Фармацевтическая композиция, стимулирующая иммунный ответ живого организма Российский патент 2024 года по МПК A61K31/505 A61K31/437 A61P37/00 A61P37/04 

Заявляемое изобретение относится к медицинской отрасли, а именно к фармацевтике, в том числе к фармацевтическим композициям на основе органических азотистых гетероциклических соединений. Заявляемое изобретение предназначается для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушенным иммунитетом. Характеризуется регуляцией и/или стимуляцией иммунного ответа с повышением сопротивляемости к любым видам инфекций. Фармацевтическая композиция является активной в отношении позвоночных млекопитающих, в том числе человека.

Из уровня техники известны производные пирролопиридина (WO2004099205 - Azaindole compounds as kinase inhibitors, опубл. 18.11.2004). Производные имидазопиридина (WO2004099204 - Imidazo and thiazolopyridines as jak3 kinase inhibitors, опубл. 18.11.2004). Производные пирролопиримидина (WO1999065908 - PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS, опубл. 23.12.1999; WO1999065909 - PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS, опубл. 23.12.1999; WO2001042246 - PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS, опубл. 14.06.2001; WO2002000661 - PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS, опубл. 03.01.2002). Обычно рекомендованные разовые дозы препаратов на основе указанных соединений колеблются от 1 до 50 мг. Известные соединения используют для подавления иммунных реакций, в том числе гиперпродукции цитокинов. Нарушения внутриклеточных сигнальных путей, в частности, осуществляемых через систему протеинкиназ (янус-киназы 1,2,3, тирозинкиназа 2), имеющих вследствие дисбаланс продукции цитокинов, лежат в основе множества заболеваний и патологических состояний.

Так, например, одна из протеинкиназ, Янус-киназа 3 играет важную роль в передаче сигналов от интерлейкинов: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 ( J. J. O'shea et al, Cell, Vol. 109 (suppl.), S121, 2002; K. Ozaki et al, Science, Vol. 298, p. 1630, 2002), что ведет к нарушению созревания Т- и В-клеток. Следовательно, заболевания, включающие пролиферативную аномалию Т-клеток, такую как отторжение трансплантата, и аутоиммунные заболевания, могут быть подвергнуты лечению путем контроля иммунного ответа через этот механизм.

Такой же принцип касается и других протеинкиназ (Янус-киназы 1, 2, тирозинкиназа 2).

Основное внимание современных исследователей в плане вышеуказанных патологических процессов, направлено на подавление функций данных киназ и, таким образом, получения искомого клинического эффекта.

Кроме того, с этой целью используются азаиндолы (RU 2403252 - АЗАИНДОЛЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK И ДРУГИХ ПРОТЕИНКИНАЗ, опубл. 10.11.2010). Азаиндолы (пирролопиридины, диазаинданы) - ряд органических гетероциклических соединений с общей химической формулой C7H6N2. Различают 4-, 5-, 6-, 7-Азаиндолы.

Известен эритропоэтин (гемопоэтин) - один из гормонов почек (также секретируется в перисинусоидальных клетках печени), который управляет эритропоэзом, то есть образование красных кровяных клеток (эритроцитов). По химическому строению является гликопротеином (Jelkmann W. Erythropoietin: structure, control of production, and function. Physiol Rev 1992; 72:449-489).

Известны свойства эритропоэтина, как противовоспалительного цитокина (Broxmeyer H.E. Erythropoietin surprises: an immune saga. Immunity. 2011; 34: 6-7).

Данные свойства обуславливают высокую эффективность совместного использования эритропоэтина и ингибиторов янус-киназ. Тем не менее, в уровне техники отсутствуют сведения о соответствующих композициях.

Известен белок Меллиттин, продукт яда пчелы, обладающий противоопухолевыми свойствами через активацию рецепторов смерти и ингибицию нуклеарного фактора Каппа Би (NF-κB). Кроме того, известны мембраноактивные свойства меллиттина, повышающие проницаемость мембран в том числе, потенциально, и для лекарственных средств (Fatma Gizem Avci, Berna Sariyar Akbulut and Elif Ozkirimli, Membrane Active Peptides and Their Biophysical Characterization. Biomolecules 2018, 8, 77; https://doi.org/10.3390/biom8030077). Тем не менее, в уровне техники отсутствуют сведения о композициях, совместно с азотистыми гетероциклическими соединениями.

Одним из наиболее близких источников к описываемой композиции, является RU 2676684 - ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРФЕРОНА (опубл. 10.01.2019). Описываемое соединение обладает активностью индукторов интерферона альфа (IFN-α) и может найти применение для лечения или предупреждения, в том числе воспалительного состояния, инфекционного заболевания и так далее.

Известные фармацевтические композиции предназначены в основном для подавления и/или регулировки иммунного ответа, и использование вышеприведенных соединений сопровождается повышением опасности инфекционных осложнений и злокачественных опухолей, а также нарушением гемопоэза, в частности, продукции эритроцитов.

Целью заявляемого изобретения является достижение следующего технического результата: регуляция и/или стимуляция иммунного ответа в живом организме.

Поставленная цель достигается следующим образом: фармацевтическая композиция, стимулирующая иммунный ответ живого организма, в основе содержащая сверхмалые дозы органических азотистых гетероциклических соединений азаиндолов, в качестве активного вещества содержащая соединения пирролидинов и/или пирроло-пиримидинов, и/или пирроло-пиридинов, и/или их производные, характеризующаяся тем, что терапевтическая доза составляет от 1 до 1000 пкг на килограмм веса живого организма.

Фармацевтическая композиция, в частности, может содержаться в фармацевтическом растворителе.

Фармацевтическая композиция, в которой, в частности, в качестве пирроло-пиримидинов применяют пирроло[2-b]пиримидиновые соединения.

Фармацевтическая композиция, в которой, в частности, в качестве пирроло-пиримидинов применяют пирроло[3-b]пиримидиновые соединения.

Фармацевтическая композиция, в которой, в частности, в качестве пирроло-пиримидинов применяют пирроло[2-d]пиримидиновые соединения.

Фармацевтическая композиция, в которой, в частности, в качестве пирроло-пиримидинов применяют пирроло[3-d]пиримидиновые соединения.

Фармацевтическая композиция, в частности, может дополнительно содержать диазаинданы, и/или их производные в концентрации от 1 до 2% активного вещества.

Фармацевтическая композиция, в частности, может дополнительно содержать барицитиниб в концентрации от 1 до 2% активного вещества.

Фармацевтическая композиция, в частности, может дополнительно содержать руксолитиниб в концентрации от 1 до 2% активного вещества.

Фармацевтическая композиция, в частности, дополнительно содержащая барицитиниб в концентрации от 1 до 2% активного вещества и руксолитиниб в концентрации от 1 до 2% активного вещества.

Фармацевтическая композиция, в частности, дополнительно содержащая барицитиниб в концентрации от 1 до 2% активного вещества и диазаинданы, и/или их производные в концентрации от 1 до 2% активного вещества.

Фармацевтическая композиция, в частности, дополнительно содержащая руксолитиниб в концентрации от 1 до 2% активного вещества и диазаинданы, и/или их производные в концентрации от 1 до 2% активного вещества.

Фармацевтическая композиция, в частности, дополнительно содержащая барицитиниб в концентрации от 1 до 2% активного вещества и руксолитиниб в концентрации от 1 до 2% активного вещества и диазаинданы, и/или их производные в концентрации от 1 до 2% активного вещества.

Фармацевтическая композиция, в частности, дополнительно содержащая эритропоэтин или его производные в концентрации от 1 до 2% активного вещества.

Фармацевтическая композиция, в частности, дополнительно содержащая меллиттин или его производные в концентрации от 1 до 2% активного вещества.

Фармацевтическая композиция, в которой в качестве производных пирроло-пиримидинов применяют азаиндолы и их производные природного происхождения в концентрации от 1 до 2% активного вещества.

Примеры осуществления заявляемой фармацевтической композиции

Исследование ингибиторов янус-киназ, проведём на примере руксолитиниба (C17H18N6) и барицитиниба (C16H17N7O2S). Барицитиниб - лекарство для лечения ревматоидного артрита у взрослых, действует как ингибитор янус-киназы. Руксолитиниб - препарат для лечения миелофиброза средней или высокой степени риска, является селективным ингибитором янус-киназы. Исследование эффективности применения композиций производится в культуре клеток человека in vitro.

Пример 1

Фракция мононуклеарных клеток из периферической крови (МПК) 3-х здоровых доноров получена путем выделения на градиенте плотности фиколла (Панэко, Россия) с ρ=1,077 по стандартной методике, с 2-кратной отмывкой от фиколла. После второй отмывки осадок клеток каждого донора был ресуспендирован в 1 мл среды RPMI-1640 (Панэко, Россия) с 10% эмбриональной бычьей сыворотки (Biosera, Франция) и антибиотиками - пенициллином 50 Ед и стрептомицином 50 мкг (далее - полная среда), производили подсчет количества и жизнеспособности клеток в камере Горяева, с окраской 1% трипановым синим. Выделенные клетки каждого донора развели полной средой до концентрации 2×10⁶ в 1 мл и внесли по 200×10⁵ в лунки А1:F6 96-луночного планшета (Nunc, Дания).

В качестве индуктора экспрессии янус-киназ и продукции цитокинов использовали фитогемагглютинин (ФГА) в конечной концентрации 10 мкг/мл полной среды.

В эксперименте использовали Барицитиниб (1 мкг/мл), Руксолитиниб (1 мкг/мл), Эритропоэтин (0.025 мкг/мл), Меллиттин (0,1 мкг/мл).

Использовали как отдельные вещества, так и их композиции.

В качестве фармацевтического растворителя, например, может применяться физиологический раствор или дистиллированная вода и другие им подобные.

В качестве производных азаиндолов природного происхождения может применяться, например, природный алюминий-содержащий 5-азаиндол, выработанный из морских беспозвоночных.

Препараты вносили в соответствующие лунки планшета по 10 мкл. Конечный объем среды во всех лунках - 250 мкл.

Планшет помещали в условия влажной атмосферы с 5% СО₂ при 37°С на 48 часов.

После культивирования планшеты с клетками центрифугировали и в супернатанте определяли концентрацию фактора некроза опухолей альфа (TNFα), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), интерферона альфа (IFNα), интерлейкина 2 (IL-2), интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 6 (IL-6).

Анализ проведен методом цитометрических бус Bio-Plex Pro™ Human Cytokine Grp I Panel 8-plex (Bio-RAD) по протоколу производителя. Алгоритм анализа приведен на Фиг. 1-6.

На графических изображениях показано: магнитные бусы с иммобилизованными антителами к цитокинам (Фиг. 1) включают 8 групп с антителами к ИЛ-2, 4, 6, 8, 10, интерферону гамма, фактору некроза опухоли альфа, гранулоцитарно-макрофагальному фактору роста (Фиг. 2). Движение бус в контроле (Фиг. 3) и в присутствии цитокинов (Фиг. 4). Анализ индивидуальных цитокинов (Фиг. 5). Титровочная кривая для определения концентрации цитокинов (Фиг. 6).

Результаты исследований представлены в таблицах 1-12. Количество цитокинов выражено в пг/мл.

Данные по использованию композиций, содержащих, в том числе руксолитиниб, представлены в таблицах 1-6.

Таблица 1. Влияние композиции, содержащей руксолитиниб, на уровень TNFα контроль руксолитиниб (контроль 2) руксолитиниб + эритропоэтин руксолитиниб + меллиттин руксолитиниб
+эритропоэтин+меллиттин 225,7±12 114,3±10 76,5±9,4* 87,4±6,7* 54,3±7,7*

Примечание: * - статистически достоверно ( Р≤0,01) по сравнению с Р (контроль 2)

Как видно из таблиц, руксолитиниб достоверно снижал продукцию всех исследованных цитокинов в культуре клеток.

Однако, добавление эритропоэтина достоверно увеличивало эффект руксолитиниба. Изолированное добавление меллиттина было эффективно лишь в отношении TNFα.

Особое внимание обращает на себя сочетанное применение композиции Руксолитиниб+Эритропоэтин+Меллиттин, когда эффект в отношении ингибиции синтеза цитокинов, особенно противовоспалительных, был наиболее достоверно выражен.

Данные результаты подтверждают высокую эффективность предлагаемой фармацевтической композиции.

Данные по использованию композиций, содержащих, в том числе, барицитиниб, представлены в таблицах 7-12.

Таблица 7. Влияние композиции, содержащей барицитиниб, на уровень TNFα контроль барицитиниб (контроль 2) барицитиниб + эритропоэтин барицитиниб + меллиттин барицитиниб
+эритропоэтин+меллиттин 231,4±17,1 165,2±10,2 76,4±12,1* 91,2±10,0* 61,3±9,9*

Примечание: * - статистически достоверно ( Р≤ 0,01) по сравнению с Б (контроль 2)

Таблица 8. Влияние композиции, содержащей барицитиниб, на уровень GM-CSF контроль барицитиниб (контроль 2) барицитиниб + эритропоэтин барицитиниб + меллиттин барицитиниб
+эритропоэтин+меллиттин 123,1±10.2 72,3±9,3* 45,8±6,6* 61,4±12,2 36,5±6,0*

Примечание: * - статистически достоверно ( Р≤ 0,01) по сравнению с Б (контроль 2)

Таблица 9. Влияние композиции, содержащей барицитиниб, на уровень IFN контроль барицитиниб (контроль 2) барицитиниб + эритропоэтин барицитиниб + меллиттин барицитиниб
+эритропоэтин+меллиттин 56,3±10,2 44,5±4,3 28,4±5,3 38,7±9,7 18,2±6,4*

Примечание: * - статистически достоверно ( Р≤ 0,01) по сравнению с Б (контроль 2)

Таблица 10. Влияние композиции, содержащей барицитиниб, на уровень IL-2 контроль барицитиниб (контроль 2) барицитиниб + эритропоэтин барицитиниб + меллиттин барицитиниб
+эритропоэтин+меллиттин 78,4±13,2 43,3±2,2 32,1±3,7* 45,6±4,9 27,7±5,7*

Примечание: * - статистически достоверно ( Р≤ 0,01) по сравнению с Б (контроль 2)

Таблица 11. Влияние композиции, содержащей барицитиниб, на уровень IL-4 контроль барицитиниб (контроль 2) барицитиниб + эритропоэтин барицитиниб + меллиттин барицитиниб
+эритропоэтин+меллиттин 45,3±6,8 35,3±4,5 26,2±3,9* 33,4±8,8 25,6±6,6*

Примечание: * - статистически достоверно ( Р≤ 0,01) по сравнению с Б (контроль 2).

Таблица 12. Влияние композиции, содержащей барицитиниб, на уровень IL-6 контроль барицитиниб (контроль 2) барицитиниб + эритропоэтин барицитиниб + меллиттин барицитиниб
+эритропоэтин+меллиттин 98,9±10,2 54,3±9,6 45,8±8,6* 51,2±7,7 32,3±7,7*

Примечание: * - статистически достоверно ( Р≤ 0,01) по сравнению с Б (контроль 2).

Как видно из таблиц 7-12, изолированное применение Барицитиниба достоверно ингибировало синтез цитокинов. Добавление в культуру эритропоэтина усиливало эффект. В отношении Меллиттина эффект был менее выражен и достоверно проявлялся лишь в случае TNFα.

Наиболее достоверно выраженные результаты получены при использовании фармацевтической композиции Барицитиниб+Эритропоэтин+Меллиттин.

То есть полученные данные полностью коррелируют с таковыми, полученными в отношении Руксолитиниба.

Данный факт свидетельствует о том, что эффект предлагаемой фармацевтической композиции не обособлен в отношении какого-либо одного вещества, но является универсальным по отношению всего класса ингибиторов янус-киназ, повышая их эффективность.

Пример 2

Для более конкретного определения механизмов действия предлагаемой фармацевтической композиции провели оценку ее влияния на синтез янус-киназы 1.

Исследование проведено с использованием человеческих донорских мононуклеарных клеток. Выделение и культивирование клеток проводили по методике, приведенной в Примере 1. В эксперименте использовали Барицитиниб (1 мкг/мл), Руксолитиниб (1 мкг/мл), Эритропоэтин (0.025 мкг/мл), Меллиттин (0,1 мкг/мл). Использовали как отдельные вещества, так и их композиции.

Препараты вносили в соответствующие лунки планшета по 10 мкл. Конечный объем среды во всех лунках - 250 мкл.

Часть образцов являлась общим контролем, а также контролем построения калибровочной кривой. Для определения концентрации Янус-киназы 1 использовали набор ELISA Kit for Janus Kinase 1 (JAK1). Производитель: Cloud-Clone Corp. (Китай).

Определение концентрации JAK1-киназы в мононуклеарах периферической крови (МНК).

По окончании культивирования для определения экспрессии JAK1-киназы в МПК произвели лизис клеток в соответствие по протоколу производителя набора.

Для исследования использовали супернатанты из лунок в объеме 100 мкл. Исследование концентрации JAK1 в супернатантах проводили методом ИФА на наборе CloneCloud (США-Китай) в строгом соответствии с инструкцией к набору. Детекцию результатов и расчеты проводили на планшетном ридере Multiskan FC при длине волны λ=450 нм, под управлением ПО SkanIt 3.1.

Полученные данные представлены в таблице 13.

Уровень JAK1-киназы представлен в нг/мл.

Как видно из таблицы, и Барицитиниб, и Руксолитиниб выраженно ингибировали синтез JAK1-киназы в МНК. Фармацевтические композиции 1 и 2 были достоверно более активны и более выраженно снижали синтез JAK1-киназы в МНК (Р≤0,01).

Таким образом, предлагаемая фармацевтическая композиция, включающая ингибиторы Янус-киназ, эритропоэтин и меллиттин была достоверно эффективнее изолированных веществ - ингибиторов Янус-киназ. Таким образом, иммуномодулирующий эффект предлагаемой фармацевтической композиции связан с усилением ингибиции Янус-киназ.

Пример 3

Исследование дозовозависимого эффекта ингибиторов Янус-киназ.

Как уже упоминалось выше, применение ингибиторов Янус-киназ ограничено узким диапазоном концентраций, в основном от 1 до 50 мг. В этой связи проведено исследование действия препаратов в более широком диапазоне доз. Исследования проведены в культуре клеток здоровых доноров, Клетки выделяли и культивировали согласно регламенту, описанному в Примере 1.

В часть исследуемых образцов добавляли Руксолитиниб и Барицитиниб в концентрациях 1 мкг/мл и 10 пг/мл.

После культивирования планшеты с клетками центрифугировали и в супернатанте определяли концентрацию Интерлейкина 6 на оборудовании фирмы SIEMENS с использованием набора реагентов для определения интерлейкина 6 (IL-6) IMMULITE 2000 той же фирмы.

Результаты представлены в таблице 14.

Таблица 14
Уровень интерлейкина 6 (пг/мл) контроль руксолитиниб 1 мкг/мл руксолитиниб 10 пг/мл барицитиниб
1 мкг/мл барицитиниб 10 пг/мл 978,6±12 324.3±16 1134,9±12 453,9±14 1654,2±17

Примечание: статистически достоверно (Р≤0,01) по сравнению с использованием аналогичного препарата в дозе 1 мкг/мл.

Как видно из таблицы, полученные данные указывают на стимулирующий, но не подавляющий эффект сверхмалых доз препаратов.

Когда используется концентрация 1 мкг/мл, что сравнимо с обычно назначаемой для этих препаратов разовой дозой (например, для Барицитиниба она составляет 5 мг на человека), происходит закономерное подавление синтеза про воспалительный цитокин - интерлейкина 6.

Как показано, сверхнизкие дозы данной группы веществ, на примере барицитиниба и Руксолитиниба действуют прямо противоположно, то есть не подавляют синтез цитокинов, а стимулируют его, что дает неизвестный ранее для этой группы веществ эффект стимуляции выработки цитокинов.

Известно, что в больших дозах указанные вещества, являющиеся ингибиторами JAK1-киназы, блокируют производство организмом цитокинов, снижая иммунный ответ, борясь при этом с аллергическими проявлениями и, в частности, с «цитокиновым штормом». Напротив, при сверхмалых дозах заявляемой композиции, наблюдается инверсия свойств этих веществ, определяющая стимуляцию выработки цитокинов, обеспечивающих повышение иммунного ответа организма.

Дозы вещества свыше 1000 пкг на килограмм веса живого организма, на основе азаиндолов в частности соединения, содержащие пирролидин и/или пирроло-пиримидины, и/или пирроло-пиридины, и/или их производные, вызывают гуморальный иммунный ответ организма, в частности с помощью фагоцитов, токсино-разрушающих ферментов печени и других защитных механизмов организма. Высокая концентрация действующих веществ вызывает ответную реакцию иммунной системы, в частности, подавляя синтез цитокинов. Естественные иммунные защитные механизмы организма начинают разрушать попадающие в организм соединения.

Напротив, при сверхнизких концентрациях активных действующих веществ, в частности содержащие пирролидин и/или пирроло-пиримидины, и/или пирроло-пиридины, и/или их производные, иммунные защитные механизмы организма не распознают действующие вещества, как потенциально опасные и не запускают защитные процессы. Сверхмалые (от 1 до 1000 пкг на килограмм веса живого организма) дозы не успевают в полной мере пройти процессы анализа инородных веществ и выработки разрушающих его соответствующих ферментов. Использованы дозы веществ на несколько порядков ниже рекомендуемых. В частности, в патенте WO 2014/028756 описаны дозы в миллиграммах, тогда как в заявленной композиции используются пикограммы, то есть дозы заявленной композиции меньше на 6-9 порядков. Микродозы активного вещества успешно проходят кровяные каналы и постепенно оказываются, в том числе, в лимфатических узлах, где и осуществляется их взаимодействие с В-клетками (В-лимфоцитами), стимулируя их деление и массированную выработку цитокинов (преимущественно IL-2 и IL-4) обеспечивая стимуляцию иммунного ответа организма.

Стимуляция иммунного ответа может иметь более ярко выраженный характер при использовании в композиции одновременно нескольких из описанных веществ, например, барицитиниб и руксолитиниб; или барицитиниб и диазаинданы, и/или их производные; или руксолитиниб и диазаинданы, и/или их производные; или барицитиниб и руксолитиниб и диазаинданы, и/или их производные. Использование какого-либо конкретного из указанных веществ, или их совместное использование, может иметь более ярко выраженную эффективность при определённых конкретных заболеваниях.

Одновременно, в литературе описано усиление эффекта или инверсии действия сверхмалыми дозами биологически активных веществ (Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы. История одного исследования. Издательство РАМН. 2008 г. - 336 с.; Бурлакова Е.Б., Конрадов А.А., Мальцева Е.Л. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ и низкоинтенсивных физических факторов. Ж.: Химическая физика. 2003 Том: 22 № 2 С. 21-40; патент RU 2707753 - НИЗКОДОЗОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ИЗОТРЕТИНОИНА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, опубл. 29.11.2019). На основе этого принципа созданы и используются ряд эффективных лекарственных препаратов.

Полученные данные подтверждают высокую эффективность предлагаемой композиции в обеспечении регуляции и/или стимуляции иммунного ответа организма.

Анализ литературных данных свидетельствует, что применение такой композиции нигде явным образом не следует из уровня техники.

Таким образом, получены и описаны новые комплексы соединений, которые могут быть использованы в качестве активного ингредиента средства, для стимуляции иммунного ответа, что в свою очередь приводит к повышению иммунитета, в результате чего обеспечивается профилактика и лечение заболеваний, например, простудных, воспалительных и целый ряд других. Также заявляемую композицию можно применять при лечении пациентов с ослабленным иммунитетом. Ослабленный иммунитет одновременно возможно пролечивать, за счёт использования заявленной фармацевтической композиции.

Таким образом, предложенная фармацевтическая композиция со сверхмалой дозировкой активных веществ, созданная на основе органических азотистых гетероциклических соединений, обеспечивает достижение заявленного результата, а именно повышение иммунного ответа живого организма.

Таким образом, настоящее изобретение может быть использовано в фармацевтике, медицине, ветеринарии, биотехнологии, иммунологии, при создании фармацевтических композиций с комплексным использованием азотистых гетероциклов, алкалоидов, полипептидов для модуляции внутриклеточных сигнальных процессов и продукции биологически активных молекул, в частности, цитокинов. Фармацевтические композиции на основе описанных соединений и представляющий собой комплексный модулятор продукции активных цитокинов возможно широко применять при лечении и/или профилактики различных иммунопатологических заболеваний, включая инфекционные, воспалительные заболевания и тому подобные.

Предложенное изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к способу стимулирования иммунного ответа живого организма. Способ стимулирования иммунного ответа живого организма, при котором применяют барицитиниб в дозе от 1 до 1000 пг/кг веса живого организма. Вышеописанный способ эффективно стимулирует иммунный ответ живого организма. 6 ил., 14 табл., 3 пр.

Способ стимулирования иммунного ответа живого организма, при котором применяют барицитиниб в дозе от 1 до 1000 пг/кг веса живого организма.