СОЕДИНЕНИЕ-ИНГИБИТОР JAK И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК C07D487/04 A61K31/437 A61K31/55 A61K31/4188 A61P11/00 A61P1/00 A61P37/06 A61P27/02 A61P17/00 A61P25/00 A61P35/00 

Область техники

[0001] Настоящее раскрытие относится к классу новых соединений с фармакологической активностью, которые можно применять для ингибирования янус-киназы (JAK). Настоящее раскрытие также относится к композиции, содержащей соединение, и к применению соединения и композиции в получении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения связанных с JAK заболеваний или нарушений.

Уровень техники

[0002] Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование конкретных участков в белках, и, в целом, их подразделяют на тирозиновые и сериновые/треониновые киназы. Неадекватные активности киназ, вызванные мутациями, сверхэкспрессией или неадекватной регуляцией, аномальной регуляцией или дисрегуляцией, а также чрезмерным или недостаточным продуцированием ростовых факторов или цитокинов, вовлечены во многие заболевания, в том числе, без ограничения, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии, бронхиальную астму и другие заболевания органов дыхания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические нарушения, а также неврологические и нейродегенеративные нарушения (такие как болезнь Альцгеймера). Неадекватная активность киназ запускает ряд биологических клеточных ответов, ассоциированных с клеточным ростом, дифференцировкой клеток, функционированием, выживанием клеток, апоптозом и подвижностью клеток, которые связаны с вышеупомянутыми заболеваниями и другими связанными заболеваниями. Вследствие этого протеинкиназы стали важным классом ферментов как мишени для терапевтического вмешательства. В частности, семейство JAK клеточных тирозиновых протеинкиназ играет важную роль в передаче сигнала с участием цитокинов (Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al., Genome Biology 2004, 5, 253).

[0003] С тех пор как первый ингибитор JAK был открыт в начале 1990-х годов, разработка ингибиторов JAK прекратилась почти на 30 лет. JAK представляет собой семейство внутриклеточных нерецепторных тирозинкиназ, которое играет важную роль в пути передачи сигнала с участием цитокинового рецептора за счет взаимодействия с сигнальным белком и активатором транскрипции (STAT). Путь передачи сигнала с участием JAK/STAT вовлечен во многие важные биологические процессы, такие как клеточная пролиферация, дифференцировка, апоптоз и иммунная регуляция. В сравнении с другими путями передачи сигнала процесс передачи в этом пути передачи сигнала является сравнительно простым. Преимущественно, он состоит из трех компонентов, а именно, ассоциированного с тирозинкиназой рецептора, тирозинкиназы JAK, сигнального белка и активатора транскрипции STAT.

[0004] Многие цитокины и факторы роста передают сигнал через путь передачи сигнала с участием JAK-STAT, в том числе интерлейкины (такие как интерлейкины с IL-2 по IL-7, IL-9, IL-10, IL-15, IL-21 и т.п.), GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), GH (гормон роста), EGF (эпидермальный фактор роста), PRL (пролактин), ЕРО (эритропоэтин), ТРО (тромбопоэтин), PDGF (тромбоцитарные факторы) и интерфероны (в том числе IFN-α, IFN-β, IFN-γ и т.п.) и так далее. Эти цитокины и ростовые факторы имеют соответствующие рецепторы на клеточной мембране. Общим признаком этих рецепторов является то, что сам рецептор не обладает киназной активностью, но его внутриклеточный сегмент имеет сайт связывания для тирозинкиназы JAK. После того как рецептор связывается с лигандом, тирозиновые остатки различных белков-мишеней фосфорилируются посредством активации JAK, которая связывается с рецептором для осуществления передачи сигнала из внеклеточного пространства вовнутрь клетки.

[0005] JAK представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу, которая передает цитокиновые сигналы от мембранных рецепторов к транскрипционным факторам STAT. Как упоминалось выше, JAK представляет собой сокращение от янус-киназы на английском языке. В римской мифологии Янус является двуликим божеством, ответственным за начало и конец. Причиной, по которой ее называют янус-киназой, является то, что JAK может фосфорилировать цитокиновые рецепторы, с которыми она связывается, а также может фосфорилировать несколько сигнальных молекул, содержащих специфические домены SH2. Семейство белков JAK включает в себя 4 члена: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Они имеют 7 гомологичных доменов JAK (JH) в структуре, в которой домен JH1 представляет собой киназный домен, имеющий функцию кодирования белков-киназ; домен JH2 представляет собой «псевдо» киназный домен, который регулирует активность JH1; и JH3-JH7 составляют домен «четыре в одном», который регулирует связывание белков JAK с рецепторами.

[0006] STAT представляет собой тип цитоплазматического белка, который может связываться с ДНК в регуляторном участке генов-мишеней и является последующим субстратом для JAK в каскаде передачи сигнала. Были открыты семь членов семейства STAT, а именно STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B и STAT6. Белок STAT может быть поделен на следующие функциональные сегменты в структуре, включающей в себя N-концевую консервативную последовательность, ДНК-связывающий участок, домен SH3, домен SH2 и активирующий транскрипцию С-концевой участок. Из них сегментом, наиболее консервативным по последовательности и наиболее важным по функции, является домен SH2, который имеет такую же коровую последовательность «GTFLLRFSS», как и домен SH2 у тирозинкиназы Src.

[0007] Путь передачи сигнала с участием JAK-STAT имеет широкий спектр функций и вовлечен во многие важные биологические процессы, такие как клеточная пролиферация, дифференцировка, апоптоз и иммунная регуляция. В настоящее время исследование, связанное с инновациями в лечении заболеваний и разработке лекарственных средств, преимущественно фокусируется на воспалительных заболеваниях и неопластических заболеваниях, причем воспалительные заболевания преимущественно включают в себя ревматоидный артрит, дерматит у собак, псориаз, язвенный колит и болезнь Крона; и неопластические заболевания преимущественно включают миелофиброз, истинную полицитемию и первичную гиперплазию тромбоцитов. Кроме того, мутации в самой молекуле JAK также могут вызывать острый миелоидный лейкоз (AML), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), протоковую карциному молочной железы и немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), истинную полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию (ЕТ), идиопатический миелофиброз (IMF), хронический миелоидный лейкоз (CML) и т.п.

[0008] JAK является очень важной мишенью для лекарственных средств. Ингибиторы JAK, разработанные для этой мишени, преимущественно применяют для скрининга терапевтических лекарственных средств для болезней крови, опухолей, ревматоидного артрита и псориаза. JAK-1, JAK-2 и TYK-2 экспрессируются в клетках различных тканей в организме человека. JAK-3 в основном экспрессируется в различных клетках кроветворной ткани, преимущественно, в клетках костного мозга, тимоцитах, NK-клетках и активированных В-лимфоцитах и Т-лимфоцитах. Исследования показали, что ингибиторы JAK2 являются подходящими в случае миелопролиферативных заболеваний (Santos et al., Blood, 2010, 115:1131; Barosi G. and Rosti V., Curr. Opin. Hematol., 2009, 16:129; Atallah E. and Versotvsek S., 2009 Exp.Rev. Anticancer Ther. 9:663), и ингибиторы JAK3 являются подходящими в качестве иммунодепрессивных средств (как например, в патенте США №6313129; Borie et al., Curr. Opin. Investigational Drugs, 2003, 4:1297).

[0009] В настоящее время ингибиторы JAK, одобренные FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) и ЕМА (Европейское управление по надзору в сфере лекарственных средств), включают в себя тофацитиниб, руксолитиниб и оклацитиниб. Ингибиторы JAK, находящиеся на промежуточных и поздних стадиях клинических исследований, включают в себя филготиниб, пефицитиниб и так далее.

[0010] Тофацитиниб, ингибитор JAK3, был разработан компанией Pfizer и одобрен FDA в ноябре 2012 года для лечения умеренного-тяжелого ревматоидного артрита (RA) вследствие недостаточного ответа на метотрексат или непереносимости метотрексата у взрослых пациентов. Он является первым пероральным ингибитором JAK, одобренным для лечения RA. После этого он был одобрен японским PMDA (Агентство по фармацевтическим препаратам и медицинскому оборудованию) для регистрации в марте 2013 года под торговым названием Xeljanz. 16 марта 2017 года компания Pfizer China анонсировала, что CFDA (Китайское управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) формально одобрила заявку Pfizer для вывода на рынок перорального ингибитора JAK. Сообщали, что лекарственное средство было одобрено для лечения взрослых пациентов с умеренным-тяжелым ревматоидным артритом, имеющих недостаточный ответ на метотрексат или непереносимость метотрексата. В настоящее время тофацитиниб близок к одобрению для таких показаний, как псориаз, язвенный колит, ювенильный идиопатический артрит; и клинические испытания для лечения таких показаний, как болезнь Крона и гнездная алопеция, также вошли в среднюю-позднюю стадию. Главными побочными эффектами тофацитиниба являются серьезная частота возникновения инфекционных заболеваний и повышенный уровень липопротеинов низкой плотности. Наиболее распространенными неблагоприятными эффектами является инфекция верхних дыхательных путей, головная боль, диарея, заложенность носа, боль в горле и назофарингит.Кроме того, сообщалось, что тофацитиниб может вызывать побочные эффекты, такие как анемия и нейтропения, в клинических исследованиях.

[0011] Руксолитиниб, ингибитор JAK1 и JAK2, был разработан совместно компаниями Incyte и Novartis и одобрен FDA США в ноябре 2011 года. Он также является первым одобренным лекарственным средством специально для лечения миелофиброза. Он был одобрен ЕМ А в августе 2012 года и был одобрен японским PMDA для регистрации в июле 2014 года. Данное лекарственное средство реализуется компанией Incyte в Соединенных Штатах Америки под торговым названием Jakafi; и оно реализуется компанией Novartis в Европе и Японии под торговым названием Jakavi. Руксолитиниб проходит ряд клинических испытаний на промежуточных и поздних стадиях, причем показания включают в себя ряд форм рака, GVHD (реакция отторжения), гнездную алопецию, аллергический дерматит, ревматоидный артрит, витилиго, псориаз и т.п. Наиболее распространенными гематологическими неблагоприятными эффектами у руксолитиниба с распространенностью >20% являются низкие количества тромбоцитов и анемия. Наиболее распространенными негематологическими неблагоприятными эффектами с распространенностью >10% являются экхимоз, головокружение и головная боль.

[0012] Олатиниб, одобренный FDA в США в 2013 году, применяют для контроля зуда и атопического дерматита, вызванного аллергическим дерматитом у собак. Олатиниб представляет собой новый тип ингибитора JAK- и JAK1 -зависимых цитокинов. Олатиниб является не только очень эффективным ингибитором JAK1, но также может ингибировать функционирование JAK1-зависимых цитокинов при некоторых аллергических, воспалительных реакциях и реакциях в виде зуда. Он оказывает небольшой эффект в отношении цитокинов, которые не вовлечены в активацию JAK1. Пероральное введение 0,4-0,6 мг/кг олатиниба дважды в сутки является безопасным и эффективным для лечения зуда, вызванного аллергическим дерматитом. Во время лечения олатиниб может облегчать зуд в течение 24 часов. В экспериментах более чем у 70% экспериментальных животных (собак) облегчалась реакция с зудом и почесыванием более чем на 50% на 7-е сутки. Тем не менее, олатиниб все еще нельзя применять для лечения заболеваний человека.

[0013] Филготиниб, ингибитор JAK1, проходил фазу III клинических испытаний в сентябре 2018 года для лечения ревматоидного артрита. В то же время, исследование филготиниба для лечения язвенного колита и болезни Крона в настоящее время находится в фазе II/III клинических испытаний. Филготиниб представляет собой селективный ингибитор JAK1 с IC50, составляющей 10 нМ, 28 нМ, 810 нМ и 116 нМ для JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, соответственно.

[0014] Пефицитиниб, ингибитор JAK1 и JAK3, разработанный компанией Astellas, в настоящее время находится в фазе III клинических испытаний для лечения ревматоидного артрита. Фаза II клинического исследования по лечению псориаза завершена. Пефицитиниб представляет собой новый пероральный ингибитор JAK. Пефицитиниб ингибирует ферментативные активности JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 с IC50, составляющей 3,9 нМ, 5,0 нМ, 0,71 нМ и 4,8 нМ, соответственно.

[0015] Несмотря на то, что некоторые ингибиторы JAK были одобрены для регистрации, и большое количество ингибиторов JAK все еще проходят клинические исследования, эти ингибиторы JAK не являются удовлетворительными с точки зрения эффективности или безопасности. Таким образом, всегда существует потребность в ингибиторах JAK с лучшей эффективностью и/или меньшими побочными эффектами.

Сущность изобретения

[0016] Одной целью настоящего раскрытия является обеспечение нового ингибитора JAK, являющегося альтернативой существующим ингибиторам JAK, с тем, чтобы обеспечить большее число вариантов для лечения опосредованных JAK заболеваний.

[0017] Дополнительной целью настоящего раскрытия является обеспечение нового ингибитора JAK с лучшей эффективностью и/или лучшей безопасностью, чем у существующих ингибиторов JAK.

[0018] В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы (G) в виде ингибитора JAK

или его оптическому изомеру, или его фармацевтически приемлемой соли, где

L представляет собой С=O, O=S=O, CH₂ или связь; и

Χ₁ представляет собой N или CR₁₄; и

Х₂ представляет собой N или CR₁₅; и

Х₃ представляет собой N или CR₁₆; и

R₁₄, R₁₅, R₁₆ каждый независимо выбран из Н, C_1-6 алкила; и

R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-6 алкокси, C_1-6 алкил или С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членного гетероарил или 5-11-членный бициклический гетероалкил и R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, С_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила, и необязательно замещены одним или более заместителями, каждый независимо выбран из -ОН, -CN; или R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 3-14-членное кольцо; и

0, 1, 2, 3 или 4 R₂ присутствуют в формуле (G) и R₂ выбран из галогена, C_1-6 алкила; и

R₁ выбран из -ОН, -CN, C_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, где 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 R₄; и

R₄ каждый независимо выбран из C_1-6 алкила.

[0019] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой N. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₂ представляет собой N. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₃ представляет собой N. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой CR₁₄, Х₂ представляет собой N или CR₁₅ и Х₃ представляет собой CR₁₆. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой CR₁₄, Х₂ представляет собой CR₁₅ и Х₃ представляет собой CR₁₆. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой CR₁₄, Х₂ представляет собой CR₁₅, Х₃ представляет собой CR₁₆ и R₁₄, R₁₅ и R₁₆ каждый независимо выбран из Η C_1-6 алкила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂ и Х₃ являются одинаковыми. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂ и Х₃ представляют собой СН. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂ и Х₃ представляют собой N. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой С(СН₃), Х₂ и Х₃ представляют собой СН. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₂ представляет собой С(СН₃), Χ₁ и Х₃ представляют собой СН. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₃ представляет собой С(СН₃), Χ₁ и Х₂ представляют собой СН. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой Ν, Х₂ и Х₃ представляют собой СН. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₂ представляет собой Ν, Χ₁ и Х₃ представляют собой СН. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₃ представляет собой Ν, Χ₁ и Х₂ представляют собой СН.

[0020] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O, O=S=O или СН₂. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой O=S=O. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой СН₂. В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой связь.

[0021] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂ и Х₃ все представляют собой СН и L представляет собой С=O.

[0022] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂ и Х₃ все представляют собой СН и L представляет собой O=S=O.

[0023] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂ и Х₃ все представляют собой СН и L представляет собой СН₂.

[0024] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂ и Х₃ все представляют собой СН и L представляет собой связь.

[0025] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂ и Х₃ все представляют собой N и L представляет собой С=O.

[0026] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂и Х₃ все представляют собой N и L представляет собой O=S=O.

[0027] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂ и Х₃ все представляют собой N и L представляет собой СН₂.

[0028] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂ и Х₃ все представляют собой N и L представляет собой связь.

[0029] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂и Х₃ все представляют собой CR₁₄, где R₁₄ выбран из С_1-6 алкила, и L представляет собой С=O.

[0030] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂ и Х₃ все представляют собой CR₁₄, где R₁₄ выбран из C_1-6 алкила, и L представляет собой O=S=O.

[0031] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂и Х₃ все представляют собой CR₁₄, где R₁₄ выбран из C_1-6 алкила, и L представляет собой СН₂.

[0032] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁, Х₂и Х₃ все представляют собой CR₁₄, где R₁₄ выбран из - C_1-6 алкила, и L представляет собой связь.

[0033] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой С(СН₃), Х₂и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой С=O.

[0034] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой С(СН₃), Х₂и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой O=S=O.

[0035] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой С(СН₃), Х₂и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой СН₂.

[0036] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой С(СН₃), Х₂ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой связь.

[0037] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₂ представляет собой С(СН₃), Χ₁ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой С=O.

[0038] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₂ представляет собой С(СН₃), Χ₁ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой O=S=O.

[0039] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₂ представляет собой С(СН₃), Χ₁ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой СН₂.

[0040] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₂ представляет собой С(СН₃), Χ₁ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой связь.

[0041] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₃ представляет собой С(СН₃), Χ₁ и Х₂ оба представляют собой СН и L представляет собой С=O.

[0042] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₃ представляет собой С(СН₃), Χ₁ и Х₂ оба представляют собой СН и L представляет собой O=S=O.

[0043] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₃ представляет собой С(СН₃), Χ₁ и Х₂ оба представляют собой СН и L представляет собой СН₂.

[0044] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₃ представляет собой С(СН₃), Χ₁ и Х₂ оба представляют собой СН и L представляет собой связь.

[0045] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой Ν, Х₂ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой С=O.

[0046] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой Ν, Х₂ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой O=S=O.

[0047] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой Ν, Х₂ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой СН₂.

[0048] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Χ₁ представляет собой Ν, Х₂ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой связь.

[0049] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₂ представляет собой Ν, Χ₁ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой С=O.

[0050] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₂ представляет собой Ν, Χ₁ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой O=S=O.

[0051] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₂ представляет собой Ν, Χ₁ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой СН₂.

[0052] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₂ представляет собой Ν, Χ₁ и Х₃ оба представляют собой СН и L представляет собой связь.

[0053] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₃ представляет собой Ν, Χ₁ и Х₂ оба представляют собой СН и L представляет собой С=O.

[0054] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₃ представляет собой Ν, Χ₁ и Х₂ оба представляют собой СН и L представляет собой O=S=O.

[0055] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₃ представляет собой Ν, Χ₁ и Х₂ оба представляют собой СН и L представляет собой СН₂.

[0056] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) Х₃ представляет собой Ν, Χ₁ и Х₂ оба представляют собой СН и L представляет собой связь.

[0057] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-6 алкокси, C_1-6 алкил или С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил, или 5-11-членный бициклический гетероалкил, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила, и необязательно замещен одним или более из -ОН, -CN, где R₁₃ необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), C_1-6 алкокси, С_1-6 алкил или С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил, и R₁₇ и R₁₈ определены выше, где R₁₃ необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), C_1-6 алкокси, C_1-6 алкил или С_3-7 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил и R₁₇ и R₁₈ определены выше, где R₁₃ является необязательно замещенным 1, 2, или 3 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-3 алкокси, С_3-6 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или С_1-4 алкил и R₁₇ и R₁₈ определены выше, где R₁₃ является необязательно замещенным 1, 2 или 3 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(H)(C_1-3 алкил), -Ν(Η)(3-6-членный циклоалкил), -Ν(Η) (4-6-членный гетероциклоалкил), -Ν (С_1-3 алкил)(С_1-3 алкил), С_3-6 циклоалкил, 4-6-членный азациклоалкил или оксациклоалкил или С_1-4 алкил; или R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈) и R₁₇ и R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 4-10-членное кольцо (где R₁₃ является необязательно замещенным 1, 2, или 3 R₁). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метил, этил, пропил, бутил, метокси, этокси, пропокси, -N(H)(CH₃), -N(H)(CH₂CH₃), -N(H)(CH₂CH₂OH), -N(H)(CH₂CH₂CN), -N(CH₃)(CH₃), -N(Н)(циклопропил), -N(Н)(циклобутил), -N(Н)(тетрагидрофуранил), пиразинил, пиридазинил, пирролидинил, пиразолил, пиперидинил, фенил, азетидинил, морфолинил, пиперазинил или тетрагидропиранил; или R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈) и R₁₇ и R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 7-членное кольцо (где R₁₃ является необязательно замещенным 1, 2, или 3 R₁). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой циклопропил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой циклобутил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой циклопентил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой циклогексил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой метальную группу. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой этильную группу. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой пропил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой бутильную группу. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой пиразинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой пиридазинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой пирролидинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой пиразолил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой пиперидинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой фенил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой азетидинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой морфолинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой пиперазинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой тетрагидропиранил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой метокси. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой этокси. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(H)(CH₃). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(H)(CH₂CH₃). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(H)(СН₂СН₂ОН). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(H)(CH₂CH₂CN). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -K(СН₃)(СН₃). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(Н)(циклопропил). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(Н)(циклобутил). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(Н)(тетрагидрофуранил). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈) и R₁₇ и R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 7-членное кольцо.

[0058] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, С_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила, и необязательно замещен одним или более из -ОН, -CN. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, метила, этила, пропила, 3-членного циклоалкила, 4-членного циклоалкила, 5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклоалкила и 6-членного гетероциклоалкила, и необязательно замещен одним или более из -ОН и -CN. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 4-10-членное кольцо. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 7-членное кольцо.

[0059] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-6 алкокси, и R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила, и необязательно замещен одним или более из -ОН, -CN, или R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 3-14-членное кольцо. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), или C_1-6 алкокси, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, С_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила и С_3-7 гетероциклоалкила и необязательно замещен одним или более из -ОН, -CN, или R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 3-10-членное кольцо. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой метокси, этокси, пропокси, -N(H)(CH₃), -N(H)(CH₂CH₃), -N(H)(CH₂CH₂OH), -N(H)(CH₂CH₂CN), -N(CH₃)(CH₃), -N(Н)(циклопропил), -N(H) (циклобутил), -N(H) (тетрагидрофуранил); или R₁₃ представляет собой -N(R17)(R₁₈) и R₁₇, R₁₈ и атом Ν, соединенный с ними, образуют 7-членное кольцо. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой метокси. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой этокси. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(Н)(СН₃). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(Н)(СН₂СН₃). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(H)(CH₂CH₂OH). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(H)(CH₂CH₂CN). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(СН₃)(СН₃). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(Н)(циклопропил). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(Н)(циклобутил). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(Н)(тетрагидрофуранил). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈) и R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 7-членное кольцо.

[0060] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) один, два или три R₂ присутствуют и R₂ выбран из галогена, C_1-6 алкила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из галогена и С_1-6 алкила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора, хлора, брома, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила и изобутила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора, хлора, метила, этила, н-пропила и изопропила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора, метила и этила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора и этила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) один R₂ присутствует и R₂ выбран из фтора и этила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора и этила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) два R₂ присутствуют, которые соответственно представляют собой фтор и этил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) один R₂ присутствует и R₂ представляет собой этильную группу.

[0061] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из -ОН, -CN, C_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, где 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из -ОН, -CN, С_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁ и каждый R₁ независимо выбран -ОН, -CN, С_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, или 3 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ замещен 0 или 1 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из -ОН, -CN, С_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, или 3 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ замещен 0 или 1 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из -ОН, -CN, С_1-4 алкила, С_3-6 циклоалкила и 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, или 3 R₄. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ замещен 0 или 1 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из метила, этила, гидроксила, -CN, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и циклопропила, где пиперидинил, морфолинил и пиперазинил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 С_1-3 алкилами. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁₃ замещен 0 или 1 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из метила, этила, гидрокси, -CN, пиперидинила, морфолинила, 1-метилпиперазинила и циклопропила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁ отсутствует. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁ представляет собой 1-метилпиперазинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁ представляет собой метил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁ представляет собой этил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁ представляет собой пиперидинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁ представляет собой морфолинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁ представляет собой гидроксил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁ представляет собой -CN. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G) R₁ представляет собой циклопропил.

[0062] Предпочтительные варианты соответствующих заместителей, упомянутых в указанных выше различных предпочтительных вариантах осуществления, могут быть объединены друг с другом любым способом, и их различные комбинации находятся в пределах объема настоящего раскрытия. В соответствии с наиболее предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия соединение формулы (G) представляет собой каждое конкретное соединение, показанное в примере 1 - примере 58 настоящего описание. Иными словами, соединение формулы (G) выбрано из

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-морфолинилпиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(1-метилпиперидин-4-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(бензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н- индазол-6- ил)фенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(пиразин-2-илметал)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

4-(3-(5-(циклопропилметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

Циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетона;

4-(3-(5-(циклобутилметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

Циклобутил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(3-гидроксилциклобутил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-4-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-3-ил)кетона;

(S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гадроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(4-гидроксилциклогексил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1 Н-индазол-6-ил)фенола;

4-(3-(5-(циклопропансульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

4-(3-(5-(циклобутилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

4-(3-(5-(циклопентилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

4-(3-(5-(циклопентил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(тетрагвдро-2Н-пиран-4-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2- ил)-1Η-индазол-6- ил)фенола;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)этан-1-она;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)пропан-1 -она;

(1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)-2-метилпропан-1-он);

2-циклопропил-1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гадроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)этан-1 -она;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)-3-метилбутан-1-она;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пирролидин-1-ил)кетона;

Азетидин-1-ил((2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пиперидин-1-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(морфолино)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-метилпиперазин-1 -ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-этилпиперазин-1 -ил)кетона;

Циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетона;

Циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетона;

(S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

Циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гадроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетона;

(R)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5 (1Н)- ил)(3- гидроксилпирролидин-1- ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилазетидин-1-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(4-гидроксилпиперидин-1-ил)кетона;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-метил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-карбоксамида;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-этил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-карбоксамида;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гадроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(2-гидроксилэтил)-4,6-дигидропирроло [3,4-d] имидазол-5(1Н)-карбоксамида;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-d] имидазол-5-карбон ил)азетидин-3-нитрила;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5-карбонил)пирролидин-3-нитрила;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-карбоксамида;

Метил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилата;

Этил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гадроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-карбоксилата;

(S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

3-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)- ил)-3-оксипропионитрила;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N,N-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамида;

N-(2-цианоэтил)-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамида;

N-циклопропил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-карбоксамида;

N-циклобутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло [3,4-d] имидазол-5 (1Н)-карбоксамида;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)кетона;

(S)-6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(5-пролил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1H-индазола и

(R)-6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(5-пролил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-Н-индазола.

[0063] В соединении формулы (G), если Χ₁, Х₂ и Х₃ являются одинаковыми, соединение формулы (G) также может быть представлено как соединение формулы (G'):

где X представляет собой N или CR₁₄ и R₁₄, R₁₃, R₁, L и R₂ определены в соединении формулы (G).

[0064] В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (G)'

или его оптическому изомеру, или его фармацевтически приемлемой соли, где

X представляет собой N или СН;

L представляет собой С=O, O=S=O, СН₂ или связь; и

R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-6 алкокси, С_1-6 алкил или С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил, или 5-11-членный бициклический гетероалкил и R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, С_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила, и необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбран из -ОН, -CN; или R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 3-14-членное кольцо; и

0, 1, 2, 3 или 4 R₂ присутствуют в формуле (G') и R₂ выбран из галогена, С_1-6 алкила;

и

R₁ выбран из -ОН, -CN, С_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, где 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 R₄; и

R₄ каждый независимо выбран из С_1-6 алкила.

[0065] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') X представляет собой N. В соответствии с некоторыми более предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') X представляет собой СН.

[0066] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O, O=S=O или СН₂. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=О. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой O=S=O. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой СН₂. В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой связь.

[0067] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') X представляет собой СН и L представляет собой С=О.

[0068] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') X представляет собой СН и L представляет собой O=S=O.

[0069] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') X представляет собой СН и L представляет собой СН₂.

[0070] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') X представляет собой СН и L представляет собой связь.

[0071] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') X представляет собой N и L представляет собой С=О.

[0072] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') X представляет собой N и L представляет собой O=S=O.

[0073] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') X представляет собой N и L представляет собой СН₂.

[0074] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') X представляет собой N и L представляет собой связь.

[0075] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), C_1-6 алкокси, C_1-6 алкил или С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил, или 5-11-членный бициклический гетероалкил, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила, и необязательно замещен одним или более из -ОН, -CN, где R₁₃ необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-6 алкокси, C_1-6 алкил или С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил, и R₁₇ и R₁₈ определены выше, где R₁₃ необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-6 алкокси, C_1-6 алкил, или С_3-7 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил и R₁₇ и R₁₈ определены выше, где R₁₃ является необязательно замещенным 1, 2, или 3 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-3 алкокси, С_3-6 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил или G_1-4 алкил и R₁₇ и R₁₈ определены выше, где R₁₃ является необязательно замещенным 1, 2, или 3 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(H)(G_1-3 алкил), -N(Н)(3-6-членный циклоалкил), -N(Н)(4-6-членный гетероциклоалкил), -N(C_1-3 алкил) (С_1-3 алкил), С_1-3 алкокси, С_3-6 циклоалкил, 4-6-членный азациклоалкил или оксациклоалкил, фенил, 5-6-членный азаарил или С_1-4 алкил; или R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈) и R₁₇ и R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 4-10-членное кольцо (где R₁₃ является необязательно замещенным 1, 2, или 3 R₁). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метил, этил, пропил, бутил, метокси, этокси, пропокси, -N(Н)(СН₃), -N(H)(CH₂CH₃), -N(H)(CH₂CH₂OH), -N(H)(CH₂CH₂CN), -N(CH₃)(CH₃), -N(Н)(циклопропил), -N(Н)(циклобутил), -N(Н)(тетрагидрофуранил), пиразинил, пиридазинил, пирролидинил, пиразолил, пиперидинил, фенил, азетидинил, морфолинил, пиперазинил или тетрагидропиранил; или R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈) и R₁₇ и R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 7-членное кольцо (где R₁₃ является необязательно замещенным 1, 2, или 3 R₁). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой циклопропил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой циклобутил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой циклопентил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой циклогексил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой метальную группу. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой этильную группу. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой пропил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой бутильную группу. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой пиразинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой пиридазинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой пирролидинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой пиразолил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой пиперидинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой фенил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой азетидинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой морфолинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой пиперазинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой тетрагидропиранил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой метокси. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой этокси. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(H)(CH₃). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(H)(CH₂CH₃). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(H)(CH₂CH₂OH). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(H)(CH₂CH₂CN). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -n(СН₃)(СН₃). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(Н)(циклопропил). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(Н)(циклобутил). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(Н)(тетрагидрофуранил). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈) и R₁₇ и R₁₈ и атом N, соединенный с ними вместе, образуют 7-членное кольцо.

[0076] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, С_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила, и необязательно замещен одним или более заместителей, выбранным из -ОН, -CN. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, метила, этила, пропила, 3-членного циклоалкила, 4-членного циклоалкила, 5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклоалкила и 6-членного гетероциклоалкила и необязательно замещен одним или более из -ОН и -CN. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 4-10-членное кольцо. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 7-членное кольцо.

[0077] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-6 алкокси, и R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, С_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила, и необязательно замещены одним или более из -ОН, -CN, или R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 3-14-членное кольцо. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈) или C_1-6 алкокси, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила и С_3-7 гетероциклоалкила и необязательно замещен одним или более из -ОН, -CN, или R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 3-10-членное кольцо. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой метокси, этокси, пропокси, -N(H)(CH₃), -N(H)(CH₂CH₃), -N(H)(CH₂CH₂OH), -N(H)(CH₂CH₂CN), -N(CH₃)(CH₃), -N(Н)(циклопропил), -N(Н)(циклобутил), N(Н)(тетрагидрофуранил); или R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈) и R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 7-членное кольцо. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой метокси. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой этокси. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(Н)(СН₃). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(H)(CH₂CH₃). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(H)(CH₂CH₂OH). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(H)(CH₂CH₂CN). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(СН₃)(СН₃). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(Н)(циклопропил). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(Н)(циклобутил). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(Н)(тетрагидрофуранил). В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈) и R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 7-членное кольцо.

[0078] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') один, два или три R₂ присутствуют и R₂ выбран из галогена, С_1-6 алкила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') 1, или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из галогена и C_1-6 алкила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора, хлора, брома, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила и изобутила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора, хлора, метила, этила, н-пропила и изопропила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора, метила и этила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора и этила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') один R₂ присутствует и R₂ выбран из фтора и этила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора и этила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') два R₂ присутствуют, которые соответственно представляют собой фтор и этил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') один R₂ присутствует и R₂ представляет собой этильную группу.

[0079] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₇ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из -ОН, -CN, C_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, где 3-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из -ОН, -CN, C_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из -ОН, -CN, C_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, или 3 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ замещен 0 или 1 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из -ОН, -CN, С_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2, или 3 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ замещен 0 или 1 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из -ОН, -CN, С_1-4 алкила, С_3-6 циклоалкила и 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 R₄. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ замещен 0 или 1 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из метила, этила, гидроксила, -CN, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и циклопропила, где пиперидинил, морфолинил и пиперазинил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 С_1-3 алкилами. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁₃ замещен 0 или 1 R₁ и каждый R₁ независимо выбран из метила, этила, гидрокси, -CN, пиперидинила, морфолинила, 1-метилпиперазинила и циклопропила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁ отсутствует. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁ представляет собой 1-метилпиперазинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁ представляет собой метил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁ представляет собой этил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁ представляет собой пиперидинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁ представляет собой морфолинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁ представляет собой гидроксил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁ представляет собой -CN. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (G') R₁ представляет собой циклопропил.

[0080] Предпочтительные варианты соответствующих заместителей, упомянутых в указанных выше различных предпочтительных вариантах осуществления, могут быть объединены друг с другом любым способом, и их различные комбинации находятся в пределах объема настоящего раскрытия.

[0081] В соединении формулы (G'), если R₁₃ представляет собой кольцо, соединение формулы (G') также может быть представлено как соединение следующей формулы (I):

где кольцо А представляет собой С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил, который может быть необязательно замещен R₁ и L, R₁, R₂ и X определены выше в соединении формулы (G').

[0082] В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в виде ингибитора JAK:

или его оптическому изомеру, или его фармацевтически приемлемой соли, где

L представляет собой С=O, O=S=O, СН₂ или связь; и

X представляет собой СН или N;

Кольцо А представляет собой С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил;

0, 1, 2, 3 или 4 R₁ присутствуют в формуле (I) и R₁ выбран из C_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₄,

0, 1, 2, 3 или 4 R₂ присутствуют в формуле (I) и R₂ выбран из галогена, C_1-6алкила;

R₄ выбран из С_1-3 алкила.

[0083] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) L представляет собой С=O, O=S=O или СН₂. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) L представляет собой С=O. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) L представляет собой O=S=O. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) L представляет собой СН₂. В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) L представляет собой связь.

[0084] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) X представляет собой СН. В соответствии с другими некоторыми вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) X представляет собой N.

[0085] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) X представляет собой СН и L представляет собой С=O.

[0086] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) X представляет собой СН и L представляет собой O=S=O.

[0087] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) X представляет собой СН и L представляет собой СН₂.

[0088] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) X представляет собой СН и L представляет собой связь.

[0089] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) X представляет собой N и L представляет собой С=O.

[0090] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) X представляет собой N и L представляет собой O=S=O.

[0091] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) X представляет собой N и L представляет собой СН₂.

[0092] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) X представляет собой N и L представляет собой связь.

[0093] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил, где кольцо А необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой С_5-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил, где кольцо А необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил, где кольцо А необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой 5-6-членный азациклоалкил, фенил, 5-6-членный азаарил, где кольцо А необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой пиразинил, пиразолил, пиперидинил или фенил, где кольцо А необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 R₁. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой пиразинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой пиразолил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой пиперидинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой фенил.

[0094] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из C_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из C_1-8 алкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из C_1-6 алкила, 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из C_1-6 алкила, 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 С_1-3 алкилами. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из С_1-4 алкила и 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 C_1-3 алкилами. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из метила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, где пиперидинил, морфолинил и пиперазинил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 C_1-3 алкильными группами. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из метила, пиперидинила, морфолинила и 1-метилпиперазинила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ представляет собой 1-метилпиперазинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ представляет собой метил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ представляет собой пиперидинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ представляет собой морфолинил.

[0095] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) один, два или три R₂ присутствуют и R₂ выбран из галогена, С_1-6 алкила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора, хлора, брома, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила и изобутила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора, хлора, метила, этила, н-пропила и изопропила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора, метила и этила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора и этила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) один R₂ присутствует и R₂ выбран из фтора и этила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора и этила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) два R₂ присутствуют, которые соответственно представляют собой фтор и этил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) один R₂ присутствует и R₂ представляет собой этильную группу.

[0096] Предпочтительные варианты соответствующих заместителей, упомянутых в указанных выше различных предпочтительных вариантах осуществления, могут быть объединены друг с другом любым способом, и их различные комбинации находятся в пределах объема настоящего раскрытия.

[0097] В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в виде ингибитора JAK:

или его оптическому изомеру, или его фармацевтически приемлемой соли, где

L представляет собой С=O и O=S=O;

X представляет собой СН;

Кольцо А представляет собой 5-7-членного гетероарил или С_5-7 арил;

0, 1, 2, 3 или 4 R₁ присутствуют в формуле (I) и R₁ выбран из C_1-8 алкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членной гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₄,

1, 2 или 3 R₂ присутствуют в формуле (I) и R₂ выбран из галогена, С_1-6 алкила;

R₄ выбран из С_1-3 алкила.

[0098] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) L представляет собой O=S=O. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) L представляет собой С=O.

[0099] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой 5-6-членный гетероарил или фенил, где кольцо А необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 R₁. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой пиразинил, пиразолил или фенил, где кольцо А необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 R₁. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой пиразинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) кольцо А представляет собой фенил.

[00100] В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из C_1-8 алкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из C_1-6 алкила, 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₄. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из C_1-6 алкила, 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 C_1-3 алкилами. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из С_1-4 алкила и 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 С_1-3 алкилами. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из метила, пиперидинила, морфолинила, где пиперидинил и морфолинил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 С_1-3 алкильными группами. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует или R₁ выбран из метила, пиперидинила и морфолинила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ отсутствует. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ представляет собой метил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ представляет собой пиперидинил. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) R₁ представляет собой морфолинил.

[00101] В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) один или два R₂ присутствуют и R₂ выбран из галогена, С_1-6 алкила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора, хлора, брома, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила и изобутила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора, хлора, метила, этила, н-пропила и изопропила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора, метила и этила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора и этила. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) два R₂ присутствуют и R₂ выбран из фтора и этила. В соответствии с некоторыми особенно предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия в формуле (I) два R₂ присутствуют, которые соответственно представляют собой фтор и этил.

[00102] Предпочтительные варианты соответствующих заместителей, упомянутых в указанных выше различных предпочтительных вариантах осуществления, могут быть объединены друг с другом любым способом, и их различные комбинации находятся в пределах объема настоящего раскрытия.

[00103] В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего раскрытия соединение формулы (I) выбрано из

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)--4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-морфолинилпиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(1-метилпиперидин-4-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(бензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(пиразин-2-илметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

4-(3-(5-(циклопропилметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

Циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетона;

4-(3-(5-(циклобутилметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

Циклобутил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-4-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-3-ил)кетона;

4-(3-(5-(циклопропансульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

4-(3-(5-(циклобутилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

4-(3-(5-(циклопентилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

4-(3-(5-(циклопентил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-е]имидазол-5-(1Н)-ил)(пирролидин-1-ил)кетона;

Азетидин-1-ил((2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пиперидин-1-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-(5]имидазол-5-(1Н)-ил)(морфолино)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-метилпиперазин-1 -ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-е]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-этилпиперазин-1-ил)кетона;

Циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетона;

Циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетона;

(8)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гадроксифенил)-4-метил-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

Циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетона;

(R)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилазетидин-1-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(4-гадроксилпиперидин-1-ил)кетона;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-(1]имидазол-5-карбонил)азетидин-3-нитрила;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d] имидазол-5-карбонил)пирролидин-3- нитрила;

(S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

(S)-6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(5-пролил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазола и

(R)-6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(5-пролил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазола.

[00104] В соответствии с наиболее предпочтительными вариантами осуществления настоящего раскрытия соединение формулы (I) является каждым конкретным соединением, известным в примере 1 - примере 8 в настоящем изобретении. Другими словами, соединение формулы (I) выбрано из

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-морфолинпиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)кетона;

5-этил-2-фтор-4-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-1Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-d]имидазол-2-ил]-1Н-индазол-6-ил}фенола;

5-этил-2-фтор-4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-d]имидазол-2-ил]-1Н-индазол-6-ил}фенола;

3-этил-4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н,4Н,5Н,6Н-пирроло [3,4-d]имидазол-2-ил]-1Н-индазол-6-ил}фенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(бензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола и

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(пиразин-2-метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола.

[00105] Для упрощения в дальнейшем термин «соединение, представленное формулой (G)», или «соединение формулы (G)», или «соединение по настоящему изобретению», или «соединение в соответствии с настоящим изобретением» также охватывает любой оптический изомер; термин «соединение, представленное формулой (G')», или «соединение формулы (G')», или «соединение по настоящему изобретению», или «соединение в соответствии с настоящим изобретением» также охватывает любой оптический изомер; и термин «соединение, представленное формулой (I)», или «соединение формулы (I)», или «соединение по настоящему изобретению», или «соединение в соответствии с настоящим изобретением» также охватывает любой оптический изомер.

[00106] Термин «оптический изомер» упоминается, если соединение содержит один или более хиральных центров, каждый хиральный центр может характеризоваться R конфигурацией, или S конфигурацией, и различные изомеры, образованные таким образом, известны как оптический изомер. Оптические изомеры содержат все диастереоизомеры, энантиомеры, мезомеры, рацематы или их смеси. Например, оптические изомеры могут быть разделены методом хиральной хроматографии или методом хирального синтеза.

[00107] Соединение формулы (G) может существовать в форме фармацевтически приемлемой соли, например, кислотно-аддитивной соли и/или основно-аддитивной соли соединения формулы (G). Если не отмечено иное, используемая в настоящем описании «фармацевтически приемлемая соль» включает в себя кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, которые могут присутствовать в соединении формулы (G). Соединение формулы (G') может существовать в форме фармацевтически приемлемой соли, например, кислотно-аддитивной соли и/или основно-аддитивной соли соединения формулы (G'). Если не отмечено иное, используемая в настоящем описании «фармацевтически приемлемая соль» включает в себя кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, которые могут присутствовать в соединении формулы (G'). Соединение формулы (I) может существовать в форме фармацевтически приемлемой соли, например, кислотно-аддитивной соли и/или основно-аддитивной соли соединения формулы (I). Если не отмечено иное, используемая в настоящем описании «фармацевтически приемлемая соль» включает в себя кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, которые могут присутствовать в соединении формулы (I).

[00108] Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (G), соединения формулы (G') и соединения формулы (I) включает в себя их кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли. Подходящие кислотно-аддитивные соли образованы из кислот, что образуют нетоксичные соли. Примеры включают в себя без ограничения: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камфорсульфонат, цитрат, циклогексаминсульфонат, этандисульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, 2-(4-гидроксибензил)бензоат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, йодгидрат/йодид, 2-изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, метилсульфат, нафталат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, глюкарат, стеарат, салицилат, таннат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Подходящие основно-аддитивные соли образованы из оснований, что образуют нетоксичные соли. Их примеры включают в себя без ограничения: соли алюминия, аргинина, кальция, холина, диэтиламина, диэтаноламина, глицина, лизина, магния, меглюмина, этаноламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Также является возможным образовывать полусоли кислот и оснований, такие как гемисульфатные и гемикальциевые соли. Для обзора подходящих солей см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей описанных в настоящем изобретении соединений известны специалистам настоящей области техники.

[00109] Определенные соединения согласно настоящему изобретения могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, соединения формулы (G), соединения формулы (G') и соединения формулы (I), присутствуют ли они в сольватированной форме или в несольватированной форме, включены в объем настоящего изобретения.

[00110] Определенные соединения настоящего изобретения могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах и соединения формулы (G), соединения формулы (G') и соединения формулы (I), присутствующие в разных формах, включены в объем настоящего изобретения.

[00111] Чтобы избежать двусмысленности, определения используемых в настоящем описании некоторых терминов представлены ниже. Если не отмечено иное, значения используемых в настоящем описании терминов следующие.

[00112] Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что соответствующее соединение, носитель или молекулы являются подходящими для введения людям. Предпочтительно, чтобы термин был одобрен регулирующими органами, такими как CFDA (China), ЕМЕА (Europe), FDA (United States) и другими регулирующими органами, как подходящий для млекопитающих, в частности, людей.

[00113] Термин «гидрокси» относится к -ОН.

[00114] Термин «галоген» или «гало» относится к -F, -Cl, -Br, или -I.

[00115] Термин «циано» относится к -CN.

[00116] В соответствии с настоящим раскрытием, если присутствует множество заместителей определенного типа, каждый заместитель независимо выбран из друг друга и такие заместители могут быть одинаковыми или разными. Например, если присутствуют 2, 3, или 4 R₁, такие R₁ могут быть одинаковыми или разными. Например, если присутствуют 2, 3, или 4 R₂, такие R₂ могут быть одинаковыми или разными. Например, если R₁ и R₂ оба представляют собой -N(R₉)(R₁₀), R₉ и R₁₀, что содержатся в R₁ и R₂, могут быть независимо выбранными, т.е., R₉ в R₁ и R₉ в R₂ могут быть одинаковыми или разными, a R₁₀ в R₁ и R₁₀ в R₂ могут быть одинаковыми или разными. Например, если присутствуют R₁ и два R₁ оба являются -N(R₉)(R₁₀), R₉ и R₁₀ в двух R₁ могут быть выбраны независимо, т.е., R₉ в первом R₁ и R₉ во втором R₁ могут быть одинаковыми или разными, a R₁₀ в первом R₁ и R₁₀ во втором R₁ могут быть одинаковыми или разными. Вышеуказанное утверждение относится к R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈.

[00117] Используемый в настоящем описании термин «замещенный» означает, что один или более (предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3) атомов водорода в группе независимо заменены соответствующим числом заместителей.

[00118] Используемый в настоящем описании термин «независимо» означает, если число заместителей более одного, такие заместители могут быть одинаковыми или разными.

[00119] Используемый в настоящем описании термин «необязательный» или «необязательно» означает, что событие, описанное в настоящем изобретении, может происходить или не происходить. Например, «необязательно замещенная» группа означает, что группа может быть незамещенной или замещенной.

[00120] Используемый в настоящем описании термин «гетероатом» относится к кислороду (О), азоту (N) или S(O)_m, где m может быть 0, 1 или 2, т.е., атому серы S, или сульфоксидной группе SO, или сульфонильной группе S(O)₂).

[00121] Используемый в настоящем описании термин «алкил» относится к насыщенным алифатическим углеводородам, включая неразветвленный и разветвленные цепи. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления алкильная группа содержит 1-8, или 1-6, или 1-3 атома углерода. Например, термин «C_1-8 алкил» относится к группе атомов с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей 1-8 атомов углерода. Термин «C_1-8 алкил» включает в себя термины «C_1-6 алкил», «C₁-С₃ алкил» и «С₁-С₄ алкил» в своем определении. Примеры алкильных групп включают в себя без ограничения метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, изопентил, неопентил, (R)-2-метилбутил, (S)-2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,3-диметилпропил, 2,3-диметилбутил, гексил и т.п. Алкильная группа может быть необязательно замещенной одним или более (например, от 1 до 5) подходящим(и) заместителем(ями).

[00122] Используемый в настоящем описании термин «С_3-7 циклоалкил» относится к циклоалкильной группе, содержащей 3-7 атомов углерода, образующих кольцо, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил. Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или более подходящим(и) заместителем(ями).

[00123] Используемый в настоящем описании термин «n-членный гетероциклоалкил» относится к циклоалкильной группе, содержащей m образующих кольцо атомов углерода и (n-m) образующих кольцо гетероатомов, гетероатомы были выбраны из О, S и N. Например, 3-7-членный гетероциклоалкил включает в себя без ограничения оксетан, тиетан, азетидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, пиперидин, морфолин, пиперазин, оксепан, тиепан и азепин. Гетероциклоалкил может быть необязательно замещен одним или более подходящим (и) заместителем(ями).

[00124] Используемый в настоящем описании термин «С_5-7 арил» относится к арильной группе, содержащей ароматическое кольцо, содержащее 5-7 атомов углерода, предпочтительно, фенил.

[00125] Используемый в настоящем описании термин «n-членный гетероарил» относится к гетероарильной группе, содержащей m атомов углерода, образующих ароматическое кольцо, и (n-m) гетероатомов, образующих ароматическое кольцо, гетероатомы были выбраны из О, S и N. Например, 5-7-членный гетероарил включает в себя без ограничения пиразин, пиразол, пиррол, фуран, тиофен, тиазол и пиридин. Гетероарил может быть необязательно замещен одним или более подходящим(и) заместителем(ями).

[00126] Используемый в настоящем описании термин «алкокси» относится к алкилу с простой связью, присоединенной к атому кислорода. Точка присоединения алкоксигруппы к молекуле проходит через атом кислорода. Алкокси может быть описан как алкил-О-. Термин «C_1-6 алкокси» относится к неразветвленной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Термин «C_1-6 алкокси» включает в себя термин «C_1-3 алкокси» в его определении. Алкокси включает в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, гексокси и т.п. Алкоксигруппа может быть необязательно замещена одним или более подходящим(и) заместителем(ями).

[00127] В настоящем документе область числовых значений, что относится к числу заместителей, числу атомов углерода или числу кольцевых членов, представляет собой нумерацию всех целых чисел в диапазоне и диапазон является только его упрощенным представлением. Например:

«1-4 заместителя(ей)» означает 1, 2, 3 или 4 заместителя(ей);

«1-3 заместителя(ей)» означает 1, 2 или 3 заместителями);

«3-12-членное кольцо» означает 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11 или 12-членное кольцо;

«3-14-членное кольцо» означает 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, И, 12, 13 или 14-членное кольцо;

«3-8 членное кольцо» означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8 членное кольцо;

«1-12 атомов углерода» или «С_1-12» означает 1 (C₁), 2 (С₂), 3 (С₃), 4 (С₄), 5 (C₅), 6 (С₆), 7 (С₇), 8 (С₈), 9 (С₉), 10 (С₁₀), 11 (С₁₁) или 12 (C₁₂) атомов углерода;

«1-6 атомов углерода» или «C_1-6» означает 1 (C₁), 2 (С₂), 3 (С₃), 4 (С₄), 5 (C₅) или 6 атомов углерода;

«1-4 атомов углерода» или «С_1-4» 1 (C₁), 2 (С₂), 3 (С₃), 4 (С₄) атомов углерода;

«2-6 атомов углерода» или «С_2-6» означает 2 (С₂), 3 (С₃), 4 (С₄), 5 (C₅) или 6 (С₆) атомов углерода;

«С_3-8» означает 3 (С₃), 4 (С₄), 5 (C₅), 6 (С₆), 7 (С₇), 8 (С₈) атомов углерода; и

«3-8 кольцевых членов» означает 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых членов.

[00128] Таким образом, область числовых значений, связанная с числом заместителей, числом атомов углерода или числом кольцевых членов, также охватывается любым из ее поддиапазонов и каждый диапазон также рассматривается как раскрытый в настоящем изобретении.

[00129] В соответствии со вторым аспектом настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанные или их оптический изомер, или их фармацевтически приемлемую соль, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов или вспомогательных веществ.

[00130] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в виде подходящих лекарственных форм для перорального, наружного (включая без ограничения наружное применение, распыление и т.п.), парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутридермальное и внутривенное), бронхиального или назального введения при необходимости. Предпочтительно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в виде подходящих лекарственных форм для перорального или наружного применения. Более предпочтительно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в виде подходящих лекарственных форм для перорального введения.

[00131] При использовании твердого носителя препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или пеллеты, или в форме пастилки или леденца для рассасывания. Твердый носитель может содержать традиционные вспомогательные вещества, такие как связывающие средства, наполнители, таблетирующие связывающие вещества, разрыхлители, смачивающие средства и т.п. При необходимости таблетка может быть покрыта пленкой традиционными методиками. При использовании жидкого носителя препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, пасты, мягкой желатиновой капсулы, стерильного носителя для инъекции, водной или неводной жидкой суспензии, или может быть сухим продуктом для растворения в воде или другой подходящей несущей среде перед применением. Жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие средства, эмульгирующие средства, смачивающие средства, неводные несущие среды (включая пищевые масла), консерванты, а также придающие вкус и/или цвет средства. Для парентерального введения несущая среда обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере по больше части, хотя могут быть использованы солевые растворы, растворы глюкозы и т.п. Также могут быть использованы инъекционные суспензии, в таком случае могут быть использованы традиционные суспендирующие средства. Традиционные консерванты, буферные средства и т.п. также могут быть добавлены к парентеральным лекарственным формам. Фармацевтические композиции получали традиционными методиками, подходящими для требуемого препарата, содержащего подходящие количества активного ингредиента, а именно соединения формулы (G), соединения формулы (G') или соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением.

[00132] Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут

содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для превращения в стерильные инъекционные растворы или дисперсии. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают в себя воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат.

[00133] Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие средства. Предупреждение действия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Может быть желательным включать в себя изотонические средства, например, сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть обусловлена применением средств, задерживающих абсорбцию, например, алюминия моностеарат и желатин.

[00134] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивали по меньшей мере с одним инертным стандартным вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальция фосфат или (а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь; (с) увлажняющими средствами, такими как, например, глицерин; (d) разрыхлителями, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (е) замедляющими растворение средствами, такими как, например, парафин; (f) ускорителями абсорбции, такими как, например, четвертичные аммониевые соединения; (g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (h) абсорбентами, такими как, например, каолин и бентонитовая глина; и (i) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси.

[00135] Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы как наполнители в мягких и твердых желатиновых капсулах для заполнения с применения таких вспомогательных средств, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

[00136] Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие хорошо известные из области техники. Они могут содержать замутняющие средства и также могут быть такой композиции, что они могут замедленным способом высвобождать активное соединение или соединения в определенной части кишечника. Примерами капсулирующих композиций, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или более из вышеуказанных вспомогательных веществ.

[00137] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилиз ирующие средства и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот с сорбитаном или смеси таких вещество и т.п.

[00138] Помимо таких инертных разбавителей, композиция также может включать в себя адъюванты, такие как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подслащивающие, придающие вкус и ароматизирующие средства.

[00139] Суспензии, в дополнение к активным компонентам, могут содержать суспендирующие средства, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитола и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар или трагакантовая камедь, или смеси таких веществ и т.п.

[00140] Лекарственные формы для местного нанесения соединения по настоящему изобретению включают в себя пасты, порошки, спреи и средства для ингаляции. Активный компонент смешивали при стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, при необходимости. Офтальмические составы, глазная мазь, порошки и растворы также предусмотрены в объеме настоящего изобретения.

[00141] Лекарственная форма для наружного применения соединения по настоящему раскрытию может быть в форме эмульсии воды-в-масле (в/м) или масла-в-воде (м/в), в форме мультиэмульсии, такой как форма вода-в-масле-в-воде (в/м/в) или эмульсия масло-в-воде-масле (м/в/м), или в форме водной дисперсии или липидной дисперсии, геля или аэрозоля.

[00142] Лекарственная форма для наружного применения соединения по настоящему раскрытию может содержать добавки и вспомогательные средства, такие как эмульгаторы, загустители, желатинирующие средства, фиксаторы воды, лиофилизирующие добавки, стабилизаторы, красители, ароматизаторы и консерванты. Подходящие эмульгаторы включают в себя стеариновую кислоту, триэтаноламин и PEG-40-стеарат.Подходящие загустители включают в себя глицерилмоностеарат и PEG600. Подходящие консерванты включают в себя пропилпарабен и хлоркрезол. Подходящие лиофилизирующие добавки включают в себя диметикон и полидиметилциклосилокеан. Подходящие фиксаторы воды включают в себя полиэтиленгликоль, предпочтительно, полиэтиленгликоль 600.

[00143] Лекарственная форма для наружного применения соединения по настоящему раскрытию может включать в себя пасты, лосьоны, гели, эмульсии, микроэмульсии, спреи, транедермальные пластыри и т.п., которые могут быть нанесены местно для лечения атопического дерматита, экземы, псориаза и склеродермии, зуда, витилиго, выпадения волос и других кожных заболеваний. В частности, лекарственная форма для наружного применения соединения по настоящему раскрытию представляет собой пасты, которые могут быть нанесены местно для лечения кожных заболеваний, таких как атопический дерматит, экзема, псориаз, склеродермия, зуд, витилиго и выпадение волос, и другие кожные заболевания.

[00144] Количество соединения формулы (G), соединения формулы (G') или соединения формулы (I) в фармацевтической композиции или лекарственной форме может быть соответствующим образом определено специалистами настоящей области техники по мере необходимости. Например, соединение формулы (G), соединение формулы (G') или соединение формулы (I) может быть представлено в фармацевтической композиции или лекарственной форме в терапевтически эффективном количестве.

[00145] В соответствии с третьим аспектом настоящее раскрытие обеспечивает применение соединения, которое описано выше или его оптического изомера,, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции, которая описана выше, в получении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения связанных с JAK заболеваний или нарушений.

[00146] «Заболевания или нарушения, связанные с JAK» включают в себя, без ограничения, следующие:

артрит, в том числе ревматоидный артрит, ювенильный артрит и псориатический артрит;

аутоиммунные заболевания или нарушения, в том числе аутоиммунные нарушения в одном органе или в одном типе клеток, такие как тиреоидит Хашимото, аутоиммунная гемолитическая анемия, злокачественная анемия с аутоиммунным атрофическим гастритом, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, болезнь Гудпасчера, аутоиммунная тромбоцитопения, симпатическая офтальмия, миастения гравис, болезнь Грейвса, первичный билиарный цирроз, хронический агрессивный гепатит, язвенный колит и мембранозный гломерулонефрит, аутоиммунные нарушения, включающие системные аутоиммунные нарушения (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром 1Негрена, синдром Рейтера, полимиозит-дерматомиозит, системная склеродермия, узелковый полиартериит, рассеянный склероз и буллезный пемфигоид) и другие В-клеточные (гуморальные) или Т-клеточные аутоиммунные заболевания (в том числе синдром Когана), анкилозирующий спондилит, гранулематоз Вегенера, аутоиммунная алопеция, сахарный диабет I типа, или ювенильный сахарный диабет, или тиреоидит;

рак или опухоль, в том числе рак органов пищеварительной системы/желудочно-кишечного тракта, рак ободочной и прямой кишки, рак печени, рак кожи (в том числе опухоль из тучных клеток и плоскоклеточная карцинома), рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, лимфома, лейкоз (в том числе острый миелоидный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз), рак почки, рак легкого, рак мышцы, рак кости, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, меланома (в том числе меланома ротовой полости и метастатическая меланома), саркома Капоши, миелома (в том числе множественная миелома), миелопролиферативные нарушения, пролиферативная диабетическая ретинопатия или нарушения, связанные с ангиогенезом (в том числе солидные опухоли);

сахарный диабет, в том числе сахарный диабет I типа или осложнения сахарного диабета;

глазные заболевания, нарушения или состояния, в том числе аутоиммунные заболевания глаз, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит (в том числе увеит и увеит хрусталика, связанный с болезнью Бехчета), кератит, герпетический кератит, кератоконус, эпителиальная дистрофия роговицы, лейкоплакия, пемфигоид слизистых оболочек глаза, язва Морана, склерит, глазные симптомы болезни Грейвса, синдром Фогта-Коянаги-Харада, сухой кератоконъюнктивит (синдром сухого глаза), буллезное поражение, иридоциклит, саркоидоз, эндокринная офтальмопатия, симпатическая офтальмия, аллергический конъюнктивит или неоваскуляризация глаза;

воспаление, аллергии или состояния кишечника, в том числе болезнь Крона и/или язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит или мастоцитоз;

нейродегенеративные заболевания, в том числе болезнь двигательного нейрона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, нейродегенеративное заболевание, вызванное ишемией головного мозга или травматическим повреждением, инсультом, нейротоксичностью глутамата или гипоксией; ишемически-реперфузионное повреждение при инсульте, ишемия миокарда, ишемия почек, инфаркт миокарда, гипертрофия сердца, атеросклероз и артериосклероз, гипоксия органа или агрегация тромбоцитов;

кожные заболевания, состояния или нарушения, в том числе атопический дерматит, экзема, псориаз, склеродермия, зуд или другие состояния с зудом, витилиго, потеря волос;

аллергии, в том числе аллергический дерматит млекопитающих (в том числе аллергические заболевания лошадей, такие как аллергии на укусы насекомых), летняя экзема, синдром с зудом при укусах комарами рода Culex (сладкий зуд), эмфизема, воспалительное заболевание дыхательных путей, рецидивирующая обструкция дыхательных путей, гиперреактивность дыхательных путей или хроническое обструктивное заболевание легких;

бронхиальная астма и другие обструктивные заболевания дыхательных путей, в том числе хроническая или рефрактерная бронхиальная астма, запущенная бронхиальная астма, бронхит, бронхиальная астма, аллергическая бронхиальная астма, эндогенная форма бронхиальной астмы, экзогенная форма бронхиальной астмы или пылевая бронхиальная астма; и

отторжение трансплантата, в том числе отторжение трансплантата островковых клеток, отторжение трансплантата костного мозга, реакция «трансплантат против хозяина», отторжение трансплантата органа и клеточного трансплантата (например, костного мозга, хряща, роговицы, сердца, межпозвоночного диска, островков поджелудочной железы, почки, конечностей, печени, легкого, мышцы, миобластов, нерва, поджелудочной железы, кожи, тонкого кишечника или трахеи) или ксенотрансплантация.

[00147] В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение обеспечивает способ лечения связанных с JAK заболеваний или нарушений, причем способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения, которое описано выше, или его оптического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции, которая описана выше, нуждающимся пациентам. При этом пациент предпочтительно представляет собой млекопитающее и, более предпочтительно, пациента-человека. Путь введения может представлять собой пероральное, местное (в том числе, без ограничения, наружное нанесение, распыление и т.п.), парентеральное (в том числе подкожное, внутримышечное, кортикальное и внутривенное) введение, бронхиальное введение или назальное введение. При этом введение предпочтительно является пероральным или местным. Более предпочтительно, введение является пероральным.

[00148] Неожиданно, соединение согласно настоящему раскрытию продемонстрировало в экспериментах отличную эффективность в качестве ингибитора киназы JAK, причем оно превосходит эффективность существующих ингибиторов киназы JAK, таких как филготиниб, и потенциально имело хорошую безопасность.

[00149] Предпочтительно, настоящее раскрытие относится к следующим вариантам осуществления:

1. Соединение формулы (G)

или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль, где

L представляет собой С=O, O=S=O, СН₂ или связь; и

Χ₁ представляет собой N или CR₁₄; и

Х₂ представляет собой N или CR₁₅; и

Х₃ представляет собой N или CR₁₆; и

R₁₄, R₁₅, R₁₆ каждый независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, и

R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-6 алкокси, C_1-6 алкил или С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил или 5-11-членный бициклический гетероалкил и R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила, и они необязательно замещены одним или более заместителями, каждый независимо выбран из -ОН, -CN,; или R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 3-14-членное кольцо; и

0, 1, 2, 3 или 4 R₂ присутствуют в формуле (G) и R₂ выбран из галогена, C_1-6 алкила;

и

R₁ выбран из -ОН, -CN, C_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, где 3-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 R₄; и

R₄ каждый независимо выбран C_1-6 алкила.

2. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Χ₁ представляет собой N.

3. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Х₂ представляет собой N.

4. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Х₃ представляет собой N.

5. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Χ₁ представляет собой CR₁₄, Х₂ представляет собой N или CR₁₅ и Х₃ представляет собой CR₁₆.

6. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Χ₁, Х₂ и Х₃ являются одинаковыми.

7. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где Χ₁, Х₂ и Х₃ представляют собой СН.

8. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. -7, где L представляет собой С=O, O=S=O или СН₂.

9. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп. 1-7, где R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), C_1-6 алкокси, - C_1-6 алкил или С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил, или 5-11-членный бициклический гетероалкил и R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила и необязательно замещены одним или более из -ОН, -CN.

10. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), C_1-6 алкокси, C_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил и R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁.

11. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-6 алкокси, C_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил и R₁₃ замещен 0, 1, 2 или 3 R₁.

12. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, С_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила и С_3-7 гетероциклоалкила и необязательно замещены одним или более из -ОН, -CN.

13. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 4-10-членное кольцо.

14. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где L представляет собой С=O и R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-6 алкокси, и R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, С_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила и необязательно замещены одним или более из -ОН, -CN, или R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 3-14-членное кольцо.

15. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где 1, 2 или 3 R₂ присутствуют и R₂ выбран из галогена, С_1-6 алкила.

16. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 11, где 1 или 2 R₂ присутствуют и R₂ выбран из галогена и C_1-6 алкила.

17. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R₁₃ замещен 0 или 1 R₁ и R₁ выбран из -ОН, C_1-6 алкила, 5-7-членного гетероциклоалкила и С_3-7 циклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 C_1-3 алкилами.

18. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из:

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-морфолинилпиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(1-метилпиперидин-4-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(бензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(пиразин-2-илметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

4-(3-(5-(циклопропилметил)-1,4,5,6-тетрагвдропирроло[3,4^]имидазол-2-ил)- 1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

Циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетона;

4-(3-(5-(циклобутилметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)- Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

Циклобутил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1H,4H,6H)-ил)кетона;

(2-(6-(2-эτил-5-φτop-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(3-гидроксилциклобутил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-4-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-3-ил)кетона;

(S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(4-гидроксилциклогексил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

4-(3-(5-(циклопропансульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н- индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

4-(3-(5-(циклобутилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

4-(3-(5-(циклопентилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-(1]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

4-(3-(5-(циклопентил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)этан-1-она;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)- ил)пропан-1-она;

(1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-е]имидазол-5-(1Н)-ил)-2-метилпропан-1 -он);

2-циклопропил-1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)этан-1-она;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)-3-метилбутан-1-она;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пирролидин-1 ил)кетона;

Азетидин-1-ил((2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пиперидин-1-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(морфолино)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-этилпиперазин-1-ил)кетона;

Циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-е]имидазол-5(1Н)-ил)кетона;

Циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетона;

(S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

Циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетона;

(R)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилазетидин-1 -ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(4-гидроксилпиперидин-1-ил)кетона;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-метил-4,6-дигидропирроло[3,4-(1]имидазол-5-(1Н)-карбоксамида;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гадроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-этил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-карбоксамида;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(2-гидроксилэтил)-4,6-дигидропирроло[3,4-е]имидазол-5(1Н)-карбоксамида;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-d] имидазол-5-карбонил)азетидин-3-нитрила;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5-карбонил)пирролидин-3-нитрила;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамида;

Метил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилата;

Этил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилата;

(S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

3-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)-3-оксипропионитрила;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N,N-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-(1]имидазол-5(1Н)-карбоксамида;

N-(2-цианоэтил)-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамида;

N-циклопропил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамида;

N-циклобутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имвдазол-5(1Н)-карбоксамида;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)кетона;

(S)-6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(5-пролил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2- ил)-1Н-индазола и

(R)-6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(5-пролил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазола.

19. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения опосредованного JAK заболевания или нарушения, содержащая соединение или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-18 в терапевтически эффективном количестве и один или более фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов или вспомогательных веществ.

20. Применение соединения, или его оптического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-18 или фармацевтической композиции по п. 19 при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения опосредованного JAK заболевания или нарушения.

21. Применение по п. 20, при котором опосредованное JAK заболевание или нарушение выбраны из группы, состоящей из артрита, аутоиммунных заболеваний или нарушений, рака или опухоли, диабета, глазных заболеваний, нарушений или состояний, воспаления, аллергий или состояний кишечника, нейродегенеративных заболеваний, кожных заболеваний, состояний или нарушений, аллергий, бронхиальной астмы и других обструктивных заболеваний дыхательных путей и отторжения трансплантата.

22. Соединение формулы (I)

или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль,

где

L представляет собой С=O, O=S=O, СН₂ или связь; и

X представляет собой СН или N;

кольцо А представляет собой С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил;

0, 1, 2, 3 или 4 R₁ присутствуют в формуле (I) и R₁ выбран из С_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₄,

0, 1, 2, 3 или 4 R₂ присутствуют в формуле (I) и R₂ выбран из галогенаC_1-6алкила;

R₄ выбран из С_1-3 алкила.

23. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 22, где L представляет собой С=O, O=S=O или CH₂.

24. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 22, где X представляет собой СН.

25. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-24, где кольцо А представляет собой 5-6-членный гетероарил или фенил.

26. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-24, где 0 или 1 R₁ присутствует и R₁ выбран из C_1-6 алкила и 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 С_1-3 алкилами.

27. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-24, где 1 или 2 R₂ присутствуют и R₂ выбран из галогена, C_1-6 алкила.

28. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-24, где

L представляет собой С=O и O=S=O; X представляет собой СН;

кольцо А представляет собой 5-7-членный гетероарил или С_5-7 арил;

0, 1, 2, 3 или 4 R₁ присутствуют и R₁ выбран из C_1-8 алкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₄,

1, 2 или 3 R₂ присутствуют и R₂ выбран из галогена;

R₄ выбран из C_1-3 алкила.

29. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 28, где кольцо А представляет собой 5-6-членный гетероарил или фенил.

30. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 28, где 0 или 1 R₁ присутствует и R₁ выбран из C_1-6 алкила и 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2, 3, или 4 C_1-3 алкилами.

31. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 28, где 1 или 2 R₂ присутствуют и R₂ выбран из галогена, C_1-6 алкила.

32. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп. 22-24, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из:

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-морфолинпиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)кетона;

5-этил-2-фтор-4-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-1Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-d]имидазол-2-ил]-1Н-индазол-6-ил} фенола;

5-этил-2-фтор-4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-d]имидазол-2-ил]-1Н-индазол-6-ил} фенола;

3-этил-4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-d]имидазол-2-ил]-1Н-индазол-6-ил}фенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(бензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола и

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(пиразин-2-метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола.

33. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения опосредованного JAK заболевания или нарушения, содержащая соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 22-32 в терапевтически эффективном количестве и один или более фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов или вспомогательных веществ.

34. Применение соединения, или его оптического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 22-32 или фармацевтической композиции по п. 33 при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения опосредованного JAK заболевания или нарушения.

35. Применение по п. 34, при котором опосредованное JAK заболевание или нарушение выбраны из группы, состоящей из артрита, аутоиммунных заболеваний или нарушений, рака или опухоли, диабета, глазных заболеваний, нарушений или состояний, воспаления, аллергий или состояний кишечника, нейродегенеративных заболеваний, кожных заболеваний, состояний или нарушений, аллергий, бронхиальной астмы и других обструктивных заболеваний дыхательных путей и отторжения трансплантата.

[00150] Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано и описано ниже совместно с графическим материалом и конкретными примерами.

Краткое описание чертежей

[00151] На фиг. 1 представлен ЯМР-спектр для соединения MDI-2.

[00152] На фиг. 2 представлен ЯМР-спектр для соединения MDI-201.

[00153] На фиг. 3 представлен ЯМР-спектр для соединения MDI-202.

[00154] На фиг. 4 представлен ЯМР-спектр для соединения MDI-206.

[00155] На фиг. 5 представлена кривая IC50 в экспериментах с JAK1 для MDI-201, MDI-202 и MD1-206, в которых филготиниб применяли в качестве положительного контроля.

[00156] На фиг. 6 представлена кривая IC50 в экспериментах с JAK2 для MDI-201, MDI-202 и MDI-206, в которых филготиниб применяли в качестве положительного контроля.

[00157] На фиг. 7 представлена кривая IC50 в экспериментах с JAK3 для MDI-201, MDI-202 и MDI-206, в которых филготиниб применяли в качестве положительного контроля.

[00158] На фиг. 8 представлена кривая IC50 в экспериментах с TYK2 для MDI-201, MDI-202 и MDI-206, в которых филготиниб применяли в качестве положительного контроля.

ПРИМЕРЫ

[00159] Соединения формулы (G), соединения формулы (G') или соединения формулы (I) по настоящему раскрытию могут быть синтезированы различными способами, известными специалистам в области органического синтеза. Следующие конкретные примеры представляют некоторые иллюстративные способы синтеза соединений формулы (G), соединений формулы (G') или соединений формулы (I), и такие способы являются хорошо известными в области химии синтеза. Очевидно, что касается иллюстративных вариантов осуществления по настоящей заявке, специалисты настоящей области техники соответствующим образом могут подбирать реагенты, реакционные условия и защитные группы для простого составления других путей синтеза для соединений формулы (G), формулы (С') или формулы (I).

[00160] Далее дополнительно описано настоящее раскрытие вместе с примерами. При этом, такие примеры не ограничивают объем настоящего раскрытия.

[00161] Пример 1:(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[З,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон (MDI-2)

[00162] Путь синтезирования заданного соединения 8 (т.е., MDI-2):

[00163] Путь синтезирования промежуточного соединения 10

[00164] Путь синтезирования промежуточного соединения 16

[00165] Путь синтезирования промежуточного соединения 20

Способ синтеза:

[00166] Синтез промежуточного соединения 1: 6-бром-1H-индазол-3-формальдегид

[00167] Нитрит натрия (14,00 г, 200 ммоль) растворяли в 75 мл DMF и 100 мл воды, а затем охлаждали до 0°С. Под защитой азотом медленно по каплям добавляли 3 н HCl (23 мл, 68,9 ммоль) и после добавления реакцию проводили в течение 10 минут. При 0°С к реакционному раствору медленно по каплям добавляли 6-броминдол (5,00 г, 25,5 ммоль) в DMF (35 мл). После завершения добавления по каплям реакцию продолжали при комнатной температуре всю ночь. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом 3 раза, а затем органические фазы объединяли, промывали 3 раза водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения 1 с выходом 83,6%.

[00168] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,29 (s, 1Н), 8,24 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н).

[00169] Синтез промежуточного соединения 2: 6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-формальдегид

[00170] Промежуточное соединение 1 (1,56 г, 6,93 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране, а затем охлаждали до 0°С. Медленно добавляли гидрид натрия (0,33 г, 8,32 ммоль), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 часа и затем охлаждали до 0°С. После этого по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (1,73 г, 10,40 ммоль) и реакцию проводили при комнатной температуре всю ночь. Реакцию гасили добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения 2 с выходом 49,2%.

[00171] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,25 (s, IH), 8,22 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц 1Н), 7,88 (dd, J=4,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J=4,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 5,81 (s, 2Н), 3,63-3,58 (m, 2Н), 0,97-0,93 (m, 2Н), 0,04 (s, 9Н).

[00172] Синтез промежуточного соединения 16: Трет-бутил-3,4-диаминопирролидинил-1-карбоксилат

[00173] 1. Синтез промежуточного соединения 11: Трет-бутил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат

[00174] 3-Пирролин (10,0 г, 0,15 моль) растворяли в 400 мл дихлорметана и триэтиламина (40,6 мл, 0,29 моль) и затем охлаждали до 0°С. Медленно добавляли (Вос)₂О (37,9 г, 0,17 моль). Реакцию проводили при комнатной температуре всю ночь. Добавляли воду и смесь экстрагировали дважды дихлорметаном. Органические фазы объединяли, промывали водой трижды, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения 11 с выходом 91,0%.

[00175] 2. Синтез промежуточного соединения 12: Трет-бутил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат

[00176] Промежуточное соединение 11 (24,5 г, 0,15 моль) растворяли в 450 мл дихлорметана, а затем охлаждали до 0°С. М-хлорпербензойную кислоту (37,5 г, 0,22 моль) медленно добавляли отдельными порциями. Реакцию проводили при комнатной температуре всю ночь. После этого добавляли насыщенный тиосульфат натрия (40 мл), а затем перемешивали в течение 30 минут.Водную фазу экстрагировали дважды дихлорметаном, промывали насыщенным раствором карбоната калия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения 12 с выходом 84,9%.

[00177] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,85 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 3,77 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 3,69-3,67 (m, 2Н), 3,36-3,30 (m, 2Н), 1,45 (s, 9Н).

[00178] 3. Синтез промежуточного соединения 13: Трет-бутил-3-азидо-4-гидроксилпирролидинил-1-карбоксилат

[00179] Промежуточное соединение 12 (20,8 г, 0,12 моль) растворяли в 150 мл 1,4-диоксана и 50 мл воды, а затем добавляли азид натрия (24,0 г, 0,37 моль). Смесь нагревали до 106°С и осуществляли взаимодействие в течение 18 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли 100 мл насыщенного солевого раствора. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (250 мл × 4) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения 13 с выходом 100%.

[00180] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,27-4,24 (m, 1Н), 3,94 (s, IH), 3,73-3,59 (m, 2Н), 3,41-3,36 (m, 2Н), 1,47 (s, 9Н).

[00181] 4. Синтез промежуточного соединения 14: Трет-бутил-3-азидо-4-((метансульфонил)окси)пирролидинил-1-карбоксилат

[00182] Промежуточное соединение 13 (28,0 г, 0,12 моль) растворяли в 350 мл дихлорметана и триэтиламина (37,3 г, 0,37 моль) и охлаждали до 0°С, а затем медленно по каплям добавляли метансульфонилхлорид (16,9 г, 0,15 моль). После добавления реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов, реакцию гасили водой и полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения 14 с выходом 98,0%.

[00183] 5. Синтез промежуточного соединения 15: Трет-бутил-3,4-диазидопирролидинил-1-карбоксилат

[00184] Промежуточное соединение 14 (36,9 г, 0,12 моль) растворяли в 250 мл DMF, куда добавляли азид натрия (23,5 г, 0,36 моль). Смесь нагревали до 90°С, осуществляли взаимодействие в течение 2 суток и охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли 750 мл воды. Полученную смесь экстрагировали бутил-трет-бутиловым эфиром (400 мл × 4) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения 15 с выходом 62,2%.

[00185] 6. Синтез промежуточного соединения 16: Трет-бутил-3,4-диаминопирролидинил-1-карбоксилат

[00186] Промежуточное соединение 15 (18,9 г, 0,08 моль) растворяли в 200 мл метанола и добавляли 10% Pd/C, где его заменяли водородом 3 раза. Смесь нагревали до 40°С и осуществляли взаимодействие в течение 2 суток. Полученную смесь фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 16 с выходом 78%.

[00187] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,51-3,49 (m, 2Н), 3,40-3,36 (m, 2Н), 3,21-3,11 (m, 2Н), 1,47 (s, 9Н).

[00188] Синтез промежуточного соединения 3: Трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)3,4,6,6а-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00189] Промежуточное соединение 2 (1,56 г, 6,93 ммоль) и трет-бутил-3,4-диаминопирролин-1-карбоксилат (1,56 г, 6,93 ммоль) растворяли в 5 мл гексафторизопропанола и нагревали до 40°С в течение 2 суток. Полученную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения 3 с выходом 54,7%.

[00190] Синтез промежуточного соединения 4: Трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсил ил)этокси)метил)-1Н-индазол-3- ил)4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00191] Оксалилхлорид (0,53 г, 4,20 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане 15 мл и охлаждали до -78°С под защитой азота. Медленно по каплям добавляли DMSO (0,61 г, 7,84 ммоль). После завершения добавления смесь оставляли взаимодействовать в течение 30 минут. Медленно по каплям добавляли промежуточное соединение 3 (1,00 г, 1,87 ммоль) в дихлорметане. После добавления по каплям смесь оставляли взаимодействовать в течение 30 минут. Медленно по каплям добавляли сухой триэтиламин (1,89 г, 18,66 ммоль) и смесь оставляли взаимодействовать в течение 10 минут. Температуру медленно повышали и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония и полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном, а органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения 4 с выходом 36,3%.

[00192] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,44 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 5,69 (s, 2Н), 4,64-4,52 (m, 4Н), 3,67-3,56 (m, 2Н), 1,56 (s, 9Н), 0,95-0,89 (m, 2Н), 0,03 (s, 9Н).

[00193] Синтез промежуточного соединения 5: Трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00194] Промежуточное соединение 4 (110 мг, 0,21 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (12,3 мг, 0,31 ммоль) и оставляли взаимодействовать при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждали до 0°С. Медленно по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (41,2 мг, 0,25 ммоль) и оставляли взаимодействовать при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию гасили водой и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения 5 с выходом 73,1%.

[00195] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41-8,36 (m, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,44 (dd, J =8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 5,94 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 5,73 (s, 2Н), 4,65-4,52 (m, 4Н), 3,63-3,57 (m, 4Н), 1,56 (s, 9Н), 0,96-0,91 (m, 4Н), 0,03 (s, 18Н).

[00196] Синтез промежуточного соединения 10: 5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоновая кислота

[00197] 1. Синтез промежуточного соединения 9: Метил-5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксилат

[00198] Метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилат (1,72 г, 10 ммоль) растворяли в 10 мл DMF и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,3 мл, 25,0 ммоль) и пиперидина гидрохлорид (1,45 г, 12,0 ммоль). Смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. При энергичном перемешивании добавляли воду. Твердое вещество осаждали, фильтровали и фильтрационный кек промывали водой и сушили с получением промежуточного соединения 9 с выходом 80,0%.

[00199] 2. Синтез промежуточного соединения 10: 5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоновая кислота

[00200] Промежуточное соединение 9 (430 мг, 1,95 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и 20 мл воды, куда добавляли гидроксид лития (163 мг, 3,88 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали отгонкой тетрагидрофурана при пониженном давлении и значение рН доводили до 4 при помощи 1 н HCl. Твердое вещество осаждали, фильтровали и фильтрационный кек промывали водой и сушили с получением промежуточного соединения 10 с выходом 91,5%.

[00201] 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,84 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 3,76-3,73 (m, 4Н), 1,78-1,65 (m, 6Н).

[00202] Синтез промежуточного соединения 6: (2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон

[00203] Промежуточное соединение 10 (34,3 мг, 0,17 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (58,2 мг, 0,45 ммоль) растворяли в DMF, добавляли HATU (85,7 мг, 0,22 ммоль) и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 10 минут. Промежуточное соединение 5 (100 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в DMF, а затем медленно добавляли к раствору предыдущей реакции. Это оставляли реагировать всю ночь при комнатной температуре. Реакцию гасили водой и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения 6 с выходом 57,3%.

[00204] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,41-8,37 (m, 1H), 8,09-8,04 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,75 (d, J=8,0 Гц, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 3,74-3,68 (m, 4H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 6H), 0,95-0,91 (m, 4H), 0,03 (s, 9H), 0,02 (s, 9H).

[00205] Синтез промежуточного соединения 20: (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан

[00206] 1. Синтез промежуточного соединения 17: 5-этил-2-фторфенол

[00207] 5-Бром-2-фторфенол (200,0 мг, 1,05 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфор)палладий (10,7 мг, 0,02 ммоль) растворяли в 10 мл THF. Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Температуру понижали до 10-20°С. По каплям добавляли 1 моль/л раствор диэтилцинка (2,3 мл, 2,30 ммоль). После завершения добавления температуру поднимали до 50°С. Это оставляли реагировать всю ночь и температуру охлаждали до 0°С. Реакцию гасили водой и фильтровали при помощи целита. Целитный слой промывали этилацетатом. Полученный фильтрат экстрагировали этилацетатом и органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После сушки это концентрировали и разделяли методом колоночной хроматографии с получением маслянистой жидкости с выходом 65,1%.

[00208] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 2,91-2,55 (m, 2H), 1,21 (t, J=8,0 Гц, 3H).

[00209] 2. Синтез промежуточного соединения 18: 4-бром-5-этил-2фторфенол

[00210] Промежуточное соединение 17 (200,1 мг, 1,43 ммоль) растворяли в 6 мл ацетонитрила, куда добавляли CuBr₂ (957,5 мг, 4,29 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Это концентрировали и разделяли методом колоночной хроматографии с получением бесцветного масла, выход: 78,1%.

[00211] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ7,25 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 6,89 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 2,99-2,93 (m, 2Н), 1,19 (t, J=12,0 Гц, 3Н).

[00212] 3. Синтез промежуточного соединения 19: 2-((4-бром-5-этил-2-фторфенокси)метокси)этил)триметилсилан

[00213] Промежуточное соединение 18 (220,0 мг, 1,00 ммоль) растворяли в 6 мл DCM, добавляли DIPEA (130,5 мг, 1,10 ммоль) и температуру понижали до 0°С. По каплям добавляли SEMCl (168,2 мг, 1,10 ммоль) при 0°С. После добавления температуру повышали до комнатной температуры и смесь оставляли взаимодействовать в течение 8 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали DCM. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Это концентрировали с получением бесцветного масла, выход неочищенного вещества: 99,1%.

[00214] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ7,26 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 6,89 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 5,24 (s, 2Н) 3,82-3,78 (m, 2Н) 2,97-2,92 (m, 2Н), 1,19 (t, J=12,0 Гц, 3Н), 0,98 -0,94 (m, 2Н), 0,01 (s, 9Н).

[00215] 4. Синтез промежуточного соединения 20: (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан

[00216] Соединение 19 (280,0 мг, 0,80 ммоль), пинаколборат (206,1 мг, 0,80 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (59,2 мг, 0,08 ммоль) и KOAc (237,5 мг, 2,40 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С и это оставляли реагировать всю ночь. После завершения реакции ее гасили водой, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Это концентрировали и разделяли методом колоночной хроматографии с получением бесцветного масла, выход: 56,2%.

[00217] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ7,48 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,28 (s, 2Н), 3,82-3,78 (m, 2Н) 2,89-2,83 (m, 2Н), 1,35 (s, 12Н), 1,17 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 0,98-0,94 (m, 2Н), 0,01 (s, 9Н).

[00218] Синтез промежуточного соединения 7: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)гидроксифенил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон

[00219] Промежуточное соединение 6 (65,0 мг, 0,09 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (40,9 мг, 0,10 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (6,3 мг, 0,01 ммоль) и фосфат калия (25,3 мг, 0,26 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения 7 с выходом 52,8%.

[00220] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 8,54 (dd, J=8,0 Гц, J=20,0 Гц, 1Н), 8,10 (dd, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (s, IH), 7,27 (s, 1Н), 7,20 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=12,0 Гц, IH), 6,00 (s, 2Н), 5,79 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 5,35 (s, 2Н), 5,33 (s, IH), 5,29 (s, 1Н), 5,20 (s, 1Н), 5,01(s, 1Н), 3,91 (t, J=8,0 Гц, J=20,0 Гц, 2Н), 3,76-3,74 (m, 4Н), 3,64-3,62 (m, 4Н), 2,58 (t, J=8,0 Гц, J=16,0 Гц, 2Н), 1,74 -1,72 (m, 6Н), 1,10-1,06 (m, 3Н), 0,95-0,91 (m, 6Н), 0,06 (s, 9Н), 0,04 (s, 9Н), 0,03 (s, 9Н).

[00221] Синтез соединения 8 (т.е., MDI-2): (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)--4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(IH)-ил)(5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон

[00222] Промежуточное соединение 7 (43,0 мг, 0,05 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в 1 мл метанола, значение рН доводили до 8-9 при помощи раствора бикарбоната натрия, а затем полученную смесь экстрагировали 4 раза дихлорметаном. Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и очищали на пластине для приготовления с получением 4,5 мг конечного продукта с выходом 18,0%.

[00223] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,67 (s, 1Н), 8,28 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,18 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1H), 6,96-6,89 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,76-3,73 (m, 4H), 2,58 (dd, J=12,0 Гц, J=8,0 Гц, 2H), 1,76-1,66 (m, 6H), 1,10 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00224] Пример 2: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)--4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-морфолинпиразин-2-ил)кетон (MDI-201)

[00225] Путь синтезирования MDI-201:

[00226] Способ синтеза:

[00227] Синтез промежуточного соединения MDI-201-1: Метил-5-морфолинпиразин-2-карбоксилат

[00228] Метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилат (1,5 г, 8,7 ммоль) растворяли в 10 мл DMF и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,0 мл, 17,4 ммоль) и морфолин (0,91 г, 10,4 ммоль). Смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. При энергичном перемешивании добавляли воду и твердое вещество осаждали и фильтровали. Полученный фильтрационный кек промывали водой и сушили с получением промежуточного соединения MDI-201-1 с выходом 72,2%.

[00229] Синтез промежуточного соединения MDI-201-2: 5-морфолинпиразин-2-карбоновая кислота

[00230] Промежуточное соединение MDI-201-1 (1,4 г, 6,27 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и 20 мл воды, добавляли гидроксид лития (0,32 г, 7,53 ммоль) и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали отгонкой тетрагидрофурана при пониженном давлении и значение рН доводили при помощи 1 н HCl до 4. Твердое вещество осаждали и фильтровали. Полученный фильтрационный кек промывали водой и сушили с получением промежуточного соединения MDI-201-2 с выходом 99,1%.

[00231] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,92 (s, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 3,88-3,86 (m, 4Н), 3,80-3,77 (m, 4Н).

[00232] Синтез промежуточного соединения MDI-201-3: (2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-морфолинпиразин-2-ил)кетон

[00233] Промежуточное соединение MDI-201-2 (27,4 мг, 0,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (46,0 мг, 0,36 ммоль) растворяли в DMF, куда добавляли HATU (67,8 мг, 0,18 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 10 минут. Промежуточное соединение трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (80 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в DMF, а затем медленно добавляли к раствору предыдущей реакции. Это оставляли реагировать при комнатной температуре всю ночь и добавляли воду для гашения реакции. Смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MD1-201-3 с выходом 47,8%.

[00234] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,91 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,44-8,36 (m, 1H), 8,10 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,74 (d, J=4,0 Гц, 2H), 5,27 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,90-3,88 (m, 4H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,64-3,58 (m, 4H), 0,96-0,89 (m, 4H), 0,03 (s, 9H), 0,02 (s, 9H).

[00235] Синтез промежуточного соединения MDI-201-4: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)гидроксифенил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-морфолинпиразин-2-ил)кетон

[00236] Промежуточное соединение MDI-201-3 (43,0 мг, 0,06 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (27,1 мг, 0,07 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (4,2 мг, 0,006 ммоль) и фосфат калия (36,2 мг, 0,17 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь, охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом дважды. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-201-4 с выходом 40,9%.

[00237] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (dd, J=4,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 8,52 (dd, J=8,0 Гц, J=16,0 Гц, 1Н), 8,10 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 7,20 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 6,00 (s, 2Н), 5,79 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 5,35 (s, 2Н), 5,29 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,02(s, 1Н), 4,94 (s, 1Н), 3,91-3,86 (m, 6Н), 3,76-3,72 (m, 4Н), 3,65-3,61 (m, 4Н), 2,58 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,10-1,03 (m, 3Н), 0,95-0,91 (m, 6Н), 0,06 (s, 9Н), 0,04 (s, 9Н), 0,03 (s, 9Н).

[00238] Синтез MDI-201: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-морфолинпиразин-2-ил)кетон

[00239] Промежуточное соединение MDI-201-4 (22,0 мг, 0,02 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в 1 мл метанола, к нему добавляли 2 мл концентрированный водный аммиак. Полученную смесь концентрировали до остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток очищали на пластине для приготовления с получением 8 мг конечного продукта, с выходом 61,9%.

[00240] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1Н), 9,89 (s, 1H), 8,66 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,38-8,33 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,76-3,74 (m, 4H), 3,71-3,68 (m, 4H), 2,52 (dd, J=12,0 Гц, J=4,0 Гц, 2H), 1,05 (t, J=8,0 Гц, 3H).

[00241] Пример 3: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)--4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)кетон (MDI-202)

[00242] Путь синтезирования MDI-202:

[00243] Способ синтеза:

[00244] Синтез промежуточного соединения MDI-202-1: (2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)кетон

[00245] Промежуточное соединение 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (16,5 мг, 0,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (46,0 мг, 0,36 ммоль) растворяли в DMF, куда добавляли HATU (67,8 мг, 0,18 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 10 минут. Промежуточное соединение трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (80 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в DMF, а затем медленно добавляли к раствору предыдущей реакции. Это оставляли реагировать при комнатной температуре всю ночь и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-202-1 с выходом 41,3%.

[00246] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (dd, J=8,0 Гц, J=20,0 Гц,1Н), 7,98 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 7,81(s, 1Н), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,02-4,85 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,64-3,59 (m, 4H), 0,97-0,91 (m, 4H), 0,03 (s, 9H), 0,02 (s, 9H).

[00247] Синтез промежуточного соединения MDI-202-2: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)гидроксифенил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)кетон

[00248] Промежуточное соединение MDI-202-1 (33 мг, 0,05 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (23,3 мг, 0,06 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (3,6 мг, 0,005 ммоль) и фосфат калия (31,3 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза и смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом дважды. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-202-2 с выходом 85,0%.

[00249] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 7,49 (s, 1Н), 7,20 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,04-4,87 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (t, J=8,0 Гц, J=20,0 Гц, 2H), 3,67-3,61 (m, 4H), 2,58 (d, J=8,0 Гц, 2H), 1,11-1,07 (m, 3H), 0,95-0,91 (m, 6H), 0,06 (s, 9H), 0,03 (s, 9H), 0,02 (s, 9H).

[00250] Синтез соединения MDI-202: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)кетон

[00251] Промежуточное соединение MDI-202-2 (36,0 мг, 0,04 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метанола, к нему добавляли 2 мл концентрированного водного аммиака. Смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток очищали на пластине для приготовления с получением 5,0 мг конечного продукта с выходом 25,4%.

[00252] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1Н), 12,87 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,95 (d, J=12,0 Гц, 1H), 4,89(s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,51-2,48 (m, 2H), 1,05 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00253] Пример 4: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(1-метилпиперидин-4-ил)кетон (MDI-203)

[00254] MDI-203 также может быть названо как 5-этил-2-фтор-4-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-1Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-d]имидазол-2-ил]-1Н-индазол-6-ил}фенол.

[00255] Путь синтезирования MDI-203:

[00256] Способ синтеза:

[00257] Синтез промежуточного соединения MDI-203-1: (2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(1-метилпиперидин-4-ил)кетон

[00258] 1-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту (18,6 мг, 0,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (46,0 мг, 0,36 ммоль) растворяли в DMF, куда добавляли HATU (67,8 мг, 0,18 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 10 минут. Промежуточное соединение трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (80 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха (с удалением трифторуксусной кислоты), что повторяли 3 раза. Затем полученный остаток растворяли в DMF, который медленно добавляли к раствору предыдущей реакции. Это оставляли реагировать при комнатной температуре всю ночь. Добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-203-1 с выходом 40,2%.

[00259] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDl3) δ8,29-8,22 (m, 1Н), 7,76 (s, 1Н), 7,41-7,26 (m, 1Н), 5,85 (s, 2Н), 5,69 (s, 2Н), 4,88-4,59 (m, 4Н), 3,63-3,54 (m, 6Н), 3,21-2,81 (m, 5Н), 2,28-2,01 (m, 4Н), 0,93-0,83 (m, 5Н), 0,03 (s, 9Н), 0,02 (s, 9Н).

[00260] Синтез промежуточного соединения MDI-203-2: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(1-метилпиперидин-4-ил)кетон

[00261] Промежуточное соединение MDI-203-1 (41,29 мг, 0,06 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (27,1 мг, 0,07 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (4,2 мг, 0,006 ммоль) и фосфат калия (36,2 мг, 0,17 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом дважды. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-203-2 с выходом 40,9%.

[00262] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ8,50-8,44 (m, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,22 (dd, J=12,0 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 5,98 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 5,78 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,84-4,69 (m, 4H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 4H), 3,38-3,30 (m, 2H), 2,91-2,54 (m, 5H), 2,13-2,05 (m, 4H), 1,10-1,01 (m, 5H), 0,97-0,89 (m, 3Н), 0,03 (s, 9H), 0,02 (s, 18H).

[00263] Синтез соединения MDI-203: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(1-метилпиперидин-4-ил)кетон

[00264] Промежуточное соединение MDI-203-2 (26,4 мг, 0,03 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метанола, к нему добавляли 2 мл водного концентрированного аммиака. Это концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха (с удалением аммиачной воды), что повторяли 3 раза. После отделения 5,0 мг конечного продукта получали с выходом 34,2%.

[00265] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1Н), 9,87 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,96 (d, J=12,0 Гц, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,04-3,01 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,55-2,51 (m, 2H), 2,05-1,99 (m, 3H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,01-0,98 (m, 3Н). Сигналы двух H были замаскированы пиком воды (δ=3,37).

[00266] Пример 5: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон (MDI-204)

[00267] MDI-204 также может быть названо как 5-этил-2-фтор-4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-d]имидазол-2-ил]-1Н-индазол-6-ил}фенол.

[00268] Путь синтезирования MDI-204:

[00269] Способ синтеза:

[00270] Синтез промежуточного соединения MDI-204-1: (2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон

[00271] 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоновую кислоту (28,9 мг, 0,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (46,0 мг, 0,36 ммоль) растворяли в DMF, куда добавляли HATU (67,8 мг, 0,18 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 10 минут. Промежуточное соединение трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилилэтокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (80 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха (с удалением трифторуксусной кислоты), что повторяли 3 раза. Затем полученный остаток растворяли в DMF, который медленно добавляли к раствору предыдущей реакции. Это оставляли реагировать при комнатной температуре всю ночь. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-204-1 с выходом 43%.

[00272] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ8,86-8,84 (m, 1Н), 8,41-8,33 (m, 1Н), 8,07-8,05 (m, 1Н), 7,76 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,42-7,38 (m, 1Н), 5,92 (s, 2Н), 5,70 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 5,23-4,88(m, 4Н), 3,77-3,65 (m, 4Н), 3,61-3,55 (m, 4Н), 2,55 (t, J=4,0 Гц, 4Н), 2,37 (s, 3Н), 0,94-0,83 (m, 4Н), 0,03 (s, 9Н), 0,02 (s, 9Н).

[00273] Синтез промежуточного соединения MDI-204-2: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон

[00274] Промежуточное соединение MDI-204-1 (46,0 мг, 0,06 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (27,1 мг, 0,07 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (4,2 мг, 0,006 ммоль) и фосфат калия (36,2 мг, 0,17 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом дважды. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-204-2 с выходом 47,2%.

[00275] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ8,86-8,84 (m, 1Н), 8,51-8,43 (m, 1Н), 8,08-8,06 (m, 1Н), 7,45 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,26-7,23 (m, IH), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,75(d, J=4,0 Гц, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,25-5,16 (m, 2H), 4,99-4,90 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 2H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,63-3,56 (m, 4H), 2,56-2,51 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 1,07-1,01 (m, 3H), 0,99-0,88 (m, 6H), 0,03 (s, 9H), -0,07(s, 9H), -0,09 (s, 9H).

[00276] Синтез соединения MDI-204: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон

[00277] Промежуточное соединение MDI-204-2 (28,7 мг, 0,03 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в 1 мл метанола, к нему добавляли 2 мл концентрированного водного аммиака. Это концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха (с удалением аммиачной воды), что повторяли 3 раза. После отделения получали 4,0 мг конечного продукта с выходом 23,51%.

[00278] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1Н), 12,79 (d, J=16,0 Гц, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,34-8,30 (m, 1H),7,40 (s, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,03 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,92 (d, J=12,0 Гц, 1H), 5,08-4,65 (m, 4H), 2,55-2,49 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,03-1,97 (m, 4H), 1,04-1,02 (m, 3H).

[00279] Пример 6: (2-(6-(2-этил-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон (MDI-205)

[00280] MDI-205 также может быть названо как 3-этил-4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-d]имидазол-2-ил]-1Н-индазол-6-ил}фенол.

[00281] Путь синтезирования MDI-205:

[00282] Способ синтеза:

[00283] Синтез промежуточного соединения MDI-205-1: 4-бензилокси-2-этилйодбензол

[00284] 3-этил-4-йодфенол (200 мг, 0,81 ммоль), бензилбромид (165,5 мг, 0,97 ммоль) и карбонат калия (222,9 мг, 1,61 ммоль) растворяли в DMF. Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение двух часов. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды ЕА. Органические фазы объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 250 мг бесцветного масляного продукта с выходом 91,7%.

[00285] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ7,70 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,46-7,36(m, 5H), 6,92 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,57 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,72 (dd, J=8,0 Гц, J=16,0 Гц, 2H), 1,22 (t, J=8,0 Гц, 3H).

[00286] Синтез промежуточного соединения MDI-205-2: (2-(4-(фенокси)-2-этилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан

[00287] MDI-205-1 (250,0 мг, 0,74 ммоль), пинаколборат (225,1 мг, 0,89 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (54,0 мг, 0,07 ммоль) и KOAc (217,6 мг, 2,22 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С и осуществляли взаимодействие всю ночь. После завершения реакции ее гасили водой, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Это концентрировали и разделяли методом колоночной хроматографии с получением бесцветного масла с выходом 70%.

[00288] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (d, J=8,0 Гц, IH), 7,47-7,34 (m, 5Н), 6,86-6,80 (m, 2Н), 5,11 (s, 2Н), 2,93 (dd, J=8,0 Гц, J=16,0 Гц, 2Н), 1,35 (s, 12Н), 1,21 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00289] Синтез соединения MDI-205-3: (2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон

[00290] Промежуточное соединение 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоновую кислоту (64,2 мг, 0,29 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (93,2 мг, 0,72 ммоль) растворяли в DMF, куда добавляли HATU (109,7 мг, 0,29 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 10 минут. Промежуточное соединение трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилилэтокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-карбоксилат (160,0 мг, 0,24 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха (с удалением трифторуксусной кислоты), что повторяли 3 раза. Затем полученный остаток растворяли в DMF, который медленно добавляли к раствору предыдущей реакции. Это оставляли реагировать при комнатной температуре всю ночь. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-205-3 с выходом 49,2%.

[00291] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц 1Н), 8,42 (dd, J=8,0 Гц, J=20,0 Гц 1Н), 8,10 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,41-7,46 (m, 1Н), 5,96 (s, 2Н), 5,74 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 5,27 (s, IH), 5,19 (s, 1Н), 4,99 (s, 1Н), 4,91 (s, 1Н), 3,80-3,78 (m, 4Н), 3,63-3,59 (m, 4Н), 2,59-2,56 (m, 4Н), 2,40 (s, 3Н), 0,97-0,91(m, 4Н), 0,03 (s, 9Н), 0,02 (s, 9Н).

[00292] Синтез соединения MDI-205-4: (2-(6-(4-(фенокси)-2-этил-фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон

[00293] Промежуточное соединение MDI-205-3 (91,0 мг, 0,12 ммоль), промежуточное соединение MDI-205-2 (48,1 мг, 0,14 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (13,6 мг, 0,01 ммоль) и фосфат калия (75,4 мг, 0,36 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-205-4 с выходом 44,1%.

[00294] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц 1Н), 8,46 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц 1Н), 8,11 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц 1Н), 7,52-7,31 (m, 6Н), 7,27-7,22 (m, 2Н), 7,00 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 6,91 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц, 1Н),6,00 (s, 2Н), 5,77 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 5,20 (s, 1Н), 5,19 (s, IH), 5,15 (s, 2Н), 5,01 (s, IH), 4,93 (s, IH), 3,81-3,77 (m, 4Н), 3,65-3,61 (m, 4Н), 2,92-2,57 (m, 6Н), 2,40 (s, 3Н), 1,10 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 0,95-0,9 1(m, 4Н), 0,03(s, 9Н), 0,02(s, 9Н).

[00295] Синтез соединения MDI-205-5: (2-(6-(2-этил-4-гидроксифенил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1H,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон

[00296] Промежуточное соединение MDI-205-4 (47,0 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 10 мл метанола, к нему добавляли 5 мг 10% Pd/C. Атмосферу заменяли водородом, что повторяли трижды. Это оставляли реагировать при комнатной температуре всю ночь. Палладий на углеродном носителе отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения MDI-205 -5 с выходом 78,0%, которое использовали сразу на следующей стадии.

[00297] Синтез соединения MDI-205: (2-(6-(2-этил-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетон

[00298] Промежуточное соединение MDI-205-5 (33,0 мг, 0,04 ммоль) растворяли в 4 мл метанола, к нему добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха (с удалением хлористоводородной кислоты), что повторяли 3 раза. Полученный продукт растворяли в 1 мл метанола и добавляли 2 мл водного аммиака для нейтрализации, полученную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха (с удалением водного аммиака), что повторяли 2 раза. Полученный продукт очищали на пластине для приготовления с получением 6,2 мг продукта с выходом 27,7%.

[00299] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,72 (d, J=4,0 Гц, IH), 8,28 (dd, J= 4,0 Гц, J=8,0 Гц, 2Н), 7,40 (s, 1Н), 7,18 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,80 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,83-3,81 (m, 4H), 2,97-2,94 (m, 4H), 2,90 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,10 (t, J=8,0 Гц, 3H).

[00300] Пример 7: 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(бензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенол (MDI-206)

[00301] Путь синтезирования MDI-206:

[00302] Способ синтеза:

[00303] Синтез промежуточного соединения MDI-206-1: (6-бром-3-(5-(бензолсульфонил)-1-(2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-(1]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

[00304] Трет-бутил-2-(6-бром-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (100 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка (с удалением трифторуксусной кислоты). Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл DCM и Et₃N (0,08 мл, 0,59 ммоль), охлаждали до 0°С и медленно добавляли бензолсульфонилхлорид (28,6 мг, 0,16 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды DCM и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI -206-1 с выходом 41,4%.

[00305] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,32 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,95 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,77 (s, 1Н), 7,62-7,55 (m, 3Н), 7,42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,66-4,58(m, 4H), 3,59-3,51 (m, 4H), 0,94-0,87 (m, 4H), 0,03 (s, 18H).

[00306] Синтез промежуточного соединения MDI-206-2: (6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)гидроксифенил)-3-(5-бензолсульфонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

[00307] Промежуточное соединение MDI-206-1 (53,0 мг, 0,08 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (35,8 мг, 0,09 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (5,5 мг, 0,008 ммоль) и фосфат калия (47,9 мг, 0,23 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом дважды, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-206-2 с выходом 74,3%.

[00308] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42 (d, J=8,0 Гц, IH), 7,96-7,94 (m, 2Н), 7,62-7,57 (m, 3Н), 7,46 (s, 1Н), 7,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12,0 Гц, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,67-4,60 (m, 4H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,62-3,51 (m, 4H), 2,58 (dd, J=8,0 Гц, J=16,0 Гц, 2H), 1,09-1,05 (m, 3H), 0,93-0,88 (m, 6H), 0,06 (s, 9H), 0,03 (s, 9H), 0,02 (s, 9H).

[00309] Синтез соединения MDI-206: 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(бензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-(1]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенол

[00310] Промежуточное соединение MDI-206-2 (50,0 мг, 0,06 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в 1 мл метанола и значение рН доводили при помощи раствора бикарбоната натрия до 8-9. Полученную смесь экстрагировали 4 раза дихлорметаном и органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и очищали на пластине для приготовления с получением 13 мг конечного продукта с выходом 46,2%.

[00311] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,22 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,98-7,96 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 3Н), 7,4l(s, 1H), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,96-6,89 (m, 2H), 4,61-4,52 (m, 4H), 2,57 (dd, J=16,0 Гц, J=8,0 Гц, 2H), 1,08 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00312] Пример 8: 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(пиразин-2-илметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенол (MDI-207)

[00313] Путь синтезирования MDI-207:

[00314] Способ синтеза:

[00315] Синтез промежуточного соединения MDI-207-1: (6-бром-3-(5-(пиразин-2-илметил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

[00316] Трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (47,0 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли воду и насыщенный раствор бикарбоната натрия использовали для доведения значения рН до 9. Полученную смесь экстрагировали DCM. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в 1,2-дихлорэтане, куда добавляли 2-пиразинкарбоксальдегид (30,6 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, куда добавляли триацетилборгидрид натрия (60,0 мг, 0,28 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 4 часов и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали DCM дважды и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением продукта MDI-207-1 с выходом 49,5%.

[00317] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,60 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 8,54 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,39 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 5,88 (s, 2Н), 5,72 (s, 2Н), 4,28 (s, 2Н), 4,12 (dd, J=4,0 Гц, J=12,0 Гц, 4Н), 3,62-3,55 (m, 4Н), 0,96-0,87 (m, 4Н), 0,03(s, 9Н), 0,02(s, 9Н).

[00318] Синтез промежуточного соединения MDI-207-2: (6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-3-(5-(пиразин-2-илметил)1-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

[00319] Промежуточное соединение MDI-207-1 (20,0 мг, 0,03 ммоль), промежуточное соединение (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (14,5 мг, 0,04 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (2,3 мг, 0,003 ммоль) и фосфат калия (19,4 мг, 0,09 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом дважды, органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-207-2 с выходом 93,0%.

[00320] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,82 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,60 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 8,54 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,48 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 5,92 (s, 2Н), 5,77 (s, 2Н), 5,34 (s, 2Н), 4,30 (s, 2Н), 4,13 (dd, J=4,0 Гц, J=12,0 Гц, 4Н), 3,88-3,86 (m, 2Н), 3,63-3,58 (m, 4Н), 2,57 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 1,07 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 0,92-0,90 (m, 6Н), 0,06 (s, 9Н), 0,03 (s, 9Н), 0,02 (s, 9Н).

[00321] Синтез соединения MDI-207: 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(пиразин-2-илметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенол

[00322] Промежуточное соединение MDI-207-2 (24,0 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 4 мл метанола, к нему добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный продукт растворяли в 1 мл метанола и добавляли 2 мл водного аммиака для нейтрализации и полученную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 2 раза. Полученный продукт очищали на пластине для приготовления с получением 8 мг продукта с выходом 61,8%.

[00323] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,80 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,65 (dd, J=4,0 Гц, J=4,0 Гц, 1H), 8,56 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,26 (dd, J=4,0 Гц, J=4,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,17(dd, J=12,0 Гц, J=4,0 Гц, 1H), 6,91- 6,89(m, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,07 (s, 4H), 2,56 (dd, J=8,0 Гц, J=16,0 Гц, 2H), 1,07 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00324] Пример 9: 4-(3-(5-(циклопропилметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол (MDI-208)

[00325] Путь синтезирования MDI-208:

[00326] Способ синтеза:

[00327] Синтез промежуточного соединения MDI-208-1: (2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат, трет-бутил

[00328] Трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (500,0 мг, 0,75 ммоль), 2-(4-бензилокси-2-этил-5-фторфенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан (401,9 мг, 1,13 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (86,9 мг, 0,08 ммоль) и фосфат калия (478,9 мг, 2,26 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (6 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-208-1 с выходом 85,1%.

[00329]¹ ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50-8,45 (m, 1Н), 7,53-7,37 (m, 6Н), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,99 (d, J=12,0 Гц, 1H), 5,97 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,77 (s, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 4,67-4,54 (m, 4Н), 3,65-3,59 (m, 4Н), 2,55 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 1,57 (s, 9Н), 1,05 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 0,95-0,89 (m, 4Н), 0,02 (s, 9Н), 0,01(s, 9Н).

[00330] Синтез промежуточного соединения MDI-208-2: (6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-3-(5-(циклопропилметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

[00331] Трет-бутил-2-(6-(4-(фенокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (80,0 мг, 0,10 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли воду и насыщенный раствор бикарбоната натрия использовали для доведения значения рН до 9. Полученную смесь экстрагировали DCM, органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в 2 мл DMF и Et₃N (0,1 мл) и добавляли бромметилциклопропан (27,0 мг, 0,20 ммоль). Смесь нагревали до 60°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали ЕА, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением MDI-208-2 с выходом 33,5%.

[00332] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,53-7,37 (m, 6Н), 7,23 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 7,06 (dd, J=12,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,94 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 5,76 (s, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 4,13 (d, J=36,0 Гц, 4Н), 3,67-3,58 (m, 4Н), 2,80 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 2,55 (dd, J=12,0 Гц, J=8,0 Гц, 2Н), 2,32-2,22 (m, 1Н), l,06 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 0,92-0,90 (m, 4Н), 0,63 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 0,27 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 0,03 (s, 9Н), 0,02 (s, 9Н).

[00333] Синтез соединения MDI-208: 4-(3-(5-(циклопропилметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол

[00334] Промежуточное соединение MDI-208-2 (28,0 мг, 0,04 ммоль) растворяли в 10 мл метанола, к нему добавляли 5 мг 10% Pd/C. Атмосферу заменяли водородом, что повторяли трижды. Смесь нагревали до 40°С и осуществляли взаимодействие всю ночь, фильтровали с удалением палладия на углеродном носителе и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в 4 мл метанола, к нему добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный продукт растворяли в 1 мл метаноле и добавляли 2 мл водного аммиака для нейтрализации, а полученную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха (с удалением водного аммиака), что повторяли 2 раза. Полученный продукт очищали на пластине для приготовления с получением 2 мг продукта с выходом 13,1%.

[00335] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,27 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц, 1Н), 7,42 (s, 1H), 7,17 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 4,02 (s, 4H), 2,80 (d, J=8,0 Гц, 2H), 2,59-2,53 (m, 2H), 1,10 (m, 4H), 0,66-0,61 (m, 2H), 0,30-0,27 (m, 2H).

[00336] Пример 10: циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетон (MDI-209)

[00337] Путь синтезирования MDI-209:

[00338] Способ синтеза:

[00339] Синтез промежуточного соединения MDI-209-1: (2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(циклопропил)кетон

[00340] Промежуточное соединение трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (80 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл DCM, куда добавляли триэтиламин (24,3 мг, 0,24 ммоль). Температуру понижали до 0°С и медленно по каплям добавляли циклопропилформилхлорид (18,8 мг, 0,18 ммоль). После завершения добавления по каплям реакцию нагревали до комнатной температуры и оставляли взаимодействовать в течение 1-2 ч. Добавляли воду для гашения реакции и жидкости разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали методом колоночной хроматографии с получением соединения MDI-209-1 с выходом 45%.

[00341] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (dd, J=17,8 Гц, J=8,6 Гц, 1Н), 7,80-7,79 (m, 1Н), 7,41 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 5,97-5,92 (m, 2Н), 5,71 (d, J=2,4 Гц, 2Н), 4,96-4,66 (m, 4Н), 3,62-3,54 (m, 4Н), 1,78-1,67 (m, 1Н), 1,10-1,07 (m, 2Н), 0,94-0,84 (m, 6Н), -0,05 (s, 9Н), -0,08 (s, 9Н).

[00342] Синтез промежуточного соединения MDI-209-2: циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(lH,4H,6H)-ил)кетон

[00343] Промежуточное соединение MDI-209-1 (50,5 мг, 0,08 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил) триметилсилан (34,8 мг, 0,1 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (5,9 мг, 0,008 ммоль) и фосфат калия (50,9 мг, 0,24 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-209-2 с выходом 76,1%.

[00344] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50-8,43 (m, 1H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1Н), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=12,0 Гц, IH), 5,99-5,94 (m, 2Н), 5,76 (s, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 4,98-4,67 (m, 4Н), 3,88-3,84 (m, 2Н), 3,64-3,55 (m, 4Н), 2,57-2,51 (m, 2Н), 1,79-1,68 (m, 1Н), 1,07-1,02 (m, 6Н), 0,95-0,87 (m, 5Н), 0,03 (s, 9Н), -0,06-0,08 (m, 18Н).

[00345] Синтез соединения MDI-209: циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетон

[00346] Промежуточное соединение MDI-209-2 (50 мг, 0,06 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метанола, к нему добавляли 2 мл концентрированного водного аммиака. Смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток очищали на пластине для приготовления с получением 10,0 мг конечного продукта с выходом 38,1%.

[00347] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,28 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,18 (dd, J=8,4 Гц, J=1,4 Гц, 1H), 6,98 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,92 (d, J=12,0 Гц, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,59-2,53 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,08 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,02-1,00 (m, 2H), 0,98-0,92 (m, 2H).

[00348] Пример 11: 4-(3-(5-(циклобути лметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол (MDI-210)

[00349] Путь синтезирования MDI-210:

[00350] Способ синтеза:

[00351] Синтез промежуточного соединения MDI-210-1: (6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-3-(5-(циклобутилметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

[00352] Трет-бутил-2-(6-(4-(фенокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (80,0 мг, 0,10 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли воду и насыщенный раствор бикарбоната натрия использовали для доведения значения рН до 9. Полученную смесь экстрагировали DCM, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в 3 мл DMF, а затем добавляли DIPEA (126,8 мг, 0,98 ммоль) и бромметилциклобутана (29,3 мг, 0,20 ммоль). Смесь нагревали до 60°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали ЕА, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением MDI-210-1 с выходом 35,1%.

[00353] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц,1Н), 7,53-7,51 (m, 2Н), 7,46-7,37 (m, 4Н), 7,23(dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 7,06(d, J=12,0 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,91 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,65-3,56 (m, 4H), 2,93(d, J=8,0 Гц, 2H), 2,98-2,94 (m, 1H), 2,57 (dd, J=16,0 Гц, J=8,0 Гц, 2H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,97-1,67 (m, 4H), 1,06 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 0,94-0,89 (m, 4H), 0,02 (s, 18H).

[00354] Синтез соединения MDI-210: 4-(3-(5-(циклобутилметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол

[00355] Промежуточное соединение MDI-210-1 (35,0 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 10 мл метанола, к нему добавляли 5 мг 10% Pd/C. Атмосферу заменяли водородом, что повторяли трижды. Смесь нагревали до 40°С и осуществляли взаимодействие всю ночь, фильтровали с удалением палладия на углеродном носителе и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в 4 мл метанола, к нему добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный продукт растворяли 1 мл метанола и добавляли 2 мл концентрированного водного аммиака для нейтрализации, а полученную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 2 раза. Полученный продукт очищали на пластине для приготовления с получением 4 мг продукта с выходом 20,7%.

[00356] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,27 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц,1Н), 7,42 (s, 1Н), 7,17 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 3,98 (s, 4H), 3,00(d, J=8,0 Гц, 2H), 2,72-2,98 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 2H), 2,21-2,18 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 4H), 1,07 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00357] Пример 12: циклобутил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетон (MDI-211)

[00358] Путь синтезирования MDI-211:

[00359] Способ синтеза:

[00360] Синтез промежуточного соединения MDI-211-1: (2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(циклобутил)кетон

[00361] Промежуточное соединение трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилата (80 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл DCM, куда добавляли триэтиламин (24,3 мг, 0,24 ммоль). Температуру понижали до 0°С и медленно по каплям добавляли циклобутилкарбонилхлорид (21,3 мг, 0,18 ммоль). После завершения добавления по каплям реакцию нагревали до комнатной температуры и оставляли взаимодействовать в течение 1-2 ч. Добавляли воду для гашения реакции и жидкости разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали методом колоночной хроматографии с получением соединения MDI-211-1 с выходом 43%.

[00362] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39-8,31 (m, 1Н), 7,77-7,76 (m, 1Н), 7,42-7,38 (m, 1Н), 5,92-5,89 (m, 2Н), 5,71-5,70 (m, 2Н), 4,73-4,57 (m, 4Н), 3,60-3,54 (m, 4Н), 3,37-3,27 (m, 1Н), 2,46-2,39 (m, 2Н), 2,34-2,20 (m, 3Н), 2,10-1,93 (m, 3Н), 0,93-0,88 (m, 4Н), -0,05 (s, 9H), -0,09 (s, 9H).

[00363] Синтез промежуточного соединения MDI-211-2: циклобутил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетон

[00364] Промежуточное соединение MDI-211-1 (51,6 мг, 0,08 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил) триметилсилан (34,8 мг, 0,1 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (5,9 мг, 0,008 ммоль) и фосфат калия (50,9 мг, 0,24 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-211-2 с выходом 75,2%.

[00365] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49-8,42 (m, 1Н), 7,47-7,45 (m, 1Н), 7,25-7,22 (m, 1Н), 7,16 (d, J=8,0 Гц, IH), 7,02 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 5,96-5,93 (m, 2Н), 5,75(s, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 4,75-4,58(m, 4Н), 3,88-3,83 (m, 2Н)), 3,63-3,55 (m, 4Н), 3,38-3,28 (m, 1Н), 2,57-2,51 (m, 2Н), 2,48-2,20 (m, 4Н), 2,06-2,00 (m, 1Н), 1,96-1,92 (m, 1Н), 1,08-1,05 (m, 3Н), 0,93-0,85 (m, 6Н), 0,03 (s, 9Н), -0,06-0,08 (m, 18Н).

[00366] Синтез соединения MDI-211: циклобутил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетон

[00367] Промежуточное соединение MDI-211-2 (45 мг, 0,054 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метанола, добавляли 2 мл концентрированного водного аммиака и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток отделяли на пластине для приготовления с получением 8,2 мг конечного продукта с выходом 34,2%.

[00368] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,27(d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H) 7,17 (dd, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=20,0 Гц, J=12,0 Гц, 2H), 4,68-4,63 (m, 4H), 3,54-3,46 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 2H), 2,43-2,26 (m, 4H), 2,16-2,04 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,08 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00369] Пример 13: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(3-гидроксилциклобутил)кетон (MDI-213)

[00370] Путь синтезирования MDI-213:

[00371] Способ синтеза:

[00372] Синтез промежуточного соединения MDI-213-1: (3-(бензилокси)циклобутил)(2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетон

[00373] Промежуточное соединение 3-бензилоксициклобутанкарбоновой кислоты (44,6 мг, 0,22 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (69,9 мг, 0,54 ммоль) растворяли в DMF, куда добавляли HATU (82,3 мг, 0,22 ммоль). Смесь реагировала при комнатной температуре в течение 10 минут. Промежуточное соединение трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (120,0 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в DMF, а затем медленно добавляли к раствору предыдущей реакции. Это оставляли реагировать при комнатной температуре всю ночь и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-213-1 с выходом 35,3%.

[00374] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (dd, J=8,0 Гц, J=20,0 Гц, 1Н), 7,80-7,78 (m, 1Н), 7,43-7,31 (m, 6Н), 5,94 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 5,73 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 4,76-4,61 (m, 4Н), 4,49 (s, 2Н), 4,10-4,04 (m, 1Н), 3,63-3,57 (m, 4Н)), 2,80-2,78 (m, 1Н), 2,58-2,53 (m, 2Н), 2,46-2,41 (m, 2Н), 0,96-0,90 (m, 4Н), 0,02 (s, 9Н), -0,03 (s, 9Н).

[00375] Синтез промежуточного соединения MDI-213-2: (3-(бензилокси)циклобутил)(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетон

[00376] Промежуточное соединение MDI-213-1 (48,0 мг, 0,06 ммоль), промежуточное соединение MDI-10-2 (30,4 мг, 0,08 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (4,7 мг, 0,01 ммоль) и фосфат калия (40,6 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, полученную смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-213-2 с выходом 71,5%.

[00377] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 7,49-7,48 (m, IH), 7,38-7,32 (m, 5Н), 7,28-7,24 (m, 1Н), 7,19 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=12,0 Гц, IH), 5,99 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 5,78 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 5,34 (s, 2Н), 4,78-4,62 (m, 4Н), 4,50 (s, 2H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 4H),2,80-2,78 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 4H), 2,46-2,44 (m, 2H), 1,10-1,05 (m, 3H), 0,95-0,90 (m, 6H), 0,06 (s, 9H),-0,04 (s, 18H).

[00378] Синтез промежуточного соединения MDI-213-3: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(3-гидроксилциклобутил)кетон

[00379] Промежуточное соединение MDI-213-2 (43,0 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли 5 мг 10% Pd/C. Атмосферу заменяли водородом, что повторяли трижды. Осуществляли взаимодействие смеси всю ночь при комнатной температуре, отфильтровывали палладий на углеродном носителе и концентрировали с получением промежуточного соединения MDI-213-3, которое использовали сразу на следующей стадии.

[00380] Синтез соединения MDI-213: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(3-гидроксилциклобутил)кетон

[00381] Промежуточное соединение MDI-213-3 (36,1 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 4 мл метанола и добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный продукт растворяли в 1 мл метанола и добавляли 2 мл водного аммиака для нейтрализации, а полученную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 2 раза. Полученный продукт очищали на пластине для приготовления с получением 4 мг продукта с выходом 16,4%.

[00382] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,28 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц, 1Н), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,19 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 6,97-6,89 (m, 2H), 4,72-4,62 (m, 4H), 4,23-4,20 (m, 1H), 2,95-2,91 (m, 1H), 2,93-2,53 (m, 4H), 2,26-2,18 (m, 2H), 1,10 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00383] Пример 14: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-4-ил)кетон (MDI-214)

[00384] Путь синтезирования MDI-214:

[00385] Способ синтеза:

[00386] Синтез промежуточного соединения MDI-214-1: (2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-4-ил)кетон

[00387] Трет-бутал-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (45 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл DMF, а затем добавляли пиридазин-4-карбоновую кислоту (9 мг, 0,07 ммоль), HATU (32 мг, 0,08 ммоль) и DIPEA (0,05 мл, 0,30 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 16 часов и добавляли воду для гашения реакции. Смесь экстрагировали дважды ЕА и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 23 мг промежуточного соединения MDI-214-1 с выходом 51,2%.

[00388] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,45-9,50 (m, 2Н), 8,34 (dd, J=38,3 Гц, J=8,6 Гц, 1Н), 7,79 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 5,92 (d, J=31,9 Гц, 2H), 5,72 (d, J=5,3 Гц, 2H), 4,95-4,93 (m, 2H), 4,68-4,66 (m, 2H), 3,65-3,54 (m, 4H), 1,08-0,77 (m, 4H), 0,05-0,13 (m, 18H).

[00389] Синтез промежуточного соединения MDI-214-2: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-4-ил)кетон

[00390] Промежуточное соединение MDI-214-1 (23 мг, 0,03 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (20 мг, 0,05 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (3 мг, 0,003 ммоль) и фосфат калия (22 мг, 0,10 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 25 мг промежуточного соединения MDI-214-2 с выходом 84,7%.

[00391]¹ ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,46-9,42 (m, 2Н), 8,62-8,31 (m, 1Н), 7,71-7,67 (m, 1Н), 7,51-7,47 (m, 1Н), 7,25 (dd, J=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,18 (dd, J=8,4, 4,0 Гц, 1Н), 7,03 (dd, J=11,6, 6,0 Гц, 1H), 5,96 (d, J=31,6 Гц, 2Н), 5,78 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 5,34 (d, J=2,7 Гц, 2Н), 5,02-4,95 (m, 2Н), 4,71-4,67 (m, 2Н), 3,90-3,86 (m, 2Н), 3,66-3,62 (m, 4Н), 2,57-2,54 (m, 2Н), 1,14-0,81 (m, 9Н), 0,06 (d, J=2,1 Гц, 9Н), -0,04 (dd, J=12,1 Гц, J=8,6 Гц, 18Н).

[00392] Синтез соединения MDI-214: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-4-ил)кетон

[00393] Промежуточное соединение MDI-214-2 (25 мг, 0,03 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле, добавляли 1 мл водного аммиака, а затем смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 4 мг конечного продукта с выходом 29,4%.

[00394] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 9,48 (dd, J=2,3, J=1,3 Гц, 1H), 9,42 (dd, J=5,2, J=1,3 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (dd, J=5,3, J=2,2 Гц, 1H), 7,43 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=19,7, J=10,4 Гц, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 2,55 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00395] Пример 15: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-3-ил)кетон (MDI-215)

[00396] Путь синтезирования MDI-215:

[00397] Способ синтеза:

[00398] Синтез промежуточного соединения MDI-215-1: (2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-3-ил)кетон

[00399] Трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (200 мг, 0,30 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана и добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 10 мл DMF, а затем добавляли пиридазин-3-карбоновую кислоту (45 мг, 0,36 ммоль), HATU (164 мг, 0,43 ммоль) и DIPEA (0,18 мл, 1,08 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 16 часов и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды ЕА и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 98 мг промежуточного соединения MDI-215-1 с выходом 49,2%.

[00400] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,35-9,30 (m, IH), 8,40 (dd, J=19,4 Гц, J=8,6 Гц, 1H), 8,25 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=3,1, J=1,5 Гц, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 5,95 (d, J=21,7 Гц, 2H), 5,73 (d, J=3,2 Гц, 2H), 5,40-5,24 (m, 2H), 5,06-4,98 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 4H), 0,98-0,87 (m, 4H), 0,00-0,05 (m, 9H), -0,09 (s, 9H).

[00401] Синтез промежуточного соединения MDI-215-2: (2-(6-(2-зтил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-3-ил)кетон

[00402] Промежуточное соединение MDI-215-1 (98 мг, 0,15 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (100 мг, 0,25 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (15 мг, 0,015 ммоль) и фосфат калия (ПО мг, 0,50 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (25 мл) и воде (5 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 97 мг промежуточного соединения MDI- 215-2 с выходом 77,1%.

[00403] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,33-9,32 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,52-8,48 (m, 1H), 8,26-8,21 (m, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,48 (dd, J=2,8 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 7,26 (dd, J=8,4 Гц, J=1,3 Гц, 1H), 7,18 (dd, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=11,6 Гц, J=4,2 Гц, 1H), 5,99 (d, J=22,2 Гц, 2H), 5,78 (d, J=3,0 Гц, 2H), 5,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,25 (t, J=2,1 Гц, 1H), 5,08-4,99 (m, 2H), 3,90-3,88 (m, 2H), 3,67-3,58 (m, 4H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,10-0,77 (m, 9H), 0,06 (d, J=1,2 Гц, 9H), -0,01 --0,10 (m, 18H).

[00404] Синтез соединения MDI-215: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-3-ил)кетон

[00405] Промежуточное соединение MDI-215-2 (97 мг, 0,11 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле, добавляли 1 мл водного аммиака и смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 10 мг конечного продукта с выходом 18,9%.

[00406] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1Н), 12,83 (d, J=33,0 Гц, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,39 (dd, J=5,0 Гц, J=1,7 Гц, 1H), 8,37-8,31 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (dd, J=8,5 Гц, J=5,0 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (d, J=11,9 Гц, 1H), 6,92 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,84-4,45 (m, 4H), 2,49 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,02 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00407] Пример 16: (S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетон (MDI-216)

[00408] Путь синтезирования MDI-216:

[00409] Способ синтеза:

[00410] Синтез промежуточного соединения MDI-216-1: 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол

[00411] Трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (500 мг, 0,75 ммоль), 2-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан (401 мг, 1,13 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (75 мг, 0,075 ммоль) и фосфат калия (495 мг, 2,25 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (6 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие в течение 16 часов и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем. Очищенный продукт растворяли в 25 мл дихлорметана и по каплям добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 210 мг промежуточного соединения MDI-216-1 с выходом 39,2%.

[00412] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,49-7,37 (m, 5Н), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23-6,96 (m, 2Н), 5,93 (s, 2Н), 5,77 (s, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 4,21 (d, J=35,1 Гц, 4Н), 3,66-3,52 (m, 4Н), 2,54 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,05 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,95-0,89 (m, 4Н), 0,02 (s, 9Н), -0,05 (d, J=3,4 Гц, 9Н).

[00413] Синтез промежуточного соединения MDI-216-2: (S)-(2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(3-(бензилокси)пирролидин-1-ил)кетон

[00414] Трифосген (25,8 мг, 0,09 ммоль) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляли промежуточное соединение MDI-216-1 (80 мг, 0,09 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и добавляли (S)-3-(бензилокси)пирролидин (31,9 мг, 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 71 мг промежуточного соединения MDI-216-2 с выходом 86,1%.

[00415] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (m, 2Н), 7,47-7,42 (m, 3Н), 7,39-7,29 (m, 6Н), 7,24 (dd, J=8,4 Гц, J=4,0 Гц,1Н), 7,07-6,97 (m, 2Н), 5,95 (s, 2Н), 5,77 (s, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 4,92-4,88 (m, 2Н), 4,76-4,69 (m, 2Н), 4,60 (s, 2Н), 4,23 (s, 1Н), 3,76-3,70 (m, 2Н), 3,66-3,58 (m, 6Н), 2,54 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,15-2,13 (m, 1Н), 2,06-2,02 (m, 1Н), 1,05 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,95-0,91 (m, 4Н),-0,01-0,11 (m, 18Н).

[00416] Синтез соединения MDI-216: (8)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетон

[00417] Промежуточное соединение MDI-216-2 (83 мг, 0,11 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), куда добавляли 10 мг Pd/C и концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле, добавляли 1 мл водного аммиака, а затем смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 8 мг конечного продукта с выходом 15,2%.

[00418] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 4,81-4,61 (m, 4H), 4,46-4,44 (m, 1H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 2H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00419] Пример 17: 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(4-гидроксилциклогексил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1H-индазол-6-ил)фенол (MDI-217)

[00420] Путь синтезирования MDI-217:

[00421] Способ синтеза:

[00422] Синтез промежуточного соединения MDI-217-1: 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(4-гидроксилциклогексил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-ил)фенол

[00423] Трет-бутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (65,0 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана и добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли воду, значение рН доводили при помощи насыщенного бикарбоната натрия до значения 9 и полученную смесь экстрагировали DCM, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в 1,2-дихлорэтане и добавляли 4-гидроксициклогексанон (17,4 мг, 0,15 ммоль), который перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. А затем добавляли триацетилборгидрид натрия (32,3 мг, 0,15 ммоль) и это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали DCM дважды, органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением продукта MDI-217-1 с выходом 38,2%.

[00424] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,22 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 7,02-6,95 (m, 2Н), 5,93 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 5,77 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 4,27-4,07 (m, 4Н), 3,76-3,74 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 4Н), 2,76-2,74 (m, 1Н), 2,55-2,49 (m, 2Н), 2,11-2,03 (m, 3Н), 1,88-1,86 (m, 2Н), 1,74-1,66 (m, 3Н), 1,08 (t, J=4,0 Гц, 3Н), 0,94-0,89 (m, 4Н), 0,02 (s, 9Н), -0,05 (s,9H).

[00425] Синтез соединения MDI-217: 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(4-гидроксилциклогексил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенол

[00426] Промежуточное соединение MDI-217-1 (21,0 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 4 мл метанола и добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. К полученному остатку добавляли 1 мл метанола, добавляли 2 мл концентрированного водного аммиака для нейтрализации и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 2 раза. Полученный остаток очищали на пластине для приготовления с получением 5,3 мг продукта с выходом 39,5%.

[00427] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,27 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц,1Н), 7,43-7,42 (m, 1Н), 7,19 (dd, J=4,0 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 6,96-6,88 (m, 2H), 3,98 (s, 4H), 3,93 (m, 1H), 2,74-2,72 (m, 1H), 2,58 (q, J=8,0 Гц, 2H), 2,04-2,05 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 5H), 1,64-1,62 (m, 2H), 1,10 (t, J=8,0 Гц, J=16,0 Гц, 3Н).

[00428] Пример 18: 4-(3-(5-(циклопропансульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол (MDI-218)

[00429] Путь синтезирования MDI-218:

[00430] Способ синтеза:

[00431] Синтез промежуточного соединения MDI-218-1: 6-бром-3-(5-(циклопропансульфонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

[00432] Трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (100 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана и добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали, гасили бикарбонатом натрия и экстрагировали дважды дихлорметаном. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученное соединение растворяли в 5 мл DCM и Et₃N (0,08 мл, 0,59 ммоль) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли циклопропилсульфонилхлорид (22,4 мг, 0,16 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали DCM дважды и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-218-1 с выходом 36,0%.

[00433] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,91 (s, 2Н), 5,73 (s, 2Н), 4,75-4,74 (m, 2Н), 4,66-4,65 (m, 2Н), 3,63-3,58 (m, 4Н), 2,50-2,44 (m, 1Н), 1,33-1,31 (m, 2Н), 1,06-1,02 (m, 2Н), 0,96-0,91 (m, 4Н), 0,00-0,05 (m, 18Н).

[00434] Синтез промежуточного соединения MDI-218-2: 3-(5-циклопропансульфонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

[00435] Промежуточное соединение MDI-218-1 (36,0 мг, 0,05 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (25,5 мг, 0,06 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (3,9 мг, 0,005 ммоль) и фосфат калия (34,2 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI- 218-2, выход составлял 70,0%.

[00436] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,26 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=12,0 Гц, IH), 5,95 (s, 2Н), 5,78 (s, 2Н), 5,34 (s, 2Н), 4,76 (s, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,88 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,68-3,57 (m, 4Н), 2,56 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,24 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 1,12-0,86 (m, 13Н),-0,01-0,06 (m, 27Н).

[00437] Синтез соединения MDI-218: 4-(3-(5-(циклопропансульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол

[00438] Промежуточное соединение MDI-218-2 (36,0 мг, 0,04 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метанола и значение рН доводили при помощи бикарбоната натрия до 8-9 и полученную смесь экстрагировали 4 раза дихлорметаном. Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и очищали на пластине для приготовления с получением 16 мг конечного продукта с выходом 81,4%.

[00439] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,27 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,18 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 6,93 (dd, J=20,0 Гц, J=12,0 Гц, 2Н), 4,65 (s, 4Н), 2,76-2,99 (m, 1Н), 2,90-2,51 (m, 2Н), 1,20-1,18 (m, 2Н), 1,10-1,06 (m, 5Н).

[00440] Пример 19: 4-(3-(5-(циклобутилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол (MDI-219)

[00441] Путь синтезирования MDI-219:

[00442] Способ синтеза

[00443] Синтез промежуточного соединения MDI-219-1: 6-бром-3-(5-(циклобутилсульфонил)-1-(2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1-(2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

[00444] Трет-бутал-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-карбоксилат (100 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана и добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали и гасили бикарбонатом натрия. Полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученное соединение растворяли в 5 мл DCM и Et₃N (0,08 мл, 0,59 ммоль) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли циклобутилсульфонилхлорид (24,6 мг, 0,16 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали DCM дважды и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-219-1 с выходом 32,1%.

[00445] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,43 (d, J=8 Гц, 1Н), 5,92 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 5,73 (s, 2Н), 4,70 (s, 2Н), 4,60 (s, 2Н), 4,03-3,95 (m, 1Н), 3,65-3,56 (m, 4Н), 2,75-2,94 (m, 2Н), 2,37-2,30 (m, 2Н), 2,11-2,04 (m, 2Н), 0,95-0,90 (m, 4Н), 0,00-0,05 (m, 18Н).

[00446] Синтез промежуточного соединения MDI-219-2: 3-(5-(циклобутилсульфонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

[00447] Промежуточное соединение MDI-219-1 (33,0 мг, 0,05 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (22,9 мг, 0,06 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (3,5 мг, 0,005 ммоль) и фосфат калия (30,2 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-219-2 с выходом 73,5%.

[00448] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,45 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,26 (dd, J=8,3 Гц, J=1,3 Гц, 1Н), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,07-7,02 (m, 1Н), 5,93 (s, 2Н), 5,77 (s, 2Н), 5,34 (s, 2Н), 4,74-4,70 (m, 2Н), 4,64-4,60 (m, 2Н), 4,00-3,98 (m, 1Н), 3,91-3,86 (m, 2Н), 3,66-3,58 (m, 4Н), 2,75-2,96 (m, 2Н), 2,58-2,54 (m, 2Н), 2,11-2,02 (m, 4Н), 1,10-1,04 (m, 3Н), 1,01-0,96 (m, 6Н), -0,02-0,05 (m, 27Н).

[00449] Синтез соединения MDI-219: 4-(3-(5-(циклобутилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол

[00450] Промежуточное соединение MDI-219-2 (31,0 мг, 0,04 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метаноле и значение рН доводили при помощи бикарбоната натрия до 8-9. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном 4 раза и органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и очищали на пластине для приготовления с получением 12 мг конечного продукта с выходом 65,7%.

[00451] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,26 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7.17 (dd, J=8,4 Гц, J=1,4 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=20,0 Гц, J=12,0 Гц, 2H), 4,60 (s, 4H), 4,26-4.18 (m, 1H), 2,98-2,52 (m, 4H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00452] Пример 20: 4-(3-(5-(циклопентилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол (MDI-220)

[00453] Путь синтезирования MDI-220:

[00454] Способ синтеза:

[00455] Синтез промежуточного соединения МШ-220-1: 6-бром-3-(5-(циклопентилсульфонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропиррол[3,4-d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

[00456] Трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-карбоксилат (100 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана и добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали и гасили бикарбонатом натрия. Полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученное соединение растворяли в 5 мл DCM и Et₃N (0,08 мл, 0,59 ммоль) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли циклопентилсульфонилхлорид (26,8 мг, 0,16 ммоль) и оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 2 часов. А затем добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали DCM дважды и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-220-1 с выходом 38,1%.

[00457] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,43 (dd, J=8,0 Гц, J=1,6 Гц, 1Н), 5,90 (s, 2Н)), 5,73 (s, 2Н), 4,78-4,72 (m, 2Н), 4,68-4,62 (m, 2Н), 4,33 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,63-3,57(m, 4H), 2,14-2,03 (m, 4H), 1,75-1,56 (m, 4H), 0,96-0,90 (m, 4H), -0,02-0,05 (m, 18H).

[00458] Синтез промежуточного соединения MDI-220-2: 3-(5-(циклопентилсульфонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

[00459] Промежуточное соединение MDI-220-1 (40 мг, 0,06 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (27,3 мг, 0,07 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (4,2 мг, 0,006 ммоль) и фосфат калия (36,5 мг, 0,17 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом дважды и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-220-2 с выходом 62,9%.

[00460] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (s, 1H), 7,26 (dd, J=8,0 Гц, J=1,2 Гц, 1Н), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12,0 Гц, 1H), 5,94 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,80-4,75 (m, 2H), 4,70-4,65 (m, 2H), 4,33 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,82-3,80 (m, 2H), 3,73-3,58 (m, 4H), 2,58-2,53 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 4H), 1,79-1,58 (m, 4H), 1,11-1,04 (m, 3H), 0,93-0,90 (m, 6H), -0,02-0,06 (m, 27H).

[00461] Синтез соединения MDI-220: 4-(3-(5-(циклопентилсульфонил)-1Д5,6 чгетрагидропирроло[3,4-фимидазол-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол

[00462] Промежуточное соединение MDI-220-2 (32,0 мг, 0,04 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метанола и значение рН доводили при помощи бикарбоната натрия до 8-9. Полученную смесь экстрагировали 4 раза дихлорметаном и органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и очищали на пластине для приготовления с получением 10 мг конечного продукта с выходом 55,8%.

[00463] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,27 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц,1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,17 (dd, J=8,0 Гц, J=1,4 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=20,0 Гц, J=12,0 Гц, 2H), 4,65 (s, 4Н), 3,91-3,83 (m, 1Н), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 4H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,08 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00464] Пример 21: 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенол (MDI-221)

[00465] Путь синтезирования MDI-221:

Способ синтеза:

[00466] Синтез промежуточного соединения 21: Трет-бутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00467] Промежуточное соединение трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (39,8 мг, 0,06 ммоль), промежуточное соединение (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (27,1 мг, 0,07 ммоль), Pd(dppf)C12 (4,2 мг, 0,006 ммоль) и фосфат калия (36,2 мг, 0,17 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения 21 с выходом 78%.

[00468] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ8,46 (dd, J=12,0 Гц, J=8,0 Гц, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 7,24-7,21 (m,1Н), 7,15 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 5,93 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 5,75 (s, 2Н), 5,31 (s, 2Н), 4,65-4,50 (m, 4Н), 3,88-3,84 (m, 2Н), 3,63-3,55 (m, 4Н), 2,57-2,51 (m, 2Н), 1,54 (s, 9Н), 1,07-1,03 (m, 3Н), 0,90-0,85 (m, 4Н), 0,03 (s, 9Н), -0,07 (s, 18Н).

[00469] Синтез промежуточного соединения 22: 5-этил-2-фтор-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенол

[00470] Промежуточное соединение трет-бутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-l-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(lH)-карбоксилат (40 мг, 0,046 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения 22 с выходом 43%.

[00471] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (dd, J=8,3 Гц, J=1,4 Гц, 1Н), 6,95 (dd, J=20,0 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 5,91 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,26-4,16 (m, 4H), 3,64-3,55 (m, 4H), 2,53-2,47 (m, 2H), 1,04 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 0,92-0,86 (m, 4H), -0,07 (s, 9H), -0,08 (s, 9H).

[00472] Синтез промежуточного соединения MDI-221-1:5-этил-2-фтор-4-(3-(5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-ил)фенол

[00473] 5-этил-2-фтор-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенол (40 мг, 0,064 ммоль) и 1-метил-1Н-пиразол-4-формальдегид (8,5 мг, 0,077 ммоль) растворяли в 5 мл 1,2-дихлорэтана. Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (26,9 мг, 0,128 ммоль). После завершения добавления смесь нагревали до комнатной температуры и осуществляли взаимодействие в течение 1-2 ч. После завершения реакции добавляли воду для гашения реакции, полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-221-1, выход 43,4%.

[00474] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,40 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 7,19-7,16 (m, 1Н), 6,93 (dd, J=24,0 Гц, J=12,0 Гц, 2Н), 5,87 (s, 2Н), 5,73 (s, 2Н), 4,01-3,98 (m, 4Н), 3,95 (s, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 3,62-3,52 (m, 4Н), 2,51-2,45 (m, 2Н), 1,01 (t, J=6,0 Гц, 3Н), 0,91-0,85 (m, 4Н), -0,08 (s, 9Н), -0,09 (s, 9Н).

[00475] Синтез соединения MDI-221: 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1H-индазол-6-ил)фенол

[00476] Промежуточное соединение MDI-221-1 (28 мг, 0,039 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метаноле и добавляли 2 мл концентрированного водного аммиака и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток очищали на пластине для приготовления с получением 5,0 мг конечного продукта с выходом 28%.

[00477] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,25 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,4 Гц, J=l,4 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=20,0 Гц, J=12,0 Гц, 2H), 4,03-3,96 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 2,58-2,53 (m, 2H), 1,08 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00478] Пример 22: 4-(3-(5-циклопентил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол (MDI-224)

[00479] Путь синтезирования MDI-224:

[00480] Способ синтеза:

[00481] Синтез промежуточного соединения MDI-224-1: 4-(3-(5-(циклопентил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол

[00482] 5-этил-2-фтор-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенол (31,2 мг, 0,05 ммоль) и циклопентанон (5,1 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 5 мл 1,2-дихлорэтана. Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (21 мг, 0,1 ммоль). После завершения добавления смесь нагревали до комнатной температуры и осуществляли взаимодействие в течение 1-2 ч. После завершения реакции добавляли воду для гашения реакции, полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-221-1 с выходом 56,8%.

[00483] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (s, 1Н), 7,16 (dd, J=8,3 Гц, J=1,4 Гц, 1Н), 6,93 (dd, J=24,0 Гц, J=12,0 Гц, 2Н), 5,89 (s, 2Н), 5,73 (s, 2Н), 4,08 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,62-3,55(m, 4H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,70-1,56 (m,4H), 1,01 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 0,91-0,86 (m, 4H), -0,08 (s, 9H), -0,09 (s, 9H).

[00484] Синтез соединения MDI-224: 4-(3-(5-(циклопентил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенол

[00485] Промежуточное соединение MDI-224-1 (25 мг, 0,036 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в метаноле, добавляли 2 мл концентрированного водного аммиака и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток очищали на пластине для приготовления с получением 7,0 мг конечного продукта с выходом 45,1%.

[00486] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,26(d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,42(s, 1H),7,17 (d, J=8,0 Гц, 1H),6,93 (dd, J=20,0 Гц, J=12,0 Гц, 2H),4,05-3,94 (m, 4H), 3,27-3,25 (m, 1H), 2,59-2,54 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H), l,87-l,79(m, 2H), 1,73-1,56 (m,4H), 1,08 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00487] Пример 23: 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенол (MDI-225)

[00488] Путь синтезирования MDI-225:

[00489] Способ синтеза:

[00490] Синтез промежуточного соединения MDI-225-1: 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-фимидазол-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-6-ил)фенол

[00491] 5-этил-2-фтор-4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенол (60 мг, 0,096 ммоль) растворяли в 5 мл 1,2-дихлорэтана и добавляли тетрагидропирон (14 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли триацетилборгидрид натрия (41 мг, 0,19 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды DCM и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-225-1 с выходом 51,4%.

[00492] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,43 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,20 (dd, J=8,0 Гц, J=1,4 Гц, 1Н), 6,96 (dd, J=20,0 Гц, J=12,0 Гц, 2Н), 5,93 (s, 2Н), 5,76 (s, 2Н), 4,08 (s, 4Н), 4,00 (s, 2Н), 3,66-3,56 (m, 4Н), 3,55-3,47 (m, 2Н), 2,95-2,86 (m, 1Н), 2,54-2,46 (m, 2Н), 1,99-1,90 (m, 2Н), 1,80-1,71 (m, 2Н), 1,04 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 0,95-0,87 (m, 4Н), -0,03-0,08 (m, 18Н).

[00493] Синтез соединения MDI-225: 5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенол

[00494] Промежуточное соединение MDI-225-1 (35,0 мг, 0,05 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метанола и значение рН доводили при помощи бикарбоната натрия до 8-9. Полученную смесь экстрагировали 4 раза дихлорметаном и органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и очищали на пластине для приготовления с получением 12 мг конечного продукта с выходом 64,1%.

[00495] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,26 (dd, J=12,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 7,16 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=20,0 Гц, J=12,0 Гц, 2H), 4,07-3,99 (m, 6H), 3,52-3,49 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,58-2,53 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,08 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00496] Пример 24: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)этан-1-он (MDI-226)

[00497] Путь синтезирования MDI-226:

[00498] Способ синтеза:

[00499] Синтез промежуточного соединения MDI-226-1: 1-(2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)этан-1-он

[00500] Трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-карбоксилат (200 мг, 0,30 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана и добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали и гасили бикарбонатом натрия. Полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученное соединение растворяли в 10 мл DCM и добавляли Et3N (0,16 мл, 1,18 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли ацетилхлорид (25,0 мг, 0,32 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали DCM дважды и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-226-1 с выходом 54,8%.

[00501] ¹Н ЯМР (400 МГц, chloroform-d) 6 8,36-8,29 (m, 1Н), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 5,93-5,88 (m, 2H), 5,71 (d, J=4 Гц, 2H), 4,76-4,73 (m, 2H), 4,67-4,63 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 0,94-0,88 (m, 4H)), -0,03-0,09 (m, 18H).

[00502] Синтез промежуточного соединения MDI-226-2: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилшлил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)этан-1-он

[00503] Промежуточное соединение MD1-226-1 (100 мг, 0,16 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (78,3 мг, 0,20 ммоль), Pd(dppf)C12 (12,0 мг, 0,016 ммоль) и фосфат калия (104,8 мг, 0,49 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI- 226-2 с выходом 76,2%.

[00504] ¹Н ЯМР (400 МГц, chloroform-d) δ 8,52-8,45 (m, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J=8 Гц, 1H), 7,03 (d, J=12 Гц, 1H) 6,00-5,95 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,80-4,77 (m, 2H), 4,71-4,69 (m, 2H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 4H), 2,59-2,54 (m, 2H), 2,22 (d, J=8 Гц, 3Н), 1,10-1,06 (m, 3Н), 1,03- 0,91 (m, 6H), -0,02-0,06 (m, 27H).

[00505] Синтез соединения MDI-226: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)этан-1-он

[00506] Промежуточное соединение MDI-226-2 (100 мг, 0,13 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2,5 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метанола и значение рН доводили до 8-9 водным аммиаком. Полученную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 5 мг конечного продукта с выходом 9,8%.

[00507] ¹Н ЯМР (400 МГц, methanol-d4) δ 8,28 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, J=8 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=22, 10 Гц, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,59-2,53 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00508] Пример 25: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)пропан-1-он (MDI-227)

[00509] Путь синтезирования MDI-227:

[00510] Способ синтеза:

[00511] Синтез промежуточного соединения MDI-227-1: 1-(2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)зтокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)пропан-1-он

[00512] Трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-l-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-карбоксилат (200 мг, 0,30 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана и добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали и гасили бикарбонатом натрия. Полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученное соединение растворяли в 10 мл DCM и Et3N (0,16 мл, 1,18 ммоль) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли пропионилхлорид (29 мг, 0,32 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали DCM дважды и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-227-1 с выходом 53,5%.

[00513] ¹Н ЯМР (400 МГц, chloroform-d) 6 8,39-8,32 (m, 1Н), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 5,93-5,89 (m, 2H), 5,71 (d, J=4 Гц, 2H), 4,76-4,70 (m, 2H), 4,65-4,63 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 4H), 2,46-2,40 (m, 2H), 1,25-1,23 (m, 3H), 0,93-0,89 (m, 4H), -0,05-0,08 (m, 18H).

[00514] Синтез промежуточного соединения MDI-227-2: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)пропан-1-он

[00515] Промежуточное соединение MD1-227-1 (100 мг, 0,16 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (76,5 мг, 0,19 ммоль), Pd(dppf)C12 (11,8 мг, 0,016 ммоль) и фосфат калия (102,4 мг, 0,48 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI- 227-2 с выходом 76,7%.

[00516] ¹Н ЯМР (400 МГц, chloroform-d) δ 8,52-8,45 (m, 1Н), 7,48 (d, J=4 Гц, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J=8 Гц, 1H), 7,04 (d, J=12 Гц, 1H), 5,98 (d, J=12 Гц, 2H), 5,78 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,69-4,68 (m, 2H), 3,90-3,86 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 4H), 2,59-2,54 (m, 2H), 2,49-2,40 (m, 2H), 1,31-1,26 (m, 5H), 1,10-1,05 (m, 3H), 0,96-0,91 (m, 4H), -0,02-0,05 (m, 27H).

[00517] Синтез соединения MDI-227: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)пропан-1-он

[00518] Промежуточное соединение MDI-227-2 (100 мг, 0,12 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2,5 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метанола и значение рН доводили до 8-9 при помощи водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 18 мг конечного продукта с выходом 34,8%.

[00519] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1Н), 12,80 (s, 1Н), 9,85 (s, 1Н), 8,33 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,40 (s, 1Н), 7,12 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=12 Гц, 1Н), 6,92 (d, J=12 Гц, 1Н), 4,73-4,58 (m, 2Н), 4,50-4,42 (m, 2Н), 2,50-2,47 (m, 2Н), 2,43-2,37 (m, 2Н), 1,08-1,01 (m, 6Н).

[00520] Пример 26: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)-2-метилпропан-1-он (MDI-228)

[00521] Путь синтезирования MDI-228:

[00522] Способ синтеза:

[00523] Синтез промежуточного соединения MDI-228-1: (1-(2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)-2-метилпропан-1-он)

[00524] Промежуточное соединение трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (80 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл DCM, а затем добавляли триэтиламин (24,3 мг, 0,24 ммоль). Температуру понижали до 0°С и медленно по каплям добавляли изобутирилхлорид (19,2 мг, 0,18 ммоль). После завершения добавления по каплям смесь нагревали до комнатной температуры и осуществляли взаимодействие в течение 1-2 ч. Добавляли воду к реакционной смеси для гашения реакции. Жидкости разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали методом колоночной хроматографии с получением соединения MDI-228-1 с выходом 58,7%.

[00525] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39-8,32 (m, 1H), 7,77-7,76 (m, 1Н), 7,42-7,38 (m, 1Н), 5,92-5,89 (m, 2Н), 5,71-5,69 (m, 2Н), 4,83-4,64 (m, 4Н), 3,63-3,55 (m, 4Н), 2,81-2,70 (m, 1Н), 1,22 (d, J=8 Гц, 6Н), 0,98-0,86 (m, 4Н), -0,05-0,08 (m, 18Н).

[00526] Синтез промежуточного соединения MDI-228-2: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-фимидазол-5-(1Н)-ил)-2-метилпропан-1-он

[00527] Промежуточное соединение MDI-228-1 (50,65 мг, 0,08 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (34,8 мг, 0,1 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (5,9 мг, 0,008 ммоль) и фосфат калия (50,9 мг, 0,24 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-228-2 с выходом 77,5%.

[00528] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49-8,42 (m, 1Н), 7,46-7,45 (m, 1Н), 7,25-7,22 (m, 1Н), 7,16 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=12 Гц, 1Н), 5,97-5,92 (m, 2Н), 5,76(s, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 4,83-4,67 (m, 4Н), 3,88-3,84 (m, 2Н), 3,64-3,56 (m, 4Н), 2,82-2,73 (m, 1Н), 2,57-2,51 (m, 2Н), 1,22 (d, J=8 Гц, 6Н), 1,08-0,99 (m, 5Н), 0,93-0,88 (m, 4Н), 0,03 (s, 9Н), -0,06-0,07 (m, 18Н).

[00529] Синтез соединения MDI-228: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)-2-метилпропан-1-он

[00530] Промежуточное соединение MDI-228-2 (50 мг, 0,061 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метанола, добавляли 2 мл концентрированного водного аммиака и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток очищали на пластине для приготовления с получением 15 мг конечного продукта с выходом 57,0%.

[00531] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,26 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,17 (d, J=8 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=20, 12 Гц, 2H), 4,83-4,59 (m, 4H), 2,94-2,90 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 2H), 1,22 (d, J=8,0 Гц, 6H), 1,08 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00532] Пример 27: 2-циклопропил-1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)этан-1-он (MDI-229)

[00533] Путь синтезирования MDI-229:

[00534] Способ синтеза

[00535] Синтез промежуточного соединения MDI-229-1: 1-(2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-ил)-2-циклопропилэтан-1-он

[00536] 2-циклопропилуксусную кислоту (14,5 мг, 0,14 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (46,6 мг, 0,36 ммоль) растворяли в DMF и добавляли HATU (54,9 мг, 0,14 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 10 минут. Промежуточное соединение трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (80,0 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в DMF и затем медленно добавляли к раствору предыдущей реакции. Это оставляли реагировать при комнатной температуре всю ночь и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MD1-229-1 с выходом 57,8%.

[00537] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (dd, J=8,0 Гц, J=20,0 Гц, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,44-7,41 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 4,78-4,66 (m, 4H), 3,63-3,58 (m, 4H), 2,39-2,35 (m, 2H), 2,04 (s, 1H), 0,96-0,91 (m, 4H), 0,66 (d, J=8,0 Гц, 2H), 0,27 (d, J=4,0 Гц, 2H),0,02 (s, 18H).

[00538] Синтез промежуточного соединения MDI-229-2: 2-циклопропил-1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)этан-1-он

[00539] Промежуточное соединение MDI-229-1 (45,0 мг, 0,07 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (33,1 мг, 0,08 ммоль), Pd(dppf)C12 (5,1 мг, 0,007 ммоль) и фосфат калия (44,3 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-229-1 с выходом 55,0%.

[00540] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50 (dd, J=8,0 Гц, J=16,0 Гц, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 7,19 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 5,96 (s, 2Н), 5,78 (s, 2Н), 5,34 (s, 2Н), 4,79-4,66 (m, 4Н), 3,88 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,66-3,58 (m, 4Н), 2,59-2,54 (m, 2Н), 2,39-2,36 (m, 2Н), 2,06-2,04 (m, 1Н), 1,05 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 0,96-0,91 (m, 6H), 0,66-0,63 (m, 2H), 0,28-0,26 (m, 2H), 0,06-0,05 (m, 27 H).

[00541] Синтез соединения MDI-229: 2-циклопропил-1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)этан-1-он

[00542] Промежуточное соединение MD1-229-4 растворяли в 4 мл метанола и добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли 1 мл метанола и добавляли 2 мл водного аммиака для нейтрализации, полученную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 2 раза, тем самым получая 3,8 мг продукта с выходом 12,2%.

[00543] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,29 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 4,73-4,61 (m, 4H), 2,59-2,53 (m, 2H), 2,46 (d, J=8,0 Гц, 2H), 1,17 (m, 1H), 1,08 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 0,64-0,59 (m, 2H), 0,30-0,26 (m, 2H).

[00544] Пример 28: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)-3-метилбутан-1-он (MDI-230)

[00545] Путь синтезирования MDI-230:

[00546] Способ синтеза:

[00547] Синтез промежуточного соединения MDI-230-1: 1-(2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)-3-метилбутан-1-он

[00548] Трет-бутил-2-(6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (100 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана и добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в дихлорметане и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл дихлорметана и триэтиламина (0,08 мл, 0,59 ммоль) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли 3-метилбутирилхлорид (36,6 мг, 0,30 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 64 мг промежуточного соединения MDI-230-1 с выходом 65,8%.

[00549] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,42-8,35 (m, 1Н), 7,80-7,79 (m, 1Н), 7,45-7,41 (m, 1Н), 5,96-5,91 (m, 2Н), 5,74-5,73 (m, 2Н), 4,78-4,69 (m, 4Н), 3,67-3,58 (m, 4Н), 2,31-2,22 (m, 3Н), 1,08-1,05 (m, 6Н), 0,97-0,90 (m, 4Н),-0,02-0,05 (m, 18Н).

[00550] Синтез промежуточного соединения MDI-230-2: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)зтокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)-3-метилбутан-1-он

[00551] Промежуточное соединение MDI-230-1 (98 мг, 0,15 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (64 мг, 0,10 ммоль), Pd(dppf)C12 (10 мг, 0,01 ммоль) и фосфат калия (70 мг, 0,30 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 50 мг промежуточного соединения MDI-230-2 с выходом 59,7%.

[00552] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52-8,45 (m, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,25 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,18 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=11,8 Гц, 1Н),5,98 (d, J=15,6 Гц, 2Н), 5,78 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,78-4,72 (m, 4H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,66-3,59 (m, 4H), 2,90-2,56 (m, 2H), 2,32-2,30 (m, 3Н), 1,11-1,01 (m, 6H), 0,99-0,89 (m, 7H), 0,03 (s, 9H), -0,03-0,05 (m, 18H).

[00553] Синтез соединения MDI-230: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)-3-метилбутан-1-он

[00554] Промежуточное соединение MDI-230-2 (50 мг, 0,06 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл), куда добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл). Это нагревали до 50°С и оставляли взаимодействовать в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха (с удалением хлористоводородной кислоты), что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле, куда добавляли 1 мл водного аммиака. Затем смесь концентрировали и фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 15 мг конечного продукта с выходом 55,9%.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) 6 8,29-8,26 (m, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,19-7,16 (m, 1Н), 6,97-6,89 (m,2Н), 4,75-4,70 (m, 4Н), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,36 (m, 2Н), 2,29-2,20 (m, 1Н), 1,10-1,05 (m, 9Н).

[00555] Пример 29: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пирролидин-1-ил)кетон (MDI-231)

[00556] Путь синтезирования MDI-231:

[00557] Способ синтеза:

[00558] Синтез промежуточного соединения MDI-231-1: (2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пирролидин-1-ил)кетон

[00559] Трифосген (64,4 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 15 мл дихлорметана, к которому по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (150 мг, 0,21 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, а затем добавляли триэтиламин (63,6 мг, 0,63 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли пирролидин (29,8 мг, 0,42 ммоль) в дихлорметане. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 140 мг промежуточного соединения MDI-231-1 с выходом 82,4%.

[00560] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6 8,48 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,53-7,38 (m, 6Н), 7.22 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=12 Гц, 1Н), 6,95 (d, J=8 Гц, 1Н), 5,96 (s, 2Н), 5,77 (s, 2Н), 5.23 (s, 2Н), 4,81 (s, 2Н), 4,67 (s, 2Н), 3,66-3,59 (m, 4Н), 3,53-3,51 (m, 4Н), 2,56-2,52 (m, 2Н), 1,93-1,88 (m, 4Н), 1,03 (t, J=8 Гц, 3Н), 0,93 -0,87 (m, 4Н), -0,05-0,09 (m, 18Н).

[00561] Синтез соединения MDI-231: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пирролидин-1-ил)кетон

[00562] Промежуточное соединение MDI-231-1 (140 мг, 0,173 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл), куда добавляли 15 мг Pd/C и по каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле и добавляли 1 мл аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 21 мг конечного продукта с выходом 26,3%.

[00563] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1Н), 12,99 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,31 (d, J=8 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,11 (d, J=8 Гц, 1H), 7,02 (d, J=12 Гц, 1H), 6,91 (d, J=12 Гц, 1H), 4,57-4,56 (m, 2H), 4,49-4,48 (m, 2H), 3,32-3,31 (m, 4H), 2,48-2,44 (m, 2H), 1,85-1,79 (m, 4H), 1,02 (t, J=7 Гц, 3Н).

[00564] Пример 30: Азетидин-1-ил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)кетон (MDI-232)

[00565] Путь синтезирования MDI-232:

[00566] Способ синтеза:

[00567] Синтез промежуточного соединения MDI-232-1: Азетидин-1-ил(2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d] им идазол-5-(1Н)-ил)кетон

[00568] Трифосген (49,1 мг, 0,165 ммоль) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, куда по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (118 мг, 0,165 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С, а затем добавляли триэтиламин (50,0 мг, 0,495 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли азетидин (18,8 мг, 0,330 ммоль) в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 105 мг промежуточного соединения MD1-232-1 с выходом 79,8%.

[00569] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,58-7,55 (m, 2Н), 7,52-7,40 (m, 4Н), 7,30-7,28 (m, 1Н), 7,11-7,01 (m, 2Н), 5,82 (s, 2Н), 5,43 (s, 2Н), 5,27 (s, 2Н), 4,78-4,61 (m, 4Н), 4,22-4,19 (m, 4Н), 3,70-3,56 (m, 4Н), 2,92 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,41-2,36 (m, 2Н), 1,03 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,99-0,94 (m, 4Н), 0,07 (d, J=2,7 Гц, 18Н).

[00570] Синтез соединения MDI-232: Азетидин-1-ил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)кетон

[00571] Промежуточное соединение MDI-232-1 (105 мг, 0,132 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл), куда добавляли 11 мг Pd/C и по каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле и добавляли 1 мл аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 25 мг конечного продукта с выходом 42,9%.

[00572] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,29 (dd, J=8,4 Гц, J=4,0 Гц,1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,19-7,16 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 4,62-4,53 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 2H), 2,54 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,06 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00573] Пример 31: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пиперидин-1-ил)кетон (MDI-233)

[00574] Путь синтезирования MDI-233:

[00575] Способ синтеза:

[00576] Синтез промежуточного соединения MDI-233-1: (2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пиперидин-1-ил)кетон

[00577] Трифосген (54,1 мг, 0,182 ммоль) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, куда по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)- 1Н-индазол (130 мг, 0,182 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С, а затем добавляли триэтиламин (55,2 мг, 0,550 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли пиперидина гидрохлорид (44,4 мг, 0,364 ммоль) в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 105 мг промежуточного соединения MDI-233-1 с выходом 66,6%.

[00578] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,50-7,48 (m, 2Н), 7,44-7,35 (m, 4Н), 7,23-7,20 (m, 1Н), 7,04-6,94 (m, 2Н), 5,93 (s, 2Н), 5,74 (s, 2Н), 5,20 (s, 2Н), 4,69 (d, J=54,8 Гц, 4Н), 3,64-3,56 (m, 4Н), 3,31 (s, 4Н), 2,54 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1,64 (s, 6Н), 1,03 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,93-0,86 (m, 4Н), -0,07 (d, J=2,7 Гц, 18Н).

[00579] Синтез соединения MDI-233: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пиперидин-1-ил)кетон

[00580] Промежуточное соединение MDI-233-1 (100 мг, 0,121 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл), куда добавляли 10 мг Pd/C и по каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле и добавляли 1 мл аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 33 мг конечного продукта с выходом 57,3%.

[00581] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,25 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (s, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 4,83-4,65 (m, 4H), 3,35-3,33 (m, 4H), 2,54 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,67-1,65 (m, 6H), 1,06 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00582] Пример 32: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(морфолино)кетон (MDI-234)

[00583] Путь синтезирования MDI-234:

[00584] Способ синтеза:

[00585] Синтез промежуточного соединения MDI-234-1: (2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(морфолино)кетон

[00586] Трифосген (54,1 мг, 0,182 ммоль) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, куда по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4^]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (130 мг, 0,182 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С, а затем добавляли триэтиламин (55,1 мг, 0,546 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли морфолин (31,7 мг, 0,364 ммоль) в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут.Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 120 мг промежуточного соединения MDI-234-1, с выходом 79,7%.

[00587] ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,45 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,47-7,35 (m, 4H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,06-6,97 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,68 (d, J=54,8 Гц, 4H), 3,80-3,78 (m, 3H), 3,67-3,59 (m, 4H), 3,43-3,40 (m, 3H), 3,27-3,21 (m, 6H), 2,54 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,05 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,96-0,89 (m, 4H), -0,04 (d, J=2,7 Гц, 18H).

[00588] Синтез соединения MDI-234: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(морфолино)кетон

[00589] Промежуточное соединение MD1-234-1 (120 мг, 0,145 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл), куда добавляли 12 мг Pd/C и по каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле и добавляли 1 мл аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 42 мг конечного продукта с выходом 60,9%.

[00590] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,28 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 4,71-4,66 (m, 4H), 3,78-3,75 (m, 4H), 3,41-3,39 (m, 4H), 2,54 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,06 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00591] Пример 33: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)кетон (MDI-235)

[00592] Путь синтезирования MDI-235:

[00593] Способ синтеза:

[00594] Синтез промежуточного соединения MDI-235-1: (2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)кетон

[00595] Трифосген (8,3 мг, 0,028 ммоль) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, куда по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (20 мг, 0,028 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С, а затем добавляли триэтиламин (8,5 мг, 0,084 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли 1-метилпиперазин (5,60 мг, 0,056 ммоль) в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 20 мг промежуточного соединения MDI-235-1 с выходом 85,1%.

[00596] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,44-7,33 (m, 4H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,04-6,94 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,70 (d, J=54,8 Гц, 4H), 3,64-3,56 (m, 4H), 3,43-3,41 (m, 4H), 2,56-2,49 (m, 6H), 2,34 (s, 3Н), 1,03 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,93-0,86 (m, 4H), -0,07(d, J=2,7 Гц, 18H).

[00597] Синтез соединения MDI-235: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)кетон

[00598] Промежуточное соединение MDI-235-1 (20 мг, 0,024 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл), куда добавляли 5 мг Pd/C и по каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле и добавляли 1 мл аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 3 мг конечного продукта с выходом 14,8%.

[00599] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,25 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (s, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 4,83-4,66 (m, 4H), 3,44-3,41 (m, 4H), 2,56-2,51 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 1,06 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00600] Пример 34: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-этилпиперазин-1-ил)кетон (MDI-236)

[00601] Путь синтезирования MDI-236:

[00602] Способ синтеза:

[00603] Синтез промежуточного соединения MDI-236-1: (2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-этилпиперазин-1-ил)кетон

[00604] Трифосген (54,07 мг, 0,182 ммоль) растворяли в 15 мл дихлорметана, к которому по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (20 мг, 0,028 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, а затем добавляли триэтиламин (55,2 мг, 0,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли 1-этилпиперазин (41,5 мг, 0,364 ммоль) в дихлорметане. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 100 мг промежуточного соединения MDI-236-1 с выходом 64,3%.

[00605] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,44 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,28 (s, 1H), 7,50-7,33 (m, 5H), 7,22 (d, J=8 Гц, 1H), 7,03 (d, J=12 Гц, 1H), 6,95 (d, J=8 Гц, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,63-3,61 (m, 4H), 3,43-3,42 (m, 4H), 2,53-2,46 (m, 8H), 1,03 (t, J=6 Гц, 3Н), 0,93-0,86 (m, 7H), -0,06 - -0,08 (m, 18H).

[00606] Синтез соединения MDI-236: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-этилпиперазин-1-ил)кетон

[00607] Промежуточное соединение MDI-236-1 (100 мг, 0,117 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), куда добавляли 10 мг Pd/C и по каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле и добавляли 1 мл аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 21 мг конечного продукта с выходом 35,6%.

[00608] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,27 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,17 (d, J=8 Гц, 1H), 6,96 (d, J=12 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8 Гц, 1H), 4,75-4,60 (m, 4H), 3,48-3,44 (m, 4H), 2,91-2,48 (m, 8H), 1,17 (t, 7=8 Гц, 3Н), 1,08 (t, J=8 Гц, 3Н).

[00609] Пример 35: циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетон (MDI-237)

[00610] Путь синтезирования MDI-237:

[00611] Способ синтеза:

[00612] Синтез промежуточного соединения MDI-237-1: 6-бром-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-формальдегид

[00613] Нитрит натрия (2,81 г, 40,72 ммоль) растворяли в 12 мл DMF и 16 мл воды и охлаждали до 0°С. Под защитой азотом медленно по каплям добавляли 2 н HCl (17,7 мл, 35,4 ммоль) и после завершения добавления реакцию продолжали в течение 10 минут. При 0°С медленно по каплям добавляли 6-бром-4-азаиндол (1,0 г, 5,08 ммоль) в DMF (8 мл) к реакционному раствору. После завершения добавления это оставляли реагировать при комнатной температуре всю ночь. После завершения реакции добавляли 50 мл воды к реакционной смеси. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа и фильтровали с отсасыванием с получением 580 мг промежуточного соединения MDI-237-1 с выходом 50,5%.

[00614] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 14,52 (s, 1Н), 10,27 (s, 1Н), 8,80 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,55 (d, J=2,0 Гц, 1H).

[00615] Синтез промежуточного соединения MDI-237-2: 6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-формальдегид

[00616] Промежуточное соединение MDI-237-1 (250 мг, 1,11 ммоль) растворяли в 5 мл DMF и затем охлаждали до 0°С. NaH (60%) (53,1 мг, 1,33 ммоль) добавляли отдельными порциями при 0°С. После завершения добавления смесь оставляли взаимодействовать в течение 30 минут и затем к реакционной смеси по каплям добавляли SEMCl (276,6 мг, 1,66 ммоль). После завершения добавления по каплям температуру реакции повышали до комнатной температуры. После завершения реакции ее гасили водой и полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали методом колоночной хроматографии с получением 157,4 мг промежуточного соединения MDI-237-2 с выходом 39,9%.

[00617] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,57 (s, 1Н), 8,82 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,39 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,14 (s, 2Н), 3,69-3,65 (m, 2Н), 0,98-0,92 (m, 2Н), -0,03 (s, 9Н).

[00618] Синтез промежуточного соединения MDI-237-3: 6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсиланил)этокси)метокси)фенил)-2-((2-(триметилсиланил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-формальдегид

[00619] Промежуточное соединение MDI-237-2 (176 мг, 0,49 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (196 мг, 0,49 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (36,1 мг, 0,05 ммоль) и карбонат калия (205 мг, 1,48 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие всю ночь и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, полученную смесь экстрагировали этилацетатом дважды и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 169,5 мг промежуточного соединения MDI-237-3 с выходом 62,7%.

[00620] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,58 (s, 1Н), 8,76 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,08 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,02 (d, J=11,3 Гц, 1H), 6,19 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,88-3,83 (m, 2H), 3,72-3,69 (m, 2H), 2,59-2,53 (m, 2H), 1,10 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,02-0,94 (m, 4H), 0,03 (s, 9H), -0,03 (s, 9H).

[00621] Синтез промежуточного соединения MDI-237-4: трет-бутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсиланил)этокси)метокси)фенил)-2-((2-(триметилсиланил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-3а,4,6,6а-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00622] Промежуточное соединение MDI-237-3 (170 мг, 0,31 ммоль) и трет-бутил-3,4-диаминопирролин-1-карбоксилат (69,0 мг, 0,34 ммоль) растворяли в 10 мл трет-бутанола, куда добавляли I₂ (98,8 мг, 0,39 ммоль) и K₂CO₃ (129 мг, 0,93 ммоль). Смесь нагревали до 70°С и осуществляли взаимодействие в течение 3 часов. После завершения реакции водный тиосульфат натрия добавляли для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 150 мг промежуточного соединения MDI-237-4 с выходом 66,2%.

[00623] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 6,60-6,20 (m, 2Н), 5,33 (s, 2Н), 5,00-4,87 (m, 1Н), 4,58-4,46 (m, 1Н), 3,88-3,83 (m, 2Н), 3,79-3,64 (m, 6Н), 2,58-2,52 (m, 2Н), 1,57 (s, 9Н), 1,09 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,02-0,96 (m, 4Н), 0,03 (s, 9Н), -0,03 (s, 9Н).

[00624] Синтез промежуточного соединения MDI-237-5: Трет-бутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсиланил)этокси)метокси)фенил)-2-((2-(триметилсиланил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00625] Промежуточное соединение MDI-237-4 (100 мг, 0,14 ммоль) и 2-йодилбензойную кислоту (77,0 мг, 0,28 ммоль) растворяли в 10 мл DMSO, нагревали до 45°С и осуществляли взаимодействие в течение 5 часов. После завершения реакции реакцию гасили водным тиосульфатом натрия. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 75,0 мг промежуточного соединения MDI-237-5 с выходом 75,2%.

[00626] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,78 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,52-8,50 (m, 1Н), 7,99-7,98 (m, 1Н), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 6,44 (s, 2Н), 5,33 (s, 2Н), 4,66-4,51 (m, 4Н), 3,88-3,79 (m, 4Н), 2,90-2,54 (m, 2Н), 1,54 (s, 9Н), 1,11 (t, J=8,0 Гц, ЗН), 1,03-0,98 (m, 4Н), 0,03 (s, 9Н), -0,05 (s, 9Н).

[00627] Синтез промежуточного соединения MDI-237-6: трет-бутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсиланил)этокси)метокси)фенил)-2-((2-(триметилсиланил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00628] Промежуточное соединение MDI-237-5 (20,0 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 10 мл THF, температуру понижали до 0°С и затем добавляли NaH (60%) (1,2 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа. К смеси добавляли SEMCl (5,1 мг, 0,03 ммоль), которую нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 15,0 мг промежуточного соединения MDI-237-6 с выходом 63,5%.

[00629] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,00 (t, J=2,1 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 6,13 (d, J=4,5 Гц, 2Н), 5,57 (d, J=3,7 Гц, 2Н), 5,33 (s, 2Н), 4,66-4,50 (m, 4Н), 3,88-3,84 (m, 2Н), 3,75-3,64 (m, 2Н), 3,43-3,38 (m, 2Н), 2,90-2,54 (m, 2Н), 1,54 (s, 9Н), 1,11 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 1,02-0,98 (m, 2Н), 0,93-0,88 (m, 2Н), 0,82-0,77 (m, 2Н), 0,03 (s, 9Н), -0,03 (s, 9Н), -0,06 (s, 9Н).

[00630] Синтез промежуточного соединения MDI-237-7: циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсиланил)этокси)метокси)фенил)-2-((2-(триметилсиланил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетон

[00631] Промежуточное соединение MDI-237-6 (30,0 мг, 0,04 ммоль) растворяли в 10 мл DCM, к которому добавляли бромид цинка (31,6 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 часов и к реакционной смеси добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды DCM и органические фазы объединяли, промывали водным аммиаком, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в 10 мл DCM, к которому добавляли DIPEA (5,4 мг, 0,04 ммоль), а затем смесь охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли циклопропилформилхлорид (4,4 мг, 0,04 ммоль). После завершения добавления температуру повышали до комнатной температуры для реакции. После завершения реакции добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды DCM и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 23,0 мг неочищенного MDI-237-7, которое использовали сразу в следующей реакции. Выход неочищенного вещества составлял 79,6%.

[00632] Синтез соединения MDI-237: циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетон

[00633] Промежуточное соединение MD1-237-7 (23,0 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 4 мл МеОН, к которому добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. После добавления температуру повышали до 50°С для реакции. Через 6 часов взаимодействия температуру понижали до комнатной температуры и реакционный растворитель выпаривали концентрированием при пониженном давлении. После этого добавляли 4 мл метанола и 0,5 мл водного аммиака. После концентрирования остаток подвергали методу тонкослойной хроматографии с получением 3,2 мг белого твердого MDI-237 с выходом 26,5%.

[00634] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,60 (s, 1Н), 12,90-12,48 (m, 1Н), 10,02 (s, 1Н), 8,53 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,16 (d, J=11,8 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 4,91-4,41 (m, 4Н), 2,51-2,47 (m, 2Н), 1,96-1,84 (m, 1Н), 1,03 (t, J=8,0 Гц, 3Н), 0,87-0,80 (m, 4Н). LC-MS m/z (ESI) [М+Н]+ рассчитанное значение для C₂₃H₂₂FN₆O₂: 433,2; измеренное значение: 433,2.

[00635] Пример 36: циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетон (MDI-239)

[00636] Путь синтезирования MDI-239:

[00637] Способ синтеза:

[00638] Синтез промежуточного соединения MDI-239-1: 6-бром-4-метил-1Н-индазол-3-формальдегид

[00639] Нитрит натрия (1,05 г, 15,2 ммоль) растворяли в 5 мл DMF и 5 мл воды и охлаждали до 0°С.Под защитой азотом медленно по каплям добавляли 3 н НС1 (4,5 мл, 13,3 ммоль) и реакцию завершали по каплям в течение 10 минут. При 0°С медленно по каплям к реакционному раствору добавляли 6-бром-4-метил-1Н-индол (400 мг, 1,90 ммоль) в DMF (20 мл). После завершения добавления по каплям это оставляли реагировать при комнатной температуре всю ночь. Смесь экстрагировали этилацетатом 3 раза и органические фазы объединяли, промывали 3 раза водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 388 мг промежуточного соединения MDI-239-1 с выходом 84,3%.

[00640] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,61 (s, 1Н), 10,24 (s, 1Н), 7,58(d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=1,2 Гц, 1H), 2,90 (s, 3H).

[00641] Синтез промежуточного соединения MDI-239-2: 6-бром-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-формальдегид

[00642] Промежуточное соединение MDI-239-1 (388 мг, 1,62 ммоль) растворяли в 25 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли гидрид натрия (60%) (117 мг, 4,86 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Медленно по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (540 мг, 3,24 ммоль) и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 371 мг промежуточного соединения MD1-239-2 с выходом 61,9%.

[00643] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,20 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 5,78 (s, 2Н), 3,61-3,57 (m, 2Н), 2,89 (s, 3Н), 0,96-0,89 (m, 2Н), -0,02 (s, 9Н).

[00644] Синтез промежуточного соединения MDI-239-3: трет-бутил-2-(6-бром-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-3а,4,6,6а-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00645] Промежуточное соединение MDI-239-2 (371 мг, 1,00 ммоль) и трет-бутил-3,4-диаминопирролин-1-карбоксилат (242 мг, 1,20 ммоль) растворяли в 10 мл трет-бутанола, а затем добавляли йод (317 мг, 1,25 ммоль) и карбонат калия (414 мг, 3,00 ммоль) и реакцию проводили при 70°С в течение 3 часов. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 330 мг промежуточного соединения MDI-239-3 с выходом 60,0%.

[00646] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (s, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 5,68 (s, 2Н), 4,77-4,66 (m, 2Н), 3,77-3,60 (m, 4Н), 3,57-3,53 (m, 2Н), 2,89 (s, 3Н), 1,46 (s, 9Н), 0,94-0,89 (m, 2Н), -0,02 (s, 9Н).

[00647] Синтез промежуточного соединения MDI-239-4: трет-бутил-2-(6-бром-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00648] MDI-239-3 (330 мг, 0,60 ммоль) растворяли в 15 мл DMSO и добавляли IBX (252 мг, 0,90 ммоль). Это оставляли реагировать при 50°С в течение 16 часов. Реакцию гасили добавлением воды и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 240 мг промежуточного соединения MDI-239-4 с выходом 73,0%.

[00649] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (s, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 5,67 (s, 2Н), 4,62-4,50 (m, 4Н), 3,67-3,54 (m, 2Н), 2,98 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,55 (s, 9Н), 0,98-0,89 (m, 2Н), -0,03 (s, 9Н).

[00650] Синтез промежуточного соединения MDI-239-5: трет-бутил-2-(6-бром-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00651] Промежуточное соединение MDI-239-4 (145 мг, 0,26 ммоль) растворяли в 15 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли гидрид натрия (60%) (19,0 мг, 0,79 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Медленно по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (86,7 мг, 0,52 ммоль). После добавления реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили добавлением воды, полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 148 мг промежуточного соединения MDI-239-5 с выходом 84,0%.

[00652] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,67 (s, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 5,73 (s, 2Н), 5,44 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 4,65-4,51 (m, 4Н), 3,61-3,57 (m, 2Н), 3,38 -3,34 (m, 2Н), 2,54 (d, J=5,8 Гц, 3Н), 1,56 (s, 9Н), 0,97-0,88 (m, 4Н), -0,02 (s, 9Н), -0,11 (s, 9Н).

[00653] Синтез промежуточного соединения MDI-239-6: (2-(6-бром-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(циклопропил)кетон

[00654] Промежуточное соединение MDI-239-5 (148 мг, 0,22 ммоль) растворяли в 15 мл дихлорметана и добавляли бромид цинка (197 мг, 0,87 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов и к реакционному раствору добавляли 10 мл водного аммиака. После отделения жидкости органическую фазу промывали насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Концентрат растворяли в 10 мл дихлорметана и триэтиламине (66,8 мг, 0,66 ммоль) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли циклопропионилхлорид (46,0 мг, 0,44 ммоль) и это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном дважды и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения MDI-239-6 94 мг с выходом 65,8%.

[00655] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (s, 1Н), 7,20 (s, 1Н), 5,75 (s, 2Н), 5,48 (d, J=15,8 Гц, 2Н), 5,00-4,69 (m, 4Н), 3,63-3,59 (m, 2Н), 3,46-3,34 (m, 2Н), 2,57 (d, J=7,7 Гц, 3Н), 2,09-2,05 (m, 1Н), 1,09-1,00 (m, 4Н), 0,98-0,89 (m, 4Н), 0,00-0,05 (m, 18Н).

[00656] Синтез промежуточного соединения MDI-239-7: циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсиланил)этокси)метокси)фенил)-4-метил-1-((2-триметилсиланил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетон

[00657] Промежуточное соединение MDI-239-6 (40,0 мг, 0,06 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (36,8 мг, 0,09 ммоль), тетракистрифенилфосфин палладий (6,9 мг, 0,01 ммоль) и фосфат калия (39,4 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие в течение 16 часов и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 27,3 мг промежуточного соединения MDI-239-7 с выходом 52,9%.

[00658] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36 (s, 1Н), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,06-6,92 (m, 2Н), 5,79 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 5,53 (d, J=14,4 Гц, 2Н), 5,33 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 5,00-4,69 (m, 4Н), 3,90-3,86 (m, 2Н), 3,64-3,58 (m, 2Н), 3,42-3,37 (m, 2Н), 2,94-2,56 (m, 5Н), 2,06-2,03 (m, 1Н), 1,13-1,07 (m, 4Н), 1,05-1,01 (m, 3Н), 0,95-0,89 (m, 6Н), 0,02 (s, 9Н), -0,03-0,12 (m, 18Н).

[00659] Синтез соединения MDI-239: циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетон

[00660] Промежуточное соединение MDI-239-7 (27,3 мг, 0,03 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл), к которому добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл). Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле и добавляли 1 мл водного аммиака. Смесь концентрировали и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 5,1 мг конечного продукта с выходом 34,7%.

[00661] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,27 (s, 1Н), 6,95-6,88 (m, 3Н), 4,96 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,93 (s, 3Н), 2,55 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,07 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 1,04-0,92 (m,4H).

[00662] Пример 37: (S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетон (MDI-240)

[00663] Путь синтезирования MDI-240

[00664] Способ синтеза:

[00665] Синтез промежуточного соединения MDI-240-1: трет-бутил-2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00666] Трет-бутил-2-(6-бром-4-метил-1-(((2-(триметилсиланил)этокси)метил)-1Н-инд азол-3-ил)-1-(((2-(триметилсиланил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (60,0 мг, 0,09 ммоль), 2-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан (47,2 мг, 0,13 ммоль), тетракистрифенилфосфин палладий (10,4 мг, 0,01 ммоль) и фосфат калия (55,9 мг, 0,26 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие в течение 16 часов и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, полученную смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 63,2 мг промежуточного соединения MDI-240-1 с выходом 86,7%.

[00667] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,46-7,34 (m, 4Н), 7,03-6,96 (m, 3Н), 5,77 (s, 2Н), 5,50 (d, J=4,1 Гц, 2Н), 5,22 (s, 2Н), 4,67-4,53 (m, 4Н), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 5H), 1,56 (s, 9H), 1,06 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,98-0,89 (m, 4H), -0,04 (s, 9H), -0,12 (s, 9H).

[00668] Синтез промежуточного соединения MDI-240-2: (S)-(2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-4-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетон

[00669] Промежуточное соединение MDI-240-1 (63,2 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана и добавляли бромид цинка (68,7 мг, 0,31 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов и к реакционному раствору добавляли 6 мл водного аммиака. После отделения жидкости органическую фазу промывали насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Концентрат растворяли в 8 мл дихлорметана при 0°С добавляли трифосген (22,5 мг, 0,08 ммоль) и медленно по каплям добавляли триэтиламин (76,7 мг, 0,76 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и добавляли (S)-пирролидинбутан-3-ол (13,2 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли воду, полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 44,0 мг промежуточного соединения MDI-240-2 с выходом 68,9%.

[00670] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 7,45-7,34 (m, 4Н), 7,03-6,95 (m, 3Н), 5,77 (s, 2Н), 5,49 (s, 2Н), 5,22 (s, 2Н), 4,76-4,53 (m, 4Н), 4,46-4,44 (m, 1Н), 3,64-3,54 (m, 4Н), 3,44-3,33 (m, 4Н), 2,57-2,51 (m, 5Н), 2,06-1,90 (m, 2Н), 1,05 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 1,00-0,88 (m, 4Н), -0,04 (s, 9Н), -0,13 (s, 9Н).

[00671] Синтез соединения MDI-240: (S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетон

[00672] MDI-240-2 (44,0 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 6 мл метанола, к нему добавляли 5 мг 10% палладия на углеродном носителе. Атмосферу заменяли водородом. Это оставляли реагировать при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат растворяли в 6 мл метанола и добавляли 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь оставляли взаимодействовать в течение 7 часов при 50°С и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл метанола и добавляли 0,5 мл водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 5,7 мг конечного продукта с выходом 22,3%.

[00673] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,27 (s, 1Н), 6,95-6,88 (m, 3Н), 4,85-4,82 (m, 2H), 4,62-4,59 (m, 2H), 4,46-4,45 (m, 1H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00674] Пример 38: циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-^имидазол-5(1Н)-ил)кетон (MDI-242)

[00675] Путь синтезирования MDI-242:

[00676] Способ синтеза:

[00677] Синтез промежуточного соединения MDI-242-1: 6-бром-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-формальдегид

[00678] Нитрит натрия (1,68 г, 24,4 ммоль) растворяли в 15 мл DMF и 15 мл воды и добавляли 3 н HCl (7,1 мл, 21,3 ммоль) при 0°С.Смесь перемешивали в течение 10 минут и по каплям добавляли 6-бром-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин (600 мг, 3,04 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°С. Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 30 минут и реагировать при 50°С в течение 3 часов. Полученную смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 350 мг промежуточного соединения MDI-242-1 с выходом 50,9%.

[00679] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,40 (s, 1Н), 9,25 (s, 1Н), 7,88 (s. 1Н).

[00680] Синтез промежуточного соединения MDI-242-2: трет-бутил-2-(6-бром-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-3а,4,6,6а-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00681] Промежуточное соединение MDI-242-1 (350 мг, 1,55 ммоль) растворяли в 15 мл трет-бутанола, а затем добавляли трет-бутил-3,4-диаминопирролидин-1-карбоксилат (3734 мг, 1,86 ммоль), карбонат калия (775 мг, 5,57 ммоль) и йод (590 мг, 2,32 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов и добавляли водный насыщенный тиосульфат натрия. Полученную смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 240 мг промежуточного соединения MDI-242-2 с выходом 38,1%.

[00682] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 5,00-4,95 (m, 1Н), 4,52-4,49 (m, 1Н), 3,77-3,70 (m, 3Н), 3,57-3,53 (m, 1Н), 1,42 (s, 9Н).

[00683] Синтез промежуточного соединения MDI-242-3: Трет-бутил-2-(6-бром-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00684] Промежуточное соединение MDI-242-2 (240 мг, 0,59 ммоль) растворяли в 15 мл DMSO и добавляли IBX (330 мг, 1,18 ммоль). Смесь перемешивали всю ночь при 45°С и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 100 мг промежуточного соединения MDI-242-3 с выходом 41,9%.

[00685] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,46 (d, J=6,1 Гц, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 4,65-4,53 (m, 4H), 1,54 (s, 9H).

[00686] Синтез промежуточного соединения MDI-242-4: Трет-бутил-2-(6-бром-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-карбоксилат

[00687] Промежуточное соединение MDI-242-3 (100 мг, 0,25 ммоль) растворяли в 15 мл THF и охлаждали до 0°С. Добавляли NaH (60%) (21,7 мг, 0,54 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут. После этого добавляли SEM-C1 (103 мг, 0,62 ммоль). Это оставляли реагировать в течение 2 часов. Полученную смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 100 мг промежуточного соединения MDI-242-4 с выходом 75,7%.

[00688] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,53-9,51 (m, 1Н), 7,77 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 5,85 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 4,65-4,52 (m, 4Н), 3,66-3,61 (m, 2Н), 1,54 (s, 9Н), 0,90-0,86 (m, 2Н), -0,02 (s, 9Н).

[00689] Синтез промежуточного соединения MDI-242-5: (2-(6-бром-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(циклопропил)кетон

[00690] Промежуточное соединение MDI-242-4 (100 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана и добавляли бромид цинка (168 мг, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и добавляли водный аммиак. Полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученное соединение растворяли в 5 мл дихлорметана и добавляли триэтиламин (56,6 мг, 0,56 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли циклопропилформилхлорид (29,3 мг, 0,28 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном, органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 60,0 мг промежуточного соединения MDI-242-5 с выходом 63,8%.

[00691] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,53 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 5,86 (s, 2Н), 4,97-4,67 (m, 4Н), 3,68 -3,61 (m, 2Н), 1,77-1,72 (m, 1Н), 1,13-1,09 (m, 2Н), 0,99-0,89 (m, 4Н), -0,05 (s, 9Н).

[00692] Синтез промежуточного соединения MDI-242-6: циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетон

[00693] Промежуточное соединение MDI-242-5 (60 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 5 мл диоксана и 1 мл воды, а затем добавляли (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (56,7 мг, 0,14 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (13,8 мг, 0,01 ммоль) и карбонат калия (49,4 мг, 0,36 ммоль). Атмосферу заменяли на азот. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 40 мг промежуточного соединения MDI-242-6 с выходом 48,4%.

[00694] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,79 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (m, 2Н), 5,95-5,90 (m, 2Н), 5,33 (s, 2Н), 5,00-4,70 (m, 4Н), 3,86-3,82 (m, 2Н), 3,69-3,62 (m, 2Н), 2,74-2,98 (m, 2Н), 1,79-1,70 (m, 1Н), 1,14-1,08 (m, 5Н), 1,02-0,96 (m, 4Н), 0,92-0,88 (m, 2Н), 0,03 (s, 9Н), -0,02-0,04 (m, 9Н).

[00695] Синтез соединения MDI-242: циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)кетон (MDI-242)

[00696] Промежуточное соединение MDI-242-6 (40 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 4 мл метанола и добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в 1 мл метанола и значение рН доводили водным аммиаком до 8-9. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 8,0 мг конечного продукта с выходом 32,0%.

[00697] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,61 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,16 (d, J=11,6 Гц, 1Н), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,07-4,88 (m, 2H), 4,68-4,62 (m, 2H), 2,99-2,94 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,09-1,05 (m, 3H), 1,01-0,98 (m, 2H), 0,96-0,94 (m, 2H).

[00698] Пример 39: (Ю-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетон (MDI-243)

[00699] Путь синтезирования MDI-243:

[00700] Способ синтеза:

[00701] Синтез промежуточного соединения MDI-243-1: (R)-(2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетон

[00702] Трифосген (54,1 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана и при 0°С, по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (130 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (5 мл). После добавления по каплям добавляли безводный триэтиламин (55,2 мг, 0,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. При помощи TLC наблюдали, что исходные вещества исчезали. Добавляли (R)-пирролидин-3-ол (31,8 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 118 мг промежуточного соединения MDI-243-1 с выходом 78,4%.

[00703] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,75-7,73 (m, 2Н), 7,47-7,35 (m, 4Н), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,06-6,96 (m, 2Н), 5,96 (s, 2Н), 5,78 (s, 2Н), 5,23 (s, 2H), 4,95-4,56 (m, 4H), 4,50-4,45 (m, 1H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 5H), 3,46-3,42 (m, 1H), 2,54 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,06 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,99-0,89 (m, 4H), 0,02 (s, 9H), -0,05 (d, J=3,4 Гц, 9H).

[00704] Синтез соединения MDI-243: (R)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетон

[00705] MDI-243-1 (118 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 20 мл метанола и добавляли 20 мг палладия на углеродном носителе. Атмосферу заменяли водородом. Это оставляли реагировать при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат растворяли в 12 мл метанола и добавляли 6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Это оставляли реагировать при 50°С в течение 7 часов и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 8 мл метанола и добавляли 0,8 мл водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали с получением 28 мг конечного продукта с выходом 41,2%.

[00706] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 4,82-4,60 (m, 4H), 4,47-4,45 (m, 1H), 3,79-3,70 (m, 2H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,46-3,43 (m, 1H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00707] Пример 40: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилазетидин-1-ил)кетон (MDI-244)

[00708] Путь синтезирования MDI-244:

[00709] Способ синтеза:

[00710] Синтез промежуточного соединения MDI-244-1: (2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилазетидин-1-ил)кетон

[00711] Трифосген (54,1 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана и при 0°С по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (130 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (5 мл). После добавления по каплям добавляли безводный триэтиламин (185 мг, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. При помощи TLC наблюдали, что исходные вещества исчезали. Добавляли азетидин-3-ол (26,7 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 110 мг промежуточного соединения MDI-244-1 с выходом 74,3%.

[00712] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,45 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,73-7,51 (m, 2H), 7,48-7,35(m, 4H), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,73-4,58 (m, 4H), 4,39-4,31 (m, 2H), 4,22-4,18 (m, 1H), 4,03-4,00 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 1H),3,65-3,57(m, 4H), 2,54 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,05 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,99-0,89 (m, 4H), 0,02 (s, 9H),-0,05 (d, J=3,4 Гц, 9H).

[00713] Синтез соединения MDI-244: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(3-гидроксилазетидин-1-ил)кетон

[00714] MDI-241-1 (110 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 20 мл метанола и добавляли 20 мг палладия на углеродном носителе. Атмосферу заменяли водородом. Это оставляли реагировать при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат растворяли в 12 мл метанола и добавляли 6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Это оставляли реагировать при 50°С в течение 7 часов и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 8 мл метанола и добавляли 0,8 мл водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали с получением 34 мг конечного продукта с выходом 54,4%.

[00715] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, 7=8,4 Гц, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 4,62-4,56 (m, 4H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,70 -3,66 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 1H),3,51 -3,46 (m, 1H), 3,41 -3,37 (m, 1H), 2,56 (q, 7=7,5 Гц, 2H), 1,08 (t, 7=7,5 Гц, 3Н).

[00716] Пример 41: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(4-гидроксилпиперидин-1-ил)кетон (MDI-245)

[00717] Путь синтезирования MDI-245:

[00718] Способ синтеза:

[00719] Синтез промежуточного соединения MDI-245-1: (2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-ил)(4-гидроксилпиперидин-1-ил)кетон

[00720] Трифосген (54,1 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, к которому по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилрш)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (130 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, а затем добавляли безводный триэтиламин (185 мг, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. При помощи TLC наблюдали, что исходные вещества исчезали. Добавляли пиперидин-4-ол (36,9 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 116 мг промежуточного соединения MDI-245-1 с выходом 75,7%.

[00721] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (m, 2Н), 7,47-7,35(m, 4Н), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,06-6,97(m, 2Н), 5,96 (s, 2Н), 5,75 (s, 2Н), 5,37 (s, 2Н), 4,79-4,66 (m, 4Н), 3,95-3,92 (m, 1Н), 3,75-3,72 (m, 2Н), 3,66-3,52 (m, 4Н), 3,12-3,07 (m, 2Н), 2,54 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,02-1,91 (m, 2Н), 1,68-1,63 (m, 2Н), 1,06 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,99-0,89 (m, 4Н), 0,02 (s, 9Н), -0,05 (d, J=3,4 Гц, 9Н).

[00722] Синтез соединения MDI-245: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(4-гидроксилпиперидин-1-ил)кетон

[00723] MDI-243-1 (116 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 20 мл метанола и добавляли 20 мг палладия на углеродном носителе. Атмосферу заменяли водородом. Это оставляли реагировать при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат растворяли в 12 мл метанола и добавляли 6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Это оставляли реагировать при 50°С в течение 7 часов и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 8 мл метанола и добавляли 0,8 мл водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали с получением 30 мг конечного продукта с выходом 44,4%.

[00724] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 4,72-4,65 (m, 4H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,13-3,06 (m, 2H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,97-1,95 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,08 (t, 7=7,5 Гц, 3Н).

[00725] Пример 42: 2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1H-метил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-карбоксамид (MDI-246)

[00726] MDI-246. Путь синтеза:

[00727] Способ синтеза:

[00728] Синтез промежуточного соединения MDI-246-1: 2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-N-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-карбоксамид

[00729] Трифосген (20,8 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 5 мл сухого дихлорметана, к которому по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (50 мг, 0,07 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, затем медленно добавляли безводный триэтиламин (70,9 мг, 0,70 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. При помощи TLC наблюдали, что исходные вещества исчезали. Добавляли метиламина гидрохлорид (9,5 мг, 0,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном, органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 42 мг промежуточного соединения MDI-246-1 с выходом 77,8%.

[00730] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (m, 2Н), 7,47-7,37 (m, 4Н), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07-6,96 (m, 2Н), 5,96 (s, 2Н), 5,78 (s, 2Н), 5,23 (s, 2H), 4,72-4,54 (m, 4H), 3,65-3,58 (m, 4H), 2,94 (s, 3Н), 2,56 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,95-0,89 (m, 4H), 0,02 (s, 9H), -0,04 - -0,05 (m, 9H).

[00731] Синтез соединения MDI-246: 2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1H-метил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-карбоксамид

[00732] MDI-246-1 (42 мг, 0,055 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли 8 мг палладия на углеродном носителе. Атмосферу заменяли водородом. Это оставляли реагировать при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат растворяли в 6 мл метанола и добавляли 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Это оставляли реагировать при 50°С в течение 7 часов и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл метанола и добавляли 0,5 мл водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали с получением 10,3 мг конечного продукта с выходом 45,1%.

[00733] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 4,56 (s, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00734] Пример 43: 2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-этил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-карбоксамид (MDI-247)

[00735] Путь синтезирования MDI-247:

[00736] Способ синтеза:

[00737] Синтез промежуточного соединения MDI-247-1: 2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-N-этил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-карбоксамид

[00738] Трифосген (22,9 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 6 мл сухого дихлорметана, к которому по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (55 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, затем медленно добавляли безводный триэтиламин (78,0 мг, 0,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. При помощи TLC наблюдали, что исходные вещества исчезали. Добавляли этиламина гидрохлорид (12,9 мг, 0,16 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 47 мг промежуточного соединения MDI-247-1 с выходом 77,7%.

[00739] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (m, 2Н), 7,47-7,35 (m, 4Н), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07-6,97 (m, 2Н), 5,96 (s, 2Н), 5,78 (s, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 4,72-4,54 (m, 4Н), 3,65-3,58 (m, 4Н), 3,45-3,38 (m, 2Н), 2,54 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,18-1,14 (m, 3Н), 1,05 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,95-0,89 (m, 4Н), 0,02 (s, 9Н),-0,05 (d, J=3,4 Гц, 9Н).

[00740] Синтез соединения MDI-247: 2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-этил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-карбоксамид

[00741] MDI-247-1 (47 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли 8 мг палладия на углеродном носителе. Атмосферу заменяли водородом. Это оставляли реагировать при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат растворяли в 6 мл метанола и добавляли 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Это оставляли реагировать при 50°С в течение 7 часов и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл метанола и добавляли 0,5 мл водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали с получением 11 мг конечного продукта с выходом 42,4%.

[00742] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,98-6,90 (m, 2Н), 4,57 (s, 4Н), 3,38-3,28 (m, 2Н), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1,21 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,08 (t, 7=7,5 Гц, 3Н).

[00743] Пример 44: 2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1H-(2-гидроксилэтил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид (MDI-248)

[00744] Путь синтезирования MDI-248:

[00745] Способ синтеза:

[00746] Синтез промежуточного соединения MDI-248-1: 2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1Ч-(2-гидроксилзтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-карбоксамид

[00747] Трифосген (22,9 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 6 мл дихлорметана, к которому по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (55 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, затем медленно добавляли безводный триэтиламин (78 мг, 0,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут.При помощи TLC наблюдали, что исходные вещества исчезали. Добавляли этаноламин (9,4 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном, органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 44 мг промежуточного соединения MDI-248-1 с выходом 71,3%.

[00748] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,46 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,73-7,51 (гл, 2Н), 7,48-7,35(m, 4Н), 7,27-7,24 (m, 1Н), 7,07-6,97 (m, 2Н), 5,96 (s, 2Н), 5,78 (s, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 4,73-4,57 (m, 4Н), 3,65-3,53 (m, 6Н), 3,33-3,29 (m, 2Н), 2,54 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,05 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,95-0,89 (m, 4Н), 0,02 (s, 9Н), -0,05 (s, 9Н).

[00749] Синтез соединения MDI-248: 2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(2-гидроксилэтил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид

[00750] MDI-248-1 (44 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли 8 мг палладия на углеродном носителе. Атмосферу заменяли водородом. Это оставляли реагировать при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат растворяли в 6 мл метанола и добавляли 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Это оставляли реагировать при 50°С в течение 7 часов и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл метанола и добавляли 0,5 мл водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали с получением 14 мг конечного продукта с выходом 56,6%.

[00751] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,28 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1Н), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,97-6,90 (m, 2Н), 4,59 (s, 4Н), 3,68 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 3,40 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3Н)

[00752] Пример 45: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5-карбонил)азетидин-3-нитрил (MDI-249)

[00753] Путь синтезирования MDI-249:

[00754] Способ синтеза:

[00755] Синтез промежуточного соединения MDI-249-1: 1-(2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5-карбонил)азетидин-3-нитрил

[00756] Трифосген (15,8 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 5 мл сухого дихлорметана, к которому по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (38 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, затем медленно добавляли безводный триэтиламин (53,9 мг, 0,50 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. При помощи TLC наблюдали, что исходные вещества исчезали. Добавляли азетидин-3-нитрила гидрохлорид (8,8 мг, 0,10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном, органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 26 мг промежуточного соединения MDI-249-1 с выходом 59,4%.

[00757] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,45 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 4H), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,06-6,97(m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,72-4,56 (m, 4H), 4,42-4,34 (m, 2H), 4,26-4,17 (m, 2H), 3,65- 3,58 (m, 4H), 3,46-3,39 (m, 1H), 2,53 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,05 (t, J=7,5 Гц, 3H), 0,95-0,89 (m, 4H), 0,02 (s, 9H), -0,04 - -0,05 (m, 9H).

[00758] Синтез соединения MDI-249: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5-карбонил)азетидин-3-нитрил

[00759] MDI-249-1 (26 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли 6 мг палладия на углеродном носителе. Атмосферу заменяли водородом. Это оставляли реагировать при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат растворяли в 6 мл метанола и добавляли 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Это оставляли реагировать при 50°С в течение 7 часов и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл метанола и добавляли 0,5 мл водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали с получением 5,3 мг конечного продукта с выходом 33,5%.

[00760] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,28 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 4,60 (s, 4H), 3,86-3,81 (m, 2H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3H).

[00761] Пример 46: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1,4-5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5-карбонил)пирролидин-3-нитрил (MDI-250)

[00762] Путь синтезирования MDI-250:

[00763] Способ синтеза:

[00764] Синтез промежуточного соединения MDI-250-1: 1-(2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5-карбонил)пирролидин-3-нитрил

[00765] Трифосген (14,9 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 6 мл дихлорметана, к которому по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имвдазол-2-ил)-1Н-индазол (36 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, затем медленно добавляли безводный триэтиламин (51,1 мг, 0,50 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. При помощи TLC наблюдали, что исходные вещества исчезали. Добавляли пирролидин-3-нитрила гидрохлорид (9,7 мг, 0,10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 26 мг промежуточного соединения MDI-250-1 с выходом 61,6%.

[00766] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (m, 2Н), 7,47-7,35(m, 4Н), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,06-6,97(m, 2Н), 5,96 (s, 2Н), 5,77 (s, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 4,80-4,67 (m, 4Н), 3,79-3,46 (m, 8Н), 3,12-3,05 (m, 1Н), 2,54 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,38-2,16 (m, 2Н), 1,05 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,96-0,89 (m, 4Н), 0,02 (s, 9Н), -0,05 (d, J=3,4 Гц, 9Н).

[00767] Синтез соединения MDI-250: 1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5-карбонил)пирролидин-3-нитрил

[00768] MDI-250-1 (26 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли 6 мг палладия на углеродном носителе. Атмосферу заменяли водородом. Это оставляли реагировать при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат растворяли в 4 мл метанола и добавляли 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Это оставляли реагировать при 50°С в течение 7 часов и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл метанола и добавляли 0,5 мл водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали с получением 6 мг конечного продукта с выходом 39,8%.

[00769] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 4,70 (s, 4H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 1H), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,23-3,18 (m, 1H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,42-2,19 (m, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3H).

[00770] Пример 47: 2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид(MDI-251)

[00771] Путь синтезирования MDI-251:

[00772] Способ синтеза:

[00773] Синтез промежуточного соединения MDI-251-1: 2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)-1-(((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид

[00774] Трифосген (19,1 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 6 мл сухого дихлорметана, к которому по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (46 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, затем медленно добавляли безводный триэтиламин (65,3 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. При помощи TLC наблюдали, что исходные вещества исчезали. Добавляли тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорид (16,4 мг, 0,13 ммоль). Это оставляли реагировать при 38°С в течение 5 часов. Добавляли воду для гашения реакции и полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном, органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 32 мг промежуточного соединения MDI-251-1 с выходом 60,3%.

[00775] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,46 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,73-7,51 (m, 2H), 7,47-7,35(m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,07-6,97(m, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,70-4,53 (m, 4H), 4,51-4,41 (m, 1H), 4,06-3,58 (m, 8H), 2,54 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,40-1,99 (m, 2H), 1,05 (t, J=7,5 Гц, 3H), 0,95-0,89 (m, 4H), 0,02 (s, 9H), -0,05 (s, 9H).

[00776] Синтез соединения MDI-251: 2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид

[00777] MDI-251-1 (32 мг, 0,04 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли 6 мг палладия на углеродном носителе. Атмосферу заменяли водородом. Это оставляли реагировать при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат растворяли в 6 мл метанола и добавляли 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Это оставляли реагировать при 50°С в течение 7 часов и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл метанола и добавляли 0,5 мл водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали с получением 3 мг конечного продукта с выходом 16,3%.

[00778] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,28 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 4,63 (s, 4H), 4,45-4,40 (m, 1H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 1H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,32-1,87 (m, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3H).

[00779] Пример 48: Метил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (MDI-252)

[00780] Путь синтезирования MDI-252:

[00781] Способ синтеза:

[00782] Синтез промежуточного соединения MDI-252-1: Метил-2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-((триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00783] Трифосген (16,6 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 5 мл сухого дихлорметана, к которому по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (40 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, затем медленно добавляли безводный триэтиламин (56,8 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. При помощи TLC наблюдали, что исходные вещества исчезали. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в 10 мл метанола. Добавляли DMAP (6,9 мг, 0,06 ммоль). Это оставляли реагировать при 70°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали, куда добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 30 мг промежуточного соединения MDI-252-1 с выходом 69,4%.

[00784] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,44-8,39 (m, 1Н), 7,53-7,51 (m, 2Н), 7,48-7,36(m, 4Н), 7,23 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,05-6,96 (m, 2Н), 5,95 (s, 2Н), 5,78 (s, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 4,75-4,59 (m, 4Н), 3,85 (s, 3Н), 3,66-3,57 (m, 4Н), 2,53 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,04 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,95-0,88 (m, 4Н), 0,02 (s, 9Н), -0,04 - -0,05 (m, 9Н).

[00785] Синтез соединения MDI-252: Метил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00786] MDI-252-1 (30 мг, 0,04 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и добавляли 6 мг палладия на углеродном носителе. Атмосферу заменяли водородом. Это оставляли реагировать при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат растворяли в 6 мл метанола и добавляли 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Это оставляли реагировать при 50°С в течение 7 часов и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл метаноле и добавляли 0,5 мл водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали с получением 8 мг конечного продукта с выходом 48,9%.

[00787] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,28 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 4,61 (s, 4H), 3,83 (s, 3H), 2,56 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00788] Пример 49: Этил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (MDI-253)

[00789] Путь синтезирования MDI-253:

[00790] Способ синтеза:

[00791] Синтез промежуточного соединения MDI-253-1: Этил-2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00792] Трифосген (20,1 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 5 мл сухого дихлорметана, к которому по каплям добавляли промежуточное соединение 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (48 мг, 0,07 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С, затем медленно добавляли безводный триэтиламин (68,1 мг, 0,67 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. При помощи TLC наблюдали, что исходные вещества исчезали. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в 10 мл этанола. Добавляли DMAP (8,2 мг, 0,07 ммоль). Это оставляли реагировать при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали, куда добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 33 мг промежуточного соединения MDI-253-1, с выходом 62,5%.

[00793] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50-8,45 (m, 1Н), 7,53-7,51 (m, 2Н), 7,47-7,37(m, 4Н), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07-6,96 (m, 2Н), 5,96 (s, 2Н), 5,77 (s, 2Н), 5,23 (s, 2Н), 4,72-4,59 (m, 4Н), 4,29-4,25 (m, 2Н), 3,65-3,58 (m, 4Н), 2,54 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,38-1,34 (m, 3Н), 1,05 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,95-0,89 (m, 4Н), 0,02 (s, 9Н), -0,05 (s, 9Н).

[00794] Синтез соединения MDI-253: Этил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00795] MDI-253-1 (33 мг, 0,04 ммоль) растворяли в 10 мл этанола и добавляли 6 мг палладия на углеродном носителе. Атмосферу заменяли водородом. Это оставляли реагировать при 40°С в течение 1 часа. После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Концентрат растворяли в 6 мл этанола и добавляли 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Это оставляли реагировать при 50°С в течение 7 часов и смесь концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в этаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в 5 мл этанола и добавляли 0,5 мл водного аммиака. Полученную смесь концентрировали и очищали с получением 10 мг конечного продукта с выходом 54,8%.

[00796] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,97-6,90 (m, 2Н), 4,60 (s, 4Н), 4,26 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 2,57 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1,36 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00797] Пример 50: (S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетон (MDI-255)

[00798] Путь синтезирования MDI-255:

[00799] Способ синтеза:

[00800] Синтез промежуточного соединения MDI-551-1: 6-бром-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-формальдегид

[00801] Нитрит натрия (2,80 г, 40,6 ммоль) растворяли в 15 мл DMF и 20 мл воды и охлаждали до 0°С. Медленно по каплям добавляли 3 н HCl (11,9 мл, 35,6 ммоль) и после добавления реакцию проводили в течение 10 минут. При 0°С медленно по каплям к реакционному раствору добавляли 6-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (1,00 г, 5,08 ммоль) в DMF (15 мл). После добавления смесь нагревали до 50°С. Смесь оставляли взаимодействовать в течение 5 часов. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом 3 раза и органические фазы объединяли, промывали 3 раза водой, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 540 мг промежуточного соединения MDI-255-1 с выходом 47,0%.

[00802] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,36 (s, 1Н), 8,40 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1Н).

[00803] Синтез промежуточного соединения MDI-255-2: Трет-бутил-2-(6-бром-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-3а,4,6,6а-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00804] Промежуточное соединение MDI-255-1 (540 мг, 2,39 ммоль) и трет-бутил-3,4-диаминопирролин-1-карбоксилат (529 мг, 2,93 ммоль) растворяли в 30 мл трет-бутанола и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавляли I₂ (759 мг, 2,99 ммоль) и K₂CO₃ (989,1 мг, 7,17 ммоль). Смесь нагревали до 70°С в течение 3 часов и охлаждали до комнатной температуры. Насыщенный тиосульфат натрия добавляли и смесь перемешивали в течение 20 минут до исчезновения цвета йода. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 396 мг промежуточного соединения MDI-255-2 с выходом 40,7%.

[00805] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,99-4,94 (m, 1Н), 4,54-4,50 (m, 1Н), 3,76-3,68 (m, 3Н), 3,60-3,58 (m, 1Н), 1,45 (s, 9Н).

[00806] Синтез промежуточного соединения MDI-255-3: Трет-бутил-2-(6-бром-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00807] MDI-255-2 (396 мг, 0,97 ммоль) растворяли в 6 мл DMSO и добавляли IBX (543 мг, 1,94 ммоль). Это оставляли реагировать при 50°С в течение 6 часов. Реакцию гасили добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 227 мг промежуточного соединения MDI-255-3 с выходом 57,6%.

[00808] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,59 (s, 1Н), 8,64 (dd, J=8,0 Гц, J=12,0 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,67-4,53 (m, 4Н), 1,56 (s, 9Н).

[00809] Синтез промежуточного соединения MDI-255-4: Трет-бутил-2-(6-бром-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00810] Промежуточное соединение MDI-255-3 (227 мг, 0,56 ммоль) растворяли в 15 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С, куда медленно добавляли гидрид натрия (60%) (67,2 мг, 1,68 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут. Медленно по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (280,3 мг, 1,68 ммоль) и после добавления реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 126 мг промежуточного соединения MDI-255-4 с выходом 42,0%.

[00811] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (dd, J=8,0 Гц, J=12,0 Гц, 1Н), 7,63 (dd, J=8,0 Гц, J=4,0 Гц, 1Н), 5,90 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,67-4,52 (m, 4Н), 3,69-3,64 (m, 2Н), 1,56 (s, 9Н), 1,01-0,97 (m, 2Н), 0,02 (s, 9Н).

[00812] Синтез промежуточного соединения MDI-255-5: Трет-бутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат

[00813] Промежуточное соединение MDI-255-4 (126 мг, 0,24 ммоль), (2-((5-этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)метокси)этил)триметилсилан (143 мг, 0,36 ммоль), Pd(PPh3)4 (27,2 мг, 0,02 ммоль) и карбонат калия (99,4 мг, 0,72 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл). Атмосферу заменяли на азот, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 100°С, осуществляли взаимодействие в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 83 мг промежуточного соединения MDI-255-5 с выходом 47,7%.

[00814] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (dd, J=8,0 Гц, J=12,0 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,25-7,21 (m, 2Н), 5,95 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,36 (s, 2Н), 4,69-4,54 (m, 4Н), 3,89-3,84 (m, 2Н), 3,72-3,65 (m, 2Н), 2,82-2,76 (m, 2Н)), 1,59 (s, 9Н), 1,18-1,12 (m, 3Н), 1,04-0,99 (m, 4Н), 0,05 (s, 9Н), 0,02 (s, 9Н).

[00815] Синтез промежуточного соединения MDI-255-6: 6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсиланил)этокси)метокси)фенил)-3-(1-((2-(триметилсиланил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

[00816] Промежуточное соединение MDI-255-5 (83 мг, 0,11 ммоль) растворяли в 15 мл дихлорметана и добавляли бромид цинка (103 мг, 0,46 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов и 10 мл водного аммиака добавляли к реакционному раствору. После отделения жидкости органическую фазу промывали насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 65 мг промежуточного соединения MDI-255-6 с выходом 95,6%. Неочищенный продукт использовали сразу на следующей стадии.

[00817] Синтез промежуточного соединения MDI-255-7: (S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-1-(((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетон

[00818] Промежуточное соединение MDI-241-6 (20 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 5 мл сухого дихлорметана и охлаждали до 0°С, куда добавляли трифосген (9,5 мг, 0,03 ммоль) и по каплям добавляли триэтиламин (32,3 мг, 0,32 ммоль). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, куда добавляли (S)-3-гидроксипирролидина гидрохлорид (7,7 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном. Органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 19 мг промежуточного соединения MDI-255-7. Неочищенный продукт использовали сразу на следующей стадии.

[00819] Синтез соединения MDI-255: (S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетон

[00820] Промежуточное соединение MDI-255-1 (19 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 4 мл метанола, к нему добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле, куда добавляли 1 мл водного аммиака для нейтрализации. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 4,9 мг конечного продукта 4,9 мг с полным выходом за две стадии 32,0%.

[00821] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,61 (s, 1Н), 10,22 (s, 1Н), 8,78 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,93 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 4,75-4,42 (m, 4Н), 4,30-4,27 (m, 1Н), 3,58-3,53 (m, 2Н), 3,41-3,40 (m, 1Н), 3,26-3,23 (m, 1Н), 2,73-2,71 (m, 2Н), 2,01-1,79 (m, 2Н), 1,09 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00822] Пример 51: 3-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)-3-оксипропионитрил (MDI-256)

[00823] Путь синтезирования MDI-256:

[00824] Способ синтеза:

[00825] Синтез промежуточного соединения MDI-256-1: 3-(2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)--1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)-3-оксипропионитрил

[00826] 6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индол (50 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, к которому добавляли Et3N (21,2 мг, 0,21 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли 2-цианоацетилхлорид (8,7 мг, 0,08 ммоль). Это оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с получением 31 мг промежуточного соединения MDI-256-1 с выходом 56,7%.

[00827] Синтез соединения MDI-256: 3-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)-3-оксипропионитрил

[00828] Промежуточное соединение MDI-256-1 (31 мг, 0,04 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл) и добавляли 6 мг 10% Pd/C. Атмосферу заменяли водородом 3 раза. Смесь нагревали до 40°С, осуществляли взаимодействие в течение 1 часа, фильтровали и концентрировали, куда добавляли 4 мл метанола и 1 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле, куда добавляли 1 мл водного аммиака для нейтрализации. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 3 мг конечного продукта с выходом 17,4%.

[00829] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,27 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,97 (dd, J=8,0 Гц, J=20,0 Гц, 2H), 4,77-4,70 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,59-2,53 (m, 2H), 1,09 (t, J=8,0 Гц, 3H).

[00830] Пример 52: 2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N,N-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид(МР1-257)

[00831] Путь синтезирования MDI-257:

[00832] Способ синтеза:

[00833] Синтез промежуточного соединения MDI-257-1: 2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-N,N-диметил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-карбоксамид

[00834] Процесс синтеза являлся подобным процессу для промежуточного соединения MDI-246-1 за исключением того, что диметиламина гидрохлорид использовали вместо метиламина гидрохлорида.

[00835] Синтез соединения MDI-257: 2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил)-N,N-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид

[00836] Промежуточное соединение MDI-257-1 (41 мг, 0,05 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл) и добавляли 8 мг 10% Pd/C. Атмосферу заменяли водородом 3 раза. Смесь нагревали до 40°С, осуществляли взаимодействие в течение 1 часа, фильтровали и концентрировали, куда добавляли 4 мл метанола и 1 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле, куда добавляли 1 мл аммиака для нейтрализации. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 8 мг конечного продукта с выходом 35,2%.

[00837] ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,28 (s, 1Н), 9,85 (s, 1Н), 8,32 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (s, 1Н), 7,13 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 6,93 (d, J=12,0 Гц, 1H), 4,54-4,53 (m, 4Н), 2,85 (s, 6Н), 2,50-2,46 (m, 2Н), 1,04 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[00838] Пример 53: N-(2-цианоэтил)-2-(6-(2-зтил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид (MDI-258)

[00839] Путь синтезирования MDI-258:

[00840] Способ синтеза:

[00841] Синтез промежуточного соединения MDI-258-1: 2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(2-цианоэтил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид

[00842] Процесс синтеза являлся подобным процессу для промежуточного соединения MDI-246-1 за исключением того, что 3-аминопропионитрил использовали вместо метиламина гидрохлорида.

[00843] Синтез соединения MDI-258: N-(2-цианоэтил)-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-карбоксамид

[00844] Промежуточное соединение MD1-258-1 (36 мг, 0,04 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл) и добавляли 3,6 мг 10% Pd/C. Атмосферу заменяли водородом 3 раза. Смесь нагревали до 40°С, осуществляли взаимодействие в течение 1 часа, фильтровали и концентрировали. Концентрированный продукт растворяли в 4 мл метанола, к нему добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 60°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в метаноле, значение рН доводили при помощи водного аммиака до 8-9. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 7,0 мг конечного продукта с выходом 34,2%.

[00845] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,25 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (dd, J=20,8, 10,3 Гц, 2H), 4,61-4,54 (m, 4H), 3,55-3,50 (m, 2H), 2,96-2,51 (m, 4H), 1,06 (t, J=7,5 Гц, 3H).

[00846] Пример 54: N-циклопропил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид (MDI-259)

[00847] Путь синтезирования MDI-259:

[00848] Способ синтеза:

[00849] Синтез промежуточного соединения MDI-259-1: 2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-N-циклопропил-1-(((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид

[00850] Процесс синтеза являлся подобным процессу для промежуточного соединения MDI-246-1 за исключением того, что циклопропиламин использовали вместо метиламина гидрохлорида.

[00851] Синтез соединения MDI-259: N-циклопропил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид

[00852] Промежуточное соединение MDI-259-1 (36 мг, 0,04 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл) и добавляли 3,6 мг 10% Pd/C. Атмосферу заменяли водородом 3 раза. Смесь нагревали до 40°С, осуществляли взаимодействие в течение 1 часа, фильтровали и концентрировали. Концентрированный продукт растворяли в 4 мл метанола, к нему добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 60°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в метаноле, значение рН доводили при помощи водного аммиака до 8-9. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 8,0 мг конечного продукта с выходом 39,6%.

[00853] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,25 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 6,91 (dd, J=20,6, 10,4 Гц, 2H), 4,66-4,48 (m, 4H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3H), 0,76-0,71 (m, 2H), 0,60-0,56 (m, 2H).

[00854] Пример 55: N-циклобутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид (MDI-260)

[00855] Путь синтезирования MDI-260:

[00856] Способ синтеза:

[00857] Синтез промежуточного соединения MDI-260-1: 2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-N-циклобутил-1-(((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-карбоксамид

[00858] Процесс синтеза являлся подобным процессу для промежуточного соединения MDI-246-1 за исключением того, что циклобутиламин использовали вместо метиламина гидрохлорида.

[00859] Синтез соединения MDI-260: N-циклобутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамид

[00860] Промежуточное соединение MDI-260-1 (37 мг, 0,04 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл) и добавляли 3,7 мг 10% Pd/C. Атмосферу заменяли водородом 3 раза. Смесь нагревали до 40°С, осуществляли взаимодействие в течение 1 часа, фильтровали и концентрировали. Концентрированный продукт растворяли в 4 мл метанола, к нему добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 60°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали. Твердое вещество растворяли в метаноле, значение рН доводили при помощи водного аммиака до 8-9. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 4,0 мг конечного продукта с выходом 19,0%.

[00861] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,27 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,01-6,85 (m, 2H), 4,57 (s, 4H), 4,35-4,31 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 2H), 2,36-2,30 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,08 (t, J=7,5 Гц, 3Н).

[00862] Пример 56: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)кетон (MDI-261)

[00863] Путь синтезирования MDI-261:

[00864] Способ синтеза:

[00865] Синтез промежуточного соединения MDI-261-1: Трет-бутил-6-(2-(6-(4-(бензилокси)-2-этил-5-фторфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5-карбонил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилат

[00866] Процесс синтеза являлся подобным процессу для промежуточного соединения MDI-246-1 за исключением того, что трет-бутил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-карбоксилата оксалат использовали вместо метиламина гидрохлорида.

[00867] Синтез соединения MDI-261: (2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)кетон

[00868] Промежуточное соединение MDI-261-1 (52 мг, 0,06 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл) и добавляли 10,1 мг 10% Pd/C. Атмосферу заменяли водородом, что повторяли 3 раза. Смесь нагревали до 40°С, осуществляли взаимодействие в течение 1 часа, фильтровали и концентрировали, а затем добавляли 4 мл метанола и 1 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, осуществляли взаимодействие в течение 6 часов и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле и концентрировали досуха, что повторяли 3 раза. Полученный остаток растворяли в метаноле, куда добавляли 1 мл аммиака для нейтрализации. Полученную смесь концентрировали и очищали на пластине для приготовления с получением 6 мг конечного продукта с выходом 22,2%.

[00869] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,28 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,45 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,95 (dd, J=12,0 Гц, J=12,0 Гц, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,22 (d, J=12,0 Гц, 2H), 4,02-3,94 (m, 4H), 3,60 (d, J=4,0 Гц, 2H), 2,59-2,54 (m, 2H), 1,09 (t, J=8,0 Гц, 3H).

[00870] Пример 57: (S)-6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(5-пролил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (MDI-262)

[00871] Путь синтезирования MDI-262:

[00872] Способ синтеза:

[00873] Синтез промежуточного соединения MDI-262-1: Трет-бутил(S)-2-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5-карбонил)пирролидин-1-карбоксилат

[00874] Трет-бутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)фенил)1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол-3-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилат (65,0 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 10 мл DCM, к нему добавляли бромид цинка (68,6 мг, 0,31 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 часов и добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали DCM дважды и органические фазы объединяли, промывали водным аммиаком, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный неочищенный продукт растворяли в 10 мл DMF, куда добавляли Boc-L-пролин (19,7 мг, 0,09 ммоль), HATU (34,71 мг, 0,09 ммоль) и DIPEA (11,8 мг, 0,09 ммоль). После добавления это оставляли реагировать при комнатной температуре. Добавляли воду для гашения реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом, а органические фазы объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 43,0 мг промежуточного соединения MDI-262-1 с выходом 59,4%.

[00875] ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,50-8,41 (m, 1Н), 7,47-7,45 (m, 1Н), 7,25-7,22 (m, 1Н), 7,16 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=10,3 Гц, 1Н), 6,05-5,87 (m, 2Н), 5,76-5,75 (m, 2Н), 5,31 (s, 2Н), 5,02-4,23 (m, 5Н), 3,89-3,83 (m, 2Н), 3,70-3,42 (m, 6Н), 2,57-2,51 (m, 2Н), 2,37-1,88 (m, 3Н), 1,73-1,70 (m, 1Н), 1,47 (s, 9Н), 1,07-0,98 (m, 5Н), 0,94-0,88 (m, 4Н), 0,03(s, 9Н), -0,06 - -0,08 (m, 18Н).

[00876] Синтез соединения MDI-262: (S)-6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(5-пролил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол

[00877] Промежуточное соединение MDI-262-1 (33,0 мг, 0,04 ммоль) растворяли в 4 мл МеОН, куда добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. После добавления температуру повышали до 50°С для реакции. Через 6 часов взаимодействия температуру понижали до комнатной температуры и реакционный растворитель выпаривали концентрированием при пониженном давлении, а затем добавляли 4 мл метанола и 0,5 мл водного аммиака. После концентрирования остаток подвергали методу тонкослойной хроматографии с получением 1,8 мг белого твердого вещества MDI-262 с выходом 11,3%.

[00878] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,28 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,96 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,80-4,64 (m, 4H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 2H), 2,59-2,53 (m, 2H), 2,06-1,86 (m, 4H), 1,08 (t, J=8,0 Гц, 3H). LC-MS m/z (ESI) [M+H]⁺ рассчитанное значение для C₂5H₂6FN₆O₂: 461,2; измеренное значение: 461,2.

[00879] Пример 58: (R)-6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(5-пролил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол (MDI-263)

[00880] Процесс синтеза являлся подобным процессу для MDI-262, за исключением того, что Boc-D-пролин использовали вместо Boc-L-пролина.

[00881] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,27 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (d, J=12,2 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,82-4,60 (m, 4H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,33-3,23 (m, 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 2H), 2,08-1,86 (m, 4H), 1,08 (t, J=8,0 Гц, 3H).

[00882] Пример 59. Оценка I фармакологической активности

[00883] 1. Принцип эксперимента

[00884] Систему для скрининга лекарственных средств на основе киназ JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 применяли для выявления способности соединений-малых молекул к ингибированию активности киназ. Киназа подвергается ферментативной реакции со своими субстратами IRS1, IGF1Rtide и Poly (4:1 Glu, Tyr), потребляя АТФ (АТР) и продуцируя АДФ (ADP), при этом реактив ADP-Glo и способ на основе люминесценции можно применять для выявления количества продукта, отражающего активность киназы.

[00885] 2. Схема эксперимента

[00886] 2.1 Используемые в эксперименте материалы и инструменты

[00887] 2.2 Способы проведения эксперимента

[00888] 2.2.1 Состав реактивов для реакции киназы

[00889] 2.2.1.1 1× буфер для реакции киназы (400 мл)

2 мМ DTT, готов к применению

[00890] 2.2.1.2 2× состав с киназой

[00891] 2.2.1.3 2× состав субстратной смеси

[00892] 2.2.1.4 Соединения, подлежащие исследованию

[00893] 2.2.2 Процедура проведения эксперимента с реакцией киназ

[00894] 2.2.2.1 Процедура проведения эксперимента с реакцией киназ JAK1 и JAK2

а) Развести филготиниб (10 мМ маточный раствор) в 10 раз и развести раствор соединения, подлежащего исследованию, в 10 раз с использованием 100% DMSO, а затем выполнить серию разведений в соотношении 1:3 в 384-луночном планшете для разведения (Labcyte, РР-0200). Концентрации филготиниба: 1000, 333,33, 111,11, 37,04, 12,35, 4,12, 1,37, 0,46, 0,15, 0,05, 0,02 и 0 мкМ; и концентрации соединения, подлежащего исследованию: 1000, 333,33, 111,11, 37,04, 12,35, 4,12, 1,37, 0,46, 0,15, 0,05 и 0 мкМ.

b) Использовать дозатор Echo для переноса 0,1 мкл раствора соединения, подлежащего исследованию, (приготовленного на стадии а) в 384-луночный реакционный планшет (РЕ, 6007290) и центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты.

c) Перенести 5 мкл киназы (приготовленной в соответствии с 2.2.1.2) в 384-луночный реакционный планшет (подготовленный на стадии b), центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 15 минут.

d) Перенести 5 мкл субстратной смеси (приготовленной в соответствии с 2.2.1.3) в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 60 минут. В реакционной системе конечные концентрации филготиниба составляют 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014, 0,0046, 0,0015, 0,0005 и 0 мкМ. Конечные концентрации соединения, подлежащего исследованию, составляют: 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014, 0,0046, 0,0015, 0,0005 и 0 мкМ. Конечная концентрация DMSO составляет 1%.

e) Перенести 10 мкл ADP-Glo в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 40 минут.

f) Перенести 20 мкл раствора для выявления в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 40 минут.

g) Использовать многофункциональный планшет-ридер Envision для считывания сигнала в RLU (относительные единицы люминесценции). Интенсивность сигнала используют для характеристики величины активности киназы.

[00895] 2.2.2.2 Процедура проведения эксперимента с реакцией киназы JAK3

a) Развести филготиниб (10 мМ маточный раствор) и раствор соединения, подлежащего исследованию, в 10 раз с использованием 100% DMSO, а затем выполнить серию разведений в соотношении 1:3 в 384-луночном планшете для разведения (Labcyte, РР-0200). Концентрации филготиниба составляют: 10000, 3333,33, 1111,11, 370,37, 123,46, 41,15, 13,72, 4,57, 1,52, 0,51, 0,17 и 0 мкМ; и концентрации соединения, подлежащего исследованию, составляют: 1000, 333,33, 111,11, 37,04, 12,35, 4,12, 1,37, 0,46, 0,15, 0,05 и 0 мкМ.

b) Использовать дозатор Echo для переноса 0,1 мкл раствора соединения, подлежащего исследованию, (приготовленного на стадии а) в 384-луночный реакционный планшет (РЕ, 6007290) и центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты.

c) Перенести 5 мкл киназы (приготовленной в соответствии с 2.2.1.2) в 384-луночный реакционный планшет (подготовленный на стадии b), центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 15 минут.

d) Перенести 5 мкл субстратной смеси (приготовленной в соответствии с 2.2.1.3) в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 60 минут. В реакционной системе конечные концентрации филготиниба составляют 100, 33,33, 11,11, 3,70, 1,23, 0,412, 0,137, 0,046, 0,015, 0,005, 0,002 и 0 мкМ. Конечные концентрации соединения, подлежащего исследованию, составляют: 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014, 0,0046, 0,0015, 0,0005 и 0 мкМ. Конечная концентрация DMSO составляет 1%.

e) Перенести 10 мкл ADP-Glo в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 40 минут.

f) Перенести 20 мкл раствора для выявления в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 40 минут.

g) Использовать многофункциональный планшет-ридер Envision для считывания сигнала в RLU (относительные единицы люминесценции). Интенсивность сигнала используют для характеристики величины активности киназы.

[00896] 2.2.2.3 Процедура проведения эксперимента с реакцией киназы TYK2

[00897] а) Развести филготиниб (10 мМ маточный раствор) в 3,3 раза и раствор соединения, подлежащего исследованию, в 10 раз с использованием 100% DMSO, а затем выполнить серию разведений в соотношении 1:3 в 384-луночном планшете для разведения (Labcyte, РР-0200). Концентрации филготиниба составляют: 3000, 1000, 333,33, 111,11, 37,04, 12,35, 4,12, 1,37, 0,46, 0,15, 0,05 и 0 мкМ; и концентрации соединения, подлежащего исследованию, составляют: 1000, 333,33, 111,11,37,04, 12,35, 4,12, 1,37,0,46, 0,15, 0,05 и 0 мкМ.

[00898] b) Использовать дозатор Echo для переноса 0,1 мкл раствора соединения, подлежащего исследованию, (приготовленного на стадии а) в 384-луночный реакционный планшет (РЕ, 6007290) и центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты.

[00899] с) Перенести 5 мкл киназы (приготовленной в соответствии с 2.2.1.2) в 384-луночный реакционный планшет (подготовленный на стадии b), центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 15 минут.

[00900] d) Перенести 5 мкл субстратной смеси (приготовленной в соответствии с 2.2.1.3) в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 60 минут. В реакционной системе конечные концентрации филготиниба составляют 30, 10, 3,3333, 1,1111, 0,3704, 0,1235, 0,0412, 0,0137, 0,0046, 0,0015, 0,0005 и 0 мкМ. Конечные концентрации соединения, подлежащего исследованию, составляют: 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014, 0,0046, 0,0015, 0,0005 и 0 мкМ. Конечная концентрация DMSO составляет 1%.

[00901] е) Перенести 10 мкл ADP-Glo в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 40 минут.

[00902] f) Перенести 20 мкл раствора для выявления в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 40 минут.

[00903] g) Использовать многофункциональный планшет-ридер Envision для считывания сигнала в RLU (относительные единицы люминесценции). Интенсивность сигнала используют для характеристики величины активности киназы.

[00904] 2.2.3 Способ обработки экспериментальных данных

[00905] Показатель ингибирования соединением (% ингибирование)=(отрицательный контроль - соединение) / (отрицательный контроль - положительный контроль)*100%

[00906] Отрицательный контроль: DMSO

[00907] Положительный контроль: 10 мкМ/100 мкМ/30 мкМ филготиниб

[00908] IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) для соединения можно получить с применением следующей формулы для аппроксимации нелинейной зависимости:

[00909] Y=Нижняя точка+(Верхняя точка-Нижняя точка)/(1+10^∧((LogIC50-Х)*Наклон кривой))

[00910] X: логарифмическое значение концентрации соединения

[00911] Y: показатель ингибирования соединением (% ингибирование)

[00912] Уравнение для расчета коэффициента Z':

[00913] Z'=1-3(SDmin+SDmax)/(AVEmax-AVEmin),

в котором:

Min представляет собой значение в RLU у положительного контроля в виде 10 мкМ/100 мкМ/30 мкМ филготиниба, и Мах представляет собой значение в RLU у отрицательного контроля; и

SD представляет собой среднеквадратическую ошибку, и AVE представляет собой среднее значение в RLU.

[00914] 3. Результаты эксперимента

[00915] 3.1 Результаты контроля качества в экспериментах по связыванию

[00916] 3.1.1 Результат контроля качества в эксперименте по связыванию с JAK1

Z'=0,77CV%(min)=0%CV%(max)=6,2%

[00917] 3.1.2 Результат контроля качества в эксперименте по связыванию с JAK2

Z'=0,78CV%(min)=2,9%CV%(max)=5,7%

[00918] 3.1.3 Результат контроля качества в эксперименте по связыванию с JAK3

Z'=0,71CV%(min)=7,0%CV%(max)=11,3%

[00919] 3.1.4 Результат контроля качества в эксперименте по связыванию с TYK2

Z'=0,77CV%(min)=3,9%CV%(max)=6,8%

[00920] 3.2 Краткое изложение полученных результатов исследований

[00921] Для краткости только значения IC50 представлены для исследуемых ниже соединений.

[00922] Представленные выше результаты эксперимента демонстрируют, что:

MDI-2, MDI-201, MDI-202, MDI-206, MDI-203, MDI-204, MDI-207, MDI-209, MDI-211, MDI-213 и MDI-217 могут ингибировать JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 в крайне низкой концентрации, и ингибирующие активности соединений в этих примерах являются намного более высокими, чем у филготиниба.

[00923] Пример 60. Оценка II фармакологической активности

[00924] 1. Принцип эксперимента

[00925] Принцип эксперимента по оценке фармакологической активности в этом примере является таким же, как описано в примере 59, но используемые в эксперименте материалы или инструменты и/или некоторые параметры конкретных условий исследования (такие как состав с киназой, состав субстрата, процедуры проведения экспериментов с реакцией киназ и т.п.) изменяли и корректировали.

[00926] 2. Схема эксперимента

[00927] 2.1 Используемые в эксперименте материалы и инструменты

[00928] 2.2 Способы проведения эксперимента

[00929] 2.2.1 Состав реактивов для реакции киназы

[00930] 2.2.1.1 1× буфер для реакции киназы (400 мл)

[00931] Он являлся таким же, как состав 1× буфера для реакции киназы в примере 59.

[00932] 2.2.1.2 2× состав с киназой

[00933] 2.2.1.3 4× состав субстратной смеси

[00934] 2.2.1.4 Соединения, подлежащие исследованию

[00935] 2.2.2 Процедура проведения эксперимента с реакцией киназ

[00936] 2.2.2.1 Процедура проведения эксперимента с реакцией киназ JAK1 и JAK2

a) Развести раствор соединения, подлежащего исследованию, в 5 раз с использованием 100% DMSO. Затем, используя 100% DMSO в качестве разбавителя, выполнить серию разведений в соотношении 1:3 для филготиниба (10 мМ маточный раствор) и раствора соединения, подлежащего исследованию, в 96-луночном планшете для разведения. Отобрать 1 мкл раствора соединения и добавить его к 49 мкл буфера для реакции киназы и встряхивать полученную в результате смесь на аппарате для встряхивания микропланшетов в течение 20 минут.

b) Перенести 2 мкл киназы (приготовленной в соответствии с 2.2.1.2) в 384-луночный реакционный планшет, добавить 1 мкл раствора соединения, подлежащего исследованию, (приготовленного на стадии а) в 384-луночный реакционный планшет (Greiner, 784075), центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 10 минут.

c) Перенести 1 мкл субстратной смеси (приготовленной в соответствии с 2.2.1.3) в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 60 минут. В реакционной системе конечные концентрации филготиниба составляют 50, 12,5, 3,125, 0,7812, 0,1953, 0,0488, 0,0122, 0,003, 0,00076, 0,00019 и 0,000047 мкМ. Конечные концентрации соединения, подлежащего исследованию, составляют: 10, 2,5, 0,625, 0,15625, 0,039, 0,0097, 0,0024, 0,0006, 0,0015, 0,000038 и 0,0000095 мкМ. Конечная концентрация DMSO составляет 0,5%.

d) Перенести 4 мкл ADP-Glo в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 40 минут.

e) Перенести 8 мкл раствора для выявления в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 40 минут.

f) Использовать многофункциональный планшет-ридер Biotek для считывания сигнала в RLU (относительные единицы люминесценции). Интенсивность сигнала используют для характеристики величины активности киназы.

[00937] 2.2.2.2 Процедура проведения эксперимента с реакцией киназ JAK3 и TYK2

a) Развести раствор соединения, подлежащего исследованию, в 5 раз с использованием 100% DMSO. Затем, используя 100% DMSO в качестве разбавителя, выполнить серию разведений в соотношении 1:3 для филготиниба (10 мМ маточный раствор) и раствора соединения, подлежащего исследованию, в 96-луночном планшете для разведения. Отобрать 1 мкл раствора соединения и добавить его к 49 мкл буфера для реакции киназы и встряхивать полученную в результате смесь на аппарате для встряхивания микропланшетов в течение 20 минут.

b) Перенести 2 мкл киназы (приготовленной в соответствии с 2.2.1.2) в 384-луночный реакционный планшет и добавить 1 мкл раствора соединения, подлежащего исследованию, (приготовленного на стадии а) в 384-луночный реакционный планшет (Greiner, 784075), центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 10 минут.

c) Перенести 1 мкл субстратной смеси (приготовленной в соответствии с 2.2.1.3) в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 60 минут.В реакционной системе конечные концентрации филготиниба составляют 50, 16,67, 5,555, 1,851, 0,617, 0,205, 0,0686, 0,0228, 0,00762 и 0,0025 мкМ. Конечные концентрации соединения, подлежащего исследованию, составляют 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014, 0,0046, 0,0015 и 0,0005 мкМ. Конечная концентрация DMSO составляет 0,5%.

d) Перенести 4 мкл ADP-Glo в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 40 минут.

e) Перенести 8 мкл раствора для выявления в 384-луночный реакционный планшет, центрифугировать его при 1000 об./мин. в течение 1 минуты и инкубировать при температуре 25°С в течение 40 минут.

f) Использовать многофункциональный планшет-ридер Biotek для считывания сигнала в RLU (относительные единицы люминесценции). Интенсивность сигнала используют для характеристики величины активности киназы.

[00938] 2.2.3 Способ обработки экспериментальных данных Такой же, как способ обработки экспериментальных данных, применяемый в примере 59.

[00939] 3. Результаты экспериментов

[00940] Представленные выше результаты экспериментов демонстрируют, что среди соединений согласно настоящему раскрытию, исследуемых в примере 60, за исключением тех немногих иллюстративных соединений, которые имеют активность, сравнимую с филготинибом, большинство из исследуемых соединений могут ингибировать JAK1, JAK2, JAK3 и TYK3 в очень низких концентрациях, и ингибирующие активности этих соединений являются намного более высокими, чем активность филготиниба.

[00941] Несмотря на то, что конкретные варианты осуществления настоящего раскрытия были проиллюстрированы и описаны, это не значит, что эти варианты осуществления иллюстрируют и описывают все возможные формы реализации настоящего раскрытия. Точнее, формулировки, используемые в данном описании, представляют собой только описательные термины, а не ограничительные. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что различные виды изменений и модификаций можно выполнить без отступления от общего объема настоящего раскрытия. Таким образом, предполагается, что пункты приложенной формулы изобретения включают в себя все эти изменения и модификации в рамках объема настоящего изобретения.

Изобретение относится соединению формулы G, или его оптическому изомеру, или его фармацевтически приемлемой соли, где X₁, X₂, X₃, R₂, R₁₃, L определены в формуле изобретения, которые являются ингибиторами JAK. Также предложены фармацевтические композиции соединений и их применение в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения опосредованного JAK заболевания или нарушения. 6 н. и 29 з.п. ф-лы, 8 ил., 60 пр.

1. Соединение формулы (G)

или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль, где

L представляет собой С=O, O=S=O, CH₂ или связь; и

X₁ представляет собой N или CR₁₄; и

Х₂ представляет собой N или CR₁₅; и

Х₃ представляет собой N или CR₁₆; и

R₁₄, R₁₅, R₁₆ каждый независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, и

R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-6 алкокси, C_1-6 алкил или С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил или 5-11-членный бициклический гетероалкил и R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила, и они необязательно замещены одним или более заместителями, каждый независимо выбран из -ОН, -CN, или R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 3-14-членное кольцо; и

0, 1, 2, 3 или 4 R₂ присутствуют в формуле (G) и R₂ выбран из галогена, C_1-6 алкила; и

R₁ выбран из -ОН, -CN, C_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, где 3-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 R₄; и

R₄ каждый независимо выбран C_1-6 алкила.

2. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X₁ представляет собой N.

3. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Х₂ представляет собой N.

4. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Х₃ представляет собой N.

5. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X₁ представляет собой CR₁₄, Х₂ представляет собой N или CR₁₅, и Х₃ представляет собой CR₁₆.

6. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X₁, Х₂ и Х₃ являются одинаковыми.

7. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где X₁, Х₂ и Х₃ представляют собой СН.

8. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где L представляет собой С=O, O=S=O или СН₂.

9. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль, по любому из пп. 1-7, где R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), С_1-6 алкокси, -C_1-6 алкил или С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил, или 5-11-членный бициклический гетероалкил и R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила и необязательно замещены одним или более из -ОН, -CN.

10. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), C_1-6 алкокси, C_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил и R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁.

11. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), C_1-6 алкокси, C_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил и R₁₃ замещен 0, 1, 2 или 3 R₁.

12. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, C_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила и С_3-7 гетероциклоалкила и необязательно замещены одним или более из -ОН, -CN.

13. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 4-10-членное кольцо.

14. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где L представляет собой С=O, и R₁₃ представляет собой -N(R₁₇)(R₁₈), C_1-6 алкокси, и R₁₃ замещен 0, 1, 2, 3 или 4 R₁, где R₁₇ и R₁₈ каждый независимо выбран из Н, С_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила, С_3-7 гетероциклоалкила и необязательно замещены одним или более из -ОН, -CN, или R₁₇, R₁₈ и атом N, соединенный с ними, образуют 3-14-членное кольцо.

15. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где 1, 2 или 3 R₂ присутствуют, и R₂ выбран из галогена, C_1-6 алкила.

16. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 11, где 1 или 2 R₂ присутствуют, и R₂ выбран из галогена и C_1-6 алкила.

17. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R₁₃ замещен 0 или 1 R₁ и R₁ выбран из -ОН, C_1-6 алкила, 5-7-членного гетероциклоалкила и С_3-7 циклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 C_1-3 алкилами.

18. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из:

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-морфолинилпиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(1-метилпиперидин-4-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(бензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(пиразин-2-илметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

4-(3-(5-(циклопропилметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетона;

4-(3-(5-(циклобутилметил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

циклобутил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)пирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н,4Н,6Н)-ил)(3-гидроксилциклобутил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-4-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-пирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н,4Н,6Н)-ил)(пиридазин-3-ил)кетона;

(S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(4-гидроксилциклогексил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

4-(3-(5-(циклопропансульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

4-(3-(5-(циклобутилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

4-(3-(5-(циклопентилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

4-(3-(5-(циклопентил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)-5-этил-2-фторфенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)этан-1-она;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)пропан-1-она;

(1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)-2-метилпропан-1-он);

2-циклопропил-1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-ил)этан-1-она;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-ил)-3-метилбутан-1-она;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пирролидин-1-ил)кетона;

азетидин-1-ил((2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(пиперидин-1-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-ил)(морфолино)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-ил)(4-этилпиперазин-1-ил)кетона;

циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-ил)кетона;

циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-ил)кетона;

(S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-4-метил-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

циклопропил(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-ил)кетона;

(R)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилазетидин-1-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(4-гидроксилпиперидин-1-ил)кетона;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-метил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1Н)-карбоксамида;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-этил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5-(1H)-карбоксамида;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(2-гидроксилэтил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамида;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5-карбонил)азетидин-3-нитрила;

1-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-5-карбонил)пирролидин-3-нитрила;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-карбоксамида;

метил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксилата;

этил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-карбоксилата;

(S)-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(3-гидроксилпирролидин-1-ил)кетона;

3-(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-ил)-3-оксипропионитрила;

2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-N,N-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамида;

N-(2-цианоэтил)-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамида;

N-циклопропил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-карбоксамида;

N-циклобутил-2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-карбоксамида;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1H)-ил)(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)кетона;

(S)-6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(5-пролил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазола и

(R)-6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-3-(5-пролил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазола.

19. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения опосредованного JAK заболевания или нарушения, содержащая соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-18 в терапевтически эффективном количестве и один или более фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов или вспомогательных веществ.

20. Применение соединения, или его оптического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-18 или фармацевтической композиции по п. 19 при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения опосредованного JAK заболевания или нарушения.

21. Применение по п. 20, при котором опосредованное JAK заболевание или нарушение выбраны из группы, состоящей из артрита, аутоиммунных заболеваний или нарушений, рака или опухоли, диабета, глазных заболеваний, нарушений или состояний, воспаления, аллергий или состояний кишечника, нейродегенеративных заболеваний, кожных заболеваний, состояний или нарушений, аллергий, бронхиальной астмы и других обструктивных заболеваний дыхательных путей и отторжения трансплантата.

22. Соединение формулы (I)

или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль, где

L представляет собой С=O, O=S=O, СН₂ или связь; и

X представляет собой СН или N;

кольцо А представляет собой С_3-7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_5-7 арил, 5-7-членный гетероарил;

0, 1, 2, 3 или 4 R₁ присутствуют в формуле (I), и R₁ выбран из C_1-8 алкила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₄,

0, 1, 2, 3 или 4 R₂ присутствуют в формуле (I), и R₂ выбран из галогена C_1-6алкила;

R₄ выбран из С_1-3 алкила.

23. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 22, где L представляет собой С=O, O=S=O или CH₂.

24. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 22, где X представляет собой СН.

25. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-24, где кольцо А представляет собой 5-6-членный гетероарил или фенил.

26. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-24, где 0 или 1 R₁ присутствует, и R₁ выбран из С_1-6 алкила и 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 C_1-3 алкилами.

27. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-24, где 1 или 2 R₂ присутствуют, и R₂ выбран из галогена, С_1-6 алкила.

28. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-24, где

L представляет собой С=O и O=S=O; X представляет собой СН;

кольцо А представляет собой 5-7-членный гетероарил или С_5-7 арил;

0, 1, 2, 3 или 4 R₁ присутствуют, и R₁ выбран из C_1-8 алкила и 3-7-членного гетероциклоалкила, где 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 R₄,

1, 2 или 3 R₂ присутствуют, и R₂ выбран из галогена;

R₄ выбран из C_1-3 алкила.

29. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 28, где кольцо А представляет собой 5-6-членный гетероарил или фенил.

30. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 28, где 0 или 1 R₁ присутствует, и R₁ выбран из С_1-6 алкила и 5-7-членного гетероциклоалкила, где 5-7-членная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 С_1-3 алкилами.

31. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 28, где 1 или 2 R₂ присутствуют, и R₂ выбран из галогена, С_1-6 алкила.

32. Соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-24, при этом соединение выбрано из группы, состоящей из:

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-(пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(5-морфолинпиразин-2-ил)кетона;

(2-(6-(2-этил-5-фтор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил)-4,6-дигидропирроло[3,4-d]имидазол-5(1Н)-ил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)кетона;

5-этил-2-фтор-4-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-карбонил)-1Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-d]имидазол-2-ил]-1Н-индазол-6-ил}фенола;

5-этил-2-фтор-4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-d]имидазол-2-ил]-1H-индазол-6-ил}фенола;

3-этил-4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-d]имидазол-2-ил]-1Н-индазол-6-ил}фенола;

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(бензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола и

5-этил-2-фтор-4-(3-(5-(пиразин-2-метил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-d]имидазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)фенола.

33. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения опосредованного JAK заболевания или нарушения, содержащая соединение, или его оптический изомер, или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 22-32 в терапевтически эффективном количестве и один или более фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов или вспомогательных веществ.

34. Применение соединения, или его оптического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 22-32 или фармацевтической композиции по п. 33 при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения опосредованного JAK заболевания или нарушения.

35. Применение по п. 34, при котором опосредованное JAK заболевание или нарушение выбраны из группы, состоящей из артрита, аутоиммунных заболеваний или нарушений, рака или опухоли, диабета, глазных заболеваний, нарушений или состояний, воспаления, аллергий или состояний кишечника, нейродегенеративных заболеваний, кожных заболеваний, состояний или нарушений, аллергий, бронхиальной астмы и других обструктивных заболеваний дыхательных путей и отторжения трансплантата.