и может быть изображен следующим образом: 
. HyP может включать все изомеры. Кроме того, HyP может быть изомером, представленным стереохимией «2S, 4R», если не указано иное.
Термин «homo-Ser», используемый в настоящем изобретении, называется гомосерином и относится к α-аминокислоте, имеющей гидроксильную группу в боковой цепи. Homo-Ser представляет собой промежуточное соединение, присутствующее в биосинтезе треонина и метионина в микроорганизмах и растениях. Homo-Ser может быть изображен следующим образом: 
.
Термин «Asp(Me)», используемый в настоящем изобретении, означает аминокислоту, в которой атом водорода гидроксильной группы (ОН), связанный с атомом углерода в положении 4 аспарагиновой кислоты, замещен метильной группой (CH3). Asp (Me) может быть изображен следующим образом: 
.
Термин «Asn(Me)», используемый в настоящем изобретении, означает аминокислоту, в которой атом водорода аминогруппы (NH2), связанный с атомом углерода в положении 4 аспарагина, замещен метильной группой (CH3). Asn(Me) может быть изображен следующим образом: 
.
Термин «(N-Me)Gly», используемый в настоящем изобретении, означает аминокислоту, в которой атом водорода аминогруппы (NH2), связанный с атомом углерода в положении 2 глицина, замещен метильной группой (CH3). (N-Me)Gly может быть изображен следующим образом: 
.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную HyP-Gly-Gln-Asp-Xaa-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys;
или его фармацевтически приемлемую соль и/или стереоизомер;
где Xaa выбран из Val, Ile, Leu, Ala, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr и (N-Me) Gly; и
по меньшей мере один аминокислотный остаток в пептиде представляет собой D-аминокислотный остаток.
В некоторых таких вариантах осуществления изобретения по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь аминокислотных остатков в пептиде являются D-аминокислотными остатками.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Xaa;
или его фармацевтически приемлемую соль и/или стереоизомер;
где Xaa выбран из Tyr, Leu, Glu, Gln, Ala и Nle (6-OH); и
по меньшей мере один аминокислотный остаток в пептиде представляет собой D-аминокислотный остаток.
В некоторых таких вариантах осуществления изобретения по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь аминокислотных остатков в пептиде являются D-аминокислотными остатками.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную Xaa-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys;
или его фармацевтически приемлемую соль и/или стереоизомер;
где Xaa выбран из:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, и 
; и
по меньшей мере один аминокислотный остаток в пептиде представляет собой D-аминокислотный остаток.
В некоторых таких вариантах осуществления изобретения по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь аминокислотных остатков в пептиде являются D-аминокислотными остатками.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, имеющему следующую структуру: ; или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, представленному Формулой (V):
(V);
или его фармацевтически приемлемую соль;
где:
R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; и
R9 представляет собой водород или алкил;
где соединение не является:
; ; или
.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил;
R4 для каждого варианта представляет собой гидроксил;
p равно 1;
R6 представляет собой алкил, необязательно замещенный одним вариантом -C(=O)NH2; и
R9 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, R1 является замещенным или незамещенным алкилом, таким как .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (V-1L)
(V-1L).
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы (V-1D).
(V-1D).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, R2 представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, p представляет собой 1 и R4 представляет собой гидроксил.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (V-4La):
(V-4La).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (V-4Lb):
(V-4Lb).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (V-4Da):
(V-4Da).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (V-4Db):
(V-4Db).
В некоторых вариантах осуществления, R6 алкил замещен одним вариантом -C(=O)NH2, таким как .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (V-6L): 
(V-6L).
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы (V-6D):
(V-6D).
В определенных вариантах осуществления, R9 представляет собой -H.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из следующего:
; 
; 
; 
; и 
, или их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, представленному Формулой (VI):
(VI);
или его фармацевтически приемлемую соль;
где:
R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R7 представляет собой водород или алкил; и
R9 представляет собой водород или алкил;
где соединение не является:
; или .
В определенных вариантах осуществления:
R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил;
R4 для каждого варианта представляет собой гидроксил;
p равно 1;
R6 представляет собой алкил, необязательно замещенный одним вариантом -C(=O)NH2; и
R9 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, R1 является замещенным или незамещенным алкилом, таким как .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VI-1L)
(VI-1L).
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы (VI-1D).
(VI-1D).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, R2 представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, p представляет собой 1 и R4 представляет собой гидроксил.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VI-4La):
(VI-4La).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VI-4Lb):
(VI-4Lb).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VI-4Da):
(VI-4Da).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VI-4Db):
(VI-4Db).
В некоторых вариантах осуществления, R6 алкил замещен одним вариантом -C(=O)NH2, таким как .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VI-6L): 
(VI-6L).
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы (VI-6D):
(VI-6D).
В определенных вариантах осуществления, R9 представляет собой -H.
В некоторых вариантах осуществления, R7 представляет собой (C1-C10)алкил, такой как или .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VI-7L):
(VI-7L).
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы (VI-7D):
(VI-7D).
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, представленному Формулой (VII):
(VII);
или его фармацевтически приемлемую соль;
где:
R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R7 представляет собой водород или алкил; и
R9 представляет собой водород или алкил;
где соединение не является:
или .
В определенных вариантах осуществления:
R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил;
R4 для каждого варианта представляет собой гидроксил;
p равно 1;
R6 представляет собой алкил, необязательно замещенный одним вариантом -C(=O)NH2; и
R9 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, R1 является замещенным или незамещенным алкилом, таким как .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VII-1L)
(VII-1IL).
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы (VII-1D).
(VII-1D).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, R2 представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, p представляет собой 1 и R4 представляет собой гидроксил.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VII-4La):
(VII-4La).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VII-4Lb):
(VII-4Lb).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VII-4Da):
(VII-4Da).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VII-4Db):
(VII-4Db).
В некоторых вариантах осуществления, R6 алкил замещен одним вариантом -C(=O)NH2, таким как .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VII-6L): 
(VII-6L).
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы (VII-6D):
(VII-6D).
В определенных вариантах осуществления, R9 представляет собой -H.
В некоторых вариантах осуществления, R7 представляет собой (C1-C10)алкил, такой как или .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VII-7L):
(VII-7L).
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы (VII-7D):
(VII-7D).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (VII-10L):
(VII-10L).
Альтернативно, соединение может иметь структуру формулы VII-10D):
(VII-10D).
Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному Формулой (IX):
(IX);
или их фармацевтически приемлемой солью;
где:
R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R7, R8, и R9 каждый независимо представляет собой водород или алкил;
J представляет собой OH или -NRxRy; и
Rx и Ry каждый независимо выбран из H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкоксилалкила или Rx и Ry взятые вместе с промежуточным атомом азота, образуют кольцо.
Примеры соединений Формулы (IX) включают от YDE-100 до YDE-107.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IX):
R1 и R2 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил;
R4 для каждого варианта представляет собой гидроксил;
p равно 1;
R6 представляет собой алкил, необязательно замещенный одним вариантом -C(=O)NH2; и
R9 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IX), R1 замещенный или незамещенный алкил, например .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-IL):
(IX-1L).
Альтернативно, в некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-1D):
(IX-1D).
В некоторых вариантах осуществления, R2 представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления p равно 1 и R4 представляет собой гидроксил. В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-4La):
(IX-4La).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-4Lb):
(IX-4Lb).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-4Da):
(IX-4Da).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-4Db):
(IX-4Db).
В некоторых вариантах осуществления соединение, R6 алкил замещен одним вариантом -C(=O)NH2, например, R6 может быть .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-6L):
(IX-6L).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-6D):
(IX-6D).
В некоторых вариантах осуществления, R9 представляет собой -H.
В некоторых вариантах осуществления, R7 представляет собой (C1-C10)алкил. Например, R7 может быть или .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-7L):
(IX-7L).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-7D):
(IX-7D).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-10L):
(IX-10L).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-10D):
(IX-10D).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-11L):
(IX-11L).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (IX-11D):
(IX-11D).
В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой -CH3 или -H, предпочтительно -H.
В некоторых вариантах осуществления, J представляет собой OH. В Альтернативно в других вариантах осуществления, J представляет собой -NRxRy. В некоторых таких вариантах осуществления, Rx и Ry каждый независимо представляет собой алкил . Альтернативно, Rx и Ry вместе с промежуточным атомом азота могут образовывать кольцо.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к соединению, представленному Формулой (X-am):
(X-am);
или его фармацевтически приемлемую соль;
где:
R1, R2, и R3 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, арила, арилалкила, гетероциклила, оксо, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
p представляет собой 0, 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R7, R8, и R9 каждый независимо представляет собой водород или алкил;
J представляет собой OH или -NRxRy; и
Rx и Ry каждый независимо выбран из H, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкоксилалкила или Rx и Ry взятые вместе с промежуточным атомом азота, образуют кольцо.
Примеры соединений формулы (X-am) включают YDE-93 и YDE-96.
В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (X-am):
R1, R2, и R3 каждый независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил, арилалкил, или гетероциклилалкил;
R4, независимо для каждого случая, выбран из замещенного или незамещенного алкила, оксо, гидроксила, -ORb, гидроксиалкила, -CH2ORb, и галогена;
Rb представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил или гетероциклил;
R6 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил; и
R7, R8, и R9 каждый независимо представляет собой водород или алкил.
В определенных вариантах осуществления, где указано, алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксоалкила, галогена, галогеналкила, оксо -CN, -NO2, =N-OH, -N3, -Ra, -ORa, -SRa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, =NRa, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -S(=O)2Rc, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2ORa, -S(=O)2N(Ra)2, -S(=O)Rc, -OP(=O)(ORa)2, -(алкилен)-C(=O)Rc, -C(=S)Rc, -C(=O)ORa, -(алкилен)-C(=O)ORa, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -(алкилен)-C(=O)N(Ra)2, -C(=S)N(Ra)2, и -C(-NRa)N(Ra)2; и
Ra, независимо для каждого случая, представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил; и
Rc, независимо для каждого случая, представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил.
В дополнительных вариантах осуществления, где указано, алкил, алкокси, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, галогеналкила, оксо, -Ra, -ORa, -N(Ra)2, -N(Ra)3+, -NHC(=O)Rc, -C(=O)Rc, -C(=O)N(Ra)2, -C(=O)ORa, -(алкилен)-C(=O)ORa, и -(алкилен)-C(=O)N(Ra)2; и
Ra, независимо для каждого случая, представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил; и
Rc, независимо для каждого случая, представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил, или (циклоалкил)алкил.
В других вариантах осуществления, Ra, независимо для каждого случая, представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил; и
Rc, независимо для каждого случая, представляет собой алкил, арил, арилалкил, гетероциклил, или гетероциклилалкил.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-10L):
(X-am-10L).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-10D):
(X-am-10D).
В некоторых вариантах осуществления, R1 представляет собой замещенный или незамещенный (C2-C10)галогеналкил. Альтернативно, R1 может быть замещенным или незамещенным алкилом, арилалкилом или гетероциклилалкилом.
В других вариантах осуществления, R1 выбран из замещенного или незамещенного алкила, , , , , , , , и ;
Ra представляет собой водород или алкил; и
n представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3.
В других вариантах осуществления, R1 выбран из , , , , , , , , , , , , , , , , , и . Предпочтительно, R1 представляет собой или R1 представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-1L):
(X-am-1L).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-1D):
(X-am-1D).
В некоторых вариантах осуществления, R2 представляет собой замещенный или незамещенный (C2-C10)галогеналкил. Альтернативно, R2 может быть Н или замещенным или незамещенным алкилом, арилалкилом или гетероциклилалкилом.
В дополнительных вариантах осуществления, R2 выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила , , , , и ; где Ra представляет собой водород или алкил; и n представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3.
В некоторых вариантах осуществления, R2 может быть выбран из , , , , , , , , , , и . В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R2 представляет собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-2L):
(X-am-2L).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-2D):
(X-am-2D).
В некоторых вариантах осуществления, R3 представляет собой замещенный или незамещенный (C2-C10)галогеналкил. Альтернативно, R3 может быть замещенным или незамещенным алкилом или арилалкилом.
В некоторых вариантах осуществления, R3 выбран из замещенного или незамещенного алкила, , , , , , и ; Ra представляет собой водород или алкил; и n представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно 1-5, более предпочтительно 1-3.
В дополнительных вариантах осуществления, R3 выбран из , , , , , , и ; предпочтительно R3 представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-3L):
(X-am-3L).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-3D):
(X-am-3D).
В некоторых вариантах осуществления p равно 1 или 2; и R4, независимо для каждого варианта выбирается из замещенного или незамещенного алкила, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидроксиалкила.
В дополнительных вариантах осуществления p равно 1 или 2; и R4, независимо для каждого случая выбирается из -CH3, галогена, гидроксила и гидроксиалкила. Предпочтительно R4 представляет собой гидроксил или R4 представляет собой -CH3.
В некоторых вариантах осуществления p равен 1.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-4Lg):
(X-am-4Lg).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-4La):
(X-am-4La).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-4Lb):
(X-am-4Lb).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-4Lc):
(X-am-4Lc);
при условии, что R4 не является гидроксилом.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-4Dg):
(X-am-4Dg).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-4Da):
(X-am-4Da).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-4Db):
(X-am-4Db).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-4Dc):
(X-am-4Dc);
при условии, что R4 не является гидроксилом.
В некоторых вариантах осуществления, R4 представляет собой оксо.
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-4Ld):
(X-am-4Ld).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-4Le):
(X-am-4Le).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-4Dd):
(X-am-4Dd).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-4De):
(X-am-4De).
В некоторых вариантах осуществления, R6 представляет собой водород или алкил, где алкил необязательно замещен одним вариантом -C(=O) NH2; предпочтительно R6 представляет собой алкил, необязательно замещенный одним вариантом -C(=O)NH2. Например, R6 может быть -CH3 или R6 может быть .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-6L):
(X-am-6L).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-6D):
(X-am-6D).
В некоторых вариантах осуществления, R7 представляет собой (C1-C10)алкил. Например, R7 может быть или .
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-7L):
(X-am-7L).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-7D):
(X-am-7D).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-11L):
(X-am-11L).
В некоторых вариантах осуществления соединение имеет структуру формулы (X-am-11D):
(X-am-11D).
В некоторых вариантах осуществления, R8 представляет собой -CH3 или -H, предпочтительно -H.
В некоторых вариантах осуществления, R9 представляет собой -CH3 или -H, предпочтительно -H.
В некоторых вариантах осуществления, Rx и Ry каждый независимо представляет собой необязательно замещенный алкил. В альтернативных вариантах, Rx и Ry каждый независимо представляет собой необязательно замещенный алкоксилалкил. В дополнительных альтернативных вариантах осуществления, Rx и Ry вместе с промежуточным атомом азота могут образовывать кольцо.
В изобретении также предлагается соль соединения, представленного Формулой 8:
[Формула 8]; и
соль соединения, представленного Формулой 10:
[Формула 10].
В некоторых вариантах осуществления соединение может быть пролекарством, к примеру, где гидроксил в исходном соединении представлен в виде сложного эфира или карбоната, карбоновая кислота, присутствующая в исходном соединении, представлена в виде сложного эфира, или аминогруппа представлена в виде амида. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения пролекарство метаболизируется до активного исходного соединения in vivo (к примеру, сложный эфир гидролизуется до соответствующей гидроксильной или карбоновой кислоты).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения изобретения могут быть рацемическими. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения изобретения могут быть обогащены одним энантиомером. К примеру, соединение изобретения может иметь более 30% ее, 40% ее, 50% ее, 60% ее, 70% ее, 80% ее, 90% ее или даже 95% ее или более.
Соединения изобретения имеют более одного стереоцентра. Соответственно, соединения изобретения могут быть обогащены одним или несколькими диастереомерами. К примеру, соединение изобретения может иметь более 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de или даже 95% de или более. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения изобретения имеют по существу одну изомерную конфигурацию в одном или нескольких стереогенных центрах и имеют несколько изомерных конфигураций в остальных стереогенных центрах.
В некоторых вариантах осуществления изобретения энантиомерный избыток данного стереоцентра в соединении составляет по меньшей мере 40% ее, 50% ее, 60% ее, 70% ее, 80% ее, 90% ее, 92% ее, 94% ее, 95% ее, 96% ее, 98% ее или больше.
В данном контексте одинарные связи, нарисованные без стереохимии, не указывают на стереохимию соединения. Соединение формулы (I) представляет собой пример соединения, для которого не указана стереохимия.
Используемые здесь клиновые связи заштрихованы или выделены жирным шрифтом, что указывает на абсолютную стереохимическую конфигурацию.
В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтический препарат соединения настоящего изобретения может быть обогащен преимущественно одним энантиомером соединения. Энантиомерно обогащенная смесь может содержать, к примеру, по меньшей мере 60 мольных процентов одного энантиомера или более предпочтительно по меньшей мере 75, 90, 95 или даже 99 мольных процентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, обогащенное одним энантиомером, существенным образом не содержит другого энантиомера, где существенным образом не содержит означает, что рассматриваемое количество вещества составляет менее 10%, или менее 5%, или менее 4%, или менее 3%, или менее 2%, или менее 1% по сравнению с количеством другого энантиомера, к примеру, в композиции или смеси соединений. К примеру, если композиция или смесь соединений содержат 98 граммов первого энантиомера и 2 грамма второго энантиомера, то можно сказать, что она содержит 98 мольных процентов первого энантиомера и только 2% второго энантиомера.
В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтический препарат может быть обогащен преимущественно одним диастереомером соединения изобретения. Обогащенная диастереомером смесь может содержать, к примеру, по меньшей мере 60 мольных процентов одного диастереомера или более предпочтительно по меньшей мере 75, 90, 95 или даже 99 мольных процентов.
Фармацевтические композиции
В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соль или соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция составлена для местного введения в глаз, к примеру, в виде глазных капель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80% или 90% соединения присутствует в виде соли. Предпочтительно по меньшей мере 95% соединения присутствует в виде соли. Еще более предпочтительно, чтобы по меньшей мере 99% соединения присутствовали в виде соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, подходящему для использования пациентом-человеком, содержащему любую соль или соединение настоящего изобретения и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические препараты могут использоваться для лечения или профилактики состояния или заболевания, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические препараты обладают достаточно низкой пирогенной активностью, чтобы быть пригодными для использования пациентом-человеком.
Один вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает фармацевтический набор, содержащий соль или соединение настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, и, необязательно, инструкции о том, как вводить соединение.
Композиции и способы настоящего изобретения можно использовать для лечения индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум представляет собой млекопитающее, такое как человек, или млекопитающее, не являющееся человеком. При введении животному, такому как человек, композицию или соединение предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, к примеру, соединение изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области техники и включают, к примеру, водные растворы, такие как вода или физиологически забуференный солевой раствор, или другие растворители или носители, такие как гликоли, глицерин, масла, такие как оливковое масло, или органические сложные эфиры для инъекций. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения, когда такие фармацевтические композиции предназначены для введения человеку, особенно для инвазивных способов введения (т.е. таких способов, как инъекция или имплантация, которые препятствуют транспортировке или диффузии через эпителиальный барьер), водный раствор не содержит пирогенов, или практически не содержит пирогенов. Наполнители могут быть выбраны, к примеру, для обеспечения замедленного высвобождения агента или для избирательного воздействия на одну или несколько клеток, тканей или органов. Фармацевтическая композиция может быть в виде стандартной дозированной формы, такой как таблетка, капсула (включая капсулу для посыпания и желатиновую капсулу), гранулу, лиофил для восстановления, порошок, раствор, сироп, суппозиторий, инъекцию или тому подобное. Композиция также может присутствовать в системе трансдермальной доставки, к примеру в кожном пластыре. Композиция также может присутствовать в растворе, подходящем для местного применения, таком как глазные капли.
Фармацевтически приемлемый носитель может содержать физиологически приемлемые агенты, которые действуют, к примеру, стабилизируя, увеличивая растворимость или увеличивая абсорбцию соединения, такого как соединение изобретения. Такие физиологически приемлемые агенты включают, к примеру, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или глутатион, хелатирующие агенты, белки с низкой молекулярной массой или другие стабилизаторы или наполнители. Выбор фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемый агент, зависит, к примеру, от пути введения композиции. Препарат или фармацевтическая композиция может представлять собой самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства или самопроизвольно образующую микроэмульсию систему доставки лекарственного средства. Фармацевтическая композиция (препарат) также может представлять собой липосому или другую полимерную матрицу, которая может включать в себя, к примеру, соединение изобретения. Липосомы, к примеру, которые содержат фосфолипиды или другие липиды, являются нетоксичными, физиологически приемлемыми и метаболизируемыми носителями, которые относительно просты в изготовлении и введении.
Фраза «фармацевтически приемлемый» используется здесь для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках обоснованного медицинского решения, подходят для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соизмеримого с разумным соотношением польза/риск.
Фраза «фармацевтически приемлемый носитель» в контексте настоящего описания означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или инкапсулирующий материал. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами препарата и не причиняет вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический физиологический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах.
Фармацевтическую композицию (препарат) можно вводить субъекту любым из ряда способов введения, включая, к примеру, пероральный (к примеру, погружение в жидкость, как в водных или неводных растворах или суспензиях, таблетках, капсулах (включая капсулы для опрыскивания и желатиновые капсулы), болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык); всасывание через слизистую оболочку полости рта (к примеру, сублингвально); анальный, ректальный или вагинальный (к примеру, в виде вагинального суппозитория, крема или пены); парентеральный (включая внутримышечно, внутривенно, подкожно или интратекально, к примеру, в виде стерильного раствора или суспензии); чере нос; внутрибрюшинный; подкожный; трансдермальный (к примеру, в виде пластыря, наложенного на кожу); и местный (к примеру, в виде крема, мази или спрея, наносимого на кожу, или в виде глазных капель). Соединение также может быть приготовлено для ингаляции. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение может быть просто растворено или суспендировано в стерильной воде. Подробности подходящих путей введения и подходящих для них композиций можно найти, к примеру, в патентах США №№ 6 110 973, 5 763 493, 5 731 000, 5 541 231, 5 427 798, 5 358 970 и 4 172 896, а также в цитируемых в них патентах.
Композиции могут быть удобно представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными в области фармации. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя для получения разовой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от пациента, которого лечат, и конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалом носителя для получения разовой лекарственной формы, обычно будет соответствовать такому количеству соединения, которое оказывает терапевтический эффект. Обычно из ста процентов это количество будет находиться в диапазоне от примерно 1 процента до примерно девяноста девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 процентов до примерно 70 процентов, наиболее предпочтительно от примерно 10 процентов до примерно 30 процентов.
Способы приготовления этих составов или композиций включают стадию объединения активного соединения, такого как соединение изобретения, с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Как правило, составы готовят путем однородного и тщательного объединения соединения настоящего изобретения с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с обоими, а затем, если необходимо, придания продукту формы.
Составы изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул (включая капсулы для посыпания и желатиновые капсулы), крахмальных облаток, пилюль, таблеток, пастилок (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и гуммиарабика или трагаканта), лиофильных порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик) и/или в виде ополаскивателей для рта и т.п., каждый из которых содержит заданное количество соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента. Композиции или соединения также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
Чтобы приготовить твердые лекарственные формы для перорального введения (капсулы (включая капсулы для посыпания и желатиновые капсулы), таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.), активный ингредиент смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любого из следующего: (1) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие, такие как, к примеру, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или гуммиарабик; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин; (6) ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония; (7) смачивающие агенты, такие как, к примеру, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; (10) комплексообразующие агенты, такие как модифицированные и немодифицированные циклодекстрины; и (11) красители. В случае капсул (включая капсулы для посыпания и желатиновые капсулы), таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа также могут использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и т.п.
Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены с использованием связующего (к примеру, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазки, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (к примеру, натрийгликолята крахмала или сшитой натриевой карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего агента. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.
Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций, такие как драже, капсулы (включая капсулы для опрыскивания и желатиновые капсулы), пилюли и гранулы, необязательно могут быть оценены или приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, известные в области фармацевтики. Они также могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из них, используя, к примеру, гидроксипропилметилцеллюлозу в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, другие полимерные матрицы, липосомы и/или микросферы. Их можно стерилизовать, к примеру, фильтрацией через фильтр, задерживающий бактерии, или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять в стерильной воде или какой-либо другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием. Эти композиции могут также необязательно содержать замутнительные агенты и могут представлять собой композицию, в которой они высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры композиций для заливки, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микрокапсулированной форме, если необходимо, с одним или несколькими из описанных выше эксципиентов.
Жидкие лекарственные формы, пригодные для перорального введения, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, лиофилы для восстановления, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, к примеру, вода или другие растворители, циклодекстрины и их производные, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, масла из семян хлопка, арахиса, кукурузы, зародышей (к примеру, зародышей пшеницы), оливкового, касторового и кунжутного масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси.
Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, отдушки и консерванты.
Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, к примеру, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитол и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также их смеси.
Составы фармацевтических композиций для ректального, вагинального или уретрального введения могут быть представлены в виде суппозиториев, которые могут быть приготовлены путем смешивания одного или нескольких активных соединений с одним или несколькими подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, содержащими, к примеру, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела и, следовательно, плавится в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождает активное соединение.
Составы фармацевтических композиций для введения в рот могут быть представлены в виде жидкости для полоскания рта, спрея для полости рта или мази для полости рта.
Альтернативно или дополнительно композиции могут быть составлены для доставки через катетер, стент, трубку или другое внутрипросветное устройство. Доставка через такие устройства может быть особенно полезной для доставки в мочевой пузырь, уретру, мочеточник, прямую кишку или кишечник.
Композиции, подходящие для вагинального введения, также включают вагинальные суппозитории, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие такие носители, которые известны в данной области техники как подходящие.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, помимо активного соединения, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды, и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Дополнительным преимуществом трансдермальных пластырей является обеспечение контролируемой доставки соединения настоящего изобретения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования активного соединения в подходящей среде. Усилители абсорбции также можно использовать для увеличения проникновения соединения через кожу. Скорость такого потока можно контролировать либо путем обеспечения мембраны, регулирующей скорость, либо диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
Офтальмологические составы, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Типичные офтальмологические составы описаны в публикациях США №№ 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 и 2005/004074 и в патенте США № 6583124, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Если желательно, жидкие офтальмологические составы имеют свойства, подобные свойствам слезных жидкостей, внутриглазной жидкости или стекловидного тела, или совместимы с такими жидкостями. Предпочтительным путем введения является местное введение (к примеру, местное введение, такое как глазные капли, или введение через имплант).
Фразы «парентеральное введение» и «вводимый парентерально» в контексте настоящего описания означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включают, без ограничения, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, интратекальное, внутрикапсулярное, внутриглазничное, внутрисердечное, внутрикожное, внутрибрюшинное, транстрахеальное, подкожное, субкутикулярное, внутрисуставное, субкапсулярное, субарахноидальное, внутриспинальное и внутригрудинное введение и инфузию. Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включают одно или несколько активных соединений в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые могут быть преобразованы в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед применением, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества, растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной по отношению к крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях изобретения, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, к примеру, путем использования материалов покрытия, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и использования поверхностно-активных веществ.
Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено включением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, к примеру, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательно включить в композиции изотонические агенты, такие как сахары, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированное всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть вызвано включением агентов, замедляющих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях, чтобы продлить действие лекарства, желательно замедлить всасывание лекарства при подкожном или внутримышечном введении. Это может быть достигнуто за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала, имеющего плохую растворимость в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства затем зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно отсроченное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы достигается растворением или суспендированием лекарственного средства в масляном носителе.
Формы инъекций замедленного всасывания получают путем образования микрокапсулированных матриц рассматриваемых соединений в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения лекарственного средства можно контролировать. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Препараты инъекций замедленного всасывания также получают путем захвата лекарственного средства липосомами или микроэмульсиями, совместимыми с тканями тела.
Для использования в способах настоящего изобретения активные соединения можно вводить сами по себе или в виде фармацевтической композиции, содержащей, к примеру, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Способы введения также могут быть предоставлены с помощью перезаряжаемых или биоразлагаемых устройств. В последние годы были разработаны и испытаны in vivo различные полимерные устройства с замедленным высвобождением для контролируемой доставки лекарств, включая белковые биофармацевтические препараты. Множество биосовместимых полимеров (включая гидрогели), включая как биоразлагаемые, так и неразлагаемые полимеры, можно использовать для формирования имплантата для замедленного высвобождения соединения в конкретном целевом участке.
Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях могут варьироваться, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, не будучи токсичным для пациента.
Выбранный уровень дозировки будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного соединения или комбинации используемых соединений или их сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного используемого соединения(й), продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, используемые в сочетании с конкретным используемым соединением(ями), возраст, пол, вес, состояние, общее состояние здоровья и предыдущий медицинский анамнез пациента, которого лечат, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
Врач или ветеринар, обладающий средней квалификацией в данной области, может легко определить и прописать терапевтически эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. К примеру, врач или ветеринар может начинать вводить дозы фармацевтической композиции или соединения с уровней ниже, чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут. Под «терапевтически эффективным количеством» подразумевается концентрация соединения, достаточная для того, чтобы вызвать желаемый терапевтический эффект. Обычно понятно, что эффективное количество соединения будет варьироваться в зависимости от веса, пола, возраста и истории болезни субъекта. Другие факторы, которые влияют на эффективное количество, могут включать, но не ограничиваются, тяжесть состояния пациента, заболевание, которое лечат, стабильность соединения и, если желательно, другой тип терапевтического агента, вводимого с соединением изобретения. Большая общая доза может быть доставлена многократным введением агента. Способы определения эффективности и дозировки известны квалифицированным специалистам в данной области техники (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, включенный в данный документ в качестве ссылки).
В общем, подходящей суточной дозой активного соединения, используемой в композициях и способах изобретения, будет такое количество соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для оказания терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно будет зависеть от факторов, описанных выше.
Если желательно, эффективная суточная доза активного соединения может вводиться в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых отдельно с соответствующими интервалами в течение дня, необязательно в стандартных лекарственных формах. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения активное соединение можно вводить два или три раза в день. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения активное соединение будет вводиться один раз в день.
Пациентом, получающим такое лечение, является любое нуждающееся животное, включая приматов, в частности людей, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; и домашняя птица и домашние животные в целом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения настоящего изобретения можно использовать отдельно или совместно с другим типом терапевтического агента. В контексте настоящего описания фраза «совместное введение» относится к любой форме введения двух или более различных терапевтических соединений, таким образом, что второе соединение вводится в то время, пока ранее введенное терапевтическое соединение все еще эффективно в организме (к примеру, два соединения действуют одновременно эффективно для пациента, что может включать синергетические эффекты двух соединений). К примеру, различные терапевтические соединения можно вводить либо в одном составе, либо в отдельном составе, либо одновременно, либо последовательно. В некоторых вариантах осуществления изобретения различные терапевтические соединения можно вводить в течение одного часа, 12 часов, 24 часов, 36 часов, 48 часов, 72 часов или недели друг за другом. Таким образом, человек, получающий такое лечение, может получить пользу от комбинированного действия различных терапевтических соединений.
В некоторых вариантах осуществления изобретения совместное введение соединений настоящего изобретения с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами обеспечивает улучшенную эффективность по сравнению с каждым индивидуальным введением соединения настоящего изобретения (к примеру, соединения формулы I, V, VI или VII) или одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения совместное введение обеспечивает аддитивный эффект, где аддитивный эффект относится к сумме каждого из эффектов индивидуального введения соединения изобретения и одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов.
Это изобретение включает использование фармацевтически приемлемых солей соединений изобретения в композициях и способах настоящего изобретения. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» включает соли, полученные из неорганических или органических кислот, включая, к примеру, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фосфорную, муравьиную, уксусную, молочную, малеиновую, фумаровую, янтарную, винную, гликолевую, салициловую, лимонную, метансульфоновую, бензолсульфоновую, бензойную, малоновую, трифторуксусную, трихлоруксусную, нафталин-2-сульфоновую, щавелевую, миндальную и другие кислоты. Фармацевтически приемлемые солевые формы могут включать формы, в которых соотношение молекул, составляющих соль, не равно 1:1. К примеру, соль может содержать более одной молекулы неорганической или органической кислоты на молекулу основания, к примеру две молекулы соляной кислоты на молекулу соединения Формул I, V, VI, или VII. В качестве другого примера, соль может содержать менее одной молекулы неорганической или органической кислоты на молекулу основания, к примеру две молекулы соединения Формул I, V, VI, или VII на молекулу винной кислоты.
В дополнительных вариантах осуществления изобретения предполагаемые соли изобретения включают, но не ограничиваются, соли алкила, диалкила, триалкила или тетраалкиламмония. В некоторых вариантах осуществления изобретения предполагаемые соли изобретения включают, но не ограничиваются, L-аргинин, бентамин, бензатин, бетаин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино) этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, литий, L-лизин, магний, 4-(2-гидроксиэтил) морфолин, пиперазин, калий, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, соли натрия, триэтаноламина, трометамина и цинка. В некоторых вариантах осуществления изобретения предполагаемые соли изобретения включают, но не ограничиваются, соли Na, Ca, K, Mg, Zn или других металлов.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли также могут существовать в виде различных сольватов, таких как сольваты с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом и т.п. Также можно приготовить смеси таких сольватов. Источником такого сольвата может быть растворитель кристаллизации, присущий растворителю получения или кристаллизации, или дополнительный к такому растворителю. В композициях также могут присутствовать смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезионные агенты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и тому подобные; (2) маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и тому подобные; и (3) хелатирующие металлы агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
Методы лечения
Настоящее изобретение также относится к способам лечения глазных болезней, включающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, соли изобретения, соединения изобретения или фармацевтической композиции, содержащей соль или соединение изобретения.
В частности, глазное заболевание может быть выбрано из ретинопатии, кератита, сухой макулярной дегенерации, влажной макулярной дегенерации, синдрома сухого глаза, нарушения кератоконъюнктивального эпителия, пролиферативной витреоретинопатии, пигментной ретинопатии, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, пролиферативной ретинопатии, ишемической ретинопатии, эпидемического кератоконъюнктивита, атопического кератита, верхнего лимбическиогой кератита, сухого птеригиального кератита, фликтенулярного кератоконъюнктивита, склерита, отторжения трансплантата роговицы, хориоидальной неоваскуляризации, неоваскулярной глаукомы, фиброзно-васкулярной невропатии, Синдрома фон Хиппеля-Линдау, глазного гистоплазмоза, окклюзии центральной вены сетчатки, синдрома Шегрена и синдрома Стивенса-Джонсона. Предпочтительно заболевание глаз может быть выбрано из ретинопатии, кератита, дегенерации желтого пятна, синдрома сухого глаза и нарушения кератоконъюнктивального эпителия.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления заболевание глаз выбрано из ретинопатии, кератита, сухой дегенерации желтого пятна, влажной дегенерации желтого пятна, синдрома сухого глаза, сухого кератоконъюнктивита и нарушения кератоконъюнктивального эпителия.
Фармацевтическая композиция для лечения глазного заболевания, которая включает соль или соединение изобретения в качестве активного фармацевтического ингредиента, может дополнительно содержать по меньшей мере одну добавку, выбранную из группы, состоящей из носителя, наполнителя, разрыхлителя, подсластителя, покрывающего агента, агента набухания, смазывающего агента, агента скольжения, ароматизатора, антиоксиданта, буфера, бактериостата, разбавителя, диспергатора, поверхностно-активного вещества и связующего. В частности, состав для парентерального введения может представлять собой стерилизованный водный раствор, неводный раствор, суспензию, эмульсию, лиофилизированный препарат, суппозиторий и т.п.
Доза соли или соединения изобретения, которую вводят субъекту, может быть скорректирована в зависимости от таких различных факторов, как вид заболевания, тяжесть заболевания, виды и количества активного фармацевтического ингредиента и других содержащихся ингредиентов в фармацевтической композиции - тип препарата, возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента, время и способ введения, продолжительность лечения и одновременно применяемые лекарственные средства.
Однако для желаемого эффекта эффективное количество соли или соединения, содержащегося в фармацевтической композиции, может составлять от 0,0001 мкг/день до 100 мкг/день. В таком случае введение можно проводить один раз в день или разделить на несколько доз. В частности, концентрация соли или соединения, содержащегося в фармацевтической композиции, может составлять от 1000 мкМ до 0,001 мкМ. Кроме того, концентрация соли или соединения, содержащегося в фармацевтической композиции, может составлять от 100 мкМ до 0,005 мкМ или от 50 мкМ до 0,02 мкМ.
Кроме того, при необходимости концентрация соли или соединения, содержащегося в фармацевтической композиции, может составлять от 30 мкМ до 1 мкМ. Кроме того, концентрация соединения или пептида, содержащегося в фармацевтической композиции, может составлять от 0,01 мкМ до 1 мкМ.
Кроме того, субъектом может быть млекопитающее, в частности человек. Способ введения может быть соответствующим образом выбран квалифицированным специалистом в данной области техники с учетом способа введения, объема и вязкости жидкости организма и т.п. В частности, введение можно осуществлять любым путем, выбранным из группы, состоящей из аппликационного, внутривенного, внутриартериального, внутрибрюшинного, внутримышечного, внутригрудинного, чрескожного, интраназального, ингаляционного, местного, ректального, перорального, внутриглазного и внутрикожного. Предпочтительно введение включает местное введение в глаз субъекта.
В частности, его предпочтительно можно наносить на глаз для использования в виде глазных капель.
Теперь, когда изобретение в целом описано, его можно будет легче понять, обратившись к нижеследующим примерам, которые включены только в целях иллюстрации определенных аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения изобретения.
Примеры
Пример 1: Получение производных YDE
Анализ белков внеклеточного матрикса, полученного из хондроцитов животных, выполняли в группе Beak’s Центра Биомедицинской Масс-Спектрометрии (Diatech Korea Co., Ltd., Seoul, Korea). Пролин-GQDGLAGPK (P-GQDGLAGPK), который является частью аминокислотной последовательности белка α1 коллагена типа II, был получен посредством вышеуказанного анализа белка.
Ниже приводится пример синтеза белка YDE-011. Другие соединения настоящего изобретения (к примеру, YDE-001 - YDE-086) получают с помощью аналогичной процедуры, к примеру, путем замены на реагент элемента структуры другой аминокислоты на желаемой стадии.
Примерная процедура для YDE-011
Твердофазный синтез
Fmoc-Pro-Lys(Boc) - смола Ванга (1)
В реактор твердофазного синтеза, оборудованный фильтрационной мембраной, добавляли Fmoc-Lys (Boc)- смолу Ванга (1,75 г, 1 ммоль) в DCM (30 мл), затем раздували в течение 30 минут, затем смолу сливали. К смоле добавляли раствор пиперидина (10 мл) в DMF (40 мл) и перемешивали в течение 5 минут, затем смолу сливали. Смолу промывали 6 раз DMF (50 мл). К смоле добавляют раствор Fmoc-Pro-OH (3,37 г, 10 ммоль) в DMF (25 мл) и раствор HBTU (3,8 г, 10 ммоль) и N-Метилморфолин (2,0 г, 20 ммоль) в DMF (25 мл) соответственно. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и смолу сливали. Смолу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Fmoc-Gly-Pro-Lys(Boc) - смола Ванга (2)
К Fmoc-Pro-Lys(Boc)- смоле Ванга (1) добавляли раствор пиперидина (10 мл) в DMF (40 мл) и перемешивали в течение 5 минут, затем смолу сливали. Смолу промывали 6 раз DMF (50 мл). К смоле добавляют раствор Fmoc-Gly-OH (3,0 г, 10 ммоль) в DMF (25 мл) и раствор HBTU (3,8 г, 10 ммоль) и N-метилморфолин (2,0 г, 20 ммоль) в DMF (25 мл) были добавлены соответственно. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и смолу сливали. Смолу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки
Fmoc-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-смола Ванга (3)
К Fmoc-Gly-Pro-Lys(Boc)- смоле Ванга (2) добавляли раствор пиперидина (10 мл) в DMF (40 мл) и перемешивали в течение 5 минут, затем смолу сливали. Смолу промывали 6 раз DMF (50 мл). К смоле добавляют раствор Fmoc-Ala-OH (3,1 г, 10 ммоль) в DMF (25 мл) и раствор HBTU (3,8 г, 10 ммоль) и N-метилморфолин (2,0 г, 20 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли соответственно. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и смолу сливали. Смолу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Fmoc-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys (Boc)-смола Ванга (4)
К Fmoc-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-смоле Ванга (3) добавляли раствор пиперидина (10 мл) в DMF (40 мл) и перемешивали в течение 5 минут, затем смолу сливали. Смолу промывали 6 раз DMF (50 мл). К смоле добавляют раствор Fmoc-Leu-OH (3,5 г, 10 ммоль) в DMF (25 мл) и раствор HBTU (3,8 г, 10 ммоль) и N-метилморфолин (2,0 г, 20 ммоль) в DMF (25 мл) соответственно. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и смолу сливали. Смолу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Fmoc-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)- смола Ванга (5)
К Fmoc-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys (Boc)-смоле Ванга (4) добавляли 10 мл пиперидина в DMF (40 мл) и перемешивали в течение 5 минут, затем смолу сливали. Смолу промывали 6 раз DMF (50 мл). К смоле добавляют раствор Fmoc-Gly-OH (3,0 г, 10 ммоль) в DMF (25 мл) и раствор HBTU (3,8 г, 10 ммоль) и N-метилморфолин (2,0 г, 20 ммоль) в DMF (25 мл) соответственно. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и смолу сливали. Смолу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Fmoc-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-смола Ванга (6)
К Fmoc-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-смоле Ванга (5) добавляли раствор пиперидина (10 мл) в DMF (40 мл) и перемешивали в течение 5 минут, затем смолу сливали. Смолу промывали 6 раз DMF (50 мл). К смоле добавляют раствор Fmoc-Leu-OH (3,5 г, 10 ммоль) в DMF (25 мл) и раствор HBTU (3,8 г, 10 ммоль) и N-метилморфолин (2,0 г, 20 ммоль) в DMF (25 мл) соответственно. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и смолу сливали. Смолу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Fmoc-Gln (Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-смола Ванга (7)
К Fmoc-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-смоле Ванга (6) добавляли раствор пиперидина (10 мл) в DMF (40 мл) и перемешивали в течение 5 минут, затем смолу подвергали осушению. Смолу промывали 6 раз DMF (50 мл). К смоле добавляют раствор Fmoc-Gln (Trt) -OH (6,1 г, 10 ммоль) в DMF (25 мл) и раствор HBTU (3,8 г, 10 ммоль) и N-метилморфолин (2,0 г, 20 ммоль) в DMF (25 мл, 10 экв.) соответственно. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и смолу сливали. Смолу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Fmoc-Gly-Gln (Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-смола Ванга (8)
К Fmoc-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-смоле Ванга (7) добавляли раствор пиперидина (10 мл) в DMF (40 мл) и перемешивали в течение 5 минут, затем смолу сливали. Смолу промывали 6 раз DMF (50 мл). К смоле добавляют раствор Fmoc-Gly-OH (3,0 г, 10 ммоль) в DMF (25 мл) и раствор HBTU (3,8 г, 10 ммоль) и N-метилморфолин (2,0 г, 20 ммоль) в DMF (25 мл) соответственно. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и смолу сливали. Смолу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
H-Hyp (tBu)-Gly-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-смола Ванга (9)
К Fmoc-Gly-Gln (Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-смоле Ванга (8) добавляли раствор пиперидина (10 мл) в DMF (40 мл) и перемешивали в течение 5 минут, затем смолу сливали. Смолу промывали 6 раз DMF (50 мл). К смоле добавляют раствор Fmoc-Hyp(tBu)-OH (4,2 г, 10 ммоль) в DMF (25 мл) и раствор HBTU (3,8 г, 10 ммоль) и N-метилморфолин (2,0 г, 20 ммоль) в DMF (25 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и смолу сливали. К Fmoc-Hyp(tBu)-Gly-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(Boc)-смоле Ванга добавляли раствор пиперидина (10 мл) в DMF (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем смолу сливали. Смолу промывали 6 раз DMF (50 мл).
Удаление из смолы
H-Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys-OH соль TFA (10)
К 1 ммоль H-Hyp(tBu)-Gly-Gln(Trt)-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys (Boc)-смолы Ванга (9), было добавлено 30 мл коктейльного раствора (87,5% TFA/2,5% 1,2-этандитиол/2,5% H2O/5,0% тиоанизола), и реакционную смесь перемешивалась в течение 2 ч и реакционную смесь контролировали с помощью HPLC. К отфильтрованному раствору добавляли холодный диэтиловый эфир (500 мл) для осаждения сырого пептида. Осажденный пептид фильтровали через аппарат для фильтрации и промывали 500 мл диэтилового эфира. Неочищенный пептид сушили в вакууме, получая 105% (1 г).
Стадия очистки
H-Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys-OH соль TFA (10)
Неочищенное соединение очищали с помощью системы Prep HPLC.
Стадия солевого обмена
H-Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys-OH AcOH соль (11)
Очищенное соединение заменяли с соли TFA на соль AcOH с помощью ионообменной смолы. Пептид с ионным обменом сушили лиофилизатором.
Пептиды от YDE-001 до YDE-092 были синтезированы ANYGEN (Gwangju, Korea) способом, аналогичным приведенной выше примерной методике, путем замены одного или нескольких различных аминокислотных остатков в пептид Proline-GQDGLAGPK (Фиг. 1 и Таблица 1).
Процесс синтеза пептидов от YDE-001 до YDE-075 и процедура их очистки, проводимая ANYGEN, изображены на Фиг. 2 и 3.
[Таблица 1]
Анализ производных YDE
Производные YDE, полученные в Примере 1, анализировали с помощью HPLC. В результате было подтверждено, что чистота синтезированных YDE-001, YDE-002, YDE-003, YDE-004, YDE-005, YDE-006, YDE-007, YDE-008, YDE-009, YDE-010, YDE-011, YDE-012, YDE-013, YDE-014, YDE-015, YDE-016, YDE-017, YDE-018, YDE-019, YDE-020, YDE-021, YDE-022, YDE-023, YDE-024, YDE-025, YDE-026, YDE-027, YDE-028, YDE-029, YDE-030, YDE-031, YDE-032, YDE-033, YDE-034, YDE-035, YDE-036, YDE-037, YDE-038, YDE-039, YDE-040, YDE-041, YDE-042, YDE-043, YDE-044, YDE-045, YDE-047, YDE-048, YDE-049, YDE-050, YDE-051, YDE-052, YDE-053, YDE-054, YDE-055, YDE-056, YDE-057, YDE-058, YDE-059, YDE-060, YDE-064, YDE-066, YDE-072, YDE-073, YDE-074, YDE-075, YDE-078, YDE-080, YDE-081, YDE-083, YDE-084, YDE-085, YDE-086, YDE-092, YDE-094, и YDE-100 была 98,3%, 98,9%, 98,7%, 98,5%, 99,1%, 99,4%, 98,0%, 99,6%, 99,6%, 99,2%, 98,1%, 98,3%, 96,1%, 98,9%, 95,1%, 98,6%, 96,9%, 99,5%, 98,0%, 98,1%, 98,8%, 98,2%, 97,2%, 98,6%, 98,8%, 98,7%, 99,2%, 98,7%, 98,1%, 97,5%, 96,5%, 97,4%, 98,7%, 97,8%, 95,5%, 97,5%, 97,2%, 96,9%, 99,3%, 98,0%, 99,4%, 96,4%, 95,1%, 98,6%, 97,4%, 98,8%, 97,4%, 95,8%, 98,9%, 96,9%, 98,8%, 97,7%, 95,0%, 97,9%, 96,3%, 97,8%, 99,2%, 98,6%, 95,9%, 99,2%, 99,0%, 95,1%, 95,0%, 97,4%, и 98,7%, соответственно.
Кроме того, производные YDE, полученные в Примере 1, анализировали с помощью ионной масс-спектрометрии. В результате было подтверждено, что молекулярные массы синтезированных YDE-001, YDE-002, YDE-003, YDE-004, YDE-005, YDE-006, YDE-007, YDE-008, YDE-009, YDE-010, YDE-011, YDE-012, YDE-013, YDE-014, YDE-015, YDE-016, YDE-017, YDE-018, YDE-019, YDE-020, YDE-021, YDE-022, YDE-023, YDE-024, YDE-025, YDE-026, YDE-027, YDE-028, YDE-029, YDE-030, YDE-031, YDE-032, YDE-033, YDE-034, YDE-035, YDE-036, YDE-037, YDE-038, YDE-039, YDE-040, YDE-041, YDE-042, YDE-043, YDE-044, YDE-045, YDE-047, YDE-048, YDE-049, YDE-050, YDE-051, YDE-052, YDE-053, YDE-054, YDE-055, YDE-056, YDE-057, YDE-058, YDE-059, YDE-060, YDE-064, YDE-066, YDE-072, YDE-073, YDE-074, YDE-075, YDE-078, YDE-080, YDE-081, YDE-083, YDE-084, YDE-085, YDE-086, YDE-092, YDE-094, и YDE-100 были 969,6, 954,8, 967,7, 977,1, 968,1, 926,9, 941,1, 910,7, 939,7, 953,0, 953,7, 987,8, 1003,8, 1025,9, 996,7, 1011,0, 1011,4, 968,7, 1044,4, 1061,4, 1084,5, 1035,0, 984,9, 999,1, 969,7, 942,0, 937,6, 967,3, 988,1, 960,6, 954,2, 991,1, 954,4, 990,7, 950,9, 937,6, 968,1, 955,4, 966,0, 709,3, 622,2, 486,8, 951,3, 951,3, 911,4, 967,5, 896,5, 911,0, 967,3, 911,2, 953,2, 967,2, 927,4, 896,4, 952,8, 953,4, 670,1, 953,3, 599,7, 486,5, 966,1, 895,8, 909,1, 486,4, 995,1, 953,1, 486,5, 486,5, 486,5, 486,5, 486,5, 486,5, 673,2, и 823,9, соответственно.
Пример 2: Получение производных YDE с модифицированным C-концом
Получение пептидов YDE
Пептиды YDE (YDE-093, YDE-096 и YDE-101 - YDE-107), производные аминокислотной последовательности YDE-011, были получены посредством C-концевой модификации пептида YDE, такого как YDE-011.
Для получения C-концевого модифицированного пептида был проведен твердофазный пептидный синтез Fmoc (SPPS) на основе стандартной процедуры, описанной в WO 2018/225961, а затем была проведена реакция C-концевого амидирования.
Пептиды изобретения получают с помощью аналогичной процедуры, например, путем замены на другой строительный блок-реагент аминокислоты на желаемой стадии.
Пример получения YDE-093
Для получения С-концевого амидированного пептида YDE-093 был проведен процесс синтеза, как показано на Схеме А ниже. Защищенный Fmoc 10-мерный пептид (Fmoc-Hyp-H-Gly-Gln-Leu-Gly-Ala-Leu-Gly-Pro-Lys (Dde) -OH) получали в соответствии с процедурой, описанной в WO 2018/225961.
Основываясь на выбранной аминокислотной последовательности, цепную реакцию проводили в следующем порядке:
1) Fmoc-Lys(Dde)-OH
2) Fmoc-Pro-OH
3) Fmoc-Gly-OH
4) Fmoc-Ala-OH
5) Fmoc-Leu-OH
6) Fmoc-Gly-OH
7) Fmoc-Leu-OH
8) Fmoc-Gln(Trt)-OH
9) Fmoc-Gly-OH
10) Fmoc-Hyp(tBu)-OH
Схема А:
К раствору Fmoc-Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Ala-Leu-Gly-Pro-Lys (Dde)-OH (500 мг, 0,37 ммоль) и трет-бутил(2-(2-аминоэтокси)этил)карбамата (91 мг, 0,44 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли HOBt (76 мг, 0,56 ммоль), EDCI (107 мг, 0,56 ммоль) и i-Pr2EtN (24 мкл, 0,136 ммоль) при 0° и перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. Через 1 час реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали DCM (20 мл x 2). Объединенные органические слои дополнительно промывали водой (20 мл × 2) и концентрировали in vacuo. Остаток осаждали из диэтилового эфира с получением желаемого Fmoc-защищенного пептида (400 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
Fmoc-Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Ala-Leu-Gly-Pro-Lys (Dde)-PEG1-NHBoc (400 мг, 0,26 ммоль) помещали в реакционный сосуд и 4% гидразин в растворе DMF (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли диэтиловый эфир (40 мл), чтобы вызвать осаждение. После этого осадки собирали фильтрованием с последующей двойной промывкой избытком эфира с получением сырого пептида YDE-093 (количественный выход) в виде белого твердого вещества. Неочищенный YDE-093 очищали с помощью системы препаративной HPLC. Очищенный пептид заменяли с соли TFA на соль AcOH с помощью ионообменной смолы. Пептид с ионным обменом сушили лиофилизатором.
YDE-093, YDE-096 и YDE-101-YDE-107 показаны в Таблице 1A ниже.
Таблица 1A:
Анализ пептидов YDE
Пептиды YDE, полученные в Примере 2, анализировали с помощью HPLC. В результате было подтверждено, что чистота синтезированных YDE-093, YDE-096, YDE-101, YDE-102, YDE-103, YDE-105, YDE-106 и YDE-107 составляла 99,1%, 95,4%, 96,7%, 97,2%, 97,9%, 97,4%, 97,2% и 98,2% соответственно.
Кроме того, производные YDE, полученные в Примере 2, анализировали с помощью ионной масс-спектрометрии. В результате было подтверждено, что молекулярные массы синтезированных YDE-093, YDE-096, YDE-101, YDE-102, YDE-103, YDE-105, YDE-106 и YDE-107 составляли 1139,0, 1173,6, 851,9, 880,1, 864,5, 866,1, 878,4 и 894,3 соответственно.
Пример 3: Оценка эффекта защиты глаз от синдрома сухого глаза производными YDE
Подготовка крыс с синдромом сухого глаза
Для оценки эффекта защиты глаз от синдрома сухого глаза с помощью от YDE-001 до YDE-028, полученного в Примере 1, всего 320 крыс-самцов типа Sprague-Dawley (OrientBio, Seungnam, Korea) адаптировали в течение 7 дней. После этого синдром сухого глаза был индуцирован у 264 подопытных крыс путем экстраорбитального иссечения слезной железы (далее ELGE). 8 подопытных крыс без аномалий глаз были подвергнуты фиктивной операции в качестве контрольной группы.
Крысу подвергали системной анестезии путем вдыхания газовой смеси, содержащей от 2% до 3% изофлурана (Hana Pharm. Co., Hwasung, Korea), 70% N2O и 28,6% O2 с помощью аппарата для анестезии грызунов (Surgivet, Waukesha, Wis., USA) и вентилятора (Model 687, Harvard Apparatus, Cambridge, UK). После этого экстраорбитальную слезную железу, расположенную в подкожной области над жевательной мышцей и под зрительным нервом, иссекли через поперечный разрез размером 10 мм на передней части левого козелка ушной раковины. Кожа была зашита по общей методике. Время работы ELGE не превышало 5 минут для каждой крысы. Через 6 дней после операции ELGE с помощью теста Ширмера путем измерения количества секреции слезы было проверено был ли индуцирован синдром сухого глаза. Между тем, каждую крысу контрольной группы с ложной операцией проверяли на наличие и расположение внеглазничной слезной железы через разрез кожи, а затем кожу зашивали без ее иссечения (Фиг. 4).
Средний вес испытуемой группы ELGE, измеренный до операции ELGE, составлял 241,59±13,56 г, а средний вес, измеренный через 6 дней после операции ELGE, составлял 297,38±34,02 г. Средний вес контрольной группы, измеренный до фиктивной операции, составлял 240,13±25,63 г, а средний вес, измеренный через 6 дней после фиктивной операции, составлял 297,38±34,02 г (Фиг. 5).
Среднее количество секреции слезы в контрольной группе составляло 8,34±0,73 мм3, а среднее количество секреции слезы в тестовой группе ELGE составляло 3,55±0,70 мм3. По 8 крыс на группу и всего 32 группы были отобраны на основе среднего количества секреции слезы.
В качестве препарата сравнения использовали 3%-ный диквафозол натрия (Santen, Tokyo, Japan; далее DS), который в настоящее время присутствует на рынке.
Настоящие испытания на животных были проведены с предварительного одобрения Animal Experimental Ethics Committee of Daegu Haany University (Разрешение № DHU2017-003, 12 января 2017 г.). Все подопытные животные подвергали голоданию в течение 18 часов перед операцией ELGE и заключительным умерщвлением, за исключением кормления водой.
32 группы были сведены в Таблицу 2.
[Таблица 2]
Кроме того, для оценки эффекта защиты глаз от синдрома сухого глаза с помощью от YDE-029 до YDE-043, полученного в Примере 1, в общей сложности 200 крыс-самцов Sprague-Dawley (OrientBio, Seungnam, Korea) были адаптированы в течение 7 дней. Синдром сухого глаза был индуцирован у 165 подопытных крыс с помощью ELGE. 8 подопытных крыс без аномалий глаз были подвергнуты фиктивной операции в качестве контрольной группы. ELGE проводилось, как описано выше.
Средний вес испытательной группы ELGE, измеренный до операции ELGE, составлял 264,09±11,53 г, а средний вес, измеренный через 6 дней после операции ELGE, составлял 316,13±15,77 г. Средний вес контрольной группы, измеренный до фиктивной операции, составлял 263,50±9,24 г, а средний вес, измеренный через 6 дней после фиктивной операции, составлял 315,25±10,85 г (Фиг. 6).
Среднее количество секреции слезы в контрольной группе составляло 10,90±1,69 мм3, а среднее количество секреции слезы в тестовой группе ELGE составляло 4,83±0,99 мм3. По 8 крыс на группу и всего 20 групп были отобраны на основе среднего количества секреции слезы.
В качестве препарата сравнения использовался 3% DS, который в настоящее время присутствует на рынке.
Настоящие испытания на животных были проведены с предварительного одобрения Animal Experimental Ethics Committee of Daegu Haany University (Разрешение № DHU2017-050, 8 июня 2017 г.). Все подопытные животные подвергали голоданию в течение 18 часов перед операцией ELGE и заключительным умерщвлением, за исключением кормления водой.
20 группы были сведены в Таблицу 3.
[Таблица 3]
Обработка производными YDE
Для YDE-001 - YDE-028, YY-102 и 28 YDE-серий растворяли в физиологическом растворе в концентрации 3 мг/мл и вводили в дозе 5 мкл/глаз в 9:30 утра и в 3:30 часов ежедневно в течение 14 дней через 7 дней после операции ELGE в общей сложности 28 раз. Раствор DS растворяли в физиологическом растворе в концентрации 30 мг/мл и вводили в дозе 5 мкл/глаз дважды в день в течение 14 дней через 7 дней после операции ELGE, всего 28 раз. Для фиктивной контрольной группы и контрольной группы ELGE применяли такую же стимуляцию, как и введение. Чтобы предотвратить чрезмерную сухость глаз, такой же объем физиологического раствора применяли таким же образом вместо тестируемых веществ.
Кроме того, для YDE-029 - YDE-043, YY-102 и 15 YDE-серий растворяли в физиологическом растворе в концентрации 3 мг/мл и вводили в дозе 5 мкл/глаз в 9:30 утра и 15:30 ежедневно в течение 14 дней через 7 дней после операции ELGE в общей сложности 28 раз. Раствор DS растворяли в физиологическом растворе в концентрации 30 мг/мл и вводили в дозе 5 мкл/глаз дважды в день в течение 14 дней через 7 дней после операции ELGE, всего 28 раз. Для фиктивной контрольной группы и контрольной группы ELGE применяли такую же стимуляцию, как и введение. Чтобы предотвратить чрезмерную сухость глаз, такой же объем физиологического раствора применяли таким же образом вместо тестируемых веществ (Фиг. 7).
Подтверждение изменений количества секреции слезы с помощью производных YDE
Через 6 дней после операции ELGE изменения в количестве секреции слезы были измерены на 7-й и 14-й день после введения от YDE-001 до YDE-043. Количество секреции слезы измеряли по уменьшению расстояния прохождения слезы, абсорбированной бумагой из хлористого кобальта размером 1×15 мм (Toyo Roshi Kaisha, Japan).
Бумагу с хлоридом кобальта помещали в латеральный угол глазной щели крысы на 60 секунд, чтобы впитать слезы (Фиг. 9). Длину области, поглощенной углом кобальтовой бумаги, измеряли электронным цифровым штангенциркулем (Mytutoyo, Tokyo, Japan) (Фиг. 8).
На Фиг. 9 показаны результаты теста, где A - для фиктивной контрольной группы, B - для контрольной группы ELGE, C - для контрольной группы DS, D - для группы, которой вводили YY-102, и от E до AF - для групп, обработанных от YDE-001 до YDE-028 по порядку.
В результате было подтверждено, что количество секреции слезы уменьшилось через 6 дней после операции ELGE на 7 и 14 дни после применения физиологического раствора в контрольной группе ELGE по сравнению с фиктивной контрольной группой. В группах, получавших производные YDE, и контрольной группе DS, количество секреции слезы было увеличено по сравнению с контрольной группой ELGE, за исключением групп, получавших 3% раствор YDE-9, YDE-10, YDE-17, YDE-19, YDE-20, YDE-21, YDE-22, YDE-25, YDE-27 и YDE-28, которые не показали каких-либо значительных изменений в количестве секреции слезы после их приема в течение 14 дней. В частности, количество секреции слезы увеличилось более чем на 20% в группах, получавших 3% раствор YDE-15, YDE-11, YDE-08, YDE-26, YDE-16, YDE-01, YDE- 23 и YY-102 по сравнению с контрольной группой DS.
Конкретные количества секреции слезы показаны на Фиг. 10 и в Таблице 4.
[Таблица 4]
На Фиг. 11 показаны результаты теста, где A - для фиктивной контрольной группы, B - для контрольной группы ELGE, C - для референтной группы DS, D - для группы, которой вводили YY-102, и от E до S - для групп, обработанных от YDE-029 до YDE-043 по порядку.
В результате было подтверждено, что количество слезной секреции уменьшилось через 6 дней после операции ELGE на 7 и 14 дни после применения физиологического раствора в контрольной группе ELGE по сравнению с фиктивной контрольной группой. В группах, получавших производные YDE, и референтной группе DS, количество слезной секреции было увеличено по сравнению с контрольной группой ELGE, за исключением групп, получавших 3% раствор YDE-029, YDE-030, YDE-032, YDE-033, YDE-034, YDE-036 и YDE-41, которые не показали каких-либо значительных изменений в количестве слезной секреции после их приема в течение 14 дней. В частности, количество слезной секреции увеличивалось более чем на 20% в группах, получавших 3% раствор YDE-040, YDE-043 и YDE-042 по порядку по сравнению с референтной группой DS.
Конкретные количества секреции слезы показаны на Фиг. 12 и в Таблице 5.
[Таблица 5]
Подтверждение изменений повреждения роговицы производными YDE
После того как каждый из YDE-001 - YDE-028 вводился в глаза 14 раз, проверяли изменения проницаемости роговицы.
Для измерения проницаемости роговицы внутрибрюшинно вводили анестетик для животных Zolethyl 50™ (Virbac Lab., Carros, France) в дозе 25 мг/кг. После этого физиологический раствор, содержащий 1% (об./об.) флуоресцентный раствор (натриевая соль флуоресцеина, Tokyo Kasei Kogyo Co., Tokyo, Japan) наносили на глаза в дозе 5 мкл/глаз. Обработанные таким образом глаза закрывали и фиксировали лентой. Через 1 час оставшийся флуоресцентный раствор был удален с помощью ватного тампона (Фиг.12). Через 12-24 часа проницаемость роговицы измеряли с помощью вольфрамовой лампы синего света и биомикроскопа с офтальмологической щелевой лампой (модель SM-70N; Takaci Seiko Co., Nakano, Japan) (Фиг. 13).
На Фиг. 14 показаны результаты теста, где A - для фиктивной контрольной группы, B - для контрольной группы ELGE, C - для референтной группы DS, D - для группы, которой вводили YY-102, и от E до AF - для группы, обработанной от YDE-001 до YDE-028 по порядку.
В результате проницаемость флуоресцентного красителя была увеличена в контрольной группе ELGE по сравнению с фиктивной контрольной группой. Проницаемость флуоресцентного красителя не уменьшилась в группах, получавших 3% раствор YDE-10, YDE-20, YDE-22, YDE-25, YDE-27 и YDE-28 по сравнению с контрольной группой ELGE. на 14 день после введения. В группах, получавших производные YDE, и в референтной группе DS проницаемость роговицы флуоресцентного красителя была снижена по сравнению с контрольной группой ELGE, за исключением групп, получавших 3% раствор YDE-10, YDE-20, YDE-22, YDE-25, YDE-27 и YDE-28. В частности, проницаемость флуоресцентного красителя снизилась более чем на 20% в группах, получавших 3% раствор YDE-15, YDE-11, YDE-08, YDE-26, YDE-16, YDE-01, YDE-23 и YY-102 по сравнению с референтной группой DS.
Удельная проницаемость флуоресцентного красителя показана на Фиг. 15 и Таблице 6.
[Таблица 6]
Кроме того, от YDE-029 до YDE-043 вводили в глаза 14 раз, а затем проверяли изменения проницаемости роговицы. Измерение проницаемости роговицы проводилось таким же образом, как описано выше (Фиг. 16).
В результате проницаемость флуоресцентного красителя была увеличена в контрольной группе ELGE по сравнению с фиктивной контрольной группой. Проницаемость флуоресцентного красителя не уменьшилась в группах, получавших 3% раствор YDE-29, YDE-32, YDE-33, YDE-36 и YDE-41, по сравнению с контрольной группой ELGE на 14 день после введения. В группах, получавших производные YDE, и в контрольной группе DS проницаемость роговицы флуоресцентного красителя была снижена по сравнению с контрольной группой ELGE, за исключением групп, получавших 3% раствор YDE-29, YDE-32, YDE-33, YDE-36 и YDE-41. В частности, проницаемость флуоресцентного красителя снизилась более чем на 20% в группах, обработанных 3%-ным раствором YDE-40, YDE-43 и YDE-42, по сравнению с референтной группой DS.
Удельная проницаемость флуоресцентного красителя показана на Фиг. 17 и Таблице 7.
[Таблица 7]
Пример 4: Оценка устойчивости производных YDE
Чтобы подтвердить стабильность каждого тестируемого вещества в водном растворе, 10 мг каждого образца растворяли в 1 мл воды до концентрации 1 мг/мл, который затем загружали в стеклянный флакон, закрытый резиновым колпачком, запечатанный алюминиевой крышкой и хранящийся в условиях длительного хранения (25 °C, 75% относительной влажности). Стабильность тестируемого вещества оценивали путем измерения количества родственных веществ во время одной недели, двух недель, четырех недель, восьми недель и двенадцати недель в условиях длительного хранения.
В результате через две недели в YY-101 образовалось 66,5% родственных веществ. Напротив, от 1,1% до 30,6% родственных веществ образовалось в YDE-001 - YDE-028 через 12 недель. Конкретные количества показаны в Таблице 8.
[Таблица 8]
Пример 5: Оценка восстановления после повреждения роговицы производными YDE
Чтобы подтвердить, могут ли производные YDE восстанавливать повреждение роговицы, была проверена скорость клеточного роста первичных эпителиальных клеток роговицы человека.
В частности, первичные эпителиальные клетки роговицы (ATCC, ATCC PCS-700-010) высевали на 96-луночный культуральный планшет (Perkin Elmer, 6005680), содержащий базальную среду для эпителиальных клеток роговицы (ATCC, ATCC PCS-700-030) в Наборе для роста эпителиальных клеток роговицы (ATCC, ATCC PCS-700-040) в количестве 5×103 клеток на лунку, которые затем культивировали в течение 24 часов в условиях 37°C и 5% CO2.
Каждый YDE-001 - YDE-075 был растворен в 100%-ном ДМСО (Sigma, D2660) до концентрации 10 мМ, который затем был разбавлен 100%-ным ДМСО до концентрации соединения 6, 1,9, 0,6, 0,2, 0,06, 0,02, 0,006 и 0,002 мМ. 20 мкл разведенного производного YDE добавляли в 96-луночный микропланшет (Greiner Bio-One, 651201), содержащий 380 мкл базальной среды для эпителиальных клеток роговицы, так что концентрация ДМСО была разбавлена до 5%.
Через 24 часа 20 мкл каждого из производных YDE, разведенных в 96-луночном микропланшете, добавляли в 96-луночный культуральный планшет, содержащий клетки. В качестве контрольной группы hEGF (Sigma, E9644) обрабатывали в той же концентрации, что и производные YDE. Клетки, обработанные производными YDE или hEGF, культивировали в течение 48 часов и 72 часов в условиях 37°C и 5% CO2 (Фиг. 18-25).
Культивированные клетки обрабатывали люминесцентным реагентом CellTiter-Glo (Promega, G7573) в соответствии с инструкциями производителя и реагировали в течение 30 минут при комнатной температуре. После этого флуоресцентный сигнал (или сигнал люминесценции) проверяли с помощью планшет-ридера Envision 2014 Multi-label. Измеренные значения были нормализованы с использованием контроля носителя (100% клеток пролиферации).
В результате пролиферация клеток наблюдалась при концентрациях 0,3 мкМ или менее в YY-101, YY-102, YDE-011, YDE-038, YDE-042, YDE-043, YDE-044, YDE-045, YDE. -049, YDE-054, YDE-057, YDE-058, YDE-059 и YDE-060. В частности, высокая скорость пролиферации клеток была показана в YY-102, YDE-011, YDE-045, YDE-057 и YDE-060 (Фиг. 26-43).
Изобретения сведений путем ссылки
Все публикации и патенты, упомянутые в данном документе, тем самым включены сюда в качестве ссылки во всей своей полноте, как если бы каждая отдельная публикация или патент были специально и индивидуально указаны для включения в качестве ссылки. В случае конфликта настоящая заявка, включая любые определения в данном документе, будет иметь преимущественную силу.
Эквиваленты
Хотя обсуждались конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Многие варианты изобретения станут очевидны специалистам в данной области после ознакомления с этим описанием и приведенной ниже формулой изобретения. Полный объем изобретения должен определяться ссылкой на формулу изобретения вместе с полным объемом их эквивалентов и описанием вместе с такими вариациями.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВЫЙ ПЕПТИД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, СОДЕРЖАЩИЙ ПЕПТИД В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИНГРЕДИЕНТА | 2018 |
|
RU2766160C2 |
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ АНТАГОНИСТОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХСЯ С КОМПОНЕНТОМ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ PD-1, И ИНГИБИТОРОВ MEK | 2015 |
|
RU2733735C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К КОНЪЮГАТАМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С АНТИТЕЛАМИ ПРОТИВ CD19 | 2019 |
|
RU2806333C2 |
| КОНЪЮГАТЫ СКОНСТРУИРОВАННЫХ АНТИТЕЛ С ЦИСТЕИНОВЫМИ ЗАМЕНАМИ | 2016 |
|
RU2733740C2 |
| АНТИ-FcRH5 АНТИТЕЛА | 2014 |
|
RU2687132C2 |
| АНТИ-АНГИОГЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2009 |
|
RU2511420C2 |
| ЛИГАНДЫ МЕЛАНОКОРТИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ, МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ГИДАНТОИНОМ | 2008 |
|
RU2450017C2 |
| ИНГИБИТОРЫ EZH2 ЧЕЛОВЕКА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2704445C2 |
| КОНЪЮГАТЫ АНТИ-CD22 АНТИТЕЛО-МАЙТАНСИН И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2744895C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА ХА | 1995 |
|
RU2152954C1 |
Изобретение относится к композиции, предназначенной для применения при лечении глазной болезни, где композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемую соль соединения, представленного формулой (I), где R1-R9, p определены в формуле изобретения, и по меньшей мере 90% соединения в композиции присутствует в виде соли. При введении в глаза пептидные композиции, описанные в данном документе, увеличивают количество слезного секрета и способствуют восстановлению поврежденной роговицы. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 68 ил., 8 табл., 5 пр.
1. Композиция для применения при лечении глазной болезни, где композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемую соль соединения, представленного Формулой (I):
где R4, независимо для каждого варианта, выбран из –CH3, -ORb, -CH2ORb, галогена, гидроксила и гидрокси(C1-6)алкила;
Rb представляет собой незамещенный C1-6 алкил;
p равно 1 или 2;
R6 представляет собой водород или замещенный или C1-6 алкил, где C1-6 алкил необязательно замещен одним вариантом -C(=O)NH2; и
R7, R8 и R9, каждый независимо, представляет собой водород или C1-6 алкил;
R1 выбран из 
R2 выбран из 
R3 выбран из 
где соединение не является:
по меньшей мере 90% соединения в композиции присутствует в виде соли.
2. Композиция по п. 1, где R2 представляет собой водород.
3. Композиция по любому из пп. 1, 2, где R3 представляет собой 
.
4. Композиция по любому из пп. 1-3, где p равно 1 или 2; и
R4, независимо для каждого варианта, выбран из -CH3, галогена, гидроксила и гидроксиалкила.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, где R6 представляет собой -CH3 или
.
6. Композиция по любому из пп. 1-5, где R7 представляет собой (C1-C6)алкил.
7. Композиция по любому из пп. 1-6, где R8 представляет собой -CH3 или -H.
8. Композиция по любому из пп. 1-7, где R9 представляет собой -CH3 или -H.
9. Композиция по любому из пп. 1-8, где соединение содержит по меньшей мере один остаток D-аминокислот.
10. Композиция по любому из пп. 1-9, где соединение содержит по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть, по меньшей мере семь или по меньшей мере восемь остатков D-аминокислот.
11. Композиция по п. 1, где соединение выбрано из следующего:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и
.
12. Композиция по п. 1, где соединение выбрано из следующего:
,
,
,
,
,
, и
.
13. Композиция по п. 1, где соединение выбрано из следующего:
,
,
,
,
,
,
,
и
.
14. Композиция по п. 1, где соединение выбрано из следующего:
,
,
,
,
,
,
,
и
.
15. Композиция по п. 1, где соединение выбрано из следующего:
; и
.
16. Композиция по п. 1, причем фармацевтическая композиция составлена для местного введения в глаз, например, в виде глазных капель.
17. Композиция по п. 1 или 16, причем по меньшей мере 95% соединения Формулы (I) в композиции присутствует в виде соли.
18. Композиция по п. 17, причем по меньшей мере 99% соединения Формулы (I) в композиции присутствует в виде соли.
19. Способ лечения глазной болезни, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп. 1-18.
20. Способ по п. 19, причем глазная болезнь выбрана из ретинопатии, кератита, сухой формы макулярной дегенерации, влажной формы макулярной дегенерации, синдрома сухого глаза, сухого кератоконъюнктивита и нарушения кератоконъюнктивального эпителия.
21. Способ по п. 19 или 20, причем введение соединения или композиции включает местное введение в глаз субъекта.
| US 6037135 A1, 14.03.2000 | |||
| WO 2017175963 A1, 12.10.2017 | |||
| WO 2017018613 A1, 02.02.2017. |
