Способ коррекции анемии у зависимых от трансфузий эритроцитов больных бета-талассемией Российский патент 2024 года по МПК A61K38/16 A61K31/17 A61K31/4196 A61P7/06 

Заявляяемое изобретение относится к медицине, а именно к методам лечения врожденной гемолитической анемии - гемоглобинопатии (талассемии), и может найти применение в гематологических клиниках для коррекции анемии у зависимых от трансфузий эритроцитов больных.

Талассемия относится к наследственным гемолитическим анемиям (гемоглобинопатиям), обусловленным аутосомно-рецессивным типом наследования, и подразделяется на такие формы как большая талассемия (гомозиготное наследование, тяжелое течение), промежуточная талассемия (гомозиготное или гетерозиготное наследование) и малая талассемия (гетерозиготное наследование с бессимптомным течением или легкое течение). Пациенты с большой и промежуточной талассемией нуждаются в регулярной заместительной терапии в связи с выраженным анемическим синдромом [Под ред. О.А. Рукавицына Анемии. Краткое руководство для практических врачей всех специальностей - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 352 с].

Известен способ коррекции анемического синдрома при талассемии, включающий постоянные (пожизненные) трансфузии донорской эритроцитарной массы [Galanello R., Origa R. Beta-thalassemia // Orphanet. J. Rare Dis. - 2010. - Vol.5 (1), P. 11-26. DOI: 10.1186/1750-1172-5-11]. Однако постоянные трансфузии эритроцитарной массы приводит к побочным реакциям и осложнениям. Наиболее опасными осложнениями являются сенсибилизация больных аллоантигенами с последующим возникновением гемолитических реакций вплоть до развития гемолитического шока, перенос гемотрансмиссивных инфекций (ВИЧ и гепатитов В и С), а также при многократных трансфузиях (что характерно для данной категории пациентов) развитие перегрузки организма железом.

Ранее у пациентов с большой и промежуточной талассемией вследствие постоянного переливания эритроцитной массы и хронического гемолиза развивался гемосидероз внутренних органов, и они погибали, не доживая 7-10 летнего возраста. Благодаря применению препаратов - хелаторов железа, способствующих выведению избыточного железа, больные проживают более 30-40 лет. Однако вследствие трансфузионной зависимости у них по-прежнему сохраняется риск трансмиссивных инфекций, тромботических осложнений и аллосенсибилизации.

Также известен метод некомпонентной коррекции анемии - назначение препаратов рекомбинантного эритропоэтина [Lattle J.A., McGrowan V.R., Kato G.J. et al. // Haematologica. - 2006. - Vol.91(8). - P. 1076-1083]. Эффективность применения эритропоэтинов у больных талассемией сомнительна, так как при данном заболевании собственный эритропоэтин вырабатывается у больных почками в избыточном количестве, а именно, более чем в 10 раз больше нормального. Эритроидный росток при талассемии гиперплазирован и содержит более 30-60% (норма 10-26%) эритроидных элементов в костном мозге по причине его стимуляции; более того при стимуляции эритроидного ростка эритропоэтином происходит пролиферация неполноценных эритроцитов, содержащих патологический гемоглобин (HbA2, HbF), которые быстро разрушаются в селезенке и в ретикулоэндотелиальной системе. Это обстоятельство ставит под сомнение целесообразность назначения препаратов рекомбинантного эритропоэтина в этом случае.

При талассемии стараются подавить раздражение костного мозга и уменьшить неэффективный эритропоэз, вызванный заболеванием, для чего используют гидроксимочевину [Бессмельцев С.С, Романенко Н.А. Анемия при опухолевых заболеваниях системы крови: рук. для врачей/ С.С. Бессмельцев, Н.А. Романенко. - М.: СИМК, 2017. - 228 с.; Yasara N., Wickramarathne N., Mettananda С. et al. // Sci. Rep. 2022; 12(1):2752.]. Это приводит, в конечном счете, к снижению трансфузионной зависимости больного, но не дает возможности в существенной степени уменьшить число и объем трансфузий.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому способу является способ терапевтической коррекции анемии у пациентов с бета-талассемией, у которых неэффективны эритропоэтины, путем приема препарата, подавляющего активность трансформирующего фактора, а именно луспатерсепта [Cappellini M.D., Porter J., Origa R., et al// Haematologica. 2019; 104(3):477-484].

У больных бета-талассемией (одна из форм талассемии) анемия является результатом нарушения равновесия между образованием, дифференцировкой эритроцитов и их разрушением (гемолизом) в результате секвестрации в селезенке и ретикулоэндотелиальной системе, причем последний фактор является определяющим в развитии анемического синдрома. Механизм хронического гемолиза при бета-талассемии внутриклеточный. Во время лечения анемии при бета-талассемии луспатерсептом ускоряется дифференцировка эритробластов на поздней стадии эритропоэза в зрелые эритроциты и выход последних в периферическую кровь в результате связывания молекулы препарата с лигандом суперсемейства TGF-3, что приводит к подавлению сигнального пути SMAD2/3. Луспатерсепт специально предназначен для лечения трансфузионно-зависимой анемии при бета-талассемии [Cappellini M.D., Porter J., Origa R., et al// Haematologica. 2019:104(3):477-484].

Луспатерсепт (реблозил, разработанный фирмой Acceleron Pharma, США), является специфическим рекомбинантным слитным протеином рецептора активина человека IIb типа (ActRIIb), который связан с Fc-фрагментом иммуноглобулина G1 (IgG1). Препарат, связываясь с лигандом суперсемейства трансформирующего ростового фактора-бета (growth factor-β, TGF-β), приводит к подавлению сигнального пути SMAD2/3, способствуя дифференцировке эритробластов на поздней стадии эритропоэза [Vidal, 2023]. Препарат назначается в виде подкожных инъекций в монорежиме. Клинические испытания препарата показали [Cappellini M.D., Taher А.Т. // Blood Adv; 2021; 5(1):326-333], что при лечении бета-талассемии у 41,1% пациентов (против 2,7% у получающих плацебо) в течение 24-х недельной терапии необходимость трансфузий эртроцитарной массы снижается на 33%. При этом больному вводят препарат подкожно в дозе 1,0-1,75 мг на кг один раз в 3 недели.

Однако, при лечении бета-талассемии только луспатерсептом не удается полностью отказаться от трансфузий эритроцитарной массы даже у пациентов, у которых потребность в них снижается, и, следовательно, по-прежнему сохраняется риск трансмиссивных инфекций, тромботических осложнений и аллосенсибилизации.

Результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в сведении к минимуму или полной отмене трансфузий эритроцитарной массы при лечении бета-талассемии.

Указанный результат достигается тем, что в способе коррекции анемии у зависимых от трансфузий эритроцитов больных бета-талассемией, включающем подкожные инъекции луспатерсепта в дозе 1,0-1,2 мг на килограмм веса пациента раз в три недели, дополнительно назначают ежедневный прием гидроксимочевины в дозе 10-20 мг на килограмм веса больного и ежедневный прием хелатора железа деферазирокса в дозе 10-40 мг на килограмм веса больного.

Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) выпускается фармацевтической промышленностью и применяется как противоопухолевое средство [Vidal, 2020]. Заявляемый способ предполагает ежедневный утренний пероральный прием гироксимочевины натощак за тридцать минут до еды.

Хелатор железа в заявляемом способе - деферазирокс, или эксиджад, или джадену (и то, и другое - деферазирокс), то есть комплексообразующий препарат, образующий комплексное соединение с ионами FeIII) фирмы Novartis Pharma [Vidal, 2020]; предлагается его ежедневный вечерний пероральный прием за тридцать минут до еды.

Луспатерсепт (реблозил) вводят подкожно один раз в три недели в дозе 1,0-1,2 мг на килограмм веса пациента.

Перед началом и во время лечения контролируются показатели гемограммы: уровень гемоглобина, гематокрит, количество эритроцитов, а также число лейкоцитов и тромбоцитов

Курс лечения продолжают до достижения уровня гемоглобина 110-120 г/л, после чего дозу препарата можно редуцировать на 50% или временно отменить до снижения гемоглобина менее 90 г/л.

Препарат луспатерсепт имеет высокую стоимость, что может существенно ограничивать его применение, поэтому при достижении уровня гемоглобина, не требующего трансфузий эритроцитов, с учетом клинической ситуации он может быть временно отменен. Однако талассемия - неизлечимое заболевание, и потребность в терапии будет присутствовать постоянно.

Предлагаемый способ лечения поясняется клиническими примерами, но не ограничен ими.

Пример 1.

Пациентка ШМХ, 39 лет с диагнозом гемолитическая наследственная анемия β-талассемия промежуточная форма (гетерозиготная форма). Осложнения: перегрузка железом с поражением печени 2 степени. Гепатомегалия. Микроцитарная гипохромная анемия IV степени. Сопутствующий диагноз: хронический вирусный гепатит В в состоянии ремиссии.

Из анамнеза заболевания: диагноз β-талассемии установлен на 1-м году жизни. В возрасте 5 лет произведена операция - спленэктомия. Переливания эритроцитов получает с 5 лет по 2-3 дозы каждые 2-3 месяца, последнее время по 3-5 доз каждые 3 месяца (за 33 года перелито 314 доз). В 12 лет - гемолитическая реакция на трансфузию эритроцитов; в возрасте 28 лет - тяжелая перегрузка железом с поражением печени (2 степени) и уровнем ферритина 10540 нг/мл. Получает постоянно деферазирокс по 20-30 мг/кг с положительной динамикой в виде снижения ферритина до 810 нг/мл. Проводимая терапия рекомбинантным эритропоэтином-альфа (по 150 МЕ/кг 3 раза в неделю) и гидроксимочевиной по 20 мг/кг не дала эффекта: сохранялась анемия и зависимость от трансфузий эритроцитов по 3-5 доз каждые 3 месяца.

При обращении (в возрасте 38 лет) объективно: тахикардия (пульс 102-110 в мин.), при аускультации систолический шум на верхушке и в точке Боткина, печень увеличена до +2 см из-под реберной дуги. Кожные покровы бледной окраски с медным оттенком.

В гемограмме: эритроциты - 3,05×1012/л, Hb - 60 г/л, Ht - 22,8%, ретикулоциты - 67%. Лейкоциты - 21,4×109/л; лейкоцитарная формула: миелоциты - 2%, метамиелоциты - 0%, палочкоядерные - 8%, сегментоядерные - 27%; эозинофилы - 5%, базофилы - 2%, лимфоциты - 41%, моноциты - 15%. СОЭ - 37 мм/ч. Тромбоциты - 868×109/л.

Анизоциты, мишеневидные эритроциты, полихромазия. Биохимические показатели: общий билирубин - 38,7 мкмоль/л (непрямой - 35,0 мкмоль/л); сывороточное железо - 50,2 мкмоль/л, сывороточный ферритин - 1257 нг/мл. Уровень эритропоэтина 541 мМЕ/мл.

По данным МРТ Т2*-релаксометрии содержание железа в печени (LIC) - 7,66 мг/г (норма <2,0 мг/г); содержание железа в сердце 0,6 мг/г (норма <1,16 мг/г).

Больной была назначена терапия по предложенной схеме: луспатерсепт по 48 мг (1,0 мг/кг) подкожно 1 раз в 3 недели и гидроксимочевина по 500 мг (10 мг/кг), а также деферазирокс по 1000 мг (20 мг/кг).

В течение 12 месяцев больной не потребовалось ни одной трансфузии эритроцитов.

В гемограмме: эритроциты - 3,18×1012/л, Hb - 81 г/л, Ht - 25,6%, ретикулоциты - 27%. Лейкоциты - 9,2×109/л; лейкоцитарная формула: палочкоядерные - 3%, сегментоядерные - 27%; эозинофилы - 4%, базофилы - 1%, лимфоциты - 54%, моноциты - 11%. СОЭ - 2 мм/ч. Тромбоциты - 640×109/л. Анизоциты, мишеневидные эритроциты, полихроматофилы. Эритробласты 548:100 лейкоцитов.

В биохимическом анализе через 4 месяца от начала терапии снизился сывороточный ферритин до 151 нг/мл, и отменена терапия деферазироксом; а в течение последующего наблюдения сывороточный ферритин снизился до 120 нг/мл.

Пример 2.

Пациентка AAC, 47 лет с диагнозом: гемолитическая наследственная анемия β-талассемия промежуточная форма (гетерозиготная форма). Осложнения: посттрансфузионная перегрузка железом с поражением печени 3 степени. Микроцитарная гипохромная анемия IV степени. Сопутствующий диагноз: хронический вирусный гепатит С в состоянии ремиссии (от 2018 г.). Желчнокаменная болезнь.

Из анамнеза заболевания: диагноз β-талассемии (промежуточная форма) установлен в возрасте 6 лет. Переливания эритроцитов получает с 7 лет по 2-4 дозы в год до 18 лет. В возрасте 18 лет - спленэктомия; до 35 лет без трансфузий. С 36 лет гемоглобин снижался до 60 г/л, начали периодически переливать эритроциты от 4 до 6-8 доз в год. Всего перелито 132 дозы. С 39 лет - тяжелая степень перегрузки железом с поражением печени (МРТ Т2*-релаксометрии содержание железа в печени (LIC) - 14,4 мг/г) и уровнем сывороточного ферритина 2040 нг/мл. Получала постоянно деферазирокс по 30-40 мг/кг, ферритин снизился до 750-1120 нг/мл. Инъекции рекомбинантного эритропоэтина по 150 МЕ/кг 3 раза в неделю оказались неэффективными: сохранялась анемия и зависимость от трансфузий эритроцитов по 6-8 доз в год.

При обращении (в возрасте 46 лет) объективно: тахикардия (пульс 92 в мин.), печень увеличена - до +11 см из-под реберной дуги. Кожные покровы бледные с медным оттенком.

В гемограмме: эритроциты - 2,9×1012/л, Hb - 68 г/л, Ht - 22,6%, ретикулоциты - 112%. Лейкоциты - 39,4×109/л; формула: метамиелоциты - 1%, палочкоядерные - 1%, сегментоядерные - 55%; эозинофилы - 5%, базофилы - 0%, лимфоциты - 33%, моноциты - 5%. Тромбоциты - 427×109/л. Анизоцитоз, акантоциты, пойкилоцитоз, мишеневидные эритроциты, гипохромия, тельца Жоли, кольца Кебота.

Биохимические показатели: общий билирубин - 139,8 мкмоль/л (непрямой - 130,8 мкмоль/л); сывороточный ферритин - 1032 нг/мл.

По данным МРТ Т2*-релаксометрии содержание железа в печени (LIC) - 15,8 мг/г (3 степень); содержание железа в сердце 0,5 мг/г (норма).

Больная получила терапию по предложенной схеме: луспатерсепт по 60 мг (1,2 мг/кг) подкожно 1 раз в 3 недели и гидроксимочевина по 1000 мг (20 мг/кг) и деферазирокс по 720 мг (15 мг/кг).

В течение 11 месяцев пациентке не потребовалось ни одной трансфузии эритроцитов.

В гемограмме: эритроциты - 3,28×1012/л, Hb - 86 г/л, Ht - 25,1%, ретикулоциты - 153%. Лейкоциты - 7,9×109/л. Тромбоциты - 368×109/л. Анизоциты, мишеневидные эритроциты, полихроматофилы.

В биохимическом анализе через 9 месяцев от начала терапии снизился общий билирубин 67,4 мкмоль/л (несвязанный - 57 мкмоль/л), сывороточный ферритин - до 435 нг/мл. Снижена доза деферазирокса до 360 мг (7,5 мг/кг).

Как видно из приведенных примеров, в результате применения заявляемого способа удалось добиться стабильного уровня гемоглобина крови, отказаться от трансфузий донорских эритроцитов и существенно снизить уровень ферритина (уменьшить перегрузку железом), что создало благоприятные условия для прекращения приема хелатора железа - деферазирокса у одной больной, а у второй - сокращение дозы этого препарата.

Изобретение рекомендуется к применению как способ коррекции анемии у зависимых от трансфузий эритроцитов больных врожденной гемоглобинопатией - бета-талассемией, имеющих перегрузку железом.

Способ отличается высокой эффективностью, минимальными побочными эффектами, простотой, позволяет отказаться от трансфузий донорских эритроцитов, и снизить перегрузку организма железом.

Достигаемый технический результат - это эффективная коррекция анемии, уменьшение побочных эффектов от многократных трансфузий эритроцитов, включая снижение уровня сывороточного ферритина или накопление железа в печени, а также минимизация иммунной нагрузки на организм в сравнении с применением эритроцитсодержащих компонентов крови.

Изобретение относится к медицине и может найти применение в гематологических клиниках для коррекции анемии у зависимых от трансфузий эритроцитов больных бета-талассемией. Пациентам подкожно вводят препарат луспатерсепт в дозе 1,0-1,2 мг на килограмм веса пациента один раз в три недели и дополнительно ежедневно перорально гидроксимочевину в дозе 10-20 мг/кг и хелатор железа деферазирокс в дозе 10-40 мг/кг. Изобретение обеспечивает сведение к минимуму или полную отмену трансфузий эритроцитарной массы. 2 пр.

Способ коррекции анемии у зависимых от трансфузий эритроцитов больных бета-талассемией, включающий подкожные инъекции луспатерсепта в дозе 1,0-1,2 мг на килограмм веса пациента раз в три недели, отличающийся тем, что дополнительно назначают ежедневный пероральный прием гидроксимочевины в дозе 10-20 мг на килограмм веса больного и хелатора железа деферазирокса в дозе 10-40 мг на килограмм веса больного.