РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке № 62/511832, поданной 26 мая 2017 года. Содержание приоритетного документа включено в данный документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к применению антитела против α4β7 интегрина, например, ведолизумаба, для лечения или профилактики хронического резервуарного илеита.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Резервуарный илеит является недостаточно изученным патологическим состоянием, с сообщенной совокупной частотой выявления, составляющей от 23% до 46% в течение 10-11 лет у пациентов, перенесших оперативное вмешательство в области илеоанального резервуара (Fazio VW, et al. Ileal pouch-anal anastomoses complications and function in 1005 patients. Ann Surg 1995;222(2): 120-7; Ferrante M, et al. Outcome after proctocolectomy with ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2008;14(1): 20-8). Этиология резервуарного илеита, вероятно, является многофакторной. Резервуарный илеит может быть частично обусловлен воздействием на слизистую оболочку илеоанального резервуара токсичных компонентов кала, таких как жирные кислоты с короткой цепью, а также желчные кислоты, к которым слизистая оболочка может никогда полностью не адаптироваться. Измененная иммунорегуляция, ранее не диагностированная болезнь Крона (БК), поражающая подвздошную кишку, и ишемия, вызванная снижением кровотока в слизистой оболочке, также могут быть связаны с этиологией резервуарного илеита (Shen B. Acute and chronic pouchitis--pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9(6): 323-33).
Клинический ответ при резервуарном илеите на лечение антибиотиками, такими как метронидазол или ципрофлоксацин, а также пробиотиками, включая лактобациллы, позволяют предположить, что фекальный стаз, инфекция C. Difficile, избыточный бактериальный рост или дисбиоз (измененные пропорции популяций бактерий в кале) могут быть триггерными факторами. Другие терапевтические агенты, применяемые для лечения резервуарного илеита с переменным успехом, включают мезаламин, кортикостероиды, питательные вещества (жирные кислоты с короткой цепью, глютамин или растворимые волокна, вводимые в виде суппозитория или клизмы), иммуномодифицирующие агенты, сигареты и трансдермальный никотин, вещества, содержащие бистмус (bisthmus), а также аллопуринол. (Shen B. Acute and chronic pouchitis-pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9(6): 323-33). Важно отметить, что ни один из этих способов лечения не доказал свою эффективность в клинических исследованиях. Кроме того, из-за их неспецифического механизма действия применение некоторых из этих способов лечения может подвергать пациентов риску инфекционных осложнений.
Были опубликованы результаты трех клинических исследований пробиотического агента VSL # 3 для первичной и вторичной профилактики резервуарного илеита, которые продемонстрировали эффективность от 85% до 90%. Тем не менее в другом исследовании не удалось воспроизвести долгосрочную эффективность в повседневной практике.
В то время как у пациентов с резервуарным илеитом может быть эффективной кратковременная антибактериальная терапия, некоторые пациенты страдают рецидивирующим резервуарным илеитом и нуждаются в длительной антибактериальной терапии для поддержания ремиссии или в более радикальном варианте лечения - хирургическом удалении илеорезервуара. Тактика лечения хронического или рецидивирующего резервуарного илеита часто включает в себя длительный прием антибиотиков, причем метронидазол и ципрофлоксацин являются наиболее часто назначаемыми антибиотиками (Mahadevan et al. Diagnosis and management of pouchitis. Gastroenterology 2003;124(6): 1636-50).
В настоящее время в Соединенных Штатах Америки или в Европе нет одобренных препаратов для лечения или профилактики резервуарного илеита. Таким образом, существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в эффективных способах лечения резервуарного илеита, особенно хронического резервуарного илеита.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В изобретении, представленном в данном документе, описаны, среди прочего, способы лечения резервуарного илеита путем введения субъекту антитела против α4β7 интегрина, например, ведолизумаба. Кроме того, в данном изобретении предлагаются способы лечения хронического резервуарного илеита путем введения субъекту антитела против α4β7 интегрина, например, ведолизумаба.
В одном аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, и введение терапевтически эффективной дозы антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента указанному субъекту таким образом, чтобы осуществлять лечение хронического резервуарного илеита, при этом антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 3, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 2; и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 8, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 7, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 6.
В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека, страдающего хроническим резервуарным илеитом, и введение терапевтически эффективной дозы антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента указанному субъекту таким образом, чтобы осуществлять лечение хронического резервуарного илеита, при этом антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 3, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 2; и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 8, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 7, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 6, и при этом субъект-человек имеет эндоскопический подбалл индекса активности резервуарного илеита (PDAI), равный 6 при отборе, и/или является TNFα-"наивным" при отборе.
В одном варианте осуществления данного изобретения терапевтически эффективную дозу выбирают из группы, состоящей из 108 мг, 300 мг и 600 мг.
В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, и введение субъекту-человеку начальной дозы 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента с одной или большим количеством последующих доз 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента, по меньшей мере каждые две недели таким образом, чтобы осуществлять лечение хронического резервуарного илеита у указанного субъекта, при этом антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 3, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 2; и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 8, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 7, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 6.
В другом аспекте данное изобретение включает способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека с хроническим резервуарным илеитом;
введение начальной дозы 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента субъекту-человеку; введение второй дозы 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента примерно через две недели после начальной дозы; введение третьей дозы 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента примерно через шесть недель после начальной дозы; и введение одной или большего количества последующих доз 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента каждые восемь недель после третьей дозы, при этом антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 3, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 2; и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 8, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 7, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 6.
В еще одном аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у человека, при этом указанный способ включает выбор человека с хроническим резервуарным илеитом;
введение начальной дозы антитела 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента субъекту-человеку; введение второй дозы 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента примерно через две недели после начальной дозы; введение третьей дозы 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента примерно через шесть недель после начальной дозы; и введение дозы 300 мг антитела против α4β7 или
его антигенсвязывающего фрагмента, каждые четыре или восемь недель после третьей дозы, при этом антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 3, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 2; и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 8, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 7, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 6.
В дополнительном аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у человека, при этом указанный способ включает выбор человека с хроническим резервуарным илеитом;
введение начальной дозы 600 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента субъекту-человеку; введение второй дозы 600 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента примерно через две недели после начальной дозы; введение третьей дозы 600 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента примерно через шесть недель после начальной дозы; и введение дозы 600 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента каждые четыре или восемь недель после третьей дозы, при этом антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 3, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 2; и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 8, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 7, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 6.
В дополнительном аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у человека, при этом указанный способ включает выбор человека с хроническим резервуарным илеитом;
введение начальной дозы антитела 300 или 600 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента субъекту-человеку; введение второй дозы 300 или 600 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента примерно через две недели после начальной дозы; введение третьей дозы 300 или 600 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего
фрагмента примерно через шесть недель после начальной дозы; и подкожное введение дозы 108 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента каждую одну или две недели после третьей дозы, при этом антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 3, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 2; и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 8, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 7, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 6.
В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, и введение терапевтически эффективной дозы антитела против α4β7 указанному субъекту таким образом, чтобы осуществлять лечение хронического резервуарного илеита, при этом антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб, при этом субъект-человек имеет эндоскопический подбалл PDAI, равный 6 при отборе, и/или субъект-человек является TNFα -"наивным" при отборе.
В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO: 1 и вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 5.
В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, как указано в SEQ ID NO: 9 и легкую цепь, как указано в SEQ ID NO: 10.
В одном варианте осуществления данного изобретения терапевтически эффективную дозу выбирают из группы, состоящей из 108 мг, 300 мг и 600 мг.
В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 представляет собой антитело IgG, например, изотип IgG1 или IgG4.
В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент является гуманизированным.
В одном аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, и введение терапевтически эффективной дозы антитела против α4β7 указанному субъекту таким образом, чтобы осуществлять лечение хронического резервуарного илеита, при этом антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб. В одном варианте осуществления данного изобретения терапевтически эффективную дозу ведолизумаба выбирают из группы, состоящей из 108 мг, 300 мг и 600 мг.
В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, и введение субъекту-человеку начальной дозы 300 мг антитела против α4β7 с одной или большим количеством последующих доз 300 мг антитела против α4β7, по меньшей мере каждые две недели таким образом, чтобы осуществлять лечение хронического резервуарного илеита у указанного субъекта, при этом антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб.
В еще одном аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, и введение субъекту-человеку начальной дозы 300 мг антитела против α4β7; введение второй дозы 300 мг антитела против α4β7 примерно через две недели после начальной дозы; введение третьей дозы 300 мг антитела против α4β7 примерно через шесть недель после начальной дозы; и введение одной или большего количества последующих доз 300 мг антитела против α4β7 каждые восемь недель после третьей дозы, при этом антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб.
В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, и введение субъекту-человеку начальной дозы 600 мг антитела против α4β7 с одной или большим количеством последующих доз 600 мг антитела против α4β7, по меньшей мере каждые две недели таким образом, чтобы осуществлять лечение хронического резервуарного илеита у указанного субъекта, при этом антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб.
В еще одном аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, и введение субъекту-человеку начальной дозы 600 мг антитела против α4β7 субъекту-человеку; введение второй дозы 600 мг антитела против α4β7 примерно через две недели после начальной дозы; введение третьей дозы 600 мг антитела против α4β7 примерно через шесть недель после начальной дозы; и введение одной или большего количества последующих доз 300 мг антитела против α4β7 каждые восемь недель после третьей дозы, при этом антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб.
В определенных вариантах осуществления данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, и введение субъекту-человеку начальной дозы 300 мг или 600 мг антитела против α4β7 с последующей дозой 300 мг или 600 мг антитела против α4β7, по меньшей мере каждые две недели после этого таким образом, чтобы осуществлять лечение хронического резервуарного илеита у указанного субъекта, при этом антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб.
В дополнительном аспекте данного изобретения предлагается способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор человека с хроническим резервуарным илеитом;
введение субъекту-человеку начальной дозы 300 мг или 600 мг антитела против α4β7 субъекту-человеку; введение второй дозы 300 мг или 600 мг антитела против α4β7 примерно через две недели после начальной дозы; введение третьей дозы 300 мг или 600 мг антитела против α4β7 примерно через шесть недель после начальной дозы; и введение одной или большего количества последующих доз 300 мг или 600 мг антитела против α4β7 каждые восемь недель после третьей дозы,
при этом антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб.
В одном варианте осуществления данного изобретения начальная доза составляет 300 мг, а последующая доза составляет 600 мг и вводится каждые четыре недели или каждые восемь недель после начальной дозы.
В другом варианте осуществления данного изобретения начальная доза составляет 600 мг, а последующая доза составляет 600 мг и вводится каждые четыре недели или каждые восемь недель после начальной дозы.
В другом варианте осуществления данного изобретения начальная доза составляет 300 мг, и последующая доза составляет 300 мг и вводится каждые четыре недели после начальной дозы.
В одном варианте осуществления, данное изобретение дополнительно включает введение, например, ежедневно, антибиотика, например, ципрофлоксацина, субъекту-человеку. В одном варианте осуществления данного изобретения введение антибиотика прекращают через 4 недели после первоначального введения антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъект-человек получал длительную непрерывную терапию антибиотиками в низких дозах или получал частую пульс-терапию антибиотиками до отбора (что использовалось для отбора) для способов лечения, описанных в данном документе.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъект-человек имел илеоанальный резервуарный анастомоз (IPAA) по меньшей мере за один год до отбора.
В одном варианте осуществления данного изобретения у субъекта-человека имеется воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). В одном варианте осуществления данного изобретения ВЗК представляет собой язвенный колит, например, ЯК средней или тяжелой степени тяжести. В одном варианте осуществления данного изобретения ВЗК представляет собой болезнь Крона, например, болезнь Крона средней или тяжелой степени тяжести.
В одном аспекте, способы по данному изобретению применяют для достижения клинической ремиссии резервуарного илеита у субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъект-человек достигает ремиссии примерно через 14 недель после начальной дозы антитела против α4β7 или ведолизумаба. В одном варианте осуществления данного изобретения субъект-человек достигает ремиссии примерно через 34 недели после начальной дозы антитела против α4β7 или ведолизумаба.
В одном варианте осуществления данного изобретения ремиссия определяется как резервуарный илеит, имеющий модифицированный индекс активности резервуарного илеита (mPDAI) < 5, и снижение общего балла mPDAI на ≥ 2 от исходного уровня.
В одном варианте осуществления данного изобретения, способы, описанные в данном документе, применяют для лечения субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, при этом субъект-человек достигает по меньшей мере одного из следующих показателей: симптоматическая ремиссия резервуарного илеита, изменение эндоскопического балла PDAI на неделе 14 и 34 по сравнению с исходным уровнем, изменение балла гистологических данных PDAI на неделе 14 и 34 по сравнению с исходным уровнем, изменение балла PDAI на неделе 14 и 34 по сравнению с исходным уровнем, изменение общего балла и балла по подшкале анкеты для оценки воспалительного заболевания кишечника (IBDQ) на неделе 14, 22 и 34 по сравнению с исходным уровнем, или изменение балла по Кливлендской шкале комплексной оценки качества жизни из 3 пунктов (CGQL) на неделе 14, 22 и 34 по сравнению с исходным уровнем.
В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 вводят субъекту-человеку внутривенно. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 вводят субъекту-человеку подкожно.
В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, применяемое в способах, описанных в данном документе, представляет собой этролизумаб. В одном варианте осуществления данного изобретения этролизумаб вводят подкожно, например, субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, в дозе 105 мг в неделю 0 и каждые четыре недели после этого.
Кроме того, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения предлагается антитело против α4β7 для применения при лечении хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, имеющего воспалительное заболевание кишечника, такое как язвенный колит. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб и применяется для лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, имеющего воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона или язвенный колит, путем введения 300 мг ведолизумаба пациенту-человеку в неделю 0, неделю 2, неделю 6 и каждые восемь недель после этого. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб и применяется для лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, имеющего воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона или язвенный колит, путем введения 300 мг ведолизумаба пациенту-человеку в неделю 0, неделю 2, неделю 6 и каждые четыре недели после этого. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб и применяется для лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, имеющего воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона или язвенный колит, путем введения 108 мг ведолизумаба пациенту-человеку в неделю 0, неделю 2, неделю 6 и каждые две недели после этого. Ведолизумаб можно вводить подкожно или внутривенно. Также рассматриваются другие антитела против α4β7, такие как этролизумаб, для применения в лечении хронического резервуарного илеита с помощью способов и других параметров лечения (например, субпопуляций, клинических критериев оценки), описанных в данном документе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
В последнее время различными исследователями были завершены исследования с применением ведолизумаба для лечения хронического резервуарного илеита у пациентов с язвенным колитом. В одном исследовании, описанном в Bar et al. (Bar et al. (Dec. 2017) Aliment. Pharmacol. Ther. 47: 581-587), пациенты с язвенным колитом и рефрактерным резервуарным илеитом (хронический антибиотик-зависимый резервуарный илеит) получали 300 мг ведолизумаба внутривенно в недели: ноль, два, шесть и десять. В недели ноль, два, шесть, десять и четырнадцать пациенты были проанализированы на предмет улучшения их состояния при рефрактерном резервуарном илеите с применением шкалы Oresland (OS). После четырнадцати недель лечения у всех двадцати пациентов в исследовании наблюдалось снижение бала по шкале ОС (что свидетельствует об улучшении), а семнадцать пациентов смогли прекратить лечение антибиотиками. Такое исследование обосновывает способы, описанные в данном документе, относящиеся к применению антитела против α4β7, такого как ведолизумаб, для лечения хронического резервуарного илеита.
I. Определения
Для упрощения понимания данного изобретения сначала будут обозначены некоторые термины ниже.
В данном контексте термин «резервуарный илеит» относится к воспалению илеоанального резервуарного анастомоза (IPAA) (также называемого в данном документе «илеорезервуар»). Хронический резервуарный илеит относится к существующему воспалению резервуара, которое может быть субклиническим или нет, и которое иногда обостряется (рецидивирует). В данном контексте термины «хронический резервуарный илеит» или «рецидивирующий резервуарный илеит» относятся к рецидивирующему или рефрактерному к лечению заболеванию. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения рецидивирующий резервуарный илеит представляет собой заболевание, при котором после лечения возникают обострения. В данном контексте термин «рефрактерный к лечению» относится к заболеванию или патологическому состоянию, которое обычно не реагирует на предпринятые попытки лечения. В одном варианте осуществления данного изобретения рефрактерный к лечению хронический резервуарный илеит представляет собой хронический резервуарный илеит, который является невосприимчивым к лечению антибиотиками (то есть хронический резервуарный илеит, рефрактерный к лечению антибиотиками). В одном варианте осуществления данного изобретения рефрактерный к лечению хронический резервуарный илеит является антибиотико-зависимым, например, характеризующимся потребностью в длительной терапии антибиотиками и/или пробиотиками. В одном варианте осуществления данного изобретения рефрактерный к лечению хронический резервуарный илеит представляет собой хронический резервуарный илеит, который не реагирует на лечение антагонистом TNFα (то есть, TNF-рефрактерный хронический резервуарный илеит). Для субъекта-человека, имеющего резервуарный илеит, следует, что он подвергся тотальной проктоколэктомии и формированию илеоанального резервуарного анастомоза (IPAA).
Термин «исходный уровень» относится к начальной точке, применяемой для сравнения. В одном варианте осуществления данного изобретения исходный уровень относится к моменту времени, например, день 0, перед лечением антителом анти-α4β7 или его антигенсвязывающим фрагментом.
Термин «ремиссия», по отношению к резервуарному илеиту, означает клиническое состояние, при котором у субъекта с диагностированным резервуарным илеитом, активное заболевание отсутствует. В одном варианте осуществления данного изобретения субъект, имеющий резервуарный илеит, находится в стадии ремиссии, если указанный субъект имеет балл модифицированного индекса активности резервуарного илеита (mPDAI) менее 5. В другом варианте осуществления данного изобретения ремиссия определяется как снижение общего балла mPDAI у субъекта на> 2 пункта по сравнению с баллом mPDAI у субъекта на исходном уровне, например, до лечения антителом анти- α4β7. В одном варианте осуществления данного изобретения ремиссия определяется как балл PDAI менее 7 и/или снижение на 3 или более пунктов балла PDAI по сравнению с баллом на исходном уровне у субъекта до лечения.
Термин «лечение» или «воздействие» означает любое лечение заболевания или нарушения у субъекта-человека, включая: предотвращение или защиту от заболевания или нарушения, то есть предотвращение развития клинических симптомов; ингибирование заболевания или нарушения, то есть остановка или подавление развития клинических симптомов; и/или облегчение заболевания или нарушения, то есть достижение регресса клинических симптомов. В одном варианте осуществления данного изобретения лечение хронического резервуарного илеит достигается, когда субъект, имеющий хронический резервуарный илеит, прекращает прием антибиотиков после получения схемы введения сантителом анти-α4β7.
Термин «терапевтически эффективная доза» определяется как количество, достаточное для излечения или по меньшей мере частичного прерывания заболевания и его осложнений у пациента, который уже страдает от заболевания. В одном варианте осуществления данного изобретения терапевтически эффективная доза представляет собой дозуантитела против α4β7, которая способна ослабить симптом и/или устранить или уменьшить осложнение (например, длительное применение антибиотика), связанное с хроническим резервуарным илеитом, у субъекта-человека, имеющего указанное заболевание. В одном варианте осуществления данного изобретения терапевтически эффективная доза представляет собой дозу антитела против α4β7, которая способна снизить балл индекса активности резервуарного илеита (PDAI) или снизить балл модифицированного индекса PDAI до балла, который является меньшим по сравнению с тем, который определялся для хронического резервуарного илеита у субъекта-человека на момент постановки диагноза хронического резервуарного илеита. В другом варианте осуществления данного изобретения терапевтически эффективная доза представляет собой дозу, которая способна прекратить длительное лечение антибиотиками или кортикостероидами.
Молекула клеточной поверхности, «интегрин α4β7» или «α4β7» (применяется по всему документу взаимозаменяемо), представляет собой гетеродимер цепи α4 (CD49D, ITGA4) и цепи β7 (ITGB7). Гены α4 и β7 человека (GenBank (Национальный центр биотехнологической информации, Bethesda, Md.) RefSeq номера доступа (NM_000885 и NM_000889, соответственно) экспрессируются B- и T-лимфоцитами, в частности CD4+ лимфоцитами памяти. Типовый для многих интегринов, α4β7 может существовать либо в состоянии покоя, либо в активированном состоянии. Лиганды для α4β7 включают молекулу адгезии сосудистого эндотелия (VCAM), фибронектин и слизистый адрессин (MAdCAM (например, MAdCAM-1)).
В данном контексте термин «антитело против α4β7» или «антитело против α4β7 интегрина» относится к антителу, которое специфически связывается с α4β7 интегрином. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 блокирует или ингибирует связывание α4β7 интегрина с одним или большим количеством его лигандов. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 связывается с α4β7, но не с α4β1 или αEB7. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб.
В данном контексте термин «антитело» означает любую антигенсвязывающую молекулу, содержащую CDR, которые специфически связываются или взаимодействуют с конкретным антигеном (например, α4β7 интегрином). В одном варианте осуществления данного изобретения антитело представляет собой антитело IgG, содержащее четыре полипептидные цепи, две тяжелые (Н) цепи и две легкие (L) цепи, связанные между собой дисульфидными связями. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (сокращенно обозначается в данном документе как HCVR или VH) и константной области тяжелой цепи (CH). Константная область тяжелой цепи состоит из трех доменов, СН1, СН2 и СН3. Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (сокращенно обозначается в данном документе как LCVR или VL) и константной области легкой цепи. Константная область легкой цепи состоит из одного домена, CL. Области VH и VL можно дополнительно разделить на области гипервариабельности, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), которые чередуются с областями, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL содержит три CDR и четыре FR, выстроенных от аминоконца к карбоксильному концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. CDR определяются как гипервариабельные домены, которые определяют антигенсвязывающую специфичность антитела. Примеры антител IgG включают IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Другие типы антител, содержащих тяжелые и легкие цепи, включают IgM, IgA1, IgA2, IgD и IgE.
В данном контексте термины «фрагмент антитела» или «антигенсвязывающий фрагмент антитела», применяемые по всему документу взаимозаменяемо, относятся к фрагментам Fab, Fab', F (ab')2 и Fv, одноцепочечным антителам, функциональным антителам тяжелой цепи (нанотела), а также любой части антитела, обладающей специфичностью по меньшей мере к одному желаемому эпитопу, который конкурирует с интактным антителом за специфическое связывание (например, выделенная часть определяющей комплементарность области, имеющая достаточные каркасные последовательности, чтобы специфически связываться с эпитопом). Антигенсвязывающие фрагменты могут быть получены с помощью рекомбинантных метододик или посредством ферментативного или химического расщепления антитела.
В данном контексте термин «моноклональное антитело» относится к антителу, полученному из популяции по существу гомогенных антител, то есть отдельных антител, составляющих популяцию и которые являются идентичными и/или связывают один и тот же эпитоп, за исключением возможных вариантов, которые могут возникать в процессе продукции моноклонального антитела, при этом такие варианты обычно присутствуют в незначительных количествах. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые обычно включают разные антитела, направленные против разных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено на одну детерминанту антигена. Термин «моноклональный» указывает на характер антитела, полученного по существу из гомогенной популяции антител, и не должен быть истолкован как требующий продукции антитела каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела, которые предназначены для применения в соответствии с данным изобретением, могут быть получены с помощью гибридомного способа, впервые описанного Kohler et al., Nature, 256: 495 (1975), или могут быть получены с помощью способов рекомбинантной ДНК (см., например, патент США № 4816567). «Моноклональные антитела» также могут быть выделены из библиотек фаговых антител с помощью методик, описанных в Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991) и Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991), например.
Моноклональные антитела в данном документе конкретно включают «химерные» антитела, в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям антител конкретного вида животных или антител, принадлежащих к конкретному классу или подклассу, в то время как остальная часть цепи(ей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям антител другого вида животных или антител, принадлежащих к другому классу или подклассу, а также фрагментам таких антител, при условии, что они демонстрируют желательную биологическую активность (патент США № 4816567 и Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6851-6855 (1984)).
В данном контексте термин «гуманизированное антитело» относится к химерному антителу, которое содержит минимальную последовательность, полученную из иммуноглобулинов нечеловеческого происхождения. Как правило, гуманизированные антитела представляют собой иммуноглобулины человека (реципиентное антитело), в которых остатки из гипервариабельного участка реципиента замещены остатками из гипервариабельного участка видов, отличных от человека (донорское антитело), таких как мышь, крыса, кролик или примат нечеловеческого происхождения, обладающими желаемой специфичностью, аффинностью и эффективностью. В некоторых примерах остатки каркасной области (FR) иммуноглобулина человека заменены на соответствующие остатки иммуноглобулина нечеловеческого происхождения. Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, отсутствующие в реципиентном антителе или в донорском антителе. Эти модификации осуществляют для дополнительного улучшения характеристик антител. Как правило, гуманизированное антитело будет состоять по существу из по меньшей мере одного и обычно двух вариабельных доменов, в которых все или по существу все из гипервариабельных петель (определяющие комплементарность области) соответствуют таковым из иммуноглобулина нечеловеческого происхождения и все или по существу все из FR получены из последовательности иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело, необязательно, также содержит по меньшей мере участок константной области иммуноглобулина (Fc), как правило, иммуноглобулина человека. Дополнительную информацию см., например, в публикациях Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332: 323-329 (1988); and Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593-596 (1992).
В данном контексте термин «рекомбинантное антитело» относится к антителу, полученному в результате транскрипции и трансляции гена, переносимого на рекомбинантный экспрессионный вектор. В одном варианте осуществления данного изобретения указанный вектор вводят в клетку-хозяина. В альтернативном варианте, вектор может применяться в бесклеточной системе.
В данном контексте термин «около» применяется как синоним термина «приблизительно». В качестве иллюстрации, применение термина «около» означает, что значения немного выходят за пределы приведенных значений, а именно плюс или минус 5%.
Термин «TNFα наивный» или «TNF-наивный» относится к предшествующей истории лечения субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, при этом указанному субъекту-человеку ранее не назначался TNFα антагонист для лечения резервуарного илеита и/или язвенного колита. Примеры TNFα—антагонистов включают адалимумаб, голимумаб, этанерцепт, инфликсимаб, цетролизумаб пегол или любые их биологические аналоги.
II. Способы лечения хронического резервуарного илеита
В данном изобретении предлагаются способы лечения хронического резервуарного илеита у человека, включающие введение антитела против α4β7 интегрина, например, ведолизумаба или антигенсвязывающего фрагмента антитела. Описанные в данном документе способы лечения применяются, например, для ингибирования воспаления илеорезервуара после проктоколэктомии (резервуарный илеит).
Примечательно, что недавние исследования продемонстрировали, что антитело против α4β7 интегрина можно применять для лечения хронического резервуарного илеита. Как описано выше, Bar et al. (Bar et al. (Dec. 2017) Aliment. Pharmacol. Ther. 47: 581-587), приводит результаты исследования, в котором изучалось применение ведолизумаба для лечения хронического резервуарного илеита. Дополнительные исследования, обосновывающие применение антитела против α4β7 интегрина, например, ведолизумаба, для лечения хронического резервуарного илеита, приведены в публикациях: 1) Singh et al. (2018) Vedolizumab for Chronic Antibiotic Refractory Pouchitis (Digestive Disease Week (DDW) abstract Sa1829), в которой описано успешное лечение пациентов с ЯК с сопутствующим активным резервуарным илеитом, у которых предшествующая терапия TNF была неэффективной и которым вводили ведолизумаб; 2) Kahn et al. (2018) Vedolizumab Treatment in Crohn's Disease of the Pouch (DDW, abstract Su1807), в которой описан ретроспективный анализ исследования, посвященного лечению ведолизумабом пациентов с болезнью Крона и активным резервуарным илеитом, у которых также предшествующая терапия антагонистами TNF была неэффективной, при этом в пролеченных пациентов определяли улучшение состояния; и 3) Gregory et al. (2018) Vedolizumab for the Treatment of Pouchitis (DDW, abstract Mo1900), в которой также описан ретроспективный обзор исследования с участием пациентов с болезнью Крона, с применением ведолизумаба для лечения таких пациентов, имеющих болезнь Крона и резервуарный илеит, при этом ведолизумаб был способен ослаблять клинические симптомы резервуарного илеита.
Хирургическим лечением выбора для пациентов с колитом, таким как язвенный колит (ЯК), является удаление толстой кишки с последующим формированием илеоанального резервуарного анастомоза (IPAA). Воспаление «резервуара», обычно называемое резервуарным илеитом, является наиболее распространенным продолжительным осложнением у этих пациентов и характеризуется водянистым, иногда кровянистым стулом, связанным с императивными позывами, недержанием кала, спазмами в животе, недомоганием и лихорадкой. В дополнение к этим нарушениям, при биопсии резервуара определяют хронические воспалительные изменения с интенсивной инфильтрацией клеток как острого, так и хронического воспаления, например, полиморфно-ядерных (PMN) лейкоцитов (например, нейтрофилов).
Резервуарный илеит представляет собой воспаление резервуара, возникающее после восстановительной проктоколэктомии с IPAA, проводимой в качестве способа лечения, например, у субъектов, имеющих язвенный колит (ЯК) (включая ЯК, рефрактерный к лекарственным средствам, ЯК с дисплазией), а также при семейном аденоматозном полипозе (FAP) или ювенильном полипозе толстой кишки и болезни Крона, например болезнь Крона без поражения перианальной области и/или тонкой кишки. Симптомы резервуарного илеита могут включать, но не ограничиваются ими, повышенную частоту опорожнения кишечника, императивные позывы, тенезмы, недержание кала, ночное просачивание кала, кровотечение из прямой кишки, спазмы в животе, дискомфорт в области таза, недомогание и лихорадку. В то время как пациенты с острым резервуарным илеитом, как правило, отвечают на лечение антибиотиками, у небольшого числа пациентов (приблизительно от 5% до 19%) с острым резервуарным илеитом, развивается хронический резервуарным илеит, который трудно поддается лечению (см., например, Achkar et al. (2005) Clinical Gastroenterology and Hepatology 3: 60-66). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антитело против α4β7 можно применять для лечения хронического резервуарного илеита у пациента-человека, который перенес полипоз, такой как семейный аденоматозный полипоз (FAP) или ювенильный полипоз толстой кишки. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антитело против α4β7 можно применять для лечения хронического резервуарного илеита у пациента-человека, который перенес рак толстой кишки.
Индекс активности резервуарного илеита (PDAI - Pouchitis Disease Activity Index) является широко применяемым инструментом для оценки степени тяжести резервуарного илеита (описано в публикации Sandborn et al. Pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis: A pouchitis disease activity index. Mayo Clin Proc 1994; 69: 409-15, содержание которой в полном объеме включено в данный документ посредством ссылки). В PDAI применяются количественные показатели к клиническим симптомам и острому эндоскопическому и гистологическому воспалению. PDAI был разработан как объективный и количественный критерий воспаления резервуара после IPAA. 18-балльная общая оценка рассчитывается по 3 отдельным 6-балльным шкалам с учетом клинических симптомов (от 0 до 6), эндоскопических данных (от 0 до 6) и гистологических изменений (от 0 до 6). PDAI включает в себя гистологические характеристики острого воспаления, а также симптомы и признаки воспаления при эндоскопии и устанавливает граничное значение "7" для дифференциации между «наличием резервуарного илеита» (≥7 баллов) и «отсутствием резервуарного илеита» (<7 баллов). В одном варианте осуществления данного изобретения, субъекта-человека для лечения в соответствии со способами, описанными в данном документе, выбирают для лечения с учетом балла PDAI, указывающего на хронический резервуарный илеит, например, балл PDAI, больший или равный 7.
В одном варианте осуществления данного изобретения, субъект-человек, выбранный для лечения с помощью способов, описанных в данном документе, имеет хронический резервуарный илеит и эндоскопический подбалл PDAI, равный 5. В одном варианте осуществления данного изобретения, субъект-человек, выбранный для лечения с помощью способов, описанных в данном документе, имеет хронический резервуарный илеит и эндоскопический подбалл PDAI, равный 6.
Несмотря на то, что стандартный индекс PDAI остается широко распространенным инструментом для диагностики резервуарного илеита, модифицированный индекс PDAI предоставляет альтернативный инструмент оценки PDAI. Модифицированный PDAI (mPDAI - Pouchitis Disease Activity Index) включает в себя балльную оценку симптомов и эндоскопической картины из PDAI, но не включает гистологическую балльную оценку. mPDAI характеризуется аналогичной чувствительностью и специфичностью при диагностике острого или острого рецидивирующего резервуарного илеита у пациентов. С учетом граничного значения "5" дифференцируют пациентов с резервуарным илеитом (mPDAI ≥5) от пациентов без резервуарного илеита (mPDAI <5) (Shen et al. Dis Colon Rectum 2003: 46 (6): 748-53, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме). В одном варианте осуществления данного изобретения, субъекта-человека для лечения в соответствии со способами, описанными в данном документе, выбирают для лечения с учетом балла PDAI, указывающего на хронический резервуарный илеит, например, балл PDAI, больший или равный 5. В одном варианте осуществления данного изобретения, субъекта-человека для лечения в соответствии со способами, описанными в данном документе, выбирают для лечения с учетом балла mPDAI, указывающего на хронический резервуарный илеит, например, балл mPDAI, больший 5.
Способы по данному изобретению применяют для лечения особенно сложного типа резервуарного илеита, то есть хронического резервуарного илеита. В одном аспекте хронический резервуарного илеит представляет собой резервуарного илеит, который длится четыре недели или более, даже при получении лечения, например, лечения антибиотиками. В другом варианте осуществления данного изобретения хронический резервуарный илеит представляет собой резервуарный илеит, определяемый по модифицированному индексу активности резервуарного илеита (mPDAI), составляющему ≥5 и превышающему два эпизода резервуарного илеита в течение одного года. В другом аспекте хронический резервуарный илеит относится к резервуарному илеиту, который требует длительной непрерывной антибиотикотерапии в низких дозах (например, ципрофлоксацин 250-500 мг/сут или метронидазол 500 мг/сут в один прием в сутки в течение нескольких недель или месяцев), или частой пульс-терапии антибиотиками.
До лечения антителом против α4β7 интегрина, например, ведолизумабом, субъекта-человека выбирают как имеющего хронический резервуарный илеит (например, имеющего балл mPDAI ≥ 5 и более двух эпизодов резервуарного илеита в течение предыдущего года или требующего длительного непрерывного лечения низкими дозами антибиотиков, например, ежедневно, на постоянной основе или посредством частой пульс-терапии антибиотиками). В то время как при остром резервуарном илеите кратковременная антибактериальная терапия может быть эффективной, рецидивирующий или хронический резервуарный илеит может потребовать длительной антибактериальной терапии для лечения резервуарного илеита; однако длительное применение антибиотиков может привести к развитию устойчивости к антибиотикам. Для некоторых субъектов могут применять более радикальный вариант хирургического удаления резервуара для лечения хронического или рецидивирующего резервуарного илеита. В способах по данному изобретению предлагается лечение и/или предотвращение рецидивирующего или хронического резервуарного илеита, который, как известно, трудно поддается лечению. Как описано выше, баллы PDAI или mPDAI могут учитываться при выборе субъекта-человека для лечения в соответствии со способами, описанными в данном документе.
Одним из преимуществ данного изобретения является то, что в определенных вариантах его осуществления субъект-человек, имеющий хронический резервуарный илеит, может прекратить длительное применение (также называемое пролонгированным применением) предшествующего терапевтического агента, применяемого для лечения хронического резервуарного илеита, включая, например, антибиотики, иммуносупрессивный агент, иммуномодулятор и/или кортикостероиды. Действительно, длительное применение терапевтического агента, такого как антибиотик, иммуносупрессивный агент, иммуномодулятор или кортикостероид, может ассоциироваться с вредными побочными эффектами. Таким образом, целью данного изобретения является прекращение или уменьшение потребности в этих других агентах. Ведолизумаб продемонстрировал безопасность при длительном применении. Длительное применение терапевтического средства, как правило, определяется как удлинение по времени за пределы принятой схемы лечения или продолжительное применение терапевтического агента для лечения, когда не предусматривается дата завершения терапевтического лечения, учитывая природу заболевания. В одном варианте осуществления данного изобретения длительное применение терапевтического агента относится к периоду времени, в течение которого вводится указанный агент (в соответствии со стандартной схемой введения агента), при этом период времени составляет более трех недель, по меньшей мере четыре недели, по меньшей мере два месяца, по меньшей мере три месяца, по меньшей мере четыре месяца, более четырех месяцев, по меньшей мере шесть месяцев, более шести месяцев, более восьми месяцев, более двенадцати месяцев, более 15 месяцев, более 18 месяцев или более двух лет или дольше. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения длительное применение антибиотиков или применение кортикостероидов представляет собой длительность более трех недель, более четырех недель, от двух до шести недель, от одного до двух месяцев или дольше. Данное изобретение включает лечение субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, антителом анти-α4β7, когда субъект-человек подвергается лечению с длительным применением препарата, включая, но не ограничиваясь этим, антибиотик, иммуносупрессивный агент, иммуномодулятор или кортикостероид.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения длительный термин относится к периоду времени, в течение которого сохраняется эффективность лечения. Например, в одном варианте осуществления данного изобретения длительная эффективность или ремиссия хронического резервуарного илеита представляет собой ответ, ослабление по меньшей мере одного симптома или ремиссию, продолжающуюся по меньшей мере три месяца, по меньшей мере 34 недели, по меньшей мере четыре месяца, более четырех месяцев, по меньшей мере шесть месяцев, более шести месяцев, более восьми месяцев, более двенадцати месяцев, по меньшей мере 56 недель, более 15 месяцев, более 18 месяцев, более двух лет или дольше.
В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, ведолизумаб, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, который ассоциирован с IPAA, у субъекта, имеющего язвенный колит. В другом варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент, например, ведолизумаб, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, который ассоциирован с IPAA, у субъекта, имеющего болезнь Крона. В одном варианте осуществления данного изобретения возраст субъекта- человека по меньшей мере 18 лет. В одном варианте осуществления данного изобретения возраст субъекта- человека меньше 18 лет. В одном варианте осуществления данного изобретения возраст субъекта- человека старше 65 лет. В одном варианте осуществления данного изобретения возраст субъекта-человека от 5 до 18 или от 10 до 15 лет. В одном варианте осуществления данного изобретения субъектом-человеком является взрослый человек.
В другом варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в комбинации с антибиотиком, например ципрофлоксацином. Лечение антибиотиками может быть прекращено после начала лечения антителом анти-α4β7, например, ведолизумабом или его антигенсвязывающим фрагментом. В одном варианте осуществления данного изобретения антибиотик, например, ципрофлоксацин, можно вводить в дозе, например, 500 мг два раза в сутки вплоть до недели 4 после первоначального введения антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента.
В одном варианте осуществления данного изобретения способы по данному изобретению приводят к ремиссии, например, клинически значимой ремиссии, при резервуарном илеите. Например, способы по данному изобретению могут приводить к симптоматической ремиссии резервуарного илеита, уменьшению воспаления резервуара, симптоматической ремиссии резервуарного илеита, изменению эндоскопического балла PDAI на неделе 14 и 34 по сравнению с исходным уровнем, изменение балла гистологических данных PDAI на неделе 14 и 34 по сравнению с исходным уровнем, изменение балла PDAI на неделе 14 и 34 по сравнению с исходным уровнем, изменение общего балла и балла по подшкале анкеты для оценки воспалительного заболевания кишечника (IBDQ - Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) на неделе 14, 22 и 34 по сравнению с исходным уровнем, или изменение балла по Кливлендской шкале комплексной оценки качества жизни из 3 пунктов (CGQL - Cleveland Global Quality of Life) на неделе 14, 22 и 34 по сравнению с исходным уровнем. Ремиссия может быть определена у субъекта с резервуарным илеитом, имеющего модифицированный индекс активности резервуарного илеита (mPDAI) < 5, и снижение общего балла mPDAI на > 2 от исходного уровня.
Используя способы, описанные в данном документе, ремиссия может быть достигнута на определенный период времени, например, по меньшей мере 14 недель, по меньшей мере 15 недель, по меньшей мере 16 недель, по меньшей мере 17 недель, по меньшей мере 18 недель, по меньшей мере 19 недель, по меньшей мере 20 недель, по меньшей мере 21 неделю, по меньшей мере 22 недели, по меньшей мере 23 недели, по меньшей мере 24 недели, по меньшей мере 25 недель, по меньшей мере 26 недель, по меньшей мере 27 недель, по меньшей мере 28 недель, по меньшей мере 29 недель, по меньшей мере 30 недель, по меньшей мере 31 недели, по меньшей мере 32 недель, по меньшей мере 33 недели, по меньшей мере 34 недели, по меньшей мере 35 недель, по меньшей мере 36 недель, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев и т. д. В одном варианте осуществления данного изобретения ремиссия поддерживается у субъекта-человека, имеющего резервуарный илеит, с помощью способов, описанных в данном документе, в течение более 4 месяцев.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъект-человек, выбранный для лечения, может иметь недостаточно полный ответ, потерю ответа или иметь непереносимость к лечению антибиотиком, например ципрофлоксацином (Cipro™) или метронидазолом (Flagyl™), по поводу хронического резервуарного илеита. Лечение может позволить субъекту уменьшить, исключить или уменьшить и исключить применение антибиотиков. В одном варианте осуществления данного изобретения субъект может прекратить применение антибиотиков после введения антитела против α4β7, например, ведолизумаба. Например, применение антибиотиков может быть прекращено после введения одной, двух, трех, четырех, пяти или большего количества доз антитела против α4β7, например, ведолизумаба. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб или его антигенсвязывающий фрагмент, можно вводить субъекту, страдающему хроническим резервуарным илеитом, один раз в недели 0, 2, 6, 14, 22 и 30 вместе с антибиотиком, например, ципрофлоксацином, например, ежедневно или два раза в день вплоть до недели 4.
В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят в эффективном количестве, которое ингибирует связывание α4β7 интегрина с его лигандом. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент ингибирует связывание α4β7 интегрина с MAdCAM или MAdCAM и фибронектином, но не с VCAM. Для лечения резервуарного илеита эффективное количество будет достаточным для достижения желаемого терапевтического (в том числе профилактического) эффекта (такого как количество, достаточное для достижения ремиссии, например, клинически значимой ремиссии, резервуарного илеита, симптоматической ремиссии резервуарного илеита, уменьшения воспаления резервуара, снижение эндоскопического балла PDAI, снижение балла гистологических данных PDAI и/или снижение общего балла PDAI). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения эффективное количество антитела против α4β7, например, ведолизумаба, или его антигенсвязывающего фрагмента, представляет собой количество, достаточное для уменьшения тяжести или устранения рецидива резервуарного илеита, например, для устранения обострения заболевания.
Лечение хронического резервуарного илеита антителом анти-α4β7, например, ведолизумабом, или его антигенсвязывающим фрагментом, достигается путем введения эффективного количества антитела нуждающемуся в этом субъекту-человеку. Типовые дозы антитела против α4β7, например, ведолизумаба, включают, но не ограничиваются ими, 108 мг, 160 мг, 216 мг, 300 мг, 450 мг или 600 мг.
Антитело анти-α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, можно вводить субъекту-человеку для лечения любым способом, известным в данной области техники, например, внутривенно и/или подкожно. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят внутривенно (в/в) субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят подкожно субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят в соответствии со схемой введения, которая включает как внутривенное, так и подкожное введение, например, начальную дозу, вводимую внутривенно, с последующей второй дозой, вводимой подкожно субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят в/в на неделе 0 и 2 или на неделе 0, 2 и 6, а затем, например, через 2, 4, 6 или 8 недель, с введением последующих доз посредством подкожного введения субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит. При внутривенном введении дозу антитела можно вводить субъекту-человеку около 20 минут, около 25 минут, около 30 минут, около 35 минут или около 40 минут.
В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, в дозе около 300 мг на неделе 0, 2 и 6, с последующим введением дозы 300 мг каждые две недели после этого. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, в дозе около 300 мг на неделе 0, 2 и 6, с последующим введением дозы 108 мг каждые две недели после этого. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, в дозе около 300 мг на неделе 0 и 2, с последующим введением дозы 300 мг на неделе 6 и каждые две недели после этого. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, в дозе около 300 мг на неделе 0 и 2, с последующим введением дозы 300 мг на неделе 6 и каждые четыре недели после этого. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, в дозе около 300 мг на неделе 0 и 2, с последующим введением дозы 300 мг на неделе 6 и каждые восемь недель после этого. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, в дозе около 300 мг на неделе 0 и 2, с последующим введением дозы 300 мг на неделе 6 и неделе 10 и/или неделе 14 с последующим введением дозы 300 мг каждые восемь недель после этого. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, в дозе около 300 мг на неделе 0 и 2, с последующим введением дозы 108 мг на неделе 6 и каждые две недели после этого. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, в дозе около 300 мг на неделе 0 и 2, с последующим введением дозы 108 мг на неделе 6 и каждые четыре недели после этого. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, в дозе около 300 мг на неделе 0 и 2, с последующим введением дозы 108 мг на неделе 6 и каждую неделю после этого. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, в дозе около 300 мг на неделе 0 и 2, с последующим введением дозы 300 мг на неделе 6 и дозы 108 мг каждые одну, две или четыре недели после этого. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, в дозе около 160 мг на неделе 0, 1, 2, 4 и 6, с последующим введением дозы 108 мг каждые две недели после этого. В этом варианте осуществления данного изобретения все дозы антитела против α4β7 могут быть для подкожного введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дозы 300 мг, 450 мг или 600 мг антитела против α4β7 могут быть дозами для внутривенного введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дозы 108 мг, 160 мг или 216 мг антитела против α4β7 могут быть дозами для подкожного введения. Для подкожных доз, антитело против α4β7 можно вводить самостоятельно. Более длительные периоды времени между дозами могут применяться для поддержания ремиссии симптомов у пациентов, которые отвечают на лечение. Более длительные периоды времени между дозами также могут применяться для пациентов с меньшей массой тела, например, 50 кг или менее или 30 кг или менее; или для более молодых пациентов, например, в возрасте 5-10 лет. Более короткие периоды времени между дозами могут применяться в качестве способа увеличения количества терапевтического агента, например, если болезнь обостряется или трудно поддается лечению.
В одном аспекте, схема лечения включает введение антитела против α4β7, например, ведолизумаба, или его антигенсвязывающего фрагмента, в день 0, введение примерно на неделе 2, введение примерно на неделе 6 и введение каждые 4 или 8 недель после этого. Например, схема лечения хронического резервуарного илеита может включать введение, например, в/в введение, 300 мг антитела против α4β7, например, ведолизумаба, или его антигенсвязывающего фрагмента, в день 0, примерно на неделе 2, примерно на неделе 6, и каждые две, четыре или восемь недель после этого.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, лечат в соответствии со следующей схемой лечения: начальная доза 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента с последующей второй дозой 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента, примерно через две недели после начальной дозы, с последующей третьей дозой 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента, примерно через шесть недель после начальной дозы; с последующей одной или большем количеством последовательных доз 300 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента каждые восемь недель после третьей дозы.
В одном аспекте, схема лечения включает введение дозы 600 мг антитела против α4β7, например, ведолизумаба, или его антигенсвязывающего фрагмента, в день 0, введение на неделе 2, введение на неделе 6 и введение каждые 4 или 8 недель после этого. Например, схема лечения хронического резервуарного илеита может включать введение, например, в/в введение, 600 мг антитела против α4β7, например, ведолизумаба, или его антигенсвязывающего фрагмента, в день 0, примерно на неделе 2, примерно на неделе 6, и каждые две, четыре или восемь недель после этого.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, лечат в соответствии со следующей схемой лечения: начальная доза 600 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента (например, ведолизумаба), с последующей второй дозой 600 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента, примерно через две недели после начальной дозы, с последующей третьей дозой 600 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента, примерно через шесть недель после начальной дозы; с последующей одной или большим количеством последовательных доз 600 мг антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента каждые восемь недель после третьей дозы.
В одном варианте осуществления данного изобретения, субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, лечат с помощью подкожного введения указанному субъекту 105 мг этролизумаба каждые четыре недели.
В одном варианте осуществления данного изобретения, субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, лечат с помощью подкожного введения указанному субъекту 210 мг этролизумаба каждые четыре недели.
Антитело анти-α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, можно вводить субъекту-человеку, имеющему хронический резервуарный илеит, отдельно или в сочетании с другим терапевтическим агентом. Антитело анти-α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, применяемые в способах по данному изобретению, можно вводить до, вместе с или после введения дополнительного терапевтического агента, например, антибиотика.
В одном варианте осуществления данного изобретения, антитело против α4β7, например, ведолизумаб, или его антигенсвязывающий фрагмент, вводят совместно с лекарственным средством, прием которого прекращают или уменьшают дозу с течением времени в ходе периода лечения антителом анти-α4β7 или его антигенсвязывающим фрагментом. Например, пациент, который получает антибиотик (например, ципрофлоксацин, метронидазол) в начале или перед лечением антителом анти-α4β7 или его антигенсвязывающим фрагментом, будет получать антибиотик согласно схеме введения в течение периода времени с сопутствующим введением антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента, и впоследствии с уменьшением дозы или прекращением приема антибиотика. Например, антитело против α4β7 или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить один раз на неделе 0, 2, 6 вместе с ежедневным введением антибиотика, начиная с или до недели 0. Антибиотик можно уменьшить в дозе или отменить после одной, двух, трех, четырех или пяти недель ежедневного введения, например, антибиотик может быть отменен на неделе 4. В одном варианте осуществления данного изобретения, антибиотик, например, ципрофлоксацин, вводят в форме таблетки по 500 мг перорально два раза в день до недели 4.
В определенных вариантах осуществления данного изобретения, субъект-человек, которого лечат с помощью терапевтических способов, описанных в данном документе, имеет хронический резервуарный илеит, но не имеет одного или большего количества из следующих патологических состояний желудочно-кишечного тракта: болезнь Крона (БК) или БК резервуара; синдром раздраженного резервуара (СРР); воспаление «манжетки»; механические осложнения резервуара (например, стриктура резервуара или свищ резервуара); или субъект-человек, который требует или имеет плановое хирургическое вмешательство по поводу ЯК во время планового лечения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения, субъект-человек, которого лечат с помощью терапевтических способов, описанных в данном документе, имеет хронический резервуарный илеит, но не имеет одного или большего количества из следующих инфекционных патологий: свидетельство активной инфекции (например, сепсис, цитомегаловирус или листериоз) во время отбора для лечения или на исходном уровне; активный или латентный туберкулез (ТБ), независимо от истории лечения (о чем свидетельствует любое из следующего: туберкулез в анамнезе; диагностический тест на туберкулез, выполненный во время отбора или на исходном уровне, который является положительным, что определяется, например, с помощью положительного теста QUANTIFERON® (Cellectis Limited, Chadstone, Victoria) или 2 последовательных неопределенных тестов QUANTIFERON или туберкулиновой кожной пробы ≥ 10 мм (≥ 5 мм у субъектов, получающих эквивалент > 15 мг/сут преднизона, или рентгенографии грудной клетки в течение 3 месяцев до Недели 0 лечения, что является подозрительным на легочной туберкулез, и с помощью положительного теста или 2 последовательных неопределенных тестов QUANTIFERON в течение 30 дней до обора или исходного уровня или во время периода отбора); или положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитело к вирусу гепатита С (анти-ВГС), при отборе или на исходном уровне или известный факт инфекции вирусом иммунодефицита человека (например, вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ)], трансплантация органов). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения, субъект-человек, которого лечат с помощью терапевтических способов, описанных в данном документе, имеет хронический резервуарный илеит, но не имеет одного или большего количества из следующих состояний: предшествующее лечение ведолизумабом, натализумабом, эфализумабом, ритуксимабом, этролизумабом или антителом к молекуле-1 клеточной адгезии типа «аддрессин» в слизистых оболочках (MAdCAM-1); гиперчувствительность или аллергия на ведолизумаб или его компоненты в анамнезе; аллергия на и/или противопоказания к применению ципрофлоксацина (включая такие лекарственные препараты, как тизанидин); субъект-человек получал исследуемый или одобренный биологический или биоподобный агент в течение 60 дней или 5 периодов полураспада до отбора (в зависимости от того, что дольше); субъект-человек получал исследуемую небиологическую терапию в течение 30 или 5 дней полураспада до отбора или до исходного уровня (в зависимости от того, что дольше); субъект-человек получал одобренную небиологическую терапию (включая 5-аминосалицилат [5-ASA], кортикостероид, азатиоприн, 6-меркаптопурин [6-MP] и т.д.) в протоколе исследования в течение 30 дней или 5 периодов полураспада до отбора или исходного уровня (в зависимости от того, что дольше); субъект-человек получал какие-либо живые вакцины в течение 30 дней до отбора или до исходного уровня; субъект-человек имеет положительный результат опросника на наличие субъективных симптомов прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML) при отборе или на исходном уровне; разрывы сухожилий в анамнезе, связанные с приемом хинолона; субъект-человек перенес трансплантацию почки, сердца или легкого; имеет миастению, периферическую невропатию, удлинение интервала QT или судороги в анамнезе; имеет в анамнезе злокачественную опухоль (за исключением следующего: адекватно пролеченный неметастатический базально-клеточный рак кожи; плоскоклеточный рак кожи, который был адекватно пролечен и который не рецидивировал в течение по меньшей мере 1 года до визита отбора или исходного уровня; и рак шейки матки in situ в анамнезе, который был адекватно пролечен и который не рецидивировал в течение по меньшей мере 3 лет до визита отбора или исходного уровня). В определенных вариантах осуществления данного изобретения, субъект-человек, которого лечат с помощью терапевтических способов, описанных в данном документе, имеет хронический резервуарный илеит, но не имеет одного или большего количества из следующих состояний: существенные неврологические нарушения в анамнезе, включая инсульт, рассеянный склероз, опухоль головного мозга, демиелинизирующее или нейродегенеративное заболевание; и/или следующие отклонения в лабораторных анализах при отборе или на исходном уровне: уровень гемоглобина < 8 г/дл; количество лейкоцитов (WBC) 3 × 109/л; количество лимфоцитов 0,5 × 109/л; количество тромбоцитов 100 × 109/л или 1200 × 109/л; аланинаминотрансфераза (ALT) или аспартатаминотрансфераза (AST) 3 × верхний предел нормы (ВПН); щелочная фосфатаза 3 × ВПН; или креатинин сыворотки > 2 × ВПН; субъект-человек имеет дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD).
В определенных вариантах осуществления данного изобретения, субъект-человек, которого лечат с помощью терапевтических способов, описанных в данном документе, имеет хронический резервуарный илеит, но не имеет одного или большего количества из следующих патологических состояний желудочно-кишечного тракта: хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В (ВГВ), подтвержденное наличием антител к поверхностным или серцевинным белкам и положительной полимеразной цепной реакцией на ДНК ВГВ; хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита С, подтвержденная анализом на вирусную нагрузку; активная инфекция Clostridium difficile во время скрининга, например, что подтверждено лабораторным тестом; применение тизанидина, метотрексата и/или золпидема со Дня 1 лечения до недели 4; непрерывное применение в течение 2 недель нестероидного противовоспалительного препарата в течение 30 дней до рандомизации и в ходе исследования до недели 34, за исключением ежедневной низкой дозы (например, 100 мг) ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний; применение ректальных продуктов, таких как клизмы или суппозитории, например, с 5-ASA или кортикостероидом, в течение 15 дней до рандомизации (например, день 1) и до недели 34.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения, субъекту-человеку, которого лечат с помощью терапевтических способов, описанных в данном документе, разрешается применять одно или большее количество следующих лекарственных средств в ходе исследования: лекарственное средство, метаболизируемое ферментом системы цитохрома P450 1A2 (CYP1A2), например, с осторожностью или под наблюдением, при введении ципрофлаксина; дополнительные антибиотики после недели 14, например, необходимые при обострении заболевания; пероральная 5-АСК, если доза является стабильной в течение по меньшей мере 2 недели до рандомизации и до недели 34; антибиотикотерапия при резервуарном илеите, например, в дополнение к ципрофлаксину, если доза является стабильной по меньшей мере 2 недели до рандомизации; пероральная терапия кортикостероидами при резервуарном илеите, если доза является стабильной по меньшей мере 4 недели до рандомизации, но снижается после недели 4 исследования; пробиотическая терапия, например, с применением Saccharomyces boulardii, и/или прием иммуномодулятора, такого как азатиоприн или 6-меркапторпурин, если доза является стабильной по меньшей мере 8 недель до рандомизации и до недели 34.
В определенных вариантах осуществления данного изобретения, субъект-человек, которого лечат с помощью терапевтических способов, описанных в данном документе, имеет одно или большее количество из следующих патологических состояний, например, миастения гравис; периферическая невропатия; удлинение интервала QT; и/или судороги в анамнезе.
В определенных вариантах осуществления данного изобретения, в способах по данному изобретению, пероральное применение кортикостероида для лечения хронического резервуарного илеита должно быть уменьшено в дозе или прекращено, например, к неделе 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения максимальная доза преднизона составляет 20 или 30 мг/сут, и снижается, например, до 10 мг/сут, 5 мг/сут или отменяется. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения максимальная доза будесонида составляет 9 мг/сут и снижается, например, до прекращения, например, с интервалами 3 мг/сут. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения максимальная доза беклометазона дипропионата или эквивалента составляет 5 мг/сут и снижается, например, до отмены.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения, способы по данному изобретению включают лечение субъекта-человека, который имел неэффективность, не отвечал, и/или имел неполный ответ на лечение антагонистом фактора некроза опухоли (TNF) (например, адалимумаб, инфликсимаб, голимумаб, этанерцепт и/или цертолизумаб пегол (например, CIMZIA®). Способы лечения, описанные в данном документе, можно применять для лечения этих трудно поддающихся лечению пациентов.
Кроме того, способы по данному изобретению, описанные в данном документе, также можно применять для лечения субъекта, у которого есть хронический резервуарный илеит и который является TNF-"наивным", при этом субъект ранее не получал терапии антагонистом TNF для лечения хронического резервуарного илеита или ВЗК, такого как язвенный колит.
В определенных вариантах осуществления данного изобретения, способы по данному изобретению включают лечение субъекта-человека, у которого лечение кортикостероидами было неэффективным.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения, способы по данному изобретению, описанные в данном документе, включают лечение субъекта-человека с хроническим резервуарным илеитом, который также употребляет никотин или курит сигареты. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения, способы по данному изобретению, описанные в данном документе, включают лечение субъекта-человека с хроническим резервуарным илеитом, который также имеет нейродегенеративное заболевание. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения, способы по данному изобретению, описанные в данном документе, включают лечение субъекта-человека с хроническим резервуарным илеитом, который также имеет артрит. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения, способы по данному изобретению, описанные в данном документе, включают лечение субъекта-человека с хроническим резервуарным илеитом, который также имеет сахарный диабет или заболевание сердца. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения, способы по данному изобретению, описанные в данном документе, включают лечение субъекта-человека с хроническим резервуарным илеитом, который также имеет ретроградный илеит. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения, способы по данному изобретению, описанные в данном документе, включают лечение субъекта-человека с хроническим резервуарным илеитом, который также имеет воспаленные и уплотненные желчные протоки в печени.
Описанные в данном документе способы лечения можно применять для лечения взрослых пациентов с хроническим резервуарным илеитом, которые имели неполный ответ, утратили ответ или не переносили блокатор фактора некроза опухоли (TNF) или иммуномодулятор; или имели неполный ответ, не переносили или демонстрировали зависимость от кортикостероидов.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения, способы, описанные в данном документе, можно применять для лечения пациента-человека с хроническим резервуарным илеитом, при этом указанному пациенту вводят дополнительный терапевтический агент или агенты в комбинации. Под комбинацией подразумевается, что дополнительный агент или агенты вводят до, одновременно или после лечения антителом анти-α4β7. Комбинированная терапия не предназначена для обозначения композиции, содержащей как антитело против α4β7, так и дополнительный(е) агент(ы). Например, пациенту-человеку с хроническим резервуарным илеитом назначают комбинированную терапию, включающую антитело против α4β7, антибиотик и пероральный кортикостероид. В другом примере, пациенту-человеку с хроническим резервуарным илеитом вводят комбинированную терапию, включающую антитело против α4β7, антибиотик, пероральный кортикостероид и антагонист TNF. В другом примере, пациенту-человеку с хроническим резервуарным илеитом вводят комбинированную терапию, включающую антитело против α4β7, антибиотик и антагонист TNF. В другом примере, пациенту-человеку с хроническим резервуарным илеитом назначают комбинированную терапию, включающую антитело против α4β7, антибиотик, пероральный кортикостероид и иммуномодулятор. В другом примере, пациенту-человеку с хроническим резервуарным илеитом вводят комбинированную терапию, включающую антитело против α4β7, антибиотик и иммуномодулятор.
В вышеизложенных вариантах осуществления данного изобретения один или большее количество агентов могут быть отменены в ходе лечения антителом анти-α4β7. Способы по данному изобретению могут, в некоторых вариантах осуществления, предусматривать отмену других терапевтических агентов, применяемых для длительной терапии, например антибиотиков или кортикостероидов. Отмена применения таких агентов является полезной для субъекта-человека, поскольку это может уменьшить количество побочных эффектов, связанных с приемом лекарств, может снизить стоимость лечения, может привести к улучшению соблюдения пациентом схемы лечения и может улучшить общее качество жизни субъекта. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения, например, во время рецидива, отмененный препарат может быть повторно введен, например, в течение двух-шести недель, чтобы восстановить ответ или ремиссию. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения после подтверждения ремиссии, например, ремиссии, достигнутой с помощью множества агентов, прием одного или большего количества агентов может быть прекращен. В некоторых вариантах осуществления антитело против α4β7 вводят в качестве единственного терапевтического средства для лечения хронического резервуарного илеита во время длительной ремиссии хронического резервуарного илеита.
Антитело анти-α4β7 можно вводить индивидууму как часть фармацевтической или физиологической композиции для лечения хронического резервуарного илеита. Такая композиция может содержать антитело против α4β7, как описано в данном документе, и фармацевтически или физиологически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления данного изобретения фармацевтическая или физиологическая композиция для совместной терапии содержит антитело анти-α4β7 и один или большее количество дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения антитело против α4β7 и дополнительный терапевтический агент представляют собой компоненты отдельных композиций, которые смешивают вместе перед введением или вводят отдельно. Составы будут варьироваться в зависимости от выбранного пути введения (например, раствор, эмульсия, капсула). Пригодные носители могут содержать инертные ингредиенты, которые не взаимодействуют с иммуноглобулином или антигенсвязывающим фрагментом и/или дополнительным терапевтическим агентом. Можно применять стандартные методики приготовления фармацевтических составов, такие как описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Пригодные носители для парентерального введения включают, например, стерильную воду, физиологический солевой раствор, бактериостатический солевой раствор (солевой раствор, содержащий около 0,9% (9 мг/мл) бензилового спирта), фосфатно-солевой буферный раствор, 5% декстрозу, раствор Хенкса, Рингер-лактат и тому подобное. Способы инкапсулирования композиций (такие как покрытие из твердого желатина или циклодекстрана) известны в данной области техники (Baker, et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986). Для ингаляции, агент можно растворить и поместить в пригодный дозатор для введения (например, аэрозольный ингалятор, небулайзер или распылитель аэрозоля под давлением).
Примеры фармацевтических составов, пригодных для введения антитела против α4β7, например, ведолизумаба, описаны в публикациях заявок на патенты США №№ US 20140341885 и US 20140377251, оба из которых включены в данный документ посредством ссылки.
II. Антитела анти-α4β7 для применения в способах лечения
Описанные в данном документе способы лечения основаны на введении антитела против α4β7 или его антигенсвязывающего фрагмента субъекту-человеку, страдающему хроническим резервуарным илеитом. В конкретном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб или антитело против α4β7 или антигенсвязывающий фрагмент, имеющий области связывания, например, CDR, соответствующие ведолизумабу.
Интегрин α4β7 экспрессируется на поверхности отдельных подмножеств лимфоцитов, которые преимущественно мигрируют в желудочно-кишечный тракт. MAdCAM-1 в основном экспрессируется на эндотелиальных клетках кишечника или вторичных лимфоидных областях, таких как бляшки Пейера, и играет очень важкую роль в хоуминге Т-лимфоцитов в лимфатическую ткань кишечника. Взаимодействие интегрина α4β7 с MAdCAM-1 является важным фактором, способствующим хроническому воспалению, которое является признаком язвенного колита и болезни Крона.
Ведолизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое специфически связывается с интегрином α4β7 и блокирует взаимодействие α4β7 интегрина с молекулой-1 клеточной адгезии типа «аддрессин» в слизистых оболочках (MAdCAM-1) и ингибирует миграцию T-лимфоцитов памяти через эндотелий в воспаленную паренхимную ткань желудочно-кишечного тракта. Ведолизумаб не связывается и не ингибирует функцию α4β1 и αEβ7 интегринов и не противодействует взаимодействию α4 интегринов с молекулой адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1).
Ведолизумаб эффективен для индукционной и поддерживающей терапии язвенного колита (ЯК) и болезни Крона. Ведолизумаб блокирует взаимодействие α4β7 интегрина на T- и B-клетках памяти с MAdCAM-1, экспрессируемым на эндотелии сосудов в кишечнике. Уровни MAdCAM-1 повышаются при ВЗК. Как описано в данном документе, ведолизумаб эффективен при лечении других хронических воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая резервуарный илеит.
Ведолизумаб также известен под своим торговым названием ЭНТИВИО (ENTYVIO®) (Takeda Pharmaceuticals, Inc.). Ведолизумаб является гуманизированным моноклональным антителом IgG1. Последовательности ведолизумаба описаны в публикациях заявок на патенты США№№ US 20140341885 и US 20140377251, оба из которых включены в данный документ посредством ссылки.
Вариабельная область тяжелой цепи ведолизумаба представлена в данном документе как SEQ ID NO: 1, а вариабельная область легкой цепи ведолизумаба представлена в данном документе как SEQ ID NO: 5. Ведолизумаб содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1 последовательности SEQ ID NO: 2, CDR2 последовательности SEQ ID NO: 3 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 4. Ведолизумаб содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1 последовательности SEQ ID NO: 6, CDR2 последовательности SEQ ID NO: 7 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 8. Ведолизумаб и последовательности ведолизумаба также описаны в патентной публикации США № 2014/0341885 и патентной публикации США № 2014/0377251, полное содержание каждой из которых прямо включено в данный документ посредством ссылки. В одном варианте осуществления данного изобретения антитело против α4β7, применяемое в способах по данному изобретению, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 9 и содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 10.
Антитела анти-α4β7, в частности, ведолизумаб или антитело или антигенсвязывающий фрагмент, имеющий области связывания, то есть CDR или вариабельные области, ведолизумаба, является пригодными для применения в способах по данному изобретению для лечения хронического резервуарного илеита.
Следует отметить, что для тех случаев, когда в данном документе описываются антитела, могут применяться антигенсвязывающие фрагменты.
Также в данное изобретение включено применение способов, описанных в данном документе, с альтернативным антителом. В частности, способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены с применением антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывается с α4 интегрином, включая, но не ограничиваясь этим, натализумаб. В другом альтернативном варианте, способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены с применением антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывается с β7 интегрином, включая, но не ограничиваясь этим, этролизумаб, который связывается с обоими интегринами: α4β7 и αEβ7 (последовательности этролизумаба описаны в публикации US 20180086833, которая включена в данный документ посредством ссылки).
В другом альтернативном варианте, способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены с применением антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывается с MAdCAM-1, включая, но не ограничиваясь этим, PF-00547659, которое является полностью человеческим моноклональным антителом. В другом альтернативном варианте, способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены с применением антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который связывается с α4β7 интегрином, включая, но не ограничиваясь этим, AMG-181, которое является полностью человеческим моноклональным антителом.
Следующий пример иллюстрирует способы лечения резервуарного илеита у субъекта-человека.
ПРИМЕР 1: Изучение эффективности и безопасности ведолизумаба при лечении хронического резервуарного илеита у пациентов-людей
В этом примере описывается рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование фазы 4 для оценки эффективности и безопасности 300 мг ведолизумаба при внутривенном введении в течение 34-недельного периода лечения (с последней дозой на неделе 30) у субъектов, подвергнутых проктоколэктомии с формированием илеоанального резервуарного анастомоза (IPAA), при язвенном колите (ЯК), у которых развился хронический или рецидивирующий резервуарный илеит.
Обзор
Ведолизумаб оценивали для лечения субъектов-людей, страдающих хроническим резервуарного илеит. В этом исследовании будет изучаться эффективность лечения воспаления илеорезервуара у субъектов, которые принимают ведолизумаб.
В исследование (идентификатор клинического исследования № NCT02790138) будут включены примерно 100-200 взрослых субъектов с хроническим или рецидивирующим резервуарным илеитом. Хронический или рецидивирующий резервуарный илеит определяется по показателю модифицированного индекса активности резервуарного илеита (mPDAI), равному 5 или более, оцениваемому как среднее за 3 дня непосредственно перед эндоскопией на исходном уровне и минимальным эндоскопическим подбаллом 2 (за пределами шовной скобки или линии шва) в сочетании с либо а) 3 повторными эпизодами за 1 год до скринингового визита, по поводу каждого из которого субъект принимал антибиотик или другую назначаемую терапию в течение 2 недель, или b) необходимостью поддерживающей антибиотикотерапии, принимаемой непрерывно в течение 4 недель непосредственно перед визитом для проведения эндоскопии на исходном уровне.
Эндоскопия будет проводиться при скрининге (эндоскопия на исходном уровне), на неделе 14 и на неделе 34.
Субъекты будут случайным образом распределены в одну из двух групп лечения, которые будут оставаться скрытыми для пациента и врача-исследователя во время исследования (если только для этого не будет неотложной медицинской необходимости). Группе лечения 1 будет назначаться ведолизумаб 300 мг в/в. Группе лечения 2 будет назначаться плацебо.
Все субъекты в группе 1 в исследовании получат внутривенную (в/в) инфузию 300 мг ведолизумаба на неделе 0, то есть в день 1, на неделях 2, 6, 14, 22 и 30, наряду с сопутствующим лечением антибиотиками: ципрофлоксацин 500 мг, два раза в день, перорально, по неделю 4 включительно (см. таблицу 1 ниже).
Это многоцентровое исследование будет проводиться в Северной Америке и Европе. Общее время участия в этом исследовании составляет 34 недели. Субъекты будут совершать многократные визиты в клинику, а также визит через 18 недель после введения последней дозы исследуемого препарата в период последующего наблюдения для оценки безопасности. Субъекты также будут участвовать в долгосрочном периоде последующего наблюдения для оценки безопасности, по телефону, через 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (Неделя 56).
Таблица 1. Группы в исследовании
Ведолизумаб 300 мг, внутривенная (в/в) инфузия, один раз в недели 0, 2, 6, 14, 22 и 30 вместе с ципрофлоксацином 500 мг, таблетки, перорально два раза в день до недели 4. Неделя 0 представляет День 1 лечения.
Ведолизумаб, в/в инфузия
Другие названия:
Entyvio
MLN0002 IV
Kynteles
Препарат: Ципрофлоксацин
Ципрофлоксацин, таблетки
Плацебо для ведолизумаба, в/в инфузия, один раз в недели 0, 2, 6, 14, 22 и 30 вместе с ципрофлоксацином 500 мг, таблетки, перорально два раза в день до недели 4.
Ципрофлоксацин, таблетки
Препарат: Ведолизумаб Плацебо
Плацебо для ведолизумаба, в/в инфузия
Пригодность для участия в исследовании
Возраст, пригодный для участия в исследовании, составляет от 18 до 80 лет. Участвовать в исследовании могут как мужчины, так и женщины. Здоровые добровольцы не пригодны для участия в исследовании.
Критерии включения
Пригодность субъекта для участия в исследовании определяется в соответствии со следующими критериями зачисления в исследование:
Субъект со сформированным илеоанальным резервуарным анастомозом (IPAA) по поводу язвенного колита (ЯК) по меньшей мере за один год до Дня 1 исследования.
Субъект имеет резервуарный илеит, который является хроническим или рецидивирующим, определяемым по показателю модифицированного индекса активности резервуарного илеита (mPDAI), равному ≥ 5 и по наличию > 2 эпизодов в пределах 1 года до скринингового визита, или определяемым по необходимости длительной непрерывной антибиотикотерапии в низких дозах, принимаемой ежедневно на постоянной основе (например, ципрофлоксацин 250-500 мг/сут или метронидазол 500 мг/сут, принимаемый в один прием в сутки в течение нескольких недель или месяцев) или частой пульс-терапии антибиотиками. Альтернативный критерий состоит в том, что субъект имеет показатель mPDAI, составляющий 5 или больше, оцененный как среднее за 3 дня непосредственно перед эндоскопией на исходном уровне и минимальным эндоскопическим подбаллом 2 (за пределами шовной скобки или линии шва) в сочетании с либо а) 3 повторными эпизодами за 1 год до скринингового визита, по поводу каждого из которого субъект принимал антибиотик или другую назначаемую терапию в течение 2 недель, или b) необходимостью поддерживающей антибиотикотерапии, принимаемой непрерывно в течение 4 недель непосредственно перед визитом для проведения эндоскопии на исходном уровне.
Субъект соглашается прекратить терапию антибиотиками в первый день исследования и перейти на ципрофлоксацин (500 мг два раза в день) до Недели 4 исследования. Дополнительные курсы ципрофлоксацина будут разрешены, по мере необходимости, при обострениях после Недели 14.
Субъект мужского пола, который нестерилизован и сексуально активен с партнершей женского пола, имещей детородный потенциал, соглашается использовать адекватную контрацепцию от момента подписания информированного согласия в течение всего периода исследования и в течение 18 недель после приема последней дозы.
Субъект-женщина с детородным потенциалом, которая сексуально активна с нестерилизованным партнером-мужчиной, соглашается применять обычный адекватный метод контрацепции от момента подписания информированного согласия в течение всего периода исследования и в течение 18 недель после приема последней дозы.
Критерии исключения
Определенные субъекты-люди исключаются для целей этого клинического исследования. Как правило, критерии исключения делятся на 3 категории: критерии исключения, связанные с желудочно-кишечными заболеваниями, критерии исключения, связанные с инфекционными заболеваниями, и общие критерии исключения. Если субъектом является женщина, то субъект-женщина исключается, если она беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть или кормить грудью до, во время или в течение 18 недель после последней дозы исследуемого лекарственного средства; или планирует быть донором яйцеклетки в течение этого периода времени. Если субъектом является мужчина, то субъект-мужчина исключается из исследования, если он планирует быть донором спермы или стать отцом ребенка в течение этого исследования или в течение 18 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. Субъект также исключается, если он ранее злоупотреблял наркотическими средствами (что определяется как любое незаконное употребление наркотических средств) или злоупотреблял алкоголем в течение 1 года до Визита 1.
Субъект исключается из исследования, если у субъекта имеется болезнь Крона (БК), БК резервуара, синдром раздраженного резервуара (СРР), изолированное или преобладающее воспаление «манжетки», отклоняющаяся стома или механические осложнения резервуара. Субъекты также исключаются, если они ранее получали терапию ведолизумабом, натализумабом, эфализумабом, ритуксимабом, этролизумабом или антителом к молекуле-1 клеточной адгезии типа «аддрессин» в слизистых оболочках (MAdCAM-1). Субъекты также исключаются, если они получали какой-либо исследуемый или одобренный биологический или биоподобный агент в течение 60 дней до рандомизации.
Максимальная доза пероральных кортикостероидов для лечения резервуарного илеита, которую можно назначать вместе с ведолизумабом в/в, составляет 20 мг/сут преднизона или 9 мг/сут будесонида или 5 мг/сут беклометазона дипропионата (или его эквивалента), до тех пор, пока они применяются в стабильной дозе в течение по меньшей мере 4 недель до рандомизации. Требуется, чтобы для субъектов, получающих пероральные кортикостероиды, начали применять схему со снижением дозы к Неделе 4 (Визит 4) исследования. Рекомендуемая схема снижения дозы должна быть завершена к Неделе 8, если это возможно.
Основные критерии эффективности
Основным критерием эффективности является процент пациентов с хроническим или рецидивирующим резервуарным илеитом, достигших клинически значимой ремиссии после 14 недель лечения. Клинически значимая ремиссия будет определяться по показателю mPDAI < 5 и снижение общего показателя на 2 балла от исходного уровня.
Вторичные критерии эффективности
Вторичными критериями эффективности являются следующие:
Изменение балла mPDAI. Процент субъектов, достигших mPDAI < 5 и снижение общего показателя по меньшей мере на 2 балла от исходного уровня после 34 недель лечения (когда последняя доза вводится на неделе 30).
Изменение балла PDAI. Процент субъектов, достигших балла PDAI < 7 и снижение общего показателя по меньшей мере на 3 балла от исходного балла PDAI после 14 недель лечения и после 34 недель лечения (когда последняя доза вводится на неделе 30).
Время до наступления ремиссии. (Временные рамки: Исходный уровень до Недели 34). Ремиссия определяется как балл PDAI < 7 и снижение индекса PDAI по меньшей мере на 3 балла от исходного уровня.
Достижение частичного ответа. Процент субъектов, достигших частичного ответа (определяется как снижение показателя mPDAI по меньшей мере на 2 балла от исходного уровня).
Изменение эндоскопическое подбалла в показателе PDAI от момента скрининга. (Временные рамки: Скрининг (День -28), Недели 14 и 34. Эндоскопическая шкала PDAI включает отек, зернистость, рыхлость, потерю сосудистого рисунка, слизистые экссудаты и изъязвления. Каждый параметр оценивается по шкале от 0 (нет симптомов резервуарного илеита) до 1 (резервуарный илеит). Общий эндоскопический балл PDAI рассчитывается путем суммирования баллов по каждому симптому. Общий балл варьируется от 0 до 6. Максимальный балл указывает на утяжеление заболевания.
Изменение гистологического подбалла в показателе PDAI от момента скрининга. (Временные рамки: Скрининг (День -28), Недели 14 и 34). Гистологическая шкала PDAI включает полиморфную инфильтрацию ядерных лейкоцитов (легкая = 1; умеренная + абсцесс крипты = 2 и тяжелая + абсцесс крипты = 3) и изъязвление на поле зрения при малом увеличении (среднее значение). Общий балл по гистологической шкале PDAI рассчитывается путем суммирования баллов по каждому измерению. Общий балл варьируется от 0 до 6. Максимальный балл указывает на утяжеление заболевания.
Изменение в общем балле PDAI от момента скрининга. (Временные рамки: Скрининг (День -28), Недели 14 и 34). PDAI охватывает объективные и количественные критерии воспаления резервуара после формирования илеоанального резервуарного анастомоза (IPAA). 18-балльная общая оценка рассчитывается по 3 отдельным 6-балльным шкалам с учетом клинических симптомов (от 0 до 6), эндоскопических данных (от 0 до 6) и гистологических изменений (от 0 до 6). PDAI включает гистологические признаки острого воспаления, а также симптомы и признаки воспаления при эндоскопии и устанавливает граничное значение "7" для дифференциации между «наличием резервуарного илеита» (≥ 7 баллов) и «отсутствием резервуарного илеита» (< 7 баллов).
Изменение общего балла и балла по подшкале анкеты для оценки воспалительного заболевания кишечника (IBDQ)(Временные рамки: День 1, Недели 14, 22 и 34). IBDQ представляет собой инструмент, применяемый для оценки качества жизни взрослых пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК). Он включает 32 вопроса по 4 доменам качества жизни, связанных со здоровьем (HRQOL): Функция кишечника (10 параметров), эмоциональная функция (12 параметров), социальная функция (5 параметров) и системная функция (5 параметров). Субъектов просят вспомнить их симптомы и качество жизни за последние 2 недели и оценить каждый параметр по 7-балльной шкале Лайкерта (от 1 = наихудший до 7 = наилучший). Общий балл IBDQ рассчитывается путем суммирования баллов по каждому домену; общий балл IBDQ варьируется от 32 до 224, причем более низкие баллы отражают более худший показатель HRQOL.
Изменение балла по Кливлендской шкале комплексной оценки качества жизни (CGQL). (Временные рамки: День 1, Недели 14, 22 и 34). CGQL (шкала Фацио) является показателем качества жизни, особенно для субъектов с илеоанальным резервуарным анастомозом. Субъекты оценивают 3 параметра (текущее качество жизни, текущее состояние здоровья и текущий уровень энергии), каждый по шкале от 0 до 10 (0 = наихудший; 10 = наилучший). Баллы суммируют, и итоговую оценку инструмента CGQL получают путем деления этого результата на 30.
В дополнение к вышесказанному, в данном исследовании также изучают время до наступления рецидива симптомов резервуарного илеита или количество рецидивов; изменение гистопатологического индекса Робарта (RHI) и изменение биомаркеров, в том числе фекального кальпротектина и С-реактивного белка (СРБ).
ПРИМЕР 2: Лечение хронического резервуарного илеита с помощью ведолизумаба
GEMINI I было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы 3 для индуцирующего и поддерживающего лечения ведолизумабом пациентов с активным язвенным колитом (ЯК) (например, см. Feagan et al. (2013) N Engl J Med. 369(8): 699-710) or Clinical Trial Identifier No. NCT00783718).
Критерии включения для участия пациентов в исследовании GEMINI I включали пациентов с активным ЯК, определяемым по баллу шкалы клиники Мейо, составляющему от 6 до 12 (диапазон от 0 до 12, причем 12 - наиболее активное заболевание). Кроме того, пациенты ранее должны были получить лечение, которое оказалось безуспешным (то есть отсутствие ответа или неприемлемые нежелательные явления), с применением одного или большего количества из следующих препаратов: глюкокортикоид, иммунодепрессант (то есть азатиоприн и 6-меркаптопурин) или антагонист TNF.
В исследовании GEMINI I пациенты получали 300 мг ведолизумаба или плацебо внутривенно на неделе 0 и 2 с оценкой заболевания на неделе 6. В исследовании поддерживающей терапии пациентам из любой группы, у которых был ответ на ведолизумаб на неделе 6, случайным образом назначали продолжение приема 300 мг ведолизумаба каждые 8 или 4 недели или переход на плацебо на срок до 52 недель.
Результаты GEMINI I продемонстрировали, что применение ведолизумаба могло удовлетворить первичный критерий оценки в исследовании относительно улучшения клинического ответа (снижение балла по шкале клиники Мейо на ≥ 3 пункта и ≥ 30% от исходного уровня, а также уменьшение по меньшей мере на 1 пункт подбалла ректального кровотечения, или абсолютный балл ректального кровотечения 0 или 1) на неделе 6 и достижения клинической ремиссии (балл по шкале клиники Мейо 2 или ниже и отсутствие подбалла выше 1) на неделе 52. У достоверно большего процента пациентов, получавших ведолизумаб, отмечали заживление слизистой оболочки (эндоскопический подбалл по Мейо 0 или 1) на неделях 6 и 52 недели, и стероидную ремиссию на неделе 52, в качестве вторичных критериев оценки, по сравнению с плацебо.
Хронический резервуарный илеит не был критерием отбора для исследования GEMINI I, а тотальная колэктомия была критерием исключения из исследования. Однако ретроспективный анализ GEMINI I выявил следующее показатели частоты ремиссии у пациентов с язвенным колитом средней и тяжелой степени, также имеющих хронический резервуарный илеит: частота ремиссии в группе плацебо составляла 8%, в группе ведолизумаба - 23%.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Специалисты в данной области техники поймут или смогут определить множество эквивалентов конкретных вариантов реализации изобретения, описанных в данном документе, с применением не более чем стандартных экспериментов. Подразумевается, что такие эквиваленты включены в объем нижеследующей формулы изобретения.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Содержание всех ссылок, патентов и опубликованных патентных заявок, цитируемых в данной заявке, включено в данный документ посредством ссылки.
ТАБЛИЦА ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.
<120> СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЗЕРВУАРНОГО ИЛЕИТА
<130> T103022 1040WO (0152.0)
<140>
<141>
<150> 62/511,832
<151> 2017-05-26
<160> 10
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 121
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полипептид
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид
<400> 2
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид
<400> 3
Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид
<400> 4
Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp Tyr
1 5 10
<210> 5
<211> 112
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
полипептид
<400> 5
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys Ser
20 25 30
Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly
85 90 95
Thr His Gln Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 6
<211> 16
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид
<400> 6
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид
<400> 7
Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид
<400> 8
Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Tyr Thr
1 5
<210> 9
<211> 451
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly
225 230 235 240
Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 10
<211> 219
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетический пептид
<400> 10
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys Ser
20 25 30
Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly
85 90 95
Thr His Gln Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<---
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЕДИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ/ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2018 |
|
RU2778567C2 |
| ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ АНТИТЕЛ ПРОТИВ C5 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТИПИЧНОГО ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА (аГУС) | 2020 |
|
RU2822664C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛА К PD-1 В КОМБИНАЦИИ С ФАМИТИНИБОМ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ | 2019 |
|
RU2783846C1 |
| СПОСОБЫ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВАКЦИНЫ ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ АНТАГОНИСТА IL-4R | 2017 |
|
RU2753869C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ PD-1 В ИЗГОТОВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ | 2020 |
|
RU2825845C2 |
| АНТИТЕЛА ПРОТИВ E-СЕЛЕКТИНА, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2021 |
|
RU2805176C1 |
| Способы лечения рака с помощью анти-PD-1-антител и анти-CTLA4-антител | 2019 |
|
RU2825835C2 |
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ КОСТНОГО МОРФОГЕНЕТИЧЕСКОГО БЕЛКА 6 (ВМР6) | 2017 |
|
RU2790023C2 |
| АНТИТЕЛА, НЕЙТРАЛИЗУЮЩИЕ GM-CSF, ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ИЛИ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИКОВ | 2014 |
|
RU2714919C2 |
| АНТИТЕЛА, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2725221C2 |
Группа изобретений относится к способам лечения хронического резервуарного илеита. Способы предусматривают введения субъекту терапевтически эффективной дозы 300 мг гуманизированного антитела против α4β7, в частности ведолизумаба, и проведение пероральной терапии кортикостероидами у субъекта. При этом субъект-человек имеет эндоскопический подбалл индекса активности резервуарного илеита (PDAI), равный 6 при отборе или имеет модифицированный индекс активности резервуарного илеита (mPDAI) ≥ 5 и эндоскопический подбалл ≥ 2 при отборе, и был подвергнут проктоколэктомии с формированием илеоанального резервуарного анастомоза (IPAA) при язвенном колите, и имеет недостаточно полный ответ, потерю ответа или непереносимость к лечению антибиотиком. Изобретения позволяют достичь ремиссии заболевания через 14 недель после начальной дозы антитела с достижением mPDAI < 5, и снижением балла mPDAI на ≥ 2 от исходного уровня. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.
1. Способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, и введение терапевтически эффективной дозы 300 мг гуманизированного антитела против α4β7 указанному субъекту и проведение пероральной терапии кортикостероидами у субъекта таким образом, чтобы осуществлять лечение хронического резервуарного илеита, где снижение дозы пероральной терапии кортикостероидами начинается на неделе 4 и завершается к неделе 8, при этом гуманизированное антитело против α4β7 представляет собой IgG1 и содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 3, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 2; и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 8, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 7, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 6, и при этом субъект-человек имеет эндоскопический подбалл индекса активности резервуарного илеита (PDAI - Pouchitis Disease Activity Index), равный 6 при отборе, был подвергнут проктоколэктомии с формированием илеоанального резервуарного анастомоза (IPAA) при язвенном колите; и имеет недостаточно полный ответ, потерю ответа или непереносимость к лечению антибиотиком;
при этом у указанного субъекта-человека достигается ремиссия через 14 недель после начальной дозы антитела против α4β7; и
где ремиссия определяется как резервуарный илеит, имеющий модифицированный индекс активности резервуарного илеита (mPDAI) < 5, и снижение балла mPDAI на ≥ 2 от исходного уровня.
2. Способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает
выбор субъекта-человека с хроническим резервуарным илеитом, а также
введение субъекту-человеку начальной дозы 300 мг гуманизированного антитела против α4β7 с последующей дозой 300 мг гуманизированного антитела против α4β7 через две недели после начальной дозы и проведение пероральной терапии кортикостероидами у субъекта таким образом, чтобы осуществлять лечение хронического резервуарного илеита у указанного субъекта,
где снижение дозы пероральной терапии кортикостероидами начинается на неделе 4 и завершается к неделе 8,
при этом гуманизированное антитело против α4β7 представляет собой IgG1 и содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 3, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 2; и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 8, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 7, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 6;
при этом субъект-человек имеет модифицированный индекс активности резервуарного илеита (mPDAI) ≥ 5 и эндоскопический подбалл ≥ 2 при отборе; был подвергнут проктоколэктомии с формированием илеоанального резервуарного анастомоза (IPAA) при язвенном колите; и имеет недостаточно полный ответ, потерю ответа или непереносимость к лечению антибиотиком;
при этом у указанного субъекта-человека достигается ремиссия через 14 недель после начальной дозы антитела против α4β7;
где ремиссия определяется как резервуарный илеит, имеющий mPDAI < 5, и снижение балла mPDAI на ≥ 2 от исходного уровня.
3. Способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает
выбор субъекта-человека с хроническим резервуарным илеитом;
введение начальной дозы 300 мг гуманизированного антитела против α4β7 указанному субъекту-человеку;
введение второй дозы 300 мг гуманизированного антитела против α4β7 через две недели после начальной дозы;
введение третьей дозы 300 мг гуманизированного антитела против α4β7 через шесть недель после начальной дозы; а также
введение дозы 300 мг гуманизированного антитела против α4β7 каждые четыре или восемь недель после третьей дозы, и
проведение пероральной терапии кортикостероидами у субъекта,
где снижение дозы пероральной терапии кортикостероидами начинается на неделе 4 и завершается к неделе 8,
при этом гуманизированное антитело против α4β7 представляет собой IgG1 и содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 4, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 3, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 2; и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR3 домен, как указано в SEQ ID NO: 8, CDR2 домен, как указано в SEQ ID NO: 7, и CDR1 домен, как указано в SEQ ID NO: 6;
при этом субъект-человек имеет модифицированный индекс активности резервуарного илеита (mPDAI) ≥ 5 и эндоскопический подбалл ≥ 2 при отборе; был подвергнут проктоколэктомии с формированием илеоанального резервуарного анастомоза (IPAA) при язвенном колите; и имеет недостаточно полный ответ, потерю ответа или непереносимость к лечению антибиотиком;
при этом у указанного субъекта-человека достигается ремиссия через 14 недель после начальной дозы антитела против α4β7;
где ремиссия определяется как резервуарный илеит, имеющий mPDAI < 5, и снижение балла mPDAI на ≥ 2 от исходного уровня.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанное гуманизированное антитело против α4β7 содержит вариабельную область тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 5.
5. Способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает выбор субъекта-человека, имеющего хронический резервуарный илеит, и введение терапевтически эффективной дозы 300 мг антитела против α4β7 указанному субъекту и проведение пероральной терапии кортикостероидами у субъекта таким образом, чтобы осуществлять лечение хронического резервуарного илеита,
где снижение дозы пероральной терапии кортикостероидами начинается на неделе 4 и завершается к неделе 8,
при этом антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб, при этом субъект-человек имеет модифицированный индекс активности резервуарного илеита (mPDAI) ≥ 5 и эндоскопический подбалл PDAI ≥ 2 при отборе; был подвергнут проктоколэктомии с формированием илеоанального резервуарного анастомоза (IPAA) при язвенном колите; и имеет недостаточно полный ответ, потерю ответа или непереносимость к лечению антибиотиком;
при этом у указанного субъекта-человека достигается ремиссия через 14 недель после начальной дозы антитела против α4β7;
где ремиссия определяется как резервуарный илеит, имеющий mPDAI < 5, и снижение балла mPDAI на ≥ 2 от исходного уровня.
6. Способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает
выбор субъекта-человека с хроническим резервуарным илеитом, а также
введение указанному субъекту-человеку начальной дозы 300 мг антитела против α4β7 с последующей последовательной дозой 300 мг антитела против α4β7 через две недели после начальной дозы, проведение пероральной терапии кортикостероидами у субъекта,
в результате чего у субъекта осуществляют лечение хронического резервуарного илеита,
где снижение дозы пероральной терапии кортикостероидами начинается на неделе 4 и завершается к неделе 8,
при этом антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб;
при этом субъект-человек имеет модифицированный индекс активности резервуарного илеита (mPDAI) ≥ 5 и эндоскопический подбалл ≥ 2 при отборе; был подвергнут проктоколэктомии с формированием илеоанального резервуарного анастомоза (IPAA) при язвенном колите; и имеет недостаточно полный ответ, потерю ответа или непереносимость к лечению антибиотиком;
при этом у указанного субъекта-человека достигается ремиссия через 14 недель после начальной дозы антитела против α4β7;
где ремиссия определяется как резервуарный илеит, имеющий mPDAI < 5, и снижение балла mPDAI на ≥ 2 от исходного уровня.
7. Способ лечения хронического резервуарного илеита у субъекта-человека, при этом указанный способ включает
выбор субъекта-человека с хроническим резервуарным илеитом;
введение начальной дозы 300 мг антитела против α4β7 указанному субъекту-человеку;
введение второй дозы 300 мг антитела против α4β7 через две недели после начальной дозы;
введение третьей дозы 300 мг антитела против α4β7 через шесть недель после начальной дозы; а также
введение одной или большего количества последовательных доз 300 мг антитела против α4β7 каждые четыре или восемь недель после третьей дозы, и
проведение пероральной терапии кортикостероидами у субъекта,
где снижение дозы пероральной терапии кортикостероидами начинается на неделе 4 и завершается к неделе 8,
при этом антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб;
при этом субъект-человек имеет модифицированный индекс активности резервуарного илеита (mPDAI) ≥ 5 и эндоскопический подбалл ≥ 2 при отборе; был подвергнут проктоколэктомии с формированием илеоанального резервуарного анастомоза (IPAA) при язвенном колите; и имеет недостаточно полный ответ, потерю ответа или непереносимость к лечению антибиотиком;
при этом у указанного субъекта-человека достигается ремиссия через 14 недель после начальной дозы антитела против α4β7;
где ремиссия определяется как резервуарный илеит, имеющий mPDAI < 5, и снижение балла mPDAI на ≥ 2 от исходного уровня.
8. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 6 или 7, дополнительно включающий введение антибиотика субъекту-человеку.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный антибиотик отменяют через 4 недели после первоначального введения антитела против α4β7.
10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный антибиотик представляет собой ципрофлоксацин.
11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный антибиотик вводят ежедневно.
12. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 6 или 7, отличающийся тем, что указанный субъект-человек получал длительную непрерывную терапию антибиотиками в низких дозах или получал частую пульс-терапию антибиотиками до отбора.
13. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 6 или 7, отличающийся тем, что указанный субъект-человек имел илеоанальный резервуарный анастомоз (IPAA - ileal pouch anal anastomosis) по меньшей мере за один год до отбора.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что IPAA предназначался для лечения язвенного колита (ЯК), семейного аденоматозного полипоза (FAP) или болезни Крона.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что язвенный колит является умеренным или тяжелым ЯК.
16. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 6 или 7, отличающийся тем, что ремиссия сохраняется в течение по меньшей мере 34 недель после начальной дозы антитела против α4β7.
17. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 6 или 7, отличающийся тем, что у указанного субъекта-человека достигается по меньшей мере один из следующих параметров:
симптоматическая ремиссия резервуарного илеита,
изменение эндоскопического балла PDAI на неделе 34 по сравнению с исходным уровнем,
изменение балла гистологических данных PDAI на неделе 34 по сравнению с исходным уровнем, изменение балла PDAI на неделе 14 и 34 по сравнению с исходным уровнем,
изменение общего балла и балла по подшкале анкеты для оценки воспалительного заболевания кишечника (IBDQ - Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) на неделе 14, 22 и 34 по сравнению с исходным уровнем, или
изменение балла по Кливлендской шкале комплексной оценки качества жизни из 3 пунктов (CGQL - Cleveland Global Quality of Life) на неделе 14, 22 и 34 по сравнению с исходным уровнем.
18. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 6 или 7, отличающийся тем, что указанное антитело против α4β7 вводят субъекту-человеку внутривенно.
19. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 6 или 7, отличающийся тем, что указанное антитело против α4β7 вводят субъекту-человеку подкожно.
20. Способ по п. 1 или 5, включающий дополнительное введение второй дозы 300 мг антитела против α4β7 через две недели после начальной дозы;
введение третьей дозы 300 мг антитела против α4β7 через шесть недель после начальной дозы.
21. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 6 или 7, где пациент является TNFα-"наивным" при отборе.
| Токарный резец | 1924 |
|
SU2016A1 |
| TAKEDA et al., "Phase 4 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Vedolizumab in the Treatment of Chronic Pouchitis", CLINICALTRIALS.GOV ARCHIVE, Study NCT02790138, Submitted Date: May 4, 2017 (v11), pp | |||
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
