ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ АЦЕТАТ ЛИКАРБАЗЕПИНА Российский патент 2015 года по МПК A61K9/20 A61K31/55 A61P25/00 A61P25/08 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам их получения. Более конкретно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим ацетат ликарбазепина, особенно ацетат эсликарбазепина.

Ацетат эсликарбазепина представляет собой блокатор потенциалзависимого натриевого канала (VGSC), пригодного для применения в качестве противосудорожного средства, например при лечении эпилепсии, аффективных расстройств и невропатической боли.

(S)-(-)-10-Ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз/b,f/азепин-5-карбоксамид (ацетат эсликарбазепина)

Эта молекула структурно связана с карбамазепином и окскарбазепином, но была конкретно разработана для уменьшения продуцирования токсичных метаболитов (таких как эпоксиды) и для избежания энантиомерной примеси, и ненужного продуцирования энантиомеров или диастереомеров метаболитов и конъюгатов, без потери фармакологической активности. Она делится с карбамазепином и окскарбазепином дибензазепиновым ядром, имеющем 5-карбоксамидный заместитель, но отличается при 10, 11-положении. Это молекулярное изменение приводит к различиям в метаболизме, избежанию образования токсичных эпоксидных метаболитов, таких как карбамазепин-10,11 эпоксид.

Сущность изобретения

В общем настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ацетат ликарбазепина, предпочтительно ацетат эсликарбазепина, в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Настоящее изобретение также относится к способам получения фармацевтической композиции, содержащей ацетат ликарбазепина, предпочтительно ацетат эсликарбазепина. По меньшей мере, один указанный эксципиент может включать общепринятые эксципиенты, такие как один или более разбавителей/наполнителей, связующих веществ, разрыхлителей, веществ, способствующих скольжению, и смазок. Используемый в настоящем описании термин «композиция» предназначен для отсылки к конечной лекарственной формы для перорального применения, такой как таблетка или капсула.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, в которой композиция включает ацетат ликарбазепина, предпочтительно ацетат эсликарбазепина, в комбинации со связующим веществом и разрыхлителем, в которой композиция включает гранулы ацетата ликарбазепина и в которой, по меньшей мере, часть разрыхлителя находится в гранулах (внутригранулярно) и, по меньшей мере, часть разрыхлителя находится вне гранул.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию в форме лекарственной формы для перорального применения, содержащую ацетат ликарбазепина, предпочтительно ацетат эсликарбазепина, в которой композиция не содержит какого-либо наполнителя.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая ацетат ликарбазепина, предпочтительно ацетат эсликарбазепина, в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, в которой композиция не включает увлажняющее средство (т.е. полностью отсутствует увлажняющее средство в композиции).

Настоящее изобретение приводит к большому увеличению насыпной массы: от приблизительно 0,28 г/мл в API до грануляции до, например, примерно 0,6 г/мл в смеси лекарственного средства и эксципиентов (т.е. состава) до образования конечной композиции, например посредством сжатия с образованием таблетки или посредством наполнения капсулы. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения предоставляет фармацевтический состав, в котором состав включает ацетат ликарбазепина, предпочтительно ацетат эсликарбазепина, в комбинации со связующим веществом и разрыхлителем, в котором насыпная масса состава составляет, по меньшей мере, приблизительно 0,3 г/мл. В составе ацетат ликарбазепина и часть разрыхлителя предпочтительно находятся в гранулах, в то время как остальная часть разрыхлителя находится вне гранул. Состав может дополнительно содержать смазку вне гранул. Другие эксципиенты также могут присутствовать, как описано в Подробном описании ниже.

Предпочтительно состав формируют в лекарственную форму для перорального применения, например посредством сжатия с образованием таблетки.

Предпочтительно насыпная масса состава составляет, по меньшей мере, приблизительно 0,35 г/мл, более предпочтительно приблизительно 0,40 г/мл, даже более предпочтительно приблизительно 0,45 г/мл, и еще более предпочтительно приблизительно 0,50 г/мл, еще более предпочтительно приблизительно 0,55 г/мл. Наиболее предпочтительно насыпная масса состава составляет, по меньшей мере, приблизительно 0,60 г/мл.

Состав может быть использован для получения фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть в форме твердой лекарственной формы для перорального применения, такой как таблетка или капсула.

Другой аспект настоящего изобретения предоставляет композицию капсулы, причем указанная композиция содержит состав, как описано выше, заключенный в капсулу. Настоящее изобретение также предоставляет композицию таблетки, причем указанная композиция содержит состав, как описано выше, спрессованный в форму таблетки.

Как результат улучшения в насыпной массе, авторы настоящего изобретения сумели уменьшить размер и объемную плотность спрессованных композиций, таких как таблетки. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена спрессованная композиция, предпочтительно таблетка, в которой композиция включает ацетат ликарбазепина, предпочтительно ацетат эсликарбазепина, в комбинации со связующим веществом и разрыхлителем, в которой композиция имеет объемную плотность от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 г/мл.

Предпочтительно объемная плотность композиции составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 1,4 г/мл, более предпочтительно от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,3 г/мл, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,2 г/мл.

Предпочтительно композиция состоит из гранул, в которых ацетат ликарбазепина находится внутри гранул. Предпочтительно композиция также включает разрыхлитель и связующее вещество. Более предпочтительно часть разрыхлителя находится в гранулах, и остальная часть находится вне гранул. Другие эксципиенты также могут присутствовать, как описано в подробном описании ниже.

Также было обнаружено, что применение способа грануляции для получения фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, а не способ прямого сжатия, приводит к улучшенным свойствам текучести и сжатия ацетата ликарбазепина. Оба способа, влажной и сухой грануляции, улучшали сжатие. Однако, неожиданно, при перенесении способа грануляции на промышленный масштаб, текучесть ацетата ликарбазепина была неудовлетворительной при использовании способа сухой грануляции; только способ влажной грануляции улучшил текучесть.

Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлен способ получения фармацевтической композиции, предпочтительно лекарственной формы для перорального применения, включающий следующие стадии: смешение ацетата ликарбазепина, предпочтительно ацетата эсликарбазепина, с фармацевтически приемлемой грануляционной жидкостью, и необязательно с одним или более эксципиентами; гранулирование ацетата эсликарбазепина и грануляционной жидкости; необязательно смешение гранул с одним или более приемлемыми эксципиентами с получением состава; и образование лекарственной формы для перорального применения.

Необязательными эксципиентами могут быть один или более, выбранные из связующего вещества, наполнителя/разбавителя, разрыхлителя, смазки и вещества, способствующего скольжению.

В предпочтительном варианте осуществления стадия грануляции также включает сушку смеси ацетата ликарбазепина и грануляционной жидкости.

Несмотря на то, что способ влажной грануляции является эффективным для решения проблем текучести, связанных с прямым сжатием, могут существовать проблемы со связыванием, когда способ переносят на промышленный масштаб. Было обнаружено, что эти проблемы могут быть решены при использовании способа влажной грануляции, в котором часть связующего вещества смешивают с ацетатом ликарбазепина, например, в форме порошка, и остальная часть находится в грануляционной жидкости.

Соответственно, другой аспект настоящего изобретения предоставляет способ получения фармацевтической композиции, предпочтительно лекарственной формы для перорального применения, включающий стадии: смешение ацетата ликарбазепина, предпочтительно ацетата эсликарбазепина, с, по меньшей мере, одним эксципиентом, включая часть от общего количества связующего вещества; предоставление грануляционной жидкости; растворение или диспергирование остальной доли от общего количества связующего вещества в грануляционной жидкости; гранулирование смеси со стадии смешения, используя грануляционную жидкость, полученную на стадии растворения или диспергирования с получением гранул; и необязательно образование лекарственной формы для перорального применения.

Способ может включать дополнительную стадию, включающую приведение в контакт гранул с одним или более приемлемыми эксципиентами, например, до получения лекарственной формы для перорального применения.

Предпочтительно ацетат ликарбазепина смешивают с от приблизительно 20 до приблизительно 80 вес.% (по отношению к общему весу композиции) связующего вещества, более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 80 вес.% связующего вещества, даже более предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 70 вес.% связующего вещества, наиболее предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 70 вес.% связующего вещества, в то время как остальное связующее вещество растворено или диспергировано в грануляционной жидкости, например, от приблизительно 20 до приблизительно 80 вес.% от общего веса связующего вещества может находиться в грануляционной жидкости.

Предпочтительно связующее вещество, смешенное с ацетатом ликарбазепина, находится в форме порошка, предпочтительно сухого порошка. Сухой порошок, используемый в настоящем описании, имеет содержание жидкости (т.е. воды) менее чем приблизительно 15%.

Предпочтительно один или более приемлемых эксципиентов включает разрыхлитель. Предпочтительно один или более эксципиентов включают смазку. Дополнительные эксципиенты могут включать один или более разбавителей/наполнителей, веществ, способствующих скольжению, подсластителей и ароматизаторов.

В более предпочтительном варианте осуществления часть разрыхлителя смешивают с ацетатом ликарбазепина до стадии гранулирования, и остальную часть приводят в контакт с гранулами с образованием лекарственной формы.

Там, где необходимо использовать подсластитель, предпочтительно, чтобы подсластитель смешивали с ацетатом ликарбазепина до смешения с грануляционной жидкостью (т.е. подсластитель предназначен для заключения в гранулы).

Там, где необходимо использовать ароматизирующий агент, предпочтительно, чтобы ароматизирующий агент смешивали с гранулами ацетата ликарбазепина, образованными на стадии грануляции (т.е. ароматизирующий агент предназначен для нахождения вне гранул).

Подходящие грануляционные жидкости включают воду, низший спирт, такой как этанол или его смеси.

Предпочтительно способ дополнительно включает стадию сушки, в частности, гранулы могут быть высушены с последующей стадией грануляции. После стадии сушки может также следовать стадия отбора, в которой гранулы отбирают, например, по размеру или форме.

Предпочтительно лекарственной формой для перорального применения является таблетка. В этом варианте осуществления образование лекарственной формы для перорального применения включает прессование смеси гранул и эксципиента(ов).

С другой стороны, лекарственная форма для перорального применения представляет собой форму капсулы, и стадия получения включает наполнение подходящей капсулы гранулами и/или эксципиентами.

Подробное описание настоящего изобретения

Что касается физических свойств, ацетат эсликарбазепина показывает заметное различие по сравнению с карбамазепином и окскарбазепином, приводящее к различным проблемам для галеновых химиков. Например, окскарбазепин, карбамазепин и ацетат эсликарбазепина имеют различные кристаллические формы, и, фактически, карбамазепин и окскарбазепин, каждый показывает несколько различных кристаллических форм. Лекарственные средства с различными кристаллическими формами показывают различия в растворении, размере частиц, насыпной массе и свойствах текучести, во всех характеристиках, которые влияют на способ приготовления композиции. Например, различия в кристаллической форме лекарственных средств и в размере частиц лекарственного средства влияют на относительную растворимость и скорости растворения лекарственных средств, представляя новые проблемы для химика, занимающегося приготовлением композиции, в частности, что касается распадаемости композиции. Кристаллическая форма и размер частиц также влияют на целостность частиц, которая, в свою очередь, влияет на образование таблеток и связывание частиц во время грануляции.

Ацетат ликарбазепина является оптически активным, существуя в двух энантиомерных формах. В настоящем описании выражение «ацетат ликарбазепина» охватывает индивидуальные R- и S-изомеры, рацемическую смесь изомеров, и также нерацемические смеси R- и S-изомеров в любом соотношении. В настоящем описании ″ацетат R-ликарбазепина″ означает R-изомер в по существу чистой форме, т.е., по меньшей мере, приблизительно чистой на 90%, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно чистой на 95%, более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно чистой на 98%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно чистой на 99%. В настоящем описании ″ацетат эсликарбазепина″ или ″ацетат S-ликарбазепина″ означает S-изомер в по существу чистой форме, т.е., по меньшей мере, приблизительно чистой на 90%, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно чистой на 95%, более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно чистой на 98%, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно чистой на 99%.

Определенные физические свойства ацетата ликарбазепина вызывают проблемы для его получения в виде композиции в большом масштабе, в частности для получения композиции в виде таблетки, который является предпочтительным по причинам легкости введения и контролирования дозировки. Соединение имеет чрезвычайно низкую насыпную массу (менее чем приблизительно 0,3 г/мл). Эта низкая насыпная масса означает, что соединение показывает плохую текучесть и, следовательно, с ним сложно обращаться, в частности, в промышленном масштабе. Более того, соединение может быть сложно сжимать, что приводит к очень большим размерам таблетки. Таблетки могут также показывать очень плохую растворимость.

Авторы настоящего изобретения были способны улучшить растворение в лабораторных масштабах посредством добавления разрыхлителя до гранулирования ацетата эсликарбазепина. Однако они неожиданно обнаружили, что при добавлении части разрыхлителя к смеси после гранулирования, растворение улучшалось.

Для того чтобы уменьшить размер таблетки, количество наполнителя может быть уменьшено или удалено. Вещества, выступающие в роли наполнителей, часто имеют дополнительные эффекты, такие как связывание, которое может привести к неудовлетворительному связыванию и последующим плохим технологическим свойствам, таким как твердость или сыпучесть.

Связующие вещества в основном функционируют более эффективно, когда их используют в виде жидкостей или дисперсий. Однако авторами настоящего изобретения было обнаружено, что проблемы, описанные выше, могли бы быть решены путем получения таблетки, используя, в частности, способ влажной грануляции, в котором часть связующего вещества растворено или диспергировано в грануляционной жидкости, и остальное связующее вещество добавляют в виде порошка с ацетатом ликарбазепина. Неожиданно, насыпная масса гранулята, полученного из этой смеси, была более чем вдвое больше, чем таковая исходного вещества лекарственного средства до грануляции.

Кроме того, в другом аспекте настоящее изобретение раскрывает, что включение части разрыхлителя внутригранулярно и части вне гранул улучшало растворение.

Лекарственная форма

Предпочтительно композиция представляет собой лекарственную форму для перорального применения, более предпочтительно твердую лекарственную форму для перорального применения, такую как капсула или таблетка. Предпочтительно твердая лекарственная форма для перорального применения представляет собой таблетку. Таблетка может быть покрыта оболочкой.

Разрыхлитель

Разрыхлитель представляет собой вещество, которое помогает композиции разрушиться сразу после проглатывания. Предпочтительно общий вес композиции состоит из от приблизительно 0,5 до приблизительно 70 вес.% разрыхлителя, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 вес.% разрыхлителя, более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 15 вес.% разрыхлителя, от приблизительно 2 до приблизительно 15 вес.%, или от приблизительно 2 до приблизительно 8 вес.%.

От приблизительно 0 до приблизительно 100 вес.% от общего количества разрыхлителя может находиться в гранулах. Более предпочтительно, от приблизительно 20 до приблизительно 80 вес.% от общего количества разрыхлителя находится в гранулах. Более предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 70 вес.% от общего количества разрыхлителя находится в гранулах. Более предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 60 вес.% от общего количества разрыхлителя находится в гранулах. Более предпочтительно от приблизительно 45 до приблизительно 55 вес.% от общего количества разрыхлителя находится в гранулах. Наиболее предпочтительно от приблизительно 50 вес.% от общего количества разрыхлителя находится в гранулах. остальная доля разрыхлителя предпочтительно находится вне гранул.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления разрыхлитель находится и в грануле, и вне гранул.

Подходящие разрыхлители включают альгиновую кислоту (Kelacid™, Protacid™, Satialgine H8™), фосфат кальция, трехосновный (Tri-Cafos™, TRI-CAL WG™, TRI-TAB™), кальций-карбоксиметилцеллюлозу (ECG 505™, Nymcel ZSC™), натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Akucell™, Aquasorb™, Blanose™, Finnfix™, Nymcel Tyiose CB™), коллоидный диоксид кремния (Aerosil™, Cab-O-Sil™, Cab-O-Sil M-5P™, Wacker HDK™), кроскармеллозу натрия (Ac-Di-SoI™, Explocel™, Nymcel ZSX™, harmacel XL™, Primellose™, Solutab™, Vivasol™), кросповидон (Kollidon CL™, Kollidon CL-M™, Polyplasdone XL™, Polyplasdone XL-IO™), докузат натрия, гуаровую камедь (Galactosol™, Meprogat™, Meyprodor™, Meyprofin™, Meyproguar™), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, алюмосиликат магния (Carrisorb™, Gelsorb™, Magnabite™, Neusilin™, Pharmsorb™, Veegum™), метилцеллюлозу (Benecel™, Culminal MC™, Methocel™, Metolose™), микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcoel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™), повидон (Kollidon™, Plasdone™), альгинат натрия (Kelcosol™, Keltone™, Protanal™), натриевую соль гликолята крахмала (Explotab™, Primojel™, Vivastar P™), полакрилин калия (Amberlite IRP88™), силикатированную микрокристаллическую целлюлозу (ProSolv™), крахмал (Aytex P™, Fluftex W™, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena™, Paygel 55™, Perfectarnyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™) или прежелатинированный крахмал (Instanstarch™, Lycatab С™, Lycatab PCS™, Merigel™, National 78-1551™, Pharma-Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz, Unipure LD и Unipure WG220™), или их смеси.

Предпочтительными разрыхлителями являются супер-разрыхлители, такие как кроскармеллоза натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, микрокристаллическая целлюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза и натриевая соль гликолята крахмала. Особенно подходящим разрыхлителем является кроскармеллоза натрия. Когда разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия, общий вес композиции предпочтительно состоит из от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 вес.%, более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 15 вес.%, наиболее предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 15 вес.% разрыхлителя.

Связующее вещество

Связующее вещество представляет собой вещество, которое удерживает компоненты композиции вместе в желаемой форме композиции.

Предпочтительно общий вес композиции состоит из от приблизительно 0,5 до приблизительно 70 вес.% связующего вещества, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 вес.%, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 14 вес.%, и еще более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 9 вес.% связующего вещества.

Подходящие связующие вещества для включения в композицию по изобретению включают гуммиарабик, альгиновую кислоту (Kelacid™, Protacid™, Satialgine H8™), карбомер (Acritamer™, Carbopol™, Pemulen™, Ultrez™), натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Akucell™, Aquasorb™, Blanose™, Finnfix™, Nymcel™, Tyiose™), цератонию (Meyprofleur™), хлопковое масло, декстрин (Avedex™, Caloreen™, Crystal Gum™, Primogran W™), декстрозу (Caridex™, Dextrofm™, Lycedex PF™, Roferose™, Tabfme D-IOO™), желатин (Cryogel™, Instagel™, Solugel™), гуаровую камедь (Galactosol™, Meprogat™, Meyprodor™, Meyprofm™, Meyproguar™), гидрогенизированное растительное масло I типа (Akofine™, Lubritab™, Sterotex™, Dynasan P[omicron]O™, Softisan 154™, Hydrocote™, Lipovol™, HS-K™, Sterotex HM™), гидроксиэтилцеллюлозу (Alcoramnosan™, Cellosize™, Idroramnosan™, Liporamnosan™, Natrosol™, Tyiose PHA™), гидроксиэтилметилцеллюлозу (Culminal™, Tyiopur MH™, Tyiopur MHB™, Tyiose MB™, Tyiose MH™, Tyiose MHB™), гидроксипропилцеллюлозу (Klucel™, Methocel™, Nisso HPC™), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гипромеллозу (Benecel MHPC™, Methocel™, Metolose™, Pharmacoat™, Spectracel 6™, Spectracel 15™, Tyiopur™), алюмосиликат магния (Carrisorb™, Gelsorb™, Magnabite™, Neusilin™, Pharmsorb™, Veegum™), мальтодекстрин (С*Dry MD™, Glucidex™, Glucodry™, Lycatab DSH™, Maldex™, Maltagran™, Maltrin™, Maltrin QD™, Paselli MD 10 PH™, Star-Dri™), мальтозу (Advantose 100™), метилцеллюлозу (Benecel™, Culminal MC™, Methocel™, Metolose™), микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcocel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™), полидекстрозу (Litesse™), полиэтиленоксид (Polyox™), полиметакрилаты (Eastacryl 30D™, Eudragit™, Kollicoat МАЕ BOD™, Kollicoat МАЕ 30DP™), повидон (Kollidon™, Plasdone™), альгинат натрия (Kelcosol™, Keltone™, Protanal™), крахмал (Aytex P™, Fluftex W™, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena Paygel 55™, Perfectarnyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™), прежелатинированный крахмал (Instastarch™, Lycatab C™, Lycatab PGS™, Merigel™, National 78-1551™, Pharma-Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz™, Unipure LD™, Unipure WG 220™), стеариновую кислоту (Crodacid™, Emersol Hystrene™, Industrene™, Kortacid 1895™, Pristerene™), сахарозу и зеин, или их смеси.

Предпочтительные связующие вещества включают повидон, гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, прежелатинированный кукурузный крахмал и желатин. Наиболее предпочтительным связующим веществом является повидон. Когда связующее вещество представляет собой повидон, общий вес композиции предпочтительно состоит из от приблизительно 0,5 до приблизительно 14 вес.% связующего вещества, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 9 вес.% связующего вещества.

Смазка

Наличие смазки особенно предпочтительно, когда композиция представляет собой таблетку, поскольку смазки улучшают способ таблетирования. Смазки предотвращают агрегацию ингредиентов композиции и застревание в штамповой таблетировочной машине или машине, заполняющей касулы, и улучшают текучесть смеси композиции. Соответственно, общий вес композиции также может состоять из от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 вес.% смазки, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 3 вес.% смазки.

Подходящие смазки включают стеарат кальция (HyQual™), глицеринмоностеарат (Capmul GMS-50™, Cutina GMS™, Imwitor™ 191 и 900, Kessco GMS5™ Lipo GMS™ 410, 450 и 600, Myvaplex 600P™, Myvatex™, Protachem GMS-450™, Rita GMS™, Stepan GMS™, Tegin™, Tegin™ 503 и 515, Tegin 4100™, Tegin M™, Unimate GMS™), глицерилбегенат (Compritol 888 ATO™), глицерилпальмитостеарат (Precirol ATO 5™), гидрогенизированное касторовое масло (Castorwax™, Castorwax MP 70™, Castorwax MP 80™, Croduret™, Cutina HR™, Fancol™, Simulsol 1293™), гидрогенизированное растительное масло I типа (Akofine™, Lubritab™, Sterotex™, Dynasan P60™, Softisan 154™, Hydrocote™, Lipovol HS-K™, Sterotex HM™), лаурилсульфат магния, стеарат магния, среднецепочечные триглицериды (Captex 300™, Captex 355™, Crodamol GTC/C™, Labrafac CC™, Miglyol 810™, Miglyol 812™, Myritol™, Neobee M5™, Nesatol™, Waglinol 3/9280™), полоксамер (Lutrol™, Monolan™, Pluronic™, Synperonic™), полиэтиленгликоль (Carbowax™, Carbowax Sentry™, Lipo™, Lipoxol™, Lutrol E™, Pluriol E™), бензоат натрия (Antimol™), хлорид натрия (Alberger™), лаурилсульфат натрия (Elfan 240™, Texapon Kl 2P™), стеарилфумарат натрия (Pruv™), стеариновую кислоту (Crodacid Е570™, Emersol™, Hystrene™, Industrene™, Kortacid 1895™, Pristerene™), тальк (Altaic™, Luzenac™, Luzenac Pharma™, Magsil Osmanthus™, Magsil Star™, Superiore), стеарат сахарозы (Surf hope SE Pharma D-1803 F™) и стеарат цинка (HyQual™) или их смеси.

Предпочтительные смазки включают стеарат магния и/или лаурилсульфат натрия. В наиболее предпочтительном варианте осуществления смазка представляет собой стеарат магния.

Вещество, способствующее скольжению

Веществ, способствующие скольжению, улучшают текучесть композиции. Композиция также может содержать вещество, способствующее скольжению. Предпочтительно, общий вес композиции состоит из от приблизительно 0 до приблизительно 10 вес.% вещества, способствующего скольжению.

Подходящие вещества, способствующие скольжению, включают трехосновный фосфат кальция (Tri-Cafos™, TRI-CAL™, TRI-TAB™), силикат кальция, целлюлозу, порошкообразную (Arbocel™, Eicema™, Sanacel™, Solka-Floc™), коллоидный диоксид кремния (Aerosil™, Cab-O-Sil™, Cab-O-Sil M-5P™, Wacker HDK™), силикат магния, трисиликат магния, крахмал (Aytex P™, Fluftex W™, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena™, Paygel 55™, Perfectarnyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™. Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™) и тальк (Altaic™, Luzenac™, Luzenac Pharma™, Magsil Osmanthus™, Magsil Star™, Superiore™) или их смеси.

Предпочтительными веществами, способствующими скольжению, являются коллоидный диоксид кремния и/или тальк.

Разбавитель/наполнитель

Термин «наполнитель» и термин «разбавитель» в настоящем описании используют взаимозаменяемо. Известно, что, как правило, термин «наполнитель» используют в контексте капсулированных композиций и термин «разбавитель» в таблетированных композициях. Наполнители заполняют объем композиции, делая ее практичной при получении и удобной для потребителя при ее использовании.

Композиция может содержать разбавитель/наполнитель, которые могут находиться в количестве вплоть до приблизительно 70 вес.% от общего веса композиции.

Подходящие наполнители, если находятся в композиции, включают, например, карбонат кальция (Barcroft™, Cal-Carb™, CalciPure™, Destab™, MagGran™, Millicarb™, Pharma-Carb™, Precarb™, Sturcal™, Vivapres Ca™), фосфат кальция, двуосновный безводный (А-ТАВ™, Di-Cafos A-N™, Emcompress Anhydrous™, Fujicalin™), фосфат кальция, двуосновный дигидрат (Cafos™, Calipharm™, Calstar™, Di-Cafos™, Emcompress™), фосфат кальция трехосновный (Tri-Cafos™, TRI-CAL WG™, TRI-TAB™), сульфат кальция (Destab™, Drierite™, Snow White™, Cal-Tab™, Compactrol™, USG Terra Alba™), целлюлозу порошкообразную (Arbocel™, Eicema™, Sanacel™, Solka-Floc™), силикатированную микрокристаллическую целлюлозу (ProSolv™), ацетат целлюлозы, сжимаемый сахар (Di-Pac™), сахарную пудру, декстраны (Candex™, Emdex™), декстрин (Avedex™, Caloreen™, Crystal Gum™, Primogran W™), декстрозу (Caridex™, Dextrofin™, Lycadex PF™, Roferose™, Tab fine D-IOO™), фруктозу (Advantose™, Fructarnyl™, Fructofin™, Krystar™), каолин (Lion™, Sim 90™), лактитол (Finlac ACX™, Finlac DC™, Finlac MCX™), лактозу (Aero Flo 20™, Aero Flo 65™, Anhydrox™, CapsuLac™, Fast-Flo™, FlowLac™, GranuLac™, InhaLac™, Lactochem™, Lactohale™, Lactopress™, Microfine™, Microtose™, Pharmatose™, Prisma Lac™, Respitose™, SacheLac™, SorboLac™, Super-Tab™, Tablettose™, Wyndale™, Zeparox™), карборнат магния, оксид магния (MagGran МО™), мальтодекстрин (C*Dry MD™, Glucidex™, Glucodry™, Lycatab DSH™, Maldex™, Maltagran™, Maltrin™, Maltrin QD™, Paselli MD 10 PH™, Star-Dri™), мальтозу (Advantose 100™), маннит (Mannogem™, Pearlitol™), микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcocel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™), полидекстрозу (Litesse™), симетикон (Dow Corning Q7-2243 LVA™, Cow Corning Q7-2587™, Sentry Simethicone™), альгинат натрия (Kelcosol™, Keltone™, Protanal™), хлорид натрия (Alberger™), сорбитол (Liponec 70-NC™, Liponic 76-NCv, Meritol™, Neosorb™, Sorbifin™, Sorbitol Instant™, Sorbogem™), крахмал (Aytex P™, Fluftex W™, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena Paygel 55™, Perfectarnyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™), прежелатинизированный крахмал (Instastarch™, Lycatab C™, Lycatab PGS™, Merigel™, National 78-1551™, Pharma-Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz™, Unipure LD™, Unipure WG220™), сахарозу, трегалозу и ксилит (Klinit™, Xylifm™, Xylitab™, Xylisorb™, Xylitolo™) или их смеси.

Разбавитель/наполнитель предпочтительно выбран из фосфата кальция, двуосновного дегидрата, микрокристаллической целлюлозы или лактозы. С другой стороны, любой подходящий разбавитель/наполнитель может быть использован.

Однако в наиболее предпочтительном варианте осуществления композиция не содержит какого-либо наполнителя/разбавителя.

Ароматизатор/подсластитель

В варианте осуществления композиция дополнительно включает ароматизатор и/или подсластитель, каждый из которых может находиться в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 вес.% от общего веса композиции.

Наличие этих эксципиентов особенно желательно в педиатрических композициях. Подходящие ароматизирующие агенты включают шоколад, жевательную резинку, какао, кофе, фруктовый ароматизатор (такой как дикая вишня, банан, грейпфрут, персик и малина), масло мяты перечной, масло мяты кудрявой, апельсинное горькое масло, аромат мяты, аромат аниса, аромат меда, аромат ванили, аромат чая и аромат вербены и различные фруктовые кислоты, такие как лимонная кислота, аскорбиновая кислота и винная кислота или их смеси.

Было обнаружено, что аромат малины и аромат банана приводят к особенно вкусным продуктам. Когда ароматизирующий агент представляет собой аромат банана, общий вес композиции состоит из от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 вес.% ароматизирующего агента.

Предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 100 вес.%, более предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 100 вес.%, даже более предпочтительно от приблизительно 80 до приблизительно 100 вес.% от общего количества ароматизирующего агента находится вне гранул. Остальная доля ароматизирующего агента находится внутри гранул. Предпочтительно или вся или большая часть (по меньшей мере, от приблизительно 50 вес.%) ароматизирующего агента находится вне гранул.

Подходящий подсластитель(ли) выбраны из глюконата, аспартама, цикламата, сахаринат натрия, ксилит и мальтит или их смеси. Предпочтительно, подсластитель представляет собой аспартам или сахаринат натрия. Когда подсластитель представляет собой сахаринат натрия, общий вес композиции состоит из от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 вес.% подсластителя.

Предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 100 вес.% от общего количества подсластителя находится внутри гранул. Более предпочтительно, от приблизительно 50 до приблизительно 100 вес.% от общего количества подсластителя находится внутри гранул. Наиболее предпочтительно от приблизительно 80 до приблизительно 100 вес.% от общего количества подсластителя находится внутри гранул. Остальная доля подсластителя находится вне гранул. Предпочтительно или вся или большая часть (по меньшей мере от приблизительно 50 вес.%) подсластителя находится внутри гранул.

Увлажняющее средство

Увлажняющее средство представляет собой эксципиент, который уменьшает угол контакта твердой частицы в жидкой среде, таким образом улучшая растворимость лекарственного средства и растворение в твердых композициях.

Композиция может необязательно дополнительно содержать увлажняющее средство. Однако в предпочтительном варианте осуществления композиция не содержит какого-либо увлажняющего средства. В частности, композиция не включает какого-либо лаурилсульфата натрия.

Подходящие увлажняющие средства, если находятся в композиции, включают, например, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), гуммиарабик, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, бензалкония хлорид, стеарат кальция, глицеролмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакрогол эмульгирующий воск, сложные эфиры сорбитана, полиоксиэтиленовые алкиловые эфиры (т.е. эфиры полиэтиленгликоля, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты (также известные, как полисорбаты) (т.е. TWEEN™), полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленстеараты, фосфаты, лаурилсульфат натрия, полоксамер, додецилсульфат натрия, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксилпропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон (также известный, как PVP), илоксапол (также известный, как суперинон или тритон) и их комбинации.

Как правило, эксципиенты, смешенные с ликарбазепином до грануляции, находятся внутри гранул и могут включать один или более разбавитель/наполнитель, разрыхлитель, подсластитель, ароматизирующий агент и связующее вещество. Те эксципиенты, которые контактируют с гранулами до получения лекарственной формы для перорального применения (т.е. добавляют после грануляции) находятся, как правило, вне гранул и включают один или более наполнитель/разбавитель, разрыхлитель, смазку, ароматизирующий агент, подсластитель и вещество, способствующее скольжению. В этом случае эксципиенты могут находится вне и/или внутри гранул.

Плотность

Предпочтительно насыпная масса состава составляет, по меньшей мере, от приблизительно 0,35 г/мл, более предпочтительно, по меньшей мере, от приблизительно 0,40 г/мл, даже более предпочтительно, по меньшей мере, от приблизительно 0,45 г/мл, и еще более предпочтительно, по меньшей мере, от приблизительно 0,50 г/мл, еще более предпочтительно, по меньшей мере, от приблизительно 0,55 г/мл. Наиболее предпочтительно насыпная масса состава составляет, по меньшей мере, от приблизительно 0,60 г/мл.

Подходящие способы для определения насыпной массы состава хорошо известны для специалиста в области химии, например, из the European Pharmacopeia edition 6, Test 2.9.15 ″apparent volume″, pages 285-286, EDQM, 2007, или USP 31, vol. 1 test <616> page 231-232, The United States Pharmacopeia Convention, 2008. Объемную плотность спрессованной композиции измеряют исходя из массы и объема композиции и находится в рамках возможностей специалиста в данной области техники.

Подходящий способ описан ниже:

Аппарат

- отстойный прибор, способный к производству в 1 минуту 250±15 встряхиваний с высоты 3±0,2 мм. Основа для градуированного цилиндра с его держателем имеет массу 450±5 г.

- градуированный цилиндр на 250 мл (2-мл интервалы) с массой 220±40 г.

Способ

В сухой цилиндр вносят без прессования 100,0 г (m г) тестируемого вещества. Надежно закрепляют цилиндр в его держателе. Считывают нестабилизировавшийся видимый объем (V₀) до ближайшего миллилитра. Проводят 10, 500 и 1250 встряхиваний и считывают соответствующие объемы V₁₀, V₅₀₀, V₁₂₅₀ до ближайшего миллилитра. Если разница между V₅₀₀ и V₁₂₅₀ больше, чем 2 мл, проводят еще 1250 встряхиваний.

С другой стороны, если невозможно выбрать 100 г, выбирают тестируемый образец любой массы, но с объемом между 50 мл и 250 мл, измеряют его видимый объем, V₀, как описано выше, и взвешивают образец и уточняют массу в виде результатов.

Насыпная/объемная плотность затем может быть определена в г/мл, используя следующую формулу:

m/V₀

где m представляет собой массу в граммах и V₀ - нестабилизировавшийся видимый объем.

Предпочтительные особенности и варианты осуществления каждого аспекта настоящего изобретения являются такими же, как и для каждого другого аспекта с соответствующими изменениями, если контекст не требует иного. Например, большая часть предпочтительных особенностей применима и к таблеткам и к лекарственным формам в виде капсул.

ПРИМЕРЫ

Изобретение будет дополнительно описано со ссылкой на следующие примеры.

Примеры композиций

Пример 1

Ацетат эсликарбазепина 55-60% Разбавитель 30-40% Связующее вещество 4-6% Разрыхлитель 6-8% Смазка 0,5-1,5%

Пример 2

Ацетат эсликарбазепина 70-75% Разбавитель 12-16% Связующее вещество 4-6% Разрыхлитель 5-7% Смазка 1 0,5-1,5% Смазка 2 0,5-1,5%

Пример 3

Ацетат эсликарбазепина 82-89% Связующее вещество 7-9% Разрыхлитель 5-7% Ароматизирующий агент 0,4-0,6% Подсластитель 0,6-0,9% Смазка 0,5-1,5%

Пример 4

Ацетат эсликарбазепина 82-89% Связующее вещество 5-8% Разрыхлитель 5-8% Смазка 1-3%

Конкретные примеры:

Пример 5 - композиция сухого гранулирования

Ацетат эсликарбазепина 35-45 вес.% Микрокристаллическая целлюлоза 40-60 вес.% Кроскармеллоза натрия (внутри гранул) 5-15 вес.% Стеарат магния 0,3-2,0 вес.% Тальк 1,0-5 вес.% Стеарат магния 0,1-2,0 вес.%

Пример 6 - композиция влажной грануляции (i)

Ацетат эсликарбазепина (внутри гранул) 5-70 вес.% Emcompress^® (внутри гранул) 20-85 вес.% Повидон 1-10 вес.% Кроскармеллоза натрия (¹/₂ внутри ¹/₂ вне гранул) 1-10 вес.% Этанол 96% q.ad. Стеарат магния (вне гранул) 0,1-2,5 вес.%

Пример 7 - композиция влажной грануляции (ii)

Ацетат эсликарбазепина (внутри гранул) 65-85 вес.% Emcompress^® (внутри гранул) 10-30 вес.% Повидон (¹/₂ порошок ¹/₂ дисперсия) 1-10 вес.% Кроскармеллоза натрия (¹/₂ внутри ¹/₂ вне гранул) 1-10 вес.% Этанол 96% q.ad. Стеарат магния (вне гранул) 0,1-2,5 вес.% Лаурилсульфат натрия (вне гранул) 0,1-2,5 вес.%

Пример 8 - композиция влажной грануляции (iii)

Ацетат эсликарбазепина (внутри гранул) 65-85 вес.% Emcompress^® (внутри гранул) 5-30 вес.% Микрокристаллическая целлюлоза (внутри гранул) 5-70 вес.% Повидон (100% порошок) 1-10 вес.% Кроскармеллоза натрия (¹/₂ внутри ¹/₂ вне гранул) 1-10 вес.% Этанол 96% q.ad. Стеарат магния (вне гранул) 0,1-2,5 вес.%

Пример 9 - композиция с ароматизирующими веществами и подсластителями

Ацетат эсликарбазепина (внутри гранул) 70-90 вес.% Повидон (¹/₂ порошок ¹/₂ дисперсия) 2-15 вес.% Кроскармеллоза натрия (¹/₂ внутри ¹/₂ вне гранул) 2-15 вес.% Этанол 96% q.ad. Стеарат магния (вне гранул) 0,1-2,5 вес.% Аромат банана (вне гранул) 0,1-2,0 вес.% Сахаринат натрия (внутри гранул) 0,1-2,0 вес.%

Пример 10

Ацетат эсликарбазепина (внутри гранул) 80-90 вес.% Повидон (¹/₂ порошок ¹/₂ дисперсия) 3-10 вес.% Кроскармеллоза натрия (% внутри/ % вне гранул) 3-10 вес.% Очищенная вода q.ad. Стеарат магния (вне гранул) 0,1-3,0 вес.%

Таблетки делали как в маленьком, так и промышленном масштабе, как показано далее:

Маленький масштаб/полупромышленный

Ацетат эсликарбазепина смешивали с половиной связующего вещества, повидоном, и половиной разрыхлителя, кроскармеллозой натрия, в блендере в течение 10 минут. Остальную половину повидона диспергировали в очищенной воде. Ацетат эсликарбазепина, смесь повидон-разрыхлитель затем увлажняли очищенной водой до грануляции (⌀1,6 мм). Гранулы высушивали на полочной сушилке с экстракцией при 50°C до содержания влаги между 1,0-3,0%. Затем гранулы калибровали. Откалиброванные гранулы добавляли в другую половину кроскармеллозы натрия и перемешивали в течение 10 минут в блендере. Добавляли смазку, стеарат магния, и конечную смесь перемешивали в течение 5 минут до сжатия в таблетки.

Промышленный масштаб

Ацетат эсликарбазепина, половину связующего вещества, повидона, и половину разрыхлителя, кроскармеллозы натрия, добавляли в мешалку с большими сдвиговыми усилиями/гранулятор. Остальной повидон диспергировали в грануляционной жидкости (воде) и добавляли в гранулятор для влажной грануляции. Образованные гранулы отгружали и сушили на сушилке с псевдоожиженным слоем при 66°C до содержания влаги между 1,0-3,0%. Затем высушенные гранулы калибровали (⌀1,0 мм). Откалиброванные гранулы добавляли в другую половину кроскармеллозы натрия и перемешивали в течение 10 минут в блендере. Добавляли мазку, стеарат магния, и конечную смесь перемешивали в течение 5 минут до сжатия в таблетки.

Сравнение характеристик таблетки после влажной и сухой грануляции

Композиция и способ получения для экспериментов влажной и сухой грануляции

Исходные вещества Количество (мг/таблетка) Функция Способ получения Ацетат эсликарбазепина 600,0 Активное вещество Способ влажной грануляции
Перемешивают ацетат эсликарбазепина, Emcompress^®, повидон и ½ кроскармеллозы натрия в подходящем блендере в течение 10 минут при 25 об/мин.
Смачивают смесь этанолом. Гранулируют. Сушат (40°C) и калибруют через ⌀ 1,0 мм сито.
Добавляют остальную кроскармеллозу натрия и перемешивают в течение 10 мин при 25 об/мин.
Добавляют стеарат магния к предыдущей смеси и перемешивают в течение еще 5 минут при 25 об/мин.
Спрессовывают конечную смесь, используя продолговатые отверстия.
Способ сухой грануляции
Перемешивают ацетат эсликарбазепина, Emcompress^®, повидон и ½ кроскармеллозы натрия в подходящем блендере в течение 10 минут при 25 об/мин.
Добавляют ½ стеарата магния к смеси и перемешивают в течение
5 мин при 25 об/мин.
Спрессовывают смесь без контролирования веса и твердости полученной таблетки.
Ломают таблетки в подходящем грануляторе и пропускают полученные гранулы главным образом через ⌀ 1,6 мм сито и затем через ⌀ 1,0 мм сито.
Добавляют остальную кроскармеллозу натрия и перемешивают в течение 10 минут при 25 об/мин. Добавляют вторую часть стеарата магния и перемешивают в течение 5 минут при 25 об/мин.
Спрессовывают конечную смесь, используя продолговатые отверстия. Emcompress^® 300,0 Разбавитель Повидон 50,0 Связующее вещество Кроскармеллоза натрия 70,0 Разрыхлитель Стеарат магния 10,0 Смазка Вес конечной таблетки
  1030  

Результаты

Параметры Влажный Сухой Способ Насыпная масса (г/мл) 0,49 0,58 Европейская фармакопия, издание 6, тест 2.9.15 или USP 31 <616> Индекс сжатия (%) 11,3 18,9 Европейская фармакопия, издание 6, тест 2.9.15 или USP 31 <616> Скорость потока (г/с) 17 Нет потока Европейская фармакопия, издание 6, тест 2.9.16 или USP 31 <1174> Дозировка 600 600 н.о. Средний вес (мг) 1022 1021 Европейская фармакопия, издание 6, тест 2.9.5 Толщина (мм) 5,7 6,2 Толщину 10 таблеток измеряли с помощью определенного размера и средней величины Сыпучесть (%) 0,08 4 сломанные таблетки Европейская фармакопия, издание 6, тест 2.9.7 или USP 31 <1216> Твердость (Кр (тыс. фунтов)) 27,5 9,9 Европейская фармакопия, издание 6, тест 2.9.8 или USP 31 <1217> Растворение 30' (%) 81,5 67,9 Европейская фармакопия, издание 6, тест 2.9.3 или USP 31 <711>; использовали аппарат с лопастями при 100 об./мин. при pH 4,5

Эти результаты показывают преимущества, полученные путем использования влажной, а не сухой грануляции, причем в областях текучести, способности к сжатию и свойствах таблетки.

Эффект от добавления связующего вещества на характеристики гранулы в лабораторном масштабе и в промышленном масштабе

Серия Лабораторный масштаб Лабораторный масштаб Лабораторный масштаб Промышленный масштаб Способы Методика добавления связующего вещества Сухой 50% сухого +50% диспергированного 100% диспергированного 50% сухого +50% диспергированного н.о. Насыпная масса (г/мл) 0,53 0,54 0,54 0,61 Европейская фармакопия, издание 6, тест 2.9.15 или USP 31 <616> Индекс сжатия (%) 6,2 6,7 7,1 6,3 Европейская фармакопия, издание 6, тест 2.9.15 или USP 31 <616> Соотношение Хаузнера 1,18 1,15 1,17 1,13 Европейская фармакопия, издание 6, тест 2.9.15 или USP 31 <616> Скорость потока (г/мл) 18,3 18,6 18,9 20,2 Европейская фармакопия, издание 6, тест 2.9.16 или USP 31 <1174> Порозность (%)
([1-(насыпная масса/ реальная плотность)]×100) 61,9 61,3 61,3 56,1 Насыпную массу определяли с помощью Европейской фармакопии, издание 6, тест 2.9.15 или USP 31 <616>; Реальную плотность определяли с помощью Европейской фармакопии, издание 6, тест 2.9.23 или USP 31 <699> (газовая пикнометрия)

Эти результаты показывают, что способ добавления связующего вещества, не имея значительного эффекта в лабораторном масштабе, показал большие улучшения как в текучести, так и в плотности в промышленном масштабе.

Различные модификации для изобретения, как описано в настоящем описании, находятся в объеме настоящего изобретения. Специалист в области химии осознает, как подобрать пропорции эксципиентов для достижения результатов изобретения в объеме формулы изобретения. В то время как описаны только определенные варианты осуществления, будет понято специалистам в данной области техники, что различные изменения в форме и деталях могут быть сделаны, без отступая от сущности и объема, определенного прилагаемой формулой изобретения. Специалисты в данной области техники распознают, или будут способны установить, используя не более, чем кропотливую экспериментальную работу, много эквивалентов для конкретных вариантов осуществления, описанных конкретно в настоящем описании. Предполагается, что такие эквиваленты охвачены объемом прилагаемой формулы изобретения.

Все ссылки, указанные в настоящем описании, включены посредством ссылки в настоящее описание во всей своей полноте.

Предполагается, что все технические и научные термины, использованные в настоящем описании, если не определено ниже иначе, имеют те же значения, которые обычно подразумевает специалист в данной области техники. Ссылки на методики, использованные в настоящем описании, предназначены для отсылки к методикам в качестве, общепринятым в данной области техники, включая вариации на те методики или замены эквивалента или методики, разработанные позже, которые были бы наглядными для специалиста в данной области техники.

Используемое в настоящем описании перечисление области числовых значений предназначено того, чтобы дать понять, что варианты осуществления могут быть осуществлены на практике, используя любые значения в пределах этого диапазона, включая границы указанного диапазона. Переменная может принимать множество значений, включая любой меньший диапазон значений в пределах указанного диапазона.

Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая композиция, содержащая ацетат ликарбазепина, предпочтительно ацетат эсликарбазепина, в комбинации с приемлемыми эксципиентами, в частности связующим веществом и разрыхлителем. Также описан способ влажной грануляции для получения фармацевтической композиции. Композиция спрессована в форму таблетки, которая имеет уменьшенный размер и уменьшенную объемную плотность. 8 н. и 71 з.п. ф-лы, 10 пр.

1. Фармацевтический состав, содержащий ацетат ликарбазепина в комбинации со связующим веществом и разрыхлителем, где состав имеет насыпную массу, по меньшей мере, 0,3 г/мл и получен с помощью влажной грануляции, где указанный состав включает гранулы ацетата ликарбазепина, и в котором, по меньшей мере, часть разрыхлителя находится внутри гранул и, по меньшей мере, часть разрыхлителя находится вне гранул.

2. Фармацевтический состав по п.1, где состав имеет насыпную массу, по меньшей мере, 0,35 г/мл.

3. Фармацевтический состав по п.1, где состав имеет насыпную массу, по меньшей мере, 0,40 г/мл.

4. Фармацевтический состав по п.1, где состав имеет насыпную массу, по меньшей мере, 0,45 г/мл.

5. Фармацевтический состав по п.1, где состав имеет насыпную массу, по меньшей мере, 0,50 г/мл.

6. Фармацевтический состав по п.1, где состав имеет насыпную массу, по меньшей мере, 0,55 г/мл.

7. Фармацевтический состав по п.1, где состав имеет насыпную массу, по меньшей мере, 0,60 г/мл.

8. Фармацевтический состав по любому одному из пп.1-7, где ацетат ликарбазепина представляет собой ацетат эсликарбазепина.

9. Фармацевтический состав по п.1, где разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

10. Фармацевтический состав по п.1, где связующее вещество представляет собой повидон.

11. Фармацевтический состав по п.1, где разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия и связующее вещество представляет собой повидон.

12. Фармацевтическая композиция, полученная из фармацевтического состава по любому одному из пп.1-11 и содержащая, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

13. Фармацевтическая композиция по п.12 в форме спрессованной лекарственной формы для перорального применения.

14. Способ получения фармацевтического состава по любому одному из пп.1-11, включающий следующие стадии:
- смешение ацетата ликарбазепина с, по меньшей мере, частью от общего количества разрыхлителя и либо с частью, либо с общим количеством связующего вещества;
- предоставление подходящей грануляционной жидкости, необязательно растворяя или диспергируя в ней остальную долю от общего количества связующего вещества;
- гранулирование смеси со стадии смешения, используя грануляционную жидкость из предыдущей стадии с получением гранул; и
- приведение в контакт гранулы с, по меньшей мере, одним эксципиентом, включающим остальную часть разрыхлителя, с получением указанного состава.

15. Способ по п.14, где ацетат ликарбазепина смешивают с 20-80 вес.% от общего количества связующего вещества.

16. Способ по п.15, где ацетат ликарбазепина смешивают с 30-75 вес.% от общего количества связующего вещества.

17. Способ по п.16, где ацетат ликарбазепина смешивают с 40-70 вес.% от общего количества связующего вещества.

18. Способ по любому одному из пп.14-17, где связующее вещество, смешенное с ацетатом ликарбазепина, представляет собой порошок.

19. Способ по любому одному из пп.14-17, где способ дополнительно включает стадию сушки гранул.

20. Способ по любому одному из пп.14-17, дополнительно включающий получение пероральной дозированной формы.

21. Способ по п.20, где ацетат ликарбазепина имеет насыпную массу 0,25 г/мл для 0,4 г/мл до стадии гранулирования, и состав имеет насыпную массу, по меньшей мере, 0,4 г/мл до получения лекарственной формы для перорального применения.

22. Способ по п.20, где лекарственная форма для перорального применения представляет собой капсулу, и стадия получения включает наполнение капсулы гранулами или составом.

23. Способ по п.20, где лекарственная форма для перорального применения представляет собой таблетку, и стадия получения включает сжатие.

24. Способ по п.23, где таблетка имеет объемную плотность 0,5-1,5 г/мл.

25. Способ по п.24, где таблетка имеет объемную плотность 0,6-1,4 г/мл.

26. Способ по п.25, где таблетка имеет объемную плотность 0,7-1,3 г/мл.

27. Способ по п.26, где таблетка имеет объемную плотность 0,8-1,2 г/мл.

28. Способ по любому одному из пп.14-17, где ацетат ликарбазепина представляет собой ацетат эсликарбазепина.

29. Способ по любому одному из пп.14-17, где разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия.

30. Способ по любому одному из пп.14-17, где связующее вещество представляет собой повидон.

31. Способ по любому одному из пп.14-17, где разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия и связующее вещество представляет собой повидон.

32. Фармацевтическая композиция в форме спрессованной лекарственной формы для перорального применения, содержащая ацетат ликарбазепина в комбинации со связующим веществом, таким как повидон, и разрыхлителем, таким как кроскармеллоза натрия, указанная композиция включает гранулы ацетата ликарбазепина, и в которой, по меньшей мере, часть разрыхлителя находится внутри гранул и остальная часть разрыхлителя находится вне гранул, и где композиция в форме спрессованной лекарственной формы для перорального применения имеет объемную плотность 0,5-1,5 г/мл.

33. Фармацевтическая композиция по п.32, где композиция включает общее количество разрыхлителя, составляющее 0,5-70 вес.%.

34. Фармацевтическая композиция по п.32, где 20-80 вес.% от общего количества разрыхлителя находится в гранулах.

35. Фармацевтическая композиция по п.32, где 30-70 вес.% от общего количества разрыхлителя, находящегося в композиции, находится в гранулах.

36. Фармацевтическая композиция по п.32, где 40-60 вес.% от общего количества разрыхлителя, находящегося в композиции, находится в гранулах.

37. Фармацевтическая композиция по п.32, где 45-55 вес.% от общего количества разрыхлителя, находящегося в композиции, находится в гранулах.

38. Фармацевтическая композиция по п.32, где 50 вес.% от общего количества разрыхлителя, находящегося в композиции, находится в гранулах.

39. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.32-38, где композиция включает 0,5-70 вес.% связующего вещества.

40. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.32-38, где композиция дополнительно включает смазку.

41. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.32-38, где композиция дополнительно включает вещество, способствующее скольжению.

42. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.32-38, где композиция дополнительно включает наполнитель/разбавитель.

43. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.32-38, где композиция не содержит наполнитель/разбавитель.

44. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.32-38, где композиция дополнительно включает ароматизирующий агент.

45. Фармацевтическая композиция по п.44, где часть ароматизирующего агента находится внутри гранул, и остальная часть находится вне гранул.

46. Фармацевтическая композиция по п.45, где, по меньшей мере, от приблизительно 50 вес.% ароматизирующего агента находится вне гранул.

47. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.32-38, где композиция дополнительно включает подсластитель.

48. Фармацевтическая композиция по п.47, где часть подсластителя находится внутри гранул, и остальная часть подсластителя находится вне гранул.

49. Фармацевтическая композиция по п.47, где, по меньшей мере, 50 вес.% подсластителя находится в гранулах.

50. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.32-38, где лекарственная форма для перорального применения представляет собой таблетку.

51. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.32-38, где ацетат ликарбазепина представляет собой ацетат эсликарбазепина.

52. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.32-38, где композиция имеет объемную плотность 0,6-1,4 г/мл.

53. Фармацевтическая композиция по п.52, где композиция имеет объемную плотность 0,7-1,3 г/мл.

54. Фармацевтическая композиция по п.52, где композиция имеет объемную плотность 0,8-1,2 г/мл.

55. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтический состав, полученный способом по любому одному из пп.14-31, в комбинации с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

56. Способ получения фармацевтической лекарственной формы ацетата ликарбазепина для перорального применения по п.32, включающий следующие стадии:
- получение фармацевтического состава, имеющего насыпную массу, по меньшей мере, 0,3 г/мл, способом по любому одному из пп.14-31; и
- получение лекарственной формы для перорального применения.

57. Способ по п.56, где ацетат ликарбазепина имеет насыпную массу 0,25-0,4 г/мл до стадии получения гранул.

58. Способ по п.56, где лекарственная форма для перорального применения представляет собой таблетку.

59. Способ по п.56, где стадия получения включает сжатие.

60. Способ по п.58, где таблетка имеет объемную плотность 0,5-1,5 г/мл.

61. Способ по п.58, где таблетка имеет объемную плотность 0,6-1,4 г/мл.

62. Способ по п.58, где таблетка имеет объемную плотность 0,7-1,3 г/мл.

63. Способ по п.58, где таблетка имеет объемную плотность 0,8-1,2 г/мл.

64. Способ по любому одному из пп.56-63, где ацетат ликарбазепина представляет собой ацетат эсликарбазепина.

65. Фармацевтическая композиция в форме твердой лекарственной формы для перорального применения, содержащая:
ацетат эсликарбазепина 82-89% связующее вещество 5-8% разрыхлитель 5-8% смазку 1-3%

и необязательно один или более дополнительных эксципиентов,
где композиция имеет объемную плотность 0,5-1,5 г/мл.

66. Фармацевтическая композиция по п.65, в которой дополнительные эксципиенты отсутствуют.

67. Фармацевтическая композиция по п.65, в которой дополнительные эксципиенты включают растворитель/наполнитель, вещество, способствующее скольжению, подсластитель и ароматизатор.

68. Фармацевтическая композиция по п.65, в которой дополнительные эксципиенты включают подсластитель и/или ароматизатор.

69. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.65-68, где лекарственная форма для перорального применения представляет собой таблетку.

70. Фармацевтическая композиция в форме твердой лекарственной формы для перорального применения, содержащая:
ацетат эсликарбазепина 80-90% повидон 3-10% кроскармеллозу натрия 3-10% очищенную воду до нужного объема стеарат магния 0,1-3,0%

и необязательно один или более дополнительных эксципиентов,
где композиция имеет объемную плотность 0,5-1,5 г/мл.

71. Фармацевтическая композиция по п.70, в которой композиция включает гранулы, и часть кроскармеллозы натрия находится внутри гранул и остальная часть находится вне гранул.

72. Фармацевтическая композиция по п.70 или 71, в которой композиция включает гранулы, и ацетат эсликарбазепина находится внутри гранул.

73. Фармацевтическая композиция по п.70 или 71, в которой композиция включает гранулы, и стеарат магния находится вне гранул.

74. Фармацевтическая композиция по п.70 или 71, в которой композиция включает гранулы, и часть повидона находится в форме порошка, и остальная часть находится в виде дисперсии в грануляционной жидкости.

75. Фармацевтическая композиция по п.70, содержащая:
ацетат эсликарбазепина (внутри гранул) 80-90% повидон (½ порошок ½ дисперсия) 3-10% кроскармеллозу натрия (½ внутри/ ½ вне гранул) 3-10% очищенную воду до нужного объема стеарат магния (вне гранул) 0,1-3,0%

и необязательно один или более дополнительных эксципиентов.

76. Фармацевтическая композиция по п.75, в которой дополнительные эксципиенты отсутствуют.

77. Фармацевтическая композиция по п.75, в которой дополнительные эксципиенты включают растворитель/наполнитель, вещество, способствующее скольжению, подсластитель и ароматизатор.

78. Фармацевтическая композиция по п.75, в которой дополнительные эксципиенты включают подсластитель и/или ароматизатор.

79. Фармацевтическая композиция по любому из пп.75-78, где лекарственная форма для перорального применения представляет собой таблетку.