ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА ПРЕДШЕСТВУЮЩИЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по отношению к предварительной заявке на патент США 62/702081, поданной 23 июля 2018 года, которая полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Доставка лекарственного препарата в онкологии - это потенциал, позволяющий расширить узкий терапевтический индекс цитотоксических агентов. Соответствующие макромолекулярные носители включают антитела, синтетические полимеры и сывороточные белки (F. Kratz и др. (2008): ChemMedChem, 3:20-53).
[0003] Перспективным подходом является разработка лекарственных форм цитотоксических агентов, которые при введении ковалентно связываются с циркулирующим сывороточным альбумином в качестве макромолекулярного носителя. Альбумин или его конъюгат с лекарственным препаратом демонстрируют значительно более длительный период полувыведения (до 19 дней) в системном кровотоке. Это обусловлено 1) повышением проницаемости стенок сосуда злокачественной, инфицированной или воспаленной ткани для макромолекул в сочетании с нарушением лимфатической дренажной системы; и 2) экспрессией альбумин-связывающих белков на эндотелии опухоли и в пределах интерстиция опухоли, тогда конъюгат лекарственного препарата с альбумином переносит терапевтически эффективное вещество к целевому участку, где цитотоксический агент высвобождается по пути зависимом от рН или ферментативно (F. Kratz (2008): J. Control. Release, 132:171-183, F. Kratz, U. Beyer (1998): Drug Delivery, 5: 281-299).
[0004] Макромолекулярная форма лекарственного средства направлена на положение цистеина-34 альбумина, который локализован в субдомене IA человеческого сывороточного альбумина (ЧСА). Этот остаток цистеина является высоко консервативным у всех изученных видов млекопитающих, за исключением альбумина семейства лососевых (D.C. Carter, J.X. Ho, (1994): Adv. Protein. Chem. 45: 153-203; T. Jr. Peters (1985): Adv. Protein. Chem. 37:161-245).
[0005] Свободная HS-группа цистеина-34 является нетипичной характеристикой внеклеточного белка. Рентгеноструктурный анализ обезжиренной белковой структуры демонстрирует, что цистеин-34 расположен в углублении приблизительно 10-12 Å к поверхности белка (pdb-entry 1ao6, Crystal structure of human serum albumin, DOI: 10,2210/pdblA06/pdb; Protein Data Bank at Brookhaven; version 1,2 (2011-7-13)). При комплексировании ЧСА с длинноцепочечными жирными кислотами как на рентгеновской структуре, когда связаны пять молекул миристиновой кислоты, углубление остается открытым для взаимодействия с HS -группой цистеина-34 (pdb-entry 1bj5, Human serum albumin complexed with myristic acid, DOI: 10,2210/pdblBJ5/pdb; Protein Data Bank at Brookhaven; version 1,2 (2011-7-13)).
[0006] В кровотоке альбумин, как правило, комплексируется с одной - тремя молекулами длинноцепочечных жирных кислот (D.C. Carter, J.X. Ho, (1994): Adv. Protein. Chem. 45:153-203). Приблизительно 70% циркулирующего в кровотоке альбумина представлено меркаптоальбумином, содержащим доступный цистеин-34, который не блокируется эндогенными сульфгидрильными соединениями, такими как цистеин или глютатион (то есть не-меркаптоальбуминами) (M. Sogami et al. (1985): J. Chromatogr. 332:19-27; T. Etoh et al. (1992): J. Chromatogr. 578:292-296; S. Era (1988): Int. J. Peptide Protein Res. 31:435-442).
[0007] Принимая во внимание, что свободные тиоловые группы не обнаружены на большинстве циркулирующих сывороточных белков за исключением альбумина, цистеин-34 из эндогенного белка, является уникальной аминокислотой на поверхности циркулирующего белка (рассмотрено: F. Kratz (2007): Expert Opin. Investig. Drugs 16: 855-866).
[0008] Кроме того, концентрация в крови низкомолекулярных сульфгидрильных соединений в восстановленной форме, например, цистеина, гомоцистеина, цистеинглицина или глютатиона очень низкая, порядка 0,15-12 мкМ (M.A. Mansoor, et al. (1992): Anal. Biochemistry 200:218- 229; L. Hagenfeldt, et al. (1978): Clin. Chim. Acta 85:167-173), так как они присутствуют или в виде дисульфидов или связаны в положении цистеин-34 альбумина. Следовательно, свободная тиоловая группа в положении цистеин-34 сывороточного альбумина вносит основной вклад в общее содержание тиола в крови.
[0009] Наконец, НS-группа цистеина-34 ЧСА является наиболее реактивной тиольной группой в плазме человека вследствие низкой рKSH цистеина -34 в ЧСА, что равняется примерно 7,0 по сравнению с 8,5 и 8,9 для цистеина и глютатиона, соответственно (A. Pedersen, J. Jacobsen, (1980): Eur. J. Biochem. 106:291-295).
[0010] Суммируя вышеизложенное, НS-группа цистеина-34 ЧСА является уникальной и доступной функциональной группой плазменного белка, которая может быть использована для ковалентного связывания производного тиол-реактивного препарата с циркулирующим альбумином после парентерального введения.
[0011] Kratz с сотрудниками исследовали и разработали терапевтическую концепцию пролекарства, в котором использовался эндогенный альбумин в качестве носителя лекарственного средства. В этой терапевтической стратегии пролекарство создавалось для быстрого и избирательного связывания цистеина в положении 34 с циркулирующим сывороточным альбумином после внутривенного введения, таким образом, образовывая в крови макромолекулярную транспортную форму лекарственного средства in situ.
[0012] Продемонстрировано, что (6-малеимидокапроил) гидразон как производное доксорубицина (ДОХО-EMCH или альдоксорубицин) быстро и избирательно связывался с циркулирующим альбумином в течение нескольких минут (F. Kratz et al. (2002): J. Med. Chem. 45:5523-5533). Терапия ДОХО-EMCH резко повышала эффективность доксорубицина на доклинических моделях опухоли. Kratz с сотрудниками также разработали другие лекарственные формы, связывающиеся с альбумином (рассмотрено: F. Kratz (2008): J. Controlled Release, 132:171-183).
Эти лекарственные формы состоят из противоопухолевого препарата, малеимидной группы в качестве тиол-связывающей функциональной группы и расщепляемого ферментативно пептидного линкера.
Примеры включают лекарственные формы с доксорубицином, которые расщепляются матричными металлопротеазами 2 и 9, катепсином B, урокиназой, или лекарственные формы метотрексата для специфического антигена предстательной железы (PSA), которые расщепляются катепсином B и плазмином, лекарственные формы камптозецина, которые расщепляются катепсином B или неидентифицированными протеазами. Кроме того, были разработаны производные малеамида с аналогами 5-фтороурацила и комплексами платины (II).
[0013] ДОХО-EMCH (также называемый альдоксорубицином) был оценен в 1-3 Фазе клинических испытаний для нескольких форм рака, продемонстрировано увеличение в 3,5 раза максимально переносимой дозы (MTD) по сравнению с обычным доксорубицином, модифицированный фармакокинетический профиль, включая увеличение AUC, маленький объем распределения и низкий клиренс по сравнению с доксорубицином, снижение кардиотоксичности, и значительные преимущества для терапии первой и второй линии саркомы мягких тканей (M. Seetharam, et al. (2018): Future Oncology, Epub ahead of print, Published Online: 5 Jun 2018).
[0014] Для достижения более эффективного и персонифицированного применения связанных с альбумином препаратов существует нереализованная клиническая потребность диагностировать пациентов относительно повышенного поглощения альбумина в патологических участках, особенно в опухоли и метастатических участках онкологических пациентов. До настоящего времени не существует клинически уместных диагностических средств и/или средств визуализации, которые идентифицируют и определяют количественно поглощение альбумина в патологических участках пациентов.
[0015] Поэтому целью настоящего изобретения является предоставление новых агентов визуализации для меченного радиоактивным изотопом эндогенного и экзогенного альбумина в положении цистеин-34, которые в сочетании с адекватными спсобами визуализации позволяют обнаруживать альбумин в организме и определять степень поглощения альбумина и его распределения в патологических участках пациента.
[0016] Указанная цель достигается благодаря вариантам воплощения настоящего изобретения, представленного и охарактеризованного в формуле изобретения, а также в описании и примерах.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0017] В настоящем изобретении представлены агенты визуализации для эндогенного или экзогенного альбумина, меченного по цистеину в 34 положении с последующей визуализацией изотопа, предпочтительно с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ).
[0018] Настоящее изобретение относится к средствам визуализации, которые включают тиол-связывающую группу, алифатический и/или олигоэтиленгликольный линкер, содержащий необязательно ароматическую функциональную группу, диэтилентриамин пентауксусную кислоту в качестве хелатирующего средства и радионуклид (например,
lll индий, 67галлий или 99mтехнеций).
[0019] В представленных в настоящем документе вариантах воплощения изобретения раскрыт металлокомплекс, имеющий структуру Формулы (I) или (II) или (III):
их сопряженных с основанием кислот, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+или 99mTc3 +
X отсутствует или выбран из-NH-, и -O-;
R1 отсутствует или или необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-;
Y отсутствует или выбран из -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, и -O-C(O)-NH-;
R2 необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0020] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (I):
Формула (I),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата;
при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+99m , Tc4+или 99mTc3 +;
X отсутствует или выбран из -NH-, и -O-;
R1 отсутствует или необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-;
Y отсутствует или выбран из -O-C(O), -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, и -O-C(O)-NH-;
R2 необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0021] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (II):
Формула (II),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата;
при этом
М является 111In3 +, 67Ga3+ , 99mTc4+или 99mTc3 +;
R1 отсутствует или необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-
Y отсутствует или выбран из -O-C(O), -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, и -O-C (O)-NH-;
R2 необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2- ; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0022] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (III):
Формула (III),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом
М является 111In3 +, 67Ga3+ , 99mTc4+или 99mTc3 +;
R1 отсутствует или необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-;
Y отсутствует или выбран из -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, и -O-C (O)-NH-;
R2 необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0023] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (IV), (V) или (VI):
их сопряженных с основанием кислот, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+или 99mTc3 +
m=1 или 2;
n=1-5;
o=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0024] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (IV):
Формула (IV),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата,
при этом
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3 +
m=1 или 2;
n=1-5;
o=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0025] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (V):
Формула (V),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата;
при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+или 99mTc3 +
n=1-5;
o=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0026] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (VI):
Формула (VI),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата;
при этом:
M является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+ или 99mTc3+;
n=1-5;
o=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0027] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (VII), (VIII) или (IX):
их сопряженных с основанием кислот, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов;
при этом:
M является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+или 99mTc3 +
m=1 или 2;
n=1-5; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0028] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (VII):
Формула (VII),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата;
при этом:
M является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3 +
m=1 или 2;
n=1-5; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0029] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (VIII):
Формула (VIII),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата;
при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3 +;
n=1-5; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0030] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (IX):
Формула (IX),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата;
при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+, или 99mTc3+;
n=1-5; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0031] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (X), (XI) или (XII):
их сопряженных с основанием кислот, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов;
при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3 +;
p=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0032] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (X):
Формула (X),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата;
при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3+;
p=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0033] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (XI):
Формула (XI),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата;
при этом:
М является 111In3+, 67Ga3 +, 99mTc4+, или 99mTc3 +;
p=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0034] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (XII):
Формула (XII),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99mTc4+или 99mTc3+;
p=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0035] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является:
[0036] В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3+.
[0037] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс выбран из:
или их сопряженных с основанием кислот, или фармацевтически приемлемых солей или его гидратов.
[0038] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс выбран из:
или их сопряженных с основанием кислот, или фармацевтически приемлемых солей или его гидратов.
[0039] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс выбран из:
или их сопряженных с основанием кислот, или фармацевтически приемлемых солей или его гидратов.
[0040] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс выбран из:
или их сопряженных с основанием кислот, или фармацевтически приемлемых солей или его гидратов.
[0041] В некоторых вариантах воплощения изобретения противокатион фармацевтически приемлемой соли выбран из: одного или двух Na+, K +, или NH4+; или одного Ca2+-или Mg2+.
[0042] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую представленный в этом документе металлокомплекс. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую представленный в этом документе металлокомплекс и фармацевтически приемлемый носитель.
[0043] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс ковалентно связан с тиоловой группой цистеина - 34 из эндогенного или экзогенного альбумина. В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс связан с тиоловой группой цистеина-34 in vivo. В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс связывается с тиоловой группой цистеина-34 ex vivo. В некоторых вариантах воплощения изобретения связь металлокомплекса с альбумином является ковалентной. В других вариантах воплощения связь металлокомплекса с альбумином не является ковалентной.
[0044] В некоторых вариантах воплощения изобретение представляет способ диагностики заболевания у субъекта, при этом заболевание выбрано из онкологической, вирусной, аутоиммунной, острой или хронической воспалительной нозологической формы, и заболеваний вызванных бактериями, грибками или другими микроорганизмами, включая введение субъекту диагностически эффективного количества металлокомплекса или фармацевтической композиции, раскрытых в настоящем документе, а затем проведение у данного субъекта визуализации с помощью ОЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии). В некоторых вариантах воплощения изобретения заболеванием является рак.
[0045] В некоторых вариантах воплощения изобретение представляет способ диагностики рака у субъекта, включающий:
введение субъекту детектируемого количества металлокомплекса или фармацевтической композиции, раскрытых здесь; и
проведение визуализации субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом обнаружение сигнала от изотопа в ткани указывает, что ткань злокачественная, таким образом, диагностируя рак у субъекта.
[0046] В некоторых вариантах воплощения изобретение представляет способ диагностики рака у субъекта, включающий:
введение субъекту детектируемого количества металлокомплекса или фармацевтической композиции, раскрытых в данном документе; и
проведение визуализации субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом присутствие более высокого накопительного сигнала от изотопа в ткани по сравнению с нормальной тканью того же самого типа указывает, что ткань злокачественная, таким образом, диагностируя рак у субъекта.
[0047] Способ диагностики рака у субъекта, включающий:
введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции как описано в данном документе, при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекса с альбумином, который накапливается в злокачественной ткани; и
проведение визуализации субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом обнаружение сигнала от изотопа в тканях указывает, что ткань злокачественная, таким образом, диагностируя рак у субъекта.
[0048] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ лечения рака у субъекта, включающий:
введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, раскрытых в данном документе, в котором металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, который накапливается в злокачественной ткани;
проведение визуализации субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом обнаружение сигнала от изотопа в тканях указывает, что ткань злокачественная, диагностирование субъекта с опухолью в ткани; и
введение субъекту терапевтически эффективного количества химиотерапевтического средства.
[0049] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ диагностики и лечения онкологического субъекта, который чувствителен к связанному с альбумином химиотерапевтическому средству, включающий:
введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, раскрытых в данном документе, в котором металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, который накапливается в злокачественной ткани;
проведение визуализации субъекта после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом обнаружение сигнала от изотопа в тканях указывает, что ткань злокачественная;
диагностирование онкологического субъекта, который чувствителен к терапии связанным с альбумином химиотерапевтическим средством; и введение субъекту терапевтически эффективного количества связанного с альбумином химиотерапевтического средства.
[0050] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ диагностики онкологического субъекта, который чувствителен к связанному с альбумином химиотерапевтическому средству, включающий:
введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, раскрытых в данном документе, при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлоксомплекс - альбумин, который накапливается в злокачественной ткани;
проведение визуализации у субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом обнаружение сигнала от изотопа в тканях указывает, что ткань злокачественная; и диагностирование онкологического субъекта, который чувствителен к терапии связанным с альбумином химиотерапевтическим средством.
[0051] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ лечения рака у субъекта, который чувствителен к связанному с альбумином химиотерапевтическому средству, включающий:
введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, раскрытых в данном документе, при этом этот металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, который накапливается в злокачественной ткани;
выполнение визуализации у субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом обнаружение сигнала от изотопа в этой ткани указывает, что ткань злокачественная;
диагностирование онкологического субъекта, который чувствителен к терапии связанным с альбумином химиотерапевтическим средством; и
введение субъекту терапевтически эффективного количества связанного с альбумином химиотерапевтического средства.
[0052] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ, включающий:
введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, раскрытых в данном документе, при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, который накапливается в злокачественной ткани;
выполнение визуализации субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом обнаружение сигнала от изотопа в этой ткани указывает, что эта ткань является злокачественной;
диагностирование этого субъекта, со злокачественной тканью,
и введение этому субъекту терапевтически эффективного количества связанного с альбумином химиотерапевтического средства.
[0053] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ, включающий:
введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, раскрытых в данном документе, при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекса-альбумин, при этом этот конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани;
выполнение визуализации субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом обнаружение присутствия сигнала от изотопа в этой ткани указывает, что эта ткань является злокачественной;
диагностирование этого поражения ткани у онкологического субъекта;
классификацию чувствительности этого субъекта к связанному с альбумином химиотерапевтическому средству; и
введение субъекту терапевтически эффективного количества этого связанного с альбумином химиотерапевтического средства.
[0054] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ оценки чувствительности онкологического субъекта к связанному с альбумином химиотерапевтическому средству, включающий:
введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, как раскрыто в данном документе, при этом этот металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани;
выполнение визуализации субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом обнаружение присутствия сигнала от изотопа в этой ткани указывает, что ткань является злокачественной;
диагностирование поражение ткани у онкологического субъекта; и
классификацию субъекта как чувствительного к этому связанному с альбумином химиотерапевтическому средству.
[0055] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ оценки восприимчивости онкологического субъекта к связанному с альбумином химиотерапевтическому средству, включающий:
введение этому субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, раскрытых в данном документе, при этом этот металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом этот конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани;
выполнение визуализации этого субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом обнаружение присутствия сигнала от изотопа в этой ткани указывает, что ткань является злокачественной;
диагностирование этой пораженной ткани у онкологического субъекта; и классификацию рака у этого субъекта, как восприимчивого к связанному с альбумином химиотерапевтическому средству.
[0056] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ оценки применения связанного с альбумином химиотерапевтического средства в терапии рака у предрасположенных субъектов, включающий:
введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, раскрытых в данном документепри этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани;
выполнение визуализации этого субъекта после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом обнаружение присутствия сигнала от изотопа в этой злокачественной ткани указывает на то, что связанный с альбумином химиотерапевтический агент способен лечить рак у этого субъекта.
[0057] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс вводится как конъюгат металлокомплекса с альбумином сформированный ex vivo. В некоторых вариантах воплощения изобретения этот конъюгат металлокомплекса с альбумином сформирован конъюгацией альбумина с соответствующей функциональной группой TBG этого металлокомплекса; с последующим хелатированием металла (М). В некоторых вариантах воплощения изобретения этот конъюгат металлокомплекс - альбумин сформирован хелатированием М. для формирования металлокомплекса; с последующей конъюгацией альбумина с TBG металлокомплекса для формирования конъюгата металлокомплекса - альбумин.
[0058] В некоторых вариантах воплощения изобретения злокачественное новообразование выбрано из следующего: аденокарцинома, увеальная меланома, острая лейкемия, акустическая невринома, ампулярная карцинома, анальная карцинома, астроцитома, базалиома, панкреатический рак, опухоли соединительной ткани, рак мочевого пузыря, бронхиальная карцинома, немелкоклеточная бронхиальная карцинома, рак молочной железы, лимфома Беркитта, рак тела матки, синдром злокачественной опухоли без выявленного первичного очага (CUP), рак толстой кишки, рак тонкого кишечника, овариальный рак, карцинома эндометрия, рак желчного пузыря, карциномы желчного пузыря, рак тела матки, цервикальный рак, опухоли шеи, носа и уха, гематологическая неоплазия, волосатоклеточный лейкоз, уретральный рак, рак кожи, глиомы, тестикулярный рак, саркома Капоши, рак гортани, рак кости, колоректальная карцинома, опухоли головы/шеи, карцинома толстой кишки, краниофарингеома, рак печени, лейкоз, рак легкого, немелкоклеточная карцинома легкого, лимфома Ходжкина, не-Ходжкинская лимфома, рак желудка, рак толстой кишки, медулобластома, меланома, менингиома, почечный рак, почечно-клеточные карциномы, олигодендроглиома, карцинома пищевода, остеопластические карциномы и остеолитические карциномы, остеосаркома, овариальная карцинома, панкреатическая карцинома, рак полового члена, рак предстательной железы, рак языка, карцинома яичника и рак лимфатического узла.
[0059] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает набор для оценки восприимчивости онкологического субъекта к химиотерапевтическому агенту, связанному с альбумином, при этом набор включает металлокомплекс или фармацевтическоую композицию, раскрытые в этом документе. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает набор для диагностики восприимчивости
онкологического субъекта к химиотерапевтическому агенту, связанному с альбумином, при этом этот набор включает металлокомплекс, раскрытый в этом документе. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает набор для оценки восприимчивости онкологического субъекта к химиотерапевтическому агенту, связанному с альбумином, при этом набор включает фармацевтическоую композицию, раскрытые в этом документе.
[0060] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает использование раскрытого в этом документе металлокомплекса для производства препарата для диагностики рака у субъекта.
[0061] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает использование раскрытого в этом документе металлокомплекса для производства препарата, применяемого для диагностики рака у онкологического субъекта, который чувствителен к химиотерапевтическому агенту, связанному с альбумином.
[0062] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает использование раскрытого в этом документе металлокомплекса для производства препарата для оценки чувствительности субъекта к химиотерапевтическому агенту, связанному с альбумином.
[0063] В некоторых вариантах воплощения, изобретение обеспечивает использование раскрытого в этом документе металлокомплекса для производства препарата для оценки восприимчивости онкологического субъекта к химиотерапевтическому агенту, связанному с альбумином.
[0064] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает использование раскрытого в этом документе металлокомплекса в диагностике рака у субъекта.
[0065] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает использование раскрытого в этом документе металлокомплекса в диагностировании рака у субъекта, который чувствителен к химиотерапевтическому агенту, связанному с альбумином.
[0066] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает использование раскрытого в этом документе металлокомплекса для оценки чувствительности субъекта к химиотерапевтическому агенту, связанному с альбумином.
[0067] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает использование раскрытого в этом документе металлокомплекса для оценки восприимчивости онкологического субъекта к химиотерапевтическому агенту, связанному с альбумином.
[0068] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает использование раскрытого в этом документе металлокомплекса для оценки терапевтического потенциала связанного с альбумином химиотерапевтического средства при лечении ракa у субъекта.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0069] Фигура 1 представляет радиограммы для свободного 111In3+, 111In-C4-ДТПА и конъюгированного с альбумином 111In-C4-ДТПА в сыворотке мыши. Блок A: Радиограмма свободного 111In3 +; Блок B: Радиограмма для 111In-C4-ДТПА. Блок C: Радиограмма для конъюгата 111In-C4-ДТПА-альбумин в сыворотке мыши.
[0070] Фигура 2 представляет результаты исследования связывания и стабильности комплекса 111In-C4-ДТПА с альбумином в сыворотке мыши и человека. Блок A: Уровень конъюгации 111In-C4-ДТПА с альбумином и стабильность комплекса в сыворотке мыши. Блок B: Уровень конъюгации 111In-C4-ДТПА с альбумином в человеческой сыворотке.
[0071] Фигура 3 представляет схему и радиограммы для меченого C4-ДТПА 3b с 111In+3. Блок A: Схема синтеза 111In-C4-ДТПА с C4-ДТПА 3b; Блок B: Радиограмма свободного 111In3 +; Блок C: Радиограмма для 111In-C4-ДТПА.
[0072] Фигура 4 представляет результаты для концентрации меченого альбумина с 111In-C4-ДТПА в крови и плазме через 48 часов у здоровых «голых» мышей. Блок A: Концентрация связанного с альбумином 111In-C4-ДТПА в течение длительного времени в крови мышей; Блок B: Концентрация связанного с альбумином 111In-C4-ДТПА в течение длительного времени в плазме мышей. Концентрации определялись на гамма - счетчике.
[0073] Фигуры 5A и 5B представляют ОЭКТ/КT визуализацию in vivo полученных у пациента ксенотрансплантата легкого LXFL529, привитого мышам с опухолью подкожно билатерально и обработанных меченным 111In-C4-ДТПА. Фигура 5A представляет визуализацию мыши №22 и мыши №23. Фигура 5B представляет визуализацию мыши №27 и мыши №29. Кругами представлены исходные опухоли и выделены участки опухоли.
[0074] Фигура 6 представляет репрезентативные трехмерные изображения ОЭКТ/КТ одной мыши с опухолью (мышь №22) (LXFL, модель 529). Кругами представлены исходные опухоли и выделены участки опухоли.
[0075] Фигура 7 представляет результаты гамма - счетчика для различных тканей в модели LXFL 529 через 72 часа после введения 111In-C4-ДТПА.
[0076] Фигуры 8A и 8B представляют ОЭКТ/КT визуализацию для полученных у пациента овариального ксенотрансплантата OVXF 899 привитого мышам с опухолью подкожно билатерально и обработанных меченным 111In-C4-ДТПА. Фигура 8A представляет визуализацию для мыши №1 и мыши №7. Фигура 8B представляет визуализацию мыши №11 и мыши №14. Кругами представлены исходные опухоли и выделены участки опухоли.
[0077] Фигура 9 представляет репрезентативные трехмерные изображения ОЭКТ/КT одной мыши с опухолью (мышь №11) (OVXF модель 899). Кругами представлены исходные опухоли и выделены участки опухоли.
[0078] Фигура 10 представляет результаты гамма - счетчика для различных тканей в модели OVXF 899 через 72 часа после введения 111In-C4-ДТПА.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0079] Для полного понимания представленного в данном документе изобретения, изложено его следующее детальное описание. Несмотря на то, что изобретение будет представлено в сочетании с перечисленными вариантами воплощения, подразумевается, что они не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами воплощения. Напротив, изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в рамках существующего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалисты в данной области техники должны допускать существование многих способов и материалов, подобных или эквивалентных представленным в настоящем документе, которые могут использоваться в практике предлагаемого изобретения.
[0080] Если в настоящем документе терминам не дано иное определение, то научно-технические термины, использованные в этой заявке, должны иметь значения, которые понятны специалистам в данной области техники. Как правило, определения, относящиеся к методам химии, молекулярной биологии, клеточной биологии рака, иммунологии, микробиологии, фармакологии и белковой химии, представленные в настоящем документе, известны и широко используются в современной научной практике. Химические термины, используемые в настоящем документе, излагаются в соответствии с общепринятыми определениями, о чем свидетельствует «McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”, Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)».
[0081] Все публикации, патенты и опубликованные заявки на патент, упомянутые в этой заявке, включены в настоящий документ посредством ссылки. В случае конфликта, настоящее описание изобретения, включая его представленные определения, будет превалировать. Если не указано иное, следует понимать, что каждый раскрытый в настоящем документе вариант воплощения может использоваться в одиночку или в сочетании с каким-либо из других вариантов воплощения, раскрытых в настоящем документе.
[0082] Термин «здесь» означает весь объем настоящего документа.
[0083] По ходу изложения описания изобретения слово «включает» или его вариации, такие как «содержит» или «содержащий» следует понимать, что подразумевается включение полного состава (или компонентов) или групп полного состава (или компонентов), но не исключение любого другого полного состава (или компонентов) или групп полного состава (или компонентов).
[0084] По ходу изложения заявки, где соединение, металлокомплекс или композиция представлены как «имеет», «включает» или «содержит» специфические компоненты, предусматривается, что такие соединения, металлокомплекс или композиции также могут состоять по существу из, или состоять из, представленных компонентов. Аналогично, в тех случаях, когда способы или процессы описаны как имеющие, включающие, или содержащие специфические шаги процесса, процессы также могут состоять, по существу, из, или состоять из, представленных шагов обработки. Кроме того, следует подразумевать, что порядок шагов или порядок выполнения определенных действий являются несущественными до тех пор, пока представленные в настоящем документе соединения, композиции металлокомплексов и представленные здесь способы остаются в действии. Кроме того, два или более шагов или действий могут быть выполнены одновременно.
[0085] Формы в единственном числе в английском языке «a», «an» и «the» включают также формы во множественном числе, если в контексте явно не оговорено иначе.
[0086] Используемый термин «включающий» означает «включающий, но не ограничивающий». Термины «включающий» и «включающий, но не ограничивающий» используются взаимозаменяемо.
[0087] Термин «или», используемый в этом документе, следует понимать как «и/или», если в контексте четко не указывается иначе.
[0088] Используемые в настоящем документе термины «около» или «приблизительно» означают в пределах приемлемого диапазона ошибок для специфических значений, согласно современному состоянию техники, которые будут частично зависеть от способа измерения или определения значения, то есть, ограничиваются системой измерения.
[0089] Чтение диапазонов значений, указанных в настоящем документе, предназначено для того, чтобы служить сокращенным способом индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение, находящееся в пределах диапазона, если иначе не указано здесь, и каждое отдельное значение, включенное в описание заявки, представлено так, как если бы оно было прочитано в настоящем документе отдельно. Все описанные в данном документе способы, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иначе не указано в настоящем документе или иным образом, следуя из контекста. Использование любого и всех примеров, или примерных выражений (например «такой как») представленное здесь, предназначено лишь для лучшего освещения вариантов воплощения и не создает ограничений на объем формулы изобретения, если не заявлено иначе. Никаких формулировок в описании заявки не следует истолковывать как указание на какой-либо необходимый не заявленный элемент.
[0090] Термины «металлокомплекс», «агент», «агент визуализации», или «диагностически эффективное вещество» используются взаимозаменяемо и предназначены для любого металлокомплекса, который имеет диагностический эффект либо отдельно или после его преобразования в рассматриваемом организме, и таким образом также включает производные от этих преобразований. Термин «металлокомплекс» может включать металлокомплекс из формул I-XII, или его сопряженную с основанием кислоту, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
[0091] Термин «сопряженная с основанием кислота» раскрытого здесь металлокомплекса, относится к комплексу с металлом формул I-XII, в котором одна или более карбоксильных групп присоединяют протон с образованием карбоксильной кислоты.
[0092] Термины «соединения», «металлокомплекс», «агент», «агент визуализации», или «диагностически эффективное вещество» предназначены для включения соединений, металлокомплексов, агентов, агентов визуализации и/или веществ, для которых структура или формула, или их любая производная были раскрыты в настоящем изобретении, или структура, или формула, или любое их производное включены в данное изобретение посредством ссылки. Термины также включают изомеры, стереоизомеры, геометрические изомеры, энантиомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, конъюгированные кислоты и соли (например, фармацевтически приемлемые соли) соединения, металлокомплекса, агента, средства визуализации и/или вещества всех формул, раскрытых в настоящем изобретении. Термины также включают любые предшествующие сольваты, гидраты и полиморфы. Специфическое включение терминов «изомеры», «стереоизомеры», «геометрические изомеры», «энантиомеры», «таутомеры», «сольваты», «метаболиты», «соль», «конъюгаты», «конъюгированная кислота», «конъюгированная соль», «сольват», «гидрат» или «полиморф» в специфических аспектах изобретения, представленных в этой заявке, не должно интерпретироваться как преднамеренное неотображение этих форм в других аспектах изобретения, где термины «соединение», «металлокомплекс», «агент», «агент визуализации» или «вещество» используются без включения этих других форм.
[0093] Термины «пациент», «субъект», или «человек» используются взаимозаменяемо и относятся или к человеку, или к экспериментальному животному. Эти термины включают млекопитающих, таких как человек, приматы, домашние животные (например, крупный рогатый скот, свиньи), домашние животные (например, собаки, кошки) и грызуны (например, мыши и крысы). В некоторых вариантах воплощения изобретения, пациент или субъект являются человеческим пациентом или субъектом, которые требуют диагностики.
[0094] Термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции, пригодной для диагностического применения у экспериментального животного, включая, но не ограничиваясь, млекопитающими, например, человеком, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или растворителями. Такая композиция может также содержать разбавители, наполнители, соли, буфера, стабилизаторы, солюбилизаторы, протекторы и другие материалы, известные в данной области техники. В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция включает в себя композицию, содержащую активное действующее вещество(а) и инертный компонент (ы), которые включают наполнитель, носитель или разбавитель, так же как любой продукт, который препятствует прямо или косвенно комбинации, комплексообразованию или агрегации любых двух или более компонентов, или от диссоциации одного или более компонентов, или от других типов реакций или взаимодействий одного или более компонентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего раскрываемого документа охватывают любые композиции, полученные смешиванием соединения, конъюгата или металлоксомплекса, согласно изобретению, с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями и/или разбавителями.
[0095] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к нетоксичному носителю, который может применяться пациенту, вместе с диагностически эффективным веществом настоящего изобретения, и который не нарушает диагностическую активность средства визуализации. Термин «наполнитель» относится к добавке в композиции или составе, который не является фармацевтически активным компонентом.
В некоторых вариантах воплощения изобретения «фармацевтически приемлемым» веществом является состав, который может использоваться в контакте с клетками, тканями или органами животных или человека без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других побочных реакций, в количестве, используемом в дозируемой форме согласно схеме дозирования, и соразмерно с обоснованным соотношением польза/риск. В некоторых вариантах воплощения изобретения «фармацевтически приемлемое» вещество является компонентом фармацевтической композиции, и кроме того, совместимо с другим компонентом (ами) композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения термины «фармацевтически приемлемый наполнитель», «фармацевтически приемлемый носитель» и «фармацевтически приемлемый растворитель» охватывают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые неактивные компоненты, материалы, композиции и носители, такие как жидкие наполнители, твердые наполнители, растворители, наполнители, носители, растворители и инкапсулированные материалы.
Носители, растворители и наполнители также включают все фармацевтически приемлемые среды для диспергирования, покрытия, буфера, изотонические агенты, стабилизаторы, агенты, препятствующие абсорбции, антимикробные агенты, антибактериальные средства, противогрибковые средства, адъюванты и т.д. Кроме того, поскольку любой обычный наполнитель, носитель или разбавитель несовместимы с активным компонентом, настоящее раскрытие включает в себя использование обычных наполнителей, носителей и разбавителей в фармацевтических композициях. Смотрите, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania, 2005); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007); and Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press LLC (BOCa Raton, Florida, 2004).
[0096] Термины «диагностически эффективное количество» или «диагностически эффективная доза» относятся к количеству, способному диагностировать заболевание пациента, например, осуществлять полезную и/или желательную идентификацию патологических участков пациента, страдающего от заболевания (например, при раке). Точное эффективное количество, необходимое для субъекта, может зависеть, например, от конституции субъекта, здоровья и возраста, природы и распространенности заболевания, выбранного для введения средства визуализации и способа введения. Квалифицированный специалист может с готовностью определить эффективное количество для данной ситуации обычным экспериментированием.
[0097] Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, средства, или композиции, которое способно лечить заболевание или симптомы болезни, снизить серьезность симптомов заболевания, облегчить течение заболевания и вызвать ремиссию, чтобы остановить прогрессию болезни или предотвратить осложнение заболевания или симптомов.
[0098] В контексте данного документа термины «диагностирование», «диагноз» и их вариации относятся к идентификации молекулярного или патологического состояния, заболевания или состояния, такого как идентификация злокачественного процесса или онкологического больного, который может извлечь пользу из деталей протокола лечения. В одном варианте воплощения изобретения диагноз относится к идентификации специфического типа опухоли.
[0099] В контексте данного документа, термины «визуализация», «меченный» и «молекулярная визуализация» относятся к подходу, который позволяет получить качественные, полуколичественные и/или количественные изображения патологических участков, например, опухоли и метастатических поражений, которые поглощают и накапливают меченый альбумин. Пример такого способа визуализации включает, но не ограничивается им, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ).
[0100] «Применение» или «введение» металлокомплекса, средства визуализации или фармацевтической композиции или химиотерапевтического агента субъекту может выполняться, используя один из множества способов, известных специалистам в данной области техники. Например, металлокомплекс, средство визуализации или фармацевтическая композиция могут применяться внутривенно, артериально, внутрикожно, внутримышечно, интраперитонеально, подкожно, окулярно, подъязычно, перорально (глотанием), внутриназально (ингаляцией), интраспинально, внутрицеребрально и трнсдермально (при всасывании, например, через протоки кожи). Соединение, металлокомплекс или композиция могут также вводиться перезаряжающимися или биоразлагаемыми полимерными устройствами или другими устройствами, например, пластырями и насосами, или соединениями, которые предусматривают расширенное, медленное или контролируемое введение соединения, металлокомплекса или агента. Введение также может быть выполнено, например, один раз, много раз во времени и/или в один или более расширенных периодов. Адекватные способы применения металлокомплекса, средства визуализации или фармацевтической композиции будут также зависеть, например, от возраста субъекта, является ли субъект активным или неактивным во время введения, от нарушения когнитивных функций во время применения, ухудшения состояния, химических и биологических свойств соединения, металлокомплекса, или агента (например, растворимости, усвояемости, биодоступности, стабильности и токсичности).
[0101] Термин «замещенный» относится к компонентам, имеющим заместители, заменяющие водород у одного или более атомов углерода в химическом веществе или в комплексе с металлом. Будет подразумеваться, что «замещение» или «замещается на», включает обязательное условие, что такая замена соответствует разрешенной валентности замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к образованию устойчивого соединения или металлокомплекса, например, который спонтанно не подвергается таким изменениям как перегруппировка, циклизация, элиминация и т.д. В контексте данного документа термин «замещенный» рассматривается для включения всех допустимых заместителей органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают нециклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимым заместителем может быть один или более одинаковых или различных адекватных органических соединений. Для решения задач изобретения у гетероатомов, таких как азот, могут быть водородные заместители, и/или любые допустимые заместители органических соединений, представленных в настоящем документе, которые удовлетворяют валентности гетероатомов. Заместители могут включать любые представленные здесь заместители, например, галоген, гидроксил, карбонилы (такие как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонилы (такие как тиоэфир, тиоацетат или тиоформат), акоксил, алкилтио, ацилокси, фосфорил, фосфат, фосфонат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или ароматическая или гетероароматическая группа.
[0102] «Необязательный» или «необязательно» означает, что впоследствии описанные обстоятельства могут реализоваться или не реализоваться, поэтому заявка включает в себя случаи, когда обстоятельство выполняется, и случаи, когда этого не происходит. Например, фраза «необязательно замененный» означает, что неводородный заместитель может присутствовать или не присутствовать на данном атоме, и, таким образом, заявка включает структуры, в которых присутствует неводородный заместитель и структуры, в которых нет неводородного заместителя.
[0103] Если конкретно не заявлено как «незамещенный», ссылка на химические группы в настоящем документе предполагает включение замещенных вариантов. Например, ссылка на «алкильную» группу или часть молекулы, безусловно, включает и замещенные, и незамещенные варианты. Примеры заместителей химических групп включают, но не ограничиваются ими, галоген, гидроксил, карбонилы (такие как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонилы (такие как тиоэфир, тиоацетат или тиоформат), акоксил, алкилтио, ацилокси, фосфорил, фосфат, фосфонат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил, или арил, или гетероарильную группу.
[0104] Термин «алкил» относится к радикалам насыщенных алифатических групп, включая неразветвленные и разветвленные цепи алкильных групп. В некоторых вариантах воплощения изобретения неразветвленные цепи или алкилированные разветвленные цепи имеют 30 или меньше углеродных атомов в своей молекуле (например, C1-C30 для неразветвленной цепи, C4-C30 для разветвленных цепей), но более предпочтительным является 20 углеродных атомов или меньше. В некоторых вариантах воплощения изобретения алкильные группы являются низшими алкильными группами, например, метил, этил, n-пропил, i-пропил, n-бутил и n-пентил. Кроме того, термин «алкил» используется всюду по описанию данного изобретения, примеры и формула изобретения включают как «незамещенные алкилы», так и «замещенные алкилы», к последним относятся алкильные молекулы, имеющие заместители, заменяющие водород на одном или более углеродах. В определенных вариантах воплощения изобретения, неразветвленная цепь или разветвленная алкильная цепь имеет 30 или меньше атомов углерода в своей молекуле (например, C1-C30 для неразветвленных цепей, C3-C30 для разветвленных цепей). В некоторых вариантах воплощения изобретения цепь содержит десять или меньше атомов углерода (C1-C10) в своей молекуле. В других вариантах воплощения цепи включают шесть или меньше атомов углеродa (C1-C6) в своей молекуле.
[0105] Такие заместители могут включать, например, галоген, гидроксил, карбонилы (такие как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонилы (такие как тиоэфир, тиоацетат или тиоформат), акоксил, алкилтио, ацилокси, фосфорил, фосфат, фосфонат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил или арил, или гетероарильную группу.
[0106] «Конъюгат металлокомплекса с альбумином» относится к соединению, полученному при объединении металлоксомплекса, представленного в настоящем документе с альбумином. Связь альбумина с комплексом металла может быть ковалентной или нековалентной. Ковалентная связь может осуществляться через тиол - связывающие группы, раскрытые здесь, связывающиеся с молекулой цистеина альбумина. В некоторых вариантах воплощения изобретения альбумин ковалентно связан с комплексом металла через цистеин - 34.
[0107] «Малеимид» относится к необязательно замещенной химической структуре:
При использовании в качестве заместителя или тиол-связывающей группы (TBG) у малеимида может быть точка сопряжения с молекулой, для которой он является заместителем, с соответствующим сайтом соединения по связям N-H или C-H малеимида.
[0108] «Галоацетамид» относится к структуре:
где X является атомом галогена (например, I, Br, F или Cl).
[0109] «Галоацетат» относится к структуре:
где X является атомом галогена (например, I, Br, F, или Cl).
[0110] «Пиридилдитио» относится к группе или к необязательно замещенной структуре:
предпочтительно
[0111] «Изотиоцианат» относится к структуре:
[0112] «Винилкарбонил» относится к необязательно замещенной функциональной группе, с формулой -CH=CH2, в которой карбонильной группой является ковалентно присоединенная структура:
[0113] «Азиридин» относится к группе, которая, когда используется как заместитель или TBG, имеет необязательно замещенную структуру:
[0114] «Ацетилен» относится к группе, которая, когда используется как заместитель или TBG, имеет необязательно замещенную структуру:
[0115] В различных местах в описании настоящего изобретения заместители соединений и металлокомплексов заявки раскрыты в группах или в диапазонах. Предполагается, что раскрытие включает каждую отдельную подкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин «С1 - С6 алкил» специфически предназначен для отдельного раскрытия метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, сек-бутил, изобутил и т.д.
[0116] «Фармацевтически приемлемая соль» является солью соединения или металлокомплекса, который является подходящим для фармацевтического использования, включая, но не ограничиваясь ими, соли металлов (например, натрия, калия, магния, кальция и т.д.), соли полученные при добавлении кислоты (например, минеральных кислот, карбоксиловых кислот и т.д.), и соли, полученные при добавлении основания (например, аммиака, органических аминов и т.д.). Соли, полученные при добавлении кислоты, формируют соединение, который встречается в свободной форме, поскольку основание может быть получено при обработке вышеупомянутых форм свободных оснований соответствующей кислотой, например, неорганической кислотой, например, галогеноводородными кислотами, такими как соляная кислота или бромистоводородная кислота, серной, азотной, фосфорной и т.п.; или органическими кислотами, например, уксусной, гидроксиуксусной, метилуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, виннокаменной, лимонной, метасульфоновой, этаносульфоновой, бензосувльфоновой, п-толуолсульфоновой, циклической, салициловой, п-аминосалициловой, памоевой и т.п. (см., например, WO 01/062726. Несколько фармацевтически приемлемых солей перечислены Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) и включены в настоящий документ полностью посредством ссылки).
Соединения, содержащие протоны кислоты могут быть преобразованы в их терапевтически активную, нетоксичную форму соли при добавлении основания, например, металла или солей амина, обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Адекватные формы солей основания включают, например, соли аммония, соли щелочи и соли щелочноземельных металлов или ионы, например, лития, натрия, калия, магния, соли кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, N-метил-D-глюкамин, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Наоборот, перечисленные выше формы солей могут быть преобразованы в свободные формы при обработке соответствующим основанием или кислотой. Соединения или металлокомплексы и их соли могут быть в виде сольвата, который включен в рамках настоящего изобретения. Такие сольваты включают, например, гидраты, алкоголяты и т.п. (см., например, WO 01/062726).
[0117] Термин «гидрат» относится к солям, содержащим молекулы воды, объединенные в определенном соотношении как неотъемлемая часть кристалла, которые или связаны с центром металла (M), или кристаллизованы с комплексом металла.
[0118] «Химиотерапевтический агент» относится к средству, которое используется в химиотерапии при лечении рака. Неограничивающие примеры включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, антимикротубулиновые агенты, ингибиторы топоизомеразы и цитотоксические антибиотики.
[0119] Стереохимические и общепринятые определения, используемые в настоящем документе, изложены согласно: S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения, металлические комплексы, агенты, средства визуализации и/или субстанции изобретения могут содержать асимметричные или хиральные центры, и поэтому существовать в различных стехиометрических формах. Предполагается, что все стехиометрические формы, которые включают, но не ограничиваются ими, изомеры, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемированные смеси, являются частью настоящего изобретения. Много органических молекул существует в оптически активных формах, то есть, они обладают способностью вращать плоскость линейно поляризованного света. В описании оптически активной молекулы используются приставки D и L, или R и S, для обозначения абсолютной конфигурации молекулы около ее хирального центра (ов). Приставки D и L или (+) и (-) используются для определения направления вращения соединения в поляризованном свете, при обозначении (-) или 1 подразумевается, что соединение является левовращающимся. Молекула, с приставкой (+) или d, является правовращающейся. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Специфические стереоизомеры могут также упоминаться как энантиомеры, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в соотношении 50:50 упоминается как рацемическая смесь или рацемат, который может встречаться при отсутствии стереоселекции или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров без оптической активности.
[0120] Термин «изомер» используемый в настоящем документе, включает, но не ограничивается ими, таутомеры, цис - и транс - изомеры (Е (противо-), Z (совместно-)), R-и S-энантиомеры (приставки R и S используются в соответствии с правилами, представленными в Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30), диастереомеры, (D) - изомеры, (L) - изомеры, стереоизомеры, их рацемические и другие смеси. Все вышеперечисленные изомеры, а также их смеси предназначены для включения в заявленное изобретение. Несмотря на то, что таутомеры не указаны в формулах, представленных в настоящем документе, предполагается, что они будут включены в настоящее изобретение.
[0121] Термин «стереоизомер» относится к молекулам с идентичным химическим строением и связями, но отличающимся ориентацией атомов в пространстве, которые не могут быть взаимно преобразованы путем вращения одиночных связей.
[0122] Термин «диастереомер» относится к стереоизомерам с двумя или более центрами хиральности и чьи молекулы не являются зеркальным отображением. Диастереомеры характеризуются различными физическими свойствами, например, точкой плавления, точкой кипения, спектральными свойствами и реактивностью. Смеси диастереомеров разделяются с помощью аналитических процедур с высокой разрешающей способностью, таких как кристаллизация, электрофорез и хроматография.
[0123] Термин «энантиомеры» относится к двум стереоизомерам молекулы, которые не совпадают при наложении зеркального отображения.
[0124] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с различной энергией, которые равноценны благодаря низкому энергетическому барьеру. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимное превращения через миграцию протона, такую как кето-энол и имин-энамин изомеризацию. Валентность таутомеров включает взаимопревращения через преобразование некоторых связей электронов.
Комплексы металлов
[0125] Один из аспектов настоящего изобретения представлен комплексом металла со структурой, представленной формулами (I) или (II) или (III):
их сопряженных с основанием кислот, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов;
при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+или 99mTc3 +
X отсутствует или выбран из-NH-, и-O-;
R1 отсутствует или необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-;
Y отсутствует или выбран из -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, и -O-C (O)-NH-;
R2 необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0126] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс является структурой, представленной формулой (I):
Формула (I)
ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата;
при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99mTc4+или 99mTc3 +;
X отсутствует или выбран из-NH-, и-O-;
R1 необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-; и
Y отсутствует или выбран из -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, и -O-C (O)-NH-;
R2 необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0127] В некоторых вариантах воплощения X отсутствует. В некоторых вариантах воплощения отсутствуют X и R1. В некоторых вариантах воплощения X, Y и R1 отсутствуют. В некоторых вариантах воплощения изобретения R2 является необязательно замещенным на C2-C5 алкил. В некоторых вариантах воплощения изобретения R2 является C2-C5 алкилом. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 отсутствует, Y отсутствует и R2 необязательно замещен на C2-C5 алкил. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 отсутствует, Y отсутствует и R2 является C2-C5 алкилом. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 отсутствует, Y отсутствует, R2 необязательно замещен на C2-C5 алкил, а TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 отсутствует, Y отсутствует, R2 является C2-C5 алкилом и TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc4 +; в некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3 +. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 отсутствует, Y отсутствует, R2 необязательно замещен на C2-C5 алкил, М является 111In3+ и TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 отсутствует, Y отсутствует, R2 является C2-C5 алкилом, М является 111In3+ и TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 отсутствует, Y отсутствует, R2 необязательно замещен на C2-C5 алкил, М является 67Ga3+ и TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 отсутствует, Y отсутствует, R2 является C2-C5 алкилом, М является 67Ga3+и TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 отсутствует, Y отсутствует, R2 необязательно замещен на C2-C5 алкил, М является 99mTc4+, и TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 отсутствует, Y отсутствует, R2 является C2-C5 алкилом, М является 99mTc4+ и TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 отсутствует, Y отсутствует, R2 необязательно замещен на C2-C5 алкил, М является 99mTc3+, и TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 отсутствует, Y отсутствует, R2 является C2-C5 алкилом, М является 99mTc3+и TBG является малеимидной группой.
[0128] В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 необязательно замещен на C1-C2 алкил. В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 является C1-C2 алкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения Y является NH-C(O)-. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 необязательно замещен на C1-C2 алкил, Y является NH-C(O)- и R2 необязательно замещен на C1-C2 алкил. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 является C1-C2 алкилом, Y является NH-C(O)- и R2 является C1-C2 алкилом. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 необязательно замещен на C1-C2 алкил, Y является NH-C(O)-, R2 необязательно замещен на C1-C2 алкил и TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 является C1-C2 алкилом, Y является NH-C(O)-, R2 является C1-C2 алкилом и TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 необязательно замещен на C1-C2 алкил, Y является NH-C(O)-, R2 необязательно замещен на C1-C2 алкил, TBG является необязательно замещенной малеимидной группой и М является 111In3+. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 является C1-C2 алкилом, Y является NH-C(O)-, R2 является C1-C2 алкилом, TBG является малеимидной группой и М является 111In3+. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 необязательно замещен на C1-C2 алкил, Y является NH-C(O)-, R2 необязательно замещен на C1-C2 алкил, TBG является необязательно замещенной малеимидной группой и М является 67Ga3 +. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 является C1-C2 алкилом, Y является NH-C(O)-, R2 является C1-C2 алкилом, TBG является малеимидной группой и М является 67Ga3+. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 необязательно замещен на C1-C2 алкил, Y является NH-C(O)-, R2 необязательно замещен на C1-C2 алкил, TBG является необязательно замещенной малеимидной группой и М является 99mTc4+. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 является C1-C2 алкилом, Y является - NH-C(O)-, R2 является C1-C2 алкилом, TBG является малеимидной группой и М является 99mTc4 +. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 необязательно замещен на C1-C2 алкил, Y является - NH-C(O)-, R2 необязательно замещен на C1-C2 алкил, TBG является необязательно замещенной малеимидной группой и М является 99mTc3+. В некоторых вариантах воплощения X отсутствует, R1 является C1-C2 алкилом, Y является - NH-C(O)-, R2 является C1-C2 алкилом, TBG является малеимидной группой и М является 99mTc3+.
[0129] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (II):
Формула (II),
ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99mTc4+или 99mTc3 +;
R1 отсутствует или необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-;
Y отсутствует или выбран из -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, и -O-C (O)-NH-;
R2 необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-; и тиол-связывающая группа (TBG), выбранная из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0130] В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 199mTc4+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 отсутствует. В некоторых вариантах воплощения изобретения Y отсутствует. В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 и Y отсутствуют. В некоторых вариантах воплощения изобретения R2 является необязательно замещенным C1-C18 алкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R2 является C1-C18 алкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 и Y отсутствуют, и R2 является необязательно замещенным C1-C18 алкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 и Y отсутствуют и R2 является C1-C18 алкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 и Y отсутствуют и R2 является C2-C6 алкилом.
[0131] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является этой малеимидной группой:
[0132] В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 и Y отсутствуют, R2 является C2-C6 алкилом и TBG является этой малеимидной группой:
[0133] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (III):
Формула (III),
ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99m Tc4+или 99mTc3 +;
R1 отсутствует или необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-;
Y отсутствует или выбран из -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C (O)-O-, и -O-C (O)-NH-;
R2 необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбранная из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0134] В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3 +. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 199mTc4+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 отсутствует. В некоторых вариантах воплощения изобретения Y отсутствует. В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 и Y отсутствуют. В некоторых вариантах воплощения изобретения R2 необязательно замещен на C1-C18 алкил. В некоторых вариантах воплощения изобретения R2 является C1-C18 алкилом. В некоторых воплощения изобретения R2 необязательно замещен на C2-C6 алкил. В некоторых вариантах воплощения R2 является C2-C6 алкилом. В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 и Y отсутствуют и R2 необязательно замещен на C1-C18 алкил. В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 и Y отсутствуют и R2 является C1-C18 алкилом. В некоторых вариантах воплощения R1 и Y отсутствуют и R2 необязательно замещен на C2-C6 алкил. В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 и Y отсутствуют и R2 является C2-C6 алкилом.
[0135] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой, в которой TBG связана с остальной частью металлокомплекса через азот малеимида. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой:
[0136] В некоторых вариантах воплощения изобретения R1 и Y отсутствуют, R2 является C2-C6 алкилом и TBG является малеимидной группой:
[0137] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (IV), (V), или (VI):
их сопряженных с основанием кислот, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+или 99mTc3 +
m=1 или 2;
n=1-5;
o=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0138] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (IV):
Формула (IV),
ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата;
при этом
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99mTc4+или 99mTc3+;
m=1 или 2;
n=1-5;
o=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0139] В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3 +. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3 +. В некоторых вариантах воплощения М является 99mTc4+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3 +.
[0140] В некоторых вариантах воплощения изобретения m равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения m является 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 3. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 4. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 5. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 3. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 4. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 5. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 6. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 7. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 8. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 9. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 10. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 11. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 12.
[0141] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является этой малеимидной группой:
[0142] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (V):
Формула (V),
ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата, при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99m Tc4+ или 99mTc3 +;
n=1-5;
o=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0143] В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3 +. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3 +. В некоторых вариантах воплощения
изобретения М является 99mTc4+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3+.
[0144] В некоторых вариантах воплощения изобретения n является 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 3. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 4. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 5. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 3. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 4. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 5. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 6. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 7. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 8. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 9. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 10. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 11. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 12.
[0145] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является этой малеимидной группой:
[0146] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (VI):
Формула (VI)
ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата, при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99mTc4+или 99mTc3 +;
n=1-5;
o=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
(0147) В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3 +. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 199mTc4+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3 +.
[0148] В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 3. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 4. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 5. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 3. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 4. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 5. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 6. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 7. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 8. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 9. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 10. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 11. В некоторых вариантах воплощения изобретения o равняется 12.
[0149] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является этой малеимидной группой:
[0150] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (VII), (VIII) или (IX):
их сопряженных с основанием кислот, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99mTc4+или 99mTc3+
m=1 или 2;
n=1-5; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0151] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (VII):
Формула (VII),
ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата, при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99mTc4+, или 99mTc3 +;
m=1 или 2;
n=1-5; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0152] В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3 +. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 199mTc4+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3 +.
[0153] В некоторых вариантах воплощения изобретения m равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения m равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 3. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 4. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 5.
[0154] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является этой малеимидной группой:
[0155] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (VIII):
Формула (VIII)
ее сопряженной с основанием кислоты или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата, при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99mTc4 +, или 99mTc3+;
n=1-5; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0156] В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3 +. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 199mTc4 +. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 3. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 4. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 5.
[0157] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является этой малеимидной группой:
[0158] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (IX):
Формула (IX)
ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата, при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99mTc4 +, или 99mTc3+;
n=1-5; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0159] В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3 +. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 199mTc4+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 3. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 4. В некоторых вариантах воплощения изобретения n равняется 5.
[0160] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является этой малеимидной группой:
[0161] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (X), (XI) или (XII):
их сопряженных с основанием кислот, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99mTc4 +, или 99mTc3 +;
p=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0162] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно заменяемой малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является этой малеимидной группой:
В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 199mTc4+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3 +.
[0163] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (X):
Формула (X),
ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата, при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+, 99mTc4 +, или 99mTc3+;
p=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0164] В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3 +. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 199mTc4+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3 +.
[0165] В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 3. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 4. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 5. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 6. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 7. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 8. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 9. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 10. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 11. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 12.
[0166] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является этой малеимидной группой:
[0167] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (XI):
Формула (XI),
ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата, где
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+или 99mTc3 +;
p=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной
галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0168] В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3 +. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3 +. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 199mTc4+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 3. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 4. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 5. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 6. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 7. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 8. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 9. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 10. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 11. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 12.
[0169] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является этой малеимидной группой:
[0170] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс имеет структуру Формулы (XII):
Формула (XII)
ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата, при этом
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3 +;
p=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG), выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
[0171] В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 111In3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 67Ga3 +. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 199mTc4+. В некоторых вариантах воплощения изобретения М является 99mTc3+. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 1. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 2. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 3. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 4. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 5. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 6. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 7. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 8. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 9. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 10. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 11. В некоторых вариантах воплощения изобретения p равняется 12.
[0172] В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является необязательно замещенной малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой, в которой TBG связана с остальной частью металлокомплекса через азот малеимида и р равняется 2-6. В некоторых вариантах воплощения изобретения TBG является малеимидной группой:
[0173] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс выбран из:
или их сопряженных с основанием кислот, или фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов.
[0174] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс выбран из:
или их сопряженных с основанием кислот, или фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов.
[0175] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс является:
или его сопряженной с основанием кислотой, или фармацевтически приемлемой солью, или его гидратом.
[0176] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс выбран из:
или их сопряженных с основанием кислот, или фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов.
[0177] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс выбран из:
или их сопряженных с основанием кислот, или фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов.
[0178] В некоторых вариантах воплощения фармацевтически приемлемая соль металлокомплекса или ее сопряженная с основанием кислота, представленные в настоящем документе, включают противокатион, выбранный из одного или двух Na+, K+, или NH4+; или одного Ca2+ или Mg2+.
[0179] Альбумин может образовывать производное с любым металлическим комплексом, раскрытым в настоящем документе (например, формируя конъюгат металлокомплекс - альбумин). В некоторых вариантах воплощения изобретения производным альбумина является сопряженная с основанием кислота металлокомплекса. Дериватизация альбумина с различными сайтами аминокислоты белка оказывает существенное влияние на фармакокинетические характеристики альбумина. Первым конъюгатом альбумина с лекарственным препаратом, который поступил в клинические испытания, был синтезируемый ex vivo конъюгат альбумина с метотрексатом, в котором остаток глутамата метотрексата ковалентно связан с эпсилон аминогруппой остатков лизина человеческого сывороточного альбумина с соотношением метотрексат: альбумин приблизительно 1,0.
Согласно оценкам, период полувыведения этого конъюгата альбумина с метотрексатом, составлял до 3 недель у человека (G. Hartung et al. (1999): Clin. Cancer Res. 5:753-759). Для сравнения, период полувыведения (6-малеиимидокапроил) гидразона производного доксорубицина (ДОХО-EMCH, переименованного как альдоксорубицин), который избирательно и специфично связывается с цистеином-34 эндогенного альбумина после внутривенного введения был значительно ниже, показатель t1/2 у человека равнялся 20-21 час (M.M. Mita et al. (2015): Invest. New Drugs 33: 341 -348). Предполагается, что тиол-связанная фармацевтическая форма, альдоксорубицин, продемонстрировала благоприятный профиль токсичности и повысила эффективность в первой и второй линии терапии саркомы мягких тканей, по сравнению с доксорубицином (M.Seetharam et al. (2018): Future Oncology, Epub ahead of print published online: 5 Jun 2018). Следовательно, соответствующее средство визуализации должно специфично и избирательно связываться с цистеином в положении 34 эндогенного или экзогенного альбумина, для обеспечения возможности диагностики поглощения сывороточного альбумина, модифицированного по этой аминокислоте в патологических участках, в особенности в опухоли или на участках с метастазами. В некоторых вариантах воплощения изобретения связь альбумина с агентом визуализации является ковалентной. В других вариантах воплощения связь альбумина со средством визуализации является нековалентной.
[0180] Современная молекулярная визуализация была установлена для диагностики заболеваний и для отслеживания молекул носителя и определения их всасывания и распределения в патологических участках. Молекулярная визуализация обеспечивает такие способы как магнитно резонансная томография (МРТ), позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), компьютерная томография (КТ), и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ).
[0181] Мечение радиоактивным изотопом молекул носителя, таких как пептиды или белки, гамма-излучающими радионуклидами металлов, таких как 111индий, 67галлий или 99mтехнеций является подходящим способом для последующей их визуализации у пациента с помощью ОЭКТ. ДТПА (диэтилентиаминпентауксусная кислота) является хелатирующим агентом, выбранным для комплексообразования, которая формирует стабильные комплексы с 111индием, комплексы с 67галлием и с 99mтехнецием со стабильной кинетикой меченного металлокомплекса.
[0182] В контексте настоящего изобретения были разработаны новые радиоактивные комплексы с 111индием и комплексы с 67галлием, которые включают бифункциональный хелатирующий агент состоящий из производного ДТПА, как хелатирующий агент, связанный с линкером, включающий тиол-связывающую группу (TBG) и радионуклид металла, выбранный из 111индия или 67галлия.
[0183] Тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из малеимидной группы, галоацетамидной группы, галоацетатной группы, пиридилдитио группы, дисульфидной группы, винилкарбонильной группы, азиридиновой группы и/или ацетиленовой группы и ее связи избирательно и/или ковалентно реагируют с тиол (-SH) группами цистеинов на поверхности белков в физиологической среде. В некоторых вариантах воплощения изобретения тиол-связывающей группой является эта малеимидная группа:
которая после внутривенного введения быстро связывается с цистеином - 34 эндогенного или экзогенного альбумина, предпочтительно к эндогенному альбумину в кровотоке.
[0184] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс согласно изобретению, сокращенно 111In-C4-ДТПА, представлен следующей химической структурой как конъюгат кислоты или соли:
[0185] Связывание 111In-C4-ДТПА и его нерадиоактивного аналога, In-C4-ДТПА, с цистеином - 34 эндогенного и экзогенного альбумина и типичные примеры сканирований ОЭКТ/КT у безтимусных мышей с опухолью продемонстрированы на соответствующих фигурах.
[0186] Синтетические пути для формирования металлокомплексов согласно вышеупомянутым вариантам воплощения представлены в Примерах и проиллюстрированы на следующих 4 схемах синтеза:
[0187] Процедура синтеза и характеристика определенных бифункциональных хелатирующих агентов и комплексов металла согласно настоящему изобретению представлены в разделе Примеров.
Фармацевтические композиции
[0188] Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическая композиция, включающий металлокомплекс этого изобретения вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Комплексы металлов или фармацевтические композиции этого изобретения могут использоваться in vitro или in vivo.
[0189] Общее количество металлокомплекса в композиции, которая будет вводиться субъекту, является таковым, которое соответствует данному субъекту. Специалисты в данной области техники оценивают, что разные субъекты могут потребовать различные количества диагностически эффективного вещества. В некоторых вариантах воплощения изобретения количеством металлокомплекса является диагностически эффективное количество. Квалифицированный специалист должен определить количество металлокомплекса в композиции, необходимое для диагностической визуализации субъекта, на основании таких факторов как, например, возраст, масса тела и физическое состояние субъекта. Концентрация металлокомплекса зависит от его растворимости в растворе для внутривенного введения и допустимого объема применяемого жидкой композиции. Например, концентрация металлокомплекса может быть приблизительно от 0,001 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл в инъекционной композиции.
[0190] Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также содержать разбавители, наполнители, соли, буфера, стабилизаторы, солюбилизаторы, протекторы и другие материалы, известные в данной области техники. Термин «фармацевтически приемлемый» означает нетоксичный материал, который не нарушает диагностическую эффективность активного компонента (ов). Характеристики носителя будут зависеть от пути введения.
[0191] В некоторых вариантах воплощения изобретения в композиции могут быть включены один или более наполнителей. Специалистам в данной области техники известно, что выбор любого наполнителя может влиять на выбор любого другого наполнителя. Например, выбор наполнителя может устранить использование одного или более дополнительных наполнителей, потому что комбинация наполнителей может оказать нежелательные влияния. На основании опыта специалист в данной области техники в состоянии эмпирически определить какие наполнители, если таковые вообще имеются, допустимо включать в композиции. Наполнители могут включать, но не ограничиваются ими, cо-растворители, солюбилизаторы, буфера, средства регулирующие рН, объемообразующие агенты, сурфактанты, инкапсулирующие агенты, регуляторы тоничности раствора, стабилизаторы, защитные вещества и модификаторы вязкости. В некоторых вариантах воплощения изобретения может быть полезным включение фармацевтически приемлемого носителя в композиции.
[0192] В некоторых вариантах воплощения изобретения в фармацевтическая композиция могут включаться солюбилизаторы, которые могут использоваться для увеличения растворимости любого из компонентов композиции, включая соединение или наполнитель. В настоящем документе не представлен окончательный перечень солюбилизаторов, но представлены примеры солюбилизирующих агентов, которые могут использоваться в этих составах композициях. В некоторых вариантах воплощения солюбилизаторы включают, но не ограничены ими, гентизиновую кислоту, мио-инозитол, цитрат натрия, лимонную кислоту и их комбинации и любые фармацевтически приемлемые соли и/или их комбинации.
[0193] Значение рН в композициях может быть любым, которое обеспечивает желательные свойства для композиции или состава. Желательные свойства могут включать, например, стабильность вещества или металлокомплекса, повышение удерживания соединения по сравнению с соединениями при других значениях рН, и улучшение эффективности фильтрации. В некоторых вариантах воплощения изобретения значения рН композиций могут быть от приблизительно 3,0 до приблизительно 8,0, например, от приблизительно 3,0 до приблизительно 5,0. В некоторых вариантах воплощения значения рН композиций могут быть 3,0±0,1; 3,5±0,1; 4,0±0,1; 4,5±0,1; 5,0±0,1.
[0194] В некоторых вариантах воплощения изобретения может быть полезной буферизация растворов, включением в композицию одного или более буферов. В некоторых вариантах воплощения буфер может характеризоваться pKa, например, приблизительно 3,0, приблизительно 3,5, приблизительно 4, приблизительно 4,5, приблизительно 5, приблизительно 5,5, приблизительно 6,0, или приблизительно 6,5. Специалист в данной области техники может оценить и выбрать адекватный буфер для включения в композиции, на основании его pKa и других свойств. Буфера известны в данной области техники. Соответственно, буфера, представленные в настоящем документе, не предназначены для составления полного перечня и представлены просто как образцы буфера, которые могут использоваться в композициях или формулах изобретения. В некоторых вариантах воплощения буфер включает, но не ограничивается ими, Трис, Трис-HCl, фосфат калия, фосфат натрия, цитрат натрия, аскорбат натрия, комбинации фосфата натрия и калия, Трис/Трис-HCl, бикарбонат натрия, фосфат аргинина, гидрохлорид аргинина, гидрохлорид гистидина, кокадилат, сукцинат, 2-(N-морфолино) этаносульфоновую кислоту (MES), малеат, би-Трис, фосфат, карбонат и любые фармацевтически приемлемые соли и/или их комбинации.
[0195] В некоторых вариантах воплощения изобретения могут быть включены в композиции агенты, уравновешивающие рН. Модификация рН композиции может оказывать благоприятное воздействие на, например, стабильность или растворимость металлокомплекса, или может быть полезной в формировании композиции, подходящей для парентерального введения. Регулирующие рН средства известны в данной области техники. Соответственно, представленные в настоящем документе регулирующие рН агенты не предназначены для составления исчерпывающего перечня, а указаны как образцовые агенты для регулирования рН, которые могут использоваться в композициях. Регулирующие рН средства могут включить, например, кислоты и основания. В некоторых вариантах воплощения изобретения регулирующий рН агент включает, но не ограничивается ими, уксусную, соляную, фосфорную кислоты, гидроокись натрия, карбонат натрия и их комбинации.
[0196] В некоторых вариантах воплощения изобретение может включать в композиции объемообразующий агент. Объемообразующие средства, как правило, используются в лиофилизированных композициях для обеспечения дополнительного объема композиции и ее визуализации, особенно в случаях, когда лиофилизированные гранулы плохо видимы. Объемообразующие средства также могут помочь предотвратить выход активного компонента (ов) фармацевтической композиции и/или способствовать криозащите композиции. Объемообразующие средства известны в данной области техники. Соответственно, представленные в настоящем документе средства для увеличения объема не предназначены для составления исчерпывающего перечня, а указаны лишь их примеры, которые могут использоваться в композициях.
[0197] Примеры объемообразующего агента могут включать углеводы, моносахариды, дисахариды, полисахариды, спирты углеводов, аминокислоты, кислоты углеводов и их комбинации. Углеводы объемообразующего агента, включают, но не ограничиваются ими, моно -, ди-, или поли - карбогидраты, крахмал, альдозы, кетозы, аминосахара, глицеральальдегид, арабинозу, ликсозу, пентозу, рибозу, ксилозу, галактозу, глюкозу, гексозу, идозу, маннозу, талозу, гептозу, глюкозу, фруктозу, метил - D - глюкопиранозид, мальтозу, лактон, сорбозу, эритрозу, тереозу, арабинозу, аллозу, альтрозу, гулозу, идозу, талозу, эритрулозу, рибулозу, ксилулозу, псикозу, тагатозу, глюкозамин, галактозамин, арабинаны, фруктаны, фуканы, , галактаны, галактуронаны, глюканы, маннаны, ксиланы, инулин, леван, фукоидан, каррагенан, галактокаролозу, пектины, амилозу, пуллулан, гликоген, амилопектин, целлюлозу, пустулан, хитин, агарозу, кератин, хондроитин, дерматан, гиалуроновую кислоту, ксантин камеди, сахарозу, трезалозу, декстран и лактозу. Спирты углеводов объемообразующего агента, включают, но не ограничиваются ими, альдитолы, инозитолы, сорбитол и маннитол.
Кислоты углеводов объемообразующего агента, включают, но не ограничиваются ими, альдоновые кислоты, уроновые кислоты, альдаровые кислоты, глюконовую кислоту, изоаскорбиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, глюкаровую кислоту, глюкуроновую кислоту, глюконовую кислоту, галактуроновую кислоту, маннуроновую кислоту, нейраминовую кислоту, пектиновые кислоты и альгиновую кислоту. Аминокислоты объемообразующего агента, включают, но не ограничиваются ими, глицин, гистидин и пролин.
[0198] В некоторых вариантах воплощения изобретения в композиции может быть включен сурфактант. Сурфактанты, как правило, уменьшают поверхностное натяжение жидкой композиции. Они могут обеспечить полезные свойства, такие как улучшение способности фильтрации. Сурфактанты также могут действовать как эмульгирующие средства и/или агенты, повышающие растворимость. Сурфактанты известны в данной области техники. Соответственно, представленные в настоящем документе сурфактанты, не предназначены для обеспечения полного перечня, но предоставлены просто как примеры сурфактантов, которые могут использоваться в формулировках или композициях изобретения. Используемые сурфактанты включают, но не ограничиваются ими, эфиры сорбитана, такие как полисорбаты (например, полисорбат 20 и полисорбат 80), липополисахариды, полиэтилен гликоли (например, ПЭГ 400 и ПЭГ 3000), полоксамеры (то есть, плюрониксы), этиленоксиды и полиэтиленоксиды (например, Тритон X-100), сапонины, фосфолипиды (например, лецитин) и их комбинации.
[0199] В некоторых вариантах воплощения изобретения в композиции могут быть включены агенты, регулирующие тоничность раствора. Тоничность жидкой композиции является важной характеристикой при введении композиции субъекту, например, при парентеральном введении. Следовательно, агенты, регулирующие тоничность, могут использоваться в целях оптимизации композиции для введения. Агенты, регулирующие тоничность известны в данной области техники. Поэтому, представленные в настоящем документе агенты, регулирующие тоничность, не предназначены для демонстрации исчерпывающего перечня, а лишь обеспечивают примеры агентов, регулирующих тоничность, которые могут использоваться в композициях. Агентами, регулирующими тоничность, могут быть ионные или неионные и включать, без ограничения, неорганические соли, аминокислоты, углеводы, сахара, спирты сахара и углеводы. Примеры неорганических солей могут включать хлористый натрий, хлористый калий, сульфат натрия и сульфат калия. Примером аминокислоты является глицин. Примеры сахаров могут включать спирты сахара, такие как глицерин, пропилен гликоль, глюкозу, сахарозу, лактозу и маннитол.
[0200] В некоторых вариантах воплощения изобретения в композиции могут быть включены стабилизаторы. Стабилизаторы способствуют повышению стабильности металлокомплекса в композициях, например, для уменьшения деградации или предотвращения агрегации металлокомплекса. Без привязки механизма действия к теории связей, агенты повышающие стабильность могут действовать как изолирующие реагенты для металлокомплекса от растворителя или как ингибиторы окисления свободных радикалов терапевтически эффективного вещества. Стабилизаторы известны в данной области техники. Поэтому, изложенные в настоящем документе стабилизаторы не предназначены для составления исчерпывающего перечня, но предоставлены просто как примеры стабилизаторов, которые могут использоваться в композициях. Стабилизаторы могут включать, но не ограничиваются ими, эмульгаторы и сурфактанты.
[0201] В некоторых вариантах воплощения изобретения в композиции может быть включено защитное средство. Защитные средства представляют вещества, которые защищают диагностически активный компонент (например, диагностически эффективное вещество или композиция, например, средство визуализации) от нежелательного условия (например, нестабильность, вызванная, замораживанием или лиофилизацией или окислением). Защитные средства могут включать, например, криопротекторы, лиопротекторы и антиоксиданты. Например, криопротектор может включаться в ресуспендированную лиофилизированную композицию при заморозке композиции перед разбавлением для внутривенного введения. Криопротекторы известны в данной области техники. Поэтому, представленные в настоящем документе криопротекторы не предназначены для составления исчерпывающего перечня, но предоставлены примеры криопротекторов, которые могут использоваться в композициях. Криопротекторы включают, но не ограничиваются ими, растворители, сурфактанты, агенты для инкапсуляции, стабилизаторы, модификаторы вязкости и их комбинации. Криопротекторы могут включать, например, дисахариды (например, сахарозу, лактозу, мальтозу и трегалозу), полиолы (например, глицерин, маннитол, сорбитол и дульцитол), гликоли (например, этиленгликоль, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль).
[0202] Лиопротекторы полезны для стабилизации компонентов композиции. Например, диагностически эффективное вещество может быть лиофилизировано с лиопротектором перед восстановлением. Лиопротекторы известны в данной области техники. Поэтому, представленные в настоящем документе лиопротекторы не предназначены для составления исчерпывающего перечня, но обеспечивают примеры лиопротекторов, которые могут использоваться в композициях. Лиопротекторы включают, но не ограничиваются ими, растворители, сурфактанты, агенты для инкапсуляции, стабилизаторы, модификаторы вязкости и их комбинации. Примерами лиопротекторов могут быть, например, сахара и полиолы. Трегалоза, сахароза, декстран и гидроксипропил-бета-циклодекстрин являются неограничивающими примерами лиопротекторов.
[0203] Антиоксиданты используются для предотвращения окисления компонентов композиции. Окисление может приводить к агрегации агентов для визуализации или других нежелательных воздействий на чистоту средства для визуализации. Антиоксиданты известны в данной области техники. Поэтому, представленные в настоящем документе антиоксиданты не предназначены для составления исчерпывающего перечня, но обеспечивают примеры антиоксидантов, которые могут использоваться в композициях. Антиоксидантами могут быть, например, гентисовая кислота, аскорбат натрия, цитрат, тиолы, метабисульфит и их комбинации.
[0204] В некоторых вариантах воплощения изобретения в композиции могут быть включены агенты, модифицирующие вязкость. Модификаторы вязкости изменяют вязкость жидких композиций, что может быть полезным, так как вязкость играет важную роль в способности к фильтрации жидкой композиции. Композиция может фильтроваться до лиофилизации и восстановления или после восстановления. Модификаторы вязкости известны в данной области техники. Поэтому, представленные в настоящем документе модификаторы не предназначены для составления исчерпывающего перечня, но предоставлены примеры модификаторов вязкости, которые могут использоваться в композициях. Модификаторы вязкости включают растворители, средства солюбилизации, сурфактанты и агенты для инкапсулирования. Примеры модификаторов вязкости, которые могут быть включены в композиции, включают, но не ограничиваются ими, N-ацетил-DL-триптофан и N- ацетилцистеин.
[0205] Композиции могут вводиться многими общепринятыми путями. Примеры используемых путей введения включают пероральный, парентеральный, внутривенный, внутриартериальный, кожный, подкожный, внутримышечный, накожный, внутричерепной, интраорбитальный, офтальмологический, интравитреальный, интравентрикулярный, интракапсулярный, интраспинальный, интрацистернальный, интраперитонеальный, интраназальный для форм аэрозоля, введение в центральную нервную систему (ЦНС), или введение с помощью свечей. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции могут применяться для парентерального введения, например, интраперитонеально, внутривенно или интратекально. В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции вводятся внутривенно. В некоторых вариантах воплощения изобретения ресуспендированная композиция может быть приготовлена растворением лиофилизированной композиции из конъюгата металлокомплекса в растворителе, например, в спирте, ДМСО и/или в полиэтиленгликоле и воде, и/или в солевом буфере. Такое восстановление может включать добавление разбавителя и смешивание, например, вращая или интенсивно перемешивая смесь. Ресуспендированная композиция затем может быть подготовлена для введения, например, при ее смешивании с раствором Рингера с лактатом, 5% раствором глюкозы, изотоническим солевым раствором или подходящим для композиции солевым буфером, чтобы получить композицию для введения. Специалисты в области техники в полной мере осознают, что способ введения диагностически эффективной композиции вещества или формулы будет зависеть от таких факторов как возраст, масса тела и физическое состояние субъекта, подлежащего лечению, а также в зависимости от его заболевания или состояния. Следовательно, квалифицированный специалист может выбрать оптимальный для субъекта способ введения в зависимости от клинической ситуации.
[0206] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает металлокомплексы, и композиции, которые используются при визуализации меченного агента для оценки онкологического процесса, вирусного заболевания, аутоиммунного заболевания, острого или хронического воспалительного процесса, и/или заболевания, вызванного бактериями, грибками или другими микроорганизмами.
[0207] В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции, соединения или металлокомплекс, раскрытые в настоящем документе, могут использоваться в приготовлении препарата для радиовизуализации заболеваний, выбранных из злокачественных новообразований, вирусного заболевания, аутоиммунного заболевания, острого или хронического воспалительного процесса и заболевания, вызванного бактериями, грибками или другими микроорганизмами.
[0208] В некоторых вариантах воплощения изобретения злокачественным новообразованием является рак крови или солидная опухоль. В некоторых вариантах воплощения изобретения злокачественное новообразование выбрано из карциномы, саркомы, лейкемии, лимфомы, множественной миеломы или меланомы.
[0209] В некоторых вариантах воплощения изобретения злокачественным новообразованием является аденокарцинома, увеальная меланома, острая лейкемия, акустическая неврома, ампуллярноя карцинома, анальная карцинома, астроцитома, базалиома, панкреатический рак, опухоль соединительной ткани, рак мочевого пузыря, бронхиальная карцинома, немелкоклеточная бронхиальная карцинома, рак молочной железы, лимфома Беркитта, карцинома тела матки, рак с неизвестной первичной локализацией, рак толстой кишки, рак тонкой кишки, овариальный рак, карцинома эндометрия, рак желчного пузыря, карциномы желчного пузыря, рак тела матки, цервикальный рак, опухоли шеи, носа и уха, гематологическая неоплазия, волосатоклеточный лейкоз, уретральный рак, рак кожи, глиомы, тестикулярный рак, саркома Капоши, рак гортани, рак кости, колоректальный рак, опухоли головы/шеи, карцинома толстой кишки, краниофарингеома, рак печени, лейкемия, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, лимфома Ходжкина, не-Ходжкинская лимфома, рак желудка, рак толстой кишки, медуллобластома, меланома, менингиома, рак почки, почечно-клеточные карциномы, олигодендроглиома, карцинома пищевода, остеолитические карциномы и остеопластические карциномы, остеогенная саркома, овариальная карцинома, панкреатическая карцинома, рак полового члена, рак простаты, рак языка, рак яичника или рак лимфатического узла.
Методы диагностики/визуализации и лечения
[0210] Металлокомплексы и композиции, представленные в настоящем документе, используются для многочисленных клинических применений. Следовательно, другой аспект изобретения обеспечивает способы диагностики, визуализации и/или лечения субъекта.
[0211] В некоторых вариантах воплощения изобретения комплексы металлов и композиции этого изобретения могут вводиться внутривенно, избирательно и быстро ковалентно связываться с эндогенным альбумином в кровотоке с целью радиовизуализации (например, с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ)).
[0212] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ визуализации злокачественного новообразования, включающий введение субъекту, который в этом нуждается, диагностически эффективного количества металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего представленный в настоящем документе металлокомплекс.
[0213] Изобретение также обеспечивает способ визуализации состояния или заболевания у субъекта, когда такие состояния или заболевания выбраны из злокачественных заболеваний, вирусного заболевания, аутоиммунного заболевания, острого или хронического воспалительного заболевания и болезни, вызванной бактериями, грибками или другими микроорганизмами, включая введение субъекту, представленного в настоящем документе, металлокомплекса или фармацевтической композиции.
[0214] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ диагностики заболевания, выбранного из злокачественных заболеваний, вирусного заболевания, аутоиммунного заболевания, острого или хронического воспалительного заболевания и болезни, вызванной бактериями, грибками или другими микроорганизмами, включая введение субъекту, который в этом нуждается, представленного в настоящем документе металлокомплекса и последующей визуализации. В некоторых вариантах воплощения изобретения заболеванием является злокачественное новообразование.
[0215] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ диагностики рака у субъекта, который включает: введение субъекту детектируемого количества металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс (включающий, например, металлокомплекс, содержащий радиоактивную метку); визуализацию субъекта после применения металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс для детектирования сигнала от меченного металлокомплекса, при этом присутствие меченного изотопа в ткани указывает, что ткань злокачественная, таким образом диагностируя рак у субъекта. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ диагностики рака у субъекта, который включает введение субъекту детектируемого количества металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс (включающий, например, металлокомплекс, содержащий радиоактивную метку); визуализацию субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс для детектирования сигнала от меченного металлокомплекса в ткани упомянутого субъекта, при этом присутствие меченного изотопа в ткани указывает, что ткань злокачественная, таким образом диагностируя рак у субъекта. В некоторых вариантах воплощения, изобретение обеспечивает способ диагностики рака у субъекта, который включает введение субъекту детектируемого количества металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в настоящем изобретении металлокомплекс (включающий, например, металлокомплекс, содержащий радиоактивную метку) и выполнение визуализации субъекта после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего металлокомплекс для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса в ткани указанного субъекта, при этом обнаружение сигнала от изотопа в этой ткани, указывает, что ткань злокачественная, таким образом диагностируя рак у субъекта.
[0216] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ диагностики рака у субъекта, этот способ включает введение субъекту детектируемого количества металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс, раскрытый в настоящем документе (включающий, например, металлокомплекс, содержащий изотоп); визуализацию субъекта после введения меченного металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом регистрация сигнала с более высоким накоплением в ткани по сравнению с аналогичной непораженной тканью указывает, что эта ткань злокачественная, таким образом диагностируя рак у субъекта. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ диагностики рака у субъекта, который включает введение субъекту детектируемого количества металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс (включающий, например, металлокомплекс, содержащий радиоактивную метку); выполнение визуализации субъекта после введения ему меченного радиоактивным изотопом металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс, для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса, при этом обнаружение наличия более интенсивного сигнала от изотопа в ткани субъекта по сравнению с аналогичной незлокачественной тканью, указывает, что ткань является злокачественной, таким образом осуществляя диагностику рака у этого субъекта.
[0217] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ диагностики рака у субъекта, который включает введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в данной изобретении металлокомплекс (включая, например, металлокомплекс, содержащий радиоактивную метку), при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, после накопления конъюгата металлокомплекса - альбумин в злокачественной ткани; выполняется визуализация субъекта после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего раскрытый в настоящем изобретении металлокомплекс, для регистрации сигнала от изотопа металлокомплекса в ткани у обследуемого субъекта, при этом выявление сигнала от меченного агента в этой ткани указывает на то, что ткань злокачественная, таким образом диагностируется рак у субъекта. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ диагностики рака у субъекта, который включает введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего раскрытый в настоящем изобретении металлокомплекс (содержащий, например, металлокомплекс, содержащий радиоактивную метку), при этом, металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекса - альбумин накапливается в злокачественной ткани; выполняется визуализация субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающей раскрытый в настоящем изобретении металлокомплекс, для регистрации металлокомплекса в ткани у вышеупомянутого субъекта (или изотопа металлокомплекса) при этом регистрация металлокомплекса (или изотопа металлокомплекса) в этой ткани указывает, что ткань злокачественна, таким образом диагностируется рак у этого субъекта.
[0218] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ лечения рака у субъекта, который включает введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в настоящем изобретении металлокомплекс (включающий, например, металлокомплекс, содержащий радиоактивную метку), при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани, выполняется визуализация субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс для обнаружения сигнала от меченного металлоксомплекса в ткани у заявленного выше субъекта, при этом регистрация сигнала от изотопа в ткани, указывает, что эта ткань злокачественная; диагностирование у этого субъекта злокачественного поражения ткани; и введение терапевтически эффективного количества химиотерапевтического средства субъекту. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ лечения рака у субъекта, включающий: введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс (включающего, например, металлокомплекс с изотопом), при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс с альбумином, при этом конъюгат металлокомплекс с альбумином накапливается в злокачественной ткани; выполняется визуализация субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего металлокомплекс для обнаружения металлокомплекса (или меченного металлокомплекса) в ткани у заявленного выше субъекта, при этом наличие метки в ткани, указывает, что эта ткань злокачественная; диагностирование у этого субъекта злокачественного поражения ткани; и введение терапевтически эффективного количества химиотерапевтического средства субъекту.
[0219] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ диагностики и лечения онкологического субъекта, чувствительного к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту, этот способ включает: введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс (включающий, например, металлокомплекс, содержащий изотоп), при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлоксомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани; выполняется визуализация субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс, для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса в ткани у вышеупомянутого субъекта, при этом регистрация сигнала от изотопа в ткани, указывает, что ткань злокачественная; диагностирование онкологического субъекта, который является чувствительным к терапии связанным с альбумином химиотерапевтическим агентом; и введение терапевтически эффективного количества связанного с альбумином химиотерапевтического агента этому субъекту. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ диагностики и лечения онкологического субъекта, чувствительного к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту, этот способ включает: введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс (включающий, например, металлокомплекс, содержащий изотоп), при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани; выполняется визуализация субъекта после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс для обнаружения наличия металлокомплекса (или изотопа из металлокомплекса) в ткани у вышеупомянутого субъекта, при этом регистрация металлокомплекса (или изотопа из металлокомплекса) в ткани, указывает, что эта ткань злокачественная; диагностирование онкологического субъекта, который чувствителен к терапии связанным с альбумином химиотерапевтическим агентом; и введение терапевтически эффективного количества связанного с альбумином химиотерапевтического агента субъекту.
[0220] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ, включающий: введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс, раскрытый здесь (включающий, например, металлокомплекс, содержащий радиоактивную метку), при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани; выполнение визуализации субъекта после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс, для обнаружения сигнала от меченного металлокомплекса в ткани у вышеупомянутого субъекта, при этом обнаружение наличия сигнала от метки в ткани, указывает, что ткань является злокачественной; диагностирование пораженной ткани онкологического субъекта; и введение терапевтически эффективного количества связанного с альбумином химиотерапевтического агента этому субъекту. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ, включающий: введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс (включающий, например, металлокомплекс, содержащий изотоп), при этом, металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани; выполнение визуализации субъекта после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс и регистрацию металлокомплекса (или изотопа из металлокомплекса) в ткани у вышеупомянутого субъекта, при этом обнаружение наличия металлокомплекса (или изотопа из металлокомплекса) в ткани указывает, что ткань злокачественная; диагностирование пораженной ткани онкологического субъекта; и введение терапевтически эффективного количества связанного с альбумином химиотерапевтического агента субъекту.
[0221] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ, включающий: введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс, (включающий, например, металлокомплекс, содержащий радиоактивную метку), при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани; выполнение визуализации субъекта после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс, чтобы обнаружить сигнал от меченного металлокомплекса, при этом регистрация присутствия сигнала от метки в ткани указывает, что ткань злокачественная; диагностирование пораженной ткани онкологического субъекта; классификацию субъекта, как чувствительного к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту; и введение субъекту терапевтически эффективного количества связанного с альбумином химиотерапевтического агента. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ, включающий: введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс (включающий, например, металлокомплекс, содержащий радиоактивную метку), при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани; выполнение визуализации субъекта после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс для обнаружения металлокомплекса (или метки от металлокомплекса), при этом обнаружение металлокомплекса (или метки от металлокомплекса) в ткани указывает, что ткань злокачественная; диагностирование пораженной ткани онкологического субъекта; классификацию субъекта, как чувствительного к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту; и введение терапевтически эффективного количества связанного с альбумином химиотерапевтического агента субъекту.
[0222] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ визуализации таргетного сайта у субъекта, включающий: введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс (включающий, например, металлокомплекс, содержащий радиоактивную метку), при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается на таргетном участке; и выполнение визуализации на таргетном сайте у субъекта после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс.
[0223] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ оценки чувствительности онкологического субъекта, к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту, включающий: введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс (включающий, например, металлокомплекс, содержащий радиоактивную метку), при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани; выполнение визуализации субъекта после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс, для регистрации сигнала от меченного металлокомплекса, в котором обнаружение присутствия сигнала от радиоизотопа в ткани указывает, что ткань злокачественная; диагностирование пораженной ткани онкологического субъекта; и классификация онкологического субъекта как чувствительного к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту. В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ оценки чувствительности онкологического субъекта к связанному с альбумином химиотерапевтическому средству, включающий: введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс (включающий, например, металлокомплекс, включающий радиоизотопную метку), при этом, металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани; выполнение визуализации субъекта после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс, для обнаружения металлокомплекса (или радиоизотопной метки от металлокомплекса), при этом обнаружение наличия металлокомплекса (или радиоизотопной метки от металлокомплекса) в ткани указывает, что ткань злокачественная; диагностирование пораженной ткани онкологического субъекта; и классификацию субъекта на наличие рака, чувствительного к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту.
[0224] В некоторых вариантах воплощения изобретение обеспечивает способ избирательного накопления металлокомплекса с радиоизотопной меткой, раскрытого в настоящем документе, внутри таргетных клеток субъекта, включая введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, включающего металлокомплекс, представленный в настоящем документе. В некоторых вариантах воплощения изобретения таргетными клетками являются опухолевые клетки.
[0225] В некоторых вариантах воплощения изобретения обеспечивается способ доставки радиоизотопа к таргетному сайту субъекта, который включает введение субъекту металлокомплекса или фармацевтической композиции, содержащего раскрытый в настоящем документе металлокомплекс, при этом металлокомплекс включает радиоизотопную метку, и при этом металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в таргетном участке.
[0226] В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке между около 5 минут и спустя 96 часов после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке между приблизительно 5 минутами и спустя 10 часов после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке между приблизительно 5 минутами и спустя 5 часов после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке между приблизительно 5 минутами и спустя 4 часа после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке между приблизительно 5 минутами и спустя 3 часа после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке между приблизительно 5 минутами и спустя 2 часа после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке между приблизительно 5 минутами и спустя 1 час после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке между приблизительно 5 минутами и спустя 30 минут после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке между приблизительно 10 и 20 часами после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке приблизительно между приблизительно 20 и 30 часами после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке между приблизительно 30 и 40 часами после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке между приблизительно 40 и 50 часами после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке приблизительно между 50 и 60 часами после введения заболевания металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке приблизительно между 70 и 80 часами после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке приблизительно между 80 и 90 часами после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке свыше 90 часов после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временной точке приблизительно спустя 5, 10, 15, 20, 25, 30 35, 40, 45, 50 или 55 минут после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация выполнена во временных точках, приблизительно через: 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36,37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62,63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95 или 96 часов после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции.
[0227] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс или фармацевтическая композиция, включающий металлокомплекс, вводился субъекту как конъюгат металлокомплекс - альбумин, сформированный ex vivo. В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс вводился субъекту и конъюгат металлокомплекс - альбумин, формировался в условиях in vivo.
[0228] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс или фармацевтическая композиция, включающий металлокомплекс, вводился субъекту как конъюгат металлокомплекс - альбумин, сформированный ex vivo, при этом конъюгат металлокомплекс альбумин сформирован: при сопряжении альбумина с функциональной группой, соответствующей TBG металлокомплекса; с последующим хелатированием М. Альбумин мог быть аутогенным или гетерогенным для субъекта.
[0229] В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс или фармацевтическая композиция, включающий металлокомплекс, вводился субъекту как конъюгат металлокомплекс - альбумин, сформированный ex vivo, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин сформирован: хелатированием М для формирования металлокомплекса; с последующим сопряжением альбумина с TBG металлокомплекса для формирования конъюгата металлоксомплекс - альбумин. Альбумин может быть аутогенным или гетерогенным для субъекта. В некоторых вариантах воплощения изобретения металлокомплекс или фармацевтическая композиция, включающий металлокомплекс, вводился субъекту, и конъюгат металлокомплекс - альбумин сформирован in vivo.
[0230] В некоторых вариантах воплощения изобретения диагностические способы, представленные в настоящем документе, могут применяться для радиовизуализации заболевания, выбранного из онкологического заболевания, вирусного заболевания, аутоиммунного заболевания, острого или хронического воспалительного заболевания, заболевания вызванного бактериями, грибками, или другими микроорганизмами.
[0231] В некоторых вариантах воплощения изобретения онкологическим заболеванием является рак крови или солидные опухоли. В некоторых вариантах воплощения изобретения онкологическое заболевание выбрано из карциномы, саркомы, лейкемии, лимфомы, множественной миеломной болезни или меланомы.
В некоторых вариантах воплощения изобретения злокачественное новообразование такое как аденокарцинома, увеальная меланома, острая лейкемия, акустическая невринома, ампулярная карцинома, анальная карцинома, астроцитома, базалиома, панкреатический рак, опухоли соединительной ткани, рак мочевого пузыря, бронхиальная карцинома, немелкоклеточная бронхиальная карцинома, рак молочной железы, лимфома Беркитта, рак тела матки, синдром злокачественной опухоли без выявленного первичного очага (CUP), рак толстой кишки, рак тонкого кишечника, овариальный рак, карцинома эндометрия, рак желчного пузыря, карцинома желчного пузыря, рак тела матки, цервикальный рак, опухоли шеи, носа и уха, гематологическая неоплазия, волосатоклеточный лейкоз, уретральный рак, рак кожи, глиомы, тестикулярный рак, саркома Капоши, рак гортани, рак кости, колоректальная карцинома, опухоли головы/шеи, карцинома толстой кишки, краниофарингеома, рак печени, лейкоз, рак легкого, немелкоклеточная карцинома легкого, лимфома Ходжкина, не-Ходжкинская лимфома, рак желудка, рак толстой кишки, медулобластома, меланома, менингиома, почечный рак, почечно-клеточные карциномы, олигодендроглиома, карцинома пищевода, остеопластические карциномы и остеолитические карциномы, остеосаркома, овариальная карцинома, панкреатическая карцинома, рак полового члена, рак предстательной железы, рак языка, карцинома яичника и рак лимфатического узла.
[0232] В некоторых вариантах воплощения изобретения визуализация осуществляется с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ). В некоторых вариантах воплощения изобретения дополнительно выполняется визуализация с помощью магнитной резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ).
[0233] В некоторых вариантах воплощения изобретения субъектом является млекопитающее. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъектом являются крупный рогатый скот, кошка, собака, мышь, лошади или человек. В некоторых вариантах воплощения изобретения субъектом является человек.
Наборы
[0234] Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает набор. В некоторых вариантах воплощения изобретения набор включает представленный здесь металлокомплекс. В некоторых вариантах воплощения изобретения набор предназначен для диагностики рака. В других вариантах воплощения набор предназначен для диагностики онкологического пациента, который восприимчив к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту. Набором является комплект материалов или компонентов, включающий, по меньшей мере, представленный в настоящем документе, металлокомплекс или фармацевтическая композиция, включающий металлокомплекс.
[0235] В некоторых вариантах воплощения изобретения набором является комплект для техники визуализации, предназначенный для обнаружения альбумина у субъекта. В других вариантах воплощения комплект предназначен для определения степени поглощения и распределения альбумина в патологических участках субъекта (например, в опухоли).
[0236] В некоторых вариантах воплощения изобретения комплект предназначен для диагностики рака у субъекта и включает металлокомплекс или представленную здесь композицию; инструкции по использованию металлокомплекса или композиции для диагностики рака, включающие инструкции по применению металлокомплекса или композиции у субъекта; инструкции по визуализации субъекта после введения металлокомплекса или композиции для обнаружения сигнала от метки или от радиоактивного изотопа, в котором патологическое накопление сигнала указывает на наличие рака у субъекта.
[0237] В некоторых вариантах воплощения изобретения комплект предназначен для диагностики онкологического субъекта, который может быть восприимчив к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту, при этом набор включает металлокомплекс или представленную здесь композицию; инструкции по применению металлокомплекса или композиции для диагностики онкологического пациента на восприимчивость к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту, включая инструкции по применению металлокомплекса или композиции у субъекта; инструкции по визуализации субъекта после введения ему металлокомплекса или композиции для обнаружения сигнала от метки или от радиоактивного изотопа, в котором патологическое накопление сигнала указывает на наличие рака у субъекта.
[0238] Точные физико-химические характеристики формируемых наборов зависят от их рекомендованного применения. Например, в некоторых вариантах воплощения наборы формируются с целью диагностики рака. В других вариантах воплощения они формируются для определения восприимчивости онкологического субъекта к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту. В некоторых вариантах воплощения изобретения набор формируется специфично с целью диагностики млекопитающих субъектов. В другом варианте воплощения набор формируется специфично с целью диагностики человека. В последующих вариантах воплощения набор формируется для применения в ветеринарии, при диагностике субъектов, таких как, без ограничения, крупный рогатый скот, домашние и лабораторные животные.
[0239] В набор могут быть включены инструкции по использованию. «Инструкции по использованию», как правило, включают четкое описание используемой техники для компонентов набора с целью достигнуть желательного результата, например, диагностировать рак у субъекта или диагностировать восприимчивость онкологического субъекта к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту. Инструкции могут включать, например, инструкции по введению металлокомплекса или композиции субъекту; инструкции по визуализации субъекта после введения ему металлокомплекса или композиции для регистрации сигнала от метки или от радиоактивного изотопа, в котором накопление сигнала указывает на наличие рака у субъекта, или или на то, что субъект будет реагировать на химиотерапевтический агент, связанный с альбумином.
[0240] Необязательно, набор также содержит другие полезные компоненты, такие как, разбавители, буфера, фармацевтически приемлемые носители, шприцы, катетеры, аппликаторы, пипетки или инструменты для измерения, или другие полезные комплектующие, которые признаны в данной области техники.
[0241] Материалы или компоненты, собранные в наборе, могут быть предоставлены потребителю сохраненными любыми удобными и подходящими способами, не нарушающими их функциональные и эксплуатационные качества. Например, компоненты могут быть в растворенной, дегидратированной или лиофилизированной форме; хранящимися при температуре окружающей среды, охлажденными или замороженными. Компоненты, как правило, размещены в соответствующем упаковочном материале. Используемая здесь фраза «упаковочный материал» относится к одному или более используемым упаковочным блокам, обеспечивающим сохранность предоставляемого набора. Упаковочный материал разрабатывается известными способами, направленными на обеспечение и поддержание стерильной среды. Используемые в наборе упаковочные материалы являются традиционно используемыми при диагностировании рака и/или для композиций, содержащих радиоактивные композиции. Используемый в настоящем документе термин «упаковка» относится к соответствующей твердой матрице или материалу, такому как стекло, пластик, бумага, фольга, и т.п., способным поддерживать отдельные компоненты набора. Упаковочный материал, как правило, обеспечен внешней маркировкой, на которой указано содержание и/или назначение набора и/или его компонентов.
Вариации и модификации
[0242] В представленном документе могут встречаться вариации, модификации и другие реализации представленного здесь содержания согласно общепринятым критериям, без отступления от существа и объема изобретения. Соответственно, изобретение не должно ограничиваться предыдущим описанием или следующими примерами.
Представление примеров
[0243] Аспекты изобретения, представленные в целом, будут с большей готовностью восприняты с помощью следующих примеров, которые включены только с целью иллюстрации специфических характеристик и вариантов воплощения изобретения и не предназначены для ограничения.
Эквиваленты
[0244] Квалифицированные специалисты в данной области техники признают, или будут способны обеспечить общепринятое экспериментальное использование множественных эквивалентов комплексов металла, композиций и способов применения в представленном документе. Предполагается, что такие эквиваленты соответствуют существу и объему изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Материалы и способы подготовки комплексов металла
[0245] Все реакции были выполнены в инертной атмосфере N2, если иначе не заявлено. Использованы коммерчески доступные реактивы без дополнительной очистки, если иначе не заявлено. Безводные растворители были куплены в безводной форме (дихлорметан, диметилсульфоксид, N, N-диметилформамид, тетрагидрофуран и т.д.), и все другие используемые растворители были реагентами или принадлежали к классификации «используемые для ВЭЖХ».
[0246] Спектры ядерного магнитного резонанса были зарегистрированы при температуре окружающей среды (если не заявлено иное) на спектрометре 400 МГц: Bruker Avance 400 Ultrashield (400 MHz для 1H, 100 MHz для 13C). Все значения химических сдвигов для протона представлены в частях на миллион (δ) с калибровкой по дейтерированному протону в CDCl3 (δ 7,26) или дейтерированному протону ДМСО-d6 (δ 2,50) или дейтерированному протону D2O (δ 4,79). Все значения химических сдвигов для углерода представлены в частях на миллион (δ) и калибровкой по поглощению углерода в CDCl3 (δ77,0) или ДМСО-d6.
(δ 39,52). Результаты спектроскопии ЯМР представлены следующими характеристиками: химический сдвиг, множественность (s=синглет, d=дуплет, t=триплет, q=квартет, quin=квинтет, m=мультиплет, br=широкий, dd=дуплет/дуплет), константа расщепления=J (Гц=Герц) и интегрированы.
[0247] Массовые спектры с низкой разрешающей способностью накапливались на спектрометре Bruker Amazon SL (ESI) или с помощью приставки Thermo Fisher LCQ (ESI).
[0248] Стеклянная посуда и магнитные мешалки, как правило, сушились в термостате при 140°C в течение, по меньшей мере, 12 часов, а затем охлаждались в атмосфере N2 до использования. Флаконы были оснащены ограничительной мембраной, удерживающей положительное давление N2, если иначе не отмечено. Все другие реакции были выполнены в круглодонных колбах, закрытых резиновыми пробками. Для переноса жидких реактивов использовались пластиковые шприцы или стеклянные пипетки. Реакции проводились при перемешивании на магнитной мешалке, с использованием покрытых тефлоном магнитов. Аналитическая тонкослойная хроматография (ТСХ) выполнялась с использованием алюминиевых пластин, предварительно покрытых 0,25 мм слоем силикагеля 230-400 меш и пропитанных флуоресцентным индикатором (254 нм). Пластины для ТСХ визуализировались облучением в ультрафиолетовом свете и/или при нанесении красящего раствора KMnO4. Органические растворы концентрировались при пониженном давлении с помощью роторных испарителей KNF RC 600 и Heidolph Hei-VAP.
[0249] Колоночная флэш-хроматография выполнена на предварительно упакованных силикагелем FLASH колонках с использованием системы очистки Biotage Isolera™ One и Biotage Isolera™ SL (для больших объемов).
[0250] Содержание трифторуксусной (ТФУ) кислоты определялось при использовании испарительного детектора по светорассеиванию (ELSD LT-II, Shimadzu) и ионообменной колонки Acclaim Trinity Pl (3,0 мкм, 3,0×150 мм). Определение количества ТФК было выполнено в трех повторах для каждого образца и рассчитано по калибровочной кривой для 7 точек.
[0251] Значения рН растворов измерялись при комнатной температуре с использованием рН-метра WTW Inolab 7310 с электродами SenTix® mic-D.
[0252] ВЭЖХ выполнена с помощью системы для ВЭЖХ Shimadzu Nexera XR, оборудованной детектором с фотодиодной матрицей SPD-M20A.
[0253] Лиофилизация выполнена на установке Martin Christ Alpha 2-4 LSCplus.
[0254] Центрифугирование выполнено на рефрижераторной центрифуге Eppendorf 5810 R, с ротором A-4-81.
Способы ВЭЖХ
[0255] Способ ВЭЖХ 1: использовался для контроля реакции и определения чистоты. Колонка: Phenomenex Kinetex Polar: C18 (150×4,6 мм, 2,6 мкм, 100 Å), градиент: мобильная фаза A: вода (0,1% ТФК), мобильная фаза B: ацетонитрил (0,1% ТФК). Градиент элюции фазы B: 0% - 3,5 минуты; 30%, 3,5-20 минут; 30-80%, 20-22 минуты; 80-100%, 22-24 минуты; 100%, 24-27 минут; 100-30%, 27-30 минут; 30%, 30 минут; окончание прогона, скорость потока =1,0 мл/минуту.
[0256] Способ ВЭЖХ 2: использовался для контроля реакции и определения чистоты. Колонка: Phenomenex Kinetex Polar: C18 (150×4,6 мм, 2,6 мкм, 100 Å), градиент: мобильная фаза A: вода (0,1% ТФК), мобильная фаза B: ацетонитрил (0,1% ТФК). Градиент элюции фазы B: 0% - 3,5 минуты; 5%, 3,5-20 минут; 5-40%, 20-22 минуты; 40-65%, 22-24 минуты; 65%, 24-27 минут; 65-5%, 27-30 минут; 5%, 30 минут; окончание прогона, скорость потока =1,0 мл/минуту.
[0257] Способ ВЭЖХ 3: использовался для контроля реакции и определения чистоты. Колонка: Phenomenex Kinetex Polar: C18 (150×4,6 мм, 2,6 мкм, 100 Å), градиент: мобильная фаза A: вода (0,1% ТФК), мобильная фаза B: ацетонитрил (0,1% ТФК). Градиент элюции фазы B: 0-5,5 минут: 1%, 5,5-20 минут; 1-40%, 20-22 минуты; 40-65%, 22-24 минуты; 65%, 24-27 минут; 65-1%, 27-30 минут; 1%, 30 минут: окончание прогона, скорость потока =1,0 мл/минуту.
[0258] Способ ВЭЖХ 4: использовался для контроля реакции и определения чистоты. Колонка: Phenomenex Kinetex Polar: C18 (150×4,6 мм, 2,6 мкм, 100 Å), градиент: мобильная фаза A: вода (0,1% ТФК), мобильная фаза B: ацетонитрил (0,1% ТФК). Градиент элюции фазы B: 0-1,5 минуты; 1%, 1,5-8 минут; 1-65%, 8-10 минут; 65-95%, 10-13 минут; 95%, 13-14 минут; 95-1%, 14-16 минут; 1%, 15 минут: окончание прогона, скорость потока =1,0 мл/минуту.
[0259] Способ ВЭЖХ 5: использовался для контроля реакции и определения чистоты. Колонка с обратной фазой: Phenomenex Kinetex Polar: C18 (150×4,6 мм, 2,6 мкм, 100 Å), градиент: мобильная фаза A: вода (0,1% ТФК), мобильная фаза B: ацетонитрил (0,1% ТФК). Градиент элюции фазы B: 0-1,5 минуты: 5%, 1,5-8 минуты; 5-65%, 8-13 минут; 65-95%, 13-15 минут; 95-5%, 15 минут; окончание прогона, скорость потока =1,0 мл/минуту.
[0260] Способ ВЭЖХ 6: использовался для контроля реакции и оценки чистоты. Колонка с обратной фазой: Phenomenex Kinetex Polar: C18 (150×4,6 мм, 2,6 мкм, 100 Å), градиент: мобильная фаза A: вода (0,1% ТФК), мобильная фаза B: ацетонитрил (0,1% ТФК). Градиент элюции фазы B: 0-1,5 минуты; 15%, 1,5-8 минут; 15-70%, 8-10 минут; 70-95%, 10-13 минут; 95%, 13-15 минут; 95-15%, скорость потока =1,0 мл/минуту.
[0261] Способ ВЭЖХ 7 использовался для контроля реакции и оценки чистоты. Колонка с обратной фазой: Phenomenex Kinetex Polar: C18 (150×4,6 мм, 2,6 мкм, 100 Å), градиент: мобильная фаза A: вода (0,1% ТФК), мобильная фаза B: ацетонитрил (0,1% ТФК). Градиент элюции фазы B: 0-1,5 минут; 5%, 1,5-20 минут; 5-65%, 20-22 минуты; 65-95%, 24-30 минут; 95-5%, 30 минут: окончание прогона, скорость потока =1,0 мл/минуту.
[0262] Способ ВЭЖХ 8: использовался для радиохимического контроля и оценки чистоты Колонка с обратной фазой: Phenomenex Kinetex Polar: C18 (150×4,6 мм, 2,6 мкм, 100 Å), градиент: мобильная фаза A: вода (0,1% ТФК), мобильная фаза B: ацетонитрил (0,1% TFA). Градиент элюции фазы B: 0-1,5 минуты; 5%, 1,5-20 минут; 5-40%, 20-22 минуты; 40-65%, 22-24 минуты; 65%, 24-25 минут; 65-5%, 25-30 минут; 5%. 30 минут; окончание прогона, скорость потока =1,0 мл/минуту. Термостатирование колонки: 37 °C.
[0263] Способ ВЭЖХ 9: использовался для связывания сывороточного альбумина. Колонка: Phenomenex Aeris WP C18 (250×4,6 мм, 3,6 мкм, крупнопористая), градиент: мобильная фаза A: вода с 0,1% ТФК, мобильная фаза B: ацетонитрил с 0,1% ТФК. Градиент элюции фазы B: 0-1,5 минут; 5%, 1,5-20,0 минут; 5-60%, 20-22,0 минуты; 60-85%, 22-24,0 минуты; 85-85%, 24-27,0 минут; 85-5%, 30 минут; окончание прогона, скорость потока =1,0 мл/минуту. Термостатирование колонки: 37 °C.
Способ жидкостной хроматомасс-спектрометрии (ЖХ-МС)
[0264] Способ ЖХ-МС: колонка: Phenomenex Kinetex Polar: C18 (150×4,6 мм, 2,6 мкм, 100 Å), градиент: мобильная фаза A: 0,1% фторуксусная (ФУ) кислота в H2O: ацетонитрил, мобильная фаза B: 0,1% ФУ в CH3CN. Градиент элюции фазы B: 0-1,0 минута; 15%, 1,0-10,0 минут; 15-100%, 10,0-11,5 минут; 100%, 11,50-12,50 минут; 15%, 12,50-15,0 минут; 15%, 15,0 минут; окончание прогона, 15 минут: окончание прогона, скорость потока=0,4 мл/минуту.
Определение количества ТФУ (трифторуксусной) кислоты
[0265] Содержание ТФК в очищенных хелатах определено с использованием испарительного детектора по светорассеиванию (ELSD LT-II, Shimadzu, указатель уровня до 5, T=30 °C) и ионообменной колонки Acclaim Trinity Pl (3,0 мкм, 3,0×150 мм). Мобильная фаза A: 90% ацетонитрил/10% вода Millipore. Мобильная фаза B: 0,2М ацетат аммония рН. = 4,3. Градиент элюции фазы B: 0-4,0 минуты; 25%, 4,0-10,0 минут; 25-90%, 10,0-13,0 минут; 90%, 13,0-15,0 минут; 90-25%, 15,0-20,0 минут; 25%, 20,0 минут; окончание прогона. Скорость потока=0,6 мл/минуту. Вводимый объем: 30 мкл. Определение количества ТФК выполнено в трех повторах для каждого образца (растворенного в 0,2 М HCl.) и рассчитано по калибровочной кривой с 7 точками (диапазон калибровки от 1,15 мМ до 6,49 мМ). А: 6,5 мМ маточный раствор ТФК вводился, по меньшей мере, 4 раза для заполнения колонки перед нанесением серии.
Радиохимическое мечение и чистота
[0266] Подготовка лиофилизированной композиции: C4-ДТПА растворялся в буфере для лиофилизации в конечной концентрации 0,09 мг/мл. Буфер для лиофилизации содержал 2 мг/мл гентистиновой кислоты, 10 мг/мл инозитола, 5,6 мг/мл цитрата натрия и 0,4 мг/мл лимонной кислоты. Растворенный хелат фильтровался в стерильных условиях через шприц с фильтром Acrodisc Fluorodyne II (0,2 мкм). Стерильные растворы переносились пипеткой во флаконы для лиофилизации, которые затем частично были закрыты резиновыми пробками. Затем флаконы помещались в устройство для замораживания для лиофилизации. Флаконы постепенно замораживались в течение 9 часов до достижения конечной температуры -40°C. Основная сушка начиналась по окончанию цикла замораживания и выполнялась при температуре между -40°C и -20°C в течение 52 часов (вакуум 0,08 мбар). По завершению основного цикла сушки выполнялась заключительная сушка, которая длилась в течение 12 часов при температуре 25 °C (вакуум 0,08 мбар). После завершения цикла флаконы закрывались под вакуумом.
[0267] Мечение радиоактивным изотопом и контроль качества: мечение радиоактивным изотопом C4-ДТПА было выполнено при добавлении во флаконы, содержащие лиофилизированное тестируемое соединение, 42,4 ± 7,6 мБк (C4-ДТПА) 111InC13 в растворе HCl (MAP Medical, Finland). Флаконы встряхивались до достижения полностью прозрачного раствора и инкубировались в течение 30 минут при температуре +37°C. Мечение радиоактивным изотопом выполнено в трех повторах.
[0268] Радиохимическая чистота меченного радиоактивным изотопом продукта 111In-C4-ДТПА измерялась на обратнофазовой колонке C18 (система для хроматографии Agilent 1260 Infinity II, способ 8). Образец растворялся 1:10 (объем/объем) водой, и 10 мкл образца вводились в систему ВЭЖХ.
[0269] Хроматография: система для ВЭЖХ Infinity II 1260 (Agilent Inc., Santa Clara, CA, США) состоящая из системы доставки растворителя G711A, G7129A термостатируемого автоматического самплера, УФ-датчика G7114A, коллектора для сбора аналитических фракций G1364C и радио-датчика PosiRAM (LabLogic Systems Ltd). Система ВЭЖХ управлялась контролером LAURA и программным обеспечением для анализа (LabLogic Systems Ltd., Великобритания). Образцы для анализа разделялись в проточном градиенте на колонке ОФ-ВЭЖХ (Kinetex Polar C18 (4,6 мм 150 мм, с предколонкой). Использовался способ 8 ВЭЖХ.
Пример 2
Примеры синтеза
[0270] Соединения 3a - d представленные на Схеме 5 подготовлены, как описано ниже.
Общая процедура синтеза соединений 3a - 3d
[0271] p-NH2-Bn-ДТПА*4 HCl 1 (1,0 ‘1 экв.) смешивался с безводным ацетонитрилом (2 мл/100 мг) в пластиковой пробирке на 12 мл. Добавлялся DIPEA (11 экв.) и смесь растворялась при обработке ультразвуком. Затем раствор эфира малеимидо N-гидроксисукцинимида 2a-2d (2экв.) в сухом MeCN (2 мл) был добавлен к раствору ДТПА, смесь перемешивалась при комнатной температуре, и ход реакции контролировался с помощью ВЭЖХ. После 18 часов, добавлялась уксусная кислота (11 экв.) для нейтрализации основания и остановки реакции. Продукт преципитировался из MTBE (8 мл), и полученный преципитат центрифугировался (4 минуты, 4000 оборотов/минуту) и очищался с помощью ОФ-ФЛЭШ хроматографии. Для очистки с помощью ОФ-флешхроматографии преципитат растворялся смеси 600 мкл MeCN и 600 мкл воды. Результирующий раствор разводился водой к объему 6 мл (10% MeCN). Раствор очищался с помощью ОФ- флэш хроматографии на установке системы флеш-очистки Biotage Isolera™ One на предколонке SNAP Ultra C18 30g, используя шаг градиента, содержащего 0,1% ТФК и ацетонитрил, содержащий 0,1% ТФК. Фракции продукта анализировались на ВЭЖХ (способ 2, при 220 нм), очищенные фракции объединялись и лиофилизировались для получения легкого мелкокристаллического остатка 3a-3d.
Выход и результаты характеристики для 3a-3d
[0272] Соединение (R)-2,2’-((2-((2-(бис(карбоксиметил)амино)-3-(4-(3-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)пропанамидо)фенил)пропил)(карбоксиметил)амино)этил)азанедил)диуксусная кислота 3a, подготовлен как описано выше. Выход: 35 мг (35%) (содержание ТФК: 0,75 ± 0,03 моль экв.). ВЭЖХ (способ 2, 220 нм) больше 95%. LRMS-ESI (m/z) расчетное содержание для: C28H36N5O13 [M+H] +: 650,23. Определено: 650,08. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,35 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,27 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,84 (s, 2H), 3,99-3,71 (m, 12H), 3,68-3,58 (m., 1H), 3,47-3,10 (m., 7H), 2,77-2,62 (m., 3H). 13C ЯМР (101 МГц, D2O, как соль ТФК, сигналы ТФК не включались), δ 172,67, 172,59, 172,20, 171,28, 170,66, 135,78, 134,43, 133,14, 129,88, 122,32, 62,01, 55,52, 54,48, 54,16, 51,24, 49,88, 35,50, 34,42, 31,92. 19F ЯМР (376 МГц, D2O) δ - 75,59.
[0273] (R)-2,2’-((2-((2-(бис(карбоксиметил)амино)-3-(4-(3-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)бутанамидо)фенил)пропил)(карбоксиметил)амино)этил)азанедил), диуксусная кислота 3b, C4-ДТПА подготовлен как описано выше. Выход: 114 мг (22%) (содержание ТФК: 1,29 ± 0,22 моль экв.). ВЭЖХ (способ 2, при 220 нм) больше 95%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано: C29H36N5O13 [М+Н]-: 662,23. Определено: 662,33. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) 8 7,34 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,21 (d, J=8,2 Гц, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,00-3,65 (m, 10H), 3,64-3,54 (m., 1H), 3,51 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,45-3,00 (m., 7H), 2,65 (dd, J=13,9, 9,2 Гц, 1H), 2,36 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,92 (р., J=6,8 Гц, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, D2O, как соль ТФК, сигналы ТФК не включались), δ 173,92, 173,06, 172,77, 170,93, 170,56, 136,05, 134,27, 132,76, 129,80, 121,92, 62,00, 55,26, 54,63, 53,99, 52,62, 51,10, 49,95, 36,95, 33,47, 31,94, 23,33. 19F ЯМР (376 МГц, D2O) δ-75,65.
[0274] (R)-2,2’-((2-((2-(бис(карбоксиметил)амино)-3-(4-(3-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)пентанамидо)фенил)пропил)(карбоксиметил)амино)этил)азанедил)диуксусная кислота 3c синтезировался как описано выше. Выход: 47,0 мг (22%) (содержание ТФК: 1,05 ± 0,01 моль экв.). ВЭЖХ (способ 5, при 220 нм) больше 95%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для C30H39N5O13 [M+H] +: 678,26.
Определено: 678,23. Содержание ТФК (на моль соединения): 1,05 моль экв. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ7,36 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,75 (s, 2H), 4,00-3,67 (m, 10H), 3,60-3,53 (m 1H), 3,45 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3,38-3,02 (m, 7H), 2,63 (dd, J=13,6, 9,5 Гц, 1H), 2,35 (t, J=6,5 Гц, 2H), 1,64-1,49 (m., 4H); 13C ЯМР (101 МГц, D2O, как соль ТФК, сигналы ТФК не включались), δ 174,97, 173,18, 172,85, 170,82, 170,61, 136,08, 134,20, 132,82, 129,82, 122,04, 61,99, 55,15, 54,50, 54,03, 52,52, 50,98, 49,98, 37,13, 35,72, 31,90, 27,00, 22,39.
[0275] (R)-2,2’-((2-((2-(бис(карбоксиметил)амино)-3-(4-(3-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)гексанамидо)фенил)пропил)(карбоксиметил)амино)этил)азанедил), диуксусная кислота 3-d синтезировался как описано выше. Выход: 23 мг (21%) (содержание ТФК: 1,17 ± 0,10 моль экв.). ВЭЖХ (способ 2, при 220 нм) больше или равно 95%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано содержание для: C31H42N5O13 [M+H]+: 692,28. Определено: 692,26. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,83 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,17 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,00 (s, 2H), 4,52-4,35 (m., 2H), 3,59-3,31 (m., 14H), 3,17 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,05-2,97 (m., 2H), 2,93 (dd, J=13,5, 5,1 Гц, 1H), 2,48-2,44 (m., 1H), 2,26 (t, J=7,4 Гц, 2H), 1,62-1,53 (m., 2H), 1,54-1,46 (m., 2H), 1,24 (p, J=7,7, 7,2 Гц, 2H). 13C ЯМР (101 МГц, ДМСО d6 как соль ТФК, сигналы ТФК не включались), δ 173,97, 172,43, 171,13, 171,01, 167,77, 137,81, 134,48, 132,23, 129,33, 119,17, 59,03, 55,40, 53,89, 53,28, 52,07, 51,46, 48,72, 37,00, 36,16, 33,21, 27,82, 25,85, 24,63.
[0276] Соединения 6a-d и 7a-d, представленные на Схеме 6, были подготовлены, как описано ниже.
Общая процедура для синтеза соединений 6 и 7
[0277] Шаг 1: К охлажденному раствору (-15°C) тетра-tBu-ДТПА 4 (1,00 экв.) в тетрагидрофуране (ТГФ) (1000 мкл/150 мг) добавлен диизопропилэтиленамин (DIPEA) (2,00 экв) и изобутил хлороформа (1,10 экв.). Спустя 10 минут к суспензии в ТГФ (3000 мкл) по каплям добавлен дериват амино малеимида 5a-d или 5a’-d’ (1,00 экв.). Смесь перемешивалась в течение 30 минут при -15°C, а затем нагревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 12 часов. Реакционная смесь сконцентрирована при пониженном давлении, остаток очищался флэш-хроматографией в первой системе очистки Biotage Isolera ™ One флэш-хроматографии, с предколонкой SNAP Ultra 25 г в градиенте от 0% до 10% метанола в хлороформе, для получения соединения 6a-d, в виде вязкой маслянистой смеси коричневого цвета.
[0278] Шаг 2: Смесь трифторуксусной кислоты (220 экв.) и анизола (7,75 экв) внесена во флакон, содержащий продукт из шага 1, 6a-d (1,00 экв.). Смесь перемешивалась при 25°C в течение 24 часов. Реакционную смесь по каплям переносили в пластиковую пробирку, содержащую 30 мл диэтилового эфира. Образовавшийся белый осадок формировался мгновенно. Пробирку оставляли на 1 час в холодильнике при температуре -20 °C. Затем осадок центрифугировался (4000 об/мин, 5 минут), промывался 5 мл диэтилового эфира и высушивался в вакууме в течение 20 часов, для получения соединения 7a-d в виде белого микрокристаллического твердого вещества.
Выход и характеристики соединений 6a-d и 7a-d
[0279] Тетра-терт-бутил 2,2',2",2"'-((((2-((2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-l-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)азанедил)бис(этан2,l-диил))бис(азанетрил)),тетраацетат 6a синтезировался, как описано выше. Выход: 147 мг (83%), ВЭЖХ (способ 1, при 220 нм) больше 95%. LRMS-ESI (m/z) рассчитана для C36H62N5O11 [M+H]+: 740,44. Определена: 740,53.
[0280] 2,2',2",2"'-((((2-((2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)этил)амино)-2-оксоэтил)азанедил)бис(этан-2,l-диил))бис(азанетрил)),тетрауксусная кислота 7a синтезировался, как описано выше. Выход: 73 мг (89%) (содержание ТФК: 1,13 ± 0,20 моль экв.). ВЭЖХ (способ 3, при 220 нм) больше 97%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для C20H30N5O11 [M+H] +: 516,19. Определено: 516,20. 1H ЯМР (400 МГц, окись дейтерия) δ 6,86 (s, 2H), 4,09 (s, 8H), 3,74-3,62 (m., 2H), 3,54 (d, J=3,5 Гц, 2H), 3,49 (t, J=6,4 Гц, 4H), 3,44-3,35 (m., 2H), 3,18 (t, J=6,4 Гц, 4H). 13C ЯМР (101 МГц, D2O, как соль ТФК, сигналы ТФК не включались), δ 173,02, 171,10, 169,92, 134,44, 55,63, 55,38, 52,46, 50,12, 38,06, 36,97.
[0281] Амин 5b или 5b’ синтезировался согласно ранее описанной процедуре (Horstmann et al., Bioorganic Chemistry, 57:155-161 (2014)). Тетра-терт-бутил 2,2',2",2"'-((((2-((4-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)бутил) амино)-2-оксоэтил)азанедил)бис этан 2, l-диил)) бис(азанетрил))тетраацетат 6b синтезировался как описано выше. Выход: 99 мг (80%), ВЭЖХ (способ 1, при 220 нм) = 95%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для C38H66N5O11 [M+H] +: 768,48. Определено: 768,58.
[0282] 2,2',2",2"'-((((2-((4-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)бутил)амино)-2-оксоэтил)азанедил)бис(этан-2,l-диил))бис(азанетрил)) тетрауксусная кислота 7b, синтезировался, как описано выше. Выход: 78 мг (99%) (содержание ТФК: 1,07 ± 0,20 моль экв.). ВЭЖХ (способ 2, при 220 нм) больше 98%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H34N5O11 [M+H] +: 544,22. Определено: 544,21. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,80 (s, 2H), 3,98 (s, 8H), 3,55-3,40 (m., 8H), 3,24-3,08 (m., 6H), 1,67-1,41 (m., 4H). 13C ЯМР (101 МГц, окись дейтерия) δ 173,35, 170,85, 170,02, 134,30, 56,08, 55,88, 52,35, 49,84, 38,74, 37,18, 25,55, 25,04.
[0283] Тетра-терт-бутил 2,2',2",2"'-((((2-((5-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-l-ил)пентил)амино)-2-оксоэтил)азанедил)бис(этан-2,l-диил))бис(азанетрил))тетраацетат 6c синтезировался, как описано выше. Выход: 120 мг (47%), ВЭЖХ (способ 1, при 220 нм) больше 95%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для: C39H68N5O11 [M+H] +: 782,49. Определено: 782,60. 1ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11 (s, 1H), 6,66 (s, 2H), 3,49 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,40 (s, 8H), 3,21 (q, J=6,9 Гц, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,76 (s, 4H), 2,60 (s, 4H), 1,63-1,50 (m., 4H), 1,43 (s, 36H), 1,35-1,22 (м., 2H).13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,91, 170,71, 170,66, 134,15, 81,14, 58,77, 55,97, 53,87, 52,21, 39,10, 37,88, 29,36, 28,40, 28,28, 24,36.
[0284] 2,2',2",2"'-((((2-((5-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)пентил)амино) -2-оксоэтил)азанедил)бис(этан-2,l-диил))бис(азанетрил))тетрауксусная кислота 7c синтезировался как описано выше. Выход: 65,0 мг (89%) (рассчитано как соль ТФК. Содержание ТФК: 0,81 ± 0,16 моль экв.). ВЭЖХ (способ 2, при 220 нм) больше или равно 95%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для: C23H36N5O11 [M+H] +: 558,24. Определено: 558,24. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 6 8,38 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,47 (s, 8H), 3,38 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,20 (s, 4H), 3,13-3,04 (м., 2H), 2,97 (s, 4H), 1,53-1,46 (м., 2H), 1,47-1,37 (м., 2H), 1,27-1,15 (м., 2H).13C ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6, как соль TFA, сигналы TFA не включались), δ 173,30, 173,23, 171,57, 134,93, 54,96, 54,81, 52,61, 49,69, 38,96, 37,41, 28,78, 28,11, 23.
[0285] Амин 5d или 5d’ синтезировался согласно ранее описанной процедуре (Horstmann et al., Bioorganic Chemistry, 57:155-161 (2014)). Тетра-терт-бутил 2,2',2",2"'-((((2-((6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)гексил)амино)-2-оксоэтил)азанедил)бис(этан-2,l-диил))бис(азанетрил))тетраацетат 6d синтезировался как описано выше. Выход: 21 мг (16%), анализ ВЭЖХ больше 94% (способ 1, при 220 нм), LRMS-ESI (m/z) рассчитано для: C40H70N5O11 [M+H] +: 796,50. Определено: 796,67, 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,05 (brs, 1H), 6,65 (s, 2H), 3,47 (t, 2H, J=7,3 Гц), 3,38 (s, 8H), 3,21-3,16 (q, 2H, J=6,8 Гц), 3,08 (brs, 2H), 2,77-2,73 (m., 4H), 2,61-2,57 (m., 4H), 1,57-1,22 (m., 5H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,84, 170,90, 170,61, 134,12, 81,10, 58,78, 55,94, 53,87, 52,20, 39,14, 37,88, 29,70, 28,57, 28,45, 28,26, 28,05, 26,65, 26,54.
[0286] 2,2',2",2"'-((((2-((6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)гексил)амино)-2-оксоэтил)азанедил)бис(этан-2,l-диил))бис(азанетрил)),тетрауксусная кислота 7d синтезировался как описано выше. Выход: 5,0 мг, 33%, (рассчитано как соль ТФК. Содержание ТФК: 0,92 ± 0,17 моль экв.). Анализ ВЭЖХ: чистота 97,69% (способ 1, при 220 нм), LRMS-ESI (m/z) рассчитано для: C24H38N5O11 [M+H] +: 572,25. Определено: 572,29, 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,83 (s, 2H), 4,01 (s, 8H), 3,59 (s, 2H), 3,52-3,47 (m., 6H), 3,23-3,17 (m., 6H), 1,60-1,47 (m., 4H), 1,36-1,18 (m., 4H).13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 173,41, 170,42, 169,54, 134,24, 55,60, 51,93, 50,58, 39,30, 37,44, 28,07, 27,43, 25,48, 25,40.
[0287] Соединения 10 b-d синтезировались как показано на Схеме 7 и согласно общей процедуре как представлено ниже.
Общая процедура для синтеза соединения 10b-10d
[0288] К суспензии DTРА-диангидрида 9 (1 экв., 560 мкМ, 200 мг) в безводном DMF (3 мл) в пластиковой пробирке на 15 мл добавлен тремя порциями в течение 2 часов линкер трифторацетата 5b-5d (0,6 экв) в безводном DMF (1 мл) (333 мкл/час), суспензия перемешивалась в течение нескольких секунд, и реакцию перемешивали в течение 3 часов. Вода (4 мл) была добавлена к суспензии. Полученный раствор непосредственно вводился в обратно-фазовый картридж C18 и очищался флэш-хроматографией. Очистка выполнена с использованием ступенчатого градиента, от 100% воды (0,1% ТФК) до 100% ацетонитрила (0,1% ТФК) свыше 10 объемов колонки. Фракции, содержащие продукт, объединялись и лиофилизировались для получения необходимого соединения в виде белого микрокристаллического сухого вещества.
Выход и характеристики результатов для 10b-10d
[0289] 2-({2-[бис(карбоксиметил)амино]этил}({2-[(карбоксиметил)({[4-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)бутил]карбамоил}метил)амино]этил})амино)уксусная кислота 10b подготовлен, как описано выше. Выход: 44 мг (35% относительно линкера) (рассчитано как соль ТФК. Содержание ТФК: 1,83 ± 0,23 моль экв.). ВЭЖХ (способ 2, при 220 нм) - 98%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для C22H33N5O11 [M+H] +: 544,53. Определено: 544,27. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,82 (s, 2H), 4,11 (s, 4H), 4,04 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,54-3,45 (m., 6H), 3,27-3,20 (m., 6H), 1,62-1,46 (m., 4H); 13C ЯМР (101 МГц, D2O, как соль ТФК, сигналы ТФК не включались), δ 173,30, 172,91, 169,91, 166,51, 134,28, 56,27, 55,60, 55,54, 53,77, 52,56, 50,03, 49,93, 38,90, 37,08, 25,43, 24,96.
[0290] 2-{[2-({2-[бис(карбоксиметил)амино]этил}(карбоксиметил)амино)этил]({[5-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)пентил]карбамоил}метил)амино)уксусная кислота 10c получен как описано выше. Выход: 87 мг (36% относительно линкера) (рассчитано как соль ТФК. Содержание ТФК: 1,46 ± 0,25 моль экв.). ВЭЖХ (способ 2, при 220 нм) - 98%. LRMS-ESI m/z) рассчитано для C23H35N5O11 [M+H] +: 558,56. Определено: 558,26. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,82 (s, 2H), 4,08 (s, 4H), 4,02 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,53-3,45 (m., 6H), 3,26-3,21 (m., 6H), 1,60-1,49 (m., 4H), 1,30-1,22 (m., 2H); 13C ЯМР (101 МГц, D2O, как соль ТФК, сигналы ТФК не включены), δ 173,38, 172,85, 170,12, 170,05, 166,56, 134,26, 56,31, 55,72, 55,66, 53,83, 52,47, 50,11, 49,98, 39,31, 37,37, 27. 65, 27,21, 23,22.
[0291] 2-{[2-({2-[бис(карбоксиметил)амино]этил}(карбоксиметил)амино)этил]({[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)гексил]карбамоил}метил)амино) уксусная кислота 10d получен, как описано выше. Выход: 66 мг (26%, относительно линкера) (рассчитано как соль ТФК. Содержание ТФК: 1,73 ± 0,25 моль экв.). ВЭЖХ (способ 2, при 220 нм) - 98%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для C24H37N5O11 [M+H] +: 572,58. Определено: 572,27. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,83 (s, 2H), 4,05 (s, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,53-3,44 (m., 6H), 3,27-3,21 (m., 6H), 1,59-1,47 (m., 4H), 1,36-1,24 (m., 4H); 13C ЯМР (101 МГц, D2O, как соль ТФК, сигналы ТФК не включены), δ 173,41, 172,92, 169,89, 169,87, 166,34, 134,24, 56,28, 55,59, 55,56, 53,77, 52,58, 50,00, 49,93, 39,41, 37,44, 27,96, 27,43, 25,40, 25,39.
[0292] Соединения и комплексы металлов, представленные на Схеме 7, подготовлены как описано ниже согласно пути A или пути B.
[0293] Соединения 17, 18, и 14b синтезированы как описано согласно пути А Схемы 7, представленной выше, как показано и представлено ниже на Схеме 8.
[0294] _(R)-2,2'-((2-((2-(бис(карбоксиметил)амино)-3-(4-(3-((терт-бутоксикарбонил) амино)пропанамидо)фенил)пропил)(карбоксиметил)амино)этил)азанедиил)диуксусная кислота 17 синтезировался следующим образом. К раствору p-NH2-Bn-ДТПА*4 HCl 1 (1,00 экв., 0,46 мМ, 300 мг) в безводном MeCN (6 мл) в атмосфере N2 добавлены DIEA (11,0 экв., 5,06 мМ, 881 мкл) и 2,5-диоксопирролидин-l-ил 3-((терт-бутоксикарбонил)амино) пропаноат 16 (2,00 экв., 0,93 мМ, 266 мг, в виде раствора в безводном MeCN, 2,00 мл). Реакционная смесь размешивалась при комнатной температуре, ход реакции с образованием конечного продукта 17 подтверждался LCMS и ВЭЖХ (PDA 220 нм). После ~18 часов реакция ингибировалась добавлением уксусной кислоты (290 мкл, 5,06 ммоль), и растворители частично удалялись отгонкой в вакууме при комнатной температуре. Первичный продукт 17 повторно растворялся в MeCN (2 мл), раствор охлаждался до 4°C и добавлялся к охлажденному MTBE (25 мл). Образовавшийся осадок центрифугировался, а супернатант фильтровался. Этот процесс повторялся дважды. Для очистки с помощью FC конечный осадок повторно растворялся в воде (3 мл) и затем очищался в системе флеш-хроматографической очистки Biotage Isolera One с предколонкой картридж SNAP ULTRA C-18 12 г, Biotage® HP-Sphere™ Cl8, сферический силикагель 25 мкм (система градиента от 100% воды, 0,1% ТФК до 100% MeCN, 0,1% ТФК). Содержащие продукт фракции объединялись и замораживались в жидком азоте и лиофилизировались в течение 48 часов, чтобы получить конечный продукт 17, в виде беловатого мелкокристаллического порошка.
Выход: 91,0 мг (29%), ВЭЖХ (способ 6, при 220 нм) больше 95%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для C29H43N5O13 [M+H] +: 670,29. Определено: 670,25. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,41-7,39 (m., 2H), 7,31-7,23 (m., 2H), 3,93-3,70 (m., 10H), 3,68-3,57 (m., 1H), 3,44-3,08 (m., 9H), 2,74-2,67 (m., 1H), 2,52 (t, J=6,3 Гц, 2H), 1,33 (s, 9H); 13C ЯМР (101 МГц, D2O) δ 172,98, 172,53, 172,40, 171,35, 170,50, 135,80, 132,97, 129,81, 122,12, 62,06, 55,70, 55,58, 54,54, 54,09, 52,67, 51,45, 51,35, 49,76, 49,64, 35,47, 31,91, 29,54, 27,54.
[0295] (R)-2,2'-((2-((3-(4-(3-аминопропанамидо)фенил)-2-(бис(карбоксиметил) амино)пропил)(карбоксиметил)амино)этил)азанедиил)диуксусная кислота 18 синтезировался следующим образом. К раствору (R)-2,2'-((2-((2-(бис(карбоксиметил) амино)-3-(4-(3-((терт-бутоксикарбонил)амино)пропанамидо)фенил)пропил) (карбоксиметил)амино)этил)азанедиил) диуксусная кислота 17 (1,00 экв., 0,13 мМ, 91,0 мг) в безводном дихлорметане (2 мл) в 4°C по каплям добавлялась ТФК (400 экв., 52,0 мМ, 4 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 часов. После истечения этого времени завершение реакции подтверждалось LCMS и ВЭЖХ (PDA 220 нм). Растворители удалялись отгонкой в глубоком вакууме, полученный остаток растирался в смеси MeCN, MeOH и MTBE при 4°C. Преципитат центрифугировался, отделялся от супернатанта и дважды промывался охлажденным MTBE (15 мл). Результирующий порошок высушивался в вакууме в течении 48 часов, для получения конечного соединения 18 в виде беловатого мелкокристаллического порошка. Выход: 63,2 мг (82%), ВЭЖХ (способ 7, 220 нм) больше 91%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для C24H35N5O11 [M+H] +: 570,24. Определено: 570,16. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,42 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,28 (d, J=8,5Hz, 2H), 3,94-3,61 (m, 11H), 3,50-3,35 (m., 2H), 3,31 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,27-3,03 (m., 5H), 2,83 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,77-2,71 (m., 1H); 13C ЯМР (101 МГц, D2O) δ 172,08, 171,90, 170,71, 170,17, 135,84, 132,77, 129,88, 122,13, 62,20, 56,12, 54,23, 54,09, 51,83, 49,28, 35,48, 32,50, 31,83.
[0296] (R)-2,2'-((2-((2-(бис(карбоксиметил)амино)-3-(4-(3-(2-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)ацетамидо)пропанамидо)фенил)пропил)(карбоксиметил)амино) этил)азанедиил)диуксусная кислота 14b синтезировался следующим образом. К раствору (R)-2,2 '-((2-((3-(4-(3-аминопропанамидо) фенил)-2-(бис(карбоксиметил)амино)пропил) (карбоксиметил)амино)этил)азанедиил)диуксусная кислота 18 (1,00 экв., 0,08 мМ, 47,6 мг) в безводном MeCN/DMF (2,0:1,5 мл) в атмосфере N2 добавлялись DIEA (11,0 экв., 0,88 мМ, 153 мкл) и эфир малеимидоуксусной кислоты N-гидроксисукциннимид 19 (2,00 экв., 0,17 мМ, 42,0 мг, как раствор в безводном MeCN, 2,00 мл). Реакционная смесь быстро перемешивалась при комнатной температуре. После этого реакция ингибировалась добавлением уксусной кислоты (50 мкл, 0,88 мМ), растворители удалялись отгонкой в глубоком вакууме при комнатной температуре. Конечный остаток дважды промывался MTBE (20 мл), повторно растворялся в воде (3 мл) и затем очищался в системе очистки Biotage Isolera One флэш-хроматографии с предколонкой SNAP ULTRA, картридж 12г, Biotage® HP-Sphere™ C18, 25 мкм силикагель, (система градиента от 100% воды, 0,1% ТФК до 100% MeCN, 0,1% ТФК). Содержащие продукт фракции объединялись, замораживались в жидком азоте, и лиофилизировались в течение 48 часов, чтобы получить конечное соединение 14b, в форме беловатого мелкокристаллического порошка. Выход: 6,0 мг (10%) (рассчитано как соль ТФК. Содержание ТФК: 0,47 ± 0,14 моль экв.). ВЭЖХ (способ 5, при 220 нм) 90%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для C30H38N6O14 [M+H] +: 707,25. Определено: 707,26. 1H ЯМР (400 МГц, D2O): 1H ЯМР (400 МГц, D2O): δ 7,41 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,95-3,74 (m., 11H), 3,58 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,52-3,11 (m., 7H), 2,80-2,77 (m., 1H), 2,62 (t J= 6,3 Hz, 2H).
[0297] Соединения 20, 21 и 14a в Схеме 9 синтезированы, как представлено ниже, согласно пути B Схемы 7.
Схема 9
[0298] Ди-терт-бутил 2,2 '-((2-((2-(бис(2-(терт-бутокси)-2-оксоэтил)амино)-3-(4-(2-((терт-бутоксикарбонил)амино)ацетамидо)фенил)пропил)(2-(терт-бутокси)-2-оксоэтил)амино) этил)азанедил)(R)-диацетат 20 синтезировался следующим образом. HATU (1,30 экв., 0,21 мМ, 79,8 мг) и HOAt (1,30 экв., 0,21 мМ, 28,6 мг), были добавлены к раствору Boc-Gly-OH 11a (1,30 экв., 0,21 мМ, 36,8 мг) в DMF (3,00 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 минут, а затем добавлялся раствор p-NH2-Bn-ДТПА-пента (t-Bu эфир) 13 (1,00 экв., 0,16 мМ, 125 мг) в DMF (2 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 минут, а затем добавлялся 4-метилморфолин (2,00 экв., 0,32 мМ, 35,0 мкл). Смесь перемешивалась в течение 4 часов при комнатной температуре, а затем добавлялась к охлажденному насыщенному раствору NaCl (25 мл). После центрифугирования осадок отделялся декантацией, промывался холодной водой (25 мл) и в течение ночи высушивался в глубоком вакууме. Это первичное соединение 20 очищалось в системе очистки Biotage Isolera One флэш-хроматографии с предколонкой SNAP ULTRA, картридж 25 г, Biotage® HP-Sphere™ сферический силикагель (линейный градиент от 100% CHCl3 до 90/10 CHCl3/метанол). Растворители удалялись сначала на роторном испарителе при 35°C, а затем в глубоком вакууме в течение 48 часов, чтобы получить конечное соединение 20 в виде беловатого мелкокристаллического порошка. Выход: 138 мг (92%), ВЭЖХ (способ 6, при 220 нм) больше 95%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для C48H81N5O13 [M+H] +: 936,59. Определено: 936,81.
[0299] (R)-2,2'-((2-((3-(4-(2-аминоацетамидо)фенил)-2-(бис(карбоксиметил)амино) пропил)(карбоксиметил)амино)этил)азанедил)диуксусная кислота 21 синтезировался следующим образом. К раствору ди-терт-бутил 2,2'-((2-((2-(бис(2-(терт-бутокси)-2-оксоэтил)амино)-3-(4-(2-((терт-бутоксикарбонил)амино)ацетамидо)фенил)пропил)(2-(терт-бутокси)-2-оксоэтил)амино)этил)азанедил)(R)-диацетат (1,00 экв., 0,15 мМ, 138 мг) в безводном анизоле (3,00 мл) при 4°C по каплям добавлялась ТФК (350 экв., 52,2мМ, 4,00 мл).
Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 24 часов. После этого времени завершение реакции подтверждалось LC-MS. Растворители удалялись под глубоким вакуумом, а продукт растирался в смеси MeCN, MeOH и MTBE при температуре 4°C. Конечный осадок центрифугировался, отделялся от супернатанта и дважды промывался холодным MTBE (15 мл). Конечный порошок повторно растворялся в воде (5 мл) а затем очищался в системе очистки Biotage Isolera One флэш-хроматографии с предколонкой SNAP ULTRA, картридж 30г, Biotage® HP-Sphere™ на C18, со сферическим силикагелем 25 мкм (система градиента от 100% воды, 0,1% ТФК до 85% воды, 0,1% ТФК: 15%- MeCN, 0,1% ТФК). Содержащие продукт фракции объединялись, замораживались в жидком азоте и лиофилизировались в течение 48 часов, для получения готового продукта 21 в виде беловатого порошка. Выход: 65,8 мг (80%), ВЭЖХ (способ 5, при 220 нм) больше 95%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для C23H33N5O11 [M+H] +: 556,23. Определено: 556,22. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,45 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,29 (d, J=8,3 Гц, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,92-3,70 (m., 10-H), 3,69-3,58 (m., 1H), 3,49-3,05 (m., 7H), 2,72 (dd, J=13,8, 9,3 Гц, 1H); 13C ЯМР (101 МГц, D2O) δ 172,34, 171,58, 170,43, 165,38, 135,52, 133,08, 129,98, 121,75, 62,07, 55,82, 54,42, 54,13, 52,84, 51,52, 49,64, 40,94, 31,93.
[0300] (R)-2,2'-((2-((2-(бис(карбоксиметил)амино)-3-(4-(2-(3-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-lH-пиррол-l-ил)пропанамидо)ацетамидо)фенил)пропил)(карбоксиметил)амино) этил)азанедил)диуксусная кислота 14a синтезировался следующим образом. К раствору (R)-2,2'-((2-((3-(4-(2-аминоацетамидо)фенил)-2-(бис(карбоксиметил)амино)пропил) (карбоксиметил)амино)этил)азанедиил)диуксусной кислоты (1,00 экв, 0,11 мМ, 60,0 мг) в безводном MeCN: DMF (2,00:1,00 мл) в атмосфере N2 были добавлены DIEA (11,0 экв, 1,21 мМ, 211мкл) и 3-малеимидопропионат 22 N-сукцинимидил (2,00 экв., 0,22 мМ, 57,5 мг, в виде раствора в безводном MeCN: DMF, 2,00:0,50 мл). Реакционная смесь в течение ночи перемешивалась при комнатной температуре. Затем реакция ингибировалась добавлением уксусной кислоты (1,21 мМ, 69,0 мкл), растворители удалялись под глубоким вакуумом при комнатной температуре. Конечный остаток дважды промывался MTBE - 20,0 мл. Финальный преципитат повторно растворялся в воде (3,00 мл), а затем очищался в системе очистки Biotage Isolera One флэш-хроматографии с предколонкой SNAP ULTRA, картридж 12 г, Biotage® HP-Sphere™ C18, со сферическим силикагелем 25 мкм (система градиента от 100% воды/0,1% ТФК до 100%% MeCN/0,1% ТФК).
Содержащие продукт фракции объединялись, замораживались в жидком азоте и лиофилизировались в течение 48 часов, чтобы получить конечное соединение 14a в виде беловатого мелкокристаллического порошка. Выход: 18,0 мг (24%) (рассчитано как соль ТФК. Содержание ТФК: 0,63 ± 0,14 моль экв.). ВЭЖХ (220 нм, способ 5) больше 96%. LRMS-ESI (m/z) рассчитано для C30H38N6O14 [M+H] +: 707,25. Определено: 707,28. 1H ЯМР и 13C ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, D2O): 1H ЯМР (400 МГц, D2O) 3 7,41 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,30 (d, J=8,5 Гц, 2H), 6,82 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,94-3,88 (m., 6H), 3,87-3,76 (m., 6H), 3,69-3,58 (m., 1H), 3,47-3,11 (m., 7H), 2,81-2,71 (m., 1H), 2,63 (t, J=8,0 Гц, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, D2O) δ 174,23, 172,65, 172,61, 171,23, 170,59, 169,76, 135,59, 134,39, 133,17, 129,88, 122,49, 62,05, 55,48, 54,50, 54,09, 52,71, 51,26, 49,87, 43,08, 34,19, 31,92.
Пример 3
Связывание альбумина сыворотки с 111In-C4-ДТПА и стабильность комплекса
[0301] Мечение радиоактивным изотопом C4-ДТПА было выполнено при добавлении 57,7 ± 0,7 Мбк (C4-ДТПА) 111InCl3 в растворе HCl (MAP Medical, Финляндия) во флаконы, содержащие лиофилизированный тестируемое соединение. Флаконы встряхивались до образования прозрачного раствора и инкубировались в течение 30 минут при температуре +37°C.
[0302] Радиохимическая чистота меченного радиоактивным изотопом продукта 111In-C4-ДТПА измерялась на обратно фазовой колонке Aeris Widepore C18 (хроматографическая система Agilent 1260 Infinity II, способ ВЭЖХ 9). Образец разводился 1:30 (объем/объем) водой, и 5 мкл вводились в радио-ВЭЖХ систему. Исследование связывания с 111In-C4-ДТПА комплексом в сыворотке: сыворотка мышей линии NMRI и человеческая сыворотка извлекались из хранилища при -80°C и уравновешивались до комнатной температуры. Оттаявшие сыворотки центрифугировались при 13,6 kRPM в течение 60 секунд, супернатант фильтровался через фильтр с иглой (5 мкм), а затем через СА мембрану 0,45 мкм.
[0303] Сыворотка инкубировалась при температуре 37°C в течение 30 минут перед добавлением 111In-C4-ДТПА. После предварительной инкубации сыворотки в течение 30 минут к сыворотке добавлялся раствор 111In-C4-ДТПА в соотношении 1:30 (объем/объем). Образцы отбирались через 1 минуту, 5 минут и 30 минут и анализировались на радио-ВЭЖХ, 5 мкл образца вводились в колонку на каждую временную точку. Все эксперименты по связыванию были выполнены в трех повторах (n=3). Стабильность конъюгата 111In-C4-ДТПА-альбумин в сыворотке мыши дополнительно тестировалась на протяжении 48 часов при 37 °C. Концентрация свободного индия, несвязанного с 111In-C4-ДТПА и с конъюгатом 111In-C4-ДТПА-альбумин определялась в каждом измерении как представлено рентгенограммами ВЭЖХ на Фиг. 1. Связывание альбумина определялось при сравнении AUC для каждого измерения с аналогичными показателями 111In-C4-ДТПА в воде, уровень связывания и стабильность комплекса представлены на Фиг.2.
Пример 4
Исследование фармакокинетики у бестимусных мышей линии NMRI
[0304] Мечение радиоактивным изотопом: мечение радиоактивным изотопом C4-ДТПА выполнялось, как представлено выше, за исключением использования 220 Мбк 111In при мечении и разведения 1:40 водой для образца контроля качества.
[0305] Дозирование: 20 мышам линии NMRI внутривенно вводился 111In-C4-ДТПА (6,2 ± 0,1 Мбк). Общий объем инъекции составлял 100 мкл, который готовился при смешивании 35 мкл меченного металлокомплекса и 65 мкл стерильного физиологического раствора (B. Braun).
[0306] Конечные точки отбора образцов: образцы отбирались через 10 минут, 1 час, 6 часов, 24 часа и 48 часов после внутривенного введения (n=4). В указанной временной точке мыши забивались передозировкой CO2 и вскрывалась грудная клетка. Образцы крови отбирались при пункции сердца. Небольшой объем крови отбирался в отдельную пробирку, а оставшийся образец крови хранился на льду до получения плазмы. Плазма отделялась центрифугированием, 2000 g в течение 10 минут при +4 °C. Радиоактивность измерялась на гамма - счетчике (Wizard II, Perkin Elmer). Результаты представлены на Фиг. 4 как % от введенной дозы/г ткани (%ID/г).
Пример 5
Визуализация in vivo с помощью ОЭКТ/КТ
[0307] Перевивка опухоли: самки иммунодефицитных безволосых мышей линии NMRI были предоставлены питомником Charles River, Фрейбург, Германия. Животным билатерально подкожно имплантировалась опухоль модели PDX LXFL 529 (NSCLC) или OVXF 899 (овариальный рак) под анестезией изофлюрана. Животные содержались в клетках, температура в клетках поддерживалась 25 ± 1°C с относительной влажностью 45-65% и уровнем обмена воздуха в клетке 60 раз в час. Они содержались в условиях искусственного летнего цикла 14 часов светло/10 часов темно. Пища и вода предоставлялись ad libitum. Исследования визуализации выполнялись, когда отдельные опухоли были видимы и достигали объема 100-400 мм3. Масса тела и размер п/к опухоли мышей опухоленосителей NMRI измерялись ежедневно (n=8 на модель опухоли). Диаметр опухоли измерялся штангенциркулем по двух осях, объем опухоли рассчитывался по формуле V = (L x W x W)/2, где V объем опухоли, W - ширина опухоли, L - длина опухоли.
[0308] Визуализация ОЭКТ/КТ: после достижения среднего объема опухоли у животных между 100 мм3-300 мм3, мышам в/в вводился под анестезией 111In-C4-ДТПА (приблизительно 20 Мбк). Визуализация с помощью ОЭКТ/КT выполнялась у маленьких животных с помощью ОЭКТ/КT (NanoSPECT/CT Plus, Mediso) через 0-1 час, 24 часа, 48 часов и 72 часа после введения. Трехмерные изображения животных, объединенных с КТ, были получены для визуализации биораспределения меченого агента. Протокол визуализации состоял из плоскостной томографии изображения, которая использовались как контроль для выбора области визуализации (опухоли находятся в центре обозреваемого поля). После выбора области визуализации выполнялась спиральная КТ (180 проекций, 55 kVp, время экспозиции 750 миллисекунд). Затем выполнялась спиральная визуализация ОЭКТ в тех же координатах, используя период кадра 90 сек. Для повышения разрешения использовался многоигольчатый канал апертуры с высокой разрешающей способностью. После визуализации выполнялась реконструкция спиральных изображений ОЭКТ. Анализ изображения выполнялся с помощью программного обеспечения PMOD, версия 3,7. См. фигуры 5A, 5B, 6, 8A, 8B и 9.
[0309] Точки отбора конечных образцов: после точки визуализации 72 часа мышей забивали передозировкой CO2 и вскрывали грудную клетку. Образцы крови отбирались при пункции сердца. Небольшой объем крови отбирался в отдельные пробирки, а оставшиеся образцы крови хранились на льду до получения плазмы. Плазма отделялась центрифугированием, 2000 g в течение 10 минут при +4 °C.
[0310] Образцы тканей легкого, сердца, печени, селезенки, почек, опухолей и мышцы бедра отбирались в предварительно взвешенные пробирки. После забора образцов, пробирки повторно взвешивались, и радиоактивность измерялась на гамма - счетчике (Wizard II, Perkin Elmer). Результаты представлены как % от введенной дозы/г ткани (% ID/г). См. Фиг. 7 и 10.
[0311] Частные случаи вариантов воплощения изобретения сформулированы в следующих пронумерованных пунктах:
1. Металлокомплекс, имеющий структуру Формулы (I) или (II) или (III):
или их сопряженных с основанием кислот, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов;
при этом:
М является111In3 +, 67Ga3+,, 99mTc4+или 99mTc3 +;
X отсутствует или выбран из-NH-, и -O-;
R1 отсутствует или необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-;
Y отсутствует или выбран из-O-C (O)-, C (O)-O-,-NH-C (O)-, C (O)-NH-,-NH-C (O) - NH-,-O-C (O)-O-,-NH-C (O)-O-, и-O-C (O)-NH-;
R2 является необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
2. Металлокомплекс по пункту 1, имеющий структуру Формулы (I):
Формула (I),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом:
М является111In3 +, 67Ga3+,99m Tc4+или 99mTc3 +;
X отсутствует или выбран из-NH-, и -O-;
R1 отсутствует или необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-;
Y отсутствует или выбран из -O-C (O)-, -C(O)-O-, -NH-C (O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, и -O-C (O)-NH-;
R2 необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
3. Металлокомплекс по пункту 1, имеющий структуруой Формулы (II):
Формула (II),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата, при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+ ,99mTc4+или 99mTc3 +;
R1 отсутствует или необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-;
Y отсутствует или выбран из -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, и -O-C(O)-NH-;
R2 необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
4. Металлокомплекс по пункту 1, имеюющй структуру Формулы (III):
Формула (III),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата;
при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3+ , 99mTc4+или 99mTc3 +;
R1 отсутствует или необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-;
Y отсутствует или выбран из-O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-, -O-C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, и -O-C (O)-NH-;
R2 необязательно замещен C1-C18 алкилом, при этом до шести атомов углерода в вышеупомянутом C1-C18 алкиле, каждый необязательно независимо замещен на -OCH2CH2-; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
5. Металлокомплекс по пункту 1, имеющий структуру формул (IV), (V) или (VI):
или их сопряженных с основанием кислот, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3 +
m=1 или 2;
n=1-5;
o=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
6. Металлокомплекс по пункту 5, имеющий структурой Формулы (IV):
Формула (IV),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3 +
m=1 или 2;
n=1-5;
o=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
7. Металлокомплекс по пункту 5, имеющий структуру Формулы (V):
Формула (V),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли или ее гидрата; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3 +
n=1-5;
o=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
8. Металлокомплекс по пункту 5, имеющий структуру Формулы (VI):
Формула (VI),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+или 99mTc3 +
n=1-5;
o=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
9. Металлокомплекс по пункту 1, имеющий структуру Формулы (VII), (VIII) или (IX):
или их сопряженных с основанием кислот, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+или 99mTc3 +
m=1 или 2;
n=1- 5; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
10. Металлокомплекс поо пункту 9, имеющий структуру Формулы (VII):
Формула (VII),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3 +
m=1 или 2;
n=1-5; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
11. Металлокомплекс по пункту 9, имеющий структуру Формулы (VIII):
Формула (VIII),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+или 99mTc3 +
n=1-5; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
12 Металлокомплекс по пункту 9, имеющий структуру Формулы (IX):
Формула (IX),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+или 99mTc3 +
n=1-5; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
13. Металлокомплекс по 1, имеющий структуру Формулы (X), (XI) или (XII):
или их сопряженных с основанием кислот, или их фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4+или 99mTc3 +
р=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
14. Металлокомплекс по пункту 13, имеющий структуру Формулы (X):
Формула (X),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3 +
р=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
15. Металлокомплекс по пункту 13, имеющий структуру Формулы (XI):
Формула (XI),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3 +
р=1-12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
16. Металлокомплекс по пункту 13, имеющий структуру Формулы (XII):
Формула (XII),
или ее сопряженной с основанием кислоты, или фармацевтически приемлемой соли, или ее гидрата; при этом:
М является 111In3 +, 67Ga3 +, 99mTc4 +, или 99mTc3 +
р=1 -12; и
тиол-связывающая группа (TBG) выбрана из необязательно замещенной малеимидной группы, необязательно замещенной галоацетамидной группы, необязательно замещенной галоацетатной группы, необязательно замещенной пиридилдитио группы, необязательно замещенной изотиоцианатной группы, необязательно замещенной винилкарбонильной группы, необязательно замещенной азиридиновой группы, необязательно замещенной дисульфидной группы и необязательно замещенной ацетиленовой группы.
17. Металлокомплекс по любому из пунктов 1-16, его сопряженная с основанием кислота, или фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, при этом TBG является необязательно заменяемой малеимидной группой.
18. Металлокомплекс по любому из пунктов 1-17, его сопряженная с основанием кислота, или фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, при этом TBG является малеимидной группой.
19. Металлокомплекс по любому из пунктов 1-18, его сопряженная с основанием кислота, или фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, при этом М является 111In3 +.
20. Металлокомплекс по пункту 1, который выбран из:
или их сопряженных с основанием кислот, или фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов.
21. Металлокомплекс по пункту 1, выбранный из:
или их сопряженных с основанием кислот, или фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов.
22. Металлокомплекс по пункту 1, выбранный из:
или их сопряженных с основанием кислот, или фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов.
23. Металлокомплекс по пункту 1, выбраный из:
или их сопряженных с основанием кислот, или фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов.
24. Металлокомплекс по любому из пунктов 1-23, в котором противокатион фармацевтически приемлемой соли выбран из: одного или двух Na+, K+, или NH4+; или одного Ca2+или Mg2 +.
25. Фармацевтическая композиция, включающая металлокомплекс по любому из пунктов 1-24, его сопряженная с основанием кислота, или фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, необязательно включающие один или более фармацевтически приемлемых носителей.
26. Фармацевтическая композиция согласно пункту 25, в которой металлокомплекс ковалентно связан с тиоловой группой цистеина 34 из эндогенного или экзогенного альбумина.
27. Способ диагностики заболевания, выбранного из онкологического заболевания, вирусного заболевания, аутоиммунного заболевания, острого или хронического воспалительного заболевания, и заболевания, вызванного бактериями, грибками, или другими микроорганизмами, включающий введение субъекту, имеющему в этом необходимость, диагностически эффективного количества металлокомплекса согласно любому из пунктов 1-24 или фармацевтической композиции согласно пункту 25 или 26, и последующей визуализации с помощью ОЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии).
28. Способ по пункту 27, в котором заболеванием является рак.
29. Способ диагностики рака у субъекта, включающий: введение субъекту детектируемого количества металлокомплекса по любому из пунктов 1-24 или фармацевтической композиции пункта 25 или 26; визуализацию субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченого металлокомплекса, в котором присутствие изотопа в ткани указывает, что ткань злокачественна, таким образом, диагностируя рак у субъекта.
30. Способ диагностики рака у субъекта, включающий:
введение субъекту детектируемого количества металлокомплекса по любому из пунктов 1-24 или фармацевтической композиции по пунктам 25 или 26;
визуализацию субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченого металлокомплекса, в котором присутствие более высокого накопления сигнала в ткани по сравнению с незлокачественной тканью того же самого типа указывает, что ткань злокачественная, таким образом диагностируя рак у субъекта.
31. Способ диагностики рака у субъекта, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пунктов 1-24 или фармацевтической композиции по пунктам 25 или 26, в котором металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани;
визуализацию субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченого металлокомплекса, при этом присутствие изотопа в ткани указывает, что ткань злокачественная, таким образом, диагностируя рак у субъекта.
32. Способ лечения рака у субъекта, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пунктов 1-24 или фармацевтической композиции по пунктам 25 или 26, в котором металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани;
визуализацию субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченого металлокомплекса, при этом присутствие изотопа в ткани указывает, что ткань злокачественная;
диагностирование пораженной ткани онкологического субъекта; и
введение субъекту терапевтически эффективного количества химиотерапевтического агента.
33. Способ диагностики и лечения онкологического пациента, который восприимчив к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пунктов 1-24 или фармацевтической композиции по пунктам 25 или 26, в котором металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани;
визуализацию субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченого металлокомплекса, при этом присутствие изотопа в ткани указывает, что ткань злокачественная;
диагностирование онкологического субъекта, который восприимчив к лечению связанным с альбумином химиотерапевтическим агентом; и
введение субъекту терапевтически эффективного количества связанного с альбумином химиотерапевтического агента.
34. Способ, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пунктов 1-24 или фармацевтической композиции по пунктам 25 или 26, в котором металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани;
визуализацию субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченого металлокомплекса, при этом присутствие изотопа в ткани указывает, что ткань злокачественная;
диагностирование пораженной ткани онкологического субъекта; и
введение субъекту терапевтически эффективного количества связанного с альбумином химиотерапевтического агента.
35. Способ, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пунктов 1-24 или фармацевтической композиции по пунктам 25 или 26, в котором металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани;
визуализацию субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченого металлокомплекса, при этом присутствие изотопа в ткани указывает, что ткань злокачественная;
диагностирование пораженной ткани онкологического субъекта;
классификацию чувствительности субъекта к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту; и
введение субъекту терапевтически эффективного количества связанного с альбумином химиотерапевтического агента.
36. Способ оценки чувствительности онкологического субъекта к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пунктов 1-24 или фармацевтической композиции по пунктам 25 или 26, в котором металлокомплекс связывается с альбумином для формирования конъюгата металлокомплекс - альбумин, при этом конъюгат металлокомплекс - альбумин накапливается в злокачественной ткани;
визуализацию субъекта после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от меченого радиоактивным изотопом металлокомплекса, при этом присутствие изотопа в ткани указывает, что ткань злокачественная;
диагностирование пораженной ткани онкологического субъекта; и
классификацию онкологического заболевания субъекта, чувствительного к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту.
37. Способ по любому из пунктов 27-36, в котором металлокомплекс вводят как конъюгат металлоксомплекс - альбумин, сформированный в условиях ex vivo.
38. Способ пункта 37, в котором конъюгат металлоксомплекс- альбумин сформирован конъюгацией альбумина с молекулой, соответствующей TBG металлокомплекса и последующим хелатированием М.
39. Способ по пункту 37, в которм конъюгат металлокомплекс - альбумин сформирован хелатированием М для формирования металлокомплекса; с последующей конъюгацией альбумина с TBG металлокомплекса для формирования конъюгата металлокомплекс альбумин.
40. Способ по любому из пунктов 27-38, в котором злокачественное новообразование выбирают из аденокарциномы, увеальной меланомы, острой лейкемии, акустической невриномы, ампулярной карциномы, анальной карциномы, астроцитомы, базалиомы, панкреатического рака, опухоли соединительной ткани, рака мочевого пузыря, бронхиальной карциномы, немелкоклеточной бронхиальной карциномы, рака молочной железы, лимфомы Беркитта, рака тела матки, синдрома злокачественной опухоли без выявленного первичного очага (CUP), рака толстой кишки, рака тонкого кишечника, овариального рака, карциномы эндометрия, рака желчного пузыря, карциномы желчного пузыря, рака тела матки, цервикального рака, опухолей шеи, носа и уха, гематологической неоплазии, волосатоклеточного лейкоза, уретрального рака, рака кожи, глиомы, тестикулярного рака, саркомы Капоши, рака гортани, рака кости, колоректальной карциномы, опухоли головы/шеи, карциномы толстой кишки, краниофарингеомы, рака печени, лейкоза, рака легкого, немелкоклеточной карциномы легкого, лимфомы Ходжкина, не-Ходжкинской лимфомы, рака желудка, рака толстой кишки, медулобластомы, меланомы, менингиомы, почечного рака, почечно-клеточной карциномы, олигодендроглиомы, карциномы пищевода, остеопластических карцином и остеолитических карцином, остеосаркомы, овариальной карциномы, панкреатической карциномы, рака полового члена, рака предстательной железы, рака языка, карциномы яичника и рака лимфатического узла.
41. Набор для диагностики онкологического пациента восприимчивого к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту, который содержит металлокомплекс по любому из пунктов 1-24.
42. Использование металлокомплекса по любому из пунктов 1-24 для производства лекарственной формы для диагностики рака у субъекта.
43. Использование металлокомплекса по любому из пунктов 1-24 для производства лекарственной формы для диагностики рака у субъекта, чувствительного к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту.
44. Использование металлокомплекса по любому из пунктов 1-24 для изготовления лекарственной формы для оценки чувствительности субъекта к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту.
45. Использование металлокомплекса по любому из пунктов 1-24 для изготовления лекарственной формы для оценки восприимчивости онкологического субъекта к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту.
46. Использование согласно любому из пунктов 44-47, согласно которму злокачественное новообразование выбрано из аденокарциномы, увеальной меланомы, острой лейкемии, акустической невриномы, ампулярной карциномы, анальной карциномы, астроцитомы, базалиомы, панкреатического рака, опухоли соединительной ткани, рака мочевого пузыря, бронхиальной карциномы, немелкоклеточной бронхиальной карциномы, рака молочной железы, лимфомы Беркитта, рака тела матки, синдрома злокачественной опухоли без выявленного первичного очага (CUP), рака толстой кишки, рака тонкого кишечника, овариального рака, карциномы эндометрия, рака желчного пузыря, карциномы желчного пузыря, рака тела матки, цервикального рака, опухолей шеи, носа и уха, гематологической неоплазии, волосатоклеточного лейкоза, уретрального рака, рака кожи, глиомы, тестикулярного рака, саркомы Капоши, рака гортани, рака кости, колоректальной карциномы, опухоли головы/шеи, карциномы толстой кишки, краниофарингеомы, рака печени, лейкоза, рака легкого, немелкоклеточной карциномы легкого, лимфомы Ходжкина, не-Ходжкинской лимфомы, рака желудка, рака толстой кишки, медулобластомы, меланомы, менингиомы, почечного рака, почечно-клеточной карциномы, олигодендроглиомы, карциномы пищевода, остеопластических карцином и остеолитических карцином, остеосаркомы, овариальной карциномы, панкреатической карциномы, рака полового члена, рака предстательной железы, рака языка, карциномы яичника и рака лимфатического узла.
47. Металлокомплекс по любому из пунктов 1-24 для использования в диагностировании рака у субъекта.
48. Металлокомплекс по любому из пунктов 1-24 для использования в диагностировании онкологического субъекта, чувствительного к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту.
49. Металлокомплекс по любому из пунктов 1-24 для использования в оценке чувствительности субъекта к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту.
50. Металлокомплекс по любому из пунктов 1-24 для использования в оценке восприимчивости онкологического субъекта к связанному с альбумином химиотерапевтическому агенту.
Металлокомплекс по любому из пунктов 1-24 для использования при оценке терапевтического потенциала связанного с альбумином химиотерапевтического агента для лечения рака у субъекта.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ НА ОСНОВЕ МАЙТАНЗИНОИДА | 2018 |
|
RU2783076C2 |
АЛЬБУМИН-СВЯЗЫВАЮЩИЕ ПРОЛЕКАРСТВА НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ АУРИСТАТИНА Е | 2018 |
|
RU2795101C2 |
СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА | 2016 |
|
RU2748992C2 |
КОНЪЮГАТЫ RGD-(БАКТЕРИО)ХЛОРОФИЛЛ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ВИЗУАЛИЗАЦИИ НЕКРОТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ | 2009 |
|
RU2518296C2 |
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ОПУХОЛЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНГИБИТОРОВ PDE1 | 2019 |
|
RU2811918C2 |
СПОСОБ КОНЪЮГАЦИИ ПОЛИПЕПТИДА | 2015 |
|
RU2715905C2 |
КОНЪЮГАТЫ RGD-ПЕПТИДОВ И ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ ПОРФИРИНА ИЛИ (БАКТЕРИО)ХЛОРОФИЛЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2007 |
|
RU2450018C2 |
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2019 |
|
RU2825637C2 |
СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ ATR | 2019 |
|
RU2806857C2 |
RGD-СОДЕРЖАЩИЕ ПЕПТИДОМИМЕТИКИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2009 |
|
RU2519736C2 |
Настоящее изобретение относится к связывающим альбумин радиоактивным металлокомплексам, а именно к металлокомплексу Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В Формуле (I): М является 111In3 +; X отсутствует; R1 представляет собой C1-C18 алкил; Y отсутствует или выбран из -NH-C(O)- и -C(O)-NH-; R2 представляет собой C1-C18 алкил; и TBG представляет собой малеимидную группу. Также предложены фармацевтическая композиция, способы диагностики и лечения рака, способ оценки чувствительности субъекта с раковым заболеванием к альбумин-связывающему химиотерапевтическому агенту, способ оценки восприимчивости рака у субъекта к альбумин-связывающему химиотерапевтическому агенту, способ оценки способности альбумин-связывающего химиотерапевтического агента лечить рак у субъекта, набор для диагностики, применение указанного металлокомплекса. Предложенные металлокомплексы применяются в качестве агентов визуализации для меченного радиоактивным изотопом эндогенного и экзогенного альбумина в положении цистеин-34, которые в сочетании с адекватными способами визуализации позволяют обнаруживать альбумин в организме и определять степень поглощения альбумина и его распределения в патологических участках пациента. 17 н. и 15 з.п. ф-лы, 12 ил., 5 пр.
1. Металлокомплекс Формулы (I)
Формула I,
или его фармацевтически приемлемая соль,
где М является 111In3+;
X отсутствует;
R1 представляет собой C1-C18 алкил;
Y отсутствует или выбран из -NH-C(O)- и -C(O)-NH-;
R2 представляет собой C1-C18 алкил; и
TBG представляет собой малеимидную группу.
2. Металлокомплекс по п. 1, отличающийся тем, что имеет структуру Формулы (X)
Формула (X),
или его фармацевтически приемлемая соль,
где М является 111In3 +;
p=1-12; и
TBG представляет собой малеимидную группу.
3. Металлокомплекс по любому из пп. 1, 2, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что TBG является
.
4. Металлокомплекс по п. 1, отличающийся тем, что указанный металлокомплекс выбран из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Металлокомплекс по п. 1, отличающийся тем, что указанный металлокомплекс выбран из
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Фармацевтическая композиция для оценки чувствительности субъекта с раковым заболеванием к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту, включающая: a) металлокомплекс по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемую соль и б) фармацевтически приемлемый носитель.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что металлокомплекс ковалентно связывается с тиоловой группой цистеина-34 эндогенного или экзогенного альбумина.
8. Способ диагностики заболевания у субъекта, в котором указанное заболевание представляет собой рак, включающий введение вышеупомянутому субъекту диагностически эффективного количества металлокомплекса по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7 и последующее проведение указанному субъекту визуализации методом ОЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии).
9. Способ диагностики рака у субъекта, включающий:
введение субъекту детектируемого количества металлокомплекса по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции п. 6 или 7;
проведение указанному субъекту визуализации после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от радиоактивно меченного металлокомплекса,
при этом обнаружение присутствия указанного сигнала от радиоактивного изотопа в ткани указывает, что ткань злокачественна, с диагностированием тем самым рака у субъекта.
10. Способ диагностики рака у субъекта, включающий:
введение субъекту детектируемого количества металлокомплекса по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7;
проведение указанному субъекту визуализации после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от радиоактивной метки металлокомплекса,
при этом обнаружение в ткани повышенного накопления сигнала от указанной радиоактивной метки по сравнению с незлокачественной тканью того же типа указывает, что ткань злокачественная, с диагностированием тем самым рака у субъекта.
11. Способ диагностики рака у субъекта, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7, при этом металлокомплекс связывается с альбумином с образованием конъюгата металлокомплекс-альбумин и указанный коньюгат металлокомплекс-альбумин накапливается в злокачественной ткани;
проведение указанному субъекту визуализации после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от радиоактивной метки металлокомплекса, при этом обнаружение присутствия сигнала от радиоактивной метки в ткани указывает, что ткань злокачественная, с диагностированием тем самым рака у субъекта.
12. Способ лечения рака у субъекта, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции п. 6 или 7, при этом металлокомплекс связывается с альбумином с образованием коньюгата металлокомплекс-альбумин и указанный коньюгат металлокомплекс-альбумин накапливается в злокачественной ткани;
проведение указанному субъекту визуализации после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от радиоактивной метки металлокомплекса, при этом обнаружение присутствия сигнала от радиоактивной метки в ткани указывает, что ткань злокачественная;
диагностирование у субъекта рака в указанной ткани; и
введение субъекту терапевтически эффективного количества химиотерапевтического агента.
13. Способ диагностирования у субъекта рака, который восприимчив к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7, при этом металлокомплекс связывается с альбумином с образованием конъюгата металлокомплекс-альбумин и указанный коньюгат металлокомплекс-альбумин накапливается в злокачественной ткани;
проведение субъекту визуализации после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от радиоактивной метки металлокомплекса, при этом обнаружение присутствия указанного сигнала от радиоактивной метки в ткани указывает, что ткань злокачественная;
диагностирование у субъекта рака, который чувствителен к терапии альбуминсвязывающим химиотерапевтическим агентом.
14. Способ лечения у субъекта рака, который восприимчив к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции п. 6 или 7, при этом металлокомплекс связывается с альбумином с образованием коньюгата металлокомплекс-альбумин и указанный коньюгат металлокомплекс-альбумин накапливается в злокачественной ткани;
проведение субъекту визуализации после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции для детектирования сигнала от радиоактивной метки металлокомплекса, при этом обнаружение присутствия указанного сигнала от радиоактивной метки в ткани указывает, что ткань злокачественная,
диагностирование у субъекта рака, который восприимчив к терапии альбуминсвязывающим химиотерапевтическим агентом; и
введение субъекту терапевтически эффективного количества указанного альбуминсвязывающего химиотерапевтического агента.
15. Способ оценки чувствительности субъекта с раковым заболеванием к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7, при этом металлокомплекс связывается с альбумином с образованием конъюгата металлокомплекс-альбумин и указанный конъюгат металлокомплекс-альбумин накапливается в злокачественной ткани;
проведение субъекту визуализации после введения металлокомплекса или фармацевтической композиции для обнаружения сигнала от радиоактивной метки металлокомплекса, при этом присутствие указанного сигнала от радиоактивной метки в ткани указывает, что ткань злокачественная;
диагностирование у субъекта рака в указанной ткани; и
классификацию указанного субъекта как чувствительного к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту.
16. Способ оценки восприимчивости рака у субъекта к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7, при этом металлокомплекс связывается с альбумином с образованием конъюгата металлокомплекс-альбумин и указанный конъюгат металлокомплекс-альбумин накапливается в злокачественной ткани;
проведение субъекту визуализации после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции для детектирования присутствия сигнала от радиоактивной метки металлокомплекса, при этом обнаружение присутствия указанного сигнала от радиоактивной метки в ткани указывает, что ткань злокачественная;
диагностирование у субъекта рака в указанной ткани; и
классификацию указанного рака у субъекта как восприимчивого к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту.
17. Способ оценки способности альбуминсвязывающего химиотерапевтического агента лечить рак у субъекта, включающий:
введение субъекту металлокомплекса по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7, при этом металлокомплекс связывается с альбумином с образованием конъюгата металлокомплекс-альбумин и указанный конъюгат металлокомплекс-альбумин накапливается в злокачественной ткани;
проведение субъекту визуализации после введения ему металлокомплекса или фармацевтической композиции для детектирования сигнала от радиоактивной метки металлокомплекса, при этом обнаружение присутствия указанного сигнала от радиоактивной метки в злокачественной ткани указывает, что альбуминсвязывающий химиотерапевтический агент способен лечить рак у указанного субъекта.
18. Способ по любому из пп. 8-17, отличающийся тем, что металлокомплекс вводят в виде конъюгата металлокомплекс-альбумин, полученного ex vivo.
19. Способ п. 18, отличающийся тем, что конъюгат металлокомплекс-альбумин получен путем конъюгирования альбумина с фрагментом, соответствующим группе TBG в металлокомплексе, с последующим хелатированием с помощью М.
20. Способ п. 18, отличающийся тем, что конъюгат металлокомплекс-альбумин получен хелатированием с помощью М с образованием металлокомплекса, с последующим конъюгированием альбумина с группой TBG указанного металлокомплекса с получением конъюгата металлокомплекс-альбумин.
21. Способ по любому из пп. 8-20, отличающийся тем, что указанный рак выбран из аденокарциномы, увеальной меланомы, острой лейкемии, акустической невромы, ампулярной карциномы, анальной карциномы, астроцитомы, базалиомы, панкреатического рака, опухоли соединительной ткани, рака мочевого пузыря, бронхиальной карциномы, немелкоклеточной бронхиальной карциномы, рака молочной железы, лимфомы Беркитта, рака тела матки, синдрома злокачественной опухоли без выявленного первичного очага (CUP), рака толстой кишки, рака тонкого кишечника, рака яичника, карциномы эндометрия, рака желчного пузыря, карцином желчного пузыря, рака матки, рака шейки матки, опухолей шеи, носа и уха, гематологической неоплазии, волосатоклеточного лейкоза, уретрального рака, рака кожи, глиом, тестикулярного рака, саркомы Капоши, рака гортани, рака кости, колоректальной карциномы, опухолей головы/шеи, карциномы толстой кишки, краниофарингеомы, рака печени, лейкоза, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака желудка, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, почечного рака, почечно-клеточных карцином, олигодендроглиомы, карциномы пищевода, остеопластических карцином и остеолитических карцином, остеосаркомы, карциномы яичника, панкреатической карциномы, рака полового члена, рака предстательной железы, рака языка, карциномы яичника и рака лимфатического узла.
22. Набор для диагностики восприимчивости субъекта с раковым заболеванием к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту, где вышеупомянутый набор включает металлокомплекс по любому из пп. 1-5 или фармацевтическую композицию по п. 6 или 7.
23. Применение металлокомплекса по любому из пп. 1-5 для изготовления лекарственного средства для диагностики рака у субъекта.
24. Применение металлокомплекса по любому из пп. 1-5 для изготовления лекарственного средства для диагностики у субъекта рака, который чувствителен к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту.
25. Применение металлокомплекса по любому из пп. 1-5 для изготовления лекарственного средства для оценки восприимчивости субъекта к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту.
26. Применение металлокомплекса по любому из пп. 1-5 для изготовления лекарственного средства для оценки восприимчивости рака у субъекта к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту.
27. Применение по любому из пп. 23-26, отличающееся тем, что указанный рак выбран из аденокарциномы, увеальной меланомы, острой лейкемии, акустической невромы, ампулярной карциномы, анальной карциномы, астроцитомы, базалиомы, панкреатического рака, опухоли соединительной ткани, рака мочевого пузыря, бронхиальной карциномы, немелкоклеточной бронхиальной карциномы, рака молочной железы, лимфомы Беркитта, рака тела матки, синдрома злокачественной опухоли без выявленного первичного очага (CUP), рака толстой кишки, рака тонкого кишечника, рака яичника, карциномы эндометрия, рака желчного пузыря, карцином желчного пузыря, рака матки, рака шейки матки, опухолей шеи, носа и уха, гематологической неоплазии, волосатоклеточного лейкоза, уретрального рака, рака кожи, глиом, тестикулярного рака, саркомы Капоши, рака гортани, рака кости, колоректальной карциномы, опухолей головы/шеи, карциномы толстой кишки, краниофарингеомы, рака печени, лейкоза, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака желудка, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, почечного рака, почечно-клеточных карцином, олигодендроглиомы, карциномы пищевода, остеопластических карцином и остеолитических карцином, остеосаркомы, карциномы яичника, панкреатической карциномы, рака полового члена, рака предстательной железы, рака языка, карциномы яичника и рака лимфатического узла.
28. Металлокомплекс по любому из пп. 1-5 для применения для диагностирования рака у субъекта.
29. Металлокомплекс по любому из пп. 1-5 для применения для диагностирования у субъекта рака, который восприимчив к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту.
30. Металлокомплекс по любому из пп. 1-5 для применения для оценки восприимчивости рака у субъекта к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту.
31. Металлокомплекс по любому из пп. 1-5 для применения для оценки восприимчивости рака у субъекта к альбуминсвязывающему химиотерапевтическому агенту.
32. Металлокомплекс по любому из пп. 1-5 для применения для оценки способности альбуминсвязывающего химиотерапевтического агента лечить рак у субъекта.
US 20120064002 A1, 15.03.2012 | |||
US 20060251583 A1, 09.11.2006 | |||
US 20160025713 A1, 28.01.2016 | |||
US 20100056776 A1, 04.03.2010 | |||
ПЕРФТОРАЛКИЛСОДЕРЖАЩИЕ КОПЛЕКСЫ С ПОЛЯРНЫМИ ОСТАТКАМИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО | 2001 |
|
RU2289579C2 |
Авторы
Даты
2024-05-28—Публикация
2019-07-16—Подача