Гидрогель для лечения пролежневых ран Российский патент 2025 года по МПК A61K31/10 A61K31/728 A61K31/11 A61P17/00 A61P17/02 A61K9/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, выполненным в виде мази для местного применения - для лечения пролежней и других хронических трофических язв.

Пролежень (лат. decubitus) - некроз мягких тканей в результате постоянного давления, сопровождающегося местными нарушениями кровообращения и нервной трофики [4].

NPIAP рекомендовала изменить терминологию с пролежневой язвы на пролежневую травму, пытаясь дать лучшее описание стадий, которые не сопровождаются открытой раной, то есть стадия I и глубокая травма тканей [2].

Основными группами риска развития пролежней являются пожилые люди, которые имеют множественные факторы риска, повышающие их уязвимость, люди в критическом состоянии и люди с травмами/заболеваниями спинного мозга. Сообщаемая распространенность пролежней в Соединенных Штатах составляет 2,5 миллиона [3].

Гидрогель представляет собой сеть сшитых гидрофильных полимерных цепей. Также, он может быть в виде коллоидного геля, в котором вода является дисперсионной средой. Трехмерное твердое тело получается в результате того, что гидрофильные полимерные цепи удерживаются вместе поперечными связями. Сшивки, связывающие полимеры гидрогеля, делятся на две основные категории: физические и химические. Физические поперечные связи состоят из водородных связей, гидрофобных взаимодействий и переплетений цепей (среди прочего). Из-за присущих им поперечных связей структурная целостность сети гидрогеля не растворяется из-за высокой концентрации воды. Гидрогели являются очень абсорбирующими, они могут содержать более 90% воды [1].

Местный баланс влаги необходим для облегчения грануляции и реэпителизации язвы. Влажная среда раны ускоряет заживление раны с более быстрой эпителизацией. Многие повязки в настоящее время сочетают подготовку раневого ложа, то есть санацию и/или антимикробную активность, с контролем влажности. Влажные повязки на рану должны поддерживать ложе язвы постоянно влажным и в то же время контролировать экссудат, чтобы предотвратить высыхание ложа язвы и мацерацию периязвенной кожи [6].

Обзор Cochrane 2008 года по очистителям ран, специально предназначенным для пролежней, поддерживает использование растворов, которые наименее цитотоксичны для раневого ложа, включая физиологический раствор, воду и уксусную кислоту (0,5%-1,0%). Однако в настоящее время нет доказательств в поддержку использования какого-либо конкретного очистителя ран над другим. Антисептики ран, например, перекись водорода, раствор гипохлорита, уксусная кислота, хлоргексидин, повидон/йод, цетримид и другие, обладают антибактериальными свойствами, но все они токсичны для здоровой грануляционной ткани. Растворы с разбавленной стабилизированной хлорноватистой кислотой в качестве активного агента показали эффективность против биопленок. Необходимы дальнейшие исследования для изучения и сравнения эффективности этих продуктов in vivo в клинической помощи. [5].

Периферическая нервная система должна иметь постоянное полноценное питание и поддержание структуры. Микросредой клеток служит непосредственно прилегающая к ним часть интерстициального пространства. Повсеместная распространенность в организме человека интерстициального пространства, занимающего 1/6 часть объема тела, послужила основанием для создания представления об интерстиции как «органе», образованном переплетением наполненных жидкостью канальцев, поддерживаемых структурой коллагена и белка эластина [7]. Состав и свойства периферических нервов во многом одинаковы с интерстициальным пространством. В то же время, если интерстициальное пространство в большей мере связано с транспортом веществ из крови, то микросреда клеток тесно связана с процессом клеточного метаболизма. Структурная организация интерстиция представлена пучками нитей коллагена, обеспечивающими прочность и упругость ткани, и гелеобразного вещества, образованного филаментами протеингликана, состоящими примерно на 98% из гиалуроновой кислоты и на 2% из белка [8].

Ванилин (4-гидроксиметоксибензальдегид) - это природный ароматический альдегид, содержащий гидроксильную группу и широко встречающийся во многих растениях [9]. Ванилин, обладающий противовоспалительными, антиоксидантными и антибактериальными свойствами, может удалять ROS и ингибировать сигнальные пути , связанные с воспалением, что позволяет использовать его при лечении воспалительных заболеваний [10,11]. По сравнению с обычно используемыми противовоспалительными препаратами ванилин обладает более активными группами в своей простой структуре. Другими словами, его можно легче спроектировать для участия в полимеризации и дальнейшей химической модификации биоматериалов. Было также обнаружено, что реактивные альдегидные группы, содержащиеся в полимерах ванилина, отвечают за образование связей Шиффова основания с аминомодифицированным политетрагидропиридином, что приводит к быстрому образованию динамического гидрогеля для лечения подкожных инфекций [12]. Было также обнаружено, что ванилин уменьшает количество стареющих клеток и поддерживает фенотип клеток МПД путем ингибирования воспаления и увеличения высвобождения и/или поглощения внеклеточных везикул [13]. Исходя из вышеизложенного, мы использовали в заявляемом гидрогеле 1-5% раствор ванилина.

Образование бактериальной биопленки способствует развитию хронических незаживающих ран. Биопленку следует подозревать при плохо заживающих хронических ранах, а также при ранах с высокой мультивидовой бактериальной нагрузкой, и ее можно идентифицировать с помощью молекулярной микробной идентификации. Бактериальная биопленка является существенным препятствием для заживления ран [14]. Биопленки представляют собой сообщества микроорганизмов, организованных в микроколонии, которые растут в матрице секретируемого внеклеточного полимерного вещества. В результате они, как правило, многовидовые и метаболически инертные. Эти характеристики делают их устойчивыми к большинству используемых в настоящее время антимикробных методов [15]. 50% раствор диметилсульфида, который мы используем в заявляемом гидрогеле активно разрушает бактериальную биопленку и в дальнейшем не дает образовываться биологической пленке, что способствует заживлению пролежневых ран.

Подготовка раневого ложа определяется как управление раной для ускорения эндогенного заживления или для повышения эффективности других терапевтических мер. Целью подготовки раневого ложа является преобразование молекулярной и клеточной среды хронической раны в среду острой заживающей раны [16]. Диметилсульфид и ванилин служат для подготовки раневого ложа и тем самым значительно ускоряют заживление пролежневых ран.

Мази содержат как основной компонент различные линименты и масла. Наш гель не содержит жировой компонент и полностью всасывается через неповрежденную кожу.

Влажная среда раны физиологически благоприятствует миграции клеток и формированию матрикса, ускоряя заживление ран, способствуя аутолитической санации. Влажное заживление ран также уменьшает боль от ран [17].

Поставлена задача - создание высокоэффективного гидрогеля для лечения пролежней, уменьшение нервных болей при пролежневых ранах, восстановление мягких тканей и заживление пролежневых ран.

Поставленная задача решена путем введения в состав гидрогеля, на 100 гр. 50%-ный водный раствор диметилсульфоксида 100 г, гиалуроновая кислота - 2-5 г, ванилин - от 1 г до 5 г. Гидрогель имеет следующее соотношении компонентов, мас.%:

Гиалуроновая кислота 2-5 г Ванилин 1-5 г 50%-ный водный раствор диметилсульфоксида 100 г

Параметры вводимых в состав заявляемого гидрогеля компонентов определяли опытным путем. Введение компонентов ниже нижнего или выше верхнего предела не обеспечивает оптимального лечебного действия, а также ухудшает товарный вид.

Характеристика компонентов гидрогеля для лечения пролежней (пролежневых травм).

50%-ный раствор диметилсульфоксида обеспечивает проникновение в подкожную клетчатку всех компонентов геля и обезболивающее действие, гиалуроновая кислота является гелеобразующим компонентом и обладает противовоспалительным, адаптогенным и стимулирующим ферментативную деятельность тканей действием. Ванилин действует как агонист каналов транзиторного рецепторного потенциала ванилоидного рецептора 1-го типа (TRPV1), увеличивает скорость обмена веществ, усиливать термогенез и высвобождение вазоактивных нейропептидов.

Однако нами не обнаружено ни каких сведений о применении подобных средств в виде гидрогеля для лечения пролежней (пролежневых травм).

Поставленная задача решена путем применения в гидрогеле на базе 2-5% раствора гиалуроновой кислоты, 50% раствора диметилсульфоксида, 1-5% раствора ванилина. Срок необходимого лечения гидрогелем определяется: заживлением мягких тканей, очищением от некротических тканей пролежневых ран, неоангиогенезом периферических сосудов, восстановлением тканевого кровоток и тканевой температуры. восстановлением кожного слоя.

За счет включенных компонентов и их соотношения, был получен технический результат - местно-обезболивающий и восстанавливающий эффект гидрогеля.

С учетом индивидуальной местной чувствительности к заявляемому гидрогелю, нами были разработаны 3 состава геля отличающиеся содержанием ванилина от 1 г. до 5,0 г на 100 г 50%-ного водного раствора диметилсульфоксида. Состав №1 - на 100 г 50%-ного водного раствора диметилсульфоксида гиалуроновой кислоты - 2,5 г, ванилина - 1 г. Состав №2 - на 100 г 50%-ного водного раствора диметилсульфоксида гиалуроновой кислоты - 2,55 г, ванилина - 4 г. Состав №3 - на 100 г 50%-ного водного раствора диметилсульфоксида гиалуроновой кислоты - 2,5 г, ванилина - 5 г. Изначально применяется Состав №1 (1% р-р ванилина) ежедневно два раза в день в течение 7 дней, затем при хорошей переносимости переходят на Состав №2 (4% р-р ванилина) ежедневно два раза в день в длительного времени до полного заживления пролежневых ран, при необходимости и при хорошей переносимости переходят на Состав №3 (5,0% р-р ванилина) ежедневно два раза в день длительно.

Сравнительный анализ с прототипом показал, что заявляемый состав геля отличается от известного введением новых компонентов, а именно на 100 г 50%-ного водного раствора диметилсульфоксида, гиалуроновая кислота - 2-5 г, ванилин - 1-5 г в новом соотношении компонентов.

Проведенный анализ известных мазей и гелей, сходных с заявляемой мазью по спектру терапевтического действия, показал, что состав: на 100 г 50%-ного водного раствора диметилсульфоксида, гиалуроновая кислота - 2-5 г, ванилин - 1-5 г в практике лечения пролежней (пролежневых ран) ранее не применялся.

Средство для лечения пролежней (пролежневых ран). Средство готовят следующим образом.

Расчет приведен на 100 кг продукта. Например, 100 кг 50% водного раствора диметилсульфоксида в него добавляют гиалуроновой кислоты (2-5 кг), ванилина (1-5 кг). Полученную массу тщательно перемешивают в течение 45 минут.

При приготовлении под влиянием перемешивания создается такое соотношение лекарственных веществ, которое позволяет достичь искомого восстанавливающего и местно-обезболивающего эффекта. Предлагаемое техническое решение позволяет получить недорогое, экономически выгодное средство для лечения пролежней (пролежневых ран) с высокой эффективностью в отношении широкого спектра заболеваний, сопровождающихся повреждением кожи и мягких тканей, а также сократить сроки лечения.

Заявляемый гидрогель очень пластичен, легко наносится на пролежней (пролежневых ран), обладает высокой проникающей способностью в ткани, нетоксичен, обладает также антибактериальной и противогрибковой активностью, за счет входящих в него компонентов (диметилсульфоксида). Гиалуроновая кислота и коллаген воссоздают нарушенную целлюлитом структуру кожи и подкожной клетчатки. Ванилин действует за счет его способности агониста каналов транзиторного рецепторного потенциала ванилоидного рецептора 1-го типа (TRPV1) и высвобождение вазоактивных нейропептидов, способствует неоангиогенезу периферических сосудов, восстановлением тканевого кровоток и улучшению периферических нервов. Гидрогель стимулирует иммунокомпетентные силы организма, безвреден и не имеет побочных действий.

Для апробации разработанного гидрогеля было проведено сравнение его лечебного действия и геля плацебо для лечения пролежней (пролежневых ран).

В нашем исследовании принимали участие 28 пациентов (14 мужчин (50%) и 14 женщин (50%) с пролежневыми ранами 2-3 стадии в возрасте от 75 до 85 лет. Всем больным проводилось применением исследуемого препарата: в 1-й группе (18 пациентов) использовался гидрогель для лечения пролежней (пролежневых ран) с диметилсульфоксидом, гиалуроновой кислотой и ванилином, во 2-й (10 пациентов) - Плацебо. Назначены перевязки с гидрогелем на кожу пораженные участки с пролежневыми ранами ежедневно 2 раза день в течение 90 дней. Результаты лечения оценивались по состоянию пролежневых ран, очищению ран от некротических тканей, купированию нервных болей, заживлению пролежневых ран.

С учетом индивидуальной местной чувствительности к заявляемому гидрогелю и эффективности заживления пролежневых ран, нами были разработаны 3 состава геля отличающиеся содержанием ванилина от 1 г до 5,0 г на 100 г 50%-ного водного раствора диметилсульфоксида. Состав №1 - на 100 г 50%-ного водного раствора диметилсульфоксида гиалуроновой кислоты - 2,5 г, ванилина - 1 г. Состав №2 - на 100 г 50%-ного водного раствора диметилсульфоксида гиалуроновой кислоты - 2,55 г, ванилина - 4 г. Состав №3 - на 100 г 50%-ного водного раствора диметилсульфоксида гиалуроновой кислоты - 2,5 г, ванилина - 5 г. Изначально применяется Состав №1 (1% р-р ванилина) ежедневно два раза в день в течение 7 дней, затем при хорошей переносимости переходят на Состав №2 (4% р-р ванилина) ежедневно два раза в день в длительного времени до полного заживления пролежневых ран, при необходимости и при хорошей переносимости переходят на Состав №3 (5,0% р-р ванилина) ежедневно два раза в день длительно.

Исходно у всех пациентов в обеих группах до начало исследования были выявлены пролежни (пролежневые раны) различной локализации от 25 до 80 см кв. площади 2-3 стадии.

Исходно после проведенного клинического осмотра у всех 100% пациентов были выявлены проявления пролежневой травмы (пролежневых ран).

Результаты проведенного лечения пролежневых ран с использованием гидрогеля с 4% раствором ванилина приведены в табл. №1, №2.

Таблица 1. Динамика площади пролежневых ран

Площадь пролежневых ран Группа 1 (N=18) Группа 2 (N=10) Мужчины Женщины Мужчины Женщины Исходные 55±22 51±21 53±20 47±20 45 суток 33±10 27±09 55±22 49±22 90 суток 11±5 09±2 57±23 57±25 180 суток 0 0 - -

Таблица 2. Динамика заживления пролежневых ран

Число пациентов с наличием пролежневых ран Группа 1 (N=18) Группа 2 (N=10) Исходные 18 (100%) 10 (100%) 45 суток 9 (50%) 10 (100%) 90 суток 3 (17%) 10 (100%) 180 суток 0 10 (100%)

При исследовании действия препаратов в клинической практике было выявлено: заживление пролежневых ран в 1-й группе начиналось на 8,0± 2-е сут, полностью заживление пролежневых ран в 1 группе происходило на 36-53. На 88-й день от начала лечения пролежней дефект практически полностью зарубцевался. Перифокальное воспаление отсутствует. На месте пролежневой язвы определяется нежная рубцовая ткань розового цвета. На 88-й день от начала лечения пролежней дефект практически полностью зарубцевался. Перифокальное воспаление отсутствует. На месте пролежневой язвы определяется нежная рубцовая ткань розового цвета сутки и сохранялось все время наблюдения до 180 суток, во 2-й группе - заживление пролежневых ран не происходило во все время наблюдения. После завершения исследования (90 суток) всем пациентам 2 группы был применен курс лечения с использованием гидрогеля с диметилсульфоксидом, гиалуроновой кислотой и ванилином ежедневно 2 раза день до полного заживления пролежневых ран.

Лечебное действие заявляемого средства апробировано во всем диапазоне количественного содержания компонентов. Осложнений при использовании данного средства выявлено не было.

Примеры конкретного выполнения

Пример 1. Больной С., 76 лет. Диагноз: ОНМК (06.2022), правосторонний гемипарез. Местно в области крестца определяется пролежень площадью 44 см2, выполнен некротической тканью. Отмечается перифокальное воспаление, регионарные лимфоузлы не увеличены. Края пролежня рубцово изменены, признаки краевой эпителизации отсутствуют.

Лечение: После хирургического удаления некротических тканей, назначены АБТ и ежедневные перевязки. Помимо контроля за переворачиванием пациента каждые 2-3 часа, проведен курс лечения с применением гидрогеля с 4% раствором ванилин. Назначены аппликации гидрогеля ежедневно 2 раза день. изначально применяется Состав №1 (1 % р-р ванилина) ежедневно два раза в день в течение 7 дней, затем перешди на Состав №2 (4% р-р капсаицина) ежедневно два раза в день в течение 83 дней. На 48-й день от начала лечения пролежней дефект практически полностью зарубцевался. Перифокальное воспаление на 50 сутки отсутствует. На месте пролежневой язвы определяется рубцовая ткань розового цвета и сохранялось все время наблюдения до 180 суток.

Полученные в клинике данные позволяют рекомендовать разработанный ранозаживляющий, противовоспалительный, иммуномодулирующий, антибактериальный и местно-обезболивающий гидрогель как высокоэффективное средство лечения пролежневых ран, обладающее выраженным клиническим эффектом и имеющее широкие функциональные возможности для практической медицины.

Список литературы:

1. https://ru.wikipedia.org/wiki/гидрогель

2. Эдсберг Л.Е., Блэк Дж.М., Голдберг М., Макникол Л., Мур Л., Сиггрин М. Пересмотренная система стадирования пролежней национальной консультативной группы по пролежням: пересмотренная система стадирования пролежней. J Wound Ostomy Cont Nurs . 2016; 43(6): 585-597.

3. Редди М., Гилл СС, Калкар СР, Ву В., Андерсон П.Дж., Рошон ПА. Лечение пролежней: систематический обзор. J Am Med Assoc . 2008; 300(22): 2647-2662.

4. Disease Ontology (англ.) - 2016.

5. Мур З., Коуман С. Систематический обзор очистки ран при пролежнях. J Clin Nurs . 2008; 17(15): 1963-1972.

6. Кист Д.Х., Джанмохаммад А. Гемостатический и ранозаживляющий эффект хитозана после хирургической обработки хронических язв. Раны . 2021; 33(10): 263-270.

7. Rossi, A.B.R. Cellulite: a review: / A. B. R. Rossi, A. L. Vergnanini // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2000. - Vol. 14, no. 4. - P. 251-262.

8. Benias P.C., Wells R.G., Sackey-Aboagye B., Klavan H., Reidy J., Buonocore D., Miranda M., et al. Structure and Distribution of an Unrecognized Interstitium in Human Tissues. Scientifi c Reports. 2018; 8: 4947. doi:10.1038/s41598-018-23062-6.

9. А. Кунду, Пути биосинтеза ванилина в растениях. Планта , 245 (2017) , стр. 1069-1078.

10. Д.П. Безерра, А.К.Н. Соареш, Д.П. де Соуза. Обзор роли ванилина в окислительно-восстановительном статусе и развитии рака. 2016. Оксид. Мед. Клетка. Долгов. (2016), Статья 9734816, 10.1155/2016/9734816.

11. К. Мартинелли, К. Пуччи, М. Баттальини, А. Марино, Дж. Чиофани. Антиоксиданты и нанотехнологии: перспективы и ограничения потенциально прорывных подходов в лечении заболеваний центральной нервной системы. Adv Healthc Mater, 9 ( 2020 ), Статья e1901589, 10.1002/adhm.201901589.

12. Y. Tian, L. Pang, R. Zhang, T. Xu, S. Wang, B. Yu, L. Gao, H. Cong, Y. Shen. Антибактериальный гидрогель на основе политетрагидропиримидина с возможностью инъекций и способностью к самовосстановлению для лечения гнойной подкожной инфекции. ACS Appl. Mater. Интерфейсы , 12 ( 2020 ) , стр. 50236 - 50247 ,10.1021/acsami.0c13822.

13. Л. Ли, К. Шэн, М. Маннарино, П. Ярзем, Х. Шериф, Л. Хаглунд. О-ванилин модулирует фенотип клеток и внеклеточных везикул мезенхимальных стволовых клеток человека и клеток межпозвоночных дисков. Клетки, 11 (2022) , стр. 3589 ,10.3390/.

14. Гомес Ф., Фуртадо Г.Е., Энрикес М. и др. Микробиом кожи инфицированных пролежней: обзор и выводы для специалистов здравоохранения. Eur J Clin Invest. 2022; 52(1):e13688.

15. Swanson T., Ousey K., Haesler E. и др. Консенсусный документ IWII по раневой инфекции в клинической практике: обновление 2022 г. J Wound Care . 2022; 31(Suppl 12): S10-S21.

16. Алам В., Хассон Дж., Рид М. Клинический подход к лечению хронических ран у пожилых людей. J Am Geriatr Soc . 2021; 69(8): 2327-2334.

17. Westby M.J., Dumville J.C., Soares M.O., Stubbs N., Norman G. Перевязочные материалы и местные средства для лечения пролежней. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 6(6): CD011947.

Настоящее изобретение относится к гидрогелю для лечения пролежневых ран, полученному смешиванием ингредиентов в следующем соотношении: 50%-ный водный раствор диметилсульфоксида - 100 г, гиалуроновая кислота - от 2 до 5 г, ванилин - от 1 до 5 г. Настоящее изобретение обеспечивает создание высокоэффективного гидрогеля для лечения пролежней, уменьшение нервных болей при пролежневых ранах, восстановление мягких тканей и заживление пролежневых ран. 2 табл., 1 пр.

Гидрогель для лечения пролежневых ран, полученный смешиванием ингредиентов в следующем соотношении: 50%-ный водный раствор диметилсульфоксида - 100 г, гиалуроновая кислота - от 2 до 5 г, ванилин - от 1 до 5 г.