СОДЕРЖАЩИЙ ИБУПРОФЕН ПЕРОРАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/00 A61K31/192 A61K47/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к содержащему ибупрофен пероральному фармацевтическому составу, к способу его получения, к способу уменьшения неприятного вкуса ибупрофена и т.п.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Нестероидные жаропонижающие болеутоляющие противовоспалительные средства применяют для облегчения лихорадки и боли; среди них часто назначаются и являются коммерчески доступными лекарственные средства, которые содержат ибупрофен (химическое название: 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота). Однако хотя ибупрофен обладает превосходным противовоспалительным болеутоляющим эффектом, его недостатком является то, что он имеет неприятный вкус: он горький, и вызывает раздражение слизистых оболочек и т.д. в полости рта при пероральном приеме. Таким образом, в качестве способа уменьшения неприятного вкуса содержащих ибупрофен жидких средств было предложено включение хлорида магния (патентный документ 1).

Список литературы

Патентные документы

[0003]

[PTL 1]

Публикация нерассмотренной патентной заявки Японии № 2001-31562

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

[0004]

Однако, хотя хлорид магния может уменьшать до некоторой степени неприятный вкус, когда ибупрофен находится в жидком средстве, он не может в достаточной степени уменьшить неприятный вкус, когда ибупрофен находится в твердом составе. Более того, также является желательным далее уменьшить неприятный вкус содержащих ибупрофен жидких средств.

Проблемой, на которую направлено настоящее изобретение, является предоставление технологии для уменьшения неприятного вкуса ибупрофена в содержащих ибупрофен фармацевтических составах.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

[0005]

В результате тщательного исследования для решения проблемы, описанной выше авторы настоящего изобретения осуществили настоящее изобретение посредством открытия того что посредством включения ибупрофена или его соли, или их сольвата, и оксида магния, в пероральный фармацевтический состав, так чтобы соотношение масс [(B)/(A)] ибупрофена или его соли или их сольвата (A) и оксида магния (B) составляло 0,2-1,5, является возможным уменьшить неприятный вкус ибупрофена.

[0006]

В частности, настоящее изобретение относится <1>-<17> ниже.

[0007]

<1> Пероральный фармацевтический состав, в котором неприятный вкус ибупрофена уменьшен, содержащий (A) ибупрофен или его соль, или их сольват, и (B) оксид магния, где соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) составляет 0,2-1,5.

<2> Пероральный фармацевтический состав, описанный в <1>, где соотношение масс [(B)/(A)] составляет 0,25-1,5.

<3> Пероральный фармацевтический состав, описанный в <1> или <2>, где соотношение масс [(B)/(A)] составляет 0,3-1,5.

<4> Пероральный фармацевтический состав, описанный в любом из <1>-<3>, где соотношение [(B)/(A)] составляет 0,4-1,5.

<6> Пероральный фармацевтический состав, описанный в любом из <1>-<4>, где дозированная форма представляет собой твердый состав или полутвердый состав.

<7> Пероральный фармацевтический состав, описанный в <6>, где дозированная форма представляет собой гранулы, мелкие гранулы, порошок, непокрытую таблетку, таблетку OD, жевательную таблетку, жевательную резинку, желе или жевательный мармелад.

<8> Пероральный фармацевтический состав, описанный в любом из <1>-<7>, где содержание компонента (A) является таким, чтобы могло быть введено 60-800 мг ибупрофена в расчете на свободную форму.

[0008]

<9> Способ получения перорального фармацевтического состава, описанного в любом из <1>-<8>, включающий стадию включения (A) ибупрофена или его соли, или их сольвата, и (B) оксида магния в одну и ту же композицию, так чтобы соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в пероральном фармацевтическом составе составляло 0,2-1,5.

<10> Способ, описанный в <9>, дополнительно включающий стадию высушивания композиции, полученной на вышеуказанной стадии.

<11> Способ получения перорального жидкого состава, описанного в <5>, включающий:

(стадия A-1) стадию включения (A) ибупрофена или его соли, или их сольвата и (B) оксида магния в одну и ту же композицию, так чтобы соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в жидком пероральном составе составляло 0,2-1,5,

(стадия-2) стадию смешения композиции, полученной на стадии A-1, и воды, и

(стадия A-3) стадию нагревания жидкой композиции, полученной на стадии A-2.

<12> Способ получения перорального жидкого состава, описанного в <5>, включающий:

(стадия B-1) стадию включения (A) ибупрофена или его соли, или их сольвата, и (B) оксида магния в одну и ту же композицию, так чтобы соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в жидком пероральном составе составляло 0,2-1,5,

(стадия B-2) стадию высушивания композиции, полученной на стадии B-1,

(стадия B-3) стадию смешения высушенного вещества, полученного на стадии B-2, и воды, и

(стадия B-4) стадию нагревания жидкой композиции, полученной на стадии B-3.

<13> Способ получения твердого или полутвердого перорального состава, описанного в <6>, включающий:

(стадия C-1) стадию включения (A) ибупрофена или его соли, или их сольвата, и (B) оксида магния в одну и ту же композицию, так чтобы соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в твердом или полутвердом пероральном составе составляло 0,2-1,5, и

(стадия C-2) стадию высушивания композиции, полученной на стадии C-1.

[0009]

<14> Способ уменьшения неприятного вкуса ибупрофена в пероральных фармацевтических составах, которые содержат ибупрофен или его соль, или их сольват, включающий стадию включения (A) ибупрофена или его соли, или их сольвата, и (B) оксида магния в одну и ту же композицию, так чтобы соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в пероральном фармацевтическом составе составляло 0,2-1,5.

<15> Способ, описанный в <14>, дополнительно включающий стадию высушивания композиции, полученной на вышеуказанной стадии.

[0010]

<16> Способ ингибирования явления, когда в момент получения перорального фармацевтического состава, содержащего (A) ибупрофен или его соль, или их сольват, и (B) оксид магния, фармацевтический состав становится черным; причем способ включает стадию включения компонента (A) и компонента (B) в одну и ту же композицию, так чтобы соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в пероральном фармацевтическом составе составляло 0,2-1,5.

<17> Способ, описанный в <16>, где пероральный фармацевтический состав представляет собой твердый пероральный состав.

[Преимущественные эффекты изобретения]

[0011]

В соответствии с настоящим изобретением неприятный вкус ибупрофена в содержащих ибупрофен пероральных составах может быть уменьшен.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012]

<Пероральный фармацевтический состав>

Пероральный фармацевтический состав представляет собой пероральный фармацевтический состав, в котором неприятный вкус ибупрофена уменьшен; он содержит (A) ибупрофен или его соль, или их сольват, и (B) оксид магния, где соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) составляет 0,2-1,5. В частности, компонент (A) и компонент (B) находятся в одном фармацевтическом составе.

[0013]

Компонент (A)

"Ибупрофен или его соль, или их сольват" включает: ибупрофен; соли ибупрофена с щелочными металлами, такие как ибупрофен натрий и ибупрофен калий; и их гидраты и алкоголяты.

Ибупрофен или его соль, или их сольват предпочтительно представляет собой порошок. Средний размер частиц указанного порошка предпочтительно составляет 5-75 мкм, более предпочтительно 15-60 мкм. Средний размер порошка можно определять посредством лазерной дифракции.

Ибупрофен или его соль, или их сольват, можно получать известным способом, или можно использовать коммерческий продукт.

[0014]

С точки зрения уменьшения неприятного вкуса и ингибирования изменения цвета на стадии получения количество ибупрофена или его соли, или их сольвата, относительно общей массы перорального фармацевтического состава по изобретению предпочтительно составляет 1-85% по массе, более предпочтительно 2,5-65% по массе, еще более предпочтительно 2,5-60% по массе, и еще более предпочтительно 4-50% по массе. Если пероральный фармацевтический состав по изобретению представляет собой твердый состав или полутвердый состав, с точки зрения уменьшения неприятного вкуса и ингибирования изменения цвета на стадии получения, оно еще более предпочтительно составляет 5-50% по массе, еще более предпочтительно 15-50% по массе, и особенно предпочтительно 20-50% по массе. Однако, если пероральный фармацевтический состав по изобретению представляет собой жидкий состав, с точки зрения уменьшения неприятного вкуса оно особенно предпочтительно составляет 4-10% по массе.

[0015]

Компонент (B)

Оксид магния может представлять собой либо легкий оксид магния, либо тяжелый оксид магния. Отсутствуют конкретные ограничения, касающиеся размера частиц, удельного объема и т.д. оксида магния; причем удельный объем предпочтительно составляет 1-12 мл/г, более предпочтительно 2-10 мл/г.

Оксид магния можно получать известным способом, или можно использовать коммерческий продукт. Следует отметить, что можно использовать содержащие оксид магния вещества, такие как синтетический гидротальцит и сукралфат.

[0016]

С точки зрения уменьшения неприятного вкуса и ингибирования изменения цвета на стадии получения, содержание оксида магния в отношении общей массы перорального фармацевтического состава по изобретению предпочтительно составляет 0,1-95% по массе, более предпочтительно 0,25-85% по массе, еще более предпочтительно 0,5-75% по массе, и еще более предпочтительно 1-65% по массе. Если пероральный фармацевтический состав по изобретению представляет собой твердый состав или полутвердый состав, с точки зрения уменьшения неприятного вкуса и ингибирования изменения цвета на стадии получения оно еще более предпочтительно составляет 1-55% по массе, и особенно предпочтительно 1-40% по массе; если пероральный фармацевтический состав по изобретению представляет собой жидкий состав, с точки зрения уменьшения неприятного вкуса оно еще более предпочтительно составляет 1-15% по массе, и особенно предпочтительно 1-7,5% по массе.

[0017]

Пероральный фармацевтический состав по изобретению содержит компонент (A) и компонент (B) в соотношении масс [(B)/(A)] 0,2-1,5. Если соотношение масс [(B)/(A)] составляет менее 0,2, неприятный вкус ибупрофена недостаточно уменьшается. Если соотношение масс [(B)/(A)] в твердом пероральном составе составляет более 1,5, сразу возникает явление, когда твердый пероральный состав становится черным во время получения.

С точки зрения уменьшения неприятного вкуса и ингибирования изменения цвета на стадии получения, соотношение масс [(B)/(A)] предпочтительно составляет не менее 0,25, более предпочтительно не менее 0,3, еще более предпочтительно не менее 0,35, и особенно предпочтительно не менее 0,4; также с точки зрения ингибирования явления, когда состав становится черным на стадии получения, оно предпочтительно не превышает 1,45, более предпочтительно не превышает 1,25.

Неприятный вкус ибупрофена далее уменьшается, если соотношение масс [(B)/(A)] составляет 0,25-1,5, более предпочтительно 0,3-1,5, еще более предпочтительно 0,35-1,5, еще более предпочтительно 0,4-1,5, еще более предпочтительно 0,4-1,45, и особенно предпочтительно 0,4-1,25.

[0018]

Пероральный фармацевтический состав по изобретению также может содержать лекарственные средства, отличные от лекарственных средств, описанных выше, в зависимости от назначения состава. Примеры таких лекарственных средств включают антациды (за исключением оксида магния), противовоспалительные средства (за исключением ибупрофена), гипнотические седативные средства, противокашлевые отхаркивающие средства, препараты кофеина, антигистамины, противоаллергические средства, антихолинэргетики, витамины, мышечные релаксанты, лекарственное сырье и т.д. Их можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более типов.

[0019]

Примеры указанных антацидов включают бикарбонат натрия, преципитированный карбонат кальция, силикат кальция, синтетический алюмосиликат, гидрофосфат кальция, безводный гидрофосфат кальция, гель гидроксида алюминия, сухой гель гидроксида алюминия, продукт копреципитации гидроксида алюминия-гидрокарбоната натрия, смешанный сухой гель гидроксида алюминия-карбоната магния, продукт копреципитации гидроксида алюминия-карбоната магния-карбоната кальция, продукт копреципитации гидроксида магния-сульфоалюминат калия, глицин, силикат магния, аминоацетат дигидроксиалюминия, карбонат магния и т.д. Их можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более типов.

Количество указанного антацида относительно общей массы перорального фармацевтический состав по изобретению предпочтительно составляет 0-5% по массе, более предпочтительно 0-1% по массе, еще более предпочтительно 0-0,1% по массе, и особенно предпочтительно 0-0,01% по массе.

[0020]

Примеры указанных противовоспалительных средств включают глицирризиновую кислоту и ее соли, транексамовую кислоту, глицирретиновую кислоту, азуленсульфонат натрия, аспирин, салициламид и т.д. Их можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более типов.

Количество указанного противовоспалительного средства относительно общей массы перорального фармацевтического состава по изобретению предпочтительно составляет 0-32% по массе, более предпочтительно 0-25% по массе.

[0021]

Примеры указанных гипнотических седативных средств включают аллилизопропилацетилмочевину, бромвалерилмочевину и т.д. Их можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более типов.

Количество указанного гипнотического седативного средства относительно общей массы перорального фармацевтического состава по изобретению предпочтительно составляет 0-42% по массе, более предпочтительно 0-30% по массе.

[0022]

Примеры указанных противокашлевых отхаркивающих средств включают амброксола гидрохлорид, этил L-цистеина гидрохлорид, гваяколсульфонат калия, крезолсульфонат калия, гуайфенезин, бромгексина гидрохлорид, L-карбоцистеин, кодеина фосфата гидрат, дигидрокодеина фосфат, типепидина цитрат, типепидина гибензат, декстрометорфана гидробромида гидрат, декстрометорфана фенолфталинат, димеморфана фосфат, носкапин, носкапина гидрохлорида гидрат, dl-метилэфедрина гидрохлорид, соль dl-метилэфедрина и сахарина, и т.д. Их можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более типов.

Количество указанного противокашлевого отхаркивающего средства относительно общей массы перорального фармацевтического состава по изобретению предпочтительно составляет 0-56% по массе, более предпочтительно 0-40% по массе.

[0023]

Примеры указанных соединений кофеина включают кофеина гидрат, безводный кофеин, кофеин-бензоат натрия, и т.д. Их можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более типов.

Количество указанного кофеина относительно общей массы перорального фармацевтического состава по изобретению предпочтительно составляет 0-28% по массе, более предпочтительно 0-20% по массе.

[0024]

Примеры указанных антигистаминных и противоаллегрических средств включают меквитазин, азеластина гидрохлорид, фексофенадина гидрохлорид, эпинастина гидрохлорид, лоратидин, цетиразина гидрохлорид, олопатадина гидрохлорид, алимемазина тартрат, карбиноксамина малеат, клемастина фумарат, d-хлорфенирамина малеат, dl-хлорфенирамина малеат, дифенгидрамина гидрохлорид и т.д. Их можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более типов.

[0025]

Примеры указанных антихолинэргетиков включают изопропамида йодид, экстракт скополии, корень скополии, полный алколоид беладонны, скополамина гидробромид, бутилскополамина бромид, метилбенактизия бромид, тимепидия бромид, пирензепин и т.д. Их можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более типов.

[0026]

Примеры указанных витаминов включают витамин B1, производные витамина B1, витамин B2, производные витамина B2, витамин C, производные витамина C, гесперидин, производные гесперидина и их соли, и т.д. Их можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более типов.

[0027]

Примеры указанного лекарственного сырья включают jiryuu [Pheretima aspergillum], корицу, солодку, пион, кору мутан, кожуру сатсумы, имбирь, sanshou [Zanthoxylum piperitum], jiegeng [Platycodon], эфедру, абрикос, Pinellia ternata, shazenso [Plantago asiatica], сенегу, saiko [Bupleurum falcatum], цветок магнолии и т.д. Их можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более типов.

[0028]

Примеры указанных мышечных релаксантов включают метокарбамол, хлорзоксазон, придинола мезилат, хлорфеннезина карбамат, эперизона гидрохлорид, афлоквалон, тизанидина гидрохлорид и т.д. Их можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более типов.

[0029]

Пероральный фармацевтический состав по изобретению также может содержать фармацевтические добавки. Примеры указанных фармацевтических добавок включают эксципиенты, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит и ксилит; разрыхлители, такие как кармеллоза натрий, кросовидон, карбоксиметилцеллюлоза кальций, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (содержание гидроксипропила предпочтительно 5-16% по массе), кристаллическая целлюлоза и карбонат кальция; связующие вещества, такие как желатин, альгинат натрия, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и карбоксиметилцеллюлоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния и тальк; и флюидизаторы, такие как легкая безводная кремниевая кислота; и т.д. Их можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более типов. Также при необходимости можно использовать солюбилизатор, буфер, консервант, отдушку, краситель, вкусовую добавку и т.п.

[0030]

Общее количество указанной фармацевтической добавки(ок) относительно общей массы перорального фармацевтического состава по изобретению предпочтительно составляет 5-70% по массе, более предпочтительно 10-50% по массе.

[0031]

Следует отметить, что, если пероральный фармацевтический состав по изобретению представляет собой твердый состав или полутвердый состав, содержание воды в пероральном твердом или полутвердом составе предпочтительно составляет 0-7% по массе, более предпочтительно 0-5% по массе.

Однако, если пероральный фармацевтический состав по изобретению представляет собой жидкий состав, содержание воды в пероральном жидком составе предпочтительно составляет 40-99% по массе, более предпочтительно 60-99% по массе и особенно предпочтительно 80-99% по массе.

[0032]

Дозированная форма перорального фармацевтического состава по изобретению может представлять собой твердый состав, полутвердый состав или жидкий состав. Среди них предпочтительными являются твердый состав и полутвердый состав. Даже когда дозированная форма перорального фармацевтического состава по изобретению представляет собой твердый состав или полутвердый состав, его неприятный вкус трудно обнаружить.

[0033]

Примеры конкретных дозированных форм жидких составов включают эликсиры, сиропы, суспензии, эмульсии, лимонады и т.д.

Примеры конкретных дозированных форм твердых составов и полутвердых составов включают гранулы, мелкие гранулы, порошки, таблетки (непокрытые таблетки, таблетки OD, жевательные таблетки, диспергируемые таблетки, растворяющиеся таблетки, лепешки, сублингвальные таблетки, буккальные таблетки, адгезивные таблетки, шипучие таблетки, жевательные резинки и т.д.), пилюли, капсулы (мягкие капсулы, твердые капсулы и т.д.), сухие сиропы, желе, жевательный мармелад и т.д. Они могут быть покрыты сахаром, покрыты пленкой или покрыты шоколадом и т.п. в соответствии с известным способом.

Из конкретных дозированных форм твердых составов и полутвердых составов предпочтительными являются гранулы, мелкие гранулы, порошки, непокрытые таблетки, таблетки OD, жевательные таблетки, жевательные резинки, желе и жевательный мармелад; более предпочтительными являются гранулы, мелкие гранулы, непокрытые таблетки, таблетки OD, жевательные таблетки, желе и жевательный мармелад; еще более предпочтительными являются гранулы, мелкие гранулы, непокрытые таблетки, таблетки OD, жевательные таблетки и жевательный мармелад; и особенно предпочтительными являются гранулы, непокрытые таблетки, таблетки OD, жевательные таблетки и жевательный мармелад. Предпочтительно средний размер частиц гранул составляет 50-1000 мкм, более предпочтительно 50-500 мкм. Указанный средний размер частиц можно определять способом просеивания.

Настоящее изобретение может достаточно уменьшать неприятный вкус ибупрофена, даже в типах дозированных форм, которые обычно имеют неприятный вкус ибупрофена, таких как гранулы, мелкие гранулы, порошки, непокрытые таблетки, таблетки OD, жевательные таблетки, жевательные резинки, желе, жевательный мармелад и т.д. Более того, неприятный вкус трудно обнаружить даже в непокрытых твердых составах и полутвердых составах. Более того, даже в таблетках оно может ингибировать явление, когда состав становится черным на стадии получения и, таким образом, обеспечить таблетки, обладающие высокой коммерческой ценностью.

[0034]

Доза перорального фармацевтического состава по изобретению предпочтительно представляет собой количество, которое позволяет пероральное применение 100-2400 мг/сутки, более предпочтительно 120-1200 мг/сутки и особенно предпочтительно 390-1200 мг/сутки компонента (A), вычисленное в расчете на свободную форму ибупрофена. Также предпочтительно она представляет собой количество, которое позволяет пероральное введение компонента (A) в количестве 60-800 мг на введение, более предпочтительно 60-400 мг на введение, еще более предпочтительно 70-400 мг на введение и особенно предпочтительно 130-400 мг на введение при вычислении в расчете на свободную форму ибупрофена.

Также предпочтительно, оно представляет собой количество, которое позволяет применять оксид магния в количестве 30-1000 мг/сутки.

[0035]

<Способ получения, способ уменьшения неприятного вкуса и способ ингибирования изменения цвета>

Пероральный фармацевтический состав по изобретению можно получать известным способом в зависимости от дозированной формы; предпочтительно его получают способом, который включает стадию, где (A) ибупрофен или его соль, или их сольват и (B) оксид магния включают в одну и ту же композицию, так чтобы соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в пероральном фармацевтическом составе составляло 0,2-1,5 (в дальнейшем в настоящем описании обозначаемый как стадия 1). В соответствии с этим способом можно без труда получить пероральный фармацевтический состав, в котором неприятный вкус ибупрофена уменьшен. Более того, при получении твердого перорального состава он может ингибировать явление, когда состав становится черным на стадии получения.

[0036]

Стадия 1

На стадии 1 используемые количества компонентов (A) и (B) следует корректировать так, чтобы соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в рассматриваемом пероральном фармацевтическом составе по изобретению составляло 0,2-1,5. Порядок, в котором компоненты (A) и (B) включают в композицию, не имеет значения.

С точки зрения гомогенизации, уменьшения неприятного вкуса и ингибирования изменения цвета на стадии получения, стадия 1 предпочтительно представляет собой стадию, где компоненты (A) и (B), и любые другие необходимые компоненты (вышеупомянутые лекарственные средства и фармацевтические добавки) смешивают, так чтобы соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в пероральном фармацевтическом составе составляло 0,2-1,5. В частности, она включает способ получения смеси посредством смешения компонентов (A) и (B) и любых других необходимых компонентов и способ смешения компонентов (A) и (B) и любых других необходимых компонентов и перемешивания при необходимости полученной смеси с растворителем, таким как вода или водный спирт, и гранулирования известным способом с получением гранулярного вещества.

[0037]

Указанный водный спирт предпочтительно имеет содержание спирта не более 30% по массе. Предпочтительно спирт представляет собой низший спирт, такой как этанол или изопропанол. Примеры воды, используемой в качестве растворителя, представляют собой очищенную воду, подвергнутую ионному обмену воду и т.д.

Вышеупомянутое смешение и перемешивание можно проводить, например, с использованием мешалки с вращающимися лопастями и т.п. Смешение предпочтительно проводят при 20-1000 об/мин в течение 0,5-10 минут. Перемешивание предпочтительно проводят в течение 0,5-10 минут.

[0038]

Указанное гранулирование можно проводить способом влажного гранулирования или способом сухого гранулирования, но предпочтительно способом влажного гранулирования.

Примеры способа влажного гранулирования включают способ гранулирования перемешиванием, способ гранулирования в псевдоожиженном слое, способ экструзионного гранулирования и т.п.; среди них предпочтительным является способ экструзионного гранулирования.

[0039]

Если композиция, полученная на стадии 1, представляет собой гранулярное вещество, ее средний размер частиц предпочтительно составляет 50-1000 мкм, более предпочтительно 100-500 мкм. Указанный средний размер частиц можно измерять способом просеивания.

Следует отметить, что соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в композиции, полученной на стадии 1, предпочтительно является таким же, как и соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в рассматриваемом пероральном фармацевтическом составе по изобретению. Также композиция, полученная на стадии 1, предпочтительно представляет собой твердое вещество.

[0040]

Стадия 2

Способ получения по изобретению в качестве способа уменьшения неприятного вкуса и способа ингибирования изменения цвета также предпочтительно включает стадию, где композицию, полученную на стадии 1, сушат (в дальнейшем в настоящем описании обозначаемая как стадии 2). Включение такой стадии 2 может далее уменьшить неприятный вкус ибупрофена.

Конкретные примеры способов сушки на стадии 2 включают термическую сушку, сублимационную сушку, сушку низкого давления, вакуумную сушку, сушку аэрацией, распылительную сушку и т.д. Среди них с точки зрения уменьшения неприятного вкуса особенно предпочтительной является термическая сушка. Когда используют термическую сушку, температура нагревания должна быть ниже температуры плавления соответствующих компонентов в композиции; с точки зрения уменьшения неприятного вкуса она предпочтительно составляет 50-75°C, более предпочтительно 52,5-72,5°C, еще более предпочтительно 55-70°C, еще более предпочтительно 57,5-67,5°C и особенно предпочтительно 60-67,5°C.

[0041]

Длительность сушки с точки зрения уменьшения неприятного вкуса предпочтительно составляет 0,5-120 часов, более предпочтительно 0,5-96 часов, еще более предпочтительно 0,5-72 часов, еще более предпочтительно 0,5-48 часов, еще более предпочтительно 0,5-24 часов и особенно предпочтительно 0,5-18 часов.

Сушку можно проводить с использованием, например, коробчатой сушки и гранулятора в псевдоожиженном слое, сушки низкого давления, вакуумной сушки, вентиляционной сушки, распылительной сушки и т.п.

[0042]

Также, если стадии 1 и 2 обеспечивают гранулярное вещество, после стадии 1 и/или стадии 2 его можно подвергать растиранию, просеиванию, сферонизации с использованием окатывателя, покрытию сахаридом или полимером или сходными с ними, и т.п. Также, если стадии 1 и 2 обеспечивают гранулярное вещество, полученное гранулярное вещество можно использовать без дальнейшей модификации в качестве гранул, мелких гранул или порошка. Также можно получать таблетки посредством таблетирования гранулярного вещества в соответствии с известным способом, и можно получить капсулы путем заполнения гранулярным веществом капсул в соответствии с известным способом.

Более того, жидкий состав можно получать путем смешения композиции, полученной на стадии 1 и 2 (в частности, твердой композиции) с водой. Этот жидкий состав (жидкую композицию) также можно подвергать тепловой обработке. Эта тепловая обработка может далее уменьшать неприятный вкус ибупрофена.

C точки зрения уменьшения неприятного вкуса температура нагревания для жидкой композиции составляет предпочтительно 50-100°C, более предпочтительно 52,5-97,5°C, еще более предпочтительно 55-95°C, еще более предпочтительно 57,5-92,5°C и особенно предпочтительно 60-90°C.

Также с точки зрения уменьшения неприятного вкуса длительность нагревания жидкой композиции предпочтительно составляет 0,5-120 часов, более предпочтительно 0,5-96 часов, еще более предпочтительно 0,5-72 часов, еще более предпочтительно 0,5-48 часов, еще более предпочтительно 0,5-24 часов и особенно предпочтительно 0,5-18 часов.

[0043]

Пероральные фармацевтические составы по изобретению, полученные, как описано выше, являются такими, что происходит уменьшение неприятного вкуса ибупрофена. Более того, в случае твердых пероральных составов их получают без изменения цвета на черный на стадии получения.

Таким образом, пероральные фармацевтические составы по изобретению могут в полной мере демонстрировать противовоспалительный обезболивающий эффект ибупрофена и являются чрезвычайно полезными в качестве жаропонижающих болеутоляющих средств, лекарственных средств от простуды, улучающих сон лекарственных средств, нейропсихиатрических лекарственных средств и т.д.

[Примеры]

[0044]

Настоящее изобретение подробно описано ниже с помощью примеров, однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. В примерах тестирования использованный ибупрофен представлял собой ибупрофен 25, производимый BASF; использованный оксид магния представлял собой оксид магния тяжелого типа и легкого типа, производимый Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.; и использованный гексагидрат хлорида магния представлял собой реагент специальной категории, производимый Wako Pure Chemical Corporation.

[Пример 1]

[0045]

Ибупрофен полностью пропускали через сито калибра 30 и полученный ибупрофен плюс оксид магния (пример 1) или гексагидрат хлорида магния (сравнительный пример 1) отвешивали в стеклянную бутылку в соответствующих соотношениях, представленных в таблице 1, ниже. Далее стеклянную бутылку закрывали с использованием металлической крышки и проводили смешение в вихревом смесителе в течение 3 минут.

Сразу после смешения образец, эквивалентный 200 мг ибупрофена, помещали в рот, удерживали во рту в течение 3 минут без проглатывания, и проводили его органолептическую оценку с течением времени в отношении неприятного вкуса ибупрофена (раздражение и горечь). Для образца, использованного в эталонном примере 1 (ибупрофен, полностью пропущенный через сито калибра 30), представленного в таблице 1, органолептическую оценку проводили посредством действий, описанных выше, с использованием критериев оценки, приведенных ниже, и оценку для примера 1 и сравнительного примера 1 подвергали относительной оценке на основе результата оценки образца эталонного примера 1. Результаты представлены в таблице 1.

[0046]

Критерии оценки

AA: неприятный вкус не выявлен.

A: выявлен небольшой неприятный вкус, но он не был сильно неприятным.

B: выявлен неприятный вкус и он был сильно неприятным.

C: был неприемлемо неприятным.

[0047]

[Таблица 1]

Эталонный пример 1 Пример 1 Сравнительный пример 1 Ибупрофен 200 мг 200 мг 200 мг MgO (тяжелый оксид магния) 0 мг 250 мг 0 мг MgCl₂·6H₂O 0 мг 0 мг 106,5 мг (50 мг при вычислении в расчете на ангидрид) [(B)/(A)] - 1,25 - Время 10 секунд AA AA A 20 секунд A A A 30 секунд B A B 45 секунд C A C 1 минута C B C 2 минуты C C C 3 минуты C C C

[0048]

Как показано в таблице 1, смесь ибупрофена и гексагидрата хлорида магния (сравнительный пример 1) была такой же, как и ибупрофен (эталонный пример 1) в том, что обе из них демонстрировали заметный неприятный вкус после удержания во рту в течение 30 секунд.

С другой стороны, смесь, в которой соотношение масс [(B)/(A)] ибупрофена и оксида магния составляло 1,25 (пример 1), не демонстрировала такого неприятного вкуса даже после удерживания во рту в течение 45 секунд.

[Пример 2]

[0049]

Ибупрофен полностью пропускали через сито калибра 30 и полученный ибупрофен плюс оксид магния (примеры 2-7 и сравнительный пример 4) или гексагидрат хлорида магния (сравнительный пример 3) отвешивали в стеклянную бутылку в соответствующих соотношениях, представленных в таблице 2, ниже. Далее стеклянную бутылку закрывали с использованием металлической крышки и проводили смешение в вихревом смесителе в течение 3 минут. Затем закрытую бутылку хранили при 65°C в течение 15 часов, а затем позволяли ей остыть; таким образом, получали образцы для примеров 2-7 и сравнительных примеров 3-4.

Также, ибупрофен полностью пропускали через сито калибра 30 и 200 мг полученного ибупрофена помещали в стеклянную бутылку, которую затем закрывали с использованием металлической крышки, и закрытую бутылку хранили при 65°C в течение 15 часов, а затем ей позволяли остыть с получением образца для сравнительного примера 2.

Указанные образцы примеров 2-7 и сравнительных примеров 2-4 подвергали органолептической оценке в отношении неприятного вкуса ибупрофена (раздражение и горечь) в соответствии с действиями и критериями оценки, которые использовались для примера тестирования 1 (относительная оценка на основе результата оценки для образца эталонного примера 1). Результаты представлены в таблице 2.

[0050]

[Таблица 2]

Сравнительный
пример 2 Сравнительный
пример 3 Сравнительный пример 4 Пример
2 Пример
3 Пример
4 Пример
5 Пример
6 Пример
7 Ибупрофен 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг MgO (тяжелый оксид магния) 0 мг 0 мг 20 мг 40 мг 0 мг 50 мг 60 мг 100 мг 250 мг MgO (легкий оксид магния) 0 мг 0 мг 0 мг 0 мг 40 мг 0 мг 0 мг 0 мг 0 мг MgCl₂·6H₂O 0 мг 106,5 мг (50 мг в расчете на ангидрид) 0 мг 0 мг 0 мг 0 мг 0 мг 0 мг 0 мг [(B)/(A)] - - 0,1 0,2 0,2 0,25 0,3 0,5 1,25 Сушка (нагревание) Да Да Да Да Да Да Да Да Да Время 10 секунд AA A AA AA AA AA AA AA AA 20 секунд A B A AA AA AA AA AA AA 30 секунд C C B A AA AA AA AA AA 45 секунд C C C A A AA AA AA AA 1 минута C C C B A A AA AA AA 2 минуты C C C B B A A AA AA 3 минуты C C C B B A A A A

[0051]

Как показано в таблице 2, смесь ибупрофена и гексагидрата хлорида магния (сравнительный пример 3) демонстрировала заметный неприятный вкус после удерживания во рту в течение 20 секунд. Также, смесь, имеющая соотношение масс [(B)/(A)] ниже 0,2 (сравнительный пример 4), демонстрировала заметный неприятный вкус после удерживания во рту в течение 30 секунд.

С другой стороны, смеси, имеющие соотношения масс [(B)/(A)] в диапазоне 0,2-1,25 (примеры 2-7), не демонстрировали такого неприятного вкуса даже после удерживания во рту в течение 45 секунд.

[0052]

Также, как видно из таблиц 1 и 2, когда ибупрофен подвергали сушке (сравнительный пример 2) или смесь ибупрофена и гексагидрата хлорида магния подвергали сушке (сравнительный пример 3), неприятный вкус был не хуже, чем у веществ, которые не подвергались сушке (эталонный пример 1, сравнительный пример 1).

С другой стороны, когда смесь ибупрофена и оксида магния подвергали сушке (пример 7), неприятный вкус был меньше, чем в случае вещества, которое не подвергали сушке (пример 1).

[Пример 3]

[0053]

Ибупрофен, оксид магния и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC (LH31), производимая Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) отвешивали в соответствующих соотношениях, представленных в таблице 3 ниже до общей массы 50 г. Их помещали в Mechanomill и смешивали при 900 об/мин в течение 3 минут. Затем добавляли очищенную воду в количестве, представленном в таблице 3 ниже, проводили перемешивание в течение 3 минут, а затем проводили экструзионную грануляцию. Полученное гранулярное вещество сушили с использованием коробчатой сушки (в течение ночи при 65°C). Размер подбирали для получения гранул согласно примерам 8-12 и сравнительному примеру 5 (калибра 16-60).

Гранулы, эквивалентные 200 мг ибупрофена, подвергали органолептической оценке в отношении неприятного вкуса ибупрофена (раздражение и горечь) в соответствии с действиями и критериями оценки, которые использовались для примера тестирования 1 (относительная оценка на основе результата оценки для образца эталонного примера 1). Результаты представлены в таблице 3.

[0054]

[Таблица 3]

Сравнительный пример 5 Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Ибупрофен 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг MgO (тяжелый оксид магния) 35 мг 40 мг 50 мг 75 мг 100 мг 250 мг L-HPC (LH31) 101 мг 103 мг 107 мг 118 мг 129 мг 193 мг Очищенная вода (512 мг) (564 мг) (534 мг) (624 мг) (659 мг) (1093 мг) [(B)/(A)] 0,175 0,2 0,25 0,375 0,5 1,25 Время 10 секунд AA AA AA AA AA AA 20 секунд A AA AA AA AA AA 30 секунд B AA AA AA AA AA 45 секунд B AA AA AA AA AA 1 минута C AA AA AA AA AA 2 минуты C A AA AA AA AA 3 минуты C A A A AA AA

[0055]

Как показано в таблице 3, гранулы, где соотношение масс [(B)/(A)] составляло менее 0,2 (сравнительный пример 5), демонстрировали заметный неприятный вкус после удержания во рту в течение 30 секунд.

С другой стороны, гранулы, где соотношение масс [(B)/(A)] составляло 0,2-1,25 (примеры 8-12), не демонстрировали такого неприятного вкуса даже после удерживания во рту в течение 3 минут.

[Пример 4]

[0056]

Проводили органолептическую оценку, аналогичную той, которую проводили в примере тестирования 3, за исключением того, что композиция гранул была модифицирована до композиций, представленных в таблице 4, и что гранулы оценивали только после удерживания во рту в течение 30 секунд и после удерживания во рту в течение 1 минуты. Результаты представлены в таблице 4.

[0057]

[Таблица 4]

Пример 13 Сравнительный пример 6 Сравнительный пример 7 Сравнительный пример 8 Сравнительный пример 9 Сравнительный
ример 10 Ибупрофен 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг MgO (тяжелый оксид магния) 100 мг - - - - - NaHCO₃ - 100 мг - - - - KHCO₃ - - 100 мг - - - CaCO₃ - - - 100 мг - - Цитрат натрия - - - - 100 мг - Алюмометасиликат магния (MgO: приблизительно 11,4-14,0% по массе) - - - - - 100 мг L-HPC (LH31) 150 мг 150 мг 150 мг 150 мг 150 мг 150 мг Очищенная вода (соответствующее количество) (соответствующее количество) (соответствующее количество) (соответствующее количество) (соответствующее количество) (соответствующее количество) [(B)/(A)] 0,5 - - - - Приблизительно 0,06-0,07 Время 30 секунд AA C C B B C 1 минута AA C C C C C

[Пример 5]

[0058]

Ибупрофен, оксид магния и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC (LH31), производимую Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), отвешивали в соответствующих соотношениях, представленных в таблице 5, до общей массы 50 г. Их помещали в Mechanomill и смешивали при 900 об/мин в течение 3 минут. Далее добавляли соответствующее количество очищенной воды и полученную систему перемешивали в течение 3 минут, а затем подвергали экструзионной грануляции. Полученное гранулярное вещество сушили с использованием коробчатой сушки (в течение ночи при 65°C). Размер подбирали так, чтобы получить гранулы согласно примеру 14 (калибр 16-60).

Гранулы, эквивалентные 200 мг ибупрофена, подвергали органолептической оценке неприятного вкуса ибупрофена (раздражение и горечь) в соответствии с действиями и критериями оценки, которые использовались для примера тестирования 1 (относительная оценка на основе результата оценки для образца эталонного примера 1). Результаты представлены в таблице 5.

[0059]

[Таблица 5]

Пример 14 Ибупрофен 200 мг MgO (тяжелый оксид магния) 300 мг L-HPC (LH31) 214 мг Очищенная вода (соответствующее количество) [(B)/(A)] 1,5 Время 10 секунд AA 20 секунд AA 30 секунд AA 45 секунд AA 1 минута AA 2 минуты AA 3 минуты A

[0060]

Как показано в таблице 5, гранулы, где соотношение масс [(B)/(A)] составляло 1,5 (пример 14), были сходными с гранулами согласно примерам 8-12 в том, что они не демонстрировали такого неприятного вкуса даже после удерживания во рту в течение 3 минут.

[Пример 6]

[0061]

Ибупрофен, оксид магния и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC (LH31), производимую Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), отвешивали в соответствующих соотношениях, представленных в таблице 6, до общей массы 50 г. Их помещали в Mechanomill и смешивали при 900 об/мин в течение 3 минут. Далее добавляли соответствующее количество очищенной воды и полученную систему перемешивали в течение 3 минут, а затем подвергали экструзионной грануляции. Полученное гранулярное вещество сушили с использованием коробчатой сушки (в течение ночи при 65°C). Размер подбирали так, чтобы получить гранулы согласно примеру 14 (калибр 16-60). Далее получали порошок для таблетирования путем добавления 1 части по массе стеарата магния на 100 частей по массе полученных гранул и тщательного перемешивания. Затем проводили таблетирование с использованием таблеточного пресса одной таблетки с получением непокрытых таблеток согласно примерам 15-16 и эталонным примерам 2-3 (диаметр 10 мм, масса 1 таблетки 400 мг).

Цвет поверхностей и сторон непокрытых таблеток подтверждали визуально сразу после получения. Таблетки с изменением на другой цвет (черный) относительно цвета гранулярного вещества оценивали как "почерневшие", и таблетки, которые не демонстрировали изменения цвета относительно цвета гранулярного вещества, оценивали как "не почерневшие". Результаты представлены в таблице 6.

[0062]

[Таблица 6]

Пример 15 Пример 16 Эталонный пример 2 Эталонный Пример 3 Ибупрофен 200 мг 200 мг 200 мг 200 мг MgO (тяжелый оксид магния) 40 мг 300 мг 500 мг 900 мг L-HPC (LH31) 103 мг 214 мг 300 мг 471 мг Очищенная вода (соответствующее количество) (соответствующее количество) (соответствующее количество) (соответствующее количество) [(B)/(A)] 0,2 1,5 2,5 4,5 Цвет таблетки Не почерневшие Не почерневшие Почерневшие Почерневшие

[Пример 7]

[0063]

Гранулы согласно примеру 11, полученные согласно примеру тестирования 3, отвешивали для получения количества, эквивалентного 400 мг ибупрофена. Эти гранулы были названы как "гранулы согласно примеру 17".

Гранулы согласно примеру 17 помещали в рот, удерживали во рту в течение 3 минут без проглатывания и проводили их органолептическую оценку с течением времени в отношении неприятного вкуса ибупрофена (раздражение и горечь). Для образца эталонного примера 4 (ибупрофен, полностью пропущенный через сито калибра 30), представленного в таблице 7, проводили органолептическую оценку для количества, эквивалентного 400 мг ибупрофена, в соответствии с действиями, описанными выше, с использованием следующих критериев оценки, и оценку для примера 17 подвергали относительной оценке на основе результата оценки образца эталонного примера 4. Результаты представлены в таблице 7.

[0064]

Критерии оценки

AA: Неприятный вкус не выявлен.

A: выявлен небольшой неприятный вкус, но он не был сильно неприятным.

B: выявлен неприятный вкус и он был сильно неприятным.

C: был неприемлемо неприятным.

[0065]

[Таблица 7]

Эталонный пример 4 Пример 17 Ибупрофен 400 мг 400 мг MgO (тяжелый оксид магния) 0 мг 200 мг L-HPC (LH31) 0 мг 258 мг [(B)/(A)] - 0,5 Время 10 секунд AA AA 20 секунд A AA 30 секунд C AA 45 секунд C AA 1 минута C AA 2 минуты C AA 3 минуты C A

[0066]

Как показано в таблице 7, гранулы, где соотношение масс [(B)/(A)] составляло 0,5, не имели такого неприятного вкуса даже после того, как количество, эквивалентное 400 мг ибупрофена, удерживали во рту в течение 3 минут.

[Пример 8]

[0067]

- Получение жидких средств -

Жидкие средства согласно эталонному примеру 5, примеру 18 и сравнительному примеру 11 получали в соответствии с методиками, описанными ниже.

Жидкое средство согласно эталонному примеру 5

Ибупрофен полностью пропускали через сито калибра 30 и полученный ибупрофен отвешивали в стеклянную бутылку в соотношении, представленном в таблице 8 ниже. Затем стеклянную бутылку закрывали с использованием металлической крышки, проводили смешение в вихревом смесителе в течение 3 минут, а затем добавляли очищенную воду в соотношении, представленном в таблице 8 ниже, и проводили встряхивание для получения суспензии, которую использовали в качестве жидкого средства согласно эталонному примеру 5.

Жидкое средство согласно примеру 18

Ибупрофен полностью пропускали через сито калибра 30, а затем полученный ибупрофен плюс оксид магния отвешивали в стеклянную бутылку в соотношениях, представленных в таблице 8 ниже. Затем стеклянную бутылку закрывали с использованием металлической крышки, проводили смешение в вихревом смесителе в течение 3 минут, а затем все количество переносили на пластмассовый лоток. Затем пластмассовый лоток хранили при 65°C в течение 15 часов; после охлаждения полученное вещество размалывали с использованием ступки, а затем добавляли очищенную воду в соотношении, представленном в таблице 8 ниже; проводили встряхивание для получения суспензии, которую использовали в качестве жидкого средства согласно примеру 18.

Жидкое средство согласно сравнительному примеру 11

Ибупрофен полностью пропускали через сито калибра 30, а затем полученный ибупрофен плюс гексагидрат хлорида магния отвешивали в стеклянную бутылку в соотношениях, представленных в таблице 8 ниже. Затем стеклянную бутылку закрывали с использованием металлической крышки, проводили смешение в вихревом смесителе в течение 3 минут, а затем очищенную воду добавляли в соотношении, представленном в таблице 8 ниже, и проводили встряхивание для получения суспензии, которую использовали в качестве жидкого средства согласно сравнительному примеру 11.

- Оценка жидких средств -

Для жидких средств примера 18 и сравнительного примера 11, 10 г жидкого средства (эквивалентно 400 мг ибупрофена) помещали в рот, удерживали во рту в течение 3 минут без проглатывания, и проводили органолептическую оценку с течением времени в отношении неприятного вкуса ибупрофена (раздражение и горечь). Для 10 г жидкого средства эталонного примера 5 органолептическую оценку проводили в соответствии с действиями, описанными выше, с использованием следующих критериев оценки, и оценку для примера 18 и сравнительного примера 11 подвергали относительной оценке на основе результата оценки для жидкого средства эталонного примера 5. Результаты представлены в таблице 8.

[0068]

Критерии оценки

AA: Неприятный вкус не выявлен.

A: выявлен небольшой неприятный вкус, но он не был сильно неприятным.

B: выявлен неприятный вкус и он был сильно неприятным.

C: был неприемлемо неприятным.

[0069]

[Таблица 8]

Эталонный пример 5 Пример 18 Сравнительный пример 11 Ибупрофен 2 г 2 г 2 г MgO
(тяжелый оксид магния) 0 г 1 г 0 г MgC1₂·6H₂O 0 г 0 г 2,135 г
(1 г в расчете на массу ангидрида) Очищенная вода 48 г 47 г 45,865 г Общее количество 50 г 50 г 50 г [(B)/(A)] - 0,5 - Доза 10 г 10 г 10 г Время 10 секунд AA AA AA 20 секунд B AA A 30 секунд C AA B 45 секунд C AA C 1 минута C A C 2 минуты C A C 3 минуты C B C

[Пример 9]

[0070]

- Получение жидких средств -

Жидкие средства согласно эталонному примеру 6, примеру 19 и примеру 20 получали в соответствии с методиками, описанными ниже.

Жидкое средство согласно эталонному примеру 6

Жидкое средство эталонного примера 5 закрывали и нагревали при 60°C в течение 2 часов с получением жидкого средства согласно эталонному примеру 6.

Жидкое средство согласно примеру 19

Ибупрофен полностью пропускали через сито калибра 30, а затем полученный ибупрофен плюс оксид магния отвешивали в стеклянную бутылку в соотношениях, представленных в таблице 9 ниже. Затем стеклянную бутылку закрывали с использованием металлической крышки, и проводили смешение в вихревом смесителе в течение 3 минут. Затем добавляли очищенную воду в соотношении, представленном в таблице 9 ниже, и проводили встряхивание для получения суспензии, которую затем нагревали при 60°C в течение 2 часов все еще в закрытом состоянии, с получением жидкого средства согласно примеру 19.

Жидкое средство согласно примеру 20

Жидкое средство согласно примеру 18 закрывали и нагревали при 60°C в течение 2 часов с получением жидкого средства согласно примеру 20.

- Оценка жидких средств -

С использованием 10 г жидких средств согласно эталонному примеру 6 и примерам 19-20 соответственно, проводили органолептическую оценку с течением времени в отношении неприятного вкуса ибупрофена (раздражение и горечь) в соответствии с действиями и критериями оценки, использованными в примере 8 (относительная оценка на основе результата оценки для жидкого средства согласно эталонному примеру 5). Результаты представлены в таблице 9.

[0071]

[Таблица 9]

Эталонный пример 6 Пример 19 Пример 20 Ибупрофен 2 г 2 г 2 г MgO
(тяжелый оксид магния) 0 г 1 г 1 г Очищенная вода 48 г 47 г 47 г Общее количество 50 г 50 г 50 г [(B)/(A)] - 0,5 0,5 Тепловая обработка жидкого средства Да Да Да Доза 10 г 10 г 10 г Время 10 секунд AA AA AA 20 секунд A AA AA 30 секунд B AA AA 45 секунд C A AA 1 минута C B A 2 минуты C B B 3 минуты C B B

[0072]

Как показано в таблицах 8-9, фармацевтические составы, где соотношение масс [(B)/(A)] составляло 0,2-1,5, были такими, что неприятный вкус было трудно выявить, даже когда дозированная форма представляла собой жидкое средство.

[0073]

Пример составления 1: порошок

Ибупрофен (20 г) (ибупрофен 25, производимый BASF), 5 г оксида магния (тяжелый тип, производимый Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) и 20 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC (LH31), производимая Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) взвешивали. Их помещали в Mechanomill (MM-20, производимый OKADA SEIKO CO.,LTD.) и смешивали при 900 об/мин в течение 3 минут. Затем полученную смесь нагревали в течение 12 часов в коробчатой сушке, установленной на температуру 65°C. Затем ее просеивали через сито калибра 30 с размером ячеек 500 мкм, и получали порошок, который пропускали через сито калибра 30. К 22,5 г полученного порошка добавляли 25,75 г d-маннита (Mannit P, производимый Mitsubishi Corporation Life Sciences Limited), 0,25 г легкой безводной кремниевой кислоты (Adsolider-101, производимая Fuji Silysia), 0,5 г аспартама (производимый Ajinomoto Co., Inc.), 0,5 г ацесульфама калия (производимый MC Food Specialties) и 0,5 г стеарата магния (растительный, производимый TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) и смешивали; а затем проводили заполнение с тепловой закупоркой алюминием, так чтобы каждая упаковка содержала 1000 мг порошка.

[0074]

Пример составления 2: гранулы

Ибупрофен (300 г) (ибупрофен 25, производимый BASF), 300 г оксида магния (тяжелый тип, производимый Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) и 450 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC (LH31), производимая Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) взвешивали. Их помещали в вертикальный гранулятор (FM-VG-10, производимый Powrex) и смешивали при скорости вращения лопасти 450 об/мин и скорости вращения ножа 2000 об/мин в течение 3 минут. Затем добавляли 1800 г очищенной воды, и полученную систему перемешивали в течение 3 минут, а затем подвергали экструзионной грануляции с использованием диаметра сита 0,6 мм (TDG-80A, производимое Dalton). Полученные влажные гранулы помещали в сушку с псевдоожиженным слоем (FLO-2, производимая Freund Corporation) и сушили при температуре подачи воздуха 85°C. Ее сортировали по размеру (QC-U10, производимый Powrex) с получением гранул. К 700 г полученных гранул добавляли 361,5 г d-маннита (Mannit P, производимый Mitsubishi Corporation Life Sciences Limited), 5,5 г легкой безводной кремниевой кислоты (Adsolider-101, производимая Fuji Silysia), 11 г аспартама (производимый Ajinomoto Co., Inc.), 11 г ацесульфама калия (производимый MC Food Specialties) и 11 г стеарата магния (растительный, производимый TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) и смешивали; а затем проводили заполнение с тепловой закупоркой алюминием, так чтобы каждая упаковка содержала 1100 мг порошка.

[0075]

Пример составления 3: непокрытая таблетка

Ибупрофен (500 г) (ибупрофен 25, производимый BASF), 250 г оксида магния (тяжелый тип, производимый Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) и 250 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC (LH31), производимая Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) взвешивали. Их помещали в вертикальный гранулятор (FM-VG-10, производимый Powrex) и смешивали при скорости вращения лопасти 450 об/мин и скорости вращения ножа 2000 об/мин в течение 3 минут. Затем добавляли 1050 г очищенной воды, и полученную систему перемешивали в течение 3 минут, а затем подвергали экструзионной грануляции с использованием диаметра сита 0,6 мм (TDG-80A, производимое Dalton). Полученные влажные гранулы помещали в сушку с псевдоожиженным слоем (FLO-2, производимая Freund Corporation) и сушили при температуре подачи воздуха 85°C. Ее сортировали по размеру (QC-U10, производимый Powrex) с получением гранул. К 800 г полученных гранул добавляли 370 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH-F20JP, производимая Asahi Kasei), 6 г легкой безводной кремниевой кислоты (Adsolider-101, производимая Fuji Silysia), 12 г талька (Lisblanc, производимый Kihara Kasei) и 12 г стеарата магния (растительный, производимый TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) и смешивали; а затем проводили таблетирование с получением непокрытых таблеток, где каждая таблетка весила 600 мг и имела диаметр 12 мм.

[0076]

Пример составления 4: перорально дезинтегрирующая таблетка

Ибупрофен (600 г) (ибупрофен 25, производимый BASF), 180 г оксида магния (тяжелый тип, производимый Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) и 240 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC (LH31), производимая Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) взвешивали. Их помещали в вертикальный гранулятор (FM-VG-10, производимый Powrex) и смешивали при скорости вращения лопасти 450 об/мин и скорости вращения ножа 2000 об/мин в течение 3 минут. Затем добавляли 1000 г очищенной воды, и полученную систему перемешивали в течение 3 минут, а затем подвергали экструзионной грануляции с использованием диаметра сита 0,6 мм (TDG-80A, производимое Dalton). Полученные влажные гранулы помещали в сушку с псевдоожиженным слоем (FLO-2, производимая Freund Corporation) и сушили при температуре подачи воздуха 85°C. Ее сортировали по размеру (QC-U10, производимый Powrex) с получением гранул. К 680 г полученных гранул добавляли 270 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH-F20JP, производимая Asahi Kasei), 100 г кросповидона (CL-F, производимый BASF), 6 г легкой безводной кремниевой кислоты (Adsolider-101, производимая Fuji Silysia), 11 г аспартама (производимый Ajinomoto Co., Inc.), 11 г ацесульфама калия (производимый MC Food Specialties), 11 г талька (Lisblanc, производимый Kihara Kasei) и 11 г стеарата магния (растительный, производимый TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) и смешивали; а затем проводили таблетирование с получением перорально дезинтегрирующих таблеток, где каждая весила 550 мг и имела диаметр 12 мм.

[0077]

Пример составления 5: жевательная таблетка

Ибупрофен (500 г) (ибупрофен 25, производимый BASF), 250 г оксида магния (тяжелый тип, производимый Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.) и 250 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC (LH31), производимая Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) взвешивали. Их помещали в вертикальный гранулятор (FM-VG-10, производимый Powrex) и смешивали при скорости вращения лопасти 450 об/мин и скорости вращения ножа 2000 об/мин в течение 3 минут. Затем добавляли 1100 г очищенной воды, и полученную систему перемешивали в течение 3 минут, а затем подвергали экструзионной грануляции с использованием диаметра сита 0,6 мм (TDG-80A, производимое Dalton). Полученные влажные гранулы помещали в сушку с псевдоожиженным слоем (FLO-2, производимая Freund Corporation) и сушили при температуре подачи воздуха 85°C. Ее сортировали по размеру (QC-U10, производимый Powrex) с получением гранул. К 800 г полученных гранул добавляли добавляли 200 г кристаллической целлюлозы (Ceolus PH-F20JP, производимая Asahi Kasei), 246 г d-маннита (Granutol R, производимый Freund Corporation), 6 г легкой безводной кремниевой кислоты (Adsolider-101, производимая Fuji Silysia), 12 г аспартама (производимый Ajinomoto Co., Inc.), 12 г ацесульфама калия (производимый MC Food Specialties), 12 г талька (Lisblanc, производимый Kihara Kasei) и 12 г стеарата магния (растительный, производимый TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD.) и смешивали; а затем проводили таблетирование с получением жевательных таблеток, где каждая таблетка весила 650 мг и имела диаметр 12 мм.

Предложена технология уменьшения неприятного вкуса ибупрофена в содержащих ибупрофен пероральных фармацевтических составах. Предложен способ получения жидкого перорального фармацевтического состава, в котором неприятный вкус ибупрофена уменьшен, который содержит (A) ибупрофен, или его соль, или их сольват, и (B) оксид магния, где соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) составляет 0,2-1,5. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 9 табл., 20 пр.

1. Способ получения перорального жидкого состава, включающий:

(стадия A-1) стадию включения (A) ибупрофена, или его соли, или их сольвата, и (B) оксида магния в одну и ту же композицию, так чтобы соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в жидком пероральном составе составляло 0,2-1,5,

(стадия A-2) стадию смешения композиции, полученной на стадии A-1, и воды, и

(стадия A-3) стадию нагревания жидкой композиции, полученной на стадии A-2, проводят при температуре 50-100°C.

2. Способ получения перорального жидкого состава, включающий:

(стадия B-1) стадию включения (A) ибупрофена или его соли, или их сольвата, и (B) оксида магния в одну и ту же композицию, так чтобы соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в жидком пероральном составе составляло 0,2-1,5,

(стадия B-2) стадию сушки композиции, полученной на стадии B-1, проводят при температуре 50-75°С,

(стадия B-3) стадию смешения высушенного вещества, полученного на стадии B-2, и воды, и

(стадия B-4) стадию нагревания жидкой композиции, полученной на стадии B-3, проводят при температуре 50-100°C.

3. Способ уменьшения неприятного вкуса ибупрофена в пероральных фармацевтических составах, которые содержат ибупрофен или его соль, или их сольват, включающий:

стадию включения (A) ибупрофена или его соли, или их сольвата, и (B) оксида магния в одну и ту же композицию, так чтобы соотношение масс [(B)/(A)] компонента (A) и компонента (B) в пероральном фармацевтическом составе составляло 0,25-1,5; и

стадию сушки композиции, полученной на вышеуказанной стадии при 60-75°С,

где дозированная форма представляет собой гранулы, мелкие гранулы, порошок, непокрытую таблетку, таблетку для однократного приема, жевательную таблетку, жевательную резинку, желе или мармеладку.

4. Способ п. 3, в котором массовое отношение [(В)/(А)] составляет 0,3-1,5.

5. Способ по любому из пп. 3, 4, в котором массовое отношение [(В)/(А)] составляет 0,4-1,5.

6. Способ по любому из пп. 3-5, где лекарственная форма перорального фармацевтического состава представляет собой суспензию.