РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с заявкой США с регистрационным номером 62/518898, поданной 13 июня 2017 года, заявкой США с регистрационным номером 62/597387, поданной 11 декабря 2017 года, и заявкой США с регистрационным номером 62/676730, поданной 25 мая 2018 года, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII и настоящим включен посредством ссылки во всей своей полноте. Указанная копия ASCII, созданная 13 июня 2018 года, называется V2057-7000WO_SL.txt и имеет размер 1066292 байта.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В существующих вирусных системах для доставки терапевтических средств используются вирусы, которые могут быть ассоциированы с заболеваниями или нарушениями и могут быть высокоиммуногенными. В данной области техники существует потребность в улучшенных средствах доставки, которые являются по сути неимунногенными и непатогенными.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем раскрытии предусмотрен курон, например, синтетический курон, который можно применять в качестве средства доставки, например, для доставки терапевтического средства в эукариотическую клетку. В некоторых вариантах осуществления курон включает в себя частицу, содержащую генетический элемент, инкапсулированный в белковую наружную часть, которая способна вводить генетический элемент в клетку (например, клетку человека). В некоторых случаях генетический элемент содержит полезную нагрузку, например, он кодирует экзогенный эффектор (например, эффектор на основе нуклеиновой кислоты, такой как некодирующая РНК, или полипептидный эффектор, например, белок), который экспрессируется в клетке. Например, курон может доставлять экзогенный эффектор в клетку посредством контактирования с клеткой и введения генетического элемента, кодирующего экзогенный эффектор, в клетку, таким образом, чтобы экзогенный эффектор образовывался или экспрессировался клеткой. В некоторых случаях экзогенный эффектор может модулировать функцию клетки или модулировать активность или уровень молекулы-мишени в клетке. Например, экзогенный эффектор может снижать жизнеспособность раковой клетки (например, как описано в примере 22) или снижать уровни белка-мишени, например, интерферона, в клетке (например, как описано в примерах 3 и 4). В другом примере экзогенный эффектор может представлять собой белок, экспрессируемый клеткой (например, как описано в примере 9).

Синтетический курон имеет по меньшей мере одно структурное отличие по сравнению с вирусом дикого типа, например, делецию, вставку, замену, ферментативную модификацию по сравнению с вирусом дикого типа. Как правило, синтетические куроны содержат экзогенный генетический элемент, заключенный в белковую наружную часть, которую можно применять в качестве по сути неиммуногенных средств доставки генетического элемента или эффектора (например, экзогенного эффектора или эндогенного эффектора), кодируемого им (например, полипептидного эффектора или эффектора на основе нуклеиновой кислоты), в эукариотические клетки. Куроны можно применять для лечения заболеваний и нарушений, например, посредством доставки терапевтического средства в желаемую клетку или ткань. Генетический элемент синтетического курона по настоящему раскрытию может представлять собой кольцевую однонитевую молекулу ДНК и, как правило, содержит последовательность связывания белка, которая связывается с белковой наружной частью или полипептидом, присоединенным к ней, которая может облегчать заключение генетического элемента в белковую наружную часть и/или обогащение генетическим элементом по сравнению с другими нуклеиновыми кислотами в белковой наружной части.

В одном аспекте в настоящем изобретении описан синтетический курон, содержащий (i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент, последовательность, кодирующую экзогенный эффектор (например, полезную нагрузку), а также последовательность связывания белка (например, последовательность связывания белка наружной части, например, сигнал упаковки). В некоторых вариантах осуществления генетический элемент представляет собой однонитевую ДНК. В качестве альтернативы или в комбинации, генетический элемент имеет одно или оба из следующих свойств: является кольцевым и/или интегрируется в геном эукариотической клетки с частотой менее чем приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% или 2% относительно генетического элемента, который проникает в клетку; и (ii) белковую наружную часть. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент заключен в белковую наружную часть. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку.

В одном аспекте в настоящем изобретении описан синтетический курон, содержащий: (i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент и последовательность, кодирующую экзогенный эффектор (например, полезную нагрузку), а также последовательность связывания белка (например, последовательность связывания белка наружной части); и (ii) белковую наружную часть; где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и где синтетический курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит последовательность нуклеиновой кислоты (например, последовательность нуклеиновой кислоты длиной 300-4000 нуклеотидов, например, 300-3500 нуклеотидов, 300-3000 нуклеотидов, 300-2500 нуклеотидов, 300-2000 нуклеотидов, 300-1500 нуклеотидов), характеризующуюся по меньшей мере 75% (например, по меньшей мере 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к последовательности анелловируса дикого типа (например, последовательности торкутеновируса (TTV), торкутеноминивируса (TTMV) или TTMDV дикого типа, например, последовательности анелловируса дикого типа, приведенной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13). В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит последовательность нуклеиновой кислоты (например, последовательность нуклеиновой кислоты длиной по меньшей мере 300 нуклеотидов, 500 нуклеотидов, 1000 нуклеотидов, 1500 нуклеотидов, 2000 нуклеотидов, 2500 нуклеотидов, 3000 нуклеотидов или больше), характеризующуюся по меньшей мере 75% (например, по меньшей мере 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к последовательности анелловируса дикого типа (например, последовательности торкутеновируса (TTV), торкутеноминивируса (TTMV) или TTMDV дикого типа, например, последовательности анелловируса дикого типа, приведенной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13).

В одном аспекте в настоящем изобретении описан способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, при этом способ включает введение субъекту курона, например, синтетического курона, например, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления курон содержит: (i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент и последовательность, кодирующую эффектор, например, полезную нагрузку, а также последовательность связывания белка наружной части. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент представляет собой однонитевую ДНК, и при этом генетический элемент является кольцевым и/или интегрируется с частотой менее чем приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% или 2% относительно генетического элемента, который проникает в клетку; и (ii) белковую наружную часть; где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и где курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку.

В одном аспекте в настоящем изобретении описан способ доставки полезной нагрузки в клетку, ткань или субъекту, где способ включает введение субъекту курона, например, синтетического курона, например, описанного в данном документе, где курон содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую полезную нагрузку. В некоторых вариантах осуществления курон содержит: (i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент и последовательность, кодирующую эффектор, например, полезную нагрузку, а также последовательность связывания белка наружной части. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент представляет собой однонитевую ДНК, и при этом генетический элемент является кольцевым и/или интегрируется с частотой менее чем приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% или 2% относительно генетического элемента, который проникает в клетку; и (ii) белковую наружную часть; где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и где курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку. В вариантах осуществления полезная нагрузка представляет собой нуклеиновую кислоту. В вариантах осуществления полезная нагрузка представляет собой белок.

В одном аспекте в настоящем изобретении описан способ доставки синтетического курона в клетку, включающий приведение синтетического курона, описанного в данном документе, например, согласно любому из аспектов данного документа (например, предыдущим аспектам), в контакт с клеткой, например, эукариотической клеткой, например, клеткой млекопитающего.

В одном аспекте в настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция, содержащая курон (например, синтетический курон), описанный в данном документе. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит дозу, содержащую приблизительно 10⁵-10¹⁴ геномных эквивалентов курона на килограмм.

В одном аспекте в настоящем изобретении описана молекула нуклеиновой кислоты, представляющая собой генетический элемент, содержащий промоторный элемент и последовательность, кодирующую эффектор, например, полезную нагрузку, а также последовательность связывания белка наружной части. В вариантах осуществления генетический элемент представляет собой однонитевую ДНК, и при этом генетический элемент является кольцевым и/или интегрируется с частотой менее чем приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% или 2% относительно генетического элемента, который проникает в клетку. В вариантах осуществления эффектор не происходит из TTV и не представляет собой SV40-miR-S1. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты не содержит полинуклеотидную последовательность TTMV-LY. В вариантах осуществления промоторный элемент способен управлять экспрессией эффектора в эукариотической клетке.

В одном аспекте в настоящем изобретении описан генетический элемент, содержащий одно, два или три из: (i) промоторного элемента и последовательности, кодирующей эффектор, например, полезную нагрузку; где эффектор является экзогенным по отношению к последовательности анелловируса дикого типа; (ii) по меньшей мере 72 смежных нуклеотидов (например, по меньшей мере 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 100 или 150 нуклеотидов), характеризующихся по меньшей мере 75% (например, по меньшей мере 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к последовательности анелловируса дикого типа; или по меньшей мере 100 (например, по меньшей мере 300, 500, 1000, 1500) смежных нуклеотидов, характеризующихся по меньшей мере 72% (например, по меньшей мере 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к последовательности анелловируса дикого типа; и (iii) последовательности связывания белка, например, последовательности связывания белка наружной части, и где конструкция нуклеиновой кислоты представляет собой однонитевую ДНК; и где конструкция нуклеиновой кислоты является кольцевой и/или интегрируется с частотой менее чем приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% или 2% относительно генетического элемента, который проникает в клетку.

В одном аспекте в настоящем изобретении описан способ изготовления композиции на основе синтетического курона, включающий:

a) получение клетки-хозяина, содержащей, например, экспрессирующей, один или несколько компонентов (например, все из компонентов) курона, например, синтетического курона, например, описанного в данном документе;

b) получение препарата куронов из клетки-хозяина, где синтетические куроны препарата содержат белковую наружную часть и генетический элемент, содержащий промоторный элемент, последовательность, кодирующую экзогенный эффектор (например, полезную нагрузку), а также последовательность связывания белка (например, последовательность связывания белка наружной части, например, сигнал упаковки), с получением таким образом препарата синтетического курона; и

c) составление препарата синтетических куронов, например, в виде фармацевтической композиции, подходящей для введения субъекту.

В одном аспекте в настоящем изобретении описан способ изготовления композиции на основе синтетических куронов, включающий: a) получение множества синтетических куронов, описанных в данном документе, или фармацевтической композиции, описанной в данном документе; и b) составление синтетических куронов, например, в виде фармацевтической композиции, подходящей для введения субъекту.

В одном аспекте в настоящем изобретении описан способ получения клетки-хозяина, например, первой клетки-хозяина или клетки-продуцента (например, как показано на фигуре 12), например, популяции первых клеток-хозяев, содержащих синтетический курон, при этом способ включает введение генетического элемента, например, описанного в данном документе, в клетку-хозяина и культивирование клетки-хозяина в условиях, подходящих для получения синтетического курона. В вариантах осуществления способ дополнительно включает введение помощника, например, вируса-помощника, в клетку-хозяина. В вариантах осуществления введение включает трансфекцию (например, химическую трансфекцию) или электропорацию клетки-хозяина с помощью синтетического курона.

В одном аспекте в настоящем изобретении описан способ получения синтетического курона, включающий получение клетки-хозяина, например, первой клетки-хозяина или клетки-продуцента (например, как показано на фигуре 12), содержащей синтетический курон, например, описанный в данном документе, и очищение курона от клетки-хозяина. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает, перед стадией получения, приведение клетки-хозяина в контакт с синтетическим куроном, например, описанным в данном документе, и инкубирование клетки-хозяина в условиях, подходящих для получения синтетического курона. В вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой первую клетку-хозяина или клетку-продуцента, описанную в вышеуказанном способе получения клетки-хозяина. В вариантах осуществления очистка курона от клетки-хозяина включает лизис клетки-хозяина.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает вторую стадию приведения синтетического курона, полученного в первой клетке-хозяине или клетке-продуценте, в контакт со второй клеткой-хозяином, например, пермиссивной клеткой (например, как показано на фигуре 12), например, популяцией вторых клеток-хозяев. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает инкубирование второй клетки-хозяина в условиях, подходящих для получения синтетического курона. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает очистку синтетического курона от второй клетки-хозяина, например, с получением таким образом затравочной популяции куронов. В вариантах осуществления в популяции вторых клеток-хозяев получают по меньшей мере в 2-100 раз больше синтетического курона, чем в популяции первых клеток-хозяев. В вариантах осуществления очистка курона от второй клетки-хозяина включает лизис второй клетки-хозяина.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает вторую стадию приведения синтетического курона, полученного во второй клетке-хозяине, в контакт с третьей клеткой-хозяином, например, пермиссивными клетками (например, как показано на фигуре 12), например, популяцией третьих клеток-хозяев. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает инкубирование третьей клетки-хозяина в условиях, подходящих для получения синтетического курона. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает очистку синтетического курона от третьей клетки-хозяина, например, с получением таким образом резервной популяции куронов. В вариантах осуществления очистка курона от третьей клетки-хозяина включает лизис третьей клетки-хозяина. В вариантах осуществления в популяции третьих клеток-хозяев получают по меньшей мере в 2-100 раз больше синтетического курона, чем в популяции вторых клеток-хозяев.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает оценивание одного или нескольких синтетических куронов из затравочной популяции куронов или резервной популяции куронов в отношении наличия одного или нескольких параметров контроля качества, например, чистоты, титра, активности (например, в геномных эквивалентах на частицу курона), и/или последовательности нуклеиновой кислоты, например, из генетического элемента, содержащегося в синтетическом куроне. В некоторых вариантах осуществления оцениваемая последовательность нуклеиновой кислоты включает в себя последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую экзогенный эффектор.

В одном аспекте настоящее изобретение включает оценивание одного или нескольких синтетических куронов, например, из затравочной популяции куронов или резервной популяции куронов, в отношении наличия одного или нескольких параметров контроля качества, например, чистоты, титра, активности, и/или последовательности нуклеиновой кислоты, например, из генетического элемента, содержащегося в синтетическом куроне. В некоторых вариантах осуществления оцениваемая последовательность нуклеиновой кислоты включает в себя последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую экзогенный эффектор.

В одном аспекте в настоящем изобретении описана реакционная смесь, содержащая синтетический курон, описанный в данном документе, и вирус-помощник, где вирус-помощник содержит полинуклеотид, например, полинуклеотид, кодирующий белок наружной части (например, белок наружной части, способный связываться с последовательностью связывания белка наружной части и необязательно липидной оболочкой), полинуклеотид, кодирующий белок репликации (например, полимеразу), или любую их комбинацию.

В некоторых вариантах осуществления курон (например, синтетический курон) выделяют, например, выделяют из клетки-хозяина и/или выделяют из других компонентов в растворе (например, надосадочной жидкости). В некоторых вариантах осуществления курон (например, синтетический курон) очищают, например, от раствора (например, надосадочной жидкости). В некоторых вариантах осуществления раствор обогащают куроном по отношению к другим компонентам в растворе.

В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных куронов, композиций или способов генетический элемент содержит минимальный геном курона, например, идентифицированный в соответствии со способом, описанным в примере 9. В некоторых вариантах осуществления минимальный геном курона содержит минимальный геном анелловируса, достаточный для репликации курона (например, в клетке-хозяине). В вариантах осуществления минимальный геном курона содержит последовательность нуклеиновой кислоты TTV-tth8, например, последовательность нуклеиновой кислоты TTV-tth8, показанную в таблице 5, имеющую делеции по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или 100% нуклеотидов 3436-3707 последовательности нуклеиновой кислоты TTV-tth8. В вариантах осуществления минимальный геном курона содержит последовательность нуклеиновой кислоты TTMV-LY2, например, последовательность нуклеиновой кислоты TTMV-LY2, показанную в таблице 11, имеющую делеции по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или 100% нуклеотидов 574-1371, 1432-2210, 574-2210 и/или 2610-2809 последовательности нуклеиновой кислоты TTMV-LY2. В вариантах осуществления минимальный геном курона представляет собой минимальный геном курона, способный к саморепликации и/или самоамплификации. В вариантах осуществления минимальный геном курона представляет собой минимальный геном курона, способный к репликации или амплификации в присутствии помощника, например, вируса-помощника.

Дополнительные признаки любого из вышеуказанных куронов, композиций или способов включают в себя один или несколько из следующих пронумерованных вариантов осуществления.

Специалистам в данной области будут понятны многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в данном документе, или с помощью проведения не более чем обычных экспериментов они будут способны их установить. Предполагается, что такие эквиваленты охвачены следующими пронумерованными вариантами осуществления.

Пронумерованные варианты осуществления

1. Синтетический курон, содержащий:

(i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент, последовательность нуклеиновой кислоты (например, последовательность ДНК), кодирующую экзогенный эффектор (например, полезную нагрузку), а также последовательность связывания белка (например, последовательность связывания белка наружной части, например, сигнал упаковки), где генетический элемент представляет собой однонитевую ДНК и имеет одно или оба из следующих свойств: является кольцевым и/или интегрируется в геном эукариотической клетки с частотой менее чем приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% или 2% относительно генетического элемента, который проникает в клетку; и

(ii) белковую наружную часть;

где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и

где синтетический курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку.

2. Синтетический курон, содержащий:

(i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент и последовательность нуклеиновой кислоты (например, последовательность ДНК), кодирующую экзогенный эффектор (например, полезную нагрузку), а также последовательность связывания белка (например, последовательность связывания белка наружной части),

где генетический элемент характеризуется по меньшей мере 75% (например, по меньшей мере 75, 76, 77, 78, 79, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к последовательности анелловируса дикого типа (например, последовательности торкутеновируса (TTV), торкутеноминивируса (TTMV) или TTMDV дикого типа, например, последовательности анелловируса дикого типа, например, приведенной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13); и

(ii) белковую наружную часть;

где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и

где синтетический курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку.

3. Синтетический курон, содержащий:

(i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент и последовательность нуклеиновой кислоты (например, последовательность ДНК), кодирующую эффектор (например, экзогенный эффектор или эндогенный эффектор, например, эндогенную miRNA), например, полезную нагрузку, а также последовательность связывания белка (например, последовательность связывания белка наружной части),

где генетический элемент характеризуется по меньшей мере 75% (например, по меньшей мере 75, 76, 77, 78, 79, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к последовательности анелловируса дикого типа (например, последовательности торкутеновируса (TTV), торкутеноминивируса (TTMV) или TTMDV дикого типа, например, последовательности анелловируса дикого типа, например, приведенной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13); и

где генетический элемент представляет собой не встречающуюся в природе последовательность (например, содержит делецию, замену или вставку по сравнению с последовательностью анелловируса дикого типа (например, последовательностью торкутеновируса (TTV), торкутеноминивируса (TTMV) или TTMDV дикого типа, например, последовательностью анелловируса дикого типа, например, приведенной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13));

(ii) белковую наружную часть;

где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и

где синтетический курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку.

4. Синтетический курон, содержащий:

(i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент и последовательность нуклеиновой кислоты (например, последовательность ДНК), кодирующую экзогенный эффектор (например, полезную нагрузку), а также последовательность связывания белка (например, последовательность связывания белка наружной части),

где последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере 75% (например, по меньшей мере 75, 76, 77, 78, 79, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к консенсусной последовательности 5'-UTR, показанной в таблице 16-1, или по отношению к консенсусной GC-богатой последовательности, показанной в таблице 16-2, или как по отношению к консенсусной последовательности 5'-UTR, показанной в таблице 16-1, так и по отношению к консенсусной GC-богатой последовательности, показанной в таблице 16-2; и

(ii) белковую наружную часть;

где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и

где синтетический курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку.

5. Синтетический курон, содержащий:

(i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую экзогенный эффектор, а также последовательность связывания белка, где генетический элемент содержит одну или обе из:

(a) последовательности, характеризующейся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из нуклеотидов 323-393 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11, или

(b) последовательности, характеризующейся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой области анелловируса из нуклеотидов 2868-2929 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11;

и

(ii) белковую наружную часть; где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и

где синтетический курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку.

6. Синтетический курон, содержащий:

(i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую экзогенный эффектор, а также последовательность связывания белка, где генетический элемент содержит одну или обе из:

(a) последовательности, характеризующейся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к консервативному домену 5'-UTR анелловируса с последовательностью нуклеиновой кислоты из таблицы 1, 3, 5, 7, 9 или 13; или

(b) последовательности, характеризующейся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой области анелловируса с последовательностью нуклеиновой кислоты из таблицы 1, 3, 5, 7, 9 или 13;

и

(ii) белковую наружную часть; где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и

где синтетический курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку.

7. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где промоторный элемент содержит РНК-полимераза II-зависимый промотор, РНК-полимераза III-зависимый промотор, промотор PGK, промотор CMV, промотор EF-1α, промотор SV40, промотор CAGG или промотор UBC, тканеспецифические вирусные промоторы TTV, U6 (polIII), минимальный промотор CMV с вышерасположенными ДНК-связывающими сайтами для белков-активаторов (TetR-VP16, Gal4-VP16, dCas9-VP16 и т. д.).

8. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где промоторный элемент содержит TATA-бокс.

9. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где промоторный элемент является эндогенным по отношению к анелловирусу дикого типа, например, последовательности анелловируса дикого типа, приведенной в любой из таблиц 1, 3, 5, 6, 9, 11 или 13.

10. Синтетический курон согласно любому из вариантов осуществления 1-8, где промоторный элемент является экзогенным по отношению к анелловирусу дикого типа.

11. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где экзогенный эффектор кодирует терапевтическое средство, например, терапевтический пептид или полипептид или терапевтическую нуклеиновую кислоту.

12. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где экзогенный эффектор содержит регуляторную нуклеиновую кислоту, например, miRNA, siRNA, мРНК, lncRNA, РНК, ДНК, антисмысловую РНК, gRNA; флуоресцентную метку или маркер, антиген, пептид, синтетический пептид или пептид-аналог природного биологически активного пептида, пептид-агонист или пептид-антагонист, противомикробный пептид, порообразующий пептид, бициклический пептид, целенаправленно воздействующий или цитотоксический пептид, пептид, индуцирующий разрушение или самоуничтожение, малую молекулу, иммунный эффектор (например, влияющий на восприимчивость к иммунному ответу/сигналу), белок клеточной гибели (например, индуктор апоптоза или некроза), нелитический ингибитор опухоли (например, ингибитор онкобелка), эпигенетическое модифицирующее средство, эпигенетический фермент, фактор транскрипции, фермент, модифицирующий ДНК или белок, ДНК-интеркалирующее средство, ингибитор эффлюксного насоса, активатор или ингибитор ядерных рецепторов, ингибитор протеасом, конкурентный ингибитор фермента, эффектор или ингибитор синтеза белка, нуклеазу, фрагмент или домен белка, лиганд, антитело, рецептор или систему или компонент CRISPR.

13. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где экзогенный эффектор содержит miRNA.

14. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где эффектор, например, miRNA, целенаправленно воздействует на ген хозяина, например, модулирует экспрессию гена, например, повышает или снижает экспрессию гена.

15. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где экзогенный эффектор содержит miRNA и снижает экспрессию гена хозяина.

16. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где экзогенный эффектор содержит последовательность нуклеиновой кислоты, имеющую длину приблизительно 20-200, 30-180, 40-160, 50-140 или 60-120 нуклеотидов.

17. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая экзогенный эффектор, имеет длину приблизительно 20-200, 30-180, 40-160, 50-140 или 60-120 нуклеотидов.

18. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где последовательность, кодирующая экзогенный эффектор, имеет размер по меньшей мере приблизительно 100 нуклеотидов.

19. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где последовательность, кодирующая экзогенный эффектор, имеет размер от приблизительно 100 до приблизительно 5000 нуклеотидов.

20. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где последовательность, кодирующая экзогенный эффектор, имеет размер приблизительно 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 900-1000, 1000-1500 или 1500-2000 нуклеотидов.

21. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где последовательность, кодирующая экзогенный эффектор, находится в одном или нескольких, в пределах одного или нескольких или рядом с одним или несколькими (например, в 5'- или 3'-направлении от них) из локуса ORF1 (например, на C-конце локуса ORF1), локуса miRNA, 5'-некодирующей области, расположенной выше TATA-бокса, 5'-UTR, 3'-некодирующей области, расположенной ниже области поли(A), или некодирующей области, расположенной выше GC-богатой области, генетического элемента.

22. Синтетический курон согласно варианту осуществления 21, где последовательность, кодирующая экзогенный эффектор, расположена между областью поли(A) и GC-богатой областью генетического элемента.

23. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, который содержит (например, в белковой наружной части) одну или несколько из аминокислотной последовательности, выбранной из ORF2, ORF2/2, ORF2/3, ORF1, ORF1/1 или ORF1/2 из таблицы 12, или аминокислотной последовательности, характеризующейся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к ней.

24. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, который содержит (например, в белковой наружной части) одну или несколько из аминокислотной последовательности, выбранной из ORF2, ORF2/2, ORF2/3, ORF2t/3, ORF1, ORF1/1 или ORF1/2 из любой из таблиц 2, 4, 6, 8, 10 или 14, или аминокислотной последовательности, характеризующейся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к ней.

25. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где последовательность связывания белка содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере 75% (например, по меньшей мере 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к консервативному домену 5'-UTR или GC-богатому домену анелловируса дикого типа, например, последовательности анелловируса дикого типа, приведенной в любой из таблиц 1, 3, 5, 6, 9, 11, 13, A или B.

26. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к консенсусной последовательности нуклеиновой кислоты 5'-UTR, показанной в таблице 16-1.

27. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к иллюстративной последовательности нуклеиновой кислоты 5'-UTR TTV, показанной в таблице 16-1.

28. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к последовательности нуклеиновой кислоты 5'-UTR TTV-CT30F, показанной в таблице 16-1.

29. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к последовательности нуклеиновой кислоты 5'-UTR TTV-HD23a, показанной в таблице 16-1.

30. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к последовательности нуклеиновой кислоты 5'-UTR TTV-JA20, показанной в таблице 16-1.

31. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к последовательности нуклеиновой кислоты 5'-UTR TTV-TJN02, показанной в таблице 16-1.

32. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к последовательности нуклеиновой кислоты 5'-UTR TTV-tth8, показанной в таблице 16-1.

33. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к консенсусной GC-богатой области, показанной в таблице 16-2.

34. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к иллюстративной GC-богатой области TTV, показанной в таблице 16-2.

35. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к GC-богатой области TTV-CT30F, показанной в таблице 16-2.

36. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к GC-богатой области TTV-HD23a, показанной в таблице 16-2.

37. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к GC-богатой области TTV-JA20, показанной в таблице 16-2.

38. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к GC-богатой области TTV-TJN02, показанной в таблице 16-2.

39. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент, например, последовательность связывания белка генетического элемента, обладает по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к GC-богатой области TTV-tth8, показанной в таблице 16-2.

40. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где по меньшей мере 60% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100%) последовательности связывания белка состоит из G или C.

41. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент содержит последовательность, имеющую длину по меньшей мере 80, 90, 100, 110, 120, 130 или 140 нуклеотидов, которая состоит из G или C в по меньшей мере 70% (например, по меньшей мере 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) или приблизительно 70-100%, 75-95%, 80-95%, 85-95% или 85-90% положений.

42. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент содержит последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из нуклеотидов 1-393 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11, и последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой области анелловируса из нуклеотидов 2868-2929 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11.

43. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где последовательность связывания белка способна связываться с белком наружной части, например, капсидным белком, например, капсидным белком анелловируса, например, капсидным белком, содержащим аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 75% (например, по меньшей мере 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к любой из последовательностей, приведенных в таблицах 1-14, 16 или 18.

44. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент обладает по меньшей мере 75% идентичностью по отношению к нуклеотидной последовательности из таблицы 11.

45. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где последовательность связывания белка связывает область, богатую аргинином, белковой наружной части.

46. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где белковая наружная часть содержит белок наружной части, способный специфично связываться с последовательностью связывания белка.

47. Синтетический курон согласно варианту осуществления 46, где белок наружной части включает в себя капсидный белок, например, капсидный белок анелловируса, например, капсидный белок, содержащий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 75% (например, по меньшей мере 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к любой из последовательностей, приведенных в любой из таблиц 1-14, 16 или 18, или аминокислотную последовательность, кодируемую любой из последовательностей, приведенных в таблицах 1-14, 15 или 19, или его фрагмент.

48. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где белковая наружная часть содержит одно или несколько из следующего: один или несколько гликозилированных белков, гидрофильную ДНК-связывающую область, область, богатую аргинином, область, богатую треонином, область, богатую глутамином, N-концевую полиаргининовую последовательность, вариабельную область, C-концевую полиглутаминовую/глутаматную последовательность и один или несколько дисульфидных мостиков.

49. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где белковая наружная часть обладает одной или несколькими из следующих характеристик: имеет икосаэдральную симметрию, распознает и/или связывает молекулу, которая взаимодействует с одной или несколькими молекулами клетки-хозяина, опосредуя проникновение в клетку-хозяина, не имеет липидных молекул, не имеет углеводов, является стабильной в отношении pH и температуры, является устойчивой к детергентам и является по сути неиммуногенной или по сути непатогенной в организме хозяина.

50. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где белковая наружная часть содержит по меньшей мере один функциональный домен, который обеспечивает одну или несколько функций, например, видовую, и/или тканевую, и/или клеточную избирательность, связывание и/или упаковку генетического элемента, ускользание от иммунологического надзора (существенную неиммуногенность и/или толерантность), фармакокинетические характеристики, эндоцитоз и/или прикрепление к клетке, проникновение в ядро, внутриклеточное модулирование и локализацию, модулирование экзоцитоза, размножение и защиту нуклеиновой кислоты.

51. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где части генетического элемента без учета эффектора имеют совокупный размер приблизительно 2,5-5 т. о. (например, приблизительно 2,8-4 т. о., приблизительно 2,8-3,2 т. о., приблизительно 3,6-3,9 т. о. или приблизительно 2,8-2,9 т. о.), менее чем приблизительно 5 т. о. (например, менее чем приблизительно 2,9 т. о., 3,2 т. о., 3,6 т. о., 3,9 т. о. или 4 т. о.) или по меньшей мере 100 нуклеотидов (например, по меньшей мере 1 т. о.).

52. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент является однонитевым.

53. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент является кольцевым.

54. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент представляет собой ДНК.

55. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент представляет собой отрицательную нить ДНК.

56. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент включает в себя эписому.

57. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон имеет содержание липидов менее 10%, 5%, 2% или 1% по весу, например, не содержит липидного бислоя.

58. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон является устойчивым к разрушению под действием детергента (например, мягкого детергента, например, соли желчной кислоты, например, дезоксихолата натрия) по сравнению с вирусной частицей, содержащей наружный липидный бислой, например, ретровирусом.

59. Синтетический курон согласно варианту осуществления 58, где по меньшей мере приблизительно 50% (например, по меньшей мере приблизительно 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% или 99,9%) синтетического курона не разрушается после инкубирования с детергентом (например, 0,5% по весу детергента) в течение 30 минут при 37°C.

60. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент характеризуется по меньшей мере 75% (например, по меньшей мере 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к последовательности Circoviridae дикого типа или по отношению к последовательности анелловируса дикого типа, например, последовательности торкутеновируса (TTV), торкутеноминивируса (TTMV) или TTMDV дикого типа, например, последовательности, приведенной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13.

61. Синтетический курон согласно варианту осуществления 60, где генетический элемент содержит делецию по меньшей мере одного элемента, например, элемента, приведенного в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13, по сравнению с последовательностью анелловируса дикого типа, например, последовательностью TTV дикого типа или последовательностью TTMV дикого типа.

62. Синтетический курон согласно варианту осуществления 61, где генетический элемент содержит делецию, охватывающую последовательность нуклеиновой кислоты, соответствующую нуклеотидам 3436-3607 последовательности TTV-tth8, например, последовательности нуклеиновой кислоты, показанной в таблице 5.

63. Синтетический курон согласно варианту осуществления 61, где генетический элемент содержит делецию, охватывающую последовательность нуклеиновой кислоты, соответствующую нуклеотидам 574-1371 и/или нуклеотидам 1432-2210 последовательности TTMV-LY2, например, последовательности нуклеиновой кислоты, показанной в таблице 11.

64. Синтетический курон согласно вариантам осуществления 61 или 62, где генетический элемент содержит делецию, охватывающую последовательность нуклеиновой кислоты, соответствующую нуклеотидам 1372-1431 последовательности TTMV-LY2, например, последовательности нуклеиновой кислоты, показанной в таблице 11.

65. Синтетический курон согласно вариантам осуществления 61, 63 или 64, где генетический элемент содержит делецию, охватывающую последовательность нуклеиновой кислоты, соответствующую нуклеотидам 2610-2809 последовательности TTMV-LY2, например, последовательности нуклеиновой кислоты, показанной в таблице 11.

66. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент содержит по меньшей мере 72 нуклеотида (например, по меньшей мере 73, 74, 75 и т. д. нуклеотидов, необязательно менее полной длины генома) последовательности анелловируса дикого типа, например, последовательности торкутеновируса (TTV), торкутеноминивируса (TTMV) или TTMDV дикого типа, например, последовательности, приведенной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13.

67. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент дополнительно содержит одну или несколько из следующих последовательностей: последовательность, которая кодирует одну или несколько miRNA, последовательность, которая кодирует один или несколько белков репликации, последовательность, которая кодирует экзогенный ген, последовательность, которая кодирует терапевтическое средство, регуляторную последовательность (например, промотор, энхансер), последовательность, которая кодирует одну или несколько регуляторных последовательностей, которые целенаправленно воздействуют на эндогенные гены (siRNA, lncRNA, shRNA), последовательность, которая кодирует терапевтические мРНК или белок, и последовательность, которая кодирует цитолитические/цитотоксические РНК или белок.

68. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон дополнительно содержит второй генетический элемент, например, второй генетический элемент, заключенный в белковую наружную часть.

69. Синтетический курон согласно варианту осуществления 68, где второй генетический элемент содержит последовательность связывания белка, например, последовательность связывания белка наружной части, например, сигнал упаковки, например, консервативный домен 5'-UTR или GC-богатую область, например, описанные в данном документе.

70. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон не инфицирует бактериальные клетки на выявляемом уровне, например, инфицирует менее 1%, 0,5%, 0,1% или 0,01% бактериальных клеток.

71. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон способен инфицировать клетки млекопитающих, например, клетки человека, например, иммунные клетки, клетки печени, эпителиальные клетки, например, in vitro.

72. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент интегрируется с частотой менее 10%, 8%, 6%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,2%, 0,1% относительно куронов, которые проникают в клетку, например, где синтетический курон является неинтегрирующим.

73. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент способен реплицироваться, например, способен образовывать по меньшей мере 10², 2×10², 5×10², 10³, 2×10³, 5×10³ или 10⁴ геномных эквивалентов генетического элемента на клетку, например, согласно измерению с помощью анализа по методу количественной ПЦР.

74. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент способен реплицироваться, например, способен образовывать еще по меньшей мере 10², 2×10², 5×10², 10³, 2×10³, 5×10³ или 10⁴ геномных эквивалентов генетического элемента в клетке, например, согласно измерению с помощью анализа по методу количественной ПЦР, помимо присутствующих в синтетическом куроне до доставки генетического элемента в клетку.

75. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент не способен реплицироваться, например, где генетический элемент изменен в точке начала репликации или не имеет точки начала репликации.

76. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент не способен к саморепликации, например, способен реплицироваться без интеграции в геном клетки-хозяина.

77. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон является по сути непатогенным, например, не индуцирует выявляемый пагубный симптом у субъекта (например, повышенную клеточную гибель или токсичность, например, по сравнению с субъектом, не подвергающимся воздействию курона).

78. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон является по сути неиммуногенным, например, не индуцирует выявляемый и/или нежелательный иммунный ответ, например, выявляемый в соответствии со способом, описанным в примере 4.

79. Синтетический курон согласно варианту осуществления 78, где по сути неиммуногенный курон характеризуется эффективностью у субъекта, которая составляет по меньшей мере приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% от эффективности у эталонного субъекта, не имеющего иммунного ответа.

80. Синтетический курон согласно вариантам осуществления 78 или 79, где иммунный ответ включает в себя одно или несколько из выработки антитела, специфичного к курону; клеточного ответа (например, ответа, опосредованного иммунными эффекторными клетками (например, T-клетками или NK-клетками)) на курон или клетки, содержащие курон; или поглощения макрофагами курона или клеток, содержащих курон.

81. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон является менее иммуногенным, чем AAV, вызывает иммунный ответ, более слабый, чем выявляемый при использовании сопоставимого количества AAV, например, согласно измерению с помощью анализа, описанного в данном документе, индуцирует частоту встречаемости антител, составляющую менее чем 70% (например, менее чем приблизительно 60%, 50%, 40%, 30%, 20% или 10% частоту встречаемости антител), согласно измерению с помощью анализа, описанного в данном документе, или является по сути неиммуногенным.

82. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где популяция из по меньшей мере 1000 синтетических куронов способна доставлять по меньшей мере 100 копий генетического элемента в одну или несколько эукариотических клеток.

83. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где популяция синтетических куронов способна доставлять генетический элемент в по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или больше эукариотических клеток в их популяции.

84. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где популяция синтетических куронов способна доставлять по меньшей мере 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 8000, 1×10⁴, 1×10⁵, 1×10⁶, 1×10⁷ или больше копий генетического элемента на клетку в популяцию эукариотических клеток.

85. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где популяция синтетических куронов способна доставлять 1×10⁴ -1×10⁵, 1×10⁴ -1×10⁶, 1×10⁴ -1×10⁷, 1×10⁵ -1×10⁶, 1×10⁵ -1×10⁷ или 1×10⁶ -1×10⁷ копий генетического элемента на клетку в популяцию эукариотических клеток.

86. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон присутствует после по меньшей мере двух пассажей.

87. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон получали с помощью способа, включающего по меньшей мере два пассажа.

88. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон избирательно доставляет экзогенный эффектор в желаемый тип клетки, ткань или орган (например, фоторецепторы в сетчатке, эпителиальные выстилки или поджелудочную железу).

89. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон демонстрирует более высокую избирательность in vitro в отношении линии клеток эмбриональной почки (например, HEK293T), чем линии клеток эпителиальной карциномы легкого (например, A549).

90. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон присутствует на более высоких уровнях в (например, предпочтительно накапливается в) желаемых органе или ткани по сравнению с другими органами или тканями.

91. Синтетический курон согласно варианту осуществления 90, где желаемые орган или ткань включают в себя костный мозг, кровь, сердце, GI или кожу.

92. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где эукариотическая клетка представляет собой клетку млекопитающего, например, клетку человека.

93. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон или его копии могут быть выявлены в клетке через 24 часа (например, через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 30 дней или 1 месяц) после доставки в клетку.

94. Синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где синтетический курон получают в клеточном осадке и надосадочной жидкости в количестве геномных эквивалентов/мл, в по меньшей мере приблизительно 10⁸ раз большем (например, в приблизительно 10⁵ раз большим, 10⁶ раз большем, 10⁷раз большем, 10⁸ раз большем, 10⁹ раз большем или 10¹⁰ раз большем), например, по сравнению с количеством синтетического курона, применяемого для инфицирования клеток, через 3-4 дня после инфицирования, определяемом, например, с помощью анализа инфекционности, например, анализа в соответствии с примером 7.

95. Композиция, содержащая синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления.

96. Фармацевтическая композиция, содержащая синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

97. Композиция или фармацевтическая композиция согласно вариантам осуществления 95 или 96, которая содержит по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или больше куронов, например, синтетических куронов.

98. Композиция или фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 95-97, которая содержит по меньшей мере 10³, 10⁴, 10⁵, 10⁶, 10⁷, 10⁸ или 10⁹ синтетических куронов.

99. Фармацевтическая композиция, содержащая:

a) по меньшей мере 10³, 10⁴, 10⁵, 10⁶, 10⁷, 10⁸ или 10⁹ куронов (например, синтетических куронов, описанных в данном документе), содержащих:

(i) генетический элемент, описанный в данном документе, например, генетический элемент, содержащий промоторный элемент, последовательность нуклеиновой кислоты (например, последовательность ДНК), кодирующую экзогенный эффектор (например, полезную нагрузку), а также последовательность связывания белка (например, последовательность связывания белка наружной части, например, сигнал упаковки), где генетический элемент представляет собой однонитевую ДНК и имеет одно или оба из следующих свойств: является кольцевым и/или интегрируется в геном эукариотической клетки с частотой менее чем приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% или 2% относительно генетического элемента, который проникает в клетку; и

(ii) белковую наружную часть,

где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и

где синтетический курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку;

b) фармацевтический наполнитель и необязательно

c) менее чем предварительно определенное количество микоплазмы, эндотоксина, нуклеиновых кислот клетки-хозяина (например, ДНК клетки-хозяина и/или РНК клетки-хозяина), технологических примесей животного происхождения (например, сывороточного альбумина или трипсина), репликационно-компетентных агентов (RCA), например, репликационно-компетентных вирусов или нежелательных куронов, свободного вирусного капсидного белка, занесенных агентов и/или агрегатов.

100. Фармацевтическая композиция, содержащая:

a) по меньшей мере 10³, 10⁴, 10⁵, 10⁶, 10⁷, 10⁸ или 10⁹ куронов (например, синтетических куронов, описанных в данном документе), содержащих:

(i) генетический элемент, описанный в данном документе, например, генетический элемент, содержащий промоторный элемент и последовательность нуклеиновой кислоты (например, последовательность ДНК), кодирующую экзогенный эффектор (например, полезную нагрузку), а также последовательность связывания белка (например, последовательность связывания белка наружной части),

где генетический элемент характеризуется по меньшей мере 75% (например, по меньшей мере 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к последовательности анелловируса дикого типа (например, последовательности торкутеновируса (TTV), торкутеноминивируса (TTMV) или TTMDV дикого типа, например, последовательности анелловируса дикого типа, например, приведенной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13); и

(ii) белковую наружную часть;

где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и

где синтетический курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку;

b) фармацевтический наполнитель и необязательно

c) менее чем предварительно определенное количество микоплазмы, эндотоксина, нуклеиновых кислот клетки-хозяина (например, ДНК клетки-хозяина и/или РНК клетки-хозяина), технологических примесей животного происхождения (например, сывороточного альбумина или трипсина), репликационно-компетентных агентов (RCA), например, репликационно-компетентных вирусов или нежелательных куронов, свободного вирусного капсидного белка, занесенных агентов и/или агрегатов.

101. Композиция или фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 95-100, имеющая одну или несколько из следующих характеристик:

a) фармацевтическая композиция соответствует фармацевтическому стандарту или стандарту надлежащей производственной практики (GMP);

b) фармацевтическая композиция была получена в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP);

c) фармацевтическая композиция имеет уровень патогенов ниже предварительно определенного эталонного значения, например, по сути не содержит патогенов;

d) фармацевтическая композиция имеет уровень загрязнителей ниже предварительно определенного эталонного значения, например, по сути не содержит загрязнителей;

e) фармацевтическая композиция имеет предварительно определенный уровень неинфекционных частиц или предварительно определенное соотношение частицы:инфекционные единицы (например, < 300:1, ≤ 200:1, ≤ 100:1 или < 50:1), или

f) фармацевтическая композиция имеет низкую иммуногенность или является по сути неиммуногенной, например, как описано в данном документе.

102. Композиция или фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 95-101, где фармацевтическая композиция имеет уровень загрязнителей ниже предварительного определенного эталонного значения, например, по сути не содержит загрязнителей.

103. Композиция или фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 102, где загрязнитель выбран из группы, состоящей из микоплазмы, эндотоксина, нуклеиновых кислот клетки-хозяина (например, ДНК клетки-хозяина и/или РНК клетки-хозяина), технологических примесей животного происхождения (например, сывороточного альбумина или трипсина), репликационно-компетентных агентов (RCA), например, репликационно-компетентных вирусов или нежелательных куронов (например, курона, отличного от желаемого курона, например, синтетического курона, описанного в данном документе), свободного вирусного капсидного белка, занесенных агентов и агрегатов.

104. Композиция или фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 103, где загрязнитель представляет собой ДНК клетки-хозяина, а пороговое количество составляет приблизительно 500 нг ДНК клетки-хозяина на дозу фармацевтической композиции.

105. Композиция или фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 95-104, где фармацевтическая композиция содержит менее 10% (например, менее чем приблизительно 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1%) загрязнителя по весу.

106. Применение синтетического курона, композиции или фармацевтической композиции согласно любому из предыдущих вариантов осуществления для лечения заболевания или нарушения у субъекта.

107. Применение согласно варианту осуществления 106, где заболевание или нарушение выбрано из иммунного нарушения, интерферонопатии (например, интерферонопатии I типа), инфекционного заболевания, воспалительного нарушения, аутоиммунного состояния, рака (например, солидной опухоли, например, рака легкого) и желудочно-кишечного нарушения.

108. Синтетический курон, композиция или фармацевтическая композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления для применения в лечении заболевания или нарушения у субъекта.

109. Способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, при этом способ включает введение субъекту синтетического курона согласно любому из предыдущих вариантов осуществления или фармацевтической композиции согласно любому из вариантов осуществления 95-105.

110. Способ согласно варианту осуществления 109, где заболевание или нарушение выбрано из иммунного нарушения, интерферонопатии (например, интерферонопатии I типа), инфекционного заболевания, воспалительного нарушения, аутоиммунного состояния, рака (например, солидной опухоли, например, рака легкого) и желудочно-кишечного нарушения.

111. Способ модулирования, например, усиления, биологической функции у субъекта, при этом способ включает введение субъекту синтетического курона согласно любому из предыдущих вариантов осуществления или фармацевтической композиции согласно любому из вариантов осуществления 95-105.

112. Способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, при этом способ включает введение субъекту курона, например, синтетического курона, содержащего:

(i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент и последовательность, кодирующую эффектор, например, полезную нагрузку, а также последовательность связывания белка наружной части;

где генетический элемент представляет собой однонитевую ДНК, и где генетический элемент является кольцевым и/или интегрируется с частотой менее чем приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% или 2% относительно генетического элемента, который проникает в клетку; и

(ii) белковую наружную часть;

где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и

где курон, например, синтетический курон, способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку.

113. Способ согласно варианту осуществления 112, где заболевание или нарушение выбрано из иммунного нарушения, интерферонопатии (например, интерферонопатии I типа), инфекционного заболевания, воспалительного нарушения, аутоиммунного состояния, рака (например, солидной опухоли, например, рака легкого) и желудочно-кишечного нарушения.

114. Способ согласно любому из вариантов осуществления 109-113, где эффектор не представляет собой SV40-miR-S1, например, где эффектор не представляет собой полезную нагрузку, кодирующую белок.

115. Способ согласно любому из вариантов осуществления 109-114, где курон не содержит экзогенный эффектор.

116. Способ согласно любому из вариантов осуществления 109-115, где курон содержит цирковирус дикого типа или анелловирус дикого типа, например, TTV или TTMV.

117. Способ согласно любому из вариантов осуществления 109-116, где введение курона, например, синтетического курона, приводит к доставке генетического элемента в по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или больше клеток-мишеней в их популяции у субъекта.

118. Способ согласно любому из вариантов осуществления 109-117, где введение курона, например, синтетического курона, приводит к доставке экзогенного эффектора в по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или больше клеток-мишеней в их популяции у субъекта.

119. Способ согласно вариантам осуществления 117 или 118, где клетки-мишени включают в себя клетки млекопитающих, например, клетки человека, например, иммунные клетки, клетки печени, клетки легочного эпителия, например, in vitro.

120. Способ согласно любому из вариантов осуществления 117-119, где клетки-мишени присутствуют в печени или легком.

121. Способ согласно любому из вариантов осуществления 117-120, где каждая из клеток-мишеней, в которые доставляется генетический элемент, получает по меньшей мере 10, 50, 100, 500, 1000, 10000, 50000, 100000 или больше копий генетического элемента.

122. Способ согласно любому из вариантов осуществления 109-121, где эффектор включает в себя miRNA, и где miRNA уменьшает уровень белка-мишени или РНК-мишени в клетке или популяции клеток, например, в которые доставляется курон, например, на по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40% или 50%.

123. Способ доставки синтетического курона в клетку, включающий приведение синтетического курона согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в контакт с клеткой, например, эукариотической клеткой, например, клеткой млекопитающего.

124. Способ согласно варианту осуществления 123, дополнительно включающий приведение вируса-помощника в контакт с клеткой, где вирус-помощник содержит полинуклеотид, например, полинуклеотид, кодирующий белок наружной части, например, белок наружной части, способный связываться с последовательностью связывания белка наружной части и необязательно липидной оболочкой.

125. Способ согласно варианту осуществления 124, где вирус-помощник приводят в контакт с клеткой до приведения синтетического курона в контакт с клеткой, одновременно с этим или после этого.

126. Способ согласно варианту осуществления 123, дополнительно включающий приведение полинуклеотида-помощника в контакт с клеткой.

127. Способ согласно варианту осуществления 126, где полинуклеотид-помощник содержит полинуклеотидную последовательность, кодирующую белок наружной части, например, белок наружной части, способный связываться с последовательностью связывания белка наружной части и липидной оболочкой.

128. Способ согласно варианту осуществления 126, где полинуклеотид-помощник представляет собой РНК (например, мРНК), ДНК, плазмиду, вирусный полинуклеотид или любую их комбинацию.

129. Способ согласно любому из вариантов осуществления 126-128, где полинуклеотид-помощник приводят в контакт с клеткой до приведения синтетического курона в контакт с клеткой, одновременно с этим или после этого.

130. Способ согласно любому из вариантов осуществления 123-129, дополнительно включающий приведение белка-помощника в контакт с клеткой.

131. Способ согласно варианту осуществления 130, где белок-помощник включает в себя белок репликации вируса или капсидный белок.

132. Клетка-хозяин, содержащая синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления.

133. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая промоторный элемент, последовательность, кодирующую эффектор (например, полезную нагрузку), а также последовательность связывания белка наружной части,

где молекула нуклеиновой кислоты представляет собой однонитевую ДНК, и где молекула нуклеиновой кислоты является кольцевой и/или интегрируется с частотой менее чем приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% или 2% относительно молекулы нуклеиновой кислоты, которая проникает в клетку;

где эффектор не происходит из TTV и не представляет собой SV40-miR-S1;

где молекула нуклеиновой кислоты не содержит полинуклеотидную последовательность TTMV-LY;

где промоторный элемент способен управлять экспрессией эффектора в эукариотической клетке.

134. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая промоторный элемент и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую экзогенный эффектор, а также последовательность связывания белка, где генетический элемент содержит одну или обе из:

(a) последовательности, характеризующейся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из нуклеотидов 323-393 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11, или

(b) последовательности, характеризующейся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой области анелловируса из нуклеотидов 2868-2929 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11.

135. Молекула нуклеиновой кислоты, содержащая промоторный элемент и последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую экзогенный эффектор, а также последовательность связывания белка, где генетический элемент содержит одну или обе из:

(a) последовательности, характеризующейся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к консервативному домену 5'-UTR анелловируса с последовательностью нуклеиновой кислоты из таблицы 1, 3, 5, 7, 9 или 13; или

(b) последовательности, характеризующейся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой области анелловируса с последовательностью нуклеиновой кислоты из таблицы 1, 3, 5, 7, 9 или 13.

136. Генетический элемент, содержащий:

(i) промоторный элемент и последовательность, кодирующую эффектор, например, полезную нагрузку, где эффектор является экзогенным по отношению к последовательности анелловируса дикого типа;

(ii) по меньшей мере 72 смежных нуклеотида (например, по меньшей мере 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 100 или 150 нуклеотидов), характеризующихся по меньшей мере 75% идентичностью последовательности по отношению к последовательности анелловируса дикого типа; или по меньшей мере 100 смежных нуклеотидов, характеризующихся по меньшей мере 72% (например, по меньшей мере 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к последовательности анелловируса дикого типа; и

(iii) последовательность связывания белка, например, последовательность связывания белка наружной части, и

где конструкция нуклеиновой кислоты представляет собой однонитевую ДНК; и

где конструкция нуклеиновой кислоты является кольцевой и/или интегрируется с частотой менее чем приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% или 2% относительно генетического элемента, который проникает в клетку.

137. Способ изготовления композиции на основе синтетического курона, включающий:

a) получение клетки-хозяина, содержащей одну или несколько молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих компоненты синтетического курона, например, синтетического курона, описанного в данном документе, где синтетический курон содержит белковую наружную часть и генетический элемент, например, генетический элемент, содержащий промоторный элемент, последовательность, кодирующую экзогенный эффектор (например, полезную нагрузку), а также последовательность связывания белка (например, последовательность связывания белка наружной части, например, сигнал упаковки);

b) получение синтетического курона из клетки-хозяина с получением таким образом синтетического курона; и

c) составление синтетических куронов, например, в виде фармацевтической композиции, подходящей для введения субъекту.

138. Способ изготовления композиции на основе синтетического курона, включающий:

a) получение множества синтетических куронов согласно любому из предыдущих вариантов осуществления или композиции или фармацевтической композиции согласно любому из вариантов осуществления 95-105;

b) необязательно оценивание множества в отношении одного или нескольких из загрязнителя, описанного в данном документе, измеренного значения оптической плотности (например, OD 260), количества частиц (например, с помощью HPLC), инфекционности (например, соотношения частицы:инфекционные единицы); и

c) составление множества синтетических куронов, например, в виде фармацевтической композиции, подходящей для введения субъекту, например, если один или несколько параметров из (b) соответствуют указанному пороговому значению.

139. Способ согласно варианту осуществления 138, где композиция на основе синтетического курона содержит по меньшей мере 10⁵, 10⁶, 10⁷, 10⁸, 10⁹, 10¹⁰, 10¹¹, 10¹², 10¹³, 10¹⁴ или 10¹⁵ синтетических куронов.

140. Способ согласно вариантам осуществления 138 или 139, где композиция на основе синтетического курона составляет по меньшей мере 10 мл, 20 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл, 500 мл, 1 л, 2 л, 5 л, 10 л, 20 л или 50 л.

141. Реакционная смесь, содержащая синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления и вирус-помощник, где вирус-помощник содержит полинуклеотид, например, полинуклеотид, кодирующий белок наружной части, например, белок наружной части, способный связываться с последовательностью связывания белка наружной части и необязательно липидной оболочкой.

142. Реакционная смесь, содержащая синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления и вторую последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую одну или несколько из аминокислотной последовательности, выбранной из ORF2, ORF2/2, ORF2/3, ORF1, ORF1/1 или ORF1/2 из таблицы 12, или аминокислотной последовательности, характеризующейся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к ней.

143. Реакционная смесь, содержащая синтетический курон согласно любому из предыдущих вариантов осуществления и вторую последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую одну или несколько из аминокислотной последовательности, выбранной из ORF2, ORF2/2, ORF2/3, ORF2t/3, ORF1, ORF1/1 или ORF1/2 из любой из таблиц 2, 4, 6, 8, 10 или 14, или аминокислотной последовательности, характеризующейся по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по отношению к ней.

144. Реакционная смесь согласно вариантам осуществления 142 или 143, где вторая последовательность нуклеиновой кислоты является частью генетического элемента.

145. Реакционная смесь согласно варианту осуществления 144, где вторая последовательность нуклеиновой кислоты не является частью генетического элемента, например, вторая последовательность нуклеиновой кислоты содержится в клетке-помощнике или вирусе-помощнике.

146. Синтетический курон, содержащий:

генетический элемент, содержащий (i) последовательность, кодирующую непатогенный белок наружной части, (ii) последовательность связывания белка наружной части, которая связывает генетический элемент с непатогенным белком наружной части, и (iii) последовательность, кодирующую эффектор, например, регуляторную нуклеиновую кислоту; и

белковую наружную часть, которая связана с генетическим элементом, например, окружает его или заключает в себя.

147. Фармацевтическая композиция, содержащая:

a) курон, содержащий:

генетический элемент, содержащий (i) последовательность, кодирующую непатогенный белок наружной части, (ii) последовательность связывания белка наружной части, которая связывает генетический элемент с непатогенным белком наружной части, и (iii) последовательность, кодирующую эффектор, например, регуляторную нуклеиновую кислоту; и

белковую наружную часть, которая связана с генетическим элементом, например, окружает его или заключает в себя; и

b) фармацевтический наполнитель.

148. Фармацевтическая композиция, содержащая:

a) по меньшей мере 10³, 10⁴, 10⁵, 10⁶, 10⁷, 10⁸ или 10⁹ куронов (например, синтетических куронов, описанных в данном документе), содержащих:

генетический элемент, содержащий (i) последовательность, кодирующую непатогенный белок наружной части, (ii) последовательность связывания белка наружной части, которая связывает генетический элемент с непатогенным белком наружной части, и (iii) последовательность, кодирующую эффектор, например, регуляторную нуклеиновую кислоту; и

белковую наружную часть, которая связана с генетическим элементом, например, окружает его или заключает в себя;

b) фармацевтический наполнитель и необязательно

c) менее чем предварительно определенное количество микоплазмы, эндотоксина, нуклеиновых кислот клетки-хозяина (например, ДНК клетки-хозяина и/или РНК клетки-хозяина), технологических примесей животного происхождения (например, сывороточного альбумина или трипсина), репликационно-компетентных агентов (RCA), например, репликационно-компетентных вирусов или нежелательных куронов, свободного вирусного капсидного белка, занесенных агентов и/или агрегатов.

149. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно обладающие по меньшей мере одной из следующих характеристик: генетический элемент представляет собой однонитевую ДНК; генетический элемент является кольцевым; курон является неинтегрирующим; курон имеет последовательность, структуру и/или функцию на основе анелловируса или другого непатогенного вируса, и курон является непатогенным.

150. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где белковая наружная часть содержит непатогенный белок наружной части.

151. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где белковая наружная часть содержит одно или несколько из следующего: один или несколько гликозилированных белков, гидрофильную ДНК-связывающую область, область, богатую аргинином, область, богатую треонином, область, богатую глутамином, N-концевую полиаргининовую последовательность, вариабельную область, C-концевую полиглутаминовую/глутаматную последовательность и один или несколько дисульфидных мостиков.

152. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где белковая наружная часть обладает одной или несколькими из следующих характеристик: имеет икосаэдральную симметрию, распознает и/или связывает молекулу, которая взаимодействует с одной или несколькими молекулами клетки-хозяина, опосредуя проникновение в клетку-хозяина, не имеет липидных молекул, не имеет углеводов, является стабильной в отношении pH и температуры, является устойчивой к детергентам и является неиммуногенной или непатогенной в организме хозяина.

153. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где последовательность, кодирующая непатогенный белок наружной части, включает в себя последовательность, на по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную по отношению к одной или нескольким последовательностям или их фрагменту, приведенным в таблице 15.

154. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где непатогенный белок наружной части содержит последовательность, на по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную по отношению к одной или нескольким последовательностям или их фрагменту, приведенным в таблице 16 или таблице 17.

155. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где непатогенный белок наружной части содержит по меньшей мере один функциональный домен, который обеспечивает одну или несколько функций, например, видовой, и/или тканевой, и/или клеточный тропизм, связывание и/или упаковку вирусного генома, ускользание от иммунологического надзора (неиммуногенность и/или толерантность), фармакокинетические характеристики, эндоцитоз и/или прикрепление к клетке, проникновение в ядро, внутриклеточное модулирование и локализацию, модулирование экзоцитоза, размножение и защиту нуклеиновой кислоты.

156. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где эффектор содержит регуляторную нуклеиновую кислоту, например, miRNA, siRNA, мРНК, lncRNA, РНК, ДНК, антисмысловую РНК, gRNA; терапевтическое средство, например, флуоресцентную метку или маркер, антиген, пептидное терапевтическое средство, синтетический пептид или пептид-аналог природного биологически активного пептида, пептид-агонист или пептид-антагонист, противомикробный пептид, порообразующий пептид, бициклический пептид, целенаправленно воздействующий или цитотоксический пептид, пептид, индуцирующий разрушение или самоуничтожение, а также пептиды, индуцирующие разрушение или самоуничтожение, малую молекулу, иммунный эффектор (например, влияющий на восприимчивость к иммунному ответу/сигналу), белок клеточной гибели (например, индуктор апоптоза или некроза), нелитический ингибитор опухоли (например, ингибитор онкобелка), эпигенетическое модифицирующее средство, эпигенетический фермент, фактор транскрипции, фермент, модифицирующий ДНК или белок, ДНК-интеркалирующее средство, ингибитор эффлюксного насоса, активатор или ингибитор ядерных рецепторов, ингибитор протеасом, конкурентный ингибитор фермента, эффектор или ингибитор синтеза белка, нуклеазу, фрагмент или домен белка, лиганд или рецептор и систему или компонент CRISPR.

157. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где эффектор содержит последовательность, на по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную по отношению к одной или нескольким последовательностям miRNA, приведенным в таблице 18.

158. Курон или композиция согласно предыдущему варианту осуществления, где эффектор, например, miRNA, целенаправленно воздействует на ген хозяина, например, модулирует экспрессию гена.

159. Курон или композиция согласно предыдущему варианту осуществления, где miRNA, например, характеризуется по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичностью по отношению к одной или нескольким последовательностям, приведенным в таблице 16.

160. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент дополнительно содержит одну или несколько из следующих последовательностей: последовательность, которая кодирует одну или несколько miRNA, последовательность, которая кодирует один или несколько белков репликации, последовательность, которая кодирует экзогенный ген, последовательность, которая кодирует терапевтическое средство, регуляторную последовательность (например, промотор, энхансер), последовательность, которая кодирует одну или несколько регуляторных последовательностей, которые целенаправленно воздействуют на эндогенные гены (siRNA, lncRNA, shRNA), последовательность, которая кодирует терапевтические мРНК или белок, и последовательность, которая кодирует цитолитические/цитотоксические РНК или белок.

161. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент имеет одну или несколько из следующих характеристик: не является интегрирующимся в геном клетки-хозяина, представляет собой эписомную нуклеиновую кислоту, представляет собой однонитевую ДНК, имеет размер от приблизительно 1 до 10 т. о., находится в ядре клетки, способен связываться эндогенными белками и продуцирует микроРНК, которая целенаправленно воздействует на гены хозяина.

162. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент содержит по меньшей мере одну вирусную последовательность или характеризуется по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичностью по отношению к одной или нескольким последовательностям или их фрагменту, приведенным в таблице 19 или таблице 20.

163. Курон или композиция согласно предыдущему варианту осуществления, где вирусная последовательность получена из по меньшей мере одного из вируса, содержащего однонитевую ДНК (например, анелловируса, биднавируса, цирковируса, геминивируса, геномовируса, иновируса, микровируса, нановируса, парвовируса и спиравируса), вируса, содержащего двухнитевую ДНК (например, аденовируса, ампуллавируса, асковируса, асфарвируса, бакуловируса, фузелловируса, глобуловируса, гуттавируса, гитрозавируса, герпесвируса, иридовируса, липотриксвируса, нимавируса и поксвируса), РНК-содержащего вируса (например, альфавируса, фуровируса, вируса гепатита, гордеивируса, тобамовируса, тобравируса, трикорнавируса, рубивируса, бирнавируса, цистовируса, партитивируса и реовируса).

164. Курон или композиция согласно предыдущему варианту осуществления, где вирусная последовательность получена из одного или нескольких вирусов, отличных от анелловирусов, например, аденовируса, вируса герпеса, поксвируса, вируса осповакцины, SV40, вируса папилломы, РНК-содержащего вируса, такого как ретровирус, например, лентивируса, вируса, содержащего однонитевую РНК, например, вируса гепатита, или вируса, содержащего двухнитевую РНК, например, ротавируса.

165. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где последовательность связывания белка взаимодействует с областью, богатой аргинином, белковой наружной части.

166. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где курон способен реплицироваться в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

167. Курон или композиция согласно предыдущему варианту осуществления, где курон является непатогенным и/или неинтегрирующим в клетке-хозяине.

168. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где курон является неиммуногенным в организме хозяина.

169. Курон или композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где курон ингибирует/усиливает одно или несколько свойств вируса, например, избирательность, например, инфекционность, например, подавление/активацию иммунной системы, в организме хозяина или клетке-хозяине.

170. Курон или композиция согласно предыдущему варианту осуществления, где курон представлен в количестве, достаточном для модулирования (например, фенотипа, уровней вирусов, экспрессии генов, конкуренции с другими вирусами, болезненного состояния и т. д. на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше).

171. Композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно содержащая по меньшей мере один вирус или вектор, содержащий геном вируса, например, вариант курона, например, вирус-комменсал/нативный вирус.

172. Композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно содержащая гетерологичный компонент, по меньшей мере одну малую молекулу, антитело, полипептид, нуклеиновую кислоту, целенаправленно воздействующее средство, визуализирующее средство, наночастицу и их комбинацию.

173. Вектор, содержащий генетический элемент, содержащий (i) последовательность, кодирующую непатогенный белок наружной части, (ii) последовательность связывания белка наружной части, которая связывает генетический элемент с непатогенным белком наружной части, и (iii) последовательность, кодирующую эффектор, например, регуляторную нуклеиновую кислоту.

174. Вектор согласно предыдущему варианту осуществления, где генетический элемент неспособен интегрироваться в геном клетки-хозяина.

175. Вектор согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где генетический элемент способен реплицироваться в клетке млекопитающего, например, в клетке человека.

176. Вектор согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно содержащий экзогенную последовательность нуклеиновой кислоты, например, выбранную для модулирования экспрессии гена, например, гена человека.

177. Фармацевтическая композиция, содержащая вектор согласно любому из предыдущих вариантов осуществления и фармацевтический наполнитель.

178. Композиция согласно предыдущему варианту осуществления, где вектор является непатогенным и/или неинтегрирующим в клетке-хозяине.

179. Композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где вектор является неиммуногенным в организме хозяина.

180. Композиция согласно предыдущему варианту осуществления, где вектор представлен в количестве, достаточном для модулирования (фенотипа, уровней вирусов, экспрессии генов, конкуренции с другими вирусами, статуса заболевания и т. д. на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше).

181. Композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно содержащая по меньшей мере один вирус или вектор, содержащий геном вируса, например, вариант курона, вирус-комменсал/нативный вирус, вирус-помощник, вирус, отличный от анелловирусов.

182. Композиция согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно содержащая гетерологичный компонент, по меньшей мере одну малую молекулу, антитело, полипептид, нуклеиновую кислоту, целенаправленно воздействующее средство, визуализирующее средство, наночастицу и их комбинацию.

183. Способ получения, размножения и сбора курона согласно любому из предыдущих вариантов осуществления.

184. Способ разработки и получения вектора согласно любому из предыдущих вариантов осуществления.

185. Способ введения субъекту эффективного количества композиции согласно любому из предыдущих вариантов осуществления.

186. Способ идентификации дисвироза у субъекта, включающий:

анализ генетической информации из образца, полученного от субъекта, нуждающегося в этом, где вирусную генетическую информацию отделяют от генетической информации субъекта и других микроорганизмов;

сравнение вирусной генетической информации с эталонным, например, контрольным, здоровым субъектом; и

идентификацию дисвироза у субъекта, если сравнение вирусной генетической информации дает дисбаланс или ненадлежащий показатель вирусной генетической информации у субъекта.

187. Способ доставки полезной нагрузки в виде нуклеиновой кислоты или белка в клетку-мишень, ткань-мишень или субъекту-мишени, при этом способ включает приведение клетки-мишени, ткани-мишени или субъекта-мишени в контакт с композицией на основе нуклеиновой кислоты, которая содержит (a) первую последовательность ДНК, полученную из вируса, где первая последовательность ДНК является достаточной для обеспечения получения частицы, способной инфицировать клетку-мишень, ткань-мишень или субъекта-мишень, и (a) вторую последовательность ДНК, кодирующую полезную нагрузку в виде нуклеиновой кислоты или белка, при этом улучшение предусматривает то, что:

первая последовательность ДНК содержит по меньшей мере 500 (по меньшей мере 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1400, 1500, 1600, 1800, 2000) нуклеотидов, характеризующихся по меньшей мере 80% (по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 100%) идентичностью последовательности по отношению к соответствующей последовательности, приведенной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13, или

первая последовательность ДНК кодирует последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 80% (по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 100%) идентичностью последовательности по отношению к ORF, приведенной в таблицах 2, 4, 6, 8, 10, 12 или 14, или

первая последовательность ДНК содержит последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 90% (по меньшей мере 95%, 97%, 99%, 100%) идентичностью последовательности по отношению к консенсусной последовательности, приведенной в таблице 14-1.

Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и графических материалов, а также из формулы изобретения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понятно среднему специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие литературные источники, которые упоминаются в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте. Кроме того, материалы, способы и примеры являются лишь иллюстративными и не предполагаются как ограничивающие.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Следующее подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения будет лучшим образом понято при прочтении совместно с прилагаемыми графическими материалами. С целью иллюстрации настоящего изобретения в графических материалах показаны варианты осуществления, которые представлены на примере в данном документе. Однако необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничено точной компоновкой и техническими средствами вариантов осуществления, показанных в графических материалах.

Фигура 1A представляет собой иллюстрацию, на которой показана процентная величина сходства последовательностей для аминокислотных областей последовательностей капсидных белков.

Фигура 1B представляет собой иллюстрацию, на которой показана процентная величина сходства последовательностей для последовательностей капсидных белков.

Фигура 2 представляет собой иллюстрацию, на которой показан один вариант осуществления курона.

На фигуре 3 изображена схема вектора с геном устойчивости к канамицину, кодирующего штамм LY1 TTMiniV ("курона 1").

На фигуре 4 изображена схема вектора с геном устойчивости к канамицину, кодирующего штамм LY2 TTMiniV ("курона 2").

На фигуре 5 изображена эффективность трансфекции синтетическими куронами в клетках 293T и A549.

На фигурах 6A и 6B изображены результаты количественной ПЦР, которые иллюстрируют успешное инфицирование клеток 293T синтетическими куронами.

На фигурах 7A и 7B изображены результаты количественной ПЦР, которые иллюстрируют успешное инфицирование клеток A549 синтетическими куронами.

На фигурах 8A и 8B изображены результаты количественной ПЦР, которые иллюстрируют успешное инфицирование клеток Raji синтетическими куронами.

На фигурах 9A и 9B изображены результаты количественной ПЦР, которые иллюстрируют успешное инфицирование клеток Jurkat синтетическими куронами.

На фигурах 10A и 10B изображены результаты количественной ПЦР, которые иллюстрируют успешное инфицирование клеток Chang синтетическими куронами.

Фигуры 11A-11B представляют собой серию изображений, на которых показана экспрессия люциферазы в клетках, трансфицированных или инфицированных TTMV-LY2Δ574-1371,Δ1432-2210,2610::nLuc. В инфицированных клетках наблюдалась люминесценция, что указывало на успешную репликацию и упаковку.

Фигура 11C представляет собой диаграмму, на которой изображено филогенетическое дерево Alphatorquevirus (торкутеновируса; TTV) с выделенными кладами. Представлены по меньшей мере 100 штаммов анелловирусов, разделенные на пять клад. В данном документе представлены иллюстративные последовательности из каждой из пяти клад, например, в таблицах 1-14. Верхний прямоугольник=клада 1; верхний центральный прямоугольник=клада 2; центральный прямоугольник=клада 3, нижний центральный прямоугольник=клада 4; нижний прямоугольник=клада 5.

Фигура 12 представляет собой схему, на которой показан иллюстративный технологический поток получения куронов (например, репликационно-компетентных или дефектных по репликации куронов, описанных в данном документе).

Фигура 13 представляет собой изображение, на котором показана специфичность праймеров для наборов праймеров, разработанных для количественной оценки геномных эквивалентов TTV и TTMV. Количественная ПЦР с использованием химического соединения SYBR зеленого демонстрирует один различимый пик для каждого из продуктов амплификации при использовании указанных наборов праймеров, специфичных в отношении TTMV или TTV, в плазмидах, кодирующих соответствующие геномы.

Фигура 14 представляет собой серию изображений, на которых показаны значения эффективности ПЦР при количественной оценке геномных эквивалентов TTV с помощью qPCR. Возрастающие концентрации праймеров и фиксированную концентрацию гидролизуемого зонда (250 нМ) использовали с двумя различными коммерческими мастер-миксами для qPCR. При значениях эффективности 90-110% достигалось минимальное распространение ошибок во время количественной оценки.

Фигура 15 представляет собой изображение, на котором показан иллюстративный график амплификации для линейной амплификации TTMV (мишени 1) или TTV (мишени 2) в диапазоне 7 log10 концентраций геномных эквивалентов. Геномные эквиваленты оценивали количественно в диапазоне 7 10-кратных разведений с высокими значениями эффективности и линейности ПЦР (R² TTMV: 0,996; R² TTV: 0,997).

Фигуры 16A-16B представляют собой серию изображений, на которых показана количественная оценка геномных эквивалентов TTMV в резервной популяции куронов. (A) График амплификации двух резервных популяций, каждая из которых разбавлена 1:10 и анализируется в двух повторностях. (B) Те же самые два образца, которые показаны на панели A, в данном случае показаны в рамках диапазона линейности. Показаны верхние и нижние пределы для двух иллюстративных образцов. Эффективность ПЦР: 99,58%, R²: 0,988.

Фигуры 17A и 17B представляют собой серию изображений, на которых показаны функциональные эффекты синтетического курона, содержащего экзогенную miRNA miR-625. (A) Влияние на жизнеспособность клеток для клеток немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) при инфицировании куронами, экспрессирующими miR-625, в трех различных линиях клеток NSCLC (клетки A549, клетки NCI-H40 и клетки SW900). (B) Влияние куронов, экспрессирующих miR-625, на экспрессию репортера YFP клетками HEK293T.

Фигура 17C представляет собой изображение, на котором показана количественная оценка p65 с помощью иммуноблот-анализа с нормализацией относительно общего белка для клеток SW900, приведенных в контакт с указанными куронами либо оставленных без обработки.

Фигура 18 представляет собой диаграмму, на которой показана попарная идентичность для выравниваний последовательностей вирусной ДНК в пределах пяти клад Alphatorquevirus. Были выровнены последовательности ДНК вирусов из каждой клады TTV. Попарная процентная идентичность на протяжении скользящего окна размером 50 п. о. показана по длине выравниваний для каждой клады. Указана средняя попарная идентичность.

Фигура 19 представляет собой диаграмму, на которой показана попарная идентичность для выравниваний иллюстративных последовательностей из каждой клады Alphatorquevirus. Были выровнены последовательности ДНК TTV-CT30F, TTV-TJN02, TTV-tth8, TTV-JA20 и TTV-HD23a. Попарная процентная идентичность на протяжении скользящего окна размером 50 п. о. показана по длине выравнивания. Скобками сверху указаны некодирующие и кодирующие области с указанными значениями попарной идентичности. Скобками снизу указаны области высокой консервативности последовательностей.

Фигура 20 представляет собой диаграмму, на которой показана попарная идентичность для выравниваний аминокислотных последовательностей предполагаемых белков среди пяти клад Alphatorquevirus. Были выровнены аминокислотные последовательности предполагаемых белков TTV-CT30F, TTV-TJN02, TTV-tth8, TTV-JA20 и TTV-HD23a. Попарная процентная идентичность в пределах скользящего окна размером 50 аминокислот показана по длине каждого выравнивания. Указана попарная идентичность как для последовательности ДНК открытой рамки считывания, так и для аминокислотной последовательности белка.

Фигура 21 представляет собой диаграмму, на которой показано, что домен в 5'-UTR является высококонсервативным среди пяти клад Alphatorquevirus. Были выровнены последовательности консервативного домена 5'-UTR длиной 71 п. о. для каждого иллюстративного Alphatorquevirus. Последовательность характеризовалась 96,6% попарной идентичностью среди пяти клад. Последовательности, показанные на фигуре 21 (SEQ ID NO: 703-708 соответственно, в порядке появления), также приведены, например, в таблице 16-1 данного документа.

Фигура 22 представляет собой диаграмму, на которой показано выравнивание GC-богатых доменов из пяти клад Alphatorquevirus. Каждый анелловирус имеет область, расположенную ниже ORF, с более чем 70% содержанием GC. Показано выравнивание GC-богатых областей из TTV-CT30F, TTV-TJN02, TTV-tth8, TTV-JA20 и TTV-HD23a. Области различаются по длине, однако при их выравнивании они характеризуются 81,8% попарной идентичностью. Последовательности, показанные на фигуре 22 (SEQ ID NO: 709-714 соответственно, в порядке появления), также приведены, например, в таблице 16-2 данного документа.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Определения

Следует понимать, что выражение "соединение, композиция, продукт и т. д. для лечения, модулирования и т. д." относится к соединению, композиции, продукту и т. д. как таковым, которые являются подходящими для указанных целей лечения, модулирования и т. д. Выражение "соединение, композиция, продукт и т. д. для лечения, модулирования и т. д." дополнительно раскрывает, что, в качестве варианта осуществления, такие соединение, композиция, продукт и т. д. предназначены для применения в лечении, модулировании и т. д.

Выражение "соединение, композиция, продукт и т. д. для применения в …" или "применение соединения, композиции, продукта и т. д. в изготовлении лекарственного препарата, фармацевтической композиции, ветеринарной композиции, диагностической композиции и т. д. для …" указывает на то, что такие соединения, композиции, продукты и т. д. предназначены для применения в терапевтических способах, которые могут быть осуществлены на практике в отношении организма человека или животного. Они рассматриваются в качестве эквивалентного раскрытия вариантов осуществления и пунктов формулы изобретения, относящихся к способам лечения и т. д. Если вариант осуществления или пункт формулы изобретения, таким образом, относится к "соединению для применения в лечении человека или животного, которые предположительно страдают заболеванием", это также считается раскрытием "применения соединения в изготовлении лекарственного препарата для лечения человека или животного, которые предположительно страдают заболеванием" или "способа лечения путем введения соединения человеку или животному, предположительно страдающим заболеванием". Следует понимать, что выражение "соединение, композиция, продукт и т. д. для лечения, модулирования и т. д." относится к соединению, композиции, продукту и т. д. как таковым, которые являются подходящими для указанных целей лечения, модулирования и т. д.

Если далее в данном документе примеры термина, значения, числа и т. д. представлены в скобках, то это следует понимать как указание на то, что примеры, упоминаемые в скобках, могут представлять собой вариант осуществления. Например, если указано, что "в вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 571-2613 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1)", то некоторые варианты осуществления относятся к молекулам нуклеиновой кислоты, содержащим последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидам 571-2613 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1.

Используемый в данном документе термин "курон" относится к средству доставки, содержащему генетический элемент, например, эписому, например, кольцевую ДНК, заключенный в белковую наружную часть. "Синтетический курон", как используется в данном документе, как правило, относится к курону, который не встречается в природе, например, имеет последовательность, которая является модифицированной по сравнению с вирусом дикого типа (например, анелловирусом дикого типа, описанным в данном документе). В некоторых вариантах осуществления синтетический курон является сконструированным или рекомбинантным, например, содержит генетический элемент, который содержит модификацию по сравнению с вирусным геномом дикого типа (например, геномом анелловируса дикого типа, описанным в данном документе). В некоторых вариантах осуществления заключение в белковую наружную часть охватывает 100% покрытие белковой наружной частью, а также менее чем 100% покрытие, например, 95%, 90%, 85%, 80%, 70%, 60%, 50% или меньшее. Например, в белковой наружной части могут присутствовать промежутки или разрывы (например, которые делают белковую наружную часть проницаемой для воды, ионов, пептидов или малых молекул), при условии, что генетический элемент остается в белковой наружной части, например, до проникновения в клетку-хозяина. В некоторых вариантах осуществления курон является очищенным, например, он отделен от своего источника происхождения и/или по сути не содержит (> 50%, > 60%, > 70%, > 80%, > 90%) других компонентов.

Как используется в данном документе, "нуклеиновая кислота, кодирующая" относится к последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей аминокислотную последовательность или функциональный полипептид (например, некодирующую РНК, например, siRNA или miRNA).

Используемый в данном документе термин "дисвироз" относится к нарушению регуляции вирома у субъекта.

"Экзогенное средство" (например, эффектор, нуклеиновая кислота (например, РНК), ген, полезная нагрузка, белок), как используется в данном документе, относится к средству, которое не содержится в соответствующем вирусе дикого типа, например, анелловирусе, описанном в данном документе, либо не кодируется им. В некоторых вариантах осуществления экзогенное средство не существует в природе, как, например, в случае с белком или нуклеиновой кислотой, которые имеют последовательность, измененную (например, посредством вставки, делеции или замены) по сравнению со встречающимися в природе белком или нуклеиновой кислотой. В некоторых вариантах осуществления экзогенное средство не существует в природе в клетке-хозяине. В некоторых вариантах осуществления экзогенное средство существует в природе в клетке-хозяине, но является экзогенным по отношению к вирусу. В некоторых вариантах осуществления экзогенное средство существует в природе в клетке-хозяине, но не присутствует на желаемом уровне или в желаемое время.

Используемый в данном документе термин "генетический элемент" относится к последовательности нуклеиновой кислоты, как правило, в куроне. Следует понимать, что генетический элемент может быть получен в виде голой ДНК и необязательно дополнительно собран в белковой наружной части. Также следует понимать, что курон может вводить свой генетический элемент в клетку, что приводит к тому, что генетический элемент присутствует в клетке, а белковая наружная часть не обязательно проникает в клетку.

Как используется в данном документе, "по сути непатогенные" организм, частица или компонент относятся к организму, частице (например, вирусу или курону, например, описанным в данном документе) или их компоненту, которые не вызывают или не индуцируют выявляемое заболевание или патогенное состояние, например, в организме хозяина, например, млекопитающего, например, человека. В некоторых вариантах осуществления введение курона субъекту может приводить к незначительным реакциям или побочным эффектам, которые являются допустимыми в качестве части стандарта оказания медицинской помощи.

Используемый в данном документе термин "непатогенный" относится к организму или его компоненту, который не вызывает или не индуцирует выявляемое заболевание или патогенное состояние, например, в организме хозяина, например, млекопитающего, например, человека.

Как используется в данном документе, "по сути неинтегрирующийся" генетический элемент относится к генетическому элементу, например, генетическому элементу в вирусе или куроне, например, описанном в данном документе, где менее чем приблизительно 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5% или 1% генетического элемента, который проникает в клетку-хозяина (например, эукариотическую клетку) или организм хозяина (например, млекопитающего, например, человека), интегрируется в геном. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент не интегрируется в геном, например, клетки-хозяина на выявляемом уровне. В некоторых вариантах осуществления интеграцию генетического элемента в геном можно выявить с помощью методик, описанных в данном документе, например, секвенирования нуклеиновых кислот, выявления с помощью ПЦР и/или гибридизации нуклеиновых кислот.

Как используется в данном документе, "по сути неиммуногенные" организм, частица или компонент относятся к организму, частице (например, вирусу или курону, например, описанным в данном документе) или их компоненту, которые не вызывают или не индуцируют нежелательный или нецелевой иммунный ответ, например, в ткани или организме хозяина (например, млекопитающего, например, человека). В вариантах осуществления по сути неиммуногенные организм, частица или компонент не вызывают формирование выявляемого иммунного ответа. В вариантах осуществления по сути неиммуногенный курон не вызывает формирование выявляемого иммунного ответа на белок, содержащий аминокислотную последовательность или кодируемый последовательностью нуклеиновой кислоты, которые показаны в любой из таблиц 1-14. В вариантах осуществления иммунный ответ (например, нежелательный или нецелевой иммунный ответ) выявляют посредством анализа наличия или уровня антител (например, наличия или уровня антитела к курону, например, наличия или уровня антитела к синтетическому курону, описанному в данном документе) у субъекта, например, в соответствии со способом выявления антител к TTV, описанным в Tsuda et al. (1999; J. Virol. Methods 77: 199-206; включенной в данный документ посредством ссылки), и/или способом определения уровней антител IgG к TTV, описанным в Kakkola et al. (2008; Virology 382: 182-189; включенной в данный документ посредством ссылки). Антитела к анелловирусу или курону на его основе также можно выявлять с помощью известных из уровня техники способов выявления антител к вирусам, например, способов выявления антител к AAV, например, описанных в Calcedo et al. (2013; Front. Immunol. 4(341): 1-7; включенной в данный документ посредством ссылки).

Используемый в данном документе термин "белковая наружная часть" относится к компоненту наружной части, который преимущественно представляет собой белок.

Используемый в данном документе термин "регуляторная нуклеиновая кислота" относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая модифицирует экспрессию, например, транскрипцию и/или трансляцию, последовательности ДНК, которая кодирует продукт экспрессии. В вариантах осуществления продукт экспрессии включает в себя РНК или белок.

Используемый в данном документе термин "регуляторная последовательность" относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая модифицирует транскрипцию продукта гена-мишени. В некоторых вариантах осуществления регуляторная последовательность представляет собой промотор или энхансер.

Используемый в данном документе термин "белок репликации" относится к белку, например, вирусному белку, который используется во время инфицирования, репликации/экспрессии вирусного генома, синтеза вирусных белков и/или сборки компонентов вирусов.

Как используется в данном документе, "лечение", "осуществление лечения" и их однокоренные слова относятся к медицинскому контролю субъекта с целью улучшения течения, уменьшения интенсивности проявлений, стабилизации, предупреждения или излечения заболевания, патологического состояния или нарушения. Данный термин включает в себя активное лечение (лечение, направленное на улучшение течения заболевания, патологического состояния или нарушения), этиологическое лечение (лечение, направленное на причину соответствующего заболевания, патологического состояния или нарушения), паллиативное лечение (лечение, предназначенное для облегчения симптомов), профилактическое лечение (лечение, направленное на предупреждение, сведение к минимуму или частичное или полное подавление развития соответствующего заболевания, патологического состояния или нарушения) и поддерживающее лечение (лечение, используемое с целью дополнения другой терапии).

Используемый в данном документе термин "виром" относится к вирусам в определенной среде, например, части организма, например, в организме, например, в клетке, например, в ткани.

Настоящее изобретение в целом относится к куронам, например, синтетическим куронам, и путям их применения. В настоящем изобретении предусмотрены синтетические куроны, композиции, содержащие синтетические куроны, и способы получения или применения синтетических куронов. Синтетические куроны, как правило, являются применимыми в качестве средств доставки, например, для доставки терапевтического средства в эукариотическую клетку. Как правило, синтетический курон будет содержать генетический элемент, содержащий экзогенную последовательность нуклеиновой кислоты (например, кодирующую экзогенный эффектор), заключенную в белковую наружную часть. Синтетические куроны можно применять в качестве по сути неиммуногенного средства для доставки генетического элемента или эффектора, кодируемого им (например, полипептидного эффектора или эффектора на основе нуклеиновой кислоты, например, описанного в данном документе), в эукариотические клетки, например, для лечения заболевания или нарушения у субъекта, содержащего клетки.

Курон

В некоторых аспектах настоящее изобретение, описанное в данном документе, охватывает композиции и способы применения и получения синтетического курона. В некоторых вариантах осуществления курон содержит генетический элемент (например, кольцевую ДНК, например, однонитевую ДНК), который содержит по меньшей мере один элемент, экзогенный по отношению к остальной части генетического элемента и/или белковой наружной части (например, экзогенный элемент, кодирующий эффектор, например, описанный в данном документе). Курон может представлять собой средство доставки (например, по сути непатогенное средство доставки) полезной нагрузки в организм хозяина, например, человека. В некоторых вариантах осуществления курон способен реплицироваться в эукариотической клетке, например, клетке млекопитающего, например, клетке человека. В некоторых вариантах осуществления курон является по сути непатогенным и/или по сути неинтегрирующим в клетке млекопитающего (например, человека). В некоторых вариантах осуществления курон является по сути неиммуногенным в организме млекопитающего, например, человека. В некоторых вариантах осуществления курон имеет последовательность, структуру и/или функцию на основе анелловируса (например, анелловируса, описанного в данном документе, например, анелловируса, содержащего нуклеиновую кислоту или полипептид, содержащие последовательность, показанную в любой из таблиц 1-14) или другого по сути неиммуногенного вируса, например, вируса-симбионта, вируса-комменсала, нативного вируса. Как правило, курон на основе анелловируса содержит по меньшей мере один элемент, экзогенный по отношению к такому анелловирусу, например, экзогенный эффектор или последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую экзогенный эффектор, расположенные в генетическом элементе курона. В некоторых вариантах осуществления курон является дефектным по репликации. В некоторых вариантах осуществления курон является репликационно-компетентным.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает синтетический курон, содержащий (i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент, последовательность, кодирующую экзогенный эффектор (например, полезную нагрузку), а также последовательность связывания белка (например, последовательность связывания белка наружной части, например, сигнал упаковки), где генетический элемент представляет собой однонитевую ДНК и имеет одно или оба из следующих свойств: является кольцевым и/или интегрируется в геном эукариотической клетки с частотой менее чем приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% или 2% относительно генетического элемента, который проникает в клетку; и (ii) белковую наружную часть; где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и где синтетический курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку.

В некоторых вариантах осуществления синтетического курона, описанного в данном документе, генетический элемент интегрируется с частотой менее чем приблизительно 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 1,5% или 2% относительно генетического элемента, который проникает в клетку. В некоторых вариантах осуществления менее чем приблизительно 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4% или 5% генетических элементов из множества синтетических куронов, вводимых субъекту, будут интегрироваться в геном одной или нескольких клеток-хозяев в организме субъекта. В некоторых вариантах осуществления генетические элементы из популяции синтетических куронов, например, описанных в данном документе, интегрируются в геном клетки-хозяина с меньшей частотой, чем при использовании сопоставимой популяции вирусов AAV, например, с частотой, на приблизительно 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100% или более низкой, чем при использовании сопоставимой популяции вирусов AAV.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает синтетический курон, содержащий: (i) генетический элемент, содержащий промоторный элемент и последовательность, кодирующую экзогенный эффектор (например, полезную нагрузку), а также последовательность связывания белка (например, последовательность связывания белка наружной части), где генетический элемент характеризуется по меньшей мере 75% (например, по меньшей мере 75, 76, 77, 78, 79, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%) идентичностью последовательности по отношению к последовательности анелловируса дикого типа (например, последовательности торкутеновируса (TTV), торкутеноминивируса (TTMV) или TTMDV дикого типа, например, последовательности анелловируса дикого типа, приведенной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13); и (ii) белковую наружную часть; где генетический элемент заключен в белковую наружную часть; и где синтетический курон способен доставлять генетический элемент в эукариотическую клетку.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает синтетический курон, содержащий:

a) генетический элемент, содержащий (i) последовательность, кодирующую непатогенный белок наружной части, (ii) последовательность связывания белка наружной части, которая связывает генетический элемент с непатогенным белком наружной части, и (iii) последовательность, кодирующую регуляторную нуклеиновую кислоту; и

b) белковую наружную часть, которая связана с генетическим элементом, например, окружает его или заключает в себя.

В некоторых вариантах осуществления курон содержит последовательности или продукты экспрессии из безоболочечного вируса, содержащего кольцевую однонитевую ДНК (или характеризуется > 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 100% гомологией по отношению к нему). Вирусы животных, содержащие кольцевую однонитевую ДНК, как правило, относятся к подгруппе вирусов, содержащих однонитевую ДНК (ssDNA), которые инфицируют эукариотических хозяев, отличных от растений, и имеют кольцевой геном. Таким образом, вирусы животных, содержащие кольцевую ssDNA, отличаются от вирусов, содержащих ssDNA, которые инфицируют прокариот (т. е. Microviridae и Inoviridae), и от вирусов, содержащих ssDNA, которые инфицируют растения (т. е. Geminiviridae и Nanoviridae). Они также отличаются от вирусов, содержащих линейную ssDNA, которые инфицируют эукариот, отличных от растений (т. е. Parvoviridae).

В некоторых вариантах осуществления курон модулирует функцию клетки-хозяина, например, временно или длительно. В определенных вариантах осуществления функция клетки является стабильно измененной, как, например, в результате модулирования, которое сохраняется в течение от по меньшей мере приблизительно 1 часа до приблизительно 30 дней или в течение по меньшей мере приблизительно 2 часов, 6 часов, 12 часов, 18 часов, 24 часов, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19 дней, 20 дней, 21 дня, 22 дней, 23 дней, 24 дней, 25 дней, 26 дней, 27 дней, 28 дней, 29 дней, 30 дней, 60 дней или дольше или любого периода времени между этими значениями.

В определенных вариантах осуществления функция клетки является временно измененной, как, например, в результате модулирования, которое сохраняется в течение не более чем от приблизительно 30 до приблизительно 7 дней или в течение не более чем приблизительно 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 часа, 22 часов, 24 часов, 36 часов, 48 часов, 60 часов, 72 часов, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 7 дней или любого периода времени между этими значениями.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит промоторный элемент. В вариантах осуществления промоторный элемент выбран из РНК-полимераза II-зависимого промотора, РНК-полимераза III-зависимого промотора, промотора PGK, промотора CMV, промотора EF-1α, промотора SV40, промотора CAGG или промотора UBC, тканеспецифических вирусных промоторов TTV, U6 (polIII), минимального промотора CMV с вышерасположенными ДНК-связывающими сайтами для белков-активаторов (TetR-VP16, Gal4-VP16, dCas9-VP16 и т. д.). В вариантах осуществления промоторный элемент содержит TATA-бокс. В вариантах осуществления промоторный элемент является эндогенным по отношению к анелловирусу дикого типа, например, описанному в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент обладает одной или несколькими из следующих характеристик: является однонитевым, кольцевым, представляет собой отрицательную нить и/или ДНК. В вариантах осуществления генетический элемент содержит эписому. В некоторых вариантах осуществления части генетического элемента без учета эффектора имеют совокупный размер приблизительно 2,5-5 т. о. (например, приблизительно 2,8-4 т. о., приблизительно 2,8-3,2 т. о., приблизительно 3,6-3,9 т. о. или приблизительно 2,8-2,9 т. о.), менее чем приблизительно 5 т. о. (например, менее чем приблизительно 2,9 т. о., 3,2 т. о., 3,6 т. о., 3,9 т. о. или 4 т. о.) или по меньшей мере 100 нуклеотидов (например, по меньшей мере 1 т. о.).

Куроны, композиции, содержащие куроны, способы применения таких куронов и т. д., описанные в данном документе, в некоторых случаях основаны отчасти на примерах, которые иллюстрируют, как различные эффекторы, например, miRNA (например, против IFN или miR-625), shRNA и т. д., а также последовательности связывания белка, например, последовательности ДНК, которые связываются с капсидным белком, таким как Q99153, объединяют с белковыми наружными частями, например, капсидом, раскрытым в Arch Virol (2007) 152: 1961-1975, с получением куронов, которые можно затем применять для доставки экзогенного эффектора в клетки (например, клетки животных, например, клетки человека или клетки животных, отличных от человека, такие как клетки свиньи или мыши). В вариантах осуществления экзогенный эффектор может обеспечивать сайленсинг экспрессии фактора, такого как интерферон. В примерах дополнительно описано, как куроны могут быть получены посредством вставки экзогенных эффекторов в последовательности, полученные, например, из анелловируса. Именно на основании этих примеров далее в данном документе описание предполагает различные вариации конкретных полученных результатов и комбинаций, рассматриваемых в примерах. Например, специалисту в данной области будет понятно из примеров, что конкретные miRNA применяются лишь в качестве примера экзогенного эффектора, и что другие экзогенные эффекторы могут представлять собой, например, другие регуляторные нуклеиновые кислоты или терапевтические пептиды. Аналогичным образом, конкретные капсиды, применяемые в примерах, могут быть заменены по сути непатогенными белками, описанными далее в данном документе. Конкретные последовательности анелловирусов, описанные в примерах, могут быть также заменены последовательностями анелловирусов, описанными далее в данном документе. Данные аспекты аналогичным образом применяются к последовательностям связывания белка, регуляторным последовательностям, таким как промоторы, и т. п. Вне зависимости от этого специалист в данной области, в частности, будет учитывать такие варианты осуществления, которые являются тесно связанными с примерами.

В некоторых вариантах осуществления курон или генетический элемент, содержащийся в куроне, вводят в клетку (например, клетку человека). В некоторых вариантах осуществления экзогенный эффектор (например, РНК, например, miRNA), например, кодируемый генетическим элементом курона, экспрессируется в клетке (например, в клетке человека), например, после того, как курон или генетический элемент были введены в клетку, например, как описано в примере 19. В вариантах осуществления введение курона или генетического элемента, содержащегося в нем, в клетку приводит к модулированию (например, приводит к повышению или снижению) уровня молекулы-мишени (например, нуклеиновой кислоты-мишени, например, РНК, или полипептида-мишени) в клетке, например, посредством изменения уровня экспрессии молекулы-мишени в клетке (например, как описано в примере 22). В вариантах осуществления введение курона или генетического элемента, содержащегося в нем, приводит к снижению уровня интерферона, продуцируемого клеткой, например, как описано в примерах 3 и 4. В вариантах осуществления введение курона или генетического элемента, содержащегося в нем, в клетку приводит к модулированию (например, приводит к повышению или снижению) функции клетки. В вариантах осуществления введение курона или генетического элемента, содержащегося в нем, в клетку приводит к модулированию (например, приводит к повышению или снижению) жизнеспособности клетки. В вариантах осуществления введение курона или генетического элемента, содержащегося в нем, в клетку приводит к снижению жизнеспособности клетки (например, раковой клетки), например, как описано в примере 22.

В некоторых вариантах осуществления курон (например, синтетический курон), описанный в данном документе, индуцирует частоту встречаемости антител, составляющую менее чем 70% (например, менее чем приблизительно 60%, 50%, 40%, 30%, 20% или 10% частоту встречаемости антител). В вариантах осуществления частоту встречаемости антител определяют в соответствии со способами, известными из уровня техники. В вариантах осуществления частоту встречаемости антител определяют путем выявления антител к анелловирусу (например, описанному в данном документе) или курону на его основе в биологическом образце, например, в соответствии со способом выявления антител к TTV, описанным в Tsuda et al. (1999; J. Virol. Methods 77: 199-206; включенной в данный документ посредством ссылки), и/или способом определения серопревалентности по антителам IgG к TTV, описанным в Kakkola et al. (2008; Virology 382: 182-189; включенной в данный документ посредством ссылки). Антитела к анелловирусу или курону на его основе также можно выявлять с помощью известных из уровня техники способов выявления антител к вирусам, например, способов выявления антител к AAV, например, описанных в Calcedo et al. (2013; Front. Immunol. 4(341): 1-7; включенной в данный документ посредством ссылки).

Анелловирусы

В некоторых вариантах осуществления синтетический курон, например, описанный в данном документе, содержит последовательности или продукты экспрессии, полученные из анелловируса. Как правило, синтетический курон содержит одну или несколько последовательностей или продуктов экспрессии, которые являются экзогенными по отношению к анелловирусу. В свое время род Anellovirus был классифицирован в качестве клады в семействе Circoviridae, а позже был классифицирован в качестве отдельного семейства. Анелловирусы, как правило, имеют геномы на основе однонитевой кольцевой ДНК с отрицательной полярностью. Связь анелловируса с каким-либо заболеванием человека не была установлена. В то же время попытки установить связь анелловирусной инфекции с заболеванием человека осложняются вследствие высокой частоты возникновения бессимптомной анелловирусной виремии в популяции(популяциях) контрольных когорт, значительного геномного разнообразия в семействе анелловирусов, исторической неспособности к размножению агента in vitro и отсутствия животной(животных) модели(моделей) заболевания, вызываемого анелловирусом (Yzebe et al., Panminerva Med. (2002) 44:167-177; Biagini, P., Vet. Microbiol. (2004) 98:95-101).

Анелловирус, по-видимому, передается посредством ороназальной или фекально-оральной инфекции, при передаче от матери к ребенку и/или внутриутробным путем (Gerner et al., Ped. Infect. Dis. J. (2000) 19:1074-1077). Инфицированные индивидуумы характеризуются длительной (от нескольких месяцев до нескольких лет) анелловирусной виремией. Люди могут быть совместно инфицированы более чем одной геногруппой или штаммом (Saback, et al., Scad. J. Infect. Dis. (2001) 33:121-125). Существует предположение, что эти геногруппы могут рекомбинироваться в организмах инфицированных людей (Rey et al., Infect. (2003) 31:226-233). В некоторых тканях, таких как печень, мононуклеарные клетки периферической крови и костный мозг, были обнаружены промежуточные продукты (репликации) в виде двухнитевых изоформ (Kikuchi et al., J. Med. Virol. (2000) 61:165-170; Okamoto et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2002) 270:657-662; Rodriguez-Inigo et al., Am. J. Pathol. (2000) 156:1227-1234).

В некоторых вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит одну или несколько молекул нуклеиновой кислоты (например, генетический элемент, описанный в данном документе), содержащих последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к последовательности анелловируса, например, описанной в данном документе, или ее фрагменту. В вариантах осуществления последовательность анелловируса выбрана из последовательности, показанной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13. В некоторых вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит одну или несколько молекул нуклеиновой кислоты (например, генетический элемент, описанный в данном документе), содержащих последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к TATA-боксу, сайту кэпирования, сайту инициации транскрипции, консервативному домену 5'-UTR, ORF1, ORF1/1, ORF1/2, ORF2, ORF2/2, ORF2/3, ORF2t/3, области из трех открытых рамок считывания, поли(A)-сигналу, GC-богатой области или любой их комбинации любого из анелловирусов, описанных в данном документе (например, последовательности анелловируса, аннотированной или кодируемой последовательностью, приведенной в любой из таблиц 1-16 или 19). В некоторых вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность, кодирующую капсидный белок, например, последовательность ORF1, ORF1/1, ORF1/2, ORF2, ORF2/2, ORF2/3, ORF2t/3 любого из анелловирусов, описанных в данном документе (например, последовательность анелловируса, аннотированную или кодируемую последовательностью, приведенной в любой из таблиц 1-16 или 19). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность, кодирующую капсидный белок, содержащий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к белку ORF1 или ORF2 анелловируса (например, аминокислотной последовательности ORF1 или ORF2, показанной в любой из таблиц 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 или 16, или аминокислотной последовательности ORF1 или ORF2, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты, показанной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 или 19).

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 571-2613 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 571-587 и/или 2137-2613 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 571-687 и/или 2339-2659 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 299-691 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 299-687 и/или 2137-2659 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 299-687 и/или 2339-2831 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 299-348 и/или 2339-2831 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности TATA-бокса анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 84-90 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта кэпирования анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 107-114 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта инициации транскрипции анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотиду 114 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 177-247 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности области из трех открытых рамок считывания анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 2325-2610 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности поли(A)-сигнала анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 2813-2818 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 3415-3570 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1).

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 599-2839 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 599-727 и/или 2381-2839 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 599-727 и/или 2619-2813 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 357-731 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 357-727 и/или 2381-2813 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 357-727 и/или 2619-3021 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 357-406 и/или 2619-3021 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности TATA-бокса анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 89-90 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта кэпирования анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 107-114 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта инициации транскрипции анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотиду 114 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 174-244 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности области из трех открытых рамок считывания анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 2596-2810 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности поли(A)-сигнала анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 3017-3022 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 3691-3794 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3).

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 599-2830 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 599-715 и/или 2363-2830 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 599-715 и/или 2565-2789 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 336-719 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 336-715 и/или 2363-2789 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 336-715 и/или 2565-3015 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 336-388 и/или 2565-3015 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности TATA-бокса анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 83-88 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта кэпирования анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 104-111 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта инициации транскрипции анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотиду 111 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 170-240 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности области из трех открытых рамок считывания анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 2551-2786 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности поли(A)-сигнала анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 3011-3016 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 3632-3753 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5).

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 590-2899 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 590-712 и/или 2372-2899 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 590-712 и/или 2565-2873 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 354-716 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 354-712 и/или 2372-2873 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 354-712 и/или 2565-3075 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 354-400 и/или 2565-3075 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности TATA-бокса анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 86-90 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта кэпирования анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 107-114 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта инициации транскрипции анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотиду 114 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 174-244 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности области из трех открытых рамок считывания анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 2551-2870 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности поли(A)-сигнала анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 3071-3076 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 3733-3853 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7).

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 577-2787 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 577-699 и/или 2311-2787 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 577-699 и/или 2504-2806 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 341-703 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 341-699 и/или 2311-2806 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 341-699 и/или 2504-2978 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 341-387 и/или 2504-2978 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности TATA-бокса анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 83-87 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта кэпирования анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 104-111 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта инициации транскрипции анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотиду 111 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 171-241 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности области из трех открытых рамок считывания анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 2463-2784 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности поли(A)-сигнала анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 2974-2979 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 3644-3758 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9).

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 612-2612 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 612-719 и/или 2274-2612 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 612-719 и/или 2449-2589 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 424-723 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 424-719 и/или 2274-2589 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 424-719 и/или 2449-2812 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности TATA-бокса анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 237-243 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта кэпирования анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 260-267 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта инициации транскрипции анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотиду 267 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 323-393 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности области из трех открытых рамок считывания анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 2441-2586 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности поли(A)-сигнала анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 2808-2813 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 2868-2929 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11).

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 432-2453 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 432-584 и/или 1977-2453 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 432-584 и/или 2197-2388 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 283-588 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 283-584 и/или 1977-2388 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 283-584 и/или 2197-2614 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности TATA-бокса анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 21-25 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта кэпирования анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 42-49 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности сайта инициации транскрипции анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотиду 49 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 117-187 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности области из трех открытых рамок считывания анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 2186-2385 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности поли(A)-сигнала анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 2676-2681 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 3054-3172 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13).

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 2. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 2. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 2. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 2. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 2. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 2. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 2.

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 4. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 4. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 4. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 4. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 4. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 4. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 4.

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 6. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 6. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 6. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 6. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 6. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 6. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 6.

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 8. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 8. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 8. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 8. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 8. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 8. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 8.

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 10. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 10. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 10. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 10. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 10. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 10. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 10.

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 12. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 12. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 12. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 12. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 12. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 12.

В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 14. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 14. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 14. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 14. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 14. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 14.

В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 2. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 2. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 2. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 2. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 2. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 2. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 2.

В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 4. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 4. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 4. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 4. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 4. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 4. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 4.

В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 6. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 6. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 6. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 6. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 6. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 6. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 6.

В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 8. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 8. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 8. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 8. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 8. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 8. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 8.

В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 10. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 10. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 10. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 10. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 10. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 10. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2t/3 анелловируса из таблицы 10.

В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 12. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 12. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 12. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 12. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 12. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 12.

В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1 анелловируса из таблицы 14. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/1 анелловируса из таблицы 14. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF1/2 анелловируса из таблицы 14. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2 анелловируса из таблицы 14. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/2 анелловируса из таблицы 14. В вариантах осуществления курон, описанный в данном документе, содержит белок, имеющий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к аминокислотной последовательности ORF2/3 анелловируса из таблицы 14.

Таблица 1. Иллюстративная последовательность нуклеиновой кислоты анелловируса (Alphatorquevirus, клада 1)

Название TTV-CT30F Род/клада Alphatorquevirus, клада 1 Номер доступа AB064597.1 Полная последовательность: 3570 п. о.
Аннотации: Предполагаемый домен Диапазон оснований TATA-бокс 84-90 Сайт кэпирования 107-114 Сайт инициации транскрипции 114 Консервативный домен 5'-UTR 177-247 ORF2 299-691 ORF2/2 299-687 ; 2137-2659 ORF2/3 299-687 ; 2339-2831 ORF2t/3 299-348 ; 2339-2831 ORF1 571-2613 ORF1/1 571-687 ; 2137-2613 ORF1/2 571-687 ; 2339-2659 Область из трех открытых рамок считывания 2325-2610 Поли(A)-сигнал 2813-2818 GC-богатая область 3415-3570

Таблица 2. Иллюстративные аминокислотные последовательности анелловируса (Alphatorquevirus, клада 1)

TTV-CT30F (Alphatorquevirus, клада 1) ORF2 MPWRPPVHSVQGREDQWFASFFHGHASFCGCGDAVGHLNSIAPRFPRAGPPRPPPGLEQPNPPQQGPAGPGGPPAILALPAPPAEPDDPQPRRGGGDGGAAAGAAGDRGDRDYDEEELDELFRAAAEDDL (SEQ ID NO: 2) ORF2/2 MPWRPPVHSVQGREDQWFASFFHGHASFCGCGDAVGHLNSIAPRFPRAGPPRPPPGLEQPNPPQQGPAGPGGPPAILALPAPPAEPDDPQPRRGGGDGGAAAGAAGDRGDRDYDEEELDELFRAAAEDDFQSTTPASREPTRFPTPISTLASYKCRTRNCSDRGQCSTSGTSDVGSLAKEVLKECQNTHRMMNLLRQVSHQSETSSTRPSEEKTQSKKNAILSSKHSRKKRPQKKKNQHPKKKPRKRSYSTSSSSRDATSESSDEGSSSSLQTSSDSARESTGTPSSHRAPTLHTRPTFSQYW (SEQ ID NO: 3) ORF2/3 MPWRPPVHSVQGREDQWFASFFHGHASFCGCGDAVGHLNSIAPRFPRAGPPRPPPGLEQPNPPQQGPAGPGGPPAILALPAPPAEPDDPQPRRGGGDGGAAAGAAGDRGDRDYDEEELDELFRAAAEDDLSPIKAKQARLGLQRRKPRAKRMLFSPQSTRGRRDPRRRRTSTPRKSPERGATPPAPAPETPPASPQTRAQARLYRHPPTPPGSPLEPRAHIEPPPYIPDLLFPNTGKKKKFSPFDWETEAQLAGIFKRPMRFYPSDTPHYPWLPPKRDIPKICNINFKIKLQE (SEQ ID NO: 4) ORF2t/3 MPWRPPVHSVQGREDQWSPIKAKQARLGLQRRKPRAKRMLFSPQSTRGRRDPRRRRTSTPRKSPERGATPPAPAPETPPASPQTRAQARLYRHPPTPPGSPLEPRAHIEPPPYIPDLLFPNTGKKKKFSPFDWETEAQLAGIFKRPMRFYPSDTPHYPWLPPKRDIPKICNINFKIKLQE (SEQ ID NO: 5) ORF1 TAWWWGRWRRRWRRRRPWRPRLRRRRARRAFPRRRRRRFVSRRWRRPYRRRRRRGRRRRRRRRRHKPTLVLRQWQPDVIRHCKITGRMPLIICGKGSTQFNYITHADDITPRGASYGGNFTNMTFSLEAIYEQFLYHRNRWSASNHDLELCRYKGTTLKLYRHPDVDYIVTYSRTGPFEISHMTYLSTHPLLMLLNKHHIVVPSLKTKPRGRKAIKVRIRPPKLMNNKWYFTRDFCNIGLFQLWATGLELRNPWLRMSTLSPCIGFNVLKNSIYTNLSNLPQHREDRLNIINNTLHPHDITGPNNKKWQYTYTKLMAPIYYSANRASTYDLLREYGLYSPYYLNPTRINLDWMTPYTHVRYNPLVDKGFGNRIYIQWCSEADVSYNRTKSKCLLQDMPLFFMCYGYIDWAIKNTGVSSLARDARICIRCPYTEPQLVGSTEDIGFVPITETFMRGDMPVLAPYIPLSWFCKWYPNIAHQKEVLEAIISCSPFMPRDQGMNGWDITIGYKMDFLWGGSPLPSQPIDDPCQQGTHPIPDPDKHPRLLQVSNPKLLGPRTVFHKWDIRRGQFSKRSIKRVSEYSSDDESLAPGLPSKRNKLDSAFRGENPEQKECYSLLKALEEEETPEEEEPAPQEKAQKEELLHQLQLQRRHQRVLRRGLKLVFTDILRLRQGVHWNPELT (SEQ ID NO: 6) ORF1/1 TAWWWGRWRRRWRRRRPWRPRLRRRRARRAFPRRRRRRFPIDDPCQQGTHPIPDPDKHPRLLQVSNPKLLGPRTVFHKWDIRRGQFSKRSIKRVSEYSSDDESLAPGLPSKRNKLDSAFRGENPEQKECYSLLKALEEEETPEEEEPAPQEKAQKEELLHQLQLQRRHQRVLRRGLKLVFTDILRLRQGVHWNPELT (SEQ ID NO: 7) ORF1/2 TAWWWGRWRRRWRRRRPWRPRLRRRRARRAFPRRRRRRFVSHQSETSSTRPSEEKTQSKKNAILSSKHSRKKRPQKKKNQHPKKKPRKRSYSTSSSSRDATSESSDEGSSSSLQTSSDSARESTGTPSSHRAPTLHTRPTFSQYW (SEQ ID NO: 8)

Таблица 3. Иллюстративная последовательность нуклеиновой кислоты анелловируса (Alphatorquevirus, клада 2)

Название TTV-TJN02 Род/клада Alphatorquevirus, клада 2 Номер доступа AB028669.1 Полная последовательность: 3794 п. о.

Аннотации: Предполагаемый домен Диапазон оснований TATA-бокс 89-90 Сайт кэпирования 107-114 Сайт инициации транскрипции 114 Консервативный домен 5'-UTR 174-244 ORF2 357-731 ORF2/2 357-727 ; 2381-2813 ORF2/3 357-727 ; 2619-3021 ORF2t/3 357-406 ; 2619-3021 ORF1 599-2839 ORF1/1 599-727 ; 2381-2839 ORF1/2 599-727 ; 2619-2813 Область из трех открытых рамок считывания 2596-2810 Поли(A)-сигнал 3017-3022 GC-богатая область 3691-3794

Таблица 4. Иллюстративные аминокислотные последовательности анелловируса (Alphatorquevirus, клада 2)

TTV-TJN02 (Alphatorquevirus, клада 2) ORF2 MSWRPPVHDAPGIERNWYEACFRAHAGACGCGNFIMHLNLLAGRYGFTPGSAPPGGPPPGTPQIRRARPSPAAPEQPAALPWHGDGGDGGAAGPPDAGGDAVAGAPYGEQELADLLDAIEDDEQ (SEQ ID NO: 10) ORF2/2 MSWRPPVHDAPGIERNWYEACFRAHAGACGCGNFIMHLNLLAGRYGFTPGSAPPGGPPPGTPQIRRARPSPAAPEQPAALPWHGDGGDGGAAGPPDAGGDAVAGAPYGEQELADLLDAIEDDEQRSKTRARRTDNPPTPVDTLEEYKWRTRNKWDPAGCSTPLTGEGAILARKLSNACKKNLLTMTNILHNQKDLESFLQQNQQRESSESPKKARIQRKKGRKPLPKSRRRRRQYSSSSDDSESNSSSSSSSNSSPEKCSKRKRVST (SEQ ID NO: 11) ORF2/3 MSWRPPVHDAPGIERNWYEACFRAHAGACGCGNFIMHLNLLAGRYGFTPGSAPPGGPPPGTPQIRRARPSPAAPEQPAALPWHGDGGDGGAAGPPDAGGDAVAGAPYGEQELADLLDAIEDDEHRGRVPRARKRLVFRGRKVASLCRRADAGGDSTPPQATTQRATAAPAAAPIPHPRNVQNASGSPPKPYVIKPAINQVYLFPERAPKPPPSSQDWQQEYEACAAWDRPPRYNLSSPPFYPSCPSKFCVKFSLGFK (SEQ ID NO: 12) ORF2t/3 MSWRPPVHDAPGIERNCRGRVPRARKRLVFRGRKVASLCRRADAGGDSTPPQATTQRATAAPAAAPIPHPRNVQNASGSPPKPYVIKPAINQVYLFPERAPKPPPSSQDWQQEYEACAAWDRPPRYNLSSPPFYPSCPSKFCVKFSLGFK (SEQ ID NO: 13) ORF1 MAWGWWRWRRRWPARRWRRRRRRRPVRRTRARRPARRYRRRRTVRTRRRRWGRRRYRRGWRRRTYVRKGRHRKKKKRLILRQWQPATRRRCTITGYLPIVFCGHTRGNKNYALHSDDYTPQGQPFGGALSTTSFSLKVLFDQHQRGLNKWSFPNDQLDLARYRGCKFIFYRTKQTDWVGQYDISEPYKLDKYSCPNYHPGNMIKAKHKFLIPSYDTNPRGRQKIIVKIPPPDLFVDKWYTQEDLCSVNLVSLAVSAASFLHPFGSPQTDNPCYTFQVLKEFYYQAIGFSASTQAMTSVLDTLYTQNSYWESNLTQFYVLNAKKGSDTTQPLTSNMPTREEFMAKKNTNYNWYTYKAASVKNKLHQMRQTYFEELTSKGPQTTKSEEGYSQHWTTPSTNAYEYHLGMFSAIFLAPDRPVPRFPCAYQDVTYNPLMDKGVGNHIWFQYNTKADTQLIVTGGSCKAHIQDIPLWAAFYGYSDFIESELGPFVDAETVGLVCVICPYTKPPMYNKTNPAMGYVFYDRNFGDGKWTDGRGKIEPYWQVRWRPEMLFQETVMADLVQTGPFSYKDELKNSTLVCKYKFYFTWGGNMMFQQTIKNPCKTDGQPTDSSRHPRGIQVADPEQMGPRWVFHSFDWRRGYLSEKALKRLQEKPLDYDEYFTQPKRPRIFPPTESAEGEFREPEKGSYSEEERSQASAEEQTQEATVLLLKRRLREQQQLQQQLQFLTREMFKTQAGLHLNPMLLNQR (SEQ ID NO: 14) ORF1/1 MAWGWWRWRRRWPARRWRRRRRRRPVRRTRARRPARRYRRRRTTIKNPCKTDGQPTDSSRHPRGIQVADPEQMGPRWVFHSFDWRRGYLSEKALKRLQEKPLDYDEYFTQPKRPRIFPPTESAEGEFREPEKGSYSEEERSQASAEEQTQEATVLLLKRRLREQQQLQQQLQFLTREMFKTQAGLHLNPMLLNQR (SEQ ID NO: 15) ORF1/2 MAWGWWRWRRRWPARRWRRRRRRRPVRRTRARRPARRYRRRRTQRESSESPKKARIQRKKGRKPLPKSRRRRRQYSSSSDDSESNSSSSSSSNSSPEKCSKRKRVST (SEQ ID NO: 16)

Таблица 5. Иллюстративная последовательность нуклеиновой кислоты анелловируса (Alphatorquevirus, клада 3)

Название TTV-tth8 Род/клада Alphatorquevirus, клада 3 Номер доступа AJ620231.1 Полная последовательность: 3753 п. о.
Аннотации: Предполагаемый домен Диапазон оснований TATA-бокс 83-88 Сайт кэпирования 104-111 Сайт инициации транскрипции 111 Консервативный домен 5'-UTR 170-240 ORF2 336-719 ORF2/2 336-715 ; 2363-2789 ORF2/3 336-715 ; 2565-3015 ORF2t/3 336-388 ; 2565-3015 ORF1 599-2830 ORF1/1 599-715 ; 2363-2830 ORF1/2 599-715 ; 2565-2789 Область из трех открытых рамок считывания 2551-2786 Поли(A)-сигнал 3011-3016 GC-богатая область 3632-3753

Таблица 6. Иллюстративные аминокислотные последовательности анелловируса (Alphatorquevirus, клада 3)

TTV-tth8 (Alphatorquevirus, клада 3) ORF2 MSFWKPPVHNVTGIQRMWYESFHRGHASFCGCGNPILHITALAETYGHPTGPRPSGPPGVDPNPHIRRARPAPAAPEPSQVDSRPALTWHGDGGSDGGAGGSGSGGPVADFADDGLDQLVAALDDEE (SEQ ID NO: 18) ORF2/2 MSFWKPPVHNVTGIQRMWYESFHRGHASFCGCGNPILHITALAETYGHPTGPRPSGPPGVDPNPHIRRARPAPAAPEPSQVDSRPALTWHGDGGSDGGAGGSGSGGPVADFADDGLDQLVAALDDEELLKTPASSPPMKYPVPVTSLEEYKSSTRGSWDRTTRSGHGTCADTHLAEQVLRECQNNKKLLTLYSQAQKSLGSTSQNKKPKKKAHIHSKENRDRGRPRKKARQKPSRKRAKRSPSNSSCSSSTKSSSSSDRESKSSSSSS (SEQ ID NO: 19) ORF2/3 MSFWKPPVHNVTGIQRMWYESFHRGHASFCGCGNPILHITALAETYGHPTGPRPSGPPGVDPNPHIRRARPAPAAPEPSQVDSRPALTWHGDGGSDGGAGGSGSGGPVADFADDGLDQLVAALDDEEPKKASGRHPKTRNPRRKLTFTPKRIETVGDRGRKRDRSPLAREPRGPLPTAVAAAVPRAAQAQTGNQSPLRAAHKDPTRGPCKPMPTVGPRQWLFPERKPAPAPSSGDWAMEFLAAKIFDRPVRSNLKDTPYYPYVKNQYNVYFDLKFE (SEQ ID NO: 20) ORF2t/3 MSFWKPPVHNVTGIQRMWPKKASGRHPKTRNPRRKLTFTPKRIETVGDRGRKRDRSPLAREPRGPLPTAVAAAVPRAAQAQTGNQSPLRAAHKDPTRGPCKPMPTVGPRQWLFPERKPAPAPSSGDWAMEFLAAKIFDRPVRSNLKDTPYYPYVKNQYNVYFDLKFE (SEQ ID NO: 21) ORF1 MAWGWWKRRRRWWFRKRWTRGRLRRRWPRSARRRPRRRRVRRRRRWRRGRRKTRTYRRRRRFRRRGRKAKLIIKLWQPAVIKRCRIKGYIPLIISGNGTFATNFTSHINDRIMKGPFGGGHSTMRFSLYILFEEHLRHMNFWTRSNDNLELTRYLGASVKIYRHPDQDFIVIYNRRTPLGGNIYTAPSLHPGNAILAKHKILVPSLQTRPKGRKAIRLRIAPPTLFTDKWYFQKDIADLTLFNIMAVEADLRFPFCSPQTDNTCISFQVLSSVYNNYLSINTFNNDNSDSKLKEFLNKAFPTTGTKGTSLNALNTFRTEGCISHPQLKKPNPQINKPLESQYFAPLDALWGDPIYYNDLNENKSLNDIIEKILIKNMITYHAKLREFPNSYQGNKAFCHLTGIYSPPYLNQGRISPEIFGLYTEIIYNPYTDKGTGNKVWMDPLTKENNIYKEGQSKCLLTDMPLWTLLFGYTDWCKKDTNNWDLPLNYRLVLICPYTFPKLYNEKVKDYGYIPYSYKFGAGQMPDGSNYIPFQFRAKWYPTVLHQQQVMEDISRSGPFAPKVEKPSTQLVMKYCFNFNWGGNPIIEQIVKDPSFQPTYEIPGTGNIPRRIQVIDPRVLGPHYSFRSWDMRRHTFSRASIKRVSEQQETSDLVFSGPKKPRVDIPKQETQEESSHSLQRESRPWETEEESETEALSQESQEVPFQQQLQQQYQEQLKLRQGIKVLFEQLIRTQQGVHVNPCLR (SEQ ID NO: 22) ORF1/1 MAWGWWKRRRRWWFRKRWTRGRLRRRWPRSARRRPRRRRIVKDPSFQPTYEIPGTGNIPRRIQVIDPRVLGPHYSFRSWDMRRHTFSRASIKRVSEQQETSDLVFSGPKKPRVDIPKQETQEESSHSLQRESRPWETEEESETEALSQESQEVPFQQQLQQQYQEQLKLRQGIKVLFEQLIRTQQGVHVNPCLR (SEQ ID NO: 23) ORF1/2 MAWGWWKRRRRWWFRKRWTRGRLRRRWPRSARRRPRRRRAQKSLGSTSQNKKPKKKAHIHSKENRDRGRPRKKARQKPSRKRAKRSPSNSSCSSSTKSSSSSDRESKSSSSSS (SEQ ID NO: 24)

Таблица 7. Иллюстративная последовательность нуклеиновой кислоты анелловируса (Alphatorquevirus, клада 4)

Название TTV-JA20 Род/клада Alphatorquevirus, клада 4 Номер доступа AF122914.3 Полная последовательность: 3853 п. о.

Аннотации: Предполагаемый домен Диапазон оснований TATA-бокс 86-90 Сайт кэпирования 107-114 Сайт инициации транскрипции 114 Консервативный домен 5'-UTR 174-244 ORF2 354-716 ORF2/2 354-712 ; 2372-2873 ORF2/3 354-712 ; 2565-3075 ORF2t/3 354-400 ; 2565-3075 ORF1 590-2899 ORF1/1 590-712 ; 2372-2899 ORF1/2 590-712 ; 2565-2873 Область из трех открытых рамок считывания 2551-2870 Поли(A)-сигнал 3071-3076 GC-богатая область 3733-3853

Таблица 8. Иллюстративные аминокислотные последовательности анелловируса (Alphatorquevirus, клада 4)

TTV-JA20 (Alphatorquevirus, клада 4) ORF2 MWTPPRNDQQYLNWQWYTSVLSSHSAMCGCSDAIAHLNHLANLLRAPQNPPPPDNPRPLPVRALPAPPAAHEAAGDRAPWPMGGGGDAGGAGAGGDADHGGAAGGPADADLLDAVAAAET (SEQ ID NO: 26) ORF2/2 MWTPPRNDQQYLNWQWYTSVLSSHSAMCGCSDAIAHLNHLANLLRAPQNPPPPDNPRPLPVRALPAPPAAHEAAGDRAPWPMGGGGDAGGAGAGGDADHGGAAGGPADADLLDAVAAAETLLEIPARNPTPRAIESLEAYKSLTRDTTHRNLPSMPGTSDVASLARKLFKECNNNQLLLNFFQQAARDPEGTQKCISPTKKRSKKKARFSPQSSSSEESPRGRTRNRSKAGRKAQRKRRRPSPSSSNSSCSSSESWESNSDSCSTKSKKSNKIKISTLPCYQGGGI (SEQ ID NO: 27) ORF2/3 MWTPPRNDQQYLNWQWYTSVLSSHSAMCGCSDAIAHLNHLANLLRAPQNPPPPDNPRPLPVRALPAPPAAHEAAGDRAPWPMGGGGDAGGAGAGGDADHGGAAGGPADADLLDAVAAAETPQETQKGHRSVSVRPRKGAKRKLAFPPSQAPPKSPPVGGLGTGAKRVAKLRGRDGDPLPAAQTAAAAAASLGSQTQTPVQPSPKNPTKSRYQPYLVTKGGGSSILLSGCTINMFPDPKPYCPSSNDWKEEYEACKYWDRPPRHNLRDPPFYPWAPKNNPCNVSFKLGFK (SEQ ID NO: 28) ORF2t/3 MWTPPRNDQQYLNWQWPQETQKGHRSVSVRPRKGAKRKLAFPPSQAPPKSPPVGGLGTGAKRVAKLRGRDGDPLPAAQTAAAAAASLGSQTQTPVQPSPKNPTKSRYQPYLVTKGGGSSILLSGCTINMFPDPKPYCPSSNDWKEEYEACKYWDRPPRHNLRDPPFYPWAPKNNPCNVSFKLGFK (SEQ ID NO: 29) ORF1 MAYGWWRRRRRRWRRWRRRPWRRRWRTRRRRPARRRGRRRNVRRRRRGRWRRRYRRWKRKGRRRRKAKIIIRQWQPNYRRRCNIVGYLPILICGGNTVSRNYATHSDDTNYPGPFGGGMTTDKFSLRILYDEYKRFMNYWTASNEDLDLCRYLGCTFYFFRHPEVDFIIKINTMPPFLDTTITAPSIHPGLMALDKRARWIPSLKNRPGKKHYIKIRVGAPKMFTDKWYPQTDLCDMTLLTIYATAADMQYPFGSPLTDTVVVNSQVLQSMYDETISILPDEKTKRNSLLTSIRSYIPFYNTTQTIAQLKPFVDAGGHTTGSTTTTWGQLLNTTKFTTTTTTTYTYPGTTNTAVTFITANDTWYRGTAYKDNIKDVPQKAAQLYFQTTQKLLGNTFHGSDETLEYHAGLYSSIWLSPGRSYFETPGAYTDIKYNPFTDRGEGNMLWIDWLSKKNMKYDKVQSKCLVADLPLWAAAYGYVEFCSKSTGDTNIHMNARLLIRSPFTDPQLIVHTDPTKGFVPYSLNFGNGKMPGGSSNVPIRMRAKWYPTLSHQQEVLEALAQSGPFAYHSDIKKVSLGIKYRFKWIWGGNPVRQQVVRNPCKEPHSSGNRVPRSIQIVDPRYNSPELTIHAWDFRRGFFGPKAIQRMQQQPTATEFFSAGRKRPRRDTEVYQSDQEKEQKESSLFPPVKLLRRVPPWEDSEQEQSGSQSSEEETATLSQQLKQQLQQQRVLGVKLRLLFNQVQKIQQNQDINPTLLPRGGDLVSFFQAVP (SEQ ID NO: 30) ORF1/1 MAYGWWRRRRRRWRRWRRRPWRRRWRTRRRRPARRRGRRRNVVRNPCKEPHSSGNRVPRSIQIVDPRYNSPELTIHAWDFRRGFFGPKAIQRMQQQPTATEFFSAGRKRPRRDTEVYQSDQEKEQKESSLFPPVKLLRRVPPWEDSEQEQSGSQSSEEETATLSQQLKQQLQQQRVLGVKLRLLFNQVQKIQQNQDINPTLLPRGGDLVSFFQAVP (SEQ ID NO: 31) ORF1/2 MAYGWWRRRRRRWRRWRRRPWRRRWRTRRRRPARRRGRRRNAARDPEGTQKCISPTKKRSKKKARFSPQSSSSEESPRGRTRNRSKAGRKAQRKRRRPSPSSSNSSCSSSESWESNSDSCSTKSKKSNKIKISTLPCYQGGGI (SEQ ID NO: 32)

Таблица 9. Иллюстративная последовательность нуклеиновой кислоты анелловируса (Alphatorquevirus, клада 5)

Название TTV-HD23a Род/клада Alphatorquevirus, клада 5 Номер доступа FR751500.1 Полная последовательность: 3758 п. о.
Аннотации: Предполагаемый домен Диапазон оснований TATA-бокс 83- 87 Сайт кэпирования 104-111 Сайт инициации транскрипции 111 Консервативный домен 5'-UTR 171-241 ORF2 341-703 ORF2/2 341-699 ; 2311-2806 ORF2/3 341-699 ; 2504-2978 ORF2t/3 341-387 ; 2504-2978 ORF1 577-2787 ORF1/1 577-699 ; 2311-2787 ORF1/2 577-699 ; 2504-2806 Область из трех открытых рамок считывания 2463-2784 Поли(A)-сигнал 2974-2979 GC-богатая область 3644-3758

Таблица 10. Иллюстративные аминокислотные последовательности анелловируса (Alphatorquevirus, клада 5)

TTV-HD23a (Alphatorquevirus, клада 5) ORF2 MWQPPAHNVPGIERNWYESCFRSHAAVCGCGDFVGHINHLATTLGRPPRPGPPGGPRTPQIRNLPALPAPQGEPGDRAPWRGVSGADAAGGDGGERGADGGDPGDVGDDALLAAFELVEE (SEQ ID NO: 34) ORF2/2 MWQPPAHNVPGIERNWYESCFRSHAAVCGCGDFVGHINHLATTLGRPPRPGPPGGPRTPQIRNLPALPAPQGEPGDRAPWRGVSGADAAGGDGGERGADGGDPGDVGDDALLAAFELVEESSGIPAPTPAPPRPIEDLAAYKRLTRNTIPQKSLGTRGTSDEDSLAKQVLKECNKNQMLFTFLQDHSRGLAETPTPKTRKSKTKAHVSESSSDSRGSTPAKRRKAPKKRRRRRGRYKTNYSSSSESSEYSDSSSNNSHPKSSKFKQDTAYTPYYPPKHKQSLYV (SEQ ID NO: 35) ORF2/3 MWQPPAHNVPGIERNWYESCFRSHAAVCGCGDFVGHINHLATTLGRPPRPGPPGGPRTPQIRNLPALPAPQGEPGDRAPWRGVSGADAAGGDGGERGADGGDPGDVGDDALLAAFELVEETTQEASQRHQRPRPGKAKRKLTFRSPAATPVGPLQPRDAKLRRRDAGAGVGTRPTTPPAPRAASTPTPAPTTRTPSPQSSSRTQPTPPIILPSINKAYMFEPQGPKPIQGYNDWLEEYTSCKFRDRPPRMLHTDLPFYPWAPKPQDQVRVTFKLNFQ (SEQ ID NO: 36) ORF2t/3 MWQPPAHNVPGIERNWTTQEASQRHQRPRPGKAKRKLTFRSPAATPVGPLQPRDAKLRRRDAGAGVGTRPTTPPAPRAASTPTPAPTTRTPSPQSSSRTQPTPPIILPSINKAYMFEPQGPKPIQGYNDWLEEYTSCKFRDRPPRMLHTDLPFYPWAPKPQDQVRVTFKLNFQ (SEQ ID NO: 37) ORF1 MAWGFWGRRRRWRRWRARRRRWRPRRRRRRRPARRFRARRRVRRRGGRWRRRYRKWRRGRRRRTHRKKIIIKQWQPNFIRRCYIIGCLPLVFCGENTTAQNYATHSDDMISKGPYGGGMTTTKFTLRILYDEFTRFMNFWTVSNEDLDLCRYVGCKLIFFKHPTVDFMVQINTQPPFLDTSLTAASIHPGIMMLSKRRILIPSLKTRPSRKHRVVVRVGAPRLFQDKWYPQSDLCDTVLLSIFATARDLQYPFGSPLTDNPCVNFQILGPQYKKHLSISSTMDDTNKQHYNSNLFNKTALYNTFQTIARLKETGQTANISPSWSEVQNTKLLDHTGANATASRDTWYKGNTYNDYIQQLAEKTRERFKKATMSALPNYPTIMSTDLYEYHSGIYSSIFLSAGRSYFETTGAYSDIIYNPLTDKGTGNIIWIDYLTKDDTIFVKNKSKCEIMDMPLWAAGTGYTEFCAKYTGDSAIIYNARILIRCPYTEPMLIDHSDPNKGFVPYSFNFGNGKMPGGSSNVPIRMRAKWYVNIFHQKEVLESIVQSGPFGYRGDIKSAVLSMKYRFHWKWGGNPISKQVVRNPCSNSSTSAAHRGPRSVQAVDPKYNTPEVTWHSWDIRRGLFGKAGIKRMQQESDALYVPAGPLKRPRRDTNAQDPEKQNESSRFGVQQRLPWVHSSQETQSSEEETQAQGSVQDQLLLQLREQRVLRLQLQQLAPQVLKVQAGHSLHPLLSSQA (SEQ ID NO: 38) ORF1/1 MAWGFWGRRRRWRRWRARRRRWRPRRRRRRRPARRFRARRRVVRNPCSNSSTSAAHRGPRSVQAVDPKYNTPEVTWHSWDIRRGLFGKAGIKRMQQESDALYVPAGPLKRPRRDTNAQDPEKQNESSRFGVQQRLPWVHSSQETQSSEEETQAQGSVQDQLLLQLREQRVLRLQLQQLAPQVLKVQAGHSLHPLLSSQA (SEQ ID NO: 39) ORF1/2 MAWGFWGRRRRWRRWRARRRRWRPRRRRRRRPARRFRARRRDHSRGLAETPTPKTRKSKTKAHVSESSSDSRGSTPAKRRKAPKKRRRRRGRYKTNYSSSSESSEYSDSSSNNSHPKSSKFKQDTAYTPYYPPKHKQSLYV (SEQ ID NO: 40)

Таблица 11. Иллюстративная последовательность нуклеиновой кислоты анелловируса (Betatorquevirus)

Название TTMV-LY2 Род/клада Betatorquevirus Номер доступа JX134045.1 Полная последовательность: 2797 п. о.
Аннотации: Предполагаемый домен Диапазон оснований TATA-бокс 237-243 Сайт кэпирования 260-267 Сайт инициации транскрипции 267 Консервативный домен 5'-UTR 323-393 ORF2 424-723 ORF2/2 424-719; 2274-2589 ORF2/3 424-719; 2449-2812 ORF1 612-2612 ORF1/1 612-719; 2274-2612 ORF1/2 612-719; 2449-2589 Область из трех открытых рамок считывания 2441-2586 Поли(A)-сигнал 2808-2813 GC-богатая область 2868-2929

Таблица 12. Иллюстративные аминокислотные последовательности анелловируса (Betatorquevirus)

TTMV-LY2 (Betatorquevirus) ORF2 MSDCFKPTCYNNKTKQTHWINNLHLTHDLICFCPTPTRHLLLALAEQQETIEVSKQEKEKITRCLITTEEDGTTTDVLDGMDEVGLDALFAEDFEEKEG (SEQ ID NO: 42) ORF2/2 MSDCFKPTCYNNKTKQTHWINNLHLTHDLICFCPTPTRHLLLALAEQQETIEVSKQEKEKITRCLITTEEDGTTTDVLDGMDEVGLDALFAEDFEEKEGFNIPYPVTSMKQLRYRVQGKPQNPSYTPSTIDTGTTQQQLCHELAKTGHLKTLFLKLQSQIDSNCSNKPSNACKSRKKRRRKKKKKYSSSSATSDSSSSCTESE (SEQ ID NO: 43) ORF2/3 MSDCFKPTCYNNKTKQTHWINNLHLTHDLICFCPTPTRHLLLALAEQQETIEVSKQEKEKITRCLITTEEDGTTTDVLDGMDEVGLDALFAEDFEEKEGARSTATAQTSPRMPANLGRNAGEKRKRSTAAHQQPQTAAAAVQRANNIIIKGPITFNCVKKVKLFDDKPKNRRFTPEEFETELQIAKWLKRPPRSFVNDPPFYPWLPPEPVVNFKLNFTE (SEQ ID NO: 44) ORF1 MPYYYRRRRYNYRRPRWYGRGWIRRPFRRRFRRKRRVRPTYTTIPLKQWQPPYKRTCYIKGQDCLIYYSNLRLGMNSTMYEKSIVPVHWPGGGSFSVSMLTLDALYDIHKLCRNWWTSTNQDLPLVRYKGCKITFYQSTFTDYIVRIHTELPANSNKLTYPNTHPLMMMMSKYKHIIPSRQTRRKKKPYTKIFVKPPPQFENKWYFATDLYKIPLLQIHCTACNLQNPFVKPDKLSNNVTLWSLNTISIQNRNMSVDQGQSWPFKILGTQSFYFYFYTGANLPGDTTQIPVADLLPLTNPRINRPGQSLNEAKITDHITFTEYKNKFTNYWGNPFNKHIQEHLDMILYSLKSPEAIKNEWTTENMKWNQLNNAGTMALTPFNEPIFTQIQYNPDRDTGEDTQLYLLSNATGTGWDPPGIPELILEGFPLWLIYWGFADFQKNLKKVTNIDTNYMLVAKTKFTQKPGTFYLVILNDTFVEGNSPYEKQPLPEDNIKWYPQVQYQLEAQNKLLQTGPFTPNIQGQLSDNISMFYKFYFKWGGSPPKAINVENPAHQIQYPIPRNEHETTSLQSPGEAPESILYSFDYRHGNYTTTALSRISQDWALKDTVSKITEPDRQQLLKQALECLQISEETQEKKEKEVQQLISNLRQQQQLYRERIISLLKDQ (SEQ ID NO: 45) ORF1/1 MPYYYRRRRYNYRRPRWYGRGWIRRPFRRRFRRKRRIQYPIPRNEHETTSLQSPGEAPESILYSFDYRHGNYTTTALSRISQDWALKDTVSKITEPDRQQLLKQALECLQISEETQEKKEKEVQQLISNLRQQQQLYRERIISLLKDQ (SEQ ID NO: 46) ORF1/2 MPYYYRRRRYNYRRPRWYGRGWIRRPFRRRFRRKRRSQIDSNCSNKPSNACKSRKKRRRKKKKKYSSSSATSDSSSSCTESE (SEQ ID NO: 47)

Таблица 13. Иллюстративная последовательность нуклеиновой кислоты анелловируса (Gammatorquevirus)

Название TTMDV-MD1-073 Род/клада Gammatorquevirus Номер доступа AB290918.1 Полная последовательность: 3242 п. о.
Аннотации: Предполагаемый домен Диапазон оснований TATA-бокс 21-25 Сайт кэпирования 42-49 Сайт инициации транскрипции 49 Консервативный домен 5'-UTR 117-187 ORF2 283-588 ORF2/2 283-584 ; 1977-2388 ORF2/3 283-584 ; 2197-2614 ORF1 432-2453 ORF1/1 432-584 ; 1977-2453 ORF1/2 432-584 ; 2197-2388 Область из трех открытых рамок считывания 2186-2385 Поли(A)-сигнал 2676-2681 GC-богатая область 3054-3172

Таблица 14. Иллюстративные аминокислотные последовательности анелловируса (Gammatorquevirus)

TTMDV-MD1-073 (Gammatorquevirus) ORF2 MWMSGIADSHDSWCDCDTPFAHLLASIFPPGHTDRTRTIQEILTRDFRKTCLSGGADATNSGMAETIEEKREDFQKEEKEDFTEEQNIEDLLAAVADAEGR (SEQ ID NO: 49) ORF2/2 MWMSGIADSHDSWCDCDTPFAHLLASIFPPGHTDRTRTIQEILTRDFRKTCLSGGADATNSGMAETIEEKREDFQKEEKEDFTEEQNIEDLLAAVADAEGRYQTNQLKTQETKTNMMCPIQSKKHYKLLTQQKTLLPRCSMTGTTDGVALHQQLLKECNKTSQLIHLSNLIQTQNQHPRKKDYYQSSTTHKRKRKRSTNVSSLSAKKVHARSRKRRKTSSSSSSSSSSSSRNSSTTS (SEQ ID NO: 50) ORF2/3 MWMSGIADSHDSWCDCDTPFAHLLASIFPPGHTDRTRTIQEILTRDFRKTCLSGGADATNSGMAETIEEKREDFQKEEKEDFTEEQNIEDLLAAVADAEGRTSTQEKKTTTSPPRPTKENGKDQPMSPLSLRRKYMPGAGNGGKHPQAHPAAAAAAAETQAQPLSTNQGLKSETKIITTTNGGTRITLTRFKPGFEQETEKELAQAFNRPPRLFKEDKPFYPWLPRFTPLVNFHLNFKG (SEQ ID NO: 51) ORF1 MPFWWGRRNKFWYGRNYRRKKRRFPKRRKRRFYRRTKYRRPARRRRRRRRKVRRKKKTLIVRQWQPDSIVLCKIKGYDSIIWGAEGTQFQCSTHEMYEYTRQKYPGGGGFGVQLYSLEYLYDQWKLRNNIWTKTNQLKDLCRYLKCVMTFYRHQHIDFVIVYERQPPFEIDKLTYMKYHPYMLLQRKHKIILPSQTTNPRGKLKKKKTIKPPKQMLSKWFFQQQFAKYDLLLIAAAACSLRYPRIGCCNENRMITLYCLNTKFYQDTEWGTTKQAPHYFKPYATINKSMIFVSNYGGKKTEYNIGQWIETDIPGEGNLARYYRSISKEGGYFSPKILQAYQTKVKSVDYKPLPIVLGRYNPAIDDGKGNKIYLQTIMNGHWGLPQKTPDYIIEEVPLWLGFWGYYNYLKQTRTEAIFPLHMFVVQSKYIQTQQTETPNNFWAFIDNSFIQGKNPWDSVITYSEQKLWFPTVAWQLKTINAICESGPYVPKLDNQTYSTWELATHYSFHFKWGGPQISDQPVEDPGNKNKYDVPDTIKEALQIVNPAKNIAATMFHDWDYRRGCITSTAIKRMQQNLPTDSSLESDSDSEPAPKKKRLLPVLHDPQKKTEKINQCLLSLCEESTCQEQETEENILKLIQQQQQQQQKLKHNLLVLIKDLKVKQRLLQLQTGVLE (SEQ ID NO: 52) ORF1/1 MPFWWGRRNKFWYGRNYRRKKRRFPKRRKRRFYRRTKYRRPARRRRRRRRKISDQPVEDPGNKNKYDVPDTIKEALQIVNPAKNIAATMFHDWDYRRGCITSTAIKRMQQNLPTDSSLESDSDSEPAPKKKRLLPVLHDPQKKTEKINQCLLSLCEESTCQEQETEENILKLIQQQQQQQQKLKHNLLVLIKDLKVKQRLLQLQTGVLE (SEQ ID NO: 53) ORF1/2 MPFWWGRRNKFWYGRNYRRKKRRFPKRRKRRFYRRTKYRRPARRRRRRRRKISDQPVEDPGNKNKYDVPDTIKEALQIVNPAKNIAATMFHDWDYRRGCITSTAIKRMQQNLPTDSSLESDSDSEPAPKKKRLLPVLHDPQKKTEKINQCLLSLCEESTCQEQETEENILKLIQQQQQQQQKLKHNLLVLIKDLKVKQRLLQLQTGVLE (SEQ ID NO: 54)

В некоторых вариантах осуществления синтетический курон содержит минимальный геном анелловируса, например, идентифицированный в соответствии со способом, описанным в примере 9. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон содержит последовательность анелловируса или ее часть, описанные в примере 13.

В некоторых вариантах осуществления синтетический курон содержит генетический элемент, содержащий консенсусный мотив анелловируса, например, показанный в таблице 14-1. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон содержит генетический элемент, содержащий консенсусный мотив ORF1 анелловируса, например, показанный в таблице 14-1. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон содержит генетический элемент, содержащий консенсусный мотив ORF1/1 анелловируса, например, показанный в таблице 14-1. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон содержит генетический элемент, содержащий консенсусный мотив ORF1/2 анелловируса, например, показанный в таблице 14-1. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон содержит генетический элемент, содержащий консенсусный мотив ORF2/2 анелловируса, например, показанный в таблице 14-1. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон содержит генетический элемент, содержащий консенсусный мотив ORF2/3 анелловируса, например, показанный в таблице 14-1. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон содержит генетический элемент, содержащий консенсусный мотив ORF2t/3 анелловируса, например, показанный в таблице 14-1. В некоторых вариантах осуществления X, показанный в таблице 14-1, обозначает любую аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления Z, показанный в таблице 14-1, обозначает глутаминовую кислоту или глутамин. В некоторых вариантах осуществления В, показанный в таблице 14-1, обозначает аспарагиновую кислоту или аспарагин. В некоторых вариантах осуществления J, показанный в таблице 14-1, обозначает лейцин или изолейцин.

Таблица 14-1. Консенсусные мотивы в открытых рамках считывания (ORF) анелловирусов

Порог консенсуса Открытая рамка считывания Положение Мотив SEQ ID NO: 50 ORF1 79 LIJRQWQPXXIRRCXIXGYXPLIXC 55 50 ORF1 111 NYXXHXD 56 50 ORF1 135 FSLXXLYDZ 57 50 ORF1 149 NXWTXSNXDLDLCRYXGC 58 50 ORF1 194 TXPSXHPGXMXLXKHK 59 50 ORF1 212 IPSLXTRPXG 60 50 ORF1 228 RIXPPXLFXDKWYFQXDL 61 50 ORF1 250 LLXIXATA 62 50 ORF1 260 LXXPFXSPXTD 63 50 ORF1 448 YNPXXDKGXGNXIW 64 50 ORF1 519 CPYTZPXL 65 50 ORF1 542 XFGXGXMP 66 50 ORF1 569 HQXEVXEX 67 50 ORF1 600 KYXFXFXWGGNP 68 50 ORF1 653 HSWDXRRG 69 50 ORF1 666 AIKRXQQ 70 50 ORF1 750 XQZQXXLR 71 50 ORF1/1 73 PRXJQXXDP 72 50 ORF1/1 91 HSWDXRRG 73 50 ORF1/1 105 AIKRXQQ 74 50 ORF1/1 187 QZQXXLR 75 50 ORF1/2 97 KXKRRRR 76 50 ORF2/2 158 PIXSLXXYKXXTR 77 50 ORF2/2 189 LAXQLLKECXKN 78 50 ORF2/3 39 HLNXLA 79 50 ORF2/3 272 DRPPR 80 50 ORF2/3 281 DXPFYPWXP 81 50 ORF2/3 300 VXFKLXF 82 50 ORF2t/3 4 WXPPVHBVXGIERXW 83 50 ORF2t/3 37 AKRKLX 84 50 ORF2t/3 140 PSSXDWXXEY 85 50 ORF2t/3 156 DRPPR 86 50 ORF2t/3 167 PFYPW 87 50 ORF2t/3 183 NVXFKLXF 88 50 ORF1 84 JXXXXWQPXXXXXCXIXGXXXJWQP 89 50 ORF1 149 NXWXXXNXXXXLXRY 90 50 ORF1 448 YNPXXDXG 91

Генетический элемент

В некоторых вариантах осуществления курон содержит генетический элемент. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент имеет одну или несколько из следующих характеристик: по сути не является интегрирующимся в геном клетки-хозяина, представляет собой эписомную нуклеиновую кислоту, представляет собой однонитевую ДНК, является кольцевым, имеет размер от приблизительно 1 до 10 т. о., находится в ядре клетки, может связываться эндогенными белками и продуцирует микроРНК, которая целенаправленно воздействует на гены хозяина. В одном варианте осуществления генетический элемент представляет собой по сути неинтегрирующуюся ДНК. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 8%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к последовательности анелловируса, например, описанной в данном документе (например, описанной в любой из таблиц 1-14), или ее фрагменту. В вариантах осуществления генетический элемент содержит последовательность, кодирующую экзогенный эффектор (например, полезную нагрузку), например, полипептидный эффектор (например, белок) или эффектор на основе нуклеиновой кислоты (например, некодирующую РНК, например, miRNA, siRNA, мРНК, lncRNA, РНК, ДНК, антисмысловую РНК, gRNA).

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент имеет длину менее чем 20 т. о. (например, менее чем приблизительно 19 т. о., 18 т. о., 17 т. о., 16 т. о., 15 т. о., 14 т. о., 13 т. о., 12 т. о., 11 т. о., 10 т. о., 9 т. о., 8 т. о., 7 т. о., 6 т. о., 5 т. о., 4 т. о., 3 т. о., 2 т. о., 1 т. о. или меньше). В некоторых вариантах осуществления генетический элемент имеет, независимо или дополнительно, длину более чем 1000 о. (например, по меньшей мере приблизительно 1,1 т. о., 1,2 т. о., 1,3 т. о., 1,4 т. о., 1,5 т. о., 1,6 т. о., 1,7 т. о., 1,8 т. о., 1,9 т. о., 2 т. о., 2,1 т. о., 2,2 т. о., 2,3 т. о., 2,4 т. о., 2,5 т. о., 2,6 т. о., 2,7 т. о., 2,8 т. о., 2,9 т. о., 3 т. о., 3,1 т. о., 3,2 т. о., 3,3 т. о., 3,4 т. о., 3,5 т. о., 3,6 т. о., 3,7 т. о., 3,8 т. о., 3,9 т. о., 4 т. о., 4,1 т. о., 4,2 т. о., 4,3 т. о., 4,4 т. о., 4,5 т. о., 4,6 т. о., 4,7 т. о., 4,8 т. о., 4,9 т. о., 5 т. о. или больше). В некоторых вариантах осуществления генетический элемент имеет длину приблизительно 2,5-4,6, 2,8-4,0, 3,0-3,8 или 3,2-3,7 т. о.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент обладает одним или несколькими из признаков, описанных в данном документе, например, имеет последовательность, кодирующую по сути непатогенный белок, последовательность связывания белка, одну или несколько последовательностей, кодирующих регуляторную нуклеиновую кислоту, одну или несколько регуляторных последовательностей, одну или несколько последовательностей, кодирующих белок репликации, и другие последовательности.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает генетический элемент, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты (например, последовательность ДНК), кодирующую (i) по сути непатогенный белок наружной части, (ii) последовательность связывания белка наружной части, которая связывает генетический элемент с по сути непатогенным белком наружной части, и (iii) регуляторную нуклеиновую кислоту. В таком варианте осуществления генетический элемент может содержать одну или несколько последовательностей, характеризующихся по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% и 99% идентичностью нуклеотидной последовательности по отношению к любой из нуклеотидных последовательностей в последовательности нативного вируса.

Белки, например, по сути непатогенный белок

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит последовательность, которая кодирует белок, например, по сути непатогенный белок. В вариантах осуществления по сути непатогенный белок является основным компонентом белковой наружной части курона. Несколько по сути непатогенных молекул белка могут самостоятельно собираться в икосаэдральное образование, которое составляет белковую наружную часть. В вариантах осуществления белок присутствует в белковой наружной части.

В некоторых вариантах осуществления белок, например, по сути непатогенный белок и/или белок белковой наружной части, содержит одну или несколько гликозилированных аминокислот, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или больше.

В некоторых вариантах осуществления белок, например, по сути непатогенный белок и/или белок белковой наружной части, содержит по меньшей мере одну гидрофильную ДНК-связывающую область, область, богатую аргинином, область, богатую треонином, область, богатую глутамином, N-концевую полиаргининовую последовательность, вариабельную область, C-концевую полиглутаминовую/глутаматную последовательность и один или несколько дисульфидных мостиков.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую капсидный белок или фрагмент капсидного белка, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью нуклеотидной последовательности по отношению к любой из нуклеотидных последовательностей, кодирующих капсидный белок, описанных в данном документе, например, приведенных в любой из таблиц 1-16 или 19. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую капсидный белок или функциональный фрагмент капсидного белка, или нуклеотидную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к любой из нуклеотидных последовательностей, описанных в данном документе, например, приведенных в любой из таблиц 1-16 или 19. В некоторых вариантах осуществления по сути непатогенный белок включает в себя капсидный белок или функциональный фрагмент капсидного белка, который кодируется нуклеотидной последовательностью, кодирующей капсидный белок, или последовательностью, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью нуклеотидной последовательности по отношению к любой из нуклеотидных последовательностей, описанных в данном документе, например, приведенных в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13 или 15.

Таблица 15. Примеры вирусных последовательностей, которые кодируют вирусные белки, например, капсидные белки

№ доступа (последовательность белка) № доступа
(нуклеотидная последовательность) Последовательность SEQ ID NO: AAD45640.1 AF122917.1 ATGCACTTTTCTAGGATATCCAGGAAGAAAAGGCTACTGCTACTGCACACAGTGCCAACTCCACAGAAAACTCTCAAACTTTTAAGAGGTATGTGGAGTCCTCCCACTGACGATGAACGTGTCCGCGAGCGAAAATGGTTTCTCGCAACTGTCTATTCTCACTCTGCTTTCTGTGGCTGCAATGATCCTGTCGGTCACCTCTGTCGCCTGGCTACTCTCTCTAACCGTCCGGAGAACCCGGGACCCTCCGGGGGACGTCGTGCTCCTTCGATCGGGGTCCTACCCGCTCTCCCGGCTGCTACCGAGCAGCCAGGTGATCGAGCACCATGGCCTATGGGTGGTGGAGGAGACGCCGCAGAAGGTGGAAGAGATGGAGGAGAAGGCCCAGGTGGAGACGCCCATGGAGGACCCGCAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGACGCCGCGGAACAGTAA 92 AAD45641.1 AF122917.2 ATGGCCTATGGGTGGTGGAGGAGACGCCGCAGAAGGTGGAAGAGATGGAGGAGAAGGCCCAGGTGGAGACGCCCATGGAGGACCCGCAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGACGCCGCGGAACAGTAAGGAGACGGAGGCGCGGGAGGTGGAGGAGGCGCTATAGGAGGTGGAGGAGAAAGGGCAGACGCAGGAGAAAAAAGAAACTTATAATAAGACAATGGCAGCCAAACTATACCAGAAAGTGCAACATAGTAGGCTACATGCCAGTAATCATGTGTGGAGAAAACACTCTAATAAGAAACTATGCCACACACGCAGACGACTGCTACTGGCCGGGACCCTTTGGGGGCGGCATGGCCACCCAGAAATTCACACCCAGAATCCTGTACGATGACTACAAGAGGTTTATGAACTACTGGACCTCCTCAAACGAGGACCTAGACCTCTGTAGATACAGGGGAGTCACCCTGTACTTTTTCAGACACCCAGATGTAGACTTTATCATCTTAATAAACACCACACCTCCATTCGTAGATACAGAGATCACAGGACCCAGCATACATCCGGGCATGATGGCCCTGAACAAGAGAGCCAGGTTCATCCCCAGCCTAAAGACTAGACCTGGCAGAAGACACATAGTAAAGATTAGAGTGGGGGCCCCCAAACTGTACGAGGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGAACTCTGTGACGTGCCCCTGCTAACCGTCTACGCGACCGCAGCGGATATGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACACTCCTGTTGTAACCTTCCAAGTGTTGCGCAGCATGTACAACGACGCCCTCAGCACACTTCCCTCTAACTTTGAAAACGCAAGCAGTCCAGGCCAAAAACTTTACAAAGAAATATCTACATATTTACCATACTACAACACCACAGAAACAATAGCACAACTAAAGAGATATGTAGAAAATACAGAAAAAAATGGCACAACGCCAAACCCGTGGCAATCAAAATATGTAAACACTACTGCCTTCACCACTGCACTAAATGTTACAACTGAAAAACCATACACCACCTTCTCAGACAGCTGGTACAGGGGCACAGTATACAAAGAAACAATCACTGAAGTGCCACTTGCCGCAGCAAAACTCTATCAAAACCAAACAAAAAAGCTGCTGTCTACAACATTTACAGGAGGGTCCGAGTACCTAGAATACCATGGAGGCCTGTACAGCTCCATATGGCTATCAGCAGGCCGATCCTACTTTGAAACAAAGGGAGCATACACAGACATCTGCTACAACCCCTACACAGACAGAGGAGAGGGCAACATGGTGTGGATAGACTGGCTATCAAAAACAGACTCCAGATATGACAAAACCCGCAGCAAATGCCTTATAGAAAAGCTACCCCTATGGGCAGCAGTATACGGGTACCCAGAATACTGTGCCAAGAGCACCGGAGACTCAAACATAGACATGAACGCCAGAGTAGTAATAAGGTGCCCCTACACCGTCCCCCAGATGATAGACACCAGCGACGAACTAAGGGGCTTCATAGTATACAGCTTTAACTTTGGCAGGGGCAAAATGCCCGGAGGCAGCAGCGAGGTACCCATAAGAATGAGAGCCAAGTGGTACCCCTGCCTGTTTCACCAAAAAGAAGTTCTAGAAGCCTTGGGACAGTCGGGCCCCTTCGCCTACCACTGCGACCAAAAAAAAGCAGTGCTAGGTCTAAAATACAGATTTCACTGGATATGGGGCGGAAGCCCCGTGTTTCCACAGGTTGTTAGAAACCCCTGCAAAGACACACACGGTTCCTCGGGCCCTAGAAAGCCTCGCTCAATACAAATCATTGACCCGAAGTACAACACACCAGAGCTCACAATCCACGCGTGGGATTTCAGACGTGGCTTCTTTGGCTCAAAAGCTATTAAAAGAATGCAACAACAACCAACAGATGCTGAACTTCTTCCACCAGGCCGCAAGAGGAGCAGGCGAGACACAGAAGCCCTCCAAAGCAGCCAAGAAAAGCAAAAAGAAAGCTTACTTTTCAAACACCTCCAGCTCCAGCGACGAATACCCCCATGGGAAAGCTCGCAGGCCTCGCAGACAGAGGCAGAGAGCGAAAAAGAGCAAGAGGGCAGTCTCTCCCAGCAGCTCCGAGAGCAGCTTTACCAGCAAAAGCTCCTCGGCAAGCAGCTCAGGGAAATGTTCCTACAACTCCACAAAATCCAACAAAATCAACACGTCAACCCTACCTTATTGCCAAGGGATCAGGCTTTAATCTGCTGGTCTCAGATTCAGTAA 93 AAD45642.1 AF122917.1 ATGTTTGGAGACCCTAAACCATACAAACCCTCCAGCAACGACTGGAAAGAGGAGTACGAGGCCGCTAAGTATTGGGACAGGCCCCCCAGATCTAACCTTAGAGATAACCCCTTCTATCCCTGGGCCCCCCCAAGCAATCCCTACAAAGTAAACTTTAAACTAGGCTTCCAATAA 94 AAD45646.1 AF122919.1 ATGCACTTTTCTAGGATATCCAGAAAGAAAAGGCTACTGCTACTGCAAACAGAGCCAGCTCCACAGAAGACTCTCAAACTTTTAAAAGGTATGTGGAGTCCTCCCACTGACGATGAACGTGTCCGCGAGCGAAAATGGTTCCTCGCCACTGTTTATTCTCACTCTGCTTTCTGTGGCTGCAATGATCCTGTCGGCCACCTCTGTCGCTTGGCTACTCTATCTAACCGTCCGGAGAACCCGGGACCCTCCGGGGGACGTCGTGCTCCTTCGATCGGGATCCTACCCGCTCTCCCGGCTGCTACCGAGCAGCCCGGTGATCGAGCACCATGGCCTATGGGTGGTGGAGGAGACGCCGCAGAAGGTGGAAGAGATGGAGGAGAAGGCCCAGGTGGAGACGCCCATGGAGGACCCGCAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGACGCCGCAGAACAGTAA 95 AAD45647.1 AF122919_2 ATGGCCTATGGGTGGTGGAGGAGACGCCGCAGAAGGTGGAAGAGATGGAGGAGAAGGCCCAGGTGGAGACGCCCATGGAGGACCCGCAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGACGCCGCAGAACAGTAAGGAGACGGAGGCGCGGGAGGTGGAGGAGGCGCTATAGGAGGTGGAGGAGAAAGGGCAGACGCGGGAGAAAAAAGAAACTTATAATAAAACAATGGCAGCCAAACTATACCAGAGAGTGCAACATAGTAGGCTACATGCCAGTAATCATGTGTGGAGAGAACACTCTAATAAGAAACTATGCCACACACGCAGACGACTGCTACTGGCCGGGACCCTTTGGGGGCGGCATGGCCACCCAGAAATTCACACTCAGAATCCTGTACGATGACTACAAGAGGTTTATGAACTACTGGACCTCCTCAAACGAGGACCTAGACCTCTGTAGATACAGGGGAGTCACCCTGTACTTTTTCAGAAACCCAGATGTAGACTTTATCATCCTCATAAACACCACACCTCCGTTCGTAGATACAGAGATCACAGGACCCAGCATACATCCGGGCATGATGGCCCTCAACAAAAGAGCCAGGTTCATCCCCAGCCTAAAAACTAGACCTGGCAGAAGACACATAGTAAAGATTAAAGTGGGGGCCCCCAAACTGTACGAGGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGAACTCTGTGACATGCCCCTACTAACCGTCTACGCCACCGCAGCGGATATGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACACTCCTGTTGTAACCTTCCAAGTGTTGCGCAGCATGTACAACGACGCCCTTAGCATACTTCCCTCTAACTTTCAAAGCCCAGACAGTCCAGGCCAAAAACTTTACGAACAAATATCTAAGTATTTACCATACTACAACACCACAGAAACAATGGCACAACTAAAGAGATATATAGAAAATACAGAAAAAAATACCACATCGCCAAACCCATGGCAAACAAAATATGTAAACACTACTGCCTTCACCACTCCACAAACTGTTACAACTCAACAGCCATACACCAGCTTCTCAGACAGCTGGTACAGGGGCACAGTATACACAAACGAAATCACTAAGGTGCCACTTGCCGCAGCAAAAGTGTATGAAACTCAAACAAAAAACCTGCTGTCTACAACATTTACAGGAGGGTCAGAGTACCTAGAATACCATGGAGGCCTGTACAGCTCCATATGGCTATCAGCAGGCCGATCCTACTTTGAAACAAAGGGAGCATACACAGACATCTGCTACAACCCCTACACAGACAGAGGAGAGGGCAACATGGTGTGGATAGACTGGCTATCAAAAACAGACTCCAGATATGACAAAACCCGCAGCAAATGCCTTATAGAAAAGCTACCCCTATGGGCAGCAGTATACGGGTACGCAGAATACTGTGCCAAGAGCACCGGAGACTCAAACATAGACATGAACGCCAGAGTAGTAATTAGGTGCCCCTACACCACCCCCCAGATGATAGACACCAGCGACGAACTAAGGGGCTTCATAGTATACAGCTTTAACTTTGGCAGGGGCAAAATGCCCGGAGGCAGCAGCGAGGTACCCATTAGAATGAGAGCCAAGTGGTACCCCTGCCTACTTCACCAAAAAGGAGTTCTAGAAGCCTTAGGACAGTCAGGCCCCTTCGCCTACCACCGCGACCAAAAAAAAGCAGTGCTAGGTCTAAAATACAGATTTCACTGGATATGGGGCGGAAACCCCGTGTTTCCACAGGTTGTTAGAAACCCCTGCAAAGACACACACGGTTCCTCGGGCCCTAGAAAGCCTCGCTCAATACAAATCATTGACCCGAAGTACAACACACCAGAGCTCACAATCCACGCGTGGGATTTCAGACGTGGCTTCTTTGGCCCAAAAGCTATTAAGAGAATGCAACAACAACCAACAGATGCTGAACTTCTTCCACCAGGCCGCAAGAGGAGCAGGCGAGACACCGAAGCCCTCCAAAGCAGCCAAGAAAAGCAGAAAGAAAGCTTACTTTTCAAACAGCTCCAGCTCCGGCGACGAGTACCCCCGTGGGAAAGCTCGCAGGCCTCGCAGACAGAGGCAGAGAGCGAAAAAGAGCAAGAGGACAGTCTCTCCCAGCAGCTCCGAGAGCAGCTTCACCAGCAAAAGCTCCTCGGCAAGCAGCTCAGGGAAATGTTCCTACAACTCCACAAAATCCAACAAAATCAACACGTCAACCCTACCCTATTGCCAAAAGATCAGGCTTTAATATGCTGGTCTCAGATTCAGTAA 96 AAD45648.1 AF122919_3 ATGTTCGGAGACCCTAAACCATACAAACCCTCCAGCAACGACTGGAAAGAGGAGTACGAGGCCGCTAAATATTGGGACAGGCCCCCCAGATTTGACCTTAGAGATAAGCCCTTCTATCCCTGGGCCCCCCCAAGCAATCCCTACAAAGTAAACTTTAAACTAGGCTTTCAATAA 97 AAG16247.1 AF298585_1 ATGGCTGAGTTTTCCACGCCCGTCCGCAGCGGTGAAGCCACGGAGGGACCTCAGCGCGTCCCGAGGGCGGGTGCCGAAGGTGAGTTTACACACCGCAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTATGGGCAAGGCTCTTAA 98 AAG16248.1 AF298585_2 ATGTTTCTCGGTAAACTTTACAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTTCTGCAGACTGTGCCAGACCCACAGAAGGCTAGGCGGCTTCTGATTATGTGGCAGCCCCCCGTGCACAAAGTACCCGGGATCGAGAGAAACTGGTACGAGAGTTGCTTTCGATCCCATGCTGCTGTGTGTGGCTGTGGCGACTTTGTTGGCCATCTTAATCATCTGGCAGCTACTCTGGGTCGCCCTCCGCGTTCTCGGCACCCCGGGGGCCCCGGCACTCCGCAGATAAGAAACCTGCCAGCGCTCCCGGCACCCCAGGGTGAGCCCGGTGACAGAGCGCCATGGCCTACGGATGGTGGGGCCGCCGGCGCCGCTGGAGAAGATGGAGGACGCGGCGCAGACCGTGGAGAACCAGGAGACGTAGAAGACGACGCGCTCCTCGCCGCTTTCGACCTCGTCGAAGAGTAA 99 AAG16249.1 AF298585_3 ATGGCCTACGGATGGTGGGGCCGCCGGCGCCGCTGGAGAAGATGGAGGACGCGGCGCAGACCGTGGAGAACCAGGAGACGTAGAAGACGACGCGCTCCTCGCCGCTTTCGACCTCGTCGAAGAGTAAGGAGGCGCAGGGGGCGGTGGCGCAGACGGTATAGAAAATGGAGGAGACGCAGGGGCAGACGGACGCACAGAAAAAAGATAATCATAAAACAGTGGCAGCCGAACTTTATAAGACGCTGCTACATAATAGGCTACCTGCCTCTCATATTCTGTGGCGAGAACACCACCGCCAATAACTTTGCCACCCACTCGGACGACATGATAGCCAAAGGACCGTGGGGGGGGGGCATGACTACCACTAAGTTCACTTTGAGAATCCTGTACGACGAGTTTACCAGGTTTATGAACTTCTGGACTGTCAGTAACGAAGACCTAGACCTGTGTAGATACGTGAGCTGCAAACTGATATTCTTTAAGCACCCCACGGTAGACTTTATAGTCAGGATAAACACAGAGCCTCCGTTCCTAGACACTAACCTGACCGCGGCACAGATTCACCCGGGCATCATGATGCTAAGCAAAAAACACATACTCATACCCTCTCTAAAGACCAGGCCTAGCAGAAAACACAGGGTGGTCGTCAGGGTGGGCCCACCTAGACTGTTTCAAGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGACCTGTGTGACACAGTTCTGCTTTCCGTGTTTGCAACGGCCTGTGACTTGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCAGATTCTGGGGCACCAGTACAAAAACCACCTTAGTATTAGCTCCACAAACGATACCACTAACAAACAACACTATGACAACACTTTATTTAACAAAATAGTATTATATAACACTTTTCAAACAATAGCTCAGCTCAAAGAAACAGGACAACTCACAAACTTATGGAACGAAGTACAAAACACAACAGCACTGTCACCAAAAGGCACAAATGCAACTATAAGCAAAGACACCTGGTACAAAGGAAACACATACAAAGACAAGATTAAAGAGTTAGCAGAAAAAACTCGAAGTAGATTTGCAGCTGCAACAAAAGCAGCCCTGCCAAACTACCCTACAATCATGTCCACAGACCTGTATGAGTACCACTCAGGCATATACTCCAGCATATTCCTAGCAGCAGGCAGGAGCTACTTTGAGACCCCGGGGGCCTACACAGACGTCATATACAACCCTTTTACAGACAAAGGCACAGGAAACATGGTCTGGATAGACTACCTCACAAAACCAGACTCCATATACACAAAGAACAAAAGCAAATGCGAGATATTTGACGTACCCCTGTGGGCCACCTTCACAGGATACTCAGAATTCTGTTCAAAAGTTACAGGAGACACCGCCATTCACCTAACTGCCAGAGTAGTAGTCAGATGCCCCTACACCGAGCCCATGCTAATAGACCACTCAGACCCCAACAGGGGCTTTGTACCATACTCCTTTAACTTTGGAGAGGGCAAGATGCCCGGAGGCTCCTCAAAAGTACCCATAAGAATGAGAGCCAAGTGGTACGTGAACATGTTTCACCAGCAAGAATTCATGGAGGCCATAGTTGAGAGCGGACCGCTTGCTTACAAGGGCGACATAAAATCAGCGGTACTCACCATGAAATACAGATTCCACTGGAAATGGGGCGGAAACCCTATATCCAAACAGGTCGTCCGGAATCCCTGCTCCACCTCCAGCACCTCCGCGGGCCATCGAGGACCTCGCAGCATACAAGTCGTTGACCCGAAGCACGTTACCCCGGAAGTCACCTGGCACTCGTGGGACATCAAGCGAGGTCTCTTTGGCAAAGCAGGTATTAAGAGAATGCAACAAGAATCAGATGCTCTTTACATTCCTACAGGACCACTCAAGAGGCCACGGAGGGACACCAACGCCCAAGACCCAGAAGAGCAAAACGAAAGCTCAGGTTTCAGAGTCCAGCAGCGACTCCCCTGGGTCCACTCCAGCCAAGAAACGCAAAGCTCCCAAGAGGAGATGCAAGCGGAGGGGACGGTACAAGAACAACTCCTCCTCCAGCTCCGAGAGCAGCGAGTACTCCGGTTCCAGCTCCAACAGCTCGCCAGCCAAGTCCTCAAAGTGCAAGCAGGGCAAGGCCTACACCCCCTATTATCTTCCCAAGCGTAA 100 AAG16250.1 AF298585_4 ATGTTTGAGCCCCAGGGTCCCAAACCCATACAGGGCTACAACGATTGGTTAGAAGAGTACACCTGCTGTAAATTCTGGGACAGGCCTCCCAGAAAGCTACACACAGATACACCCTTTTACCCCTGGGCACCAAAACCCCCAGACCAAGTGAGAGTCTCCTTTAAACTTAACTTCCAATAA 101 AAL37158.1 AF315076_2 ATGTTTCTTGGCAGGGCCTGGAGAAAGAAAAGGCAAGTGCCACTGCCGACACTGCCAGTGGTGCCGCTTCCACAACCTTCACCTATGAGCAGCCAGTGGAGACCCCCGGTTCACAATGTCCAGGGGCTGGAGCGCAATTGGTGGGAGTGCTTCTTCCGTTCTCATGCTTGTTTTTGTGGCTGTGGTGATGCTATTACTCATATTAATCATCTGGCGACTCGTTTTGGACGTCCTCCTACTACCTCAACTCCCCGAGGACCGCAGGCACCTCCAGTGACTCCGTACCCGGCCCTGCCGGCCCCAGAGCCTAGCCCTGAGCCATGGCGTGGCGCCGGTGGCGATGGCGGCCGTGGTGGAGACGCCGGAGGCGCCGCCGGTGGAGAAGGAGACGGAGGAGACCCAGACGACGCCGCCCTTATCGACGCCGTCGACCTCGCAGAGTAA 102 AAL37157.1 AF315076_1 ATGGCGTGGCGCCGGTGGCGATGGCGGCCGTGGTGGAGACGCCGGAGGCGCCGCCGGTGGAGAAGGAGACGGAGGAGACCCAGACGACGCCGCCCTTATCGACGCCGTCGACCTCGCAGAGTAAGGAGGCGCAGGGGGCGGTGGAGGCGCGCGTACAGACGTTGGGGGCGACGCAGACGCAGACGCAGGCACAAAAAGAAACTTGTACTGACTCAGTGGCAACCAGCAGTAGTTAAGAGGTGCCTAATAGTGGGCTTTGACCCCCTTATAATATGTGGCATTAACAGAACAATATTTAACTACACTACACACTCTGAAGACTTTACTTTTAACAACGACAGCTTTGGAGGGGGGCTCTGTACCGCTCAGTACACACTAAGAATCCTTTTCCAAGAAAAGCTGGCCCAGCACAACTTCTGGTCAGCTAGCAACGAAGACCTAGACCTTGCCAGGTACCTAGGAGCCACAATAGTACTTTACAGACACCCTACAGTAGACTTCTTAGTTAGAATTCGCACCAGTCCTCCCTTTGAGGACACAGACATGACAGCCATGACACTACATCCAGGCATGATGATGCTAGCTAAAAAGACAATTAAAATTCCCAGTCTTAAAACAAGACCGTCCAGAAAACACGTAGTAAGGATTAGAGTAGGGGCCCCTAAACTATTTGAAGACAAGTGGTACCCCCAGAACGAGCTATGTGATGTAACTCTGCTAACCATACAGGCAACCACAGCTGATTTCCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACGAACTCCCCCTGTTGCAACTTCCAGGTTCTTAACAGTAACTATGACAATGCACATTCCATACTTAACTTGTCAAACGAACCAACAAACAAATGGCACACCTATAGAAATAACTGCTATAAATTTCTACTAGAACAGTACAGCTACTACAACACTAAACAAGTAGTAGCACAACTTAAATATAAATGGAACCCTAATCAAAACCCTACTATGCCAAATACAAGCAATGCATCACTTTCTAAAAAACCTGATGACCTTACTAAAACCAAAACAACAAACGAGTATCCACATTGGGACACCCTATATGGTGGTTTAGCATATGGACACAGCACTGTAACACCTGGCACTACCTCATCACCAACAGACCTAAAAACACAAATGCTTACAGGCAACGAATTTTATACAACAGCAGGCAAAAAGTTAATAGATACATTTCACCCAATTCCTTACTATGAAAACGGATCTTCTAAAGCCAACACCAACATATTTGACTACTACACAGGCATGTACAGTAGTATTTTCCTGTCTTCAGGCAGATCAAACCCAGAAGTAAAGGGCAGCTACACAGACATCTCTTACAACCCTCTGACAGACAAGGGAGTAGGTAACATGATTTGGATAGACTGGCTCACTAAAGGAGACACAGTATACGACCCCAAAAAAAGCAAGTGCCTACTCTCAGACTTTCCATTGTGGTCACTTTGTTATGGATACCCAGACTACTGCAGAAAACAAACCGGAGACTCAGGTATTTACTATGACTACAGAGTACTTATAAGATGTCCATACACATACCCTCAATTAATAAAACACAACGACAAATACTTTGGCTTCGTAGTGTACAGCGAAAACTTTGGACTGGGGCGACTACCAGGAGGCAACCCTAACCCCCCAACTAGAATGAGACTGCACTGGTACCCTAATATGTTCCACCAAACAGAAGTACTAGAGTGCATAGCTCAAAGCGGACCGTTTGCTTATCATGGAGACGAGAGAAAAGCTGTTCTGACTGCCAAATACAAGTTCAGATGGAAGTGGGGAGGCAATCCTGTGTTTCAACAGGTTCTCCGAGACCCCTGCACCGGAGGTGCCGTGGCGCCCCACACCAGTCGACACCCTCGTGCAATACAAGTCCATGACCCGAAGTATCAGGCCCCGGAGTACCTCTTCCACAAATGGGACTTCAGAAGGGGACTGTTTAGCACTAAAGGTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACCAGTACATGATGAGTATTTTACAGGGAGCAGCAAGAGACCCAAGAAAGACACCAACCCAAGCCCCCAAGGAGAAGAGCAAAAAGAAGGCTCGCGTTTCAGAGTCCCAGAGCTCAGACCCTGGCTCCCCTCCAGCCAGGAAACGCAGAGCCAAAGCGAGCAAGAAGAAACAGCCCCGAAAACGGTCCAAGAGCAGCTACAAGAACAACTCCAGCAGCAGCAGCTCATGGGAATCCAGCTCAGAAACGTCTGTCTCCAGCTCGCAAGAGTCCAAGCGGGGCACAGTCTCCACCCCGTTTTCCAATGCCATGCATAA 103 AAL37159.1 AF315076_3 ATGACCCGAAGTATCAGGCCCCGGAGTACCTCTTCCACAAATGGGACTTCAGAAGGGGACTGTTTAGCACTAAAGGTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACCAGTACATGATGAGTATTTTACAGGGAGCAGCAAGAGACCCAAGAAAGACACCAACCCAAGCCCCCAAGGAGAAGAGCAAAAAGAAGGCTCGCGTTTCAGAGTCCCAGAGCTCAGACCCTGGCTCCCCTCCAGCCAGGAAACGCAGAGCCAAAGCGAGCAAGAAGAAACAGCCCCGAAAACGGTCCAAGAGCAGCTACAAGAACAACTCCAGCAGCAGCAGCTCATGGGAATCCAGCTCAGAAACGTCTGTCTCCAGCTCGCAAGAGTCCAAGCGGGGCACAGTCTCCACCCCGTTTTCCAATGCCATGCATAAACAAAGTTTTTATTTTCCCTGA 104 AAL37160.1 AF315077_1 ATGTTTCTCGGTAAACTTTACAGAAAGAAAAGGAAACTGCTACTGCAAGCTGTGCGAGCTCCACAGGCGCCATCTTCCATGAGCTCCTCCTGGCGAGTGCCCCGCGGCGATGTCTCCGCCCGCGAGCTATGTTGGTACCGCTCAGTTCGAGAGAGCCACGATGCTTTTTGTGGCTGTCGTGATCCTGTTTTTCATCTTTCTCGTCTGGCTGCACGTTCTAACCATCAGGGACCTCCGACGCCCCCCACGGACGAGCGCCCGTCGGCGTCTACCCCAGTGAGGCGCCTGCTGCCGCTGCCCTCCTACCCCGGCGAGGGTCCCCAGGCTAGATGGCCTGGTGGAGATGGAGAAGGCGCTGGTGACGCCCGCGGAGGCGCTGGAGATGGCGGCGCCCGCGCAGGCGAAGAAGAGTACCGGCCCGAAGACCTCGACGAGCTGTTCGGCGCTACCGAACAAGAACAGTAA 105 AAL37161.1 AF315077_2 ATGCCAGTTATCTGGGCGGGCATGGGCACGGGGGGCCAAAACTACGCCGTCCGCTCAGATGACTTTGTAGTAGACAAGGGCTTCGGGGGCTCCTTCGCTACAGAGACTTTCTCCTTGAGAGTACTGTATGACCAGCACCAGAGGGGCTTTAACCGGTGGTCCCACACCAACGAGGACCTAGACCTTGCCCGTTACAGGGGATGCAAATGGACCTTTTACAGACACCCAGACACTGACTTTATAGTGTACTTCACTAACAATCCCCCCATGAAAACTAACCAGTACACTGCCCCTCTCACCACTCCTGGAATGCTCATGAGAAGCAAATATAAGATACTAATACCTAGTTTTAAAACAAAACCCAAGGGAAAAAAGACAATAAGCTTCAGAGCCAGACCCCCAAAACTATTCCAAGACAAGTGGTACACTCAACAAGACCTCTGCCCTGTGCCCCTCATCCAACTGAACTTAACCGCAGCTGATTTCACACATCCGTTCGGCTTACCACTAACTGACTCTCCTTGCGTAAGGTTCCAAGTCCTCGGAGACTTGTACAATAACTGTCTCAATATAGACCTTCCGCAATTTGATGACAAGGGTACAATTTCAGACGCATCCTCTTACAGTAGAGATAATAAGCAGCAGTTAGAAGAATTATATAAAACTCTATTTGTTAAAAAGGGCTGCGGACACTACTGGCAAACATTCATGACCAATAGCATGGTAAAAGCACACATAGATGCTGCACAGGCACAAAACCATCAACAAGACACCTCAGGCCCTCAAAGTGCAAAAGATCCATTTCCAACAAAACCTGACAGAAACCAATTTGAACAATGGAAAAACAAATTCACAGACCCCAGAGACAGCAACTTTCTCTTTGCCACTTATCACCCAGAAAACATTACACAGACTATCAAAACAATGAGAGACAATAACTTTGCTCTAGAAACTGGAAAGAATGACCTTTATGGTGATTATCAGGCCCAGTATACTAGAAACACTCACCTTCTAGACTACTACCTGGGCTTCTACAGCCCCATATTCTTGTCCAGTGGCAGATCCAATACTGAATTCTTTACTGCCTACAGAGACATAATATACAATCCACTACTAGACAAAGGCACAGGTAATATGATTTGGTTCCAATACCACACAAAGACTGACAACATATTTAAAAAACCAGAGTGCCACTGGGAAATACTAGACATGCCCCTGTGGGCCCTCTGCAACGGCTACAAAGAGTACCTAGAGAGCCAAATAAAATATGGTGATATCTTAGTAGAAGGCAAAGTCCTCATAAGATGCCCATACACCAAACCTCCCCTAGCAGACCCCAACAACAGTCTAGCAGGATATGTAGTCTACAACACAAACTTTGGACAAGGCAAGTGGATCGACGGCAAGGGCTACATACCCCTAAGACACAGGAGCAAGTGGTATGTCATGCTCATGTACCAGACGGACGTACTCCATGACCTAGTGACTTGTGGACCCTGGCAATACAGAGACGATAATAAGAACTCTCAACTGATAGCCAAGTATAGATTTACTTTCTACTGGGGAGGTAACATGGTACATTCTCAGGTCATCAGGAACCCGTGCAAAGACACCCAAGTATCCGGCCCCCGTCGACAGCCTAGAGAGATACAAGTCGTTGACCCGCAACTCATCACCCCGCCGTGGGTCCTCCACTCGTTCGACCAGAGACGAGGAATGTTTACTGAGACAGCTATCAGACGTCTGCTCAGACAACCACTACCTGGCGAGTATGCTCCTCCAGCACTCAGGGTCCCGCTCCTCTTTCCCTCCTCAGAGTTCCAACGAGAGGGAGAAGGTGCAGAAAGCGACTTATCTTCCCCGGCCAAAAGACCACGACTCTGGCAAGAAGAGGACAGCGAGACGCAGACGCAGTCCTCGGAGGGGCCGGCGGAGACGACGAGGGAGCTCCTCGAGCGAAAGCTCAGAGAGCAGCGAGTCCTCAACCTCCAACTCCAGCAATTCGCCGTACAACTCGCCAAGACCCAAGCGAACCTCCACATAAACCCCTTATTATACTCCCAGCAGTAA 106 AAL37162.1 AF315077_3 ATGCTCCTCCAGCACTCAGGGTCCCGCTCCTCTTTCCCTCCTCAGAGTTCCAACGAGAGGGAGAAGGTGCAGAAAGCGACTTATCTTCCCCGGCCAAAAGACCACGACTCTGGCAAGAAGAGGACAGCGAGACGCAGACGCAGTCCTCGGAGGGGCCGGCGGAGACGACGAGGGAGCTCCTCGAGCGAAAGCTCAGAGAGCAGCGAGTCCTCAACCTCCAACTCCAGCAATTCGCCGTACAACTCGCCAAGACCCAAGCGAACCTCCACATAA 107 CAF05717.1 AJ620212.1 ATGTACTTTTCCAGAAAAAGAAGACCCAAGAAGGAGAGGCCGCTGCCACTGCGATACGTGTGTGGCCTACCGCCTAGCAGGCCTGATCCGATGAGCTGGCGTCCACCTGCCCACGATGTCCCAGGACAAGAGGGCCTGTGGTACCGATCAGTTTTTACTTCTCATGGCGCTTTTTGTGGTTGCGGTGATTTTGTGGGTCATCTTCAGAGACTTAGCGAACGCCTGGGTAGACCCCAACCACCAAGACCACCGGGCGAGCCGCCGGGCCCTGCTGTGAGAGTTCTGCCTGCCCTGCCGCCTCCAGTACCTGAACCAAGAAGACACGTCCAGAGAGAGAACCCGGGATGTGGTGGTGGAGACGCCGCAGATGGAGGGCCCCATGGAGAAGGAGGCGATGGAGACGACGCAGACCTCGGACCAGAAGATTTAGACGAGCTGCTCGACGTCCTAGACGCCCCAGAGTAA 108 CAF05718.1 AJ620212.1 ATGTGGTGGTGGAGACGCCGCAGATGGAGGGCCCCATGGAGAAGGAGGCGATGGAGACGACGCAGACCTCGGACCAGAAGATTTAGACGAGCTGCTCGACGTCCTAGACGCCCCAGAGTAAGGAGACCTCGGCGCCGCAGGGGGTGGGCTCGTAGATATAGACTTAGAAGGAGGCGAAGGAGGAGAAGAAGGAGAAAGCTTATACTAACACAATGGCAGCCAGCAAAAATAAGAAAATGTCTAGTAATAGGTTATCTTGCTCTAGTACTATGTGGGAACGGGACATTCAGTAAAAACTATGCCTCCCACTCAGATGACTATGTACAGAAAGGACCCTTTGGAGGGGGACTGAGCAGCATGAGATTTAACATGAGAATACTATATGATCAATTTAAAAGACACCTTAACTTCTGGACACACACAAACCAGGACCTAGACCTAGTTAGATACAGAGGCTGCACCATGACATTTTATAGACACCCAGAGGTGGACTTCATAGTAAAATTCAACAGAAAACCTCCATTCCTAGACACAATAGTATCAGGTCCAGCCATGCACCCAGGCATGCTAATGACAACAAAACACAAAATACTAGTAAAAAGCTTTAAAACAAAACCCAAAGGAAAAGGCACAGTAAAGGTGCGCATTCGCCCCCCCACACTCTTTGACGACCGTTGGTACTTTCAACATGACATCTGCAAAACCACACTGTTCACCATTAGCGCAACACCATGTGACCTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCTAGTTCTTGCAGGAGTGTATAACGGCAAACTTAGCATAGAACCCACAAACGTAGAATCACAATATAATTCACTACTTTCAGCTATAGAGACACACACCCAAGGCACTCTATTTAATACATTTAAAACACCAGAAATGATAAAGTGCCCCCCAGCAGTAAAAGCCCCAGAAACTGGAGACATATCCACAAACTGCTACAAAAAACTAGACATCGCCTGGGGAGACACTATATGGAACCAAAGCACCATAGGCAACTTTAAAAAGAACACAGAGAACTTGTGGAATGCAAGACACAATCAAACAATGACTGGTAGCAAATACCTAAACTACAGAACAGGAATATACAGTGCCATATTCCTTTCAGCAGGCAGACTGTCACCAGACTTTCCAGGACTATACAATGACATAGTATACAATCCCACCACAGACGAAGGCATAGGAAACATTGTGTGGATAGACTGGTGTACAAAAGCAGACTGCAACTTCAATGAGACACAGTCCAAAGGAGTAATAAAAGACATTCCACTGTGGGCAGCACTGTTTGGCTATGTAGACTTTCTAAAAAAGACATTTAAAGACGACCAGCTAGACAAAACTGCCAGACTCACTCTCATAAGCCCCTATACAAAGCCTCAACTAATAGGACCTACACAACCCAACAAAGGGTTTGTTCCGTACGACTACAACTTTGGCAGAGCACACATGCCCTCCGGAGAATCCTACATACCTATGTACTACAGATTTAGATGGTACATCTGCCTATTTCACCAACAAAAGTTTATAGACGACATTGTAAGCAGCGGGCCCTTCGCATACCACGGCTCACAGCCCTCAGCAACTCTCACCACTAAATACAAATTCCACTTTCTCTTTGGGGGCAACCCCGTTCCCCAACAGACTGTCAGAGACCCTTGTAACCAACCAGTCTTTGACATTCCCGGAGCCGGTGGACTCCCTCGTCCGATACAAGTCGTTGACCCGAAATACGTCAACGAAGGCTACACGTTCCACGCCTGGGACTTCCGTAGAGGGCTCTTTGGCCAAGCAGCTATTAAAAGAGTGTCGGGAGAACAAACAAATGCTTCACTTTATTCATCAGGTCCAAAACGGCCAAGAACAGAAATTCCTCCAGAAAATGCAGAAGAAGGCTCATATTCCAGGGAACAAAAACTCCAGCCCTGGCTCGACTCGAGCGACCAGGAAGAGAGCGAGACAGAAGCCCCAGAAGAAGAAGCGACCTCGCCGCCGTCGCTACAGCTCCAGCTCAAGCAGCAGATCAGGGAGCAGCGACAACTCAGATGTGGAATCCAACACCTCTTCCAGCAACTAGTGAAAACCCAGCAAAACTTGCATATCGACCCATGCCTACAATAG 109 CAF05719.1 AJ620213.1 ATGTACTTTTCCAGAAAAAGAAGACCCAAGAAGGAGAGGCCGCTGCCACTGCGATACGTGTGTGGCCTACCGCCTAGCAGGCCTGATCCGATGAGCTGGCGTCCACCTGCCCACGATGTCCCAGGACAAGAGGGCCTGTGGTACCGATCAGTTTTTACTTCTCATGGCGCTTTTTGTGGTTGCGGTGATTTTGTGGGTCATCTTCAGAGACTTAGCGAACGCCTGGGTAGACCCCAACCACCAAGACCACCGGGCGGACCGCCGGGCCCTGCTGTGAGAGCTCTGCCTGCCCTGCCGCCTCCGGAACCTGAACCAAGAAGACACGTCCAGAGAGAGAACCCGGGATGTGGTGGTGGAGACGCCGCAGATGGAGGGCCCCATGGAGAAGGAGGCGATGGAGACGACGCAGACCTCGGACCAGAAGATTTAGACGAGCTGCTCGACGTCCTAGACGCCCCAGAGTAA 110 CAF05720.1 AJ620213.1 ATGTGGTGGTGGAGACGCCGCAGATGGAGGGCCCCATGGAGAAGGAGGCGATGGAGACGACGCAGACCTCGGACCAGAAGATTTAGACGAGCTGCTCGACGTCCTAGACGCCCCAGAGTAAGGAGACCTCGGCGCCGCAGGGGGTGGGCTCGTAGATATAGACTTAGAAGGAGGCGGAGGAGGAGAAGAAGGAGAAAGCTTATACTAACACAATGGCAGTCAGCAAAAATAAGAAAATGTCTAGTAATAGGTTATCTTGCTCTAGTACTATGTGGAAACGGGACATTCAGTAAAAACTATGCCTCGCACTCAGATGACTATGTACAGAAAGGACCCTTTGGAGGGGGACTAAGCAGCATGAGATTTAACATGAGAATACTATATGATCAATTTAAAAGACACCTTAACTTCTGGACACACACAAACCAGGACCTAGACCTAGTTAGATACAGAGGCTGCACCATGACATTTTATAGACACCCAGAGGTGGACTTCATAGTAAAATTCAACAGAAAACCTCCATTCCTAGACACAATAGTATCAGGTCCAGCCATGCACCCAGGCATGCTAATGACAACAAAACACAAAATACTAGTAAAAAGCTTTAAAACAAAACCCAAAGGAAAAGGCACAGTAAAGGTGCGCATTCGCCCCCCCACACTCTTTGACGACCGTTGGTACTTTCAACATGACATCTGCAAAACCACACTGTTCACCATTAGCGCAACACCATGTGACCTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCTAGTTCTTGCAGGAGTGTATAACGGCAAACTTAGCATAGAAGCCACAAAGTTAGAATCACAATATAATTCACTAGTTTCATCTATAGAAATACCCACCCAAGGCACTCTATTTAATACATTTAAAACACCAGAAATGATAAAGTGCCCCCCAGCAGTAAAAGCCTTAGAACATTCAGACGTAAACAGAAGCTGCTACAAAAAACTAGACAGCGCCTGGGGAGACACTATATGGAACCAGAACACCATACAGAACTTTAAAGAAAACACAGACAAGTTGTGGGAAGCAAGAGGCAACCAAACAATGACTGGTAGCAAATACCTAAACTACAGAACAGGAATATACAGTGCCATATTCCTTTCAGCAGGCAGACTGTCACCAGACTTTGGGGGACTATACAATGACATAGTATACAATCCCACCACAGACGAAGGCATAGGAAACATTGTGTGGATAGACTGGTGTACAAAAGCAGACTGCAACTTCAATGAGACACAGTCCAAAGGAGTAATAAAAGACATTCCACTGTGGGCAGCACTGTTTGGCTATGTAGACTTTCTAAAAAAGACATTTAAAGACGAACAGCTAGACAAAATTGCCAGACTCACTCTCATAAGCCCCTATACAAAGCCTCAACTAATAGGACCTACACAACCCAACAAAGGGTTTGTTCCGTACGACTACAACTTTGGCAGAGCACACATGCCCTCCGGAGAATCCTACATACCTATGTACTACAGATTTAGATGGTACATCTGCCTATTTCACCAACAAAAGTTTATAGACGACATTGTAAGCAGCGGGCCCTTCGCATACCACGGCTCACAGCCCTCAGCAACTCTCACCACTAAATACAAATTCCACTTTCTCTTTGGGGGCAACCCCGTTCCCCAACAGACTGTCAGAGACTCTTGTAACCAACCAGTCTTTGACATTCCCGGAGCCGGTGGACTCCCTCGTCCGATACAAGTCGTTGACCCGAAATACGTCAACGAAGGCTACACGTTCCACGCCTGGGACTTCCGTAGAGGGCTCTTTGGCCAAGCAGCTATTAAAAGAGTGTCGGGAGAACAAACAAATGCTTCACTTTATTCATCAGGTCCAAAACGGCCAAGAACAGAAATTCCTCCACAAAATGCAGAAGAAGGCTCATATTCCAGGGAACAAAAACTCCAGCCCTGGCTCGACTCGAGCGACCAGGAAGAGAGCGAGACAGAAGCCCCAGAAGAAGAAGCGACCTCGCCACCGTCGCTACAGCTCCAGCTCAAGCAGCAGATCAGGGAGCAGCGACAACTCAGATGTGGAATCCAACACCTCTTCCAGCAACTAGTGAAAACCCAGCAAAACTTGCATATCAATCCATGCCTACAGTAG 111 CAF05775.1 AJ620214.1 ATGTACTTTTCCAGAAAAAGAAGACCCAAGAAGGAGAGGCCGCTGCCACTGCGATACGTGTGTGGCCTACCGCCTAGCAGGCCTGATCCGATGAGCTGGCGTCCACCTGCCCACGATGTCCCAGGACAAGAGGGCCTGTGGTACCGATCAGTTTTTACTTCTCATGGCGCTTTTTGTGGTTGCGGTGATTTTGTGGGTCATCTTCAGAGACTTAGCGAACGCCTGGGTAGACCCCAACCACCAAGACCACCGGGCGGACCGCCGGGCCCTGCTGTGAGAGCTCTGCCTGCCCTGCCGCCTCCGGAGCCTGAACCAAGAAGACACGTCCAGAGAGAGAACCCGGGATGTGGTGGTGGAGACGCCGCAGATGGAGGGCCCCATGGAGAAGGAGGCGATGGAGACGACGCAGACCTCGGACCAGAAGATTTAGACGAGCTGCTCGACGTCCTAGACGCCCCAGAGTAA 112 CAF05776.1 AJ620214.1 ATGTGGTGGTGGAGACGCCGCAGATGGAGGGCCCCATGGAGAAGGAGGCGATGGAGACGACGCAGACCTCGGACCAGAAGATTTAGACGAGCTGCTCGACGTCCTAGACGCCCCAGAGTAAGGAGACCTCGGCGCCGCAGGGGGTGGGCTCGTAGATATAGACTTAGAAGGAGGCGGAGGAGGAGAAGAAGGAGAAAGCTTATACTAACACAATGGCAGCCAGCAAAAATAAGAAAATGTCTAGTAATAGGTTATCTTGCTCTAGTACTATGTGGAAACGGGACATTCAGTAAAAACTATGCCTCGCACTCAGATGACTATGTACAGAAAGGACCCTTTGGAGGGGGACTAAGCAGCATGAGATTTAACATGAGAATACTATATGATCAATTTAAAAGACACCTTAACTTCTGGACACACACAAACCAGGACCTAGACCTAGTTAGATACAGAGGCTGCACCATGACATTTTATAGACACCCAGAGGTGGACTTCATAGTAAAATTCAACAGAAAACCTCCATTCCTAGACACAATAGTATCAGGTCCAGCCATGCACCCAGGCATGCTAATGACAACAAAACACAAAATACTAGTAAAAAGCTTTAAAACAAAACCCAAAGGAAAAGGCACAGTAAAGGTACGCATTCGCCCCCCCCACACTCTTTGA 113 CAF05777.1 AJ620214.1 ATGATAAAGTGCCCCCCAGCAGTAAAAGCCTTAGAACATTCAGACGTAAACAGAAACTGCTACAAAAAACTAGACAGCGCCTGGGGAGACACTATATGGAACCAGAACACCATACAGAACTTTAAAGAAAACACAGACAAGTTGTGGGAAGCAAGAGGCAACCAAACAATGACTGGTAGCAAATACCTAAACTACAGAACAGGAATATACAGTGCCATATTCCTTTCAGCAGGCAGACTGTCACCAGACTTTGGGGGACTATACAATGACATAGTATACAATCCCACCACAGGCGAAGGCATAGAAAACATTGTGTGGATAGACTGGTGTACAAAAGCAGACTGCAACTTCAATGAGACACAGTCCAAAGGAGTAATAAAAGACATTCCACTGTGGGCAGCACTGTTTGGCTATGTAGACTTTCTAAAAAAGACATTTAAAGACGAACAGCTAGACAAAATTGCCAGACTCACTCTCATAAGCCCCTATACAAAGCCTCAACTAATAGGACCTACACAACCCAACAAAGGGTTTGTTCCGTACGACTACAACTTTGGCAGAGCACACATGCCCTCCGGAGAATCCTACATACCTATGTACTACAGATTTAGATGGTACACCTGCCTATTTCACCAACAAAAGTCTATAGACGACATTGTAAGCAGCGGGCCCTTCGCATACCACGGCTCACAGCCCTCAGCAACTCTCACCACTAAATACAAATTCCACTTTCTCTTTGGGGGCAACCCCGTTCCCCAACAGACTGTCAGAGACCCTTGTAACCAACCAATCTTTGACATTCCCGGAGCCGGTGGACTCCCTCGTCCGATACAAGTCGTTGACCCGAAATACGTCAACGAAGGCTACACGTTCCACGCCTGGGACTTCCGTAGAGGGCTCTTTGGCCAAGCAGCTATTAAAAGAGTGTCGGGAGAACAAACAAATGCTTCACTTTATTCATCAGGTCCAAAACGGCCAAGAACAGAAATTCCTCCACAAAATGCAGAAGAAGGCTCATATTCCAGGGAACAAAAACTCCAGCCCTGGCTCGACTCGAGCGACCAGGAAGAAAGCGAGACAGAAGCCCCAGAAGAAGAAGCGACCTCGCCACCGTCGCTACAGCTCCAGCTCAAGCAGCAGATCAGGGAGCAGCGACAACTCAGATGTGGAATCCAACACCTCTTCCAGCAACTAGTGAAAACCCAGCAAAACTTGCATATCAACCCATGCCTACAATAG 114 CAF05721.1 AJ620215.1 ATGTACTTTTCCAGAAAAAGAAGACCCAAGAAGGAGAGGCCGCTGCCACTGCGATACGTGTGTGGCCTACCGCCTAGCAGGCCTGATCCGATGAGCTGGCGTCCACCTGCCCACGATGTCCCAGGACAAGAGGGCCTGTGGTACCGATCAGTTTTTACTTCTCATGGCGCTTTTTGTGGTTGCGGTGATTTTGTGGGTCATCTTCAGAGACTTAGCGAACGCCTGGGTAGACCCCAACCACCAAGACCACCGGGCGGACCGCCGGGCCCTGCTGTGAGAGCTCTGCCTGCCCTGCCGCCTCCGGAGCCTGAACCAAGAAGACACGTCCAGAGAGAGAACCCGGGATGTGGTGGTGGAGACGCCGCAGATGGAGGGCCCCATGGAGAAGAAGGCGATGGAGACGACGCAGACCTCGGGCCAGAAGATTTAGACGAGCTGCTCGACGTCCTAGACGCCCCAGAGTAA 115 CAF05722.1 AJ620215.1 ATGTGGTGGTGGAGACGCCGCAGATGGAGGGCCCCATGGAGAAGAAGGCGATGGAGACGACGCAGACCTCGGGCCAGAAGATTTAGACGAGCTGCTCGACGTCCTAGACGCCCCAGAGTAAGGAGACCTCGGCGCCGCAGGGGGTGGGCTCGTAGATATAGACTTAGAAGGAGGCGGAGGAGGAGAAGAAGGAGAAAGCTTATACTAACACAATGGCAGCCAGCAAAAATAAGAAAATGTCTAGTAATAGGTTATCTCGCTCTAGTACTATGTGGAAACGGGACATTCAGTAAAAACTATGCCACGCACTCAGATGACTATGTACAGAAAGGACCCTTTGGAGGGGGACTAAGCAGCATGAGATTTAACATGAGAATACTATATGATCAATTTAAAAGACACCTTAACTTCTGGACACACACAAACCAGGACCTAGACCTAGTTAGATACAGAGGCTGCACCATGACATTTTATAGACACCCAGAGGTGGACTTCATAGTAAAATTCAACAGAAAACCTCCATTCCTAGACACAATAGTATCAGGTCCAGCCATCCACCCAGGCATGCTAATGACAACAAAACACAAAATACTAGTAAAAAGCTTTAAAACAAAACCCAAAGGAAAAGGCACAGTAAAGGTGCGCATTCGCCCCCCCACACTCTTTGACGACCGTTGGTACTTTCAACATGACATCTGCAAAACCACACTGTTCACCATTAGCGCAACACCATGTGACCTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCTAGTTCTTGCAGGAGTGTATAACGGCAAACTTAGCATAGAAGCCACAAAGTTAGAATCACAATATAATTCACTAGTTTCATCTATAGAAATACCCACCCAAGGCACTCTATTTAATACATTTAAAACACCAGAAATGATAAAGTGCCCCCCAGCAGTAAAAGCCTTAGAACATTCAGACGTAAACAGAAACTGCTACAAAAAACTAGACAGCGCCTGGGGAGACACTATATGGAACCAGAACACCATACAGAACTTTAAAGAAAACACAGACAAGTTGTGGGAAGCAAGAGGCAACCAAACAATGACTGGTAGCAAATACCTAAACTACAGAACAGGAATATACAGTGCCATATTCCTTTCAGCAGGCAGACTGTCACCAGACTTTGGGGGACTATACAATGACATAGTATACAATCCCACCACAGACGAAGGCATAGGAAACATTGTGTGGATAGACTGGTGTACAAAAGCAGACTGCAACTTCAATGAGACACAGTCCAAAGGAGTAATAAAAGACATTCCACTGTGGGCAGCACTGTTTGGCTATGTAGACTTTCTAAAAAAGACATTTAAAGACGAACAGCTAGACAAAATTGCCAGACTCACTCTCATAAGCCCCTATACAAAGCCTCAACTAATAGGACCTACACAACCCAACAAAGGGTTTGTTCCGTACGACTACAACTTTGGCAGAGCACACATGCCCTCCGGAGAATCCTACATACCTATGTACTACAGATTTAGATGGTACATCTGCCTATTTCACCAACAAAAGTTTATAGACGACATTGTAAGCAGCGGGCCCTTCGCATACCACGGCTCACAGCCCTCAGCAACTCTCACCACTAAATACAAATTCCACTTTCTCTTTGGGGGCAACCCCGTTCCCCAACAGACTGTCAGAGACCCTTGTAACCAACCAGTCTTTGACATTCCCGGAGCCGGTGGACTCCCCCGTCCGATACAAGTCGTTGACCCGAAATACGTCAACGAAGGCTACACGTTCCACGCCTGGGACTTCCGTAGAGGGCTCTTTGGCCAAGCAGCTATTAAAAGAGTGTCGGGAGAACAAACAAATGCTTCACTTTATTCATCAGGTCCAAAACGGCCAAGAACAGAAATTCCTCCACAAAATGCAGAAGAAGGCTCATATTCCAGGGAACAAAAACTCCAGCCCTGGCTCGACTCGAGCGACCAGGAAGAGAGCGAGACAGAAGCCCCAGAAGAAGAAGCGACCTCGCCACCGTCGCTACAGCTCCAGCTCAAGCAGCAGATCAGGGAGCAGCGACAACTCAGATGTGGAATCCAACACCTCTTCCAGCAACTAGTGAAAACCCAGCAAAACTTGCATATCAATCCATGCCTACAGTAG 116 CAF05723.1 AJ620216.1 ATGTACTTTTCCAGAAAAAGAAGACCCAAGAAGGAGAGGCCGCTGCCACTGCGATACGTGTGTGGCCTACCGCCTAGCAGGCCTGATCCGATGAGCTGGCGTCCACCTGCCCACGATGTCCCAGGACAAGAGGGCCTGTGGTACCGATCAGTTTTTACTTCTCATGGCGCTTTTTGTGGTTGCGGTGATTTTGTGGGTCATCTTCAGAGACTTAGCGAACGCCTGGGTAGACCCCAACCACCAAGACCACCGGGCGAACCGCCGGGCCCTGCTGTGAGAGTTCTGCCTGCCCTGCCGCCTCCGGTACCTGAACCAAGAAGACACGTCCAGAGAGAGAACCCGGGATGTGGTGGTGGAGACGCCGCAGATGGAGGGCCCCATGGAGAAGGAGGCGATGGAGACGACGCAGACCTCGGACCAGAAGATTTAGACGAGCTGCTCGACGTCCTAGACGCCCCAGAGTAA 117 CAF05724.1 AJ620216.1 ATGTGGTGGTGGAGACGCCGCAGATGGAGGGCCCCATGGAGAAGGAGGCGATGGAGACGACGCAGACCTCGGACCAGAAGATTTAGACGAGCTGCTCGACGTCCTAGACGCCCCAGAGTAAGGAGACCTCGGCGCCGCAGGGGGTGGGCTCGTAGATATAGACTTAGAAGGAGGCGAAGGAGGAGAAGAAGGAGAAAGCTTATACTAACACAATGGCAGCCAGCAAAAATAAGAAAATGTCTAGTAATAGGTTATCTTGCTCTAGTACTATGTGGGAACGGGACATTCAGTAAAAACTATGCCTCCCACTCAGATGACTATGTACAGAAAGGACCCTTTGGAGGGGGACTAAGCAGCATGAGATTTAACATGAGAATACTATATGATCAATTTAAAAGACACCTTAACTTCTGGACACACACGAACCAGGACCTAGACCTAGTTAGATACAGAGGCTGCACCATGACATTTTATAGACACCCAGAGGTGGACTTCATAGTAAAATTCAACAGAAAACCTCCATTCCTAGACACAATAGTATCAGGTCCAGCCATGCACCCAGGCATGCTAATGACAACAAAACACAAAATACTAGTAAAAAGCTTTAAAACAAAACCCAAAGGAAAAGGCACAGTAAAGGTGCGCATTCGCCCCCCCACACTCTTTGACGACCGTTGGTACTTTCAACATGACATCTGCAAAACCACACTGTTCACCATTAGCGCAACACCATGTGACCTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCTAGTTCTTGCAGGAGTGTATAACGGCAAACTTAGCATAGAACCCACAAACGTAGAATCACAATATAATTCACTACTTTCAGCTATAGAGACGAACACCCAAGGCACTCTATTTAATACATTTAAAACACCAGAAATGATAAAGTGCCCCGCAGCAGGAAAAGCCCCAGAAACTGGAGACATATCCACAAACTGCTACAAAAAACTAGACAGCGCCTGGGGAGACACTATATGGAACCAAAACACCATAGCCAACTTTAAAAAGAACACAGACAACTTGTGGAATGCAGGACACAATCAAACAATGACTGGTAGCAAATACCTAAACTACAGAACAGGAATATACAGTGCCATATTCCTTTCAGCAGGCAGACTGTCACCAGACTTTCCAGGACTATACGATGACATAGTATACAATCCCACCACAGACGAAGGCATAGGAAACATTGTGTGGATAGACTGGTGTACAAAAGCAGACTGCAACTTCAATGAGACACAGTCCAAAGGAGTAATAAAAGACATTCCACTGTGGGCAGCACTGTTTGGCTATGTAGACTTTCTAAAAAAGACATTTAAAGACGACCAGCTAGACAAAACTGCCAGACTCACTCTCATAAGCCCCTATACAAAGCCTCAACTAATAGGACCTACACAACCCAACAAAGGGTTTGTTCCGTACGACTACAACTTTGGCAGAGCACACATGCCCTCCGGAGAATCCTACATACCTATGTACTACAGATTTAGATGGTACATCTGCCTATTTCACCAACAAAAGTTTATAGACAACATTGTAAGCAGCGGGCCCTTCGCATACCACGGCTCACAGCCCTCAGCAACTCTCACCACTAAATACAAATTCCACTTTCTCTTTGGGGGCAACCCCGTTCCCCAACAGACTGTCAGAGACCCTTGTAACCAACCAGTCTTTGACATTCCCGGAGCCGGTGGACTCCCTCGTCCGATACAAGTCGTTGACCCGAAATACGTCAACGAAGGCTACACGTTCCACGCCTGGGACTTCCGTAGAGGGCTCTTTGGCCAAGCAGCTATTAAAAGAGTGTCGGGAGAACAAACAAATGCTTCACTTTATTCATCAGGCCCAAAACGGCCAAGAACAGAAATTCCTCCAGAAAATGCAGAAGAAGGCTCATATTCCAGGGAACAAAAACTCCAGCCCTGGCTCGACTCGAGCGACCAGGAAGGGAGCGAGACAGAAGCCCCAGAAGAAGAAGCGACCTCGCCGCCGTCGCTACAGCTCCAGCTCAAGCAGCAGATCAGGGAGCAGCGACAACTCAGATGTGGAATCCAACACCTCTTCCAGCAACTAGTGAAAACCCAGCAAAACTTGCATATCAACCCATGCCTACAATAG 118 CAF05725.1 AJ620217.1 ATGTACTTTTCCAGAAAAAGAAGACCCAAGAAGGAGAGGCCGCTGCCACTGCGATACGTGTGTGGCCTACCGCCTAGCAGGCCTGATCCGATGAGCTGGCGTCCACCTGCCCACGATGTCCCAGGACAAGAGGGCCTGTGGTACCGATCAGTTTTTACTTCTCATGGCGCTTTTTGTGGTTGCGGTGATTTTGTGGGTCATCTTCAGAGACTTAGCGAACGCCTGGGTAGACCCCAACCACCAAGACCACCGGGCGGACCGCCGGGCCCTGCTGTGAGAGCTCTGCCTGCCCTGCCGCCTCCGGAGCCTGAACCAAGAAGACACGTCCAGAGAGAGAACCCGGGATGTGGTGGTGGAGACGCCGCAGATGGAGGGCCCCATGGAGAAGGAGGCGATGGAGACGACGCAGACCTCGGACCAGAAGATTTAGACGAGCTGCTCGACGTCCTAGACGCCCCAGAGTAA 119 CAF05726.1 AJ620217.1 ATGTGGTGGTGGAGACGCCGCAGATGGAGGGCCCCATGGAGAAGGAGGCGATGGAGACGACGCAGACCTCGGACCAGAAGATTTAGACGAGCTGCTCGACGTCCTAGACGCCCCAGAGTAAGGAGACCTCGGCGCCGCAGGGGGTGGGCTCGTAGATATAGACTTAGAAGGAGGCGGAGGAGGAGAAGAAGGAGAAAGCTTATACTAACACAATGGCAGCCAGCAAAAATAAGAAAATGTCTAGTAATAGGTTATCTTGCTCTAGTACTATGTGGAAACGGGACATTCAGTAAAAACTATGCCTCGCACTCAGATGACTATGTACAGAAAGGACCCTTTGGAGGGGGACTAAGCAGCATGAGATTTAACATGAGAGTACTATATGATCAATTTAAAAGACACCTTAACTTCTGGACACACACAAACCAGGACCTAGACCTAGTTAGATACAGAGGCTGCACCATGACATTTTATAGACACCCAGAGGTGGACTTCATAGTAAAATTCAACAGAAAACCTCCATTCCTAGACACAATAGTATCAGGTCCAGCCATGCACCCAGGCATGCTAATGACAACAAAACACAAAATACTAGTAAAAAGCTTTAAAACAAAACCCAAAGGAAAAGGCACAGTAAAGGTGCGCATTCGCCCCCCCACACTCTTTGACGGCCGTTGGTACTTTCAACATGACATCTACAAAACCACACTGTTCACCATTAGCGCAACACCGTGTGACCTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCGTCAACCTCCTAGTTCTTGCAGGAGTGTATAACGGCAAACTTAGCATAGAAGCCACAAAGTTAGAATCACAATATAATTCACTAGTTTCATCTATAGAAATACCCACCCAAGGCACTCTATTTAATACATTTAAAACACCAGAAATGATAAAGTGCCCCCCAGCAGTAAAAGCCTCAGAACATTCAGACGTAAACAGAAACTGCTACAAAAAACTAGACAGCGCCTGGGGAGACACTATATGGAACCCGAGCACCATACAGAACTTTAAAGAAAACACAGAGAAGTTGTGGGAAGCAAGAGGCAACCAAACAATGACTGGTAGCAAATACCTAAACTACAGAACAGGAATATACAGTGCCATATTCCTTTCAGCAGGCAGACTGTCACCAGACTTTGGGGGACTATACAATGACATAGTATACAATCCCACCACAGACGAAGGCATAGGAAACATTGTGTGGATAGACTGGTGTACAAAAGCAGACTGCAACTTCAATGAGACACAGTCCAAAGGGGTAATAAAAGACATTCCACCGTGGGCAGCACTGTTTGGCTATGTAGACTTTCTAAAAAAGACATTTAAAGACGAACAGCTAGACAAAATTGCCAGACTCACTCTCATAAGCCCCTATACAAAGCCTCAACTAATAGGACCTACACAACCCAACAAAGGGTTTGTTCCGTACGACTACAACTTTGGCAGAGCACACATGCCCTCCGGAGAATCCTACATACCTATGTACTACAGATTTAGATGGTACATCTGCCTATTTCACCAACAAAAGTTTATAGACGACATTGTAAGCAGCGGGCCCTTCGCATACCACGGCTCACAGCCCTCAGCAACTCTCACCACTAAATACAAATTCCACTTTCTCTTTGGGGGCAACCCCGTTCCCCAACAGACTGTCAGAGACCCTTGTAACCAACCAGTCTTTGACATTCCCGGAGCCGGTGGACTCCCTCGTCCGATACAAGTCGTTGACCCGAAATACGTCAACGAAGGCTACACGTTCCACGCCTGGGACTTCCGTAGAGGGCTCTTTGGCCAAGCAGCTATTAAAAGAGTGTCGGGAGAACAAACAAATGCTTCACTTTATTCATCAGGTCCAAAACGGCCAAGAACAGAAATTCCTCCACAAAATGCAGAAGAAGGCTCATATTCCAGGGAACAAAAACTCCAGCCCTGGCTCGACTCGAGCGACCAGGAAGAGAGCGAGACAGAAGCCCCAGAAGAAGAAGCGACCTCGCCACCGTCGCTACAGCTCCAGCTCAAGCAGCAGATCAGGGAGCAGCGACAACTCAGATGTGGAATCCAACACCTCTTCCAGCAACTAGTGAAAACCCAGCAAAACTTGCATATCAACCCATGCCTACAATAG 120 CAF05727.1 AJ620218.1 ATGCGTTTTCGCAGGGTTGCCCAGAAAAGGAAAGTGCTTTTGCAAACTGTGCCAGCTGCAAAGAAGGCTAGGCGGCTTCTAGGTATGTGGCAGCCCCCCACGCACAATGTCCCGGGCATCGAGAGAAACTGGTACGAGAGCTGTTTTAGATCCCACGCTGCTGTTTGTGGCTGTGGCGATTTTGTTGGCCATCTTAATCATCTGGCAACTACTCTGGGTCGTCCTCCGCGTCCTGGGCCCCCAGGCGGACCCCGCACGCCGCAAATAAGAAACCTGCCAGCGCTCCCGGCGCCCCAGGGCGAGCCCGGTGACAGAGCGTCATGGCGTGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTCCTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAA 121 CAF05728.1 AJ620218.1 ATGGCGTGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTCCTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAAGGAGGCGCGGGGGGAGGTGGCGCAGACGCTACAGAAAATGGCGACGGGGCAGACGCAGACGGACTCACAGAAAAAAGATAGTCATAAAACAGTGGCAACCTAACTTTATAAGACGCTGCTACATCATAGGGTACTTACCACTTATATTCTGCGGCGAAAATACAACCGCCCAGAACTTTGCCACTCACTCGGACGACATGATAAGCAAAGGACCGTACGGGGGGGGCATGACTACCACCAAATTCACTCTGAGAATACTGTACGACGAGTTTACCAGGTTTATGAACTTTTGGACTGTCAGTAACGAAGACCTAGACCTGTGTAGATACGTGGGCTGCAAACTAATATTTTTTAAACACCCCACGGTGGACTTTATAGTACAGATAAACACTCAGCCTCCTTTCTTAGACACGCACCTCACCGCGGCCAGCATACACCCGGGCATCATGATGCTCAGCAAGAGACACATACTAATACCCTCTCTAAAGACCCGGCCCAGCAGAAAACACAGGGTGGTCGTCAGGGTGGGCGCCCCAAGACTTTTTCAGGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGACCTGTGTGACACAGTTCTGCTTTCCATATTCGCAACCGCCTGCGACTTGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCAGATCCTGGGGCCCCAGTACAAAAAACACCTTAGTATTAGCTCCACTATGGATGACACTAACAAAGCACATTATGAAGAAAACTTATTTAAGAAAATTGAACTATACAACACCTTTCAAACCATAGCTCAGCTTAAAGAGACAGGAACAATTTCAGGCATGCAACCTTCTTGGACTGAAGTCCAGAATTCAAAAACACTTAATGAAACAGGTAGCAATGCCACTGAGAGTAGAGACACTTGGTATAAAGGAAATACATACAACGACAAGATACACCAGTTAGCAGAAAAAACCAGAAAGAGATTTAAAAATGCAACAAAAGCAGCACTACCAAACTACCCCACAATAATGTCCGCAGACTTATATGAATACCACTCAGGCATATACTCCAGCATATATCTATCAGCTGGCAGGAGCTACTTTGAAACCACCGGGGCCTACTCTGACATTATATACAACCCTTTCACAGACAAGGGCACAGGCAACATAATCTGGATAGACTACCTCACAAAAGAAGACACCATTTTTGTAAAAAACAAAAGCAAATGCGAGATAATGGACATGCCCCTGTGGGCGGCCTGCACAGGATACACAGAGTTTTGTGCAAAGTATACAGGCGACTCTGCCATTATTTACAATGCAAGAATAGTCATAAGATGCCCATACACTGAGCCCATGTTAATAGACCACTCAGACCCAAACAAAGGCTTCGTTCCCTACTCATTTAGCTTTGGCAACGGAAAGATGCCCGGAGGCAGCTCCAACGTGCCCATAAGAATGAGAGCCAAGTGGTACGTGAACATATTCCACCAAAAAGAAGTATTGGAGAGCATAGTACAGTCCGGACCGTTTGGGTACAAGGGCGACATAAAATCAGCTGTACTAGCCATGAAATACAGATTTCACTGGAAGTGGGGCGGAAACCCTATATCCAAACAGGTCGTCAGGAATCCCTGCTCCAACTCCAGCTCATCCGCGGCCCATAGAGGACCTCGCAGCGTACAAGCGGTTGACCCGAAATACAATACCCCAGAGGTCACGTGGCACTCGTGGGACATTAGACGAGGACTCTTTGGCAAAGCAGGTATTAAAAGAATGCAACAGGAATCAGATGCTCTTTACATTCCTCCAGGACCAATCAAGAGACCTCGCAGGGACACCAACGCCCAAGACCCAGAAGAGCAAAACGAAAGCTCAGGTTTCAGAGTCCAGCAGCGACTCCCGTGGGTCCACTCCAGCCAAGAGACGCAAAGCTCCCAAGAAGAGACGGAGGCGCAGGGGTCGGTACAAGACCAACTACTCCTCCAGCTCCGAGAGCAGCGAGTTCTCCGACTCCAGCTCCAGCAACTCGCAACCCAAGTCCTCAAAGTCCAAGCAGGGCACAGCCTACACCCCCTATTATCTTCCCAAGCATAA 122 CAF05729.1 AJ620219.1 ATGCGTTTTCGCAGGGTTGCCCAGAAAAGGAAAGTGCTTTTGCAAACTGTGCCAGCTGCAAAGAAGGCTAGGCGGCTTCTAGGTATGTGGCAGCCCCCCACGCATAATGTCCCGGGCATCGAGAGAAACTGGTACGAGAGCTGTTTTAGATCCCACGCTGCTGTTTGTGGCTGTGGCGATTTTGTTGGCCATCTTAATCATCTGGCAACTACTCTGGGTCGTCCTCCGCGTCCTGGGCCCCCAGGCGGACCCCGCACGCCGCAAATAAGAAACCTGCCAGCGCTCCCGGCGCCCCAGGGCGAGCCCGGTGACAGAGCGTCATGGCGTGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTCCTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAA 123 CAF05730.1 AJ620219.1 ATGGCGTGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTCCTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAAGGAGGCGCGGGGGGAGGTGGCGCAGACGCTACAGAAAATGGCGACGGGGCAGACGCAGACGGACTCACAGAAAAAAGATAGTCATAAAACAGTGGCAACCTAACTTTATAAGACGCTGCTACATCATAGGGTACTTACCACTTATATTCTGCGGCGAAAATACAACCGCCCAGAACTTTGCCACTCACTCGGACGACATGATAAGCAAAGGACCGTACGGGGGGGGCATGACTACCACCAAATTCACTCTGAGAATACTGTACGACGAGTTTACCAGGTTTATGAACTTTTGGACTATCAGTAACGAAGACCTAGACCTGTGTAGATACGTGGGCTGCAAACTAATATTTTTTAAACACCCCACGGTGGACTTTATAGTACAGATAAACACTCAGCCTCCTTTCTTAGACACGCACCTCACCGCGGCCAGCATACACCCGGGCATCATGATGCTCAGCAAGAGACACATACTAATACCCTCTCTAAAGACCCGGCCCAGCAGAAAACACAGGGTGGTCGTCAGGGTGGGCGCCCCAAGACTTTTTCAGGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGACCTGTGTGACACAGTTCTGCTTTCCATATTCGCAACCGCCTGCGACTTGCAATATCCGTTTGGCTCACCACTAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCAGATCCTGGGGCCCCAGTACAAAAAACACCTTAGTATTAGCTCCACTATGGATGAAAGTAACATATCACATTATAAAGAAAACTTATTTAAGAAAACTGAACTATACAACACCTTTCAAACCATAGCTCAGCTTAAAGAGACAGGAAACATTTCAGGCATTAGTCCTAATTGGACTGAAGTCCAGAATTCAACAACACTTAATCAAACAGGTGACAATGCCACTAACAGTAGAGACACTTGGTATAAAGGAAATACATACAACCACAAGATATGCGACTTAGCAGAAAAAACCAGAAACAGATTTAAAAATGCAACCAAAGCAGCACTACCAAACTACCCCACAATAATGTCCACAGACCTATATGAATACCACTCAGGCATATACTCCAGCATATATTTATCAGCTGGCAGGAGCTACTTTGAAACCACCGGGGCCTACTCTGACATTATATACAACCCTTTCACAGACAAAGGCACAGGCAACATAATCTGGATAGACTACCTCACAAAAGAAGACACCATTTTTGTAAAAAACAAAAGCAAATGCGAGATAATGGACATGCCCCTGTGGGCGGCCTGCACAGGATACACAGAGTTTTGTGCAAAGTATACAGGCGACTCTGCCATTATCTACAATGCAAGAATACTCATAAGATGCCCATACACTGAGCCCATGTTAATAGACCACTCAGACCCAAACAAAGGCTTCGTTCCCTACTCATTTAACTTTGGCAACGGAAAGATGCCCGGAGGCAGCTCCAACGTACCCATAAGAATGAGAGCCAAATGGTACGCGAACATATTCCACCAAAAGGAGGTTCTAGAGGCTATAGTACAAAGCGGACCGTTCGGGTACAAGGGCGACATAAAATCAGCTGTACTAGCCATGAAATACAGATTTCACTGGAAGTGGGGCGGAAACCCTATATCCAAACAGGTCGTCAGGAATCCCTGCTCCAACTCCAGCTCATCCGCGGCCCATAGAGGACCTCGCAGCGTACAAGCGGTTGACCCGAAATACAATACCCCAGAGGTCACGTGGCACTCGTGGGACATTAGACGAGGACTCTTTGGCAAAGCAGGTATTAAAAGAATGCAACAGGAATCAGATGCTCTTTACATTCCTCCAGGACCAATCAAGAGACCTCGCAGGGACACCAACGCCCAAGACCCAGAAGAGCAAAACGAAAGCTCAGGTTTCAGAGTCCAGCAGCGACTCCCGTGGGTCCACTCCAGCCAAGAGACGCAAAGCTCCCAAGAAGAGACGGAGGCGCAGGGGTCGGTACAAGACCAACTACTCCTCCAGCTCCGAGAGCAGCGAGTTCTCCGACTCCAGCTCCAGCAACTCGCAGCCCAAGTCCCCAAAGTCCAAGCAGGGCACAGCCTACACCCCCTATTATCTTCCCAAGCATAA 124 CAF05731.1 AJ620220.1 ATGCGTTTTCGCAGGGTTGCCCAGAAAAGGAAAGTGCTTTTGCAAACTGTGCCAGCTGCAAAGAAGGCTAGGCGGCTTCTAGGTATGTGGCAGCCCCCCACGCACAATGTCCCGGGCATCGAGAGAAACTGGTACGAGAGCTGTTTTAGATCCCACGCTGCTGTTTGTGGCTGTGGCGATTTTGTTGGCCATCTTAATCATCTGGCAACTACTCTGGGTCGTCCTCCGCGTCCTGGGCCCCCAGGCGGACCCCGCACGCCGCAAATAAGAAACCTGCCAGCGCTCCCGGCGCCCCAGGGCGAGCCCGGTGACAGAGCGTCATGGCGTGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTCCTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAA 125 CAF05732.1 AJ620220.1 ATGGCGTGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTCCTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAAGGAGGCGCGGGGGGAGGTGGCGCAGACGCTACAGAAAATGGCGACGGGGCAGACGCAGACGGACTCACAGAAAAAAGATAGTCATAAAACAGTGGCAACCAAACTTTATAAGACGCTGCTACATCATAGGGTACTTACCACTTATATTCTGCGGCGAAAATACAACCGCCCAGAACTTTGCCACTCACTCGGACGACATGATAAGCAAAGGACCGTACGGGGGGGGCATGACTACCACCAAATTCACTCTGAGAATACTGTACGACGAGTTTACCAGGTTTATGAACTTTTGGACTGTCAGTAACGAAGACCTAGACCTGTGTAGATACGTGGGCTGCAAACTAATATTTTTTAAACACCCCACGGTGGACTTTATAGTACAGATAAACACTCAGCCTCCTTTCTTAGACACGCACCTCACCGCGGCCAGCATACACCCGGGCATCATGATGCTCAGCAAGAGACACATACTAATACCCTCTCTAAAGACCCGGCCCAGCAGAAAACACAGGGTGGTCGTCAGGGTGGGCGCCCCAAGACTTTTTCAGGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGACCTGTGTGACACAGTTCTGCTTTCCATATTCGCAACCGCCTGCGACTTGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCAGATCCTGGGGCCCCAGTACAAAAAACACCTTAGTATTAGCTCCACTATGGATGACACTAACAAAGCACATTATGAAGAAAACTTATTTAATAAAACTGAACTATACAACACCTTTCAAACCATAGCTCAGCTTAGAGACACAGGACAAACTACAAACGCTAGTCCTAATTGGAATCAGGTCCAGAATACAGCAGCACTTGAGTTATCAGGTGCAAATGCCACTAGCAGCAAAGACACTTGGTATAAAGGTAATACATACACGAAAGACATATCAAAGTTAGCAGAAAAAACCAGACAAAGATTTAAAGCTGCAACAATAGCAGCACTACCAAACTACCCCACAATAATGTCCACAGACCTATATGAATACCACTCAGGCATATACTCCAGCATATATTTATCAGCTGGCAGGAGCTACTTTGAAACCACCGGGGCCTACTCTGACATTATATACAACCCTTTCACAGACAAAGGCACAGGCAACATAATCTGGATAGACTACCTCACAAAAGAAGACACCATTTTTGTAAAAAACAAAAGCAAATGCGAGATAATGGACATGCCCCTGTGGGCGGCCTGCACAGGATACACAGAGTTTTGTGCAAAGTATACAGGCGACTCTGCCATTATCTACAATGCAAGAATACTCATAAGATGCCCACACACTGAGCCCATGTTAATAGACCACTCAGACCCAAACAAAGGCTTCGTTCCCTACTCATTCGACTTTGGCAATGGAAAGATGCCCGGAGGCAGCTCCAACGTACCGATAAGAATGAGGGCCAAATGGTACGTGAACATATTCCACCAAAAGGAGGTTCTAGAGGCTATAGTACAAAGCGGACCGTTCGGGTACAAGGGCGACATAAAATCAGCTGTACTAGCCATGAAATACAGATTTCACTGGAAGTGGGGCGGAAACCCTATATCCAAACAGGTCGTCAGGAATCCCTGCTCCAACTCCAGCTCATCCGCGGCCCATAGAGGACCTCGCAGCGTACAAGCGGTTGACCCGAAATACAATACCCCAGAGGTCACGTGGCACTCGTGGGACATTAGACGAGGACTCTTTGGCAAAGCAGGTATTAAAAGAATGCAACAGGAATCAGATGCTCTTTACATTCCTCCAGGACCAATCAAGAGACCTCGCAGGGACACCAACGCCCAAGACCCAGAAGAGCAAAACGAAAGCTCAGGTTTCAGAGTCCAGCAGCGACTCCCGTGGGTCCACTCCAGCCAAGAGACGCAAAGCTCCCAAGAAGAGACGGAGGCGCAGGGGTCGGTACAAGACCAACTACTCCTCCAGCTCCGAGAGCAGCGAGTTCTCCGACTCCAGCTCCAGCAACTCGCAACCCAAGTCCTCAAAGTCCAAGCAGGGCACAGCCTACACCCCCTATTATCTTCCCAAGCATAA 126 CAF05733.1 AJ620221.1 ATGCGTTTTCGCAGGGTTGCCCAGAAAAGGAAAGTGCTTTTGCAAACTGTGCCAGCTGCAAAGAAGGCTAGGCGGCTTCTAGGTATGTGGCAGCCCCCCACGCACAATGTCCCGGGCATCGAGAGAAACTGGTACGAGAGCTGTTTTAGATCCCACGCTGCTGTTTGTGGCTGTGGCGATTTTGTTGGCCATCTTAATCATCTGGCAACTACTCTGGGTCGTCCTCCGTGTCCTGGGCCCCCAGGCGGACCCCGCACGCCGCAAATAAGAAACCTGCCAGCGCTCCCGGCGCCCCAGGGCGAGCCCGGTGACAGAGCGCCATGGCGTGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTACTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAA 127 CAF05734.1 AJ620221.1 ATGGCGTGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTACTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAAGGAGGCGCGGGGGGAGGTGGCGCAGACGCTACAGAAAATGGCGACGGGGCAGACGCAGACGGACTCATAGAAAAAAGATAGTCATAAAACAGTGGCAACCAAACTTTATAAGACGCTGCTACATCATAGGGTACTTACCACTTATATTCTGCGGCGAAAATACAACCGCCCAGAACTTTGCCACTCGCTCGGACGACATGATAAGCAAAGGACCGTACGGGGGGGGCATGACTACCACCAAATTCACTCTGAGAATACTGTACGACGAGTTTACCAGGTTTATGAACTTTTGGACTGTCAGTAACGAAGACCTAGACCTGTGTAGATACGTGGGCTGCAAACTAATATTTTTTAAACACCCCACGGTGGACTTTATAGTACAGATAAACACTCAGCCTCCTTTCTTAGACACGCACCTCACCGCGGCCAGCATACACCCGGGCATCATGATGCTCAGCAAGAGACACATACTAATACCCTCTCTAAAGACCCGGCCCAGCAGAAAACACAGGGTGGTCGTCAGGGTGGGCGCCCCAAGACTTTTTCAGGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGACCTGTGTGACACAGTTCTGCTTTCCATATTCGCAACCGCCTGCGACTTGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCAGATCCTGGGGCCCCAGTACAAAAAACACCTTAGTATTAGCTCCACTATGGATGAAAGTAACAAAGCACATTATGAACAAAACTTATTTAAGAAAACTGAACTATACAACACCTTTCAAACCATAGCTCAGCTTAAAGAGACAGGAAACATTTCAGGCATTACTCCTACTTGGACTGAAGTCCAGAATTCAACAACACTTAATCAAGCAGGTAACAATGCCACTGACAGTAGAGACACTTGGTATAAAGGAAATACATACAACGAGAAGATATCCGAGTTAGCACAAATAACCAGAAACAGATTTAAAAATGCAACCAAAACAGCACTACCAAACTACCCCACAATAATGTCCACAGACCTATATGAATACCACTCAGGCATATACTCCAGCATATATTTATCAGCTGGCAGGAGCTACTTTGAAACCACCGGGGCCTACTCTGACATTATATACAACCCTTTCACAGACAAAGGCACAGGCAACATAATCTGGATAGACTACCTCACAAAAGAAGACACCATTTTTGTAAAAAACAAAAGCAAATGCGAGATAATGGACATGCCCCTGTGGGCGGCCTGCACAGGATACACAGAGTTTTGTGCAAAGTATACAGGCGACTCTGCCATTATTTACAATGCAAGAATAGTCATAAGATGCCCATACACTGAGCCCATGTTAATAGACCACTCAGACCCAAACAAAGGCTTCGTCCCCTACTCATTTAACTTTGGCAACGGAAAGATGCCCGGAGGCAGCTCCAACGTGCCCATAAGAATGAGAGCCAAGTGGTACGTGAACATATTCCACCAAAAAGAAGTATTGGAGAGCATAGTACAGTCCGGACCGTTTGGGTACAAGGGCGACATAAAATCAGCTGTACTAGCCATGAAATACAGATTTCACTGGAAGTGGGGCGGAAACCCTATATCCAAACAGGTCGTCAGGAATCCCTGCTCCAACTCCAGCTCATCCGCGGCCCATAGAGGACCTCGCAGCGTACAAGCGGTTGACCCGAAATACAATACCCCAGAGGTCACGTGGCACTCGTGGGACATTAGACGAGGACTCTTTGGCAAAGCAGGTATTAAAAGAATGCAACAGGAATCAGATGCTCTTTACATTCCTCCAGGACCAATCAAGAGACCTCGCAGGGACACCAACGCCCAAGACCCAGAAGAGCAAAACGAAAGCTCAGGTTTCAGAGTCCAGCAGCGACTCCCGTGGGTCCACTCCAGCCAAGAGACGCAAAGCTCCCAAGAAGAGACGGAGGCGCAGGGGTCGGTACAAGACCAACTACTCCTCCAGCTCCGAGAGCAGCGAGTTCTCCGACTCCAGCTCCAGCAACTCGCAACCCAAGTCCTCAAAGTCCAAGCAGGGCACAGCCTACACCCCCTATTATCTTCCCAAGCATAA 128 CAF05735.1 AJ620222.1 ATGCGTTTTCGCAGGGTTGCCCAGAAAAGGAAAGTGCTTTTGCAAACTGTGCCAGCTGCAAAGAAGGCTAGGCGGCTTCTAGGTATGTGGCAGCCCCCCACGCACAATGTCCCGGGCATCGAGAGAAACTGGTACGAGAGCTGTTTTAGATCCCACGCTGCTGTTTGTGGCTGTGGCGATTTTGTTGGCCATCTTAATCATCTGGCAACTACTCTGGGTCGTCCTCCGCGTCCTGGGCCCCCAGGCGGACCCCGCACGCCGCAAATAAGAAACCTGCCAGCGCTCCCGGCGCCCCAGGGCGAGCCCGGTGACAGAGCGCCATGGCATGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTACTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAA 129 CAF05736.1 AJ620222.1 ATGGCATGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTACTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAAGGAGGCGCGGGGGGAGGTGGCGCAGACGCTACAGAAAATGGCGACGGGGCAGACGCAGACGGACTCATAGAAAAAAGATAGTCATAAAACAGTGGCAACCAAACTTTATAAGACGCTGCTACGTCATAGGGTACTTACCACTTATATTCTGCGGCGAAAATACAACCGCCCAGAACTTTGCCACTCACTCGGACGACATGATAAGCAAAGGACCGTACGGGGGGGGCATGACTACCACCAAATTCACTCTGAGAATACTGTACGACGAGTTTACCAGGTTTATGAACTTTTGGACTGTCAGTAACGAAGACCTAGACCTGTGTAGATACGTGGGCTGCAAACTAATATTTTTTAAACACCCCACGGTGGACTTTATAGTACAGATAAACACTCAGCCTCCTTTCTTAGACACGCACCTCACCGCGGCCAGCATACACCCGGGCATCATGATGCTCAGCAAGAGACACATACTAATACCCTCTCTAAAGACCCGGCCCAGCAGAAAACACAGGGTGGTCGTCAGGGTGGGCGCCCCAAGACTTTTTCAGGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGACCTGTGTGACACAGTTCTGCTTTCCATATTTGCAACCGCCTGCGACTTGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCAGATCCTGGGGCCCCAGTACAAAAAACACCTTAGTATTAGCTCCACTATGGATCAAACTAACGAAAACCATTATAAAGAAAACTTATTTAACAAAACTGAACTATACAACACCTTTCAAACCATAGCTCAGCTTAAAGAGACAGGACACATTTCAGGCATTAGTCCTACTTGGAATGAAGTCCAGAATTCAACAACACTTACTAAAGGAGGTGACAATGCCACTCAGAGTAGAGACACTTGGTATAAAGGAAATACATACAACGAGAAGATATGCGAGTTAGCACAAATAACCAGAAACAGATTTAAAAATGCAACCAAAGGAGCACTACCAAACTACCCCACAATAATGTCCACAGACCTATATGAATACCACTCAGGCATACACTCCAGCATATATCTATCAGCTGGCAGGAGCTACTTTGAAACCACCGGGGCCTACTCTGACATTATATACAACCCTTTCACAGACAAAGGCACAGGCAACATAATCTGGATAGACTACCTCACAAAAGAAGACACCATTTTTGTGAAAAACAAAAGCAAATGCGAGATAATGGACATGCCCCTGTGGGCGGCCTGCACAGGATACACAGAGTTTTGTGCAAAGTATACAGGCGACTCTGCCATTATCTACAATGCAAGAATACTCATAAGATGCCCATACACTGAGCCCATGTTAATAGACCACTCAGACCCAAACAAAAGCTTCGTTCCCTACTCATTTAACTTTGGCAACGGAAAGATGCCCGGAGGCAGCTCCAACGTGCCCATAAGAATGAGAGCCAAGTGGTACGTGAACATATTCCACCAAAAAGAAGTATTAGAGAGCATAGTACAGTCCGGACCGTTTGGGTACAAGGGCGACATAAGATCAGCTGTACTAGCCATGAAATACAGATTTCACTGGAAGTGGGGCGGAAACCCTATATCCAAACAGGTCGTCAGGAATCCCTGCTCCAACTCCAGCTCCTCCGCGGCCCATAGAGGACCTCGCAGCGTACAAGCGGTTGACCCGAAATACAATACCCCAGAGGTCACGTGGCACTCGTGGGACATTAGACGAGGACTCTTTGGCAAAGCAGGTATTAAAAGAATGCAACAGGAATCAGATGCTCTTTACATTCCTCCAGGACCAATCAAGAGACCTCGCAGGGACACCAACGCCCAAGACCCAGAAGAGCAAAACGAAAGCTCAGGTTTCAGAGTCCAGCAGCGACTCCCGTGGGTCCACTCCAGCCAAGAGACGCAAAGCTCCCAAGAAGAGACGGAGGCGCAGGGGTCGGTACAAGACCAACTACTCCTCCAGCTCCGAGAGCAGCGAGTTCTCCGACTCCAGCTCCAGCAACTCGCAACCCAAGTCCTCAAAGTCCAAGCAGGGCACAGCCTACACCCCCTATTATCTTCCCAAGCATAA 130 CAF05737.1 AJ620223.1 ATGCGTTTTCGCAGGGTTGCCCAGAAAAGGAAAGTGCTTTTGCAAACTGTGCCAGCTGCAAAGAAGGCTAGGCGGCTTCTAGGTATGTGGCAGCCCCCCACGCACAATGTCCCGGGCATCGAGAGAAACTGGTACGAGAGCTGTTTTAGATCCCACGCTGCTGTTTGTGGCTGTGGCGATTTTGTTGGCCATCTTAATCATCTGGCAACTACTCTGGGTCGTCCTCCGCGTCCTGGGCCCCCAGGCGGACCCCGCACGCCGCAAATAAGAAACCTGCCAGCGCTCCCGGCGCCCCAGGGCGAGCCCGGTGACAGAGCGCCATGGCATGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTACTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAA 131 CAF05738.1 AJ620223.1 ATGGCATGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTACTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAAGGAGGCGCGGGGGGAGGTGGCGCAGACGCTACAGAAAATGGCGACGGGGCAGACGCAGACGGACTCATAGAAAAAAGATAGTCATAAAACAGTGGCAACCAAACTTTATAAGACGCTGCTACATCATAGGGTACTTACCACTTATATTCTGCGGCGAAAATACAACCGCCCAGAACTTTGCCACTCACTCGGACGACATGATAAGCAAAGGACCGTACGGGGGGGGCATGACTACCACCAAATTCACTCTGAGAATACTGTACGACGAGTTTACCAGGTTTATGAACTTTTGGACTGTCAGTAACGGAGACCTAGACCTGTGTAGATACGTGGGCTGCAAACTAATATTTTTTAAACACCCCACGGTGGACTTTATAGTACAGATAAACACTCAGCCTCCTTTCTTAGACACGCACCTCACCGCGGCCAGCATACACCCGGGCATCATGATGCTCAGCAAGAGACACATACTAATACCCTCTCTAAAGACCCGGCCCAGCAGAAAACACAGGGTGGTCGTCAGGGTGGGCGCCCCAAGACTTTTTCAGGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGACCTGTGTGACACAGTTCTGCTTTCCATATTTGCAACCGCCTGCGACTTGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCAGATCCTGGGGCCCCAGTACAAAAAACACCTTAGTATTAGCTCCACTATGGATCAAACTAACGAAAACCATTATAAAGAAAACTTATTTAACAAAACTGAACTATACAACACCTTTCAAACCATAGCTCAGCTTAAAGAGACAGGACACATTTCAGGCATTAGTCCTACTTGGAATGAAGTCCAGAATTCAACAACACTTACTAAAGAAGGTGACAATGCCACTCAGAGTAGAGACACTTGGTATAAAGGAAATACATACAACGGTAAGATATGCCAGTTAGCACAAATAACCAGAAACAGGTTTAAAAATGCAACCAAAGGAGCACTACCAAACTACCCCACAATAATGTCCACAGACCTATATGAATACCACTCAGGCATATACTCCAGCATATGTCTATCAGCTGGCAGGAGCTACTTTGAAACCACCGGGGCCTACTCTGACATTATATACAACCCTTTCACAGACAAAGGCACAGGCAACATAATCTGGATAGACTACCTCACAAAAGAAGACACCATTTTTGTGAAAAACAAAAGCAAATGCGAGATAATGGACATGCCCCTGTGGGCGGCCTGCACAGGATACACAGAGTTTTGTGCAAAGTATACAGGCGACTCTGCCATTATCTACAATGCAAGAATACTCATAAGATGCCCATACACTGAGCCCATGTTAATAGACCACTCAGACCCAAACAAAGGCTTCGTTCCCTACTCATTTAACTTTGGCAACGGAAAGATGCCCGGAGGCAGCTCCAACGTGCCCATAAGAATGAGAGCCAAGTGGTACGTGAACATATTCCACCAAAAAGAAGTATTAGAGAGCATAGTACAGTCCGGACCGTTTGGGTACAAGGGCGACATAAAATCAGCTGTACTAGCCATGAAATACAGATTTCACTGGAAGTGGGGCGGAAACCCTATATCCAAACAGGTCGTCAGGAATCCCTGCTCCAACTCCAGCTCCTCCGCGGCCCATAGAGGACCTCGCAGCGTACAAGCGGTTGACCCGAAATACAATACCCCAGAGGTCACGTGGCACTCGTGGGACATTAGACGAGGACTCTTTGGCAAAGCAGGTATTAAAAGAATGCAACAGGAATCAGATGCTCTTTACATTCCTCCAGGACCAATCAAGAGACCTCGCAGGGACACCAACGCCCAAGACCCAGAAGAGCAAAACGAAAGCTCAGGTTTCAGAGTCCAGCAGCGACTCCCGTGGGTCCACTCCAGCCAAGAGACGCAAAGCTCCCAAGAAGAGACGGAGGCGCAGGGGTCGGTACAAGACCAACTACTCCTCCAGCTCCGAGAGCAGCGAGTTCTCCGACTCCAGCTCCAGCAACTCGCAACCCAAGTCCTCAAAGTCCAAGCAGGGCACAGCCTACACCCCCTATTATCTTCCCAAGCATAA 132 CAF05778.1 AJ620224.1 ATGCGTTTTCGCAGGGTTGCCCAGAAAAGGAAAGTGCTTTTGCAAACTGTGCCAGCTGCAAAGAAGGCTAGGCGGCTTCTAGGTATGTGGCAGCCCCCCACGCACAATGTCCCGGGCATCGAGAGAAACTGGTACGAGAGCTGTTTTAGATCCCACGCTGCTGTTTGTGGCTGTGGCGATTTTGTTGGCCATCTTAATCATCTGGCAACTACTCTGGGTCGTCCTCCGCGTCCTGGGCCCCCAGGCGGACCCCGCACGCCGCAAATAAGAAACCTGCCAGCGCTCCCGGCGCCCCAGGGCGAGCCCGGTGACAGAGCGCCATGGCATGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGATCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTACTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAA 133 CAF05779.1 AJ620224.1 ATGGCATGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGAGATCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTACTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAAGGAGGCGCGGGGGGAGGTGGCGCAGACGCTACAGAAAATGGCGACGGGGCAGACGCAGACGGACTCATAGAAAAAAGATAGTCATAAAACAGTGGCAACCAAACTTTATAAGACGCTGCTACATCATAGGGTACTTACCACTTATATTCTGCGGCGAAAATACAACCGCCCAGAACTTTGCCACTCACTCGGACGACATGATAAGCAAAGGACCGTACGGGGGGGGCATGACTACCACCAAATTCACTCTGAGAATACTGTACGACGAGTTTACCAGGTTTATGAACTTTTGGACTGTCAGTAACGAAGACCTAGACCTGTGTAGATACGTGGGCTGCAAACTAATATTTTTTAAACACCCCACGGTGGACTTTATAGTACAGATAAACACTCAGCCTCCTTTCTTAGACACGCACCTCACCGCGGCCAGCATACACCCGGGCATCATGATGCTCAGCAAGAGACACATACTAATACCCTCTCTAAAGACCCGGCCCAGCAGAAAGCACAGGGTGGTCGTCAGGGTGGGCGCCCCAAGACTTTTTCAGGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGACCTGTGTGACACAGTTCTGCTTTCCATATTTGCAACCGCCTGCGACTTGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCAGATCCTGGGGCCCCAGTACAAAAAACACCTTAGTATTAGCTCCACTATGGATCAAACTAACGAAAACCATTATAAAGAAAACTTATTTAACAAAACTGAACTATACAACACCTTTCAAACCATAGCTCAGCTTAAAGAGACAGGACACATTTCAGGCATTAGTCCTACTTGGAATGAAGTCCAGAATTCAACAACACTTACTAAAGGAGGTGACAATGCCACTCAGAGTAGAGACACTTGGTATAAAGGAAATACATACAACGAGAACATATGCAAGTTAGCAGAGGTAACCAGAAACAGATTTAAAAATGCAACCAAAGGAGCACTACCAAACTACCCCACAATAATGTCCACAGACCTATATGAATACCACTCAGGCATATACTCCAGCATATATCTATCAGCGGGCAGGAGCTACTTTGAAACCACCGGGGCCTACTCTGACATTATATACAACCCTTTCACAGACAAAGGCACAGGCAACATAATCTGGATAGACTACCTCACAAAAGAAGACACCATTTTTGTGAAAAACAAAAGCAAATGCGAAATAATGGACATGCCCCTGTGGGCGGCCTGCACGGGATACACAGAGTTTTGTGCAAAGTATACAGGCGACTCTGCCATTATCTACAATGCAAGAATACTCATAAGATGCCCATACACTGAGCCCATGTTAATAGACCACTCAGACCCAAACAAAGGCTTCGTTCCCTACTCATTTAACTTTGGCAACGGAAAGATGCCCGGAGGCAGCTCCAACGTGCCCATAAGAATGAGAGCCAAGTGGTACGTGAACATATTCCACCAAAAAGAAGTATTAGAGAGCATAGTACAGTCCGGACCGTTTGGGTACAAGGGCGACATAAAATCAGCTGTACTAGCCATGAAATACAGATTTCACTGGAAGTGGGGCGGAAACCCTATATCCAAACAGGTCGTCAGGAATCCCTGCTCCAACTCCAGCCCCTCCGCGGCCCATAGAGGACCTCGCAGCGTACAAGCGGTTGACCCGAAATACAATACCCCAGAGGTCACGTGGCACTCGTGGGACATTAGACGAGGACTCTTTGGCAAAGCAGGTATTAAAAGAATGCAACAGGAATCAGATGCTCTTTACATTCCTCCAGGACCAATCAAGAGACCTCGCAGGGACACCAACGCCCAAGACCCAGAAGAGCAAAACGAAAGCTCAGGTTTCAGGGTCCAGCAGCGACTCCCGTGGGTCCACTCCAGCCAAGAGACGCAAAGCTCCCAAGAAGAGACGGAGGCGCAGGGGTCGGTACAAGACCAACTACTCCTCCAGCTCCGAGAGCAGCGAGTTCTCCGACTCCAGCTCCAGCAACTCGCAACCCAAGTCCTCAAAGTCCAAGCAGGGCACAGCCTACACCCCCTATTATCTTCCCAAGCATAA 134 CAF05739.1 AJ620225.1 ATGCGTTTTCGCAGGGTTGCCCAGAAAAGGAAAGTGCTTTTGCAAACTGTGCCAGCTGCAAAGAAGGCTAGGCGGCTTCTAGGTATGTGGCAGCCCCCCACGCACAATGTCCCGGGCATCGAGAGAAACTGGTACGAGAGCTGTTTTAGATCCCACGCTGCTGTTTGTGGCTGTGGCGATTTTGTTGGCCATCTTAATCATCTGGCAACTACTCTGGGTCGTCCTCCGCGTCCTGGGCCCCCAGGCGGACCCCGCACGCCGCAAATAAGAAACCTGCCAGCGCTCCCGGCGCCCCAGGGCGAGCCCGGTGACAGAGCGTCATGGCGTGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGGGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTCCTC 135 CAF05740.1 AJ620225.1 ATGGCGTGGGGCTTCTGGGGCCGACGCCGCCGGTGGAGACGATGGAGAGCGCGGCGCAGACGGTGGGGACCCCGCAGACGTAGGAGACGACGCCCTCCTCGCCGCTTTCGAGCTCGTCGAAGAGTAAGGAGGCGCGGGGGGAGGTGGCGCAGACGCTACAGAAAATGGCGACGGGGCAGACGCAGACGGACTCACAGAAAAAAGATAGTCATAAAACAGTGGCAACCAAACTTTATAAGACGCTGCTACATCATAGGGTACTTACCACTTATATTCTGCGGCGAAAATACAACCGCCCAGAACTTTGCCACTCACTCGGACGACATGATAAGCAAAGGACCGTACGGGGGGGGCATGACTACCACCAAATTCACTCTGAGAATACTGTACGACGAGTTTACCAGGTTTATGAACTTTTGGACTGTCAGTAACGAAGACCTAGACCTGTGTAGATACGTGGGCTGCAAACTAATATTTTTTAAACACCCCACGGTGGACTTTATAGTACAGATAAACACTCAGCCTCCTTTCTTAGACACGCACCTCACCGCGGCCAGCATACACCCGGGCATCATGATGCTCAGCAAGAGACACATACTAATACCCTCTCTAAAGACCCGGCCCAGCAGAAAACACAGGGTGGTCGTCAGGGTGGGCGCCCCAAGACTTTTTCAGGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGACCTGTGTGACACAGTTCTGCTTTCCATATTCGCAACCGCCTGCGACTTGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACAACCCTTGCGTCAACTTCCAGATCCTGGGGCCCCAGTACAAAAAACACCTTAGTATTAGCTCCACTATGGATGACACTAACAAAGCACATTATGAAGAAAACTTATTTAATAAAACTGAACTATACAACACCTTTCAAACCATAGCTCAGCTTAGAGACACAGGACAAACTGCAAACGCTAGTCCTAATTGGAATGAGGTCCAGAATACAGCAGCACTTCAGTTATCAGGTGCAAATGCCACTAGCAGCAAAGACACTTGGTATAAAGGTAATACATACACGAAAGACATATCAAAGTTAGCAGAAAAAACCAGACAAAGATTTAAAGCTGCAACAATAGCAGCACTACCAAACTACCCCACAATAATGTCCACAGACCTATATGAATACCACTCAGGCATATACTCCAGCATATATTTATCAGCTGGCAGGAGCTACTTTGAAACCACCGGGGCCTACTCTGACATTATATACAACCCTTTCACAGACAAAGGCACAGGCAACATAATCTGGATAGACTACCTCACAAAAGAAGACACCATTTTTGTAAAAAACAAAAGCAAATGCGAGATAATGGACATGCCCCTGTGGGCGGCCTGCACAGGATACACAGAGTTTTGTGCAAAGTATACAGGCGACTCTGCCATTATCTACAATGCAAGAATACTCATAAGATGCCCATACACTGAGCCCATGTTAATAGACCACTCAGACCCAAACAAAGGCTTCGTTCCCTACTCATTTAACTTTGGCAACGGAAAGATGCCCGGAGGCAGCTCCAACGTACCGATAAGAATGAGAGCCAAATGGTACGTGAACATATTCCACCAAAAGGAGGTTCTAGAGGCTATAGTACAAAGCGGACCGTTCGGGTACAAGGGCGACATAAAATCAGCTGTACTAGCCATGAAATACAGATTTCACTGGAAGTGGGGCGGAAACCCTATATCCAAACAGGTCGTCAGGAATCCCTGCTCCAACTCCAGCTCATCCGCGGCCCATAGAGGACCTCGCAGCGTACAAGCGGTTGACCCGAAATACAATACCTCAGAGGTCACGTGGCACTCGTGGGACATTAGACGAGGACTCTTTGACAAAGCAGGTATTAAAAGAATGCAACAGGAATCAGATGCTCTTTACATTCCTCCAGGACCAATCAAGAGACCTCGCAGGGACACCAACGCCCAAGACCCAGAAGAGCAAAACGAAAGCTCAGGTTTCAGAGTCCAGCAGCGACTCCCGTGGGTCCACTCCAGCCAAGAGACGCAAAGCTTCCAAGAAGAGACGGAGGCGCAGGGGTCGGTACAAGACCAACTACTCCTCCAGCTCCGAGAGCAGCGAGTTCTCCGACTCCAGCACCAGCAACTCGCAACCCAAGTCCTCAAAGTCCAAGCAGGGCACAGCCTACACCCCCTATTATCTTCCCAAGCATAA 136 CAF05741.1 AJ620226.1 ATGCGTTTTTCCAGGATTGCTCGCTCGAAAAGGAAAGTGCCACTGCCAACACTGCCAATACCACCGCCGCCTGGGACTATGAGCTGGCGCCCTCCGGTCCACAATGCCGCTGGAATCGACCGTAACTGGTTCGAATCCTGTTTCAGATCTCACGCTAGCAGTTGCGGCTGTGGAAATTTTATTGGCCATCTTAATACTCTCGCTACTCGCTACGGCTTTACTCCTGGGCCCGCGCCGCCGCCTGGTGGTCCAGGCCCGCGGCCGCCAGTACCAGTGAGGCCCCGGCACCTGGCCGGAGACGGTAACCAGCCCAGGGCCCTGCCATGGCGTGGGGATGGTGGAGACGCAGACGCTGGCCCACCTACAGAAGGTGGCGGCGCTGGAGACGCCGCAGGAGAGTACCGCGACGAAGACCTCGAAGAGCTGTTCGCCGCTATGGAAAGAGACGAGTAA 137 CAF05742.1 AJ620226.1 ATGGTGGAGACGCAGACGCTGGCCCACCTACAGAAGGTGGCGGCGCTGGAGACGCCGCAGGAGAGTACCGCGACGAAGACCTCGAAGAGCTGTTCGCCGCTATGGAAAGAGACGAGTAAGGAGGCGCCGGTGGGGAGGCGGCGGTACCGAAGGGGCTACAGACGCAGGGTCGCGGTCAGACTGAGACGCAGACGCAGACGGGGACGTAAGAGACTTGTACTTACTCAGTGGCAGCCCCAGACCCGTAGAAAGTGCACCATCACCGGGTACCTCCCGGTGGTATGGTGCGGCTACCTCCGGGCCGCCAAAAACTATGCCTACCACTCTGACGACTCCACAAAGCAGCCGGACCCCTTTGGGGGCGCGCTGAGCACTACCTCCTTTAACCTTAAGGTGCTGTACGACCAGCACCAGAGAGGACTCAACAGGTGGTCTTTCCCTAACGACCAACTGGACCTAGCTCGCTACAGGGGGTGCACACTTACGTTCTACAGACAGAAAGCCACTGACTTTATAGCTATTTATGACATCTCCGCCCCATACAAACTAGACAAGTACAGCTCTCCCAGCTATCACCCCGGCAACATGATAATGCAGAAAAAGAAAATTCTCATTCCCAGCTACGACACTAACCCCAGGGGCCGCCAAAAAATAGTAGTTAAAATCCCCCCCCCTAAACTGTTCGTGGATAAGTGGTATGCACAGGAGGACCTGTGCGACGTTAATCTTGTGACACTTGCGGTCAGCGCAGCTTCCTTTACACATCCGTTCGGCTCACCACTAACGAACAACCCTTGTGTAACCTTCCAGGTACTTGACTCAATATACTATTCCGTAATAGGTTACGGTTCCTCAGATCAGAAAAAAAAACAAGTACTTGAAACTCTCTATAACGAAAATGCATACTGGGCCTCACACTTAACTCCTTACTTTACCACTGGCCTTAAAATTCCATATCCAGATACTAAGAATCCCAGCACTACTGCATCTGTTACTCCAAACACGCTATTTACAACAGGTAGCTACGACTCAAACATTAAAATAGCAGGAGACAGCAACTACAACTGGTACCCCTACAACCTTAAAAACAAAATAGACAAACTTCATAAAATTAGAGAACAATACTTTAAATGGGAAACAGATGAAGGCCCCCAAGCCACATCTGATTATGGCAAACACCACACTTGGACTAAACCCACCGATGACTACTACGAATACCACCTAGGTTTATTTAGTCCCATATTCATAGGACCCACCAGAAGCAACAAACTATTTGCAACCGCCTACCAGGACGTTACTTACAACCCCCTAAACGACAAGGCGGTGGGAAACAAGTTCTGGTTTCAGTACAACACAAAAGCAGACACCCAGGTGGCCAAACAAGGCTGCTACTGCATGCTAGAAGACATTCCCCTCTGGGCCGCCATGTATGGCTACTCTGACTTTATAGAGACCGAGCTAGGCCCCTTCCAAGACGCAGAGACGGTGGGCTATATCTGTGTAATATGCCCCTACACCGAGCCCCCCATGTACAACAAACACAATCCCATGCAGGGTTACGTGTTTTATGACTCGTTTTTTGGCAATGGCAAGTGGATAGACGGACGGGGACACATAGAGCCTTACTGGCTCTGCCGCTGGAGGCCAGAAATGCTTTTCCAGCAGCAGGTTATGAGAGACATTGTGCAGACCGGGCCCTGGAGCTATAAAGACGAAAGCAAAAACTGTGTTCTGCCCATGAAGTATAAGTTCAGATTCACATGGGGCGGCAATATGGTCTCCCAACAGACAATCAGAAACCCCTGCAAGACTGACGGACAACTTGCCCCCTCCGGTAGACAGCCTAGAGAAGTACAAGTTGTTGACCCACTCACCATGGGTCCCCGCTGGGTTTTCCACTCCTGGGACTGGAGACGTGGCTACCTTAGTGAGACAGCTCTCAGACGCCTGCGAGAAAAACCACTCGACTATGAGGCGTATATGCAAAAACCAAAAAGACCTAGACTGTTCCCTGTTACAGAGGGCGACGACCAGTCCCCGCAGCAAGGCGACGACTGGTGTTCAGAGGAAGAAAAGTCGCCGCAGTTTACCGAAGAGACGACGCAGACGCTACAGCTCCAGCTCCAGCGCCAGCTCCGGCGACAGCAGCGACTCGGAGAGCAGCTCCAACTCCTACAACACCACCTCCTCAAAACGCAAGCGGGCCTCCAAATAAACCCATTATTATTGGTCCGGCAGTAA 138 CAF05743.1 AJ620227.1 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAGGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGTTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAGACCTCCGATGCACAATGTCACGGGGATCCAACGCCTGTGGTACGAGTCCTTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTGTACTTCACATTACTGCACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGTCATCGGGAATAGATCCCACTCCGCCCATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAACCCCCACAGGTTGACTCCAGACCGGCCCTGCCATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGCTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTAGACCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 139 CAF05744.1 AJ620227.1 ATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGCTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTAGACCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGACGCAGACGGTGGAGGAGGGGGCGACCCAGACGCAGGCTGTACCGACGCTACAGACGCAAAAAACGTAGGAGACGAAAGCCCAAAATAATCTTAAAACAATGGCAGCCAGACATTGTAAAGAGGTGCTACATAGTGGGCTACATTCCTGCCATAATATGTGGGGCGGGCACCTGGTCTCACAACTACACCAGCCACCTCCTAGACATTATCCCCAAAGGACCCTTTGGAGGAGGGCACAGCACTATGAGGTTCTCCCTAAAAGTACTCTTTGAAGAACACCTCAGACACTTAAACTTTTGGACAAAAAGCAACCAGGACCTAGAACTCATAAGATACTTTAGATGCTCCTTTAAATTCTATAGAGACCAAGACACAGACTACATAGTACACTACAGCAGAAAAACTCCCCTGGGAGGAAACAGACTAACAGCGCCTAGCCTACACCCCGGTGTACAGATGCTTAGCAAAAACAAAATATTAGTACCTAGCTATGCTACAAAACCCAAGGGTGGGAGCTATGTAAAAGTAACCATAGCACCCCCCACACTACTAACTGACAAGTGGTACTTTAGCAAAGACATTTGTGACACAACCTTGGTTAACTTAGACGTTGTACTCTGCAACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCATCACATTCCAAGTTCTGCATTCCTTGTACAACGACTTCCTCTCCATAGTAGATACTGAAAATTACAAAACCACTTTTGTTACTACACTGACAACAAAATTAGGTACAACATGGGGTTCAAGACTAAATACATTTAGAACAGAAGGCTGCTACTCACACCCTAAACTACCTAAAAAACAACTAATTGCTGCAAATGACACAACATACTTTACATCACCTGATGGGCTCTGGGGAGACGCAGTTTTCGACATCTCAAAACCTCAAGTAATTACCGAAAATATGGAGTCTTACGCTAACTCAGCCAAACAAAGAGGGGTGAACGGAGACCCCGCTTTTTGCCACCTAACAGGAATATACTCACCTCCCTGGCTAACACCAGGCAGAATATCCCCTGAAACCCCAGGACTTTACACAGACGTGACTTACAACCCATACGCTGACAAAGGAGTAGGCAACAGAATATGGGTCGACTACTGCAGTAAAAAAGGCAACAAATATGACAATACAAGTAAATGCCTTTTAGAAGACATGCCACTATGGATGGTATGCTTTGGATACGTAGACTGGGTAAAAAAAGAGACTGGCAACTGGGGTATTCCACTATGGGCTAGAGTACTTATCAGAAGCCCATACGCTGTTCCAAAACTGTATAATGAAGCAGACCCAAACTATGGATGGGTACCTATTTCTTACTACTTTGGAGAAGGCAAAATGCCAAACGGAGACATGTACGTACCATTTAAAATAAGAATGAAATGGTACCCTTCAATGTGGAACCAAGAGCCAGTGTTAAATGACTTAGCAAAGAGCGGACCGTTTGCATACAAAAACACAAAAACAAGCGTGACTGTGACTGCCAAATATAAATTTACATTTAACTTCGGGGGCAACCCCGTACCCTCACAGATTGTACAAGATCCCTGCACACAGTCCACCTACGACATCCCCGGCACCGGTAACCTGCCTCGCAGAACACAAGTCATTGACCCGAAATTCCTCGGTCCCCACTATTCCTTCCACCGGTGGGACTTCAGGCGTGGCCTCTTTGGCTCACAAGCTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACCAACAACTTCTGAGTTTTTATTCTCAGGCCCAAAGAGACCCAGAATCGATCAAGGTCCTTACATCCCGCCAGAAAAAGACTCAGGTTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGAGCAGCTCGGAGACCGAGGCAGAGACAGAAGCCCCCTCGGAAGAAGAGCCGGAGAACCAAGAAGAACAAGTACTCCAGTTGCAGCTCAGACAGCAGCTTCGAGAACAGCGAAAACTCAGACAGGGAATCCAGTGCCTATTCGAGCAACTGATAACAACCCAACAGGGGGTCCACAAAAACCCATTGTTAGAGTAG 140 CAF05745.1 AJ620228.1 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGTTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAGACCTCCGATGCACAATGTCACGGGGATCCAACGCCTGTGGTACGAGTCCCTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTGTACTTCACATTACTGCACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGTCATCGGGAATAGATCCCACTCCGCCCATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAACCCCCACAGGTTGACTCCAGACCGGCCCTGCCATGGCATGGAGATGGTGGGAGCGACGGAGGCGCTGGTGGCTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTAGACCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 141 CAF05746.1 AJ620228.1 ATGGCATGGAGATGGTGGGAGCGACGGAGGCGCTGGTGGCTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTAGACCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGACGCAGACGGTGGAGGAGGGGGCGACCCAGACGCAGACTGTACCGACGCTACAGACGCAAAAAACGTAGGAGACGAAAGCCCAAAATAATCTTAAAACAATGGCAGCCAGACATTGTAAAGAGGTGCTACATAGTGGGCTACATTCCTGCCATAATATGTGGGGCGGGCACCTGGTCTCACAACTACACCAGCCACCTCCTAGACATTATCCCCAAAGGACCCTTTGGAGGAGGGCACAGCACTATGAGGTTCTCCCTAAAAGTACTCTTTGAAGAACACCTCAGACACTTAAACTTTTGGACAAAAAGCAACCAGGACCTAGAACTCATAAGATACTTTAGATGCTCCTTTAAATTCTATAGAGACCAAGACACAGACTACATAGTACACTACAGCAGAAAAACTCCCCTGGGAGGAAACAGACTAACAGCGCCTAGCCTACACCCCGGTGTACAGATGCTTAGCAAAAACAAAATATTAGTACCTAGCTATGCTACAAAACCCAAGGGTGGGAGCTATGTAAAAGTAACCATAGCACCCCCCACACTACTAACTGACAAGTGGTACTTTAGCAAAGACATTTGTGACACAACCTTGGTTAACTTAGACGTTGTACTCTGCAACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCATCACATTCCAAGTTCTGCATTCCTTGTACAACGACTTCCTCTCTATAGTAGATACTGAAAATTACAAAACCACTTTTGTTACTACACTGACAACAAAATTAGGTACAACATGGGGTTCAAGACTAAATACATTTAGAACAGAAGGCTGCTACTCACACCCTAAACTACCTAAAAAACAACTAATTGCTGCAAATGACACAACATACTTTACATCACCTGATGGGCTCTGGGGAGACGCAGTTTTCGACATCTCAAAACCTCAAGTAATTACCGAAAATATGGAGTCTTACGCTAACTCAGCCAAACAAAGAGGGGTGAACGGAGACCCCGCTTTTTGCCACCTAACAGGAATATACTCACCTCCCTGGCTAACACCAGGCAGAATATCCCCTGAAACCCCAGGACTTTACACAGACGTGACTTACAACCCATACGCTGACAAAGGAGTAGGCAACAGAATATGGGTCGACTACTGCAGTAAAAAAGGCAACAAATATGACAATACAAGTAAATGCCTTTTAGAAGACATGCCACTATGGATGGTATGCTTTGGATACGTAGACTGGGTAAAAAAAGAGACTGGCAANTGGGGTATTCCACTATGGGCTAGAGTACTTATCAGAAGCCCATACACTGTTCCAAAACTGTATAATGAAGCAGACCCAAACTATGGATGGGTACCTATTTCTTACTACTTTGGAGAAGGCAAAATGCCAAACGGAGACATGTACGTACCATTTAAAATGAGAATGAAATGGCACCCTTCAATGTGGAACCAAGAGCCAGTGTTAAATGACTTAGCAAAGAGCGGACCGTTTGCATACAAAAACACAAAAACAAGCGTGACTGTGACTGCCAAATATAAATTTACATTTAACTTCGGGGGCAACCCCGTACCCTCACAGATTGTACAAGGTCCCTGCACACAGTCCACCTACGACATCCCCGGCACCGGTAACCTGCCTCGCAGAATACAGGTCATTGACCCGAAATTCCTCGGTCCCCACTATTCCTTCCACCGGTGGGACTTCAGGCGTGGCCTCTTTGGCTCACAAGCTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACCAACAACTTCTGAGTTTTTATTCTCAGGCCCAAAGAGACCCAGAATCGATCAAGGTCCTTACATCCCGCCAGAAAAAGACTCAGGTTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGAGCAGCTCGGAGACCGAGGCAGAGACAGAAGCCCCCTCGGAAGAAGAGCCGGAGAACCAAGAAGAACAAGTACTCCAGTTGCAGCTCAGACAGCAGCTTCGAGAACAGCGAAAACTCAGACAGGGAATCCAGTGCCTATTCGAGCAACTGATAACAACCCAACAGGGGGTCCACAAAAACCCATTGTTAGAGTAG 142 CAF05747.1 AJ620229.1 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGTTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAGACCTCCGATGCACAATGTCACGGGGATCCAACGCCTGTGGTACGAGTCCCTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTGTACTTCACATTACCGCACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGTCATCGGGAATAGATCCCACTCCGCCCATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAACCCCCACAGGTTGACTCCAGACCGGCCCTGCCATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGCTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTAGACCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 143 CAF05748.1 AJ620229.1 ATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGCTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTAGACCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGACGCAGACGGTGGAGGAGGGGGCGACCCAGACGCAGACTGTACCGACGCTACAGACGCAAAAAACGTAGGAGACGAAAGCCCAAAATAATCTTAAAACAATGGCAGCCAGACATTGTAAAGAGGTGCTACATAGTGGGCTACATTCCTGCCATAATATGTGGGGCGGGCACCTGGTCTCACAACTACACCAGCCACCTCCTAGACATTATCCCCAAAGGACTCTTTGGAGGAGGGCACAGCACTATGAGGTTCTCCCTAAAAGTACTCTTTGAAGAACACCTCAGACACTTAAACTTTTGGACAAAAAGCAACCAGGACCTAGAACTCATAAGATACTTTAGATGCTCCTTTAAATTCTATAGAGACCAAGACACAGACTACATAGTACACTACAGCAGAAAAACTCCCCTGGGAGGAAACAGACTAACAGCGCCTAGCCTACACCCCGGTGTACAGTTGCTTAGCAAAAACAAAATATTAGTACCTAGCTATGCTACAAAACCCAAGGGTGGGAGCTATGTAAAAGTAACCATAGCACCCCCCACACTACTAACTGACAAGTGGTACTTTAGCAAAGACATTTGTGACACAACCTTGGTTAACTTAGACGTTGTACTCTGCAACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCATCACATTCCAAGTTCTGCATTCCTTGTACAACGACTTCCTCTCTATAGTAGATACTGAAAATTACAAAACCACTTTTGTTACTACACTGACAACAAAATTAGGTACAACATGGGGTTCAAGACTAAATACATTTAGAACAGAAGGCTGCTACTCACACCCTAAACTACCTAAAAAACAACTAATTGCTGCAAATGACACAACATACTTTACATCACCTGATGGGCTCTGGGGAGACGCAGTTTTCAACATCTCAAAACCTCAAGTAATTACCGAAAATATGGAGTCTTACGCTAACTCAGCCAAACAAAGAGGGGTGAACGGAGACCCCGCTTTTTGCCACCTAACAGGAATATACTCACCTCCCTGGCTAACACCAGGCAGAATATCCCCTGAAACCCCAGGACTTTACACAGACGTGACTTACAACCCATACGCTGACAAAGGAGTAGGCAACAGAATATGGGTCGACTACTGCAGTAAAAAAGGCAACAAATATGACAATACAAGTAAATGCCTTTTAGAAGACATGCCACTATGGATGGTATGCTTTGGATACGTAGACTGGGTAAAAAAAGAGACTGGCAACTGGGGTATTCCACTATGGGCTAGAGTACTTATCAGAAGCCCATACACTGTTCCAAAACTGTATAATGAAGCAGACCCAAACTATGGATGGGTACCTATTTCTTACTACTTTGGAGAAGGCAAAATGCCAAACGGAGACATGTACGTACCATTTAAAATAAGAATGAAATGGCACCCTTCAATGTGGAACCAAGAGCCAGTGTTAAATGACTTAGCAAAGAGCGGACCGTTTGCATACAAAAACACAAAAACAAGCGTGACTGTGACTGCCAAATATAAATTTACATTTAACTTCGGGGGCAACCCCGTACCCTCACAGATTGTACAAGATCCCTGCACACAGTCCACCTACGACATCCCCGGCACCGGTAACCTGCCTCGCAGAATACAAGTCATTGACCCGAAATTCCTCGGTCCCCACTATTCCTTCCACCGGTGGGACTTCAGGCGTGGCCTCTTTGGCTCACAAGCTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACCAACAACTTCTGAGTTTTTATTCTCAGGCCCAAAGAGACCCAGAATCGATCAAGGTCCTTACATCCCGCCAGAAAAAGACTCAGGTTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGAGCAGCTCGGAGACCGAGGCAGAGACAGAAGCCCCCTCGGAAGAAGAGCCGGAGAACCAAGAAGAACAAGTACTCCAGTTGCAGCTCAGACAGCAGCTTCGAGAACAGCGAAAACTCAGACAGGGAATCCAGTGCCTATTCGAGCAACTGATAACAACCCAACAGGGGGTCCACAAAAACCCATTGTTAGAGTAG 144 CAF05780.1 AJ620230.1 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAAACCTCCGGTACACAATGTCACGGGGATCCAACGCATGTGGTATGAGTCCTTTCACCGTGGCCACGCTTCTTTTTGTGGTTGTGGGAATCCTATACTTCACATTACTGCACTTGCTGAAACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGCCACCGGGAGTAGACCCCAACCCCCACATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGGGCCCTCACAGGTTGATTCGAGACCAGCCCTGACATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 145 CAF05781.1 AJ620230.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGGCGCAGACGGTGGAGGAGGGGGAGACGAAAAACAGGGACTTACAGACGCAGGAGACGCTTTAGACGCAGGAGACGAAAAGCAAAACTTATAATAAAACTGTGGCAACCTGCAGTAATTAAAAGATGCAGAATAAAGGGATACATACCACTGATTATAAGTGGGAACGGTACCTTTGCCACAAACTTTACCAGTCACATAAATGACAGAATAATGAAAGGCCCCTTCGGGGGAGGACACAGCACTATGAGGTTCAGCCTCTACATTTTGTTTGAGGAGCACCTCAGACACATGAACTTCTAG 146 CAF05782.1 AJ620230.1 ATGGCAGTTGAGGCTGACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACACTTGCATCAGCTTCCAGGTCCTTAGTTCCGTTTACAACAACTACCTCAGTATTAATACCTTTAATAATGACAACTCAGACTCAAAGTTAAAAGAATTTTTAAATAAAGCATTTCCGACAACAGGCACAAAAGGAACAAGTTTAAATGCACTAAATACATTTAGAACAGAAGGATGCATAAGTCACCCACAACTAAAAAAACCAAACCCACAAATAAACAAACCATTAGAGTCACAATACTTTGCACCTTTAGATGCCCTCTGGGGAGACCCCATATACTATAATGATCTAAATGAAAACAAAAGTTTGAACGATATCATTGAGAAAATACTAATAAAAAACATGATTACATACCATGCAAAACTAAGAGAATTTCCAAATTCATACCAAGGAAACAAGGCCTTTTGCCACCTAACAGGCATATACAGCCCACCATACCTAAACCAAGGCAGAATATCTCCAGAAATATTTGGACTGTACACAGAAATAATTTACAACCCTTACACAGACAAAGGAACTGGAAACAAAGTATGGATGGACCCACTAACTAAAGAGAACAACATATATAAAGAAGGACAGAGCAAATGCCTACTGACTGACATGCCCCTATGGACTTTACTTTTTGGATATACAGACTGGTGTAAAAAGGACACTAATAACTGGGACTTACCACTAAACTACAGACTAGTACTAATATGCCCTTATACCTTTCCAAAATTGTACAATGAAAAGGTAAAAGACTATGGGTACATCCCGTACTCCTACAAATTCGGAGCGGGTCAGATGCCAGACGGCAGCAACTACATACCCTTTCAGTTTAGAGCAAAGTGGTACCCCACAGTACTACACCAGCAACAGGTAATGGAGGACATAAGCAGGAGCGGGCCCTTTGCACCTAAGGTAGAAAAACCAAGCACTCAGCTGGTAATGAAGTACTGTTTTAACTTTAACTGGGGCGGTAACCCTATCATTGAACAGATTGTTAAAGACCCCAGCTTCCAGCCCACCTATGAAATACCCGGTACCGGTAACATCCCTAGAAGAATACAAGTCATCGACCCGCGGGTCCTGGGACCGCACTACTCGTTCCGGTCATGGGACATGCGCAGACACACATTTAGCAGAGCAAGTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACAAGAAACTTCTGACCTTGTATTCTCAGGCCCAAAAAAGCCTCGGGTCGACATCCCAAAACAAGAAACCCAAGAAGAAAGCTCACATTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGGAGACCGAGGAAGAAAGCGAGACAGAAGCCCTCTCGCAAGAGAGCCAAGAGGTCCCCTTCCAACAGCAGTTGCAGCAGCAGTACCAAGAGCAGCTCAAGCTCAGACAGGGAATCAAAGTCCTCTTCGAGCAGCTCATAAGGACCCAACAAGGGGTCCATGTAAACCCATGCCTACAGTAG 147 CAF05749.1 AJ620231.1 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAAACCTCCGGTACACAATGTCACGGGGATCCAACGCATGTGGTATGAGTCCTTTCACCGTGGCCACGCTTCTTTTTGTGGTTGTGGGAATCCTATACTTCACATTACTGCACTTGCTGAAACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGCCACCGGGAGTAGACCCCAACCCCCACATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAGCCCTCACAGGTTGATTCGAGACCAGCCCTGACATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 148 CAF05750.1 AJ620231.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGGCGCAGACGGTGGAGGAGGGGGAGACGAAAAACAAGGACTTACAGACGCAGGAGACGCTTTAGACGCAGGGGACGAAAAGCAAAACTTATAATAAAACTGTGGCAACCTGCAGTAATTAAAAGATGCAGAATAAAGGGATACATACCACTGATTATAAGTGGGAACGGTACCTTTGCCACAAACTTTACCAGTCACATAAATGACAGAATAATGAAAGGCCCCTTCGGGGGAGGACACAGCACTATGAGGTTCAGCCTCTACATTTTGTTTGAGGAGCACCTCAGACACATGAACTTCTGGACCAGAAGCAACGATAACCTAGAGCTAACCAGATACTTGGGGGCTTCAGTAAAAATATACAGGCACCCAGACCAAGACTTTATAGTAATATACAACAGAAGAACCCCTCTAGGAGGCAACATCTACACAGCACCCTCTCTACACCCAGGCAATGCCATTTTAGCAAAACACAAAATATTAGTACCAAGTTTACAGACAAGACCAAAGGGTAGAAAAGCAATTAGACTAAGAATAGCACCCCCCACACTCTTTACAGACAAGTGGTACTTTCAAAAGGACATAGCCGACCTCACCCTTTTCAACATCATGGCAGTTGAGGCTGACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACACTTGCATCAGCTTCCAGGTCCTTAGTTCCGTTTACAACAACTACCTCAGTATTAATACCTTTAATAATGACAACTCAGACTCAAAGTTAAAAGAATTTTTAAATAAAGCATTTCCAACAACAGGCACAAAAGGAACAAGTTTAAATGCACTAAATACATTTAGAACAGAAGGATGCATAAGTCACCCACAACTAAAAAAACCAAACCCACAAATAAACAAACCATTAGAGTCACAATACTTTGCACCTTTAGATGCCCTCTGGGGAGACCCCATATACTATAATGATCTAAATGAAAACAAAAGTTTGAACGATATCATTGAGAAAATACTAATAAAAAACATGATTACATACCATGCAAAACTAAGAGAATTTCCAAATTCATACCAAGGAAACAAGGCCTTTTGCCACCTAACAGGCATATACAGCCCACCATACCTAAACCAAGGCAGAATATCTCCAGAAATATTTGGACTGTACACAGAAATAATTTACAACCCTTACACAGACAAAGGAACTGGAAACAAAGTATGGATGGACCCACTAACTAAAGAGAACAACATATATAAAGAAGGACAGAGCAAATGCCTACTGACTGACATGCCCCTATGGACTTTACTTTTTGGATATACAGACTGGTGTAAAAAGGACACTAATAACTGGGACTTACCACTAAACTACAGACTAGTACTAATATGCCCTTATACCTTTCCAAAATTGTACAATGAAAAAGTAAAAGACTATGGGTACATCCCGTACTCCTACAAATTCGGAGCGGGTCAGATGCCAGACGGCAGCAACTACATACCCTTTCAGTTTAGAGCAAAGTGGTACCCCACAGTACTACACCAGCAACAGGTAATGGAGGACATAAGCAGGAGCGGGCCCTTTGCACCTAAGGTAGAAAAACCAAGCACTCAGCTGGTAATGAAGTACTGTTTTAACTTTAACTGGGGCGGTAACCCTATCATTGAACAGATTGTTAAAGACCCCAGCTTCCAGCCCACCTATGAAATACCCGGTACCGGTAACATCCCTAGAAGAATACAAGTCATCGACCCGCGGGTCCTGGGACCGCACTACTCGTTCCGGTCATGGGACATGCGCAGACACACATTTAGCAGAGCAAGTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACAAGAAACTTCTGACCTTGTATTCTCAGGCCCAAAAAAGCCTCGGGTCGACATCCCAAAACAAGAAACCCAAGAAGAAAGCTCACATTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGGAGACCGAGGAAGAAAGCGAGACAGAAGCCCTCTCGCAAGAGAGCCAAGAGGTCCCCTTCCAACAGCAGTTGCAGCAGCAGTACCAAGAGCAGCTCAAGCTCAGACAGGGAATCAAAGTCCTCTTCGAGCAGCTCATAAGGACCCAACAAGGGGTCCATGTAAACCCATGCCTACGGTAG 149 CAF05751.1 AJ620232.1 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAAACCTCCGGTACACAATGTCACGGGGATCCAACGCATGTGGTATGAGTCCTTTCACCGTGGCCACGCTTCTTTTTGTGGTTGTGGGAATCCTATACTTCACATTACTGCACTTGCTGAAACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGCCACCGGGAGTAGACCCCAACCCCCACATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAGCCCTCACAGGTTGATTCGAGACCAGCCCTGACGTGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 150 CAF05752.1 AJ620232.1 ATGAAAGGCCCCTTCGGGGGAGGACACAGCACTATGAGGTTCAGCCTCTACATTTTGTTTGAGGAGCGCCTCAGACACATGAACTTCTGGACCAGAAGCAACGATAACCTAGAGCTAACCAGATACTTGGGGGCTTCAGTAAAAATATACAGGCACCCAGACCAAGACTTTATAGTAATATACAACAGAAGAACCCCTCTAGGAGGCAACATCTACACAGCACCCTCTCTACACCCAGGCAATGCCATTTTAGCAAAACACAAAATATTAGTACCAAGTTTACAGACAAGACCAAAGGGTAGAAAAGCAATTAGACTAAGAATAGCACCCCCCACACTCTTTACAGACAAGTGGTACTTTCAAAAGGACATAGCCGACCTCACCCTTTTCAACATCATGGCAGTTGAGGCTGACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGGCAACACTTGCATCAGCTTCCAGGTCCTTAATTCCGTTTACAACAACTACCTCAGTATTAATACCTTTAATAATGACAACTCAGACTCAAAGTTAAAAGAATTTTTAAATAAAGCATTTCCAACAACAGGCACAAAAGGAACAAGTTTAAATGCACTAAATACATTTAGAACAGAAGGATGCATAAGTCACCCACAACTAAAAAAACCAAACCCACAAATAAACAAACCATTAGATTCACAATACTTTGCACCTTTAGACGCCCTCTGGGGAGACCCCATATACTATAATGATCTAAATGAAAAGAAAAGTTTGAAGGATATCATTGAGAACATACTAATAAAAAACATGATTACATACCATGAAAAACTAAGAGAGTTTCCAAATTCATACCAAGGAAACAAGGCCTTTTGCCACCTAACAGGCATATACAGCCCACCATACCTAAACCAAGGCAGAATATCTCCAGAAATATTTGGACTGTACACAGAAATAATTTACAACCCTTACACAGACAAAGGAACTGGAAACAAAGTATGGATGGACCCACTAACTAAAGAGAACAACATATATAAAGAAGGACAGAGCAAATGCCTACTGACTGACATGCCCCTATGGACTTTACTTTTTGGATATACAGACTGGTGTAAAAAGGACACTAATAACTGGGACTTACCACTAAACTACAGACTAGTACTAATATGCCCTTATACCTTTCCAAAATTGTACAATGAAAAGGTAAAAGACTATGGGTACATCCCGTACTCCTACAAATTCGGAGCGGGTCAGATGCCAGACGGCAGCAACTACATACCCTTTCAGTTTAGAGCAAAGTGGTACCCCACAGTACTACACCAGCAACAGGTAATGGAGGACATAAGCAGGAGCGGGCCCTTTGCACCTAAGGTAGAAAAACCAGGCACTCAGCTGGTAATGAAGTACTGTTTTAACTTTAACTGGGGCGGTAACCCTATCATTGAACAGATTGTTAAAGACCCCAGCTTCCAGCCCACCTATGAAATACCCGGTACCGGTGACATCCCTAGAAGAATACAAGTCATCGACCCGCGGGTCCTGGGACCGCACTACTCGTTCCGGTCATGGGACACGCGCAGACACACATTTAGCAGAGCAAGTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACAAGAAGCTTCTGACCTTGTATTCTCAGGCCCAAAAAAGCCTCGGGTCGACATCCCAAAACAAGAAACCCAAGAAGAAAGCTCACATTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGGAGACCGAGGAAGAAAGCGAGACAGAAGCCCTCTCGCAAGAGAGCCAAGAGGTCCCCTTCCAACAGCAGTTGCAGCAGCAGTACCAAGAGCAGCTCAAGCTCAGACAGGGAATCAAAGTCCTCTTCGAGCAGCTCATAAGGACCCAACAAGGGGTCCATGTAAACCCATGCCTACAGTAG 151 CAF05753.1 AJ620233.1 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAAACCTCCGGTACACAATGTCACGGGGATCCAACGCATGTGGTATGAGTCCTTTCACCGTGGCCACGCTTCTTTTTGTGGTTGTGGGAATCCTATACTTCACATTACTGCACTTGCTGAAACATATGGCCGTCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGCCACCGGGAGTAGACCCCAACCCCCACATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAGCCCTCACAGGTTGATTCGAGACCAGCCCTGACATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 152 CAF05754.1 AJ620233.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAAGGGGGCGCAGACGGTGGAGGAGGGGGAGACGAAAAACAAGGACTTACAGACGCAGGAGACGCTTTAGACGCAGGAGACGAAAAGCAAAACTTATAGTAAAACTGTGGCAACCTGCAGTAATTAAAAGATGCAGAATAAAGGGATACATACCACTGATTATAGGTGGGAACGGTACCTTTGCCACAAACTTTACCAGTCACATAAATGACAGAATAATGAAAGGCCCCTTCGGGGGAGGACACAGCACTATGAGGTTCAGCCTCTACATTTTGTTTGAGGAGCACCTCAGACACATGAACTTCTGGACCAGAAGCAACGATAACCTAGAGCTAACCAGATACTTGGGGGCTTCAGTAAAAATATACAGGCACCCAGACCAAGACTTTATAGTAATATACAACAGAAGAACCCCTCTAGGAGGCAACATCTACACAGCACCCTCTCTACACCCAGGCAATGCCATTTTAGCAAAACACAAAATATTAGTACCAAGTTTACAGACAAGACCAAAGGGTAGAAAAGCAATTAGACTAAGAATAGCACCCCCCACACTCTTTACAGACAAGTGGTACTTTCAAAAGGACATAGCCGACCTCACCCTTTTCAACATCATGGCAGTTGAGGCTGACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACACTTGCATCAGCTTCCAGGTCCTTAGTTCCGTTTACAACAACTACCTCAGTATTAATACCTTTAATAATGACAACTCAGACTCAAAGTTAAAAGAATTTTTAAATAAAGCATTTCCAACAACAGGCACAAAAGGAACAAGTTTAAATGCACTAAATACATTTAGAACAGAAGGATGCATAAGTCACCCACAACTAAAAAAACCAAACCCACAAATAAACAAACCATTAGAGTCACAATACTTTGCACCTTTAGATGCCCTCTGGGGAGACCCCATATACTATAATGATCTAAATGAAAACAAAAGTTTGAACGATATCATTGAGAAAATACTAATAAAAAACATGATTACATACCATGCAAAACTAAGAGAATTTCCAAATTCATACCAAGGAAACAAGGCCTTTTGCCACCTAACAGGCATATACAGCCCACCATACCTAAACCAAGGCAGAATATCTCCAGAAATATTTGGACTGTACACAGAAATAATTTACAACCCTTACACAGACAAAGGAACTGGAAACAAAGTATGGATGGACCCACTAACTAAAGAGAACAACATATATAAAGAAGGACAGAGCAAATGCCTACTGACTGACATGCCCCTATGGACTTTACTTTTTGGATATACAGACTGGTGTAAAAAGGACACTAATAACTGGGACTTACCACTAAACTACAGACTAGTACTAATATGCCCTTATACCTTTCCAAAATTGTACAATGAAAAGGTAAAAGACTATGGGTACATCCCGTACTCCTACAAATTCGGAGCGGGTCAGATGCCAGACGGCAGCAACTACATACCCTTTCAGTTTAGAGCAAAGTGGTACCCCACAGTACTACACCAGCAACAGGTAATGGAGGACATAAGCAGGAGCGGGCCCTTTGTACCTAAGGTAGAAAAACCAAGCACTCAGCTGGTAATGAAGTACTGTTTTAACTTTAACTGGGGCGGTAACCCTATCATTGAACAGATTGTTAAAGACCCCAGCTTCCAGCCCACCTATGAAATACCCGGTACCGGTAACATCCCTAGAAGAATACAAGTCATCGACCCGCGGGTCCTGGGACCGCACTACTCGTTCCGGCCATGGGACATGCGCAGACACACATTTAGCAGAGCAAGTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACAAGAAACTTCTGACCTTGTATTCTCAGGCCCAAAAAAGCCTCGGGTCGACATCCCAAAACAAGAAACCCAAGAAGAAAGCTCACATTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGGAGACCGAGGAAGAAAGCGAGACAGAAGCCCTCTCGCAAGAGAGCCAAGAGGTCCCCTTCCAACAGCAGTTGCAGCAGCAGTACCAAGAACAGCTCAAGCTCAGACAGGGAATCAAAGTCCTCTTCGAGCAGCTCATAAGGACCCAACAAGGGGTCCATGTAAACCCATGCCTACAGTAG 153 CAF05755.1 AJ620234.1 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAAACCTCCGGTACACAATGTCACGGGGATCCAACGCATGTGGTATGGGTCCTTTCACCGTGGCCACGCTTCTTTTTGTGGTTGTGGGAATCCTATACTTCACATTACTGCACTTGCTGAAACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGCCACCGGGAGTAGACCCCAACCCCCACATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAGCCCTCACAGGTTGATTCGAGACCAGCCCTGACATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTCCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 154 CAF05756.1 AJ620234.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTCCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGGCGCAGACGGTGGAGGAGGGGGAGACGAAAAACAAGGACTTACAGACGCAGGAGACGCTTTAGACGCAGGAGACGAAAAGCAAAACTTATAATAAAACTGTGA 155 CAF05757.1 AJ620234.1 ATGAAAGGCCCCTTCGGGGGAGGACACAGCACTATGAGGTTCAGCCTCTACATTTTGTTTGAGGAGCACCTCAGACACATGAACTTCTGGACCAGAAGCAACGATAACCTAGAGCTAACCAGATACTTGGGGGCTTCAGTAAAAATATACAGGCACCCAGACCAAGACTTTATAGTAATATACAACAGAAGAACCCCTCTAGGAGGCAACATCTACACAGCACCCTCTCTACACCCAGGCAATGCCATTTTAGCAAAACACAAAATATTAGTACCAAGTTTACAGACAAGACCAAAGGGTAGAAAAGCAATTAGACTAAGAATAGCACCCCCCACACTCTTTACAGACAAGTAG 156 CAF05758.1 ATGGCAGTTGAGGCTGACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACACTTGCATCAGCTTCCAGGTCCTTAGTTCCGTTTACAACAACTACCTCAGTATTAATACCTTTAATAATGACAACTCAGACTCAAAGTTAAAAGAATTTTTAAATAAAGCATTTCCAACAACAGGCACAAAAGGAACAAGTTTAAATGCACTAAATACATTTAGAACAGAAGGATGCATAAGTCACCCACAACTAAAAAAACCAAACCCACAAACAAACAAACCATCAGAGTCACAATACTTTGCACCTTTAGATGCCCTCTGGGGAGACCCCATATACTATAATGATCTAAATGAAAAGAAAAGTTTCAAGAATATCATTGAGAACATACTAATAAAAAACATGATTACATACCATGAAAAACTAACAGAATTTCCAAATTCATACCAAGGAAACAAGGCCTTTTGCCACCTAACAGGCATATACAGCCCACCATACCTAAACCAAGGCAGAATATCTCCAGAAATATTTGGACTGTACACAGAAATAATTTACAACCCTTACACAGACAAAGGAACTGGAAACAAAGTATGGATGGACCCACTAACTAAAGAGAACAACATATATAAAGAAGGACAGAGCAAATGCCTACTGACTGACATGCCCCTATGGACTTTACTTTTTGGATATACAGACTGGTGTAAAAAGGACACTAATAACTGGGACTTACCACTAAACTACAGACTAGTACTAATATGCCCTTATACCTTTCCAAAATTGTACAATGAAAAGGTAAAAGACTATGGGTACATCCCGTACTCCTACAAATTCGGAGCGGGTCAGATGCCAGACGGCAGCAACTACATACCCTTTCAGTTTAGAGCAAAGTGGTACCCCACAGTACTACACCAGCAACAGGTAATGGAGGACATAAGCAGGAGCGGGCCCTTTGCACCTAAGGTAGAAAAACCAAGCACTCAGCTGGTAATGAAGTACTGTTTTAACTTTAACTGGGGCGGTAACCCTATCATTGAACAGATTGTTAAAGACCCCAGCTTCCAGCCCACCTATGAAATACCCGGTACCGGTAACATCCCTAGAAGAATACAAGTCATCGACCCGCGGGTCCTGGGACCGCACTACTCGTTCCGGTCATGGGACATGCGCAGACACACATTTAGCAGAGCAAGTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACAAGAAACTTCTGACCTTGTATTCTCAGGCCCAAAAAAGCCTCGGGTCGACATCCCAAAACAAGAAACCCAAGAAGAAAGCTCACATTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGGAGACCGAGGAAGAAAGCGAGACAGAAGCCCTCTCGCAAGAGAGCCAAGAGGTCCCCTTCCAACAGCAGTTGCAGCAGCAGTACCAAGAGCAGCTCAAGCTCAGACAGGGAATCAAAGTCCTCTTCGAGCAGCTCATAAGGACCCAACAAGGGGTCCATGTAAACCCATGCCTACAGTAG 157 CAF05759.1 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAAACCTCCGGTACACAATGTCACGGGGATCCAACGCATGTGGTATGAGTCCTTTCACCGTGGCCACGCTTCTTTTTGTGATTGTGGGAATCCTATACTTCACATTACTGCACTTGCTGAAACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGCCACCGGGAGTAGACCCCAACCCCCACATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAGCCCTCACAGGTTGATTCGAGACCAGCCCTGACATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACAGAGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTTGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 158 CAF05760.1 AJ620234.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACAGAGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTTGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGGCGCAGACGGTGGAGGAGGGGGAGACGAAAAACAAGGACTTACAGACGCAGGAGACGCTTTAGACGCAGGAGACGAAAAGCAAAACTTATAATAAAACTGTGGCAACCTGCAGTAATTAAAAGATGCAGAATAAAGGGATACATACCACTGATTATAAGTGGGAACGGTACCTTTGCCACAAACTTTACCAGTCACATAAATGACAGAATAATGAAGGGCCCCTTCGGGGGAGGACACAGCACTATGAGGTTCAGTCTCTACATTTTGTTTGAGGAGCACCTCAGACACATGAACTTCTGGACCAGAAGCAACGATAACCTAGAGCTAACCAGATACTTGGGGGCTTCAGTAAAAATATACAGGCACCCAGACCAAGACTTTATAGTAATATACAACAGAAGAACCCCTCTAGGAGGCAACATCTACACAGCACCCTCTCTACACCCAGGCAATGCCATTTTAGCAAAACACAAAATATTAGTACCAAGTTTACAGACAAGACCAAAGGGTAGAAAAGCAATTAGACTAAGAATAGCACCCCCCACACTCTTTACAGACAAGTGGTACTTTCAAAAGGACATAGCCGACCTCACCCTTTTCAACATCATGGCAGTTGAGGCTGACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACACTTGCATCAGCTTCCAGGTCCTTAGTTCCGTTTACAACAACTACCTCAGTATTAATACCTTTAATAATGACAACTCAGACTCAAAGTTAAAAGAATTTTTAAATAAAGCATTTCCAACAACAGGCACAAAAGGAACAAGTTTAAATGCACTAAATACATTTAGAACAGAAGGATGCATAAGTCACCCACAACTAAAAAAACCAAACCCACAAATAAACAAACCATTAGAGTCACAATACTTTGCACCTTTAGATGCCCTCTGGGGAGACCCCATATACTATAATGATCTAAATGAAAACAAAAGTTTGAACGATATCATTGAGAAAATACTAATAAAAAACATGATTACATACCATGCAAAACTAAGAGAATTTCCAAATTCATACCAAGGAAACAAGGCCTTTTGCCACCTAACAGGCATATACAGCCCACCATACCTAAACCAAGGCAGAATATCTCCAGAAATATTTGGACTGTACACAGAAATAATTTACAACCCTTACACAGACAAAGGAACTGGAAACAAAGTATGGATGGACCCACTAACTAAAGAGAACAACATATATAAAGAAGGACAGAGCAAATGCCTACTGACTGACATGCCCCTATGGACTTTACTTTTTGGATATACAGACTGGTGTAAAAAGGACACTAATAACTGGGACTTACCACTAAACTACAGACTAGTACTAATATGCCCTTATACCTTTCCAAAATTGTACAATGAAAAGGTAAAAGACTATGGGTACATCCCGTACTCCTACAAATTCGGAGCGGGTCAGATGCCAGACGGCAGCAACTACATACCCTTTCAGTTTAGAGCAAAGTGGTACCCCACAGTACTACACCAGCAACAGGTAATGGAGGACATAAGCAGGAGCGGGCCCTTTGCACCTAAGGTAGAAAAACCAAGCACTCAGCTGGTAATGAAGTACTGTTTTAACTTTAACTGGGGCGGTAACCCTATCATTGAACAGATTGTTAAAGACCCCAGCTTCCAGCCCACCTATGAAATACCCGGTACCGGTAACATCCCTAGAAGAATACAAGTCATCGACCCGCGGGTCCTGGGACCGCACTACTCGTTCCGGTCATGGGACATGCGCAGACACACATTTAGCAGAGCAAGTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACAAGAAACTTCTGACCTTGTATTCTCAGGCCCAAAAAAGCCTCGGGTCGACATCCCAAAACAAGAAACCCAAGAAGAAAGCTCACATTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGGAGACCGAGGAAGAAAGCGAGACAGAAGCCCTCTCGCAAGAGAGCCAAGAGGTCCCCTTCCAACAGCAGTTGCAGCAGCAGTACCAAGAGCAGCTCAAGCTCAGACAGGGAATCAAAGTCCTCTTCGAGCAGCTCATAAGGACCCAACAAGGGGTCCATGTAAACCCATGCCTACAGTAG 159 AAC28465.1 AF079173.1 ATGGCCTATGGCTGGTGGCGCCGAAGGAGAAGACGGTGGCGCAGGTGGAGACCCAGACCATGGAGGCCCCGCTGGAGGACCCGAAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGCCACCGCAGAAACGTAAGAAGACGCCGCAGAGGAGGGAGGTGGAGGAGGAGATATAGGAGATGGAAAAGAAAGGGCAGGCGCAGAAAAAAAGCTAAAATAATAATAAGACAATGGCAACCAAACTACAGAAGGAGATGTAACATAGTAGGCTACATCCCTGTACTAATATGTGGCGAAAATACTGTCAGCAGAAACTATGCCACACACTCAGACGATACCAACTACCCAGGACCCTTTGGGGGGGGTATGACTACAGACAAATTTACTTTAAGAATTCTGTATGACGAGTACAAAAGGTTTATGAACTACTGGACAGCATCTAACGAAGACCTAGACCTTTGTAGATATCTAGGAGTAAACCTGTACTTTTTCAGACACCCAGATGTAGATTTTATCATAAAAATTAATACCATGCCTCCTTTTCTAGACACAGAACTCACAGCCCCTAGACTACACCCAGGCATGCTAGCCCTAGACAAAAGAGCAAGATGGATACCTAGCTTAAAATCTATACCAGGAAAAAAACACTATATTAAAATAAGAGTAGGGGCACCAAAAATGTTCACTGATAAATGGTACCCCCAAACAGATCTTTGTGACATGGTGCTTCTAACTGTCTATGCAACCGCAGCGGATATACCATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACTCTGTGGTTGTGAACTTCCAGGTTCTGCAATCCATGTATGATAAATACATTAGCATATTACCAGACCAAAAGTCACAAAGTAAGTCACTACTTAGTAACATAGCAAATTACATTCCCTTTTATAATACCACACAAACTATAGCCCAATTAAAGCCATTTATAGATGCAGGCAATATAACATCAGGCACAGCAGCAACAACATGGGGATCATACATAAACACAACCAAATTTACTACAACAGCCACAACAACTTATACATATCCAGGCACTACAACTAACACAGTTACTATGTATTCCTCTAATGACTCCTGGTACAGAGGAACAGTATATAACAATCAAATTAAAGAGTTACCAAAAAAAGCAGCTGAATTATACTCAAAAGCAACAAAAACCTTGCTAGGAAACACCTTCACAACTGAAGACTGCACACTAGAATACCATGGAGGACTATACAGCTCAATATGGCTATCCCCTGGTAGATCTTACTTTGAAACACCAGGAGCATACACAGACATAAAGTACAATCCATTCACAGACAGAGGAGAAGGCAACATGTTATGGATAGACTGGCTAAGCAAAAAAAACATGAACTATGACAAAGTACAAAGTAAATGCTTAGTATCAGACCTACCTCTATGGGCATCAGCATATGGATATGTAGAATTTTGTGCAAAAAGTACAGGAGACCAGAACATACACATGAATGCCAGGCTACTAATAAGAAGTCCCTTTACAGACCCACAGCTACTAGTACACACAGACCCCACAAAAGGCTTTGTTCCCTACTCTTTAAACTTTGGAAATGGTAAAATGCCAGGAGGTAGTAGTAATGTGCCTATTAGAATGAGAGCTAAATGGTATCCAACATTGTTTCACCAACAAGAAGTACTAGAGGCCTTAGCACAGTCAGGCCCCTTTGCATACCACTCAGACATTAAAGAAGTATCTCTGGGTATGAAATACCGTTTTAAGTGGATCTGGGGTGGAAACCCCGTTCGCCAACAGGTTGTTAGAAATCCCTGCAAAGAAACCCACTCCTCGGGCAATAGAGTCCCTAGAAGCTTACAAATCGTTGACCCGAAATACAACTCACCGGAACTCACATTCCATACCTGGGACTTCAGACGTGGCCTCTTTGGCCCGAAAGCTATTCAGAGAATGCAACAACAACCAACAACTACTGACATTTTTTCAGCAGGCCGCAAGAGACCCAGGAGGGACACCGAGGTGTACCACTCCAGCCAAGAAGGGGAGCAAAAAGAAAGCTTACTTTTCCCCCCAGTCAAGCTCCTCAGACGAGTCCCCCCGTGGGAAGACTCGCAGCAGGAGGAAAGCGGGTCGCAAAGCTCAGAGGAAGAGACGCAGACCGTCTCCCAGCAGCTCAAGCAGCAGCTGCAGCAACAGCAAATCCTGGGAGTCAAACTCAGACTCCTGTTCGACCAAGTCCAAAAAATCCAACAAAATCAAGATATCAACCCTACCTTGTTACCAAGGGGGGGGGATCTAGCATCGTTATTTCAAATAGCACCATAA 160 AAD20024.1 AF129887.1 ATGGCCTATGGGTTGTGGAGGAGACGGCGAAGGAGGTGGAAGAGGTGGAGACGCAGACGGTGGAGACGCCGCTGGAGGACCCGCCGACGCAGACCTGCTGGACGCCGTAGACGCCGCAGAACAGTAAGGAGACGGCGCAGGCGCGGGAGGTGGAGGAGGAGATATAGGAGATGGAGGCGAAAAGGCAGACGCAGGAAAAAGAAAAAACTCATAATAAGACAATGGCAGCCAAACTATACCAGAAAGTGCAACATTGTGGGTTATATGCCAGTTATAATGTGTGGCGAAAATACTGTCAGCAGAAACTATGCCACACACTCAGACGATACCAACTACCCAGGACCCTTTGGGGGGGGTATGACTACAGACAAATTTACTTTAAGAATTCTGTATGACTGGTACAAAAGGTTTATGAACTACTGGACAGCATCTAACGAAGACCTAGACCTTTGTAGATATCTAGGAGTGAACCTGTACTTTTTCAGACACCCAGATGTAGATTTTATCATAAAAATTAATACCATGCCTCCTTTTCTAGACACAGAACTCACAGCCCCTAGCATACACCCAGGCATGCTAGCCCTAGACGAAAGAGCAAGATGGATACCTAGCTTAAAATCTAGACCAGGAAAAAAACACTATATTAAAATAAGAGTAGGGGCACCAAAAATGTTCACTGATAAATGGTACCCCCAAACAGATCTTTGTGACATGGTGCTTCTAACTGTCTATGCAACCGCAGCGGATATGCAATATCCGTTCGGCTACCCACTAACTGACTCTGTGGTTGTGAACTTCCAGGTTCTGCAATCCATGTATGATAAATACATTAGCATATTACCAGACCAAAAGTCACAAAGAGAGTCACTACTTAGTAACATAGCAAATTACATTCCCTTTTATAATACCACACAAACTATAGCCCAATTAAAGCCATTTATAGATGCAGGCAATATAACATCAGGCACAACAGCAACAACATGGGGATCATACATAAACACAACCAAATTTACTACAACAGCCACAACAACTTATACATATCCAGGCACTACAACTAACACAGTTACTATGTTAACCTCTAATGACTCCTGGTACAGAGGAACAGTATATAACAATCAAATTAAAGAGTTACCAAAAAAAGCAGCTGAATTATACTCAAAAGCAACAAAAACCTTGCTAGGAAACACCTTCACAACTGAAGACTGCACACTAGAATACCATGGAGGACTATACAGCTCAATATGGCTATCCCCTGGTAGATCTTACTTTGAAACACCAGGAGCATACACAGACATGAAGTACAACCCATTCACAGACAGAGGAGAAGGCAACATGTTATGGATAGACTGGCTAAGCAAAAAAAACATGAACTATGACAAAGTACAAAGTAAATGCTTAGTATCAGACCTACCTCTATGGGCAGCAGCATATGGTTATTTAGAATTCTGCTCTAAAAGCACAGGAGACACAAACATACACATGAATGCCAGACTACTAATAAGAAGTCCTTTTACAGACCCCCAGCTAATAGCACACACAGACCCCACTAAAGGCTTTGTACCCTATTCCTTAAACTTTGGAAATGGTAAAATGCCAGGAGGTAGCAGCAATGTTCCCATAAGAATGAGAGCTAAGTGGTACCCCACTTTATTCCACCAACAAGAAGTTCTAGAGGCCTTAGCACAGTCAGGACCCTTTGCTTATCACTCAGACATTAAAAAAGTATCTCTAGGCATAAAATACCGTTTTAAGTGGATCTGGGGTGGAAACCCCGTTCGCCAACAGGTTGTTAGAAACCCCTGCAAGGAACCCCACTCCTCGGTCAATAGAGTCCCTAGAAGCATACAAATCGTTGACCCGAAATACAACTCACCGGAACTTACCATCCATGCCTGGGACTTCAGACGTGGCTTCTTTGGCCCGAAAGCTATTCAAAGAATGCAACAACAACCAACTGCTACTGAATTTTTTTCAGCAGGCCGCAAGAGACCCAGAAGGGACACAGAAGTGTATCAGTCCGACCAAGAAAAGGAGCAAAAAGAAAGCTCGCTTTTCCCCCCAGTCAAGCTCCTCCGAAGAGTCCCCCCATGGGAGGACTCGGAACAGGAGCAAAGCGGGTCGCAAAGCTCAGAGGAAGAGACCCACACCGTCTCCCAGCAGCTCAAACAGCAGCTTCAGCAGCAGCGGATCCTCGGCGTCAAGCTCAGAGTCCTGTTCCACCAAGTCCACAAAATCCAACAAAATCAACATATCAACCCTACCTTATTGCCAAGGGGTGGGGCCCTAGCATCCTTGTCTCAGATTGCACCATAA 161 AAD29634.1 AF116842.1 ATGGCCTATGGCTTGTGGCACCGAAGGAGAAGACGGTGGCGCAGGTGGAAACGCACACCATGGAAGCGCCGCTGGAGGACCCGAAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGCCGCCGCAGAAACGTAAGGAGACGCCGCAGAGGAGGGAGGTGGAGGAGGAGATATAGGAGATGGAAAAGAAAGGGCAGGCGCAGAAAAAAAGCTAAAATAATAATAAGACAATGGCAACCAAACTACAGAAGGAGATGTAACATAGTAGGCTACATCCCTGTACTAATATGTGGCGAAAATACTGTCAGCAGAAATTATGCCACACACTCAGACGATACCAACTACCCAGGACCCTTTGGGGGGGGTATGACTACAGACAAATTTACTTTAAGAATTCTGTGTGACGAGTACAAAAGGTTTATGAACTACTGGACAGCATCTAACGAAGACCTAGACCTTTGTAGATATCTAGGAGTAAACCTGTACTTTTTCAGACACCCAGATGTAGATTTTATCATAAAAATTAATACCATGCCTCCTTTTCTAGACACAGAACTCACAGCCCCTAGCATACACCCAGGCATGCTAGCCCTAGACAAAAGAGCAAGATGGATACCTAGCTTAAAATCTAGACCAGGAAAAAAACACTATATTAAAATAAGAGTAGGGGCACCAAAAATGTTCACTGATAAATGGTACCCCCAAACAGATCTCTGTGACATGGTGCTTCTAACTGTCTATGCAACCACAGCGGATATGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACTCTGTGGTTGTGAACTTCCAGGTTCTGCAATCCATGTATGATAAAACAATTAGCATATTACCAGACGAAAAATCACAAAGAGAAATTCTACTTAACAAGATAGCAAGTTACATTCCCTTTTATAATACCACACAAACTATAGCCCAATTAAAGCCATTTATAGATGCAGGCAATGTAACATCAGGCGCAACAGCAACAACATGGGCATCATACATAAACACAACCAAATTTACTACAGCAACCACAACAACTTATGCATATCCAGGCACCAACAGACCCCCAGTAACTATGTTAACCTGTAATGACTCCTGGTACAGAGGAACAGTATATAACACACAAATTCAACAGTTACCAATAAAAGCAGCTAAATTATACTTAGAGGCAACAAAAACCTTGCTAGGAAACAACTTCACAAATGAGGACTACACACTAGAATATCATGGAGGACTGTACAGCTCAATATGGCTATCCCCTGGTAGATCTTACTTTGAAACAACAGGAGCATACACAGACATAAAGTACAATCCATTCACAGACAGAGGAGAAGGCAACATGTTATGGATAGACTGGCTAAGCAAAAAAAACATGAACTATGACAAAGTACAAAGTAAATGCTTAGTACGAGACCTACCTCTATGGGCAGCAGCATATGGATATGTAGAATTCTGTGCAAAAAGTACAGGAGACAAGAACATATACATGAATGCCAGGCTACTAATAAGAAGTCCCTTTACAGACCCACAACTACTAGTACACACAGACCCCACAAAAGGCTTTGTTCCTTACTCTTTAAACTTTGGAAATGGTAAAATGCCAGGAGGTAGTAGTAATGTGCCTATTAGAATGAGAGCTAAATGGTATCCAACATTATTTCACCAGCAAGAAGTACTAGAGGCCTTAGCACAGTCAGGCCCCTTTGCATACCACTCAGACATTAAAAAAGTATCTCTGGGTATGAAATACCGTTTTAAGTGGATCTGGGGTGGAAACCCCGTTCGCCAACAGGTTGTTAGAAATCCCTGCAAAGAAACCCACTCCTCGGGCAATAGAGTCCCTAGAAGCTTACAAATCGTTGACCCGAAATACAACTCACCGGAACTCACATTCCATACCTGGGACTTCAGACGTGGTCTCTTTGGCCCAAGAGCTATTCAAAGAATGCAACAACAACCAACAACTACTGACATTCTTTCAGCAGGCCGCAAGAGACCCAGAAAGGACACGGAGGTGTACCACCCCAGCCAAGAAGGGGAGCAAAAAGAAAGCTTACTTTTCCCCCCAGTCAAGCTCCTCAGACGAGTCCCCCCGTGGGAAGACTCGCAGCAGGAGGAAAGCGGGTCGCAAAGCTCAGAGGAAGAGACGCAGACCGTCTCCCAGCAGCTCAAGCAGCAGCTGCAGCAACAGCAAATCCTGGGAGTCAAACTCAGACTCCTGTTCGACCAAGTCCAAAAAATCCAACAAAATCAAGATATCAACCCTACCTTGTTACCAAGGGGGGGGGATCTAGCATCGTTATTTCAAATAGCACCATAA 162 BAA85662.1 AB026345.1 ATGGCCTATGGCTGGTGGCGCCGAAGGAGAAGACGGTGGCGCAGGTGGAGACGCAGACCATGGAGGCGCCGCTGGAGGACCCGAAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGCCGCCGCAGAAACGTAAGGAGACGCCGCAGAGGAGGGAGGTGGAGGAGGAGATATAGGAGATGGAAAAGAAAGGGCAGGCGCAGAAAAAAAGCTAAAATAATAATAAGACAATGGCAACCAAACTACAGAAGGAGATGTAACATAGTAGGCTACATCCCTGTACTAATATGTGGCGAAAATACTGTCAGCAGAAACTATGCCACACACTCAGACGATACTAACTACCCAGGACCCTTTGGGGGGGGTATGACTACAGACAAATTTACTTTAAGAATTCTGTATGACGAGTACAAAAGGTTTATGAACTACTGGACAGCATCTAACGAAGACCTAGACCTTTGTAGATATCTAGGAGTAAACCTATACTTTTTCAGACACCCAGATGTAGATTTTATTATAAAAATTAATACCATGCCTCCTTTTCTAGACACAGAACTCACAGCCCCTAGCATACACCCAGGCATGCTAGCCCTAGACAAAAGAGCAAGATGGATACCTAGCTTAAAATCTAGACCAGGAAAAAAACACTATATTAAAATAAGAGTAGGGGCACCAAAAATGTTCACTGATAAATGGTACCCCCAAACAGATCTTTGTGACATGGTGCTTCTAACTGTCTATGCAACCGCAGCGGATATGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACTCTGTGGTTGTGAACTTCCAGGTTCTGCAATCCATGTATGATGAAAAAATTAGCATATTACCAGACCAAAAATCACAAAGAGAAAGCCTACTTACTAGCATAGCAAATTACATTCCCTTTTATAATACCACACAAACTATAGCCCAATTAAAGCCATTTATAGATGCAGGCAATGTAACATCAGGCACAACAGCAACAACATGGGGGTCATACATAAACACAACCAAGTTTACTACAACAGCCACAACAACTTATACATATCCAGGCACCACCACAACCACAGTAACTATGTTAACCTCTAATGACTCCTGGTACAGAGGAACAGTATATAACAACCAAATTAAAGACTTACCAAAAAAAGCAGCTGAATTATACTCAAAAGCAACAAAAACCTTGCTAGGAAACACCTTCACAACTGAAGACTACACACTAGAATACCATGGAGGACTGTACAGCTCAATATGGCTATCCCCTGGTAGATCTTACTTTGAAACACCAGGAGCATATACAGACATAAAGTACAATCCATTTACAGACAGAGGAGAAGGCAACATGTTATGGATAGACTGGCTAAGCAAAAAAAACATGAACTACGACAAAGTACAGAGTAAATGCTTAATATCAGACCTACCTCTATGGGCAGCAGCATATGGATATGTAGAATTTTGTGCAAAAAGTACAGGAGACCAGAACATACACATGAATGCCAGGCTACTAATAAGAAGTCCCTTTACAGACCCACAACTACTAGTACACACAGACCCCACAAAAGGCTTTGTTCCTTACTCTTTAAACTTTGGAAATGGTAAAATGCCAGGAGGTAGTAGTAATGTGCCTATTAGAATGAGAGCTAAATGGTATCCAACATTATTTCACCAGCAAGAAGTACTAGAGGCCTTAGCACAGTCAGGCCCCTTTGCATACCACTCAGACATTAAAAAAGTATCTCTGGGTATGAAATACCGTTTTAAGTGGATCTGGGGTGGAAACCCCGTTCGCCAACAGGTTGTTAGAAATCCCTGCAAAGAAACCCACTCCTCGGGCAATAGAGTCCCTAGAAGCTTACAAATCGTTGACCCGAAATACAACTCACCGGAACTCACATTCCATACCTGGGACTTCAGACGTGGCCTCTTTGGCCCGAAAGCTATTCAGAGAATGCAACAACAACCAACAACTACTGACATTTTTTCAGCAGGCCGCAAGAGACCCAGGAGGGACACCGAGGTGTACCACTCCAGCCAAGAAGGGGAGCAAAAAGAAAGCTTACTTTTCCCCCCAGTCAAGCTCCTCAGACGAGTCCCCCCGTGGGAAGACTCGCAGCAGGAGGAAAGCGGGTCGCAAAGCTCAGAGGAAGAGACGCAGACCGTCTCCCAGCAGCCCAAGCAGCAGCTGCAGCAACAGCGAATCCTGGGAGTCAAACTCAGACTCCTGTTCAACCAAGTCCAAAAAATCCAACAAAATCAAGATATCAACCCTACCTTGTTACCAAGGGGGGGGGATCTAGCATCCTTATTTCAAGTAGCACCATAA 163 BAA85664.1 AB026346.1 ATGGCCTATGGCTGGTGGCGCCGAAGGAGAAGACGGTGGCGCAGGTGGAGACGCAGACCATGGAGGCGCCGCTGGAGGACCCGAAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGCCGCCGCAGAAACGTAAGGAGACGCCGCAGAGGAGGGAGGTGGAGGAGGAGATATAGGAGATGGAAAAGAAAGGGCAGGCGCAGAAAAAAAGCTAAAATAATAATAAGACAATGGCAACCAAACTACAGAAGGAGATGTAACATAGTAGGCTACATCCCTGTACTAATATGTGGCGAAAATACTGTCAGCAGAAACTATGCCACACACTCAGACGATACCAACTACCCAGGACCCTTTGGGGGGGGTATGACTACAGACAAATTTACTTTAAGAATTCTGTATGACGAGTACAAAAGGTTTATGAACTACTGGACAGCATCTAACGAAGATCTAGACCTTTGTAGATATCTAGGAGTAAACCTGTACTTTTTCAGACACCCAGATGTAGATTTTATCATAAAAATTAATACCATGCCTCCTTTTCTAGACACAGAACTCACAGCCCCTAGCATACACCCAGACATGCTAGCCCTAGACAAAAGAGCAAGATGGATACCTAGCTTAAAATCTAGACCGGGAAAAAAACACTATATTAAAATAAGAGTTGGGGCACCAAAAATGTTCACTGATAAATGGTACCCCCAAACAGATCTTTGTGACATGGTGCTTCTAACTGTCTATGCAACCACAGCGGATATGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACTCTGTGGTTGTGAACTTCCAGGTTCTGCAATCCATGTATGATGAAAACATTAGCATATTACCAACCGAAAAATCAAAAAGAGATGTCCTACATAGTACTATAGCAAATTACACTCCCTTTTATAATACCACACAAATTATAGCCCAATTAAGGCCATTTGTAGATGCAGGCAATCTAACATCAGCGTCAACAACAACAACATGGGGATCATACATAAACACAACCAAGTTTAATACAACAGCCACAACAACTTATACATATCCAGGCAGCACGACAACCACAGTAACTATGTTAACCTGTAATGACTCCTGGTACAGAGGAACAGTATATAACAATCAAATTAGCAAGTTACCAAAACAAGCAGCTGAATTTTACTCAAAAGCAACAAAAACCTTGCTAGGAAACACGTTCACAACTGAGGACCACACACTAGAATACCATGGAGGACTGTACAGCTCAATATGGCTATCCGCTGGTAGATCTTACTTTGAAACACCAGGAGCATATACAGACATAAAGTATAATCCATTCACAGACAGAGGAGAAGGCAACATGTTATGGATAGACTGGCTAAGCAAAAATAACATGAACTATGACAAAGTACAAAGTAAATGCTTAATATCAGACCTACCTCTATGGGCAGCAGCATATGGATATGTAGAATTTTGTGCAAAAAGTACAGGAGACCAGAACATACACATGAATGCCAGACTACTAATAAGAAGTCCCTTTACAGACCCACAACTACTAGTACACACAGACCCCACAAAAGGCTTTGTTCCTTACTCTTTAAACTTTGGAAATGGTAAAATGCCAGGAGGTAGTAGTAATGTGCCTATTAGAATGAGAGCTAAATGGTATCCAACATTATTTCACCAGCAAGAAGTACTAGAGGCCTTAGCACAGTCAGGCCCCTTTGCATACCACTCAGACATTAAAAAAGTATCTCTGGGTATGAAATACCGTTTTAAGTGGATCTGGGGTGGAAACCCCGTTCGCCAACAGGTTGTTAGAAATCCCTGCAAAGAAACCCACTCCTCGGGCAATAGAGTCCCTAGAAGCTTACAAATCGTTGACCCGAAATACAACTCACCGGAACTCACATTCCATACCTGGGACTTCAGACGTGGCCTCTTTGGCCCGAAAGCTATTCAGAGAATGCAACAACAACCAACAACTACTGACATTTTTTCAGCAGGCCGCAAGAGACCCAGGAGGGACACCGAGGTGTACCACTCCAGCCAAGAAGGGGAGCAAAAAGAAAGCTTACTTTTCCCCCCAGTCAAGCTCCTCAGACGAGTCCCCCCGTGGGAAGACTCGCAGCAGGAGGAAAGCGGGTCGCAAAGCTCAGAGGAAGAGACGCAGACCGTCTCCCAGCAGCTCAAGCAGCAGCTGCAGCAACAGCGAATCCTGGGAGTCAAACTCAGACTCCTGTTCAACCAAGTCCAAAAAATCCACCAAAATCAAGATATCAACCCTACCTTGTTACCAAGGGGGGGGGATCTAGCATCCTTATTTCAAATAGCACCATAA 164 BAA85666.1 AB026347.1 ATGGCCTATGGCTGGTGGCGCCGAAGGAGAAGACGGTGGCGCAGGTGGAGACGCAGACCATGGAGGCGCCGCTGGAGGACCCGAAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGCCGCCGCAGAAACGTAAGGAGACGCCGCAGAGGAGGGAGGTGGAGGAGGAGATATAGGAGATGGAAAAGAAAGGGCAGGCGCAGAAAAAAAGCTAAAATAATAATAAGACAATGGCAACCAAACTACAGAAGGAGATGTAACATAGTAGGCTACATCCCTGTACTAATATGTGGCGAAAATACTGTCAGCAGAAACTATGCCACACACTCAGACGATACCAACTACCCAGGACCCTTTGGGGGGGGTATGACTACAGACAAATTTACTTTAAGAATTCTGTATGACGAGTACAAAAGGTTTATGAACTACTGGACAGCATCTAACGAAGATCTAGACCTTTGTAGATATCTAGGAGTAAACCTGTACTTTTTCAGACACCCAGATGTAGATTTTATCATAAAAATTAATACCATGCCTCCTTTTCTAGACACAGAACTCACAGCCCCTAGCATACACCCAGGCATGCTAGCCCTAGACAAAAGAGCAAGATGGATACCTAGCTTAAAATCTAGACCGGGAAAAAAACACTATATTAAAATAAGAGTTGAGGCACCAAAAATGTTCACTGATAAATGGTACCCCCAAACAGATCTTTGTGACATGGTGCTTCTAACTGTCTATGCAACCACAGCGGATATGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACTCTGTGGTTGTGAACTTCCAGGTTCTGCAATCCATGTATGATCAAAACATTAGCATATTACCAACCGAAAAATCAAAGAGAACACAACTACATGATAATATAACAAGGTACACTCCCTTTTATAATACCACACAAACTATAGCCCAATTAAAGCCATTTGTAGATGCAGGCAATGTAACACCAGTGTCACCAACAACAACATGGGGATCATACATAAACACAACCAAGTTTACTACAACAGCCACAACAACTTATACATATCCAGGCACCACGACAACCACAGTAACTATGTTAACCTGTAATGACTCCTGGTACAGAGGAACAGTATATAACAATCAAATTAGCCAGTTACCAAAAAAAGCAGCTGAATTTTACTCAAAAGCAACAAAAACCTTGCTAGGAGACACGTTCACAACTGAGGACTACACACTAGAATACCATGGAGGACTGTACAGCTCAATATGGCTATCCGCTGGTAGATCTTACTTTGAAACACCAGGAGTATATACAGACATAAAGTATAATCCATTCACAGACAGAGGAGAAGGCAACATGTTATGGATAGACTGGCTAAGCAAAAAAAACATGAACTATGACAAAGTACAAAGTAAATGCTTAATATCAGACCTACCTCTATGGGCAGCAGCATATGGATATGTAGAATTTTGTGCAAAAAGTACAGGAGACCAAAACATACACATGAATGCCAAACTACTAATAAGAAGTCCCTTTACAGACCCACAACTACTAGTACACACAGACCCCACAAAAGGCTTTGTTCCTTACTCTTTAAACTTTGGAAATGGTAAAATGCCAGGAGGTAGTAGTAATGTGCCTATTAGAATGAGAGCTAAATGGTATCCAACATTATTTCACCAGCAAGAAGTACTAGAGGCCTTAGCACAGTCAGGCCCCTTTGCATACCACTCAGACATTAAAAAAGTATCTCTGGGTATGAAATACCGTTTTAAGTGGATCTGGGGTGGAAACCCCGTTCGCCAACAGGTTGTTAGAAATCCCTGCAAAGAAACCCACTCCTCGGGCAATAGAGTCCCTAGAAGCTTACAAATCGTTGACCCGAAATACAACTCACCGGAACTCACATTCCATACCTGGGACTTCAGACGTGGCCTGTTTGGCCCGAAAGCTATTCAGAGAATGCAACAACAACCAACAACTACTGACATTTTTTCAGCAGGCCGCAAGAGACCCAGGAGGGACACCGAGGTGTACCACTCCAGCCAAGAAGGGGAGCAAAAAGAAAGCTTACTTTTCCTCCCAGTCAAGCTCCTCAGACGAGTCCCCCCGTGGGAAGACTCGCAGCAGGAGGAAAGCGGGTCGCAAAGCTCAGAGGAAGAGACGCAGACCGTCTCCCAGCAGCTCAAGCAGCAGCTGCAGCAACAGCGAATCCTGGGAGTCAAACTCAGACTCCTGTTCAACCAAGTCCAAAAAATCCAACAAAATCAAGATATCAACCCTACCTTGTTACCAAGGGGGGGGGATCTGGCATCCTTATTTCAAATAGCACCATAA 165 BAA90406.1 AB030487.1 ATGGCCTATGGGTGGTGGAGGAGACGCCGCAGAAGGTGGAAGAGATGGAGGAGAAGGCCCAGGTGGAGACGCCCATGGAGGACCCGCAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGACGCCGCAGAACAGTAAGGAGACGGGAGCGCGGGAGGTGGAGGAGGCGCTATAGGAGGTGGAGGAAAAAGGGCAAACGCAGGATAAAAAAGAAACTTATAATAAGACAGTGGCAGCCAAACTATACCAGAAAGTGCGACATATTAGGCTACATGCCTGTAATCATGTGTGGAGAGAACACTCTAATAAGAAACTATGCCACACACGCAAACGACTGCTACTGGCCGGGACCCTTTGGGGGCGGCATGGCCACCCAGAAATTCACACTCAGAATCCTGTACGATGACTACAAGAGGTTTATGAACTACTGGACCTCCTCAAACGAGGACCTAGACCTCTGTAGATACAGGGGAGTCACCCTGTACTTTTTCAGACACCCAGATGTAGACTTTATCATCCTGATAAACACCACACCTCCGTTCGTAGATACAGAGATCACAGGACCCAGCATACATCCTGGCATGATGGCCCTCAACAAGAGAGCCAGGTTCATCCCCAGCCTAAAAACTAGACCTGGCAGAAGACACATAGTAAAGATTAGAGTGGGGGCCCCCAAACTGTACGAGGACAAATGGTACCCCCAGTCAGAACTCTGTGACATGCCCCTGCTAACCGTCTACGCGACCGCAGCGGATATGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACACTCCTGTTGTAACCTTCCAAGTGTTGCGCAGCATGTACAACGACGCCCTTAGCATACTTCCCTCTAACTTTGAACAGGACGACAATGCAGGCCAAAAACTTTACAATGAAATATCATCATATTTACCATACTACAACACCACAGAAACAATAGCACAACTAAAGAGATATGTAGAAAATACAGAAAAAATTTCCACAACACCAAACCCATGGCAATCAAATTATGTAAACACTATTACCTTCACCACTGCACAAAGTATTACAACTACAACCCCATACACCACCTTCTCAGACAGCTGGTACAGGGGCACAGTATACAAAAACGCAATCACTAAAGTGCCACTTGCCGCAGCTAAACTTTATGAAACCCAAACAAAAAACCTGCTGTCTCCAACATTTACAGGAGGGTCCGAGTACCTAGAATACCATGGAGGCCTGTACAGCTCCATATGGCTATCAGCAGGCCGATCCTACTTTGAAACAAAGGGAGCATACACAGACATATGCTACAACCCCTACACAGACAGGGGAGAAGGGAACATGTTGTGGATAGACTGGCTATCCAAAGGAGATTCCAGATATGACAAAGCACGCAGCAAATGTCTAATAGAAAAACTACCTATGTGGGCCGCAGTATATGGGTACGCAGAATACTGTGCAAAAGCCACAGGAGACTCTAACATAGACATGAACGCCAGAGTAGTAATGAGGTGTCCATACACCGTACCCCAAATGATAGACACAAGCGATCCCCTCAGAGGCTTTATACCCTATAGCTTTAACTTTGGAAAGGGAAAAATGCCTGGAGGAACAAATCAAGTCCCCATAAGAATGAGAGCTAAGTGGTACCCTTGTCTCTTTCACCAAAAAGAAGTTCTAGAAGCTATAGGACAGTCAGGCCCCTTCGCCTACCATAGTGATCAGAAAAAAGCAGTACTAGGCCTAAAATACAGATTTCACTGGATATGGGGTGGAAACCCCGTGTTTCCACAGGTTGTTAGAAACCCCTGCAAAGACACCCAAGGTTCCACAGGCCCTAGAAAGCCTCGCTCAGTACAAATCATTGACCCGAAGTACAACACACCAGAGCTTACCATCCACGCGTGGGATTTCAGACGTGGCTTCTTTGGCCCAAAAGCTATTAAAAGAATGCAACAACAACCAACAGATGCTGAACTTCTTCCACCAGGCCGCAAGAGGAGCAGGAGAGACACCGAAGTCCTGCAAAGCAGCCAAGAAAGGCAAAAAGAAAGCTTACTTTTACAACAGCTCCACCTCCAGGGACGAGTACCCCCGTGGGAAAGCTTGCAAGGGTTGCAGACAGAAACAGAAAGCCAAAAAGAGCACGAGGGCACCCTTTCCCAGCAGATCAGAGAGCAGGTTCAGCAGCAGAAGCTCCTCGGGAGACAGCTCAGAGAAATGTTCTTACAACTCCACAAAATCCTACAAAATCAACACGTCAACCCTACCTTATTGCCAAGGGATCAGGGTTTAATTTGGTGGTTTCAGATTCAGTAA 166 BAA90409.1 AB030488.1 ATGGCTTATGGGTGGTGGAGGAGACGCCGCAGGAGGTGGAAGAGATGGAGGAGAAGGCCCAGGTGGAGACGCCCATGGAGGACCCGCAGACGCAGACCTGCTGGACGCCGTGGACGCCGCAGAACAGTAAGGAGACGGAGGCGCGGGAGGTGGAGGAGGCGCTATAGGAGGTGGAGGAAAAAGGGCAGACGCAGGAGAAAAAAGAAACTTATAATAAGACAATGGCAGCCAAACTATACCAGAAAGTGCAACATAGTTGGTTACATGCCAGTCATCATGTGTGGAGAGAACACTCTAATCAGAAACTATGCCACACACGCATACAACTGCTCCTGGCCGGGACCCTTTGGGGGCGGCATGGCCACCCAAAAATTTACTCTGAGAATACTGTACGATGACTACAAAAGATTTATGAACTACTGGACCTCCTCAAACGAGGACCTAGACCTGTGCAGATATAGAGGAGCTACACTGTACTTTTTCAGAGACCCAGATGTAGACTTTATTATACTGATAAACACCACTCCTCCATTTGTAGACACAGAGATTACAGGGCCCAGCATACATCCCGGCATGCTGGCACTCAACAAGAGAGCAAGATTTATACCCAGCTTAAAGACTAGACCCAGCAGAAGACACATAGTAAAGATCAGAGTGGGGGCCCCCAAACTGTATGAGGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGAACTTTGTGACATGCCCCTGCTAACCGTCTATGCGACCGCAACGGATATGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACACTCCTATTGTAACCTTCCAAGTGTTGCGCAGCATGTACAACGACGCCCTTAGCATACTTCCCTCTAACTTTGAAGGTGACGACAGTGCAGGCGCAAAACTTTACAAACAAATATCAGAATACATACCATACTATAACACCACAGAAACAATAGCACAGTTAAAGGGATATGTAGAAAACACAGAAAAAACCCAAACAACACCTAATCCATGGCAATCAAAATATGTAAACACAAAACCATTTGACACTGCACAAACAATTACAAACCAAAAGCCATACACTCCATTCGCAGACACATGGTACAGGGGCACAGCATACAAAGAAGAAATTAAAAATGTACCACTAAAAGCAGCCGAACTGTATGAATTACATACTACACACCTGTTATCTACAACATTCACAGGAGGGTCCAAATACTTAGAATACCATGGAGGCTTATACAGCTCCATATGGCTGTCAGCAGGCCGCTCCTACTTTGAAACAAAAGGAGCATACACAGACATTTGCTACAACCCCTACACAGACAGGGGAGAAGGCAACATGGTGTGGATAGACTGGCTAGTAAAGACAGACTCTAGATATGACAAGACACGCAGCAAATGCCTTATAGAAAAACTACCTCTATGGGCTGCAGTATACGGGTACGCAGAGTACTGCGCCAAGGCCACAGGAGACTCTAACATAGACATGAACGCCAGAGTAGTTATCAGGAGCCCCTACACTACACCTCAAATGATAGACACCAACGACTCTCTAAGAGGCTTTATAGTATACAGCTTTAACTTTGGAAAGGGAAAAATGCCTGGAGGAACAAATCAAGTCCCCATAAGAATGAGAGCTAAGTGGTACCCTTGCCTCTTTCACCAAAAAGAAGTTCTAGAAGCTATAGGACAGTCAGGCCCCTTCGCCTACCATAGTGATCAGAAAAAAGCAGTACTAGGCCTAAAATACAGATTTCACTGGATATGGGGTGGAAACCCCGTGTTTCCACAGGTTGTTAGAAACCCCTGCAAAGACACCCAAGGTTCCACAGGCCCTAGAAAGCCTCGCTCAGTACAAATCATTGACCCGAAGTACAACACACCAGAGCTTACCATCCACGCGTGGGATTTCAGACGTGGCTTCTTTGGCCCAAAAGCTATTAAAAGAATGCAACAACAACCAACAGATGCTGAACTTCTTCCACCAGGCCGCAAGAAGAGCAGGAGAGACACCGAAGTCCTGCAAAGCAGCCAAGAAAGGCAAAAAGAAAGCTTACTTTTCCAACAGCTCCAGCTCCAGCGACGAGTACCCCCGTGGGAAAGCTCGCAAGGGTCGCAGACAGAAACAGAAAGCCAAAAAGAGCAGGAGGGCACCCTCTCCCAGCAGCTCAGAGAGCAGCTTCAGCAGCAGAAGCTCCTCGGCAGACAGCTCAGGGAAATGTTCCTACAAATCCACAAAATCCTACAAAATCAACAAGTCAACCCTATTTTATTGCCAAGGGATCAGGCTTTAATTTCCTGGTTTCAGATTCAGTAA 167 BAA90412.1 AB030489.1 ATGGCCTATGGGTGGTGGAGGAGACGCCGCAGGAGGTGGAAGAGATGGAGGAGAAGGCCCAGGTGGAGACGCCGCTGGAGGACCCGCAGACGCAGACCTGCTGGACGCCGTAGACGCCGCAGAACAGTAAGGAGACGCAGGCGCGGGAGGTGGAGGAGCAGATATAGGAGATGGAGGCGAAAGGGCAGACGCAGGCGAAAAGAAAAACTAATAATAAGACAATGGCAGCCAAACTATACCAGAAAGTGCAACATTGTGGGTTACATGCCAGTAATCATGTGTGGAGAAAATACTGTTATCAGAAACTATGCCACACACACATACGACTGCTCCTGGCCAGGACCCTTTGGGGGCGGCATGGCCACCCAAAAATTTACTCTGAGAATACTGTACGATGACTACAAAAGATTTATGAACTACTGGACCTCCTCAAACGAGGACCTAGATCTCTGCAGATACAGAGGAGCAACCCTATACTTTTTCAGAGACCCAGATGTAGACTTTATTATACTTATAAACACTACTCCTCCATTTGTAGACACAGAAATAACAGGGCCCAGCATACACCCAGGCATGCTGGCACTAAACAAAAGAGCTAGATTCATTCCCAGTCTAAAAACCAGACCAGGCAGGAGACACATAGTAAAAATAAAAGTAGGGGCCCCTAGAATGTATGAAGACAAGTGGTACCCCCAGTCAGAACTTTGTGACATGCCCCTCCTAACGATCTATGCAACCGCAACGGATATGCAACATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACACTCCTGTTGTAACCTTCCAAGTGTTGCGCAGCATGTACAACGACGCCCTTAGCATACTTCCCTCTAACTTTGAAGACGATTCAAGTCCAGGGGCTGCACTTTACAAACAAATATCAGAATACATACCATACTATAACACCACAGAAACAATAGCACAGCTAAAGAGATATGTAGAAAACACAGAAAAAACCCAAACAACACTTAATCCATGGCAATCAAGATATGTAAACACAACACTATTTAACACTGCAGAAACAATTGCAAACCAAAAGCCATACACTAAATTCGCAGACACATGGTACAGGGGCACAGCATACAAAGACGCAATTAAAGACATACCACTAAAAGCAGCCGAATTGTATGTAAACCAAACCAAATACCTGTTATCTACAACATTCACAGGAGGGTCCAAATACTTAGAATACCATGGAGGCTTATACAGCTCCATATGGCTGTCAGCAGGCCGCTCCTACTTTGAAACAAAAGGAGCATACACAGACATTTGCTACAACCCCTACACAGACAGGGGAGAAGGCAACATGGTGTGGATAGACTGGCTATCGAAAACAGACTCAAAATATGACAAGACCCGCAGCAAATGCCTTATAGAAAAACTGCCGCTATGGGCATCGGTATACGGGTACGCAGAATACTGTGCCAAGGCCACAGGAGACTCTAACATAGACATGAACGCCAGAGTAGTTATAAGATGCCCCTACACTACACCTCAAATGATAGACACCACCGACCCAACTAGAGGGTTCATAGTATACAGCTTTAACTTTGGTAAGGGCAAAATGCCGGGAGGTAGCAATGAAGTACCCATAAGAATGAGAGCCAAATGGTACCCCTGCCTCTTTCACCAAAAAGAGGTCCTAGAAGCCATAGGCCAGTCAGGCCCCTTTGCTTATCACAGCGATCAAAAAAAAGCAGTTTTAGGTTTAAAATACAAATTTCACTGGATATGGGGTGGAAACCCCGTGTTCCCACAGGTTATTAAAAACCCCTGCAAAAACACTCAATTTTCCACAGGCCCTAGAAAGCCTCGCTCATTACAAATCATTGACCCGAATTACAACACACCAAAGCTTACCATCCACGCTTGGGATTTCAGACTTGGCTTCTTTGGCCCAAAAGCTATTAAAAGAATGCAACAACAACCAACAGATGCTGAACTTCTTCCACCAGGCCGCAAGAGGAGCAGGAGAGACACCGAAGTCCTGCAAAGCAGCCAAGAAAGGCAAAAAGGAAACTTACTTTTCCAACAGTTCCAGCTCCAGCGACGAGTACCCCCGTGGGAAAGCTCGCAAGGGTCGCAGACAGGAACACAAAGCCAAAAAGAGCAGGAGGGCACCCTCTCCCAGCAGCTCAGAGAGCAGCTTCAGCAGCAGAAGCTCCTCGGCAGACAGCTCAGGGAAATGTTCCTACAACTCCACAAAATCCAACAAAATCAACACGTCAACCCTACCTTATTGCCAAGGGATCAGGCTTTAATTTGCTGGTTTCAGATTCAGTAA 168 BAA90825.1 AB038340.1 ATGGCCTATGGCTGGTGGCGCCGAAGGAGAAGACGGTGGCGCAGGTGGAGACGCAGACCATGGAGGCGCCGCTGGAGGACCCGAAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGCCGCCGCAGAAACGTAAGGAGACGCCGCAGAGGAGGGAGGTGGAGGAGGAGATATAGGAGATGGAAAAGAAAGGGCAGGCGCAGAAAAAAAGCTAAAATAATAATAAGACAATGGCAACCAAACTACAGAAGGAGATGTAACATAGTAGGCTACATCCCTGTACTAATATGTGGCGAAAATACTGTCAGCAGAAACTATGCCACACACTCAGACGATACTAACTACCCAGGACCCTTTGGGGGGGGTATGACTACAGACAAATTTACTTTAAGAATTCTGTATGACGAGTACAAAAGGTTTATGAACTACTGGACAGCATCTAACGAAGACCTAGACCTTTGTAGATATCTAGGAGTAAACCTATACTTTTTCAGACACCCAGATGTAGATTTTATTATAAAAATTAATACCATGCCTCCTTTTCTAGACACAGAACTCACAGCCCCTAGCATACACCCAGGCATGCTAGCCCTAGACAAAAGAGCAAGATGGATACCTAGCTTAAAATCTAGACCAGGAAAAAAACACTATATTAAAATAAGAGTAGGGGCACCAAAAATGTTCACTGATAAATGGTACCCCCAAACAGATCTTTGTGACATGGTGCTTCTAACTGTCTATGCAACCGCAGCGGATATGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACTCTGTGGTTGTGAACTTCCAGGTTCTGCAATCCATGTATGATGAAAAAATTAGCATATTACCAGACCAAAAATCACAAAGAGAAAGCCTACTTACTAGCATAGCAAATTACATTCCCTTTTATAATACCACACAAACTATAGCCCAATTAAAGCCATTTATAGATGCAGGCAATGTAACATCAGGCACAACAGCAACAACATGGGGGTCATACATAAACACAACCAAGTTTACTACAACAGCCACAACAACTTATACATATCCAGGCACCACCACAACCACAGTAACTATGTTAACCTCTAATGACTCCTGGTACAGAGGAACAGTATATAACAACCAAATTAAAGACTTACCAAAAAAAGCAGCTGAATTATACTCAAAAGCAACAAAAACCTTGCTAGGAAACACCTTCACAACTGAAGACTACACACTAGAATACCATGGAGGACTGTACAGCTCAATATGGCTATCCCCTGGTAGATCTTACTTTGAAACACCAGGAGCATATACAGACATAAAGTACAATCCATTTACAGACAGAGGAGAAGGCAACATGTTATGGATAGACTGGCTAAGCAAAAAAAACATGAACTACGACAAAGTACAGAGTAAATGCTTAATATCAGACCTACCTCTATGGGCAGCAGCATATGGATATGTAGAATTTTGTGCAAAAAGTACAGGAGACCAGAACATACACATGAATGCCAGGCTACTAATAAGAAGTCCCTTTACAGACCCACAACTACTAGTACACACAGACCCCACAAAAGGCTTTGTTCCTTACTCTTTAAACTTTGGAAATGGTAAAATGCCAGGAGGTAGTAGTAATGTGCCTATTAGAATGAGAGCTAAATGGTATCCAACATTATTTCACCAGCAAGAAGTACTAGAGGCCTTAGCACAGTCAGGCCCCTTTGCATACCACTCAGACATTAAAAAAGTATCTCTGGGTATGAAATACCGTTTTAAGTGGATCTGGGGTGGAAACCCCGTTCGCCAACAGGTTGTTAGAAATCCCTGCAAAGAAACCCACTCCTCGGGCAATAGAGTCCCTAGAAGCTTACAAATCGTTGACCCGAAATACAACTCACCGGAACTCACATTCCATACCTGGGACTTCAGACGTGGCCTCTTTGGCCCGAAAGCTATTCAGAGAATGCAACAACAACCAACAACTACTGACATTTTTTCAGCAGGCCGCAAGAGACCCAGGAGGGACACCGAGGTGTACCACTCCAGCCAAGAAGGGGAGCAAAAAGAAAGCTTACTTTTCCCCCCAGTCAAGCTCCTCAGACGAGTCCCCCCGTGGGAAGACTCGCAGCAGGAGGAAAGCGGGTCGCAAAGCTCAGAGGAAGAGACGCAGACCGTCTCCCAGCAGCCCAAGCAGCAGCTGCAGCAACAGCGAATCCTGGGAGTCAAACTCAGACTCCTGTTCAACCAAGTCCAAAAAATCCAACAAAATCAAGATATCAACCCTACCTTGTTACCAAGGGGGGGGGATCTAGCATCCTTATTTCAAGTAGCACCATAA 169 BAA93586.1 AB038622.1 ACGGCTTGGTGGTGGGGCAGATGGAGGCGCCGCTGGAGGCCTCGCTATCGCAGACGCACCTGGAGGGTACGAAGAAGACGACCTAGACGAACTTTTCGCCGCCGCCGCCGAGGACGATATGTGAGTAGGCGGAGGCGCCGCCGCTACTACAGGCGCAGACTGAGACGGGGCAGACGCAGAGGGCGACGAAAGAGACACAGACAGACTCTAGTCCTCAGACAGTGGCAACCAGACATTGTCAGACACTGTAAAATTACAGGATGGATGCCCCTTATCATCTGTGGCTCAGGGAGCACACAGAACAATTTTATAACTCACATGGACGACTTTCCTCCCATGGGCTACTCCTTCGGGGGCAACTTTACAAACCTCTCCTTCTCCTTAGAGGGCATTTATGAACAATTTCTGTACCACAGAAACAGGTGGTCTCGCTCCAACCATGACCTAGACCTAGCCAGATACAAAGGCACAACTCTAAAACTCTACAGACACCACACCTTAGACTACATAGTCAGCTACAACAGAACAGGCCCTTTCCAGATCAGTGACATGACCTACCTCAGCACACACCCTGCACTCATGCTACTCCAGAAACACAGAATAGTAGTACCCAGCCTACTCACTAAACCTAAAGGCAAGAGATCCATAAAAGTTAGAATAAAGCCACCAAAACTCATGCTCAACAAATGGTACTTCACCAAAGACATATGCAGCATGGGCCTCTTCCAACTACAGGCCACAGCATGCACCCTATACAACCCCTGGCTCAGAGACACCACAAAAAGCCCAGTCATAGGCTTCAGAGTACTTAAAAACAGTATTTATACAAACCTCAGCAACCTACCAGAACATGATCAAACCAGACAAGCCATTAGACGAAAACTACACCCAGACTCCTTAACAGGATCAACTCCATATCAAAAAGGCTGGGAATACAGCTACACAAAACTAATGGCTCCAATATACTATCAAGCAAATAGAAACAGCACATACAACTGGCTAAATTATCAAACAAACTATGCTCAAACATTCACCAAATTTAAAGAAAAAATGAATGAAAACCTTGCACTAATTCAAAAAGAGTATTCATACCACTATCCCAACAATGTCACTACAGACCTTATTGGCAAAAACACCCTCACACATGACTGGGGTATATACAGTCCCTACTGGCTAACACCCACCAGAATAAGCCTAGACTGGGAAACACCCTGGACATATGTCAGATACAATCCACTAGCAGACAAGGGCATAGGCAATGCTGTCTATGCACAATGGTGCTCAGAACAGACCAGTAAATTAGATACAAAAAAGAGCAAGTGCATAATGAAAGACCTGCCACTGTGGTGCATATTTTATGGCTATGTAGATTGGATAATAAAATCCACAGGAGTCAGCAGCGCAGTCACTGACATGAGAGTAGCCATCATCAGCCCCTACACCGAACCAGCACTTATAGGGTCAAGTCCAGACGTAGGCTACATTCCAGTAAGTGACACCTTTTGCAATGGAGACATGCCGTTTCTTGCTCCATACATCCCTGTGGGCTGGTGGATCAAATGGTACCCTATGATTGCACACCAAAAGGAAGTGTTTGAGGCAATAGTTAACTGTGGACCGTTTGTGCCCAGAGACCAGACCACTCCCAGTTGGGAAATTACCATGGGTTACAAAATGGACTGGTTATGGGGTGGCTCTCCCCTGCCTTCACAGGCAATCGACGACCCCTGCCAGAAGCCCACCCACGAACTACCCGATCCCGATAGACACCCTCGCATGTTACAAGTCTCTGACCCGACAAAGCTCGGACCGAAGACAGTGTTCCACAAATGGGACTGGAGACGTGGGATGCTTAGCAAAAGAAGTATTAAAAGAGTCCAGGAGGACTCAACAGATGATGAATATGTTGCAGGGCCTTTACCAAGAAAAAGAAACAAATTCGATACCAGAGCCCAAGGGCTGCAAACCCCCGAAAAAGAAAGCTACACTTTACTCCAAGCCCTCCAAGAGTCGGGGCAAGAGACCAGCTCAGAAGACCAAGAACAAGCACCCCAAGAAAAAGAGGGTCAGAAGGAAGCGCTCATGGAGCAGCTCCAGCTCCAGAAACAGCACCAGCGAGTCCTCAAGCGAGGCCTCAAACTCCTCCTCGGAGACGTCCTCCGACTCCGGAGAGGAGTCCACTGGGACCCCCTCCTGTCATAA 170 BAA93589.1 AB038623.1 ACGGCGTGGTGGTGGGGCAGATGGAGGCGTCGATGGAGGCCTCGCTATCGCAAACGCACCTGGAGATTACGGAGACGACGACCTAGACGAACTTTTCGCCGCCGCCGCCGAAGACAATATGTGAGTAGGCGGAGGCGCCGCCGCTACTACAGGCGCAGACTGAGACGGGGCAGACGCAGAGGGCGACGAAAGAGACACAGACAGACTCTAGTCCTCAGACAATGGCAACCAGACGTTGTTAGACACTGTAAAATTACAGGATGGATGCCCCTTATCATCTGTGGCTCCGGGAGCACACAGAACAATTTTATAACTCACATGGACGACTTTCCTCCCATGGGCTACTCCTTTGGGGGCAACTTTACAAACCTCACCTTCTCCTTAGAGGGCATATATGAACAATTTCTGTACCACAGAAACAGGTGGTCTCGCTCCAACCATGACCTAGACCTAGCCAGATACAAAGGCACAACTCTAAAACTCTACAGACACCACACCTTAGACTACATAGTCAGCTACAACAGAACAGGCCCCTTCCAGATCAGTGACATGACCTACCCCAGCACACACCCTGCACTTATGCTACTCCAGAAACACAGAATAGTAGTGCCCAGCGTACTCACTAAACCTAAAGGCAAGAGATCCATAAAGGTCAGAATAAAGCCACCAAAACTCATGCTTAACAAGTGGTACTTCACCAAAGACATATGCAGCATGGGCCTTTTTCAACTACAGGCCACAGCATGCACCCTATACAATCCCTGGCTCAGAGACACCACAAAAAGCCCAGTCATAGGCTTCAGGGTACTTAAAAACAGTATCTATACAAACCTCAGCAACCTACCAGACCATGAGGGTTCCAGAGAAGCCATAAGAAAAAAACTACACCCACAATCCTTAACAGGACACTCTCCCAACCAAAAAGGCTGGGAATACAGCTATACTAAACTAATGGCTCCAATATACTACTCTGCCAACAGAAACAGTACATATAACTGGCTAAACTATCAAGACAACTATGTAGCCACATATACTAAATTCAAAGTCAAAATGACAGACAACTTACAACTAATACAAAAAGAATACTCATACCACTATCCCAACAATACCACTACAGACCTTATTAAGAACAACACCCTTACACATGACTGGGGCATATACAGTCCCTACTGGCTAACACCCACCAGAATAAGCCTAGACTGGGAAACACCCTGGACATATGTAAGATACAACCCACTGGCAGACAAAGGCATAGGCAATGCTGTCTACGCACAGTGGTGCTCAGAACAGACAAGCAAATTAGACCCAAAAAAGAGCAAGTGCATAATGAGAGACCTGCCACTGTGGTGCATATTTTATGGCTATGTAGATTGGATAGTAAAATCCACAGGAGTCAGCAGCGCAGTCACTGACATGAGAGTAGCCATTAGAAGCCCCTACACTGAACCAGCACTTATAGGGTCAACTGAAGATGTAGGCTTCATTCCAGTAAGTGACACCTTTTGCAACGGAGACATGCCGTTTCTTGCTCCATACATTCCTGTGGGCTGGTGGATCAAGTGGTACCCCATGATTGCACACCAAAAGGAAGTGTTTGAGCAAATAGTAAACTGTGGACCGTTTGTGCCCAGAGACCAGACCACTCCCAGTTGGGAAATTACCATGGGTTACAAAATGGACTGGTTATGGGGTGGCTCTCCCCTGCCTTCACAGGCAATCGACGACCCCTGCCAGAAGCCCACCCACGAACTACCCGATCCCGATAGACACCCTCGCATGTTACAAGTCTCTGACCCGACAAAGCTCGGACCGAAGACAGTGTTCCACAGATGGGACTGGAGACGTGGGATGCTTAGCAAAAGAAGTATTAAAAGAGTCCAGGAGGACTCAACAGATGATGAATATGTTGCAGGGCCTTTACCAAGAAAAAGAAACAAGTTCGATACCAGAGCCCAAGGGCTCCAAAGCCCCGAAAAAGAAAGCTACACTTTACTCCAAGCCCTCCAAGAGTCGGGGCAAGAGAGCAGCTCAGAAGACCAAGAACAAGCACCCCAAGAAAAAGAGGGTCAGAAGGAAGCGCTCATGGAGCAGCTCCAGCTCCAGAAACAGCACCAGCGAGTCCTCAAGCGAGGCCTCAAACTCCTCCTCGGAGACGTTCTCCGACTCCGGAGAGGAGTACACTGGGACCCCCTCCTGTCATAA 171 BAA93592.1 AB038624.1 ACGGCGTGGTGGTGGGGCAGATGGAGGCGCCGCTGGAGGCCTCGCTATCGCAGACGCACCTGGAGGGTACGCAGAAGACGACCTAGACGAACTTTTCGCCGCCGCCGCCGAGGACGATATGTGAGTAGGCGGAGGCGCCGCCGCTACTACAGGCGCAGACTCAGACGGGGCAGACGCAGAGGGCGACGAAAGAGACACAGACAGACTCTAGTCCTCAGACAATGGCAACCAGACGTTCTTAGACGCTGTAAAATTACAGGATGGATGCCCCTTATCATCTGTGGCTCCGGAAGCACACAGAACAATTTTATAACTCACATGGACGACTTTCCTCCCATGGGCTACTCCTACGGGGGCAACTTTACAAACCTCACCTTCTCCTTAGAGGGCATATATGAACAATTTCTGTACCACAGAAACAGGTGGTCTCGCTCCAACCATGACCTAGACCTAGCCAGATACAAAGGCACAACTCTAAAACTCTACAGACACCACACCTTAGACTACATAGTGAGCTACAATAGAACAGGCCCTTTCCAGATCAGTGACATGACCTACCTCAGCACACACCCTGCACTTATGCTACTCCAGAAACACAGAATAGTAGTGCCCAGCCTACTCACTAAACCTAAAGGCAAGAGATCCATAAAAGTTAGAATAAAACCACCAAAACTCATGCTTAACAAGTGGTACTTCACCAAAGACATATGCAGCATGGGCCTTTTTCAACTACAGGCCACAGCATGCACCCTATACAACCCCTGGCTCAGAGACACCACAAAAAGCCCAGTCATAGGCTTCAGGGTACTTAAAAACAGTATTTATACAAACCTCAGCAACCTACCAGACCATGAAGGAGCCAGAGAGGCCATAAGAAAAAAACTACACCCACAATCCTTAACAGGATCTGTCCCAAACCAAAAAGGTTGGGAATACAGCTACACAAAACTAATGGCTCCCATTTACTACCAAGCCATTAGAAACAGCACATACAACTGGCTAAACTATCAACAAAATTACTCACAAACATACCAAACCTTTAAACAAAAAATGCAAGACAACTTACAACTAATACAAAAAGAATACATGTACCACTACCCAAACAATGTAACAACAGACATACTAGGCAAAAACACACTTACACATGACTGGGGCATATACAGTCCCTACTGGCTAACACCCACCAGAATCAGCCTAGACTGGGAAACACCTTGGACATATGTTAGATACAATCCACTAGCAGACAAGGGCATAGGCAATGCTGTCTATGCACAGTGGTGCTCAGAACAGACCAGTAACTTAGATACAAAAAAGAGCAAGTGCATAATGAAAGACCTGCCACTGTGGTGCATATTTTATGGCTATGTAGATTGGGTAGTAAAATCCACAGGCGTCAGCAGCGCAGTGACTGACATGAGAGTAGCCATCATTAGCCCCTACACTGAACCAGCACTTATAGGGTCAAGTCCAGAGGTAGGCTACATTCCAGTAAGTGACACCTTTTGCAATGGAGACACGCCGTTTCTTGCTCCATACATCCCTGTGGGCTGGTGGATCAAGTGGTACCCCATGATTGCACACCAAAAGGAAGTGTTTGAGGCAATAGTAAACTGTGGACCGTTTGTGCCCAGAGACCAGACCACTCCCAGTTGGGAAATTACCATGGGTTACAAAATGGACTGGTTATGGGGTGGCTCTCCCCTGCCTTCACAGGCAATCGACGACCCCTGCCAGAAGCCCACCCACGAACTACCCGATCCCGATAGACACCCTCGCATGTTACAAGTCTCTGACCCGACAAAGCTCGGACCGAAGACAGTGTTCCACAAATGGGACTGGAGACGTGGGATGCTTAGCAAAAGAAGTATTAAAAGAGTCCAGGAGGACTCAACAGATGATGAATATGTTGCAGGGCCTTTACCAAGAAAAAGAAACAAGTTCGATACCAGAGCCCAAGGGCTCCAAAGCCCCGAAAAAGAAAGCTACACTTTACTCCAAGCCCTCCAAGAGTCGGGGCAAGAGACGAGCTCAGAAGACCAAGAACAAGCACCCCAAGAAAAAGAGGGTCAGAAGGAAGCGCTCATGGAGCAGCTCCAGCTCCAGAAACAGCACCAGCGAGTCCTCAAGCGAGGCCTCAAACTCCTCCTCGGAGACGTTCTCCGACTCCGGAGAGGAGTACACTGGGACCCCCTCCTGTCATAA 172 AAF71533.1 AF254410.1 ATGGCACAGGGGAGGCGCAGATACAGACGGGGTTGGCAACGCAGGGTGTATCTGAGACGCAGGAGACGCAGGAGACGAAAGAGACTTGTACTGACTCAGTGGCACCCCGCAGTTAGGAGAAAATGCACCATCACGGGGTACATGCCCGTGGTGTGGTGCGGACACGGCAGGGCCAGCTACAACTACGCCTGGCATTCAGATGACTGTATAAAACAGCCCTGGCCCTTTGGAGGGTCTCTGTCCACCGTGTCCTTTAACCTTAAAGTACTGTATGACGAAAACCAGAGGGGACTTAACAGATGGACGTACCCCAACGATCAGCTAGACCTCGGCCGCTACAAGGGCTGCAAACTAACATTCTACAGAACCAAAAATACCAACTACCCAGGACCCTTTGGGGGGGGTATGACTACAGACAAATTTACTTTAAGAATTCTGTATGACGAGTACAAAAGGTTTATGAACTACTGGACAGCATCTAACGAAGACCTAGACCTTTGTAGATATTTAGGAGTAAACCTGTACATTTTCAGACACCCAGATGTAGATTTTATCATAAAAATTAATACCATGCCTCCTTTTCTAGACACAGAAATCACAGCCGCTAGCATACACCCAGGCATACTAGCCCTAGACAAAAGAGCAAGATGGATACCTAGCTTAAAATCTAGACCAGGAAAAAAACACTATATTAAAATAAGAGTAGGGGCACCAAAAATGTTCACTGATAAATGGTACCCCCAAACAGATCTCTGTGACATGGTGCTTCTAACTATCTATGCAACCGCAGCGGATATGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACACTGTGGTTGTGAACTTCCAGGTTCTGCAATCCATGTATGATGAAAACATTAGCATATTACCAGACCAAAAGACACAAAGAGAGAAACTACTTACTAGCATATCAAACTACATTCCCTTTTATAATACCACACAAACTATAGCCCAATTGAAGCCATTTGTAGATGCAGGCAATAAAGTATCAGGCACAACAACAACAACATGGGCATCATACATAAACACAACCAGATTTACTACAACAGCCACAACAACTTATACATATCCAGGCTCTACCACTAACACAGTAACTATGTTAACCTCTAATGACTCCTGGTACAGAGGAACAGTATATAACAATCAAATTAAAAACTTACCAAAACAAGCAGCTGAATTATACTCAAAAGCAACAAAAACCTTGCTAGGAAACACCTTCACAACTGAAGACTACACACTAGAATACCATGGAGGACTGTACAGCTCAATATGGCTATCCCCTGGTAGATCTTACTTTGAAACACCAGGAGCATACACAGATATAAAGTACAATCCATTTACAGACAGAGGAGAAGGCAACATGTTATGGATAGACTGGCTAAGCAAAAAAAACATGAACTATGACAAAGTACAAAGTAAATGCTTAGTATCAGACCTACCTCTATGGGCAGCAGCATATGGATATGTAGAATTTTGTGCAAAAAGTACAGGAGACCAGAACATACACATGAATGCCAGGCTACTAATAAGAAGTCCCTTTACAGACCCACAGCTACTAGTACACACAGACCCCACAAAAGCCTTTGTTCCCTACTCTTTAAACTTTGGAAATGGTAAAATGCCAGGAGGTAGTAGTAATGTGCCTATTAGAATGAGAGCTAAATGGTATCCCACTTTATTCCACCAACAAGAAGTTCTAGAGGCTTTAGCGCAGTCAGGACCCTTCGCTTATCACTCAGACATTAAAAAAGTATCTCTAGGCATAAAATACCGTTTTAAGTGGATCTGGGGTGGAAACCCCGTTCGCCAACAGGTTGTTAGAAATCCCTGCAAGGAACCCCACTCCTCGGGCAATAGAGTCCCTAGAAGCATACAAATCGTTGACCAGAAATACAACTCACCGGAACTTACCATCCATTCCTGGGACTTCAGACGTGGCTTCTTTGGCCCGAAAGCTATTCAAAGAATGCAACAACAACCAACTGCTACTGAATTTTTTTCAGCAGGCCGCAAGAGACCCAGAAGGGACACAGAAGTATATCAGTCCGACCAAGAAAAGGAGCAAAAAGAAAGCTCGCTTTTCCCCCCAGTCAAGCTCCTCCGAAGAGTCCCCCCGTGGGAGGACTCGGACAGGAAGCAAAGCGGGTCGCAAAGCTCAGAGGAAGAGACGCAGACCGTCTCCCAGCAGCTCAAGCAGCAGCTGCAGCAACAGCGAATCCTGGGAGTCAAACTCAGACTCCTGTTCTACCAAATCCAAAGAATCCAACAAAATCAAGATATCAACCCTACCTTGTTACCAAGGGGGGGGGATCTAGCATCCTTATTTCAAATAGCATAA 173 BAB19928.1 AB050448.1 ATGGCGTGGACCTGGTGGTGGCAGAGGAGGCGCCGAAGGTGGCCGTGGAGAAGGAGAAGGTGGAGAAGACTACGCACAAGAAGACCTAGACGCCTTGTTCGACGCCGTCGCAAGAGATACAGAGTAAGGAGACGGAGGCGGTGGGGAAGGAGACGTGGGCGACGCACATACCTTAGACGCGGACTTAAAAAGAGAAAAAGGAGAAAAAAACTCAGACTGACTCAGTGGAACCCTAGCACAATTAGGGGATGTACAATTAAGGGAATGGCGCCCCTAATAGTGTGCGGCCACACCATGGCTGGCAATAACTTTGCCATCCGAATGGAGGACTATGTATCTCAGATTAAACCGTTCGGAGGGTCCTTCAGTACCACCACCTGGAGCTTAAAAGTACTGTGGGACGAGCACACCAGATTCCACAACACCTGGAGCTACCCAAACACTCAGCTAGACTTAGCCAGGTTCAAAGGAGTAACCTTCTACTTCTACAGAGACAAAGACACAGACTTTATTATAACCTATAGCTCCGTGCCACCTTTTAAAATAGACAAATACTCCTCAGCCATGCTACACCCAGGCATGCTTATGCAGAGAAAAAAGAAGATATTATTACCCAGCTTTACAACCAGACCTAGGGGCAGAAAAAAAGTTAAAGTACACATAAAACCTCCTGTCTTATTTGAAGACAAATGGTACACCCAGCAGGACCTGTGCGACGTTAATCTTTTGTCACTTGCGGTTTCTGCGGCTTCCTTTAGACATCCGTTCTGCCCACCACAAACTGACAACATTTGCATAACCTTCCAGGTGTTGAAAGACAAGTATTACACACAAATGTCAGTTACACCAGATACCGCAGGTACAAAAAAAGACGACGAAATTCTTGACCACTTATACTCAACTGCAGAATACTATCAAACTGTTCACACACAAGGAATAATTAACAAAACACAAAGAGTAGCTAAATTCTCCACCTCTAATAATACCCTAGGTGACCAAAGTGAGATATCATTATATTTAAACCAACCAACAACAACTAACATAGGAAACACGTTATCCACAGGCCATAACTCAGTGTATGGCTTTCCATCATACAACCCACAAAAAGACAAACTTAGAAAAATAGCAGACTGGTTTTGGACACAGGAAGCCAACAAAGAGAATGTAGTTACAGGCTCATACTCAATGCCTACTAACAAAGCAGTAGGCTATCACCTAGGAAAATATAGCCCTATATTCCTAAGTTCATACAGAACCAACCTACAATTTAGAACAGCATACACAGACGTTACATACAACCCACTAAATGACAAAGGTAAAGGCAATGAAATTTGGGTACAATATGTAACAAAACCAGACACTGTGTTCAACCCCACACAGTGTAAATGCCATGTAATAGATTTACCCTTGTGGTCAGCATTCCATGGATACATAGACTTTGTACAAAGTGAACTAGGAATTCAAGAAGAAATACTAAACATTGCCATTATAGTAGTTATATGTCCATACACAAAACCTAAACTAGTACATGAGACAAACCCAAAACAAGGCTTTGTATTCTATGACACTCAATTTGGAGACGGTAAAATGCCAGAGGGCTCAGGCCTAGTACCGATATACTACCAAAACAGATGGTATCCTAGAATAAAGTTTCAGAGTCAAGTAGTGCATGACTTTATACTAACAGGCCCCTTTAGCTACAAAGATGACCTAAAAAGCACAGTACTAACAGTAGAATACAAGTTCAAATTCTTATGGGGCGGCAATATGATTCCCGAACAGGTTATCAGAAACCCTTGTAAAACAGAAGGACACGATCTCCCTCACACCAGTAGACTCCATCGCGACTTACAAGTTGTTGACCCACACACCGTGGGCCCCCAATGGGCGCTCCACACCTGGGACTGGCGACGTGGACTCTTTGGTTCAGAGGCTATCAAAAGAGTGTCTGAACAACAAGTACATGATGAACTGTATTACCCACCTTCAAAGAAACCTCGATTCCTCCCTCCAATATCAGGCCTCCAAGAGCAAGAAAGAGACTACAGTTCGCAGGAGGAGAAAGAACAGTCCTCCTCAGAAGAAGAGACGGACCCGAAGAAAAAAGAGCAAAAACAGCAGCAGCGACTCCACCTCCAGTTCCAAGAGCAGCAGCGACTCGGAAACCAACTCCGACTCATCTTCCGAGAGCTACAGAAAACCCAAGCGGGTCTCCACTTAAATCCTATGTTATCAAACCGGCTGTAA 174 AAK01940.1 AY026465.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGCGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTAGACCAGCTCGTCGGCGCCCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGACGCAGACGATGGAGGAGGGGGCGACCTAGACGCAGACTGTACCGACGCTACAGACGCAAAAAACGTAGGAGACGAAAGCCCAAAATAATCTTAAAACAATGGCAGCCAGACATTGTAAAGAGGTGCTACATAGTGGGCTACATTCCTGCCATAATATGCGGGGCGGGCACCTGGTCCCACAACTACACCAGCCACCTTCTAGACATTATCCCCAAAGGACCCTTTGGAGGGGGACACAGCACCATGAGATTCTCTCTAAAAGTGCTCTTCGAAGAGCACCTCAGACACCTAAACTTTTGGACACGTAGTAACCAGGATCTAGAACTTGTAAGATACTTCAGATGCTCCTTTAGGTTTTACAGAGACCAACACACAGACTACTTAGTGCACTACAACAGAAAAACACCCCTGGGAGGCAACAGACTGACAGCACCTAGCCTTCACCCAGGGGTGCAGATGCTAAGCAAAAACAAAATAATAGTACCCAGCTATGATACTAAACCTAAGGGCAAAAGCTATGTAAAAGTAACTATAGCACCCCCCACTCTACTAACTGACAAGTGGTACTTTGCTAAAGACGTTTGTGACACAACCTTGGTTAACTTAGACGTTGTACTCTGCAACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCATCACTTTCCAAGTTCTCCATTCTATCTATAACGACTTCCTCTCTATAGTAGATACTCAAGAATATAAAAATAATTTTGTTACTACCTTATCTACAAAACTAGGCACAACATGGGGGTCAAGACTTAACACCTTTAGAACAGAAGGGTGCTACAGTCACCCAAAACTACCTAAAAAACAGGTTACAGCTGCTAATGACAGTACATACTTTACACAACCAGACGGACTATGGGGAGATGCAGTTTTCGAGACTAAAGATACTACTATTATTACCAAAAACATGGAATCATATGCAACATCAGCCAAACAAAGGGGAGTGAACGGAGACCCCGCATTTTGCCATCTTACAGGCATATACTCACCTCCCTGGCTAACACCAGGAAGAATATCCCCAGAAACCCCAGGACTTTACACAGACGTGACTTACAACCCATACGCAGACAAAGGAGTGGGAAACCGAATATGGGTAGACTACTGCAGTAAAAAAGGCAATAAATATGACAATACAAGTAAATGCCTTTTAGAAGACATGCCACTATGGATGGTCACCTTTGGCTACGTAGACTGGGTAAAAAAAGAGACTGGCAACTGGGGCATTCCACTATGGGCCAGAGTACTAATAAGAAGCCCCTACACAGTGCCAAAACTTTACAACGAAGCAGACCCCTCCTACGGATGGGTTCCTATCTCCTATTATTTTGGAGAAGGAAAAATGCCAAACGGAGACATGTACGTACCCTTCAAAGTTAGAATGAAGTGGTACCCGTCCATGTGGAACCAAGAACCAGTACTAAATGACTTAGCAAAGAGCGGACCGTTTGCATACAAAGACACAAAAACCAGTGTGACTGTGACTACTAAATACAAATTTACATTTAACTTCGGGGGCAACCCCGTACCCTCACAGATTGTACAAGATCCCTGCACCCAGCCCACCTATGACATCCCCGGCACCGGTAACCTGCCTCGCAGAATACAAGTCATTGACCCGAAAGTCCTCGGTCCCCACTACTCATTCCACCGGTGGGACTTCAGGCGTGGCCTCTTTGGCCAACAAGCTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACAAACAACTTCTGAGTTTTTATTCTCAGGTCCAAAGAGACCCAGAATCGATCAAGGGCCTTACATCCCGCCAGAAAAAGGCTCAGATTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGAGCACCTCGGAGAGCGAGGCAGAGACAGAAGCCCCCTCGGAAGAAGAGCCGGAGAACCAAGAAGAGCAAGTACTCCAGTTGCAGCTCCGACAGCAGCTCCGAGAACAGCGAAAACTCAGACAGGGAATCCAGTGCCTCTTCGAGCAACTGATAACAACCCAGCAGGGGGTGCACAAAAACCCATTGTTAGAGTAG 175 AAK01942.1 AY026466.1 ATGGCCTATGGCTGGTGGGCCCGGAGACGGAGACGCTGGCGCCGCTGGAAGCGCAGGCCCTGGAGACGCCGATGGAGGACCCGCAGACGCAGACCTCGTCGCCGCTATAGACGCCGCAGACATGTAAGGAGACGGAGACGTGGGAGGTGGAGGAGGAGGTACAGAAAATGGCGCAGAAAAGGCAGGAGAAGGGGCAAAAAAAAGATTATAATAAGACAGTGGCAGCCCAACTACAGGAGACGCTGCAACATAATAGGCTACATGCCCGTGCTTATCTGTGGCAACAATACTGTGTCCAGAAACTATGCCACACACTCAGATGACTCCTACCTGCCAGGACCCTTTGGAGGGGGCATGACCACTGATAAATTCACCCTAAGAATACTCTATGATGAGTACTGTAGATTCATGAACTACTGGACAGCCTCTAACGAGGACCTGGACCTCTGCAGATACAGAGGCTGTACTCTGTGGTTCTTCAGACACCCAGATGTAGACTTTATTATCCTTATAAACACCATGTCGCCCTTCCTCGACACCCAGCTCACAGGCCCCAGCATACACCCGGGACTAATGGCCCTTAACAAGAGAGCCAGATGGATCCCCAGCCTAAAAAGCAGACCGGGTAGAAAGCACGTAGTTAAAATTAGAGTAGGCGCTCCCAGAATGTTCACAGATAAATGGTACCCCCAGTCAGATCTGTGTGACCTCCCCCTACTAACTATCTTTGCCAGTGCAGCGGATATGCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACTGACTCTGTGGTTGTGGGTTTCCAGGTTCTGCAATCCATGTACAATGACTGCCTTAGCATACTTCCTGAAAATTTTAACGGCAATGGCAAAGGCAAAGCTTTACATGACAACATAACTAAGTATCTCCCTAACTATAACACTACTCAAACACTAGCTCAGCTAAAACCGTACATAGATAACACATCCACAGGAAGCACAAATAACTGGAGCAGCTATGTAAATACATCAAAATTTACAACTGCTTCAAAAACCATTACAACCTCAGCAGAAGGCCCATACTATACTTTCGCAGATACCTGGTACAGAGGCACTGCATACAACAATAGCATTACGAACGTTCCTTTACAGGCAGCACAACTATATCACGACACAACCAAAAAACTACTAGGCACAACATTTACAGGAGGGTCCCCCTACCTAGAATACCACGGAGGCCTTTACTCCTCCATTTGGCTATCTGCAGGTCGCTCCTACTTTGAAACAAAAGGCACATACACAGATATAACCTACAACCCTTTTACAGACAGAGGACAAGGTAACATGGTATGGATAGACTGGGTATCCAAATATGACTCAGTTTACTCTAAAACACAAAGCAAATGCCTTATAGAAAACCTGCCACTGTGGGCATCAGTATATGGATACGCAGAATACTGCAGCAAATCCACAGGAGACACAAACATAGAACAAAACTGCAGAGTAGTTATAAGAAGCCCCTTCACTAACCCTCAGCTGCTAGACCATAACAACCCACTAAGAGGGTACGTTCCCTACTCCATAAACTTTGGCAACGGAAAAATGCCTGGGGGAAGCAGTCAGGTCCCCATAAGAATGAGAAGCAAGTGGTACCCTACTCTATTTCACCAAAAAGAAGTGTTAGAGGCCATAGCGCAGGCGGGCCCCTTCGCGTACCACAGTGATCAGATGAAAGTGTCACTAGGCATGAAATACGCCTTTAAGTGGGTGTGGGGTGGCAACCCCGTATCCCAACAGGTTGTTAGAAACCCCTGCAAGGACACCGGTGTTTCCTCGGGCAATAGAGTCCCTCGATCAGTACAAATCGTTGACCCGAAGTACAACACTCCAGAACTTGCAATACATGCCTGGGACTTCAGACGTGCCTGTTTGGCCCAAAAGCTATTAAGAGAATGCAAACAGAACCGTACCCTACTGAACTTCTTTCGCCAGGGCGAAAAAGATACAGGAGAGACACAGAAGCTCTACTCCCCAGCCAAGAAGAACAACAAAAAGAAAACTTATTTTTCCTCCCAATCAAGCAGCTCCGACCAATCCCCCGTTGGAGGAGTCGGACCAAAGCCAAAGCGAGGAAGAGGGGGTCCAACAAGAGACGCAGACACTCTCCCAGCAGCTCCAGCAGCAGCTCAAGGAGCAGCAGCTCATGGGGGTCCAACTCCGAGCCCTGTACCAACAATTACAACGGGTCCAACAAAACACACATATCGACCCTACCTTTTTGCAAGGGGGGCGGGCGTAACATCTTTATTTCAAACAGCGTAG 176 AAK11696.1 AF345521.1 ATGGCGTGGTGGGGCAGATGGAGAAGGTGGCCGCGGCGCCGGTGGAGGAGATGGCGGCGCCGCCGTAGAAGGAGACTACCAACAAGAAGAACTCGACGAGCTGTTCGCGGCCTTGGAAGACGACCAAGAAAGACGGTAAGGAGACGCCGGCGCCGACCCAGACGCACTTACCGACGGGGGTGGCGACGCAGACGGTACATAAGACGCAGGAGGGGACGCAGAAAGAAACTGACTCTGACTATGTGGAACCCCAACATAGTGAGGAGATGTAACATAGAGGGAGGGCTGCCTCTAATACTGTGTGGAGAAAACAGGGCCGCATTTAACTACGCCTACCACTCAGAGGACTACACAGAGCAGCCATTCCCCTTCGGTGGAGGAATGAGCACCACCACATTCTCACTGAGAGGCCTCTATGACCAGTACACAAAACACATGAACAGATGGACGTTCTCAAACGACCAGCTAGACCTCGCCAGATACAGGGGCTGCAAATTCAGGTTTTACAGACACCCCACCTGTGACTTTATAGTGCACTACAACCTGGTTCCTCCTCTAAAGATGAACCAGTTCACCAGTCCCAACACGCACCCGGGACTCCTCATGCTGACTAAACACAAAATAATAATACCCAGCTTCTTAACAAGACCAGGGGGTCGCAGATTCGTAAAGATCAGACTGCCCCCCCCTAAGCTGTTTGAAGACAAGTGGTACACCCAGCAGGACTTGTGCAAACAACCGTTAGTTACTCTAACCGCAACCGCAGCTTCCTTGCGGTATCCGTTCTGCTCACCACAAACGAACAACCCCAACTGTACCTTCCAGGTACTGCGCAAAAATTACCACAAAGTAATAGGTACTTCCTCAACAAACAGTGAGGACGTGACCCCCTTTGAAAACTGGCTATATAATACAGCCTCACACTATCAAACTTTTGCCACCGAGGCACAAGTTGGTAGAATACCAAGCTTTAACCCAGACGGTACAAAAAATACAAAAGAATCTGAATGGCAAAATTACTGGTCCAAAAAAGGTGAACCATGGAACCCTAATAGTAGTTACCCACATACAACTACAAATCAAATGTACAAAATACCTTTTGACAGCAACTATGGCTTTCCAACTTACAAACCAATAAAAGAATACATGTTACAAAGAAGAGCATGGAGTTTCAAATATGAAACAGACAACCCAGTTAGCAAAAAGATCTGGCCACAACCTACCACAACAAAACCAACAATAGACTACTATGAATACCACGCAGGCTGGTTCAGTAACATCTTCATAGGCCCCAACAGACACAGCTTACAATTCCAAACAGCATACGTAGACACCACATACAACCCACTGAATGACAAAGGAAAGGGCAACAAGATATGGTTTCAGTATCACAGCAAAGTAAACACAGACCTCAGAGACAGAGGCATCTACTGCCTCCTAGAAGACATGCCCCTGTGGTCTATGACCTTTGGATACAGTGACTATGTCAGCACACAGCTAGGCCCAAACGTGGACCACGAGACTCAAGGCCTTGTGTGCATAATATGCCCGTACACTGAGCCCCCAATGTATGACAAGACCAATCCAAACAGTGGCTATGTAGCATATGACACAAACTTTGGAAATGGCAAGATGCCGTCAGGCAGAAGCCAGGTACCCGTGTACTGGCAGTGCAGATGGAGGCCCATGTTGTGGTTCCAGCAGCAAGTACTGAATGACATCTCAAAAAGTGGACCGTACGCATACAGAGACGAACTGAAAAACTGTTGCCTGACTGCTTACTACAACTTCATTTTTGACTGGGGGGGCGACATGTATTACCCGCAGGTCATTAAAAACCCCTGCGCAGACAGCGGACTCGTACCCGGTACCAGTAGATTCACTCGAGAAGTACAAGTCGTTAGCCCGCTGTCCATGGGCCCCCAGTACATCCTCCATCTCTTCGACCAAAGACGCGGGTTCTTTAGTTCAAACGCTCTTAAAAGAATGCAACAACAACAAGAATTTGATGAGTCTTTTACAGTCAAACCTAAGCGACCCAAACTTTCTACAGCCGCCCACGTCGAGCAGCAAGAAGAAGACTCGAGTTCAAGGGAAAGAAAATCGGGGTCCTCACAAGAAGAAGTCCAGGAAGAAGTCCTCCAGACGCCGGAGATCCAGCTTCACCTCCAGCGAAACATCAGAGAACAGCTGCACATCAAGCAGCAGCTCCAACTCCTGTTACTCCAATTATTCAAAACACAAGCAAATATCCACCTGAACCCACGTTTTATAAGCCCATAA 177 AAK11698.1 AF345522.1 ATGGCGTGGCGCCGGTGGCGATGGCGGCCGTGGTGGAGACGCCGGAGGCGCCGCCGGTGGAGAAGGAGACGGAGGAGACCCAGACGACGCCGCCCTTATCGACGCCGTCGACCTCGCAGAGTAAGGAGGCGCAGGGGGCGGTGGAGGCGCGCGTACAGACGTTGGGGGCGACGCAGACGCAGACGCAGGCACAAAAAGAAACTTGTACTGACTCAGTGGCAACCAGCAGTAGTTAAGAGGTGCCTAATAGTGGGCTTTGACCCCCTTATAATATGTGGCATTAACAGAACAATATTTAACTACACTACACACTCTGAAGACTTTACTTTTAACAACGACAGCTTTGGAGGGGGGCTCTGTACCGCTCAGTACACACTAAGAATCCTTTTCCAAGAAAAGCTGGCCCAGCACAACTTCTGGTCAGCTAGCAACGAAGACCTAGACCTTGCCAGGTACCTAGGAGCCACAATAGTACTTTACAGACACCCTACAGTAGACTTCTTAGTTAGAATTCGCACCAGTCCTCCCTTTGAGGACACAGACATGACAGCCATGACACTACATCCAGGCATGATGATGCTAGCTAAAAAGACAATTAAAATTCCCAGTCTTAAAACAAGACCGTCCAGAAAACACGTAGTAAGGATTAGAGTAGGGGCCCCTAAACTATTTGAAGACAAGTGGTACCCCCAGAACGAGCTATGTGATGTAACTCTGCTAACCATACAGGCAACCACAGCTGATTTCCAATATCCGTTCGGCTCACCACTAACGAACTCCCCCTGTTGCAACTTCCAGGTTCTTAACAGTAACTATGACAATGCACATTCCATACTTAACTTGTCAAACGAACCAACAAACAAATGGCACACCTATAGAAATAACTGCTATAAATTTCTACTAGAACAGTACAGCTACTACAACACTAAACAAGTAGTAGCACAACTTAAATATAAATGGAACCCTAATCAAAACCCTACTATGCCAAATACAAGCAATGCATCACTTTCTAAAAAACCTGATGACCTTACTAAAACCAAAACAACAAACGAGTATCCACATTGGGACACCCTATATGGTGGTTTAGCATATGGACACAGCACTGTAACACCTGGCACTACCTCATCACCAACAGACCTAAAAACACAAATGCTTACAGGCAACGAATTTTATACAACAGCAGGCAAAAAGTTAATAGATACATTTCACCCAATTCCTTACTATGAAAACGGATCTTCTAAAGCCAACACCAACATATTTGACTACTACACAGGCATGTACAGTAGTATTTTCCTGTCTTCAGGCAGATCAAACCCAGAAGTAAAGGGCAGCTACACAGACATCTCTTACAACCCTCTGACAGACAAGGGAGTAGGTAACATGATTTGGATAGACTGGCTCACTAAAGGAGACACAGTATACGACCCCAAAAAAAGCAAGTGCCTACTCTCAGACTTTCCATTGTGGTCACTTTGTTATGGATACCCAGACTACTGCAGAAAACAAACCGGAGACTCAGGTATTTACTATGACTACAGAGTACTTATAAGATGTCCATACACATACCCTCAATTAATAAAACACAACGACAAATACTTTGGCTTCGTAGTGTACAGCGAAAACTTTGGACTGGGGCGACTACCAGGAGGCAACCCTAACCCCCCAACTAGAATGAGACTGCACTGGTACCCTAATATGTTCCACCAAACAGAAGTACTAGAGTGCATAGCTCAAAGCGGACCGTTTGCTTATCATGGAGACGAGAGAAAAGCTGTTCTGACTGCCAAATACAAGTTCAGATGGAAGTGGGGAGGCAATCCTGTGTTTCAACAGGTTCTCCGAGACCCCTGCACCGGAGGTGCCGTGGCGCCCCACACCAGTCGACACCCTCGTGCAATACAAGTCCATGACCCGAAGTATCAGGCCCCGGAGTACCTCTTCCACAAATGGGACTTCAGAAGGGGACTGTTTAGCACTAAAGGTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACCAGTACATGATGAGTATTTTACAGGGAGCAGCAAGAGACCCAAGAAAGACACCAACCCAAGCCCCCAAGGAGAAGAGCAAAAAGAAGGCTCGCGTTTCAGAGTCCCAGAGCTCAGACCCTGGCTCCCCTCCAGCCAGGAAACGCAGAGCCAAAGCGAGCAAGAAGAAACAGCCCCGAAAACGGTCCAAGAGCAGCTACAAGAACAACTCCAGCAGCAGCAGCTCATGGGAATCCAGCTCAGAAACGTCTGTCTCCAGCTCGCAAGAGTCCAAGCGGGGCACAGTCTCCACCCCGTTTTCCAATGCCATGCATAA 178 AAK11704.1 AF345525.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAGACGAAGGCGCAAGTGGTGGTGGAGACGCCGGTTCGCCCGAAGCAGACTTCGCAGACGACGGATTAGACGCCCTCGTCGCCGCACTCGACGAAGAACAGTAAGGAGGCGCAGACAATGGAGGAGGGGGCGACCCAGACGCAGACTGTTTAAGAGAAAGAGACGCTTTAAGAGACGCAGACGAAAAGCTAAGATAAAAATAACTCAGTGGCAGCCTAGCTCAGTGAAGAGATGTTTTGTTATAGGATACTTTCCATTAGTAATATGTGGACCCGGAAGGTGGTCAGAAAACTTTACTAGTCACATAGAAGACAAAATAAGCAAAGGACCCTTTGGGGGAGGGCATAGTACTAGCAGATGGTCCTTAAAAGTACTGTACGAAGAGTTCCAAAGACACCACAACTTTTGGACAAGAAGCAACAAAGACCTAGAGTTAGTTAGATTCTTTGGAAGTAGTTGGAGATTTTACAGACACGAGGACACTGACTATATAGTGTACTACTCTAGAAAGGCTCCCCTTGGAGGTAACCTTCTAACAGCACCCAGCCTACACCCAGGAGCAGCCATGCTTAGCAAACACAAAATAGTAGTACCCAGTTTTAAAACCAGACCCGGTGGAAAACCCACCGTTAAAATTAATATTAAACCCCCTACAACACTAATAGACAAATGGTACTTCCAGAAAGACATTTGTGACACAACCTTCCTTAACTTGAACGTTGTACTCTGCAACCTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACATTTGTGTAACCTTCCAGATATTGCATGAGGTTTACCACAATTACATAAGCATAACTGCAAAAGAGTTACTTACAGGCACAGAATGGAGACAGTACTACAAAAACTTTTTAAACGCAGCACTACCAAATGACAGATCTGTAAATAAATTAAACACTTTTAGCACAGAAGGAGCCTACAGCCACCCACAAATAAAAAAACATACAGAAAATATAACAGGTTCAGGAGACAAATACTTTAGAAAAAAAGATGGACTGTGGGGAGATGCTATTCACATTACAGACCAACAAAACAGAACAGAAGTTATAGACTTAATATTAAAAAATGCAGAAAACTACCTCAAAAAAGTACAACAGGAATACCAAGGACAGGAAAATTTAAAAAACCTTATACATCCCGTCTTTTGTCAGTACGTAGGCATATTTGGGCAGCCCACTACTAAACTACCACAGAATAAGCCCAGAAATTCCAGGCCTGTACAAAGACATAATATATAA 179 AAK11708.1 AF345527.1 ATGTCCTGGTGGGGATGGCGCCGCCGATGGTGGTGGAAGCCACGGAGGCGATGGAGACGCAGGAGGGCGCGCCGCCCGAGACGACTACCGCGACGACGATATAGAAGACCTACTCGCCGCTATCGAGGCAGACGAGTAAGGAGGCGCCGCGCGGGGGGCTGGCGGGGGCGACGCAGATACTCCCGACGCTATAGCAGACGACTGACTGTCAGACGAAAGAAAAAGAAACTAACTCTTAAGATCTGGCAGCCACAGAATATCAGGAGATGTAAGATAAGGGGTCTACTGCCCCTCCTGATATGCGGACACACCCGATCTGCCTTTAACTATGCCATCCACTCGGATGACAAGACCCCCCAACAGCAGAGTTTCGGGGGTGGGCTCAGCACCGTTAGCTTCTCCCTGAAAGTCCTATTCGACCCGAACCAGAGGGGACTTAACAGGTGGTCGGCCAGCAACGACCAGCTTGACCTCGCCCGGTACACGGGCTGCACGTTCTGGTTCTACAGACACAAAAAGACTGACTTTATAGTGCAGTATGATGTCAGCGCCCCCTTCAAACTAGACAAAAACAGTTGTCCCAGCTACCACCCCTTCATGCTCATGAAGGCCAAACACAAGGTCCTCATCCCCAGTTTTGACACTAAACCCAAAGGCAGAGAAAAGATAAAACTAAGGATACAGCCCCCCAAGATGTTCATAGATAAGTGGTACACTCAGGAGGACCTATGCCCCGTTATTCTTGTGACACTTGTGGCGACCGCAGCTTCCTTTACACATCCGTTCTGCTCACCACAAACTGCCAACCCTTGCATCACCTTCCAGGTTTTGAAAGAATTCTATTACCAAGCCATGGGGTACGGCACACCAGAAACCACAATGAGCACAATATGGAACACCCTCTACACAACTAGCACCTACTGGCAGTCACACTTAACCCCACAGTTTGTCAGAATGCCCAAAAACAATCCTGATAACACTGCGAACACTGAGGCCAATAAGTTTAATGAGTGGGTTGACAAAACGTTTAAAACAGGCAAGTTAGTTAAATACAACTATAACCAGTATAAACCTGACATAGAGAAACTAACCCTACTAAGACAATACTACTTTCGATGGGAGACACAGCATACAGGGGTCGCAGTCCCACCTACGTGGACTACCCCCACAACAGACAGATACGAGTACCACGTAGGCATGTTCAGTCCCATCTTCCTCACCCCTTATAGATCAGCGGGCCTAGACTTTCCGTACGCCTACGCAGACGTCACATACAATCCCCTCACAGACAAAGGGGTGGGCAACCGCATGTGGTACCAGTACAACACTAAGATAGACACCCAGTTCGACGCCAAATGCTGTAAGTGCGTCCTAGAGGACATGCCCCTCTATGCCATGGCCTTCGGCCACGCAGACTTTCTAGAACAGGAGATAGGAGAGTACCAGGACCTAGAGGCCAACGGATACGTGTGTGTTATCAGTCCCTACACCAAGCCCCCCATGTTCAACAAACACAACCCTCAGCAGGGATACGTGTTCTATGACTCACAGTGGGGCAATGGCAAATGGATAGACGGCACCGGGTTCGTCCCAGTGTACTGGCTGACCAGATGGAGAGTAGAACTGCTATTTCAAAAGCAAGTACTCTCAGACCTCGCCATGTCAGGGCCCTTCAGCTATCCAGACGAACTTAAGAACACAGTACTGACGGCCAAGTACAGATTTGACTTTAAGTGGGGTGGCAATCTCTTCCACCAACAGACCATTAGAAACCCCTGCAAACCCGAAGAGACCTCGACCGGTAGAATCCCTCGCGATGTACAAGTCGTTGACCCGGTCACCATGGGCCCCCGATTCGTCTTTCACTCCTGGGACTGGAGGAGAGGGTTCCTTAGTGACAGAGCTCTCAAAAGAATGTTTGAGAAACCGCTCGATTTTGAGGGATTTACAGCGACTCCAAAACGACCTCGCATACTCCCTCCCACAGAGGGACAGCTCGCCCGAGAGCAAAAAGAGCAAGAAGAAAGCTCAGATTCGCAGGAAGAAAGCAGCCTTACCCCGCTCGAAGAAGTCCCGCAAGAGACGAAGCTACGACTCCACCTCAGAAAGCAGCTCCGAGAGCAGCGAAGCATCAGACACCAACTCAGAACCATGTTCCAGCAGCTTGTCAAGACGCAAGCGGGCCTACACCTAAACCCCCTTTTATCTTCCCAGCTGTAA 180 AAK11710.1 AF345528.1 ATGTGGAATCCATCCACAATTAGAGCATGTAACATAAAGGGTGCTATAAACCTTGTAATGTGCGGACACACTCAGGCAGGCAGAAACTATGCCATTAGAAGTGAAGACTTTTATCCTCAAATACAAAGCTTTGGTGGGTCATTTAGTACAACTACATGGAGCCTTAGAGTACTGTTTGATGAATACCAAAAGTTCCACAACTTTTGGACATATCCTAATACTCAGCTAGATCTATGTAGATATAAATATGCTATATTTACCTTTTACAGAGACCCTAAAGTAGACTACATTGTTATATACAACACAAATCCACCATTTAAAATTAACAAATACAGTAGTCCCTTTTTACACCCCGGACTTATGATGTTACAAAAAAAAAAAATACTAATACCTAGCTTTCAAACAAAACCAGGGGGCAAATCTAGAATTAAGGTTAAAATTAAGCCCCCTGCTCTATTTGAAGACAAGTGGTACACTCAACAAGACTTGTGTCCAGTAAACCTGTTGTCACTTGCGGTTTCCGCCTGCAGCTTTATACATCCGTTCTGCTCACCAGAAAGTGACACAATATGCATGACATTTCAGGTATTGCGAGAGTTTTACTACACACACCTAACTGTCACTCCAACCACAACTACCTCCACACCAGAAAAAGACAAAAAAATATTTAATGACCAATTATACTCCAACGCTAACTTTTATCAATCGCTACACGCATCAGCGTTCTTAAACATTGCTCAGGCACCTGCTATACATGGCCACAATGGAATACCAAACAACAGTAGGTATTTAAGTTCCACAGGTACAGAAACAAGTTTTAGAACTGGAAACAATAGTATATATGGACAACCAAATTATAAACCAATTCCAGAGAAATTAACAGAAATAAGAAAGTGGTTTTTCAAACAAGCTACAACACCTAATGAAATTCATGGCACATATGGAAAACCAACATATGATGCAGTAGACTACCACTTAGGCAAATACAGTCCAATATTCTTAAGTCCATACAGAACTAACACACAATTTCCCACTGCATACATGGATGTAACTTATAATCCAAATGTAGATAAAGGAAAAGGCAACAAAATATGGCTTCAATCAGTAACAAAAGAAACATCTGATTTTGACTCACGTAGCTGCAGATGTATAATAGAAAACTTACCCATGTGGGCCATGGTTAACGGGTACTCAGACTTTGCAGAGTCTGAATTAGGATCTGAAGTACACGCTGTATATGTTTGCTGTATTATTTGTCCTTACACAAAACCTATGCTATATAACAAAACAAACCCAGCAATGGGCTATATATTTTATGATACTTTATTTGGCGACGGAAAACTACCATCAGGTCCAGGTCTTGTTCCATTTTATTGGCAAAGCAGATGGTATCCAAAACTAGCTTGGCAACAACAAGTACTACATGATTTTTATTTGTGTGGCCCCTTTAGCTACAAAGATGACCTCAAAAGCTTTACTATAAACACAACTTACAAGTTTAAATTCTTATGGGGTGGAAATATGATTCCCGAACAGGTTATCAAAAACCCGTGCAAAACAACAGATCCAACATACACCCTGTCCGATAGACAGCGTCGCGACCTACAAGTTGTTGACCCAATTACCATGGGCCCGCAGTGGGAATTCCACACCTGGGACTGGCGACGCGGACTGTTTGGACAAAATGCTCTTAGAAGAGTGTCAGAAAAACCAGGAGATGATGCAGAGTATTATGCGCCTCCAAAAAAACCTAGATTTTTCCCACCAACAGACCTCGAAGAGCAAGAAAAAGACTCAGATTCACAGGAGGAGACGAGACTCCTATTCCACCCGTCGCCGCCAAGGAGCCAAGAAGAGATCCAGCAAGAGCAGCAGCGAGACATCCACCTCAGACTCGGACAACAACTCAGAATCAGACAGCAGCTCCAGCAAGTGTTCTTACAAGTCCTCAAAACGCAAGCGAACCTCCACATAAATCCATTATTCTTAAACCAACAATAA 181 AAK11712.1 AF345529.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAGACGGTGGCGCCGGTGGCCCACCAGACGCTGGAGGAGACGCCGTCGCCGGCGCCCCGTACGGAGAACAAGAGCTCGCCGACCTGCTCGACGCTATAGAAGACGACGAACAGTAAGAACCAGGCGGAGGCGGTGGGGGCGCAGACGGTACAGACGGGGCTGGAGACGAAGGACTTATGTAAGGAAGGGGCGACACAGAAAAAAGAAAAAGAGACTCGTACTGAGACAGTGGCAGCCAGCCACCAGACGCAGATGCACTATAACTGGGTACCTGCCCATAGTGTTCTGCGGACACACTAAGGGCAATAAAAACTATGCACTACACTCTGACGACTACACCCCCCAAGGACAGCCATTTGGAGGGGCCCTTAGCACTACCTCTTTCTCCCTAAAAGTGTTGTATGACCAGCACCAGAGGGGACTAAACAAGTGGTCTTTTCCCAACGACCAGCTAGACCTTGCCAGATACAGAGGCTGCAAATTCTACTTCTATAGAACCAAACAGACTGACTGGGTGGGCCAGTATGACATATCAGAACCCTACAAGCTAGACAAGTACAGCTGCCCTAACTACCACCCGGGAAACATGATTAAGGCAAAGCACAAATTTTTAATTCCAAGCTATGATACTAATCCCAGAGGGAGACAAAAAATTATAGTTAAAATTCCCCCCCCAGACCTTTTTGTAGACAAGTGGTACACTCAGGAAGACCTGTGTGACGTTAATCTTGTGTCATTTGCGGTTTCTGCGGCTTCCTTTCTCCACCCATTCGGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCTACACCTTCCAGGTGTTGAAAGAATTCTACTATCAGGCAATAGGCTTTAGTGCAACAGAGGAAAAAATACAAAATGTTTTTAACATATTATACGAAAACAACTCATACTGGGAATCAAACATAACTCCCTTTTATGTAATTAATGTTAAAAAAGGGTCTAACACAGCACAGTACATGTCACCTCAAATTTCAGACGCAGATTTTAGAAATAAAGTAAATACTAACTACAACTGGTATACCTACAATGCCAAAACCCATAAAGAAAAATTAAAAACGCTAAGACAAGCATACTTTAAACAATTAACCTCTGAAGGTCCGCAACACACATCCTCTCACGCAGGCTACGCCACTCAGTGGACCACCCCCAGCACAGACGCCTACGAATACCACCTAGGCATGTTTAGTACCATCTTTCTAGCCCCAGACAGACCAGTACCTCGCTTTCCCTGCGCCTACCAAGATGTCACCTACAATGCCTTAATGGACAAAGGGGTGGGCAACCACGTGTGGTTTCAGTACAACACAAAGGCAGACACTCAACTAATACTCACCGGAGGGTCCTGCAAAGCACACATAGAAAACATACCCCTGTGGGCAGCCTTCTATGGCTACAGCGACTTCATAGAGTCAGAGCTAGGCCCCTTTGTAGACGCAGAGACAGTAGGCCTTATATGTGTAATCTGCCCCTACACTAAACCCCCCATGTACAACAAGACAAATCCCATGATGGGGTACGTGTTTTATGACAGAAATTTTGGTGACGGCAAATGGACTGACGGACGGGGCAAAATAGAGCCCTACTGGCAGGTTAGGTGGAGGCCAGAAATGCTTTTTCAAGAGACTGTAATGGCAGACATAGTTCAAACCGGGCCCTTTAGCTACAAGGACGAACTTAAAAACAGCACACTAGTGTGCAAATACAAATTCTATTTCACCTGGGGAGGTAACGTGATGTTCCAACAGACGATCAAAAACCCATGCAAGACGGACGAACAACCCACCGACTCCGGTAGACACCCTAGAGGAATACAAGTGGCGGACCCGGAACAAATGGGACCCCGTTGGGTGTTCCACTCCTTTGACTGGCGAAGGGGCTATCTTAGCGAGAAAGCTCTCAAACGCCTGCAAGAAAAACCTCTTGACTATGACGAATATTTTACACAACCAAAAAGACCTAGAATGTTTCCTCCAACAGAATCAGCAGAAGGAGAGTTCCGAGAGCCCGAAAAAGGCTCGTATTCAGAGGAAGAAAGGTCGCAAGCCTCTGCCGAAGAGCAGACGAAAGAGGCGACAGTACTTCTCCTTAAACGACGACTCAGAGAGCAACAGCAGCTCCAGCAGCAGCTCCAATTTCTCACCCGAGAAATGTTCAAAACGCAAGCGGGTCTCCACCTAAACCCTATGTTATTAAACCAGCGGTGA 182 AAK54731.1 AF371370.1 ATGCGCTTTTCCAGAATCTACAGGCCAAAGAAAGGGCCACTGCCACTGCCTCTGGTGCGAGCAGAACAGAAAAAACAGCCTAGTGATATGAGTTGGCGCCCTCCGCTTCACAATGGGGCAGGAATCGAGCGTCAGTTTTTCGAAGGCTGCTTTCGATTCCACGCTAGTTGTTGCGGCTGTGGCAATTTTGTTACTCATATTACTCTACTGGCTGCTCGCTATGGTTTTACTGGGGGGCCGACGCCGCCAGGTGGTCCTGGGGCGCTACCCTCGCTAAGGAGAGCGCTGCCACCTCCTCCGGCCCCCCAAGACCAGGCTGAACCAGAGCTATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGAAGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGAAGGCTACGAACCCGAAGAACTGGAAGAGCTGTTCCGCGCCGCCGCCGCCGACGACGAGTAA 183 BAB69916.1 AB060596.1 ATGGCGTTCCGGTGGTGGTGGTGGAGACGCCGCCCGCAGCGACGATGGACCCGGCGCCGATGGAGGAGACTACGAACCCGCCGACCTAGACGCACTGTACGACGCCGTCGCCGCAGACCAAGAGTAAGGAGAAGGCGGTGGGGCAGGAGACGTGGGCGACGCAGACTGTACAGACGCACATATAGAAAAAGGCGCAAAAGACGAAAAAAAATGACCTTAAAAATGTGGAATCCATCCACAATTCGCGCCTGTAACATTAGGGGCTTCATAGCACTAGTAGTCTGTGGACACACTCGTGCAGGCTGTAACTATGCCATACACAGCGAAGACTACATACCTCAACTAAGACCCTACGGAGGGTCTTTCAGCACTACTACTTGGAGTCTAAAACTACTATTTGACGAATATCTGAAATTTAGAAACAAATGGAGCTACCCCAACACAGAACTAAACCTTGCTAGATACAGGGGAGCCACATTTACATTTTACAGAGACCCCAAAGTAGACTATATAGTAGTATACAACACAGTACCTCCATTTAAACTTAACAAATACAGCTGCCCCATGCTGCACCCAGGTATGATGATGCAGTACAAAAAGAAAGTTTTAATACCAAGCTATCAGACAAAACCAAAGGGAAAAGCCAAAATAAGACTTAGAATAAAACCTCCAGTTTTATTTGAAGACAAATGGTACACCCAGCAAGACCTGTGTCCCGTTAATCTTTTGTCACTTGCGGTTAGCGCATGTTCCTTCCTGCATCCGTTTATACCACCAGAAAGTGACAACATATGCATAACGTTCCAGGTGTTGCGAGACTTTTATTACACACAAATGTCAGTTACACCCACAACAACCACTTCCCTAAATCAGAAAGATGAAAAAATATTTAGTGACCACTTATATAAAAACCCTGAATACTGGCAATCACATCACACAGCTGCTAGACTATCTACCTCTCAAAAACCTGCACTACGAAATAAAGAAGAAATACCTAATGATCACGGATACTTAAACACAACACCAACTGACAGTACTTTTAGAACTGGAAACAATACAATATATGGCCAACCAAGCTACAGACCAAACTATACCAAACTAACTAAGATTAGAGAATGGTACTTTACACAAGAAAACACAGACAACCCAATACATGGCAGCTACTTAAAACCAACACTAAACTCTGTAGACTACCACCTAGGAAAATACAGTGCTATATTCTTAAGTCCCTATAGAACAAACACTCAATTTGATACAGCATACCAAGATGTAACCTACAATCCTAACACAGACAAAGGCAAAGGCAATAAAATATGGATTCAGAGCTGTACAAAAGAATCCACCATACTAGACAACGCATGCAGATGTGTAATAGAAGACATGCCATTATGGGCTATGGTAAATGGCTACTTAGAATTCTGTGACTCAGAGCTTCCAGGAGCCAACATCTACAATACATACATAGTAGTTGTTATATGCCCTTACACCAAACCTCAACTACTAAACAAAACTAATCCAAAACAAGGCTATGTATTTTATGACACTCTATTTGGAGACGGAAAAATGCCCACAGGAACAGGCCTAGTACCGTTCTGGCTGCAGAGCAGATGGTACCCCAGAGCAGAGTTCCAACAACAAGTACTACATGACCTTTACCTTACAGGCCCATTTAGCTACAAAGATGACCTAAAATCCTTTAGCTTTAATGCTAAATACAAATTCTCATTCTTATGGGGCGGCAATATGATTCCCCAACAGATTATCAAAAACCCGTGTAAAAAAGAAGAATCCACATTCACCTATCCCAGTAGAGAGCCTCGCGACCTACAAGTTGTTGACCCACTCACCATGGGCCCAGAATGGGTCTTCCACACATGGGACTGGAGACGTGGACTTTTTGGTAAAAATGCTGTCGACAGAGTGTCAAAAAAACCAGACGATGATGCAGAATATTATCCAGTACCAAAAAGGCCTCGATTCTTCCCTCCAACAGACACACAGTCAGAGCCAGAAAAAGACTTCGGTTTCACACCGGAGAGCCAAGAGTTACAGCAAGAAGACTTACGAGCACCCCAAGAAGAAAGCCAAGAGGTACAGCAGCAGCGACTGCTCCAGCTCAGACTCTCACAGCAGTTCAGACTCAGACAGCAGCTCCAGCACCTGTTCGTACAAGTCCTCAAAACCCAAGCAGGTCTCCACATAAACCCATTATTTTTAAACCATGCATAA 184 BAB69900.1 AB060592.1 ATGGCGTGGACCTGGTGGTGGCAGAGGAGGCGCCGAAGGTGGCCGTGGAGAAGGAGAAGGTGGAGAAGACTACGCACCAGAAGACCTAGACGACTTGTTCGCCGCCGTCGCAAGAGATACAGAGTAAGGAGACGGAGGCGGTGGGGAAGGAGACGTGGGCGACGCACATACCTTAGACGCAGACTTAAAAAAAGAAAGAGACGCAAAAAGCTAAGACTGACTCAATGGAACCCTAGCACAATTAGAGGATGTACAATTAAGGGAATGGCTCCCCTAATTATCTGTGGCCACACTATGGCAGGCAATAACTTTGCCATCCGAATGGAGGACTATGTCTCTCAAATTAGACCATTCGGAGGGTCGTTTAGCACCACAACCTGGAGCCTTAAAGTACTTTGGGACGAGCACACCAGATTCCATAACACCTGGAGCTACCCAAACACTCAGCTAGATCTCGCAAGGTTTAAAGGAGTAAACTTTTACTTCTACAGAGACAAAGACACAGACTTTATAGTAACATACAGCTCAGTCCCGCCATTTAAAATGGACAAATACTCATCAGCCATGCTACATCCAGGCACGCTCATGCAGAGAAAGAAAAAGATATTAATACCCAGCTTTACAACAAGACCAAGGGGCCGAAAAAAAGTTAAACTGCATATAAAACCTCCTGTTTTATTTGAAGACAAATGGTACACCCAGCAGGACCTCTGCGACGTTAATCTTTTGTCACTTGCGGTTTCTGCGGCTTCCTTTAGACATCCGTTCTGCCCACCACAAACTGACAACATTTGCATCACTTTCCAGGTGTTGAAAGACTTCTATTACACACAAATGTCAGTTACACCGGACACAGCAGGCCAAGAAAAAGACATTGAAATATTTGAAAAACACTTATTTAAAAATCCACAATTCTATCAAACTGTCCACACACAAGGAATAATTAGCAAAACACGAAGAACAGCTAAATTTTCAACCTCAAATAATACCCTAGGAAGTGACACGAATATAACGCCATACCTAGAACAACCAACAGCAACAAACCACAAAAACACATTATCCACAGGTAACAACTCAATATATGGCCTTCCATCTTACAACCCAATACCAGATAAACTTAAAAAAATTCAAGAATGGTTTTGGAAACAAGAAACTGACAAAGAAAATTTAGTTACTGGCTCCTATCAAACACCTACTAACAAATCAGTAAGCTACCATCTAGGAAAATACAGCCCCATATTTTTAAGCTCATATAGAACTAATCTACAGTTTATAACTGCATACACAGATGTAACATACAATCCCCTAAATGACAAAGGAAAAGGCAACCAAATATGGGTACAGTATGTAACAAAACCAGATACTATATTTAATGAAAGACAGTGCAAATGCCACATAGTAGATATTCCTTTGTGGGCAGCATTCCATGGCTATATTGACTTTATACAAAGTGAACTAGGCATACAAGAAGAAATACTAAACATTGCCATAATAGTAGTTATATGTCCATACACAAAACCCAAACTAGTACACGACCCACCAAACCAAAACCAAGGCTTTGTATTCTATGACACACAATTTGGAGACGGTAAAATGCCAGAGGGCTCGGGCCTAGTACCCATATACTACCAAAACAGATGGTATCCTAGAATAAAGTTCCAGAGTCAAGTAGTGCATGACTTTATACTAACAGGCCCCTTTAGCTACAAAGATGATCTAAAGAGCACAGTACTAACAGTAGAATACAAGTTTAAATTCTTATGGGGCGGCAATATGATTCCCGAACAGGTTATCAGAAACCCTTGTAAAACAGAAGGACACGATCTCCCTCACACCAGTAGACTCCATCGCGACTTACAAGTTGTTGACCCACACACCGTGGGCCCCCAATGGGCGCTCCACACCTGGGACTGGCGACGTGGACTCTTTGGTTCAGAGGCTATCAAAAGAGTGTCTGAACAACAAGTACATGATGAACTGTATTACCCAGCTTCAAAGAAACCTCGATTCCTCCCTCCAATATCAGGCCTCCAAGAGCAAGAAAGAGACTACAGTTCGCAGGAGGAAAAAGACCAGTCCTCCTCAGAAGAAGAGAAGGACCCGAAGAAAAAAGAGCAAAAACAGCAGCAGCGACTCCACCTCCAGTTCCAAGAGCAGCAGCGACTCGGAAACCAACTCCGACTCATCTTCCGAGAGCTACAGAAAACCCAAGCGGGTCTCCACATAAATCCTATGTTATCAAACCGGCTATAA 185 BAB69904.1 AB060593.1 ATGGCCTGGAGATGGTGGTGGAGACGGCGCTGGAAGCCAAGAAGGCGGCCAGCGTGGACCAAGTACCGCAGACGCAGGTGGAGACGACTTCGACCCCGCAGACCTAGAAGACTTGCTCGCGGCCGTCGAAGAAGACGAACAGTAAGGAGGCGGAGGGTCAGGAGACTCAGACGGAGGAGGGGGTGGACTAGGAGACGGTACTTGAGACGCAGAAAGAGACGAAAGCTAATACTGACTCAGTGGAACCCCAATATTGTCAGACGATGCTCTATAAAGGGTATAATCCCCCTCACAATGTGCGGCGCTAACACCGCCAGTTTTAACTATGGGATGCACAGCGACGACAGCACCCCTCAGCCAGAGAAATTTGGGGGAGGCATGAGCACAGTGACCTTTAGCCTGTATGTACTGTATGACCAGTTCACTAGACACATGAACCGGTGGTCTTATTCCAACGACCAGCTAGACCTGGCCAGATACAGGGGCTGCTCATTCAAACTGTACAGAAACCCCACAACTGACTTTATAGTGCAGTATGACAATAATCCTCCTATGAAAAACACTATACTGAGCTCACCTAACACTCACCCAGGTATGCTCATGCAGCAGAAACACAGGATACTAGTGCCCAGCTGGCAGACCTTTCCCAGGGGGAGAAAATATGTTAAAGTTAAGATACCCCCACCTAAACTCTTTGAGGACCACTGGTACACTCAGCCAGACTTATGCAAAGTTCCGCTCGTTACTCTGCGGTCAACCGCAGCTGACTTCAGACATCCGTTCTGCTCACCACAAACGAACAACCCTTGCACCACCTTCCAGGTGTTGCGAGAGAACTATAACGAAGTCCTAGGACTTCCCTATGCTAACACCGGGTCTAACAATGAAGTCAAAATTAAAATTGATAACTTTGAAAACTGGCTTTATAACTCCAGTGTACACTATCAAACATTCCAAACAGAGCAAATGTTCAGACCCAAACAATACAATGCAGATGGCTCTACCTGGAAAGACTACAAAAGCATGTTATCTACATGGACATCACAAATATATAACAAGAAAACAGACAGCAACTATGGGTATGCCTCCTATGACTTTAGTAAAGGTAAAGAGTTTGCTACACAAATGAGACAGCATTACTGGGTACAACTAACACAACTAACAGCCACAGTCCCACACATAGGACCTACTTACAGCAACACAACCACACCAGAATACGAATATCACGCAGGCTGGTACTCTCCAGTGTTCATAGGCCCCAACAGACACAACATACAGTTCAGAACAGCATACATGGACGTTACCTACAACCCACTAAATGACAAAGGCCAGTTTAACAGAGTATGGTTCCAGTACAGCACTAAACCCACCACAGACTTCAACAACACACAGTGCAAATGTGTTCTAGAAAACATTCCACTGTGGTCAGCCCTATTTGGATACTCTGAATATGTAGAGAGCCAGCTAGGCCCCTTCCAGGACCACGGGACCGTGGGTGTAGTAGTAGTACAATGTCCTTACACAGTGCCACCCATGTATAACAAAGAGAAACCAGACATGGGCTACGTATTCTATGACACACATTTTGGCAATGGCAAATTGGGCAACGGCAGCGGCCAGGTACCCAGGTACTGGCAGATGAGATGGTACCCCATACTCAAAAGACAAAAACAAGTAATGAATGACATTTGCAAGACTGGACCGTTCAGCTACAGAGACGAACTGCTTCAGGTGGACTTAGCAAGCCCCTACACCTTCAGATTTAACTGGGGGGGCGACTTACTCTACCACCAGGTCATCAAAGACCCGTGCAGCTCCTCAGGACTGGCACCTACCGACTCCAGTAGATTCAAGCGGGATGTACAAGTCGTTAGCCCGCTCACAATGGGGCCCCGACTGCTATTCCACTCGTTCGACCAAAGACGAGGGTTCTTTACTCCAGGAGCTATCAAACGAATGCATGATGAACAAATTAATGTTCCAGACTTTACACAAAAACCTAAAATCCCGCGAATTTTCCCACCAGTCGAGCTCCGAGAAAGAGCAGAAGCCGAAGAAGACTCAGGTTCGGAAAAAGCGTCGTTCACCTCGTCGCAAGAGAGAGAAGCCGAAGCCCAAGAAAAGTTACCGATACAGCTCCAGCTCAGACAGCAGCTCAGACAACAACAGCAGCTCCGAGTCCACTTGCAGCAAGTCTTCCTCCAACTCCAAAAAACGAAGGCACATTTACATATAAACCCACTATTTTTGGCCCAAGGGAACATGTAA 186 BAB69912.1 AB060595.1 ATGGCCTACTCCTACTGGTGGCGCCGCCGGAGGTGGCCGTGGAGAGGCCGATGGAGGCGCTGGAGGCGCCGCAGACGAATACCGCGCCGAAGACCTAGACGACCTGTTCGCCGCTATCGAAGGAGACCAGTAAGGAGAAAGCGTCGGTGGGGGAGGCGAGGGCGACGGCGCCGGTACACTAGACGGTACAGACGCAGACTGACTGTCAGACGAAAGAGAAACAAACTCAGACTGAGCGTATGGCAGCCCCAGAATATCAGATACTGTGCCATAAAAGGCCTCTTTCCCATCCTCATCTGCGGGCACGGAAAGAGCGCCGGCAACTATGCCATCCACTCGGATGACTTTATCACAAGCAGATTCTCTTTCGGAGGTGGTCTCAGCACGACCTCCTACTCTCTGAAGCTGCTATTCGACCAAAACCTCAGGGGACTAAACAGATGGACCGCTAGCAACGACCAGCTAGACCTAGCTAGGTACCTGGGGGCCATATTCTGGTTCTACAGAGACCAGAAAACAGACTACATAGTCCAGTATGACATCTCAGAGCCCTTCAAGATAGACAAAGACAGCTCCCCTTCCTTCCATCCAGGCATACTGATGAAAAGCAAACACAAAGTACTGGTACCCAGCTTCCAGACTTGGCCCAAGGGTCGCTCTAAAGTAAAGCTAAAGATAAAGCCCCCCAAGATGTTCGTTGACAAATGGTACACACAAGAGGATCTCTGTACCGTTACTCTTGTGTCACTTGTGGTCAGCCTAGCTTCCTTTCAACATCCGTTCTGCCGACCACTAACTGACAACCCTTGCGTCACCTTCCAAGTTCTGCAAAATTTCTACAACAACGTAATAGGCTACTCCTCATCAGACACACTAGTAGATAATGTCTTTACGAGTCTGTTATACTCTAAAGCCTCCTTCTGGCAGAGCCATCTGACCCCCTCTTATGTCAAAAAAATTAACAACAACCCCGATGGCAGCTCAATTAGTCAGCGAGTAGGCACAATGCCTGACATGACGGAGTATAACAAGTGGGTATCCAACACAAATATAGGAACAGGATTCGTAAACTCAAATGTTAGTGTACACTATAATTATTGTCAGTACAACCCTAACCATACTCATTTAACAACACTGAGACAGTACTACTTCTTTTGGGAAACACACCCAGCAGCGGCCAACAAAACACCTGTAACACACGTCCCCATCACCACCACAAAACCCACCAAAGACTGGTGGGAGTACAGATTAGGCCTGTTCAGTCCCATCTTCCTATCTCCACTCAGAAGCAGCAACATAGAGTGGCCCTTCGCATACAGAGACATAATATACAACCCACTCATGGACAAGGGGGTAGGTAACATGATGTGGTACCAGTACAACACAAAACCAGATACCCAGTTCTCCCCCACCTCTTGCAGAGCAGTGCTAGAAGACAAACCCATATGGTCCATGGCATATGGGTATGCAGACTTTCTGCTGTCCATACTAGGTGAACACGACGATGTAGACTTCCATGGATTAGTCTGTATCATATGCCCCTACACCAGACCGCCCCTCTTCGACAAGGATAACCCCAAGATGGGCTATGTCTTCTACGATGCTAAATTTGGCAATGGCAAATGGATAGACGGTACGGGATTCATCCCGGTAGAGTTCCAGAGTAGATGGAAACCAGAGCTGGCCTTCCGGAAAGACGTACTGACTGACTTAGCCATGTCAGGCCCCTTCTCCTACAGCGACGACCTTAAAAACACCACAATCCAGGCCAAGTACAAATTCAAATTCAAATGGGGCGGTAATCTCTCTTACCACCAGACGATCAGAAACCCGTGCACCTCGGACGGACAGACGCCCACAACCAGTAGACAGTCTAGAGAGGTACAAATCGTTGACCCGCTCACCATGGGACCCCGATACGTATTCCACTCGTGGGACTGGCGACGTGGGTGGCTTAATGACAGAACTCTCAAACGCTTGTTCCAAAAACCGCTCGATTTTGAAGAGTATCCAAAATCTCCAAAGAGACCTAGAATTTTCCCACCCACAGAGCAGCTCCAAGAAGACCCGCAAGAGCAAGAAAGAGACTCCTCTTCTTCGGAAGAAAGTCTCCCTACATCGTCAGAAGAGACACCGCCAGCCCACCTACTCAGAGTACACCTCAGAAAGCAGCTCCGGCAACAGCGAGACCTCCGAGTCCAGCTCAGAGCCCTGTTCGCCCAAGTCCTCAAAACGCAAGCGGGCCTACACATAAACCCCCTCTTATTGGCCCCGCAGTAA 187 BAB79314.1 AB064596.1 ACGGCCTGGTGGTGGGGAAGACGGTGGCGACGCCGCCCGTGGGGCCGCTGGCGCCGCCGAAGGCGCGTATGGAGAAGAAGACCTAGAACTGCTGTTCGCCGCCGCCGAGGAAGACGATATGTGAGTAGAAGGCGCCGCTACAGGCGCAGACTCAGACGAAGGGGCAGACGGAGATACAGGGGGCGACGAAAGAAGAGACAGACCCTAGTACTCAAACAATGGCAACCCGACGTTAACAGACTGTGCAGAATCACAGGATGGCTACCTCTTATAGTTTGTGGCACCGGCAGGGCCCAGGACAACTTTATAGTACACTCAGAGGACATAACCCCCCGAGGAGCCGCCTACGGGGGCAACCTCACACACATAACATGGTGCTTAGAAGCTATATACCAAGAATTCCTCATGCACAGAAACAGATGGTCCAGAAGTAACCATGACCTGGACCTCTGCAGATACCAAGGAGTAGTTTTTAAGGCCTATAGACACCCCAAAGTTGACTACATACTAGCATACACAAGAACACCTCCATTTCAAGCAACAGAACTTAGCTACATGTCCTGCCATCCACTACTCATGCTGACAGCAAAACACAGGATAGTAGTAAAGAGCCAAGAGACCAAAAAAGGGGGCAAAAAATATGTAAAATTTAGAATAAAGCCCCCCAGACTAATGTTAAACAAGTGGTACTTCACTCATGACTTTTGTAAAGTCCCACTATTCAGCATGTGGGCCTCAGCCTGTGATCTAAGAAATCCCTGGCTAAGAGAGGGAGCCCTAAGCCCCACAGTAGGCTTTTTTGCCTTAAAGCCTGACTTCTACCCTAATTTAAGCATTTTACCAAATGAAGTCAGTCAACAATTCGACTTCTTTTTAAACTCTGCTCACCCACCAAGCATACAATCAGAAAAAGATGTTAGATGGGAATATACATACACAAACTTAATGAGGCCTATATACAACCAGACCCCATCACTAAAGGCCTCCACATATGACTGGCAAAACTATAGCAATCCAAACAACTATCAAGCATGCCACCAACAATTCATAGCATTTAAAGCACAAAGATTTGCCAAAATTAAAGCAGAATATCAAACAGTATATCCTACACTAACAACACAGACACCCCAATCAGAAGCACTAACACAAGAATTTGGACTATACTCTCCATACTATTTAACACCAACAAGAATCAGCCTAGACTGGCACACAGTATTCCACCACATCAGATACAACCCGATGGCAGACAAAGGCCTAGGAAACATGATTTGGGTCGACTGGTGTTCCAGAAAAGAAGCCACCTACGACCCCACAAGATCCAAGTGCATGCTAAAAGACCTACCACTATACATGCGCTTCTATGGCTACTGTGACTGGGTAACTAAATCAATAGGCTCAGAAACAGCCTGGAGAGACATGAGATTAATGGTGGTCTGCCCTTATACAGAACCCCAACTAATGAAAAAAAATGACAAAACCTGGGGCTATGTAATCTATGGCTACAACTTTGCAAACGGAAACATGCCGTGGTTACAGCCATATATCCCAATCTCGTGGTTTTGCCGTTGGTTCCCTTGCATCACTCACCAACGTGAAGCAATGGAGTCAGTTGTGGCCACAGGACCGTTCATGGTCAGAGACCAAGACCGCAACAGTTGGGACATAACTATAGGCTACAAATTCTTATGGAGATGGGGGGGCTCTCCTCTGCCCACTCAGGCAATCGACGACCCCTGCCAGCAGGGAACCCACCCGCTTCCCGAGCCCGGTACGTTGCCTAGAATCTTACAAGTCAGCGACCCGACGCAACTCGGACCGAAAACCATATTCCACCTCTGGGACCAGAGGCGTGGACTTTTTAGCAAAAGAAGTATTGAAAGAATGTCAGAATACAAAGGAACTGATGACTTATTTTCACCAGGTCGCCCAAAGCGCCCAAAGCTCGACACACGTCCCGAAGGACTACCAGAGGAGCAAAGAGGAGCTTACAATTTACTCCAAGCCCTCGAAGACTCAGCCCAGTCGGAAGAAAGCGACCAAGAAGAAATGCCTCCCCTCGAAGAAGAACAAGTACTCCACGAGCAAAAGAAAGAGGCGCTCCTCCAGCAGCTCCAGCAGCAGAAACACCACCAGCGAGTCCTCAAGCGAGGCCTCAGACTCCTCCTCGGAGACGTCCTGAAACTCCGCCGGGGTCTACACATAGACCCGGTCCTTACATAG 188 BAB79318.1 AB064597.1 ACGGCGTGGTGGTGGGGACGGTGGCGCCGCCGCTGGCGCCGCAGGCGACCGTGGAGACCGAGACTACGACGAAGAAGAGCTAGACGAGCTTTTCCGCGCCGCCGCCGAAGACGATTTGTAAGTAGGAGATGGCGCCGGCCTTACAGGCGCAGGAGGAGACGCGGGCGACGCAGACGCAGACGCAGACGCAGACATAAGCCCACCCTAGTACTCAGACAGTGGCAACCTGACGTTATCAGACACTGTAAGATAACAGGACGGATGCCCCTCATTATCTGTGGAAAGGGGTCCACCCAGTTCAACTACATCACCCACGCGGACGACATCACCCCCAGGGGAGCCTCCTACGGGGGCAACTTCACAAACATGACTTTCTCCCTGGAGGCAATATACGAACAGTTTCTGTACCACAGAAACAGGTGGTCAGCCTCCAACCACGACCTCGAACTCTGCAGATACAAGGGTACCACCCTAAAACTGTACAGGCACCCAGATGTAGACTACATAGTCACCTACAGCAGAACGGGACCCTTTGAGATCAGCCACATGACCTACCTCAGCACTCACCCCCTTCTCATGCTGCTAAACAAACACCACATAGTGGTGCCCAGCCTAAAGACTAAGCCCAGGGGCAGAAAGGCCATAAAAGTCAGAATAAGACCCCCCAAACTCATGAACAACAAGTGGTACTTCACCAGAGACTTCTGTAACATAGGCCTCTTCCAGCTCTGGGCCACAGGCTTAGAACTCAGAAACCCCTGGCTCAGAATGAGCACCCTGAGCCCCTGCATAGGCTTCAATGTCCTTAAAAACAGCATTTACACAAACCTCAGCAACCTACCTCAGCACAGAGAAGACAGACTTAACATTATTAACAACACATTACACCCACATGACATAACAGGACCAAACAATAAAAAATGGCAGTACACATATACCAAACTCATGGCCCCCATTTACTATTCAGCAAACAGGGCCAGCACCTATGACTTACTACGAGAGTATGGCCTCTACAGTCCATACTACCTAAACCCCACAAGGATAAACCTTGACTGGATGACCCCCTACACACACGTCAGGTACAATCCACTAGTAGACAAGGGCTTCGGAAACAGAATATACATACAGTGGTGCTCAGAGGCAGATGTAAGCTACAACAGGACTAAATCCAAGTGTCTCTTACAAGACATGCCCCTGTTTTTCATGTGCTATGGCTACATAGACTGGGCAATTAAAAACACAGGGGTCTCCTCACTAGCGAGAGACGCCAGAATCTGCATCAGGTGTCCCTACACAGAGCCACAGCTGGTGGGCTCCACAGAAGACATAGGGTTCGTACCCATCACAGAGACCTTCATGAGGGGCGACATGCCGGTACTTGCACCATACATACCGTTGAGCTGGTTTTGCAAGTGGTATCCCAACATAGCTCACCAGAAGGAAGTACTTGAGGCAATCATTTCCTGCAGCCCCTTCATGCCCCGTGACCAGGGCATGAACGGTTGGGATATTACAATAGGTTACAAAATGGACTTCTTATGGGGCGGTTCCCCTCTCCCCTCACAGCCAATCGACGACCCCTGCCAGCAGGGAACCCACCCGATTCCCGACCCCGATAAGCACCCTCGCCTCCTACAAGTGTCGAACCCGAAACTGCTCGGACCGAGGACAGTGTTCCACAAGTGGGACATCAGACGTGGGCAGTTTAGCAAAAGAAGTATTAAAAGAGTGTCAGAATACTCATCGGATGATGAATCTCTTGCGCCAGGTCTCCCATCAAAGCGAAACAAGCTCGACTCGGCCTTCAGAGGAGAAAACCCAGAGCAAAAAGAATGCTATTCTCTCCTCAAAGCACTCGAGGAAGAAGAGACCCCAGAAGAAGAAGAACCAGCACCCCAAGAAAAAGCCCAGAAAGAGGAGCTACTCCACCAGCTCCAGCTCCAGAGACGCCACCAGCGAGTCCTCAGACGAGGGCTCAAGCTCGTCTTTACAGACATCCTCCGACTCCGCCAGGGAGTCCACTGGAACCCCGAGCTCACATAG 189 BAB79326.1 AB064599.1 ACGGCGTGGTGGAGATACAGACGGAGACCGTGGAGAAGATGGAGGAGACGCCGCTGGGGCCTACGAACCCGAAGACCTAGAAGAACTTTTCGCCGCCGCCGAGCAAGACGATATGTGAGTAGAGGGCGGCGCCGCCGATACAGGCGCAGACGCAGACGGGGGCGACGCAGACGGGGACGCAGACGCAGGCACAGAAAGACTCTCATTGTCAGGCAATGGCAACCAGACGTTATAAAGAGATGCTTTATCACAGGGTGGCTGCCCCTCATTATCTGTGGAAACGGACACACCCAATTTAACTTTATAACTCACATGGATGACATTCCACCCAAGAATGCATCCTACGGGGGCAACTTCACCAACTTGACCTTTAACCTAGCCTGCTTCTATGACGAATTCATGCACCACAGAAACAGATGGTCAGCCTCTAACCATGACCTAGAGCTAGTGAGATACATCAGAACCAGCCTTAAACTCTACAGACACGAGTCAGTAGACTATATAGTGTGCTACACCACCACAGGCCCCTTCGAGACAAATGAAATGTCCTACATGCTCACTCACCCTCTGGCCATGCTCCTCAGCAAAAGACACGTAGTTGTGCCTAGCCTAAAAACAAAACCACACGGCAGAAAGTACAAAAAGATAACAATTAAGCCCCCAAAACTGATGCTAAACAAGTGGTACTTTGCTACAGACCTCTGCCACATAGGCCTCTTCCAGCTCTGGGCCACAGGCCTAGAGCTTAGAAATCCATGGCTCAGATCAGGCACAAACAGCCCTGTTATAGGCTTCTATGTCCTTAAAAACCAAGTTTACAAAAACAGATACAGCAACCTAAACACAACAGAAGCACACAACGCCAGACAAGACGCATGGAACGAACTAACCCAAACAAAAACTAACGACAAATGGTACAATTGGCAATATACATACAATAAACTTATGAAGCCAATTTACTATGCAGCTTCAAATGAAAGTAGTAATTCAGCCATGAAAGGAAAAACATATAATTGGAAACATTACAAAGAATATTTTAGCAACACACAAACTAAGTGGAAAACAATTATTAAAGACGCCTATGACTTAGTAAGAGAGGAATACCAACAATTATACACCACAACTATGGCATATCCACCACCATGGCAATCAACCACTTCTAATACAGGCAGACAATACCTAGAACATGACTGTGGCATTTACAGCCCATACTTTCTAACACCACAAATATATAGCCCAGAATGGCACACAGCCTGGTCCTACATCAGATACAATCCCCTCACAGACAAAGGCATAGGAAACAGAGTCTGTGTCCAGTACTGCAGCGAGGCCAGCAGCGACTACAACCCAATAAAGAGCAAGTGTATGTTACAAGACATGCCCTTGTGGATGATGCTGTATGGCTACGCAGACTATGTAGTAAAGAGCACAGGCATACAGTCAGCCTGGACAGACATGAGAGTGGCCATCAGATGTCCCTACACAGACCCTAAGCTTGTGGGCAGCACAGAAAACACCATGTTTATCCCCATAGGCCTAGAATTCATGAACGGAGACATTCCAGACAAAAGGCCCTACATTCCGTTAACCTGGTGGTTTAAGTGGTACCCCATGATTACACACCAGAAAACCGCAATTGAGGCAATAGTTTCCTGCAGCCCCTTCATGCCCAGAGATCAGGAACAAGCTAGTTGGGACATAACTGTAGGTTACAAAGCAACCTTCTTATGGGGCGGGTCCCCGTTACCTCCACAGCCCATTGACGACCCCTGCCAAAAAGGAAAACACGACATTCCCGACCCCGATACAAACCCTCCAAGAATACAAATATCAGACCCGCAACACCTCGGACCGGCGACGCTGTTCCACTCGTGGGACCTCAGACGTGGATATATTAATACAAAAAGTATTAAAAGAATCTCAGAACACCTCGATGCTAATGAATATTTTTCGACAGGCGTCGTGTCCAAAAAACCCCGATTCGACACTCCCCACCACGGGCAGCTATCAAACCAAGAAGAAGACGCCTTGTCTATCCTCAGACAACCCCAAAAAGAGCAAGAAGAGACCACCTCCGAGGAAGAACAAGCACTCCAAAAAGAAGAGGAGCAAAAAGAAAAGCTCCTACAGCAACTCAGAGTCCAGCGACAGCACCAGCGAGTCCTCAGACAGGGAATCAAACACCTCATGGGAGACGTCCTCCGACTCAGACAGGGAGTCCACTGGAACCCAGTCCTATAA 190 BAB79330.1 AB064600.1 ACGGCCTGGGGATGGTACCGGAGAAGAAGATGGCGCCCATGGAGAAGGAGAAGGTGGGCGATACGCAGAAGAAGACCTAGAAGAACTGTTCGCCGCCGCGGCAGAAGACGATATGTGAGTAGATGGCCGCGCCGCCGATACAGGCGCAGACGCAGACGAACCAGACGTAGGGGGGGACGCAAAAGGAGACACAGACAGACTCTTATACTCAGACAGTGGCAACCAGATGTTATGAAAAAATGTTTTATTACTGGCTGGATGCCCCTCATTATATGTGGCACTGGGAACACTCAATTTAACTTTATAACCCATGAAGACGATGTGCCACCAAAAGGAGCCTCCTATGGAGGCAACCTCACTAACCTCACCTTCACTCTAGAAGGACTGTATGACGAACACCTACTCCACAGAAACAGGTGGTCCAGATCAAACTTTGATCTAGACCTCAGCAGATACCTCTACACTATAATAAAGCTATACAGACACGAGTCTGTAGACTACATAGTCACCTACAACAGAACAGGCCCCTTTGAAATAAGCCCACTCAGCTACATGAACACACACCCTATGCTAATGCTCCTAAACAAGCACCACGTAGTGGTGCCAAGCCCAAAAACAAAGCCCAAAGGCAAGAGGGCCATTAAAATTAAAATAAAGCCACCTAAACTAATGCTAAACAAATGGTACTTTGCAAGAGACACGTGTAGAATAGGCCTCTTTCAGCTCTATGCCACAGGGGCTAACCTAACAAACCCCTGGCTCAGGTCAGGCACAAACAGCCCTGTAGTGGGATTCTATGTAATTAAAAACTCCATATATCAAGACGCCTTTGATAACCTGGCAGACACAGAACATACAAACCAAAGAAAAAATGTATTTGAAAACAAACTATATCCCACTACAACAACTAACAAAGACAACTGGCAATACACATACACATCCCTCATGAAAAACATATACTTTAAAACAAAACAAGAAGCAGAAAACCAAACAATGAGTAGCACATACAACTTTGACACATACAAAACAAACTATGACAAAGTAAGAACTAAATGGATAAAAATAGCTGAAGATGGCTATAAACTAGTATCAAAAGAATACAAAGAAATATACATCAGTACAGCCACATACCCTCCACAATGGAATTCAAGAAACTACCTTAGCCATGACTATGGCATTTATAGTCCTTACTTTTTAACACCCCAAAGATACAGCCCCCAATGGCACACAGCATGGACATATGTCAGATACAACCCACTAACAGACAAAGGCATAGGCAACAGAATATTTGTTCAGTGGTGCTCAGAAAAAAACAGCTCATACAACAGCACAAAAAGCAAGTGCATGCTACAAGACATGCCCCTTTTTATGCTAACCTATGGGTACCTAGACTATGTACTAAAATGCGCAGGCTCTAAATCAGCCTGGACAGACATGAGAGTCTGTATCAGAAGCCCATACACAGAACCACAGCTTACAGGCAACACAGATGATATTAGTTTTGTTATAATATCAGAGGCCTTCATGAACGGGGACATGCCCTACCTAGCTCCACACATACCCGTTAGTCTGTGGTTTAAGTGGTACCCCATGATATTACACCAGAAGGCAGCTTTAGAAACCATAGTTTCCTGTGGACCGTTTATGCCCAGAGACCAGGAAGCCAACTCTTGGGACATAACCGCAGGTTACAAAGCAGTTTTTAAGTGGGGTGGGTCCCCTCTGCCTCCACAGCCTATCGACGACCCCTACCAAAAACCCACCCACGAAATACCCGACCCCGATAAGCACCCTCCAAGACTACAAATTGCAGACCCGAAAATCCTCGGACCGTCGACAGTCTTCCACACATGGGACATCAGACGTGGCCTCTTTAGCACAGCAAGTCTTAAGAGAGTGTCAGAATACCAACCGCCTGATGACCTTTTTTCAACAGGCGTCGCATCCAAAAGACCCCGATTCGACACTCCAGTCCAAGGGCAGCTCGAAAGCCAAGAAGAAGAAAGCTATCGTTTACTCAGAGCACTCCAAAAAGAGCAAGAGACAAGCAGCTCGGAAGAGGAGCAGCCACAAAACCAAGAGATCCAAGAAAAACTACTCCTCCAGCTCCAGCAGCAGCGACAACAGCAGCGACTCCTCGCAAAGGGAATCAAGCACCTCCTCGGAGATGTCCTCCGACTCCGAAAAGGAGTCCACTGGGACCCGGTCCTTACATAG 191 BAB79334.1 AB064601.1 ACGGCGTGGTACAGAAGAAGAAGGTGGAGACCGTGGAGAAGACGCCGCAGACCGTGGACCCTACGCAGAAGAAGAGCTAGAAGATTTGTTCGCCGCCGCCCGAGAAGACGATATGTGAGTAGATGGCGGCGCCGCCGATACAGGCGCAGACTAAGACGGGGGAGACGACGAAGGGGACGCAGACGCAGAAAAGAAACTATAATAGTGAGACAGTGGCAGCCAGATGTAATGAGAAACTGTTATATTACTGGCTTCCTACCTCTCATAGTCTGTGGCTCAGGCAACACTCAATTTAACTTTATCACACATGAGAATGACATACCCCCAAGGGGAGCCTCCTATGGGGGCAACCTCACCAACATAACCTTCACCCTAGCGGCACTATATGACCAGTACTTGCTACACAGAAACAGGTGGTCCAGGTCAAACTTTGACCTAGACCTAGCCAGATACATTAACACAAAACTAAAACTATACAGACATGACTCAGTAGACTACATAGTAACCTACAACAGAACAGGTCCCTTTGAGGTGAATCCACTAACATACATGCACACTCACCCCCTACTCATGCTCGTGAACAGGCACCACATAGTGGTGCCCAGTTTAAAAACAAAACCCAGAGGCAAAAGATACATAAAAGTAAAAATAAAGCCTCCAAAACTAATGCTAAACAAGTGGTACTTTGCGAAAGACATCTGCCCACTAGGCCTCTTCCAGCTATATGCTACCGGCCTAGAACTCAGAAACCCCTGGATCAGAGAGGGCACAAACAGCCCCATAGTAGGGTTTTATGTTTTAAAACCCTCACTATATAATGGAGCCATGTCAAACTTAGCAGACACAGAACATTTAAACCAAAGACAAACCCTATTTAACAAACTACTTCCAACACAAAACCAAAAAGACGAATGGCAATACACATACAACAAACCAATGCAAAAAATATATTATGAAGCAGCAAACAAGCAAGATAGTGGCTTTAAAAATACAACATATAACTGGACAAACTACAAAACTAACTACCAAAAAGTACAATCACAATGGCAAACTGTAGCACAACAAAACTACAACCAAGTATACAATGAATTTAAAGAGGTATACCCACTAACAGCTACATGGCCACCGCAATGGAATGCTAGACAATACATGTCACACGACTTTGGCATATACAGCCCATACTTTTTGTCACCTGCAAGATTTACAGACTACTGGCACAGTGCATACACCTATGTCAGATACAACCCCATGTCAGACAAAGGCATAGGTAACATAATCTGCATACAATGGTGCAGTGAAAAAAACAGTGAATTTAATGAGACTAAAAACAAGTGCATACTAAGAGACATGCCACTTTACATGCTAACATATGGCTACCTAGACTATACCACAAAATGCACAGGCTCCAACTCCATCTGGACAGACGCCAGAGTAGCCATCAGATGTCCATACACAGATCCCCCACTATCAAATCCAACTAACAAAAACACACTTTATATTCCACTATCTACATCTTTCATGCAAGGAGACATGCCCTGGCCAACCACAAACATTCCGTTAAAGATGTGGTTTAAGTGGTATCCCATGATCATGCACCAGAGGGCCTGTTTAGAAACCATAGTTTCCTGTGGACCGTTTATGCCCAGAGACCAAACCGCAAGCAGTTGGGACATAACTATTGCATACAGAGCCTTTTTTAAATGGGGTGGCAATCCTCTGCCTCCACAGCCCATCGACGACCCCTGCCAAAAAGACACCCACGAAATACCCGACCCCGATAAACACCCTAGAGGAATACAAATATCAGACCCGAAGGTACTCGGACCACCCACAGTCTTCCACACATGGGACATCAGACGTGGACTGTTTAGCTCGACGAGTCTTAAAAGAGTGTCAGAATACCAACCGCCTGATGACCCTTTTTCAACAGGCGTCGTCTTCAAAAGACCCCGACTGGAAACCCAGTACAAAGGAACCCAAGAAACCCCAGAAGAAGACGCCTACACTTTACTCAAAGCACTCCAAAAAGAGCAAGAGAGCAGCAGCTCGGAAGAAGAACTCCCACAAGAAGAGCAAGAGATCCAAAAAACACAACTCCTCAAGCAGCTCCAACTCCAGCAGCAGCAACAGCGAATCCTCAAGAGGGGAATCAGACACCTCTTCGGAGACGTCCTCCGACTCAGAAAAGGAGTCCACTCCAACCCAGACCTATTATAA 192 BAB79338.1 AB064602.1 ACGGCCTGGTACCGGTACAGAAGAAGGCCATGGCGCCGAAGGAGGCGACCGAGGTGGGGCCTACGCAGAAGAAGATTTAGAAGATCTTTTCGCGGCCGCGGAAGAAGACGATATGTGAGTAGATGGTCGCGCCGCCGATACAGGCGCAGACGGAGAAGGGGGCGACGTAGACGGGGACGCAGACGAAGAAAGAGACAGACTCTTATACCGAGACAGTGGCAGCCAGATGTTACTAAAAAGTGCTTCATTACTGGCTGGATGCCCTTAATAATCTGTGGGACTGGACACACACAATTTAACTTTATAACCCACGAAGAGGATATCCCCGGTGCAGGAGCCTCCTATGGAGGAAACCTTACAAACATTACCATTACTCTGGGAGGGCTATATGAACAATATATGCTTCACAGAAACCACTGGTCCAGAAGCAACTATGACCTAGAGCTGGCCAGATACCTAGGCTTCACCCTAAAATGCTACAGACATGCAACAGTAGACTATATACTTACATACAGCAGAACAACACCCTTTGAGACCAATGAACTGAGCCACATGCTAACTCACCCCTTACTAATGCTACTAAACAAACATCACAGAGTAATACCCAGCTTAAAAACAAGGCCAAAAGGAAAAAGGTCAGTTAGAATCCACATTAAACCCCCAAAACTAATGATAAACAAATGGTACTTTGCAAAAGACCTCTGTAACATAGGACCCTGTCAAATATATGCCACAGGCCTAGAACTCTCAAACCCCTGGCTAAGATCAGGCACAAACAGCCCTGTAATAGGCTTTTGGGTACTTAAAAATCACCTATATGATGGCAACCTCTCAAACATAGCCTCAGGTGAACAATTAACAGCCAGACAAACTCTATTTACAACTAAATTACTCCCAAGTAATAACACCAAAGACGAATGGCAATACGCCTATACCCCACTAATGAAAACATTCTACACACAAGCAGCCAACACAGCAGCACATAACATAACAGACAAAACATACAACTGGAAAAACTACAAAACTCACTATGACAAAGTACAACAAACATGGACAACAAAAGCACAATTTAATTATGACTTAGTTAAAGAAGAATACAAAACGGTATATCCAACCACAGCTACATTCCCACCAGAGTGGTCAAACAGACAATATCTAGAACATGACTATGGCTTATTCAGCCCTTATTTTCTAACACCAAACAGATACAGCACAGAGTGGCACATGCCAATTACCTATGTTAGATACAACCCACTAGCAGACAAAGGCATAGGCAACAGAATATACATGCAGTGGTGCTCAGAAAGCAGCAGCAGCTTTGAGCCCACCAAAAGCAAGTGCATGCTACAAGACATGCCACTATACATGCTCACATATGGATACCTAGACTATGTTGTTAAATGCACAGGTGTTAAATCAGCCTGGACAGACATGAGAGTGGCCATTAGAAGCCCCTACACCTTTCCTCAACTAATAGGCAGCACAGATAAAGTGGGCTTCATCCCCCTAGGTGAAAAATTCATGAGCGGAGACACAGACCCCGTTAAAAACTTTATACCGTTAAAGTATTGGTACAGATGGTATCCGTTTGCGGCTAACCAAAAGTCAGTTTTAGAAACCATAGTTTCCTGTGGCCCCTTCATGCCCAGAGATCAGGAAGCAGGCTCTTGGGACATAACTGTAGGTTACAAAGCAACCTTTAAACGGGGGGGCTCCCCTCTACCTCCACAGCCCATCGACGACCCATGCCAAAAGCCCACCCACGACCTTCCCGACCCCGATAGACACCCCCCAAGAATACAAATCTCGGACCCGGCAAGACTCGGACCGGAGACGCTCTTCCACTCATGGGACATCAGACGTGGATACATTAACACAAAAGCTATTAAAAGAATCTCAGATTACACAGAATCTAATGACTATTTTTCAACAGGCGTCGTGTCAAAAAGACCCCGATTGGAAACCCAGTACCACGGCCAACACGAAAGCCAAGAAGAAGACGCCTATCTTTTACTCAAACAACTCCAGGAAGAGCAAGAAACGAGCAGTTCGGAGGGAGAACAAGCACCCCAAGAAAAAACACTCCAAAAAGAAAAGCTCCTCAAGCAGCTGCAGCTCCACAAGCAGCAGCAGCAACTCCTCAGAAAAGGAATCAGACACCTCCTCGGGGACGTCCTCCGACTCAGACGGGGAGTCCACTGGGACCCAGGCCTATAG 193 BAB79342.1 AB064603.1 ACGGCGTGGTGGTGGGGCCGATGGAGACAGCGCCGCTGGGGCCGCCGCCGCCGCAGACCATGGAGGGTACGACGAAGGAGACCTAGAAGATCTTTTCGCCGCCGCCGCCGAGGACGATATGTGAGTAGGCGGAGGCGCCGCCGCTACTACAGGCGCAGACTAAGACGGGGCAGACGCAGAGGGCGACGAAAGAGACACAGACCGACCCTAATACTGAGGCAGTGGCAACCTGACGTTGTTAAACACTGTAAGATAACAGGATGGATGCCCCTCATTATCTGTGGCTCTGGCAGCACACAGATGAACTTTATAACCCACATGGACGATACTCCTCCCATGGGATACACCTACGGGGGCAACTTTGTAAATGTGACTTTCAGCTTAGAGGCCATCTATGAACAGTTCCTATATCACAGAAACAGATGGTCCAGATCTAACCATGACTTAGACCTAGCCAGGTACCAAGGAACCACCTTAAAACTCTACAGACACGCCACAGTAGACTACATACTTTCCTACAACAGGACAGGACCCTTCCAGATCAGTGAGATGACATACATGAGCACTCACCCAGCAATAATGCTACTAATGAAACACAGAATAGTTGTGCCCAGCCTTAGAACAAAGCCTAAAGGCAGGCGCTCCATAAAAATTAGAATAAAGCCCCCCAAACTTATGCTAAACAAGTGGTACTTTACCAAAGACATATGCTCCATGGGCCTCTTCCAACTAATGGCCACCGGAGCAGAACTCACTAACCCCTGGCTCAGAGACACCACAAAAAGCCCAGTAATAGGCTTCAGAGTTCTAAAAAACAGTGTTTACACCAACTTATCTAACCTAAAAGACGTATCCATATCAGGAGAAAGAAAATCCATCTTAAACAAAATTCACCCAGAAACTCTCACAGGATCAGGCAATGCATCTAAAGGGTGGGAATACTCATACACAAAACTAATGGCGCCCATATACTATTCAGCAGTTAGAAACAGCACATACAACTGGCAAAACTACCAAACACACTGCGCAACAACAGCTATCAAATTTAAAGAAAAACAAACCAGTACTCTAACTCTTATTAAAGCAGAGTACTTATACCACTACCCAAACAATGTCACACAGGTAGACTTCATAGATGACCCCACACTCACACATGACTTTGGCATATACAGCCCATACTGGATAACACCTACCAGAATAAGCCTAGACTGGGACACACCATGGACATATGTCAGATACAACCCACTCTCAGACAAAGGCATAGGCAACAGAATCTATGCACAGTGGTGCTCAGAAAAAAGCAGCAAATTAGACACCACAAAGAGCAAATGCATACTAAAAGACTTTCCACTATGGTGCATGGCCTATGGCTACTGTGACTGGGTAGTAAAATGTACAGGAGTGTCCAGTGCATGGACAGACATGAGAGTAGCCATCATCTGCCCGTACACAGAACCGGCACTTATAGGGTCAGATGAAAATGTAGGCTTTATTCCAGTAAGTGACACCTTTTGCAACGGAGACATGCCGTTTCTTGCACCATACATCCCTATTACATGGTGGATCAAGTGGTACCCCATGATTACACACCAAAAGGAAGTTCTTGAGGCAATAGTAAACTGTGGACCGTTTGTCCCCCGAGACCAAAGTTCCCCAGCTTGGGAAATCACCATGGGTTACAAAATGGATTGGAAATGGGGCGGCTCTCCCCTGCCTTCACAGGCAATCGACGACCCCTGCCAGAAGCCCACCCATGAGCTACCCGATCCCGATAGACACCCTCGCATGTTACAAGTCTCTGACCCGACAAAGCTCGGACCGAAGACAGTGTTCCACAAATGGGACTGGAGACGTGGGCAACTTAGCAAAAGAAGTATTAAAAGAGTCCAAGAAGACTCAACGGATGATGAATATGTTACAGGGCCTTTATCAAGAAAAAGAAACAAGCTCGACACAAAGATGCCAGGCCCCCCAACCCCCGAAAAAGAAAGCTACACTTTACTCCAAGCCCTCCAAGAGTCGGGCCAGGAGAGCAGCTCCCAGGACGAAGAACAAGCACCCCAAAAAGAAGAGAACCAGAAAGAAGCGCTCGTGGAGCAGCTCCAGCTCCAGAAACAGCACCAGCGAGTCCTCAAGCGAGGCCTCAAACTCCTCTTGGGAGACGTCCTCCGACTCCGCCGCGGAGTCCACTGGGACCCCCTCCTATCCTAA 194 BAB79346.1 AB064604.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAAACGAAAGCGGCGCTGGTGGTGGAGAAAGCGGTGGACCCGTGGCCGACTTCGCAGACGATGGCCTAGACGATCTCGTCGCCGCCCTCGACGAAGAAGAGTAAGGAGGCGGAGGAGGTGGAGGAGAGGGCGACCGAGACGCAGACTGTACAGACGCGGGAGACGGTACAGACGAAAACGGAAGAGGGCTAAGATAACTATAAGACAATGGCAGCCAGCCATGACGAGACGCTGTTTTATAAGGGGACACATGCCCGCTTTAATATGTGGCTGGGGGGCGTACGCCAGCAACTACACCAGCCACCTGGAGGACAAAATAGTTAAAGGACCCTACGGAGGGGGACACGCCACTTTTAGATTCTCCCTACAAGTACTGTGCGAGGAGCATCTAAAACACCACAATTACTGGACTAGAAGTAACCAAGACCTAGAACTAGCTCTGTACTACGGAGCCACTATTAAATTTTACAGAAGCCCAGACACAGACTTTATAGTAACATACCAGAGAAAATCCCCCCTTGGAGGCAACATACTAACAGCTCCTTCACTACACCCAGCAGAGGCCATGCTAAGCAAAAACAAAATACTAATACCGAGCTTACAAACAAAACCCAAAGGAAAAAAGACTGTAAAAGTTAACATACCACCCCCCACCCTTTTTGTACATAAGTGGTACTTTCAGAAGGACATATGTGACCTAACACTGTTTAACTTGAACGTTGTTGCGGCTGACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACGTTTGCATCACCTTCCAGGTACTAGCCGCAGAGTACAACAACTTCCTCTCTACAACTTTAGGCACTACAAATGAATCCACTTTTATAGAAAACTTTTTAAAAGTTGCATTTCCAGATGACAAACCTAGGCATTCAAACATTTTAAACACATTTAGAACAGAAGGATGCATGTCTCACCCCCAACTACAAAAATTTAAACCACCAAACACAGGACCAGGCGAAAACAAATACTTTTTTACACCAGACGGACTATGGGGAGACCCCATATACATATACAATAACGGAGTACAACAACAAACTGCACAACAAATTAGAGAAAAAATTAAAAAAAACATGGAAAATTACTATGCCAAAATAGTAGAAGAAAACACAATAATAACAAAAGGATCAAAAGCACACTGCCATCTAACAGGCATATTTTCACCACCATTCTTAAACATAGGTAGAGTAGCCAGAGAATTTCCAGGACTATACACAGACGTTGTCTATAATCCATGGACAGATAAAGGCAAAGGAAACAAAATATGGTTAGACAGCCTAACAAAAAGCGACAATATATATGACCCAAGACAAAGCATTCTACTAATGGCAGACATGCCACTATACATAATGTTAAATGGATATATAGACTGGGCAAAAAAAGAAAGAAACAACTGGGGCTTAGCTACACAATACAGACTACTACTAACATGTCCCTACACATTCCCAAGACTATACGTAGAAACAAACCCAAACTATGGATATGTACCATATTCAGAATCATTTGGAGCAGGCCAAATGCCAGACAAAAACCCCTACGTACCAATTACATGGAGAGGCAAATGGTACCCTCACATACTTCATCAAGAGGCAGTTATAAATGACATAGTAATATCAGGCCCATTCACACCAAAAGACACAAAACCAGTAATGCAATTAAACATGAAATACTCGTTTAGATTCACATGGGGCGGCAATCCTATTTCCACACAGATTGTTAAAGACCCCTGCACCCAGCCCACCTTTGAAATACCCGGTGGCGGTAACATCCCTCGCAGAATACAAGTCATCAATCCGAAAGTCCTCGGACCCAGCTACAGTTTCAGATCCTTTGACCTCAGACGTGACATGTTTAGCGGCTCGAGTCTTAAAAGAGTCTCAGAACAACAAGAGACTTCTGAGTTTTTATTCTCCGGCGGCAAACGCCCCAGGATCGACCTTCCCAAGTACGTCCCGCCAGAAGAAGACTTCAATATCCAAGAGAGACAACAAAGAGAACAGAGACCGTGGACGAGCGAAAGCGAGAGCGAAGCAGAAGCCCAAGAAGAGACGCAGGCGGGCTCGGTCCGAGAGCAGCTCCAGCAGCAGCTCCAAGAGCAGTTTCAACTCCGAAGAGGGCTCAAGTGCCTCTTCGAGCAGTTAGTCAGAACCCAACAGGGAGTCCACGTAGATCCCTGCCTCGTGTAG 195 BAB79354.1 AB064606.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGCGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGACGCAGACGATGGAGGAGGGGGCGACCTAGACGCAGACTGTACCGACGCTACAGACGCAAAAAACGTAGGAGACGAAAGCCCAAAACAGTTTTAAAACAATGGCAGCCAGACATTACAAAGAGGTGCTACATAATAGGCTACATTCCTGCCATAATATGCGGGGCGGGCACCTGGTCTCACAACTACACCAGCCACCTGCTAGATATTATCCCCAAGGGACCGTTTGGAGGGGGACACAGCACCATGAGATTCTCCCTAAAAGTGCTCTTCGAAGAGCACCTGAGACACCTAAACTTTTGGACACGTAGTAACCAGGATTTAGAACTTGTAAGATACTTTAGATGCTCCTTTAGGTTCTACAGAGACCAACACACAGACTATCTTGTACACTACAGCAGAAAAACACCCCTGGGAGGCAACAGACTGACAGCACCTAGCCTTCACCCAGGGGTACAGATGCTAAGCAAAAACAAAATAATAGTACCCAGCTATGATACTAAACCTAAGGGCAAAAGCTATGTAAAAGTAACTATAGCACCCCCCACTCTACTAACTGACAAGTGGTACTTTAGCAAAGACATTTGTGACACAACCTTGGTTAACTTAGACGTTGTACTCTGCAACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCATCACGTTTTCCGTTCTTCACTCCATCTACAACGACTTCCTCTCTATAGTAGATACTGGAAACTATAAAACACAATTTGTGTCAAACTTATCTACAAAAGTAGGTACTGACTGGGGAAAAAGACTAAACACATTTAGAACAGAAGGCTGCTACTCTCACCCTAAATTACCCAAAAAGGCAGTAACACCTGGAAATGACAAAACATACTTTACTGTACCCGATGGCTTATGGGGAGACGCTGTATTTAATGCAGAGGCAAGCAATATAATTACTAAAAACATGGAGTCATACAGCGAGTCTGCAAAAGCCAGAGGAGTGCAAGGAGACCCTGCATTTTGCCACCTTACAGGCATATACTCACCTCCCTGGCTAACACCAGGTAGAATATCCCCGGAGACTCCAGGACTTTACACAGACGTGACTTACAACCCATACGCAGACAAAGGAGTGGGTAACAGAATATGGGTTGACTACTGCAGTAAAAAAGGCAATAAATATGACAATACAAGTAAATGCCTTTTAGAAGACATGCCACTATGGATGGTCACCTTTGGCTATGTAGACTGGGTAAAAAAAGAAACTGGCAACTGGGGTATTCCACTGTGGGCCAGAGTACTGATAAGATGCCCTTACACAGTACCAAAACTTTACAATGAAGCAGACCCAAACTACGGATGGGTCCCTTACTCCTACTACTTTGGAGAAGGAAAAATGCCAAACGGAGACCTGTACGTACCCTTTAAAATTAGAATGAAGTGGTACCCGTCCATGTGGAACCAAGAACCAGTACTAAATGACTTAGCAAAGAGCGGACCGTTTGCATACAAAGACACAAAAACCAGTGTGACTGTGACTGCTAAATACAAATTTACATTTAACTTCGGGGGCAACCCCGTACCCTCACAGATTGTACAAGATCCCTGCACACAGTCCACCTATGACATCCCCGGCACCGGTAACTTGCCTCGCAGAATACAAGTCATTGACCCGAAAGTCCTCGGTCCCCACTACTCATTCCACCGCTGGGACTTCAGGCGTGGCCTCTTTGGCCAACAAGCTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACCAACAACTTCTGAGTTTTTATTCTCAGGTCCAAAGAGACCCAGAATCGATCAAGGGCCTTACATCCCGCCAGAAAAAGGCTCAGATTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGAGCAACTCGGAGACCGAGGCAGAGACAGAAGCCCCCTCGGAAGAAGAGCCGGAGAACCAAGAAGAACAAGTACTCCAGTTGCAGCTCCGACAGCAGCTCCGAGAACAGCGAAAACTCAGACAGGGAATCCAGTGCCTCTTCGAGCAACTGATAACAACCCAACAGGGGGTTCACAAAAACCCATTGCTAGAGTAG 196 ABD34286.1 DQ186994.1 ATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGACGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGGAGATTTCGCACCCGAAGAGCTAGACGAGCTGTTCCGCGCCGTCGCCGCCGACGAAGAGTAAGGAGGCGCCGGTGGGGGAGGCGAAGACGTAGGAGACGGGTTTTTTATAAGAGACGCAGACGAAAGACTGGCAGACTGTACAGAAAGCCCAAAAAGAAACTAGTACTGACTCAGTGGCACCCCACTACCGTCCGCAACTGCTCCATCCGAGGCCTTGTGCCTCTAGTACTCTGCGGACACACTCAGGGCGGCAGAAACTTTGCTCTCAGGAGCGATGACTACCCCAAGCAGGGGTCTCCTTACGGAGGCAGTTTTAGCACTACAACCTGGAACTTGAGGGTCCTTTTTGACGAACACCAAAAACACCACAACACGTGGAGCTACCCCAATAACCAGCTAGACCTGGGCAGATACAAGGGCTGCACCTTCTACTTTTACAGAGACAAAAAGACAGACTACATAGTAAAGTTTCAGAGGAGGGGACCCTTTAAAATAAACAAGTACAGCAGTCCCATGGCCCATCCGGGCATGATGATGCTAGATAAGATGAAAATCCTGGTGCCCAGCTTTGATACCAGGCCCGGGGGTCGCAGAAGAGTAAAAGTAACTATCCGCCCCCCCACTCTGTTAGAGGACAAGTGGTACACCCAGCAAGACCTGGCGCCCGTTAATCTTGTGTCACTTGTGGTTTCTGCGGCTAGCTTCATACATCCGTTTAGCCAACCACAAACGAACAACATTTGCACAACCTTCCAGGTGTTGAAAGACATGTACTATGACTGCATAGGAATTAATTCCACTTTAACAACCAAGTATGAAAACTTATTTAATAAACTATATTCCAAATGCTGCTACTTTGAAACCTTTCAAACAATAGCCCAGCTAAATCCTGGCTTTAAAGCTGCTAAAAAGACTACTAATGGTTCTGGTTCTACAGCTGCAACACTAGGAGACGCAGTAACTGAACTTAAAAACCCAAATGGTACTTTTTACACAGGCAACAATAGCACCTTTGGCTGCTGCACATATAAACCCACTAAAGAAATAGGTAGTAATGCCAATAAGTGGTTCTGGCATCAGTTAACAGCCACAGATTCAGACACACTAGGCCAATACGGCCGTGCCTCCATTAAGTATATGGAGTACCACACAGGCATTTACAGCTCAATTTTTCTTAGCCCACTAAGAAGCAATCTAGAATTCCCTACAGCATACCAAGATGTAACATATAATCCACTAACTGACAGAGGTATAGGTAACAGAATCTGGTACCAGTACAGTACCAAAGAAAACACTACATTTAATGAAACACAGTGCAAATGTGTACTATCAGACTTGCCACTGTGGAGCATGTTTTATGGCTATGTAGATTTTATAGAGTCAGAACTAGGCATCTCAGCAGAGATACACAACTTTGGCATAGTATGTGTCCAGTGCCCCTACACGTTTCCCCCAATGTTTGACAAATCCAAACCAGATAAAGGCTACGTGTTCTATGACACCCTTTTTGGCAACGGAAAGATGCCAGACGGGAGCGGACACGTACCCACCTACTGGCAGCAGAGGTGGTGGCCCAGATTCAGCTTCCAGAGACAAGTGATGCACGACATTATCCTCACCGGGCCCTTCAGCTACAAAGATGACTCTGTAATGACTGGCATAACCGCAGGCTACAAGTTTAAATTCTCATGGGGCGGTGATATGGTCTCCGAACAGGTCATTAAAAACCCAGAGAGAGGGGACGGACGAGACTCCACCTATCCCGATAGACAGCGCCGCGACTTACAAGTTGTTGACCCACGCTCCATGGGCCCCCAATGGGTATTCCACACCTTTGACTACAGACGGGGGCTTTTTGGAAAGGACGCTATTAAGCGAGTGTCAGAAAAACCGACAGATCCTGACTACTTTACAACACCTTACAAAAAACCAAGATTTTTCCCTCCAACAGCAGGAGAAGAAAAACTGCAAGAAGAAGACTCCGCTTTACAGGAGAAAAGAAGCCCGCTCTCGTCAGAAGAGGGGCAGACGAGGGCGCAAGTCCTCCAGCAGCAGGTCCTCCAGTCGGAGCTCCAGCAGCAGCAGGAGCTCGGGGAGCAGCTCAGATTCCTCCTCAGGGAAATGTTCAAAACCCAAGCGGGCATACACATGAACCCCCGCGCATTTCAGGAGCTGTAA 197 ABD34288.1 DQ186995.1 ATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGACGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGGAGATTTCGCACCCGAAGAGCTAGACGAGCTGTTCCGCGCCGTCGCCGCCGACGAAGAGTAAGGAGGCGCCGGTGGGGGAGGCGAAGACGTAGGAGACGGGTTTTTTATAAGAGACGCAGACGAAAGACTGGCAGACTGTACAGAAAGCCCAAAAAGAAACTAGTACTGACTCAGTGGCACCCCACTACCGTCCGCAACTGCTCCATCCGAGGCCTTGTGCCTCTAGTACTCTGCGGACACACTCAGGGCGGCAGAAACTTTGCTCTCAGGAGCGATGACTACCCCAAGCAGGGGTCTCCTTACGGAGGCAGTTTTAGCACTACAACCTGGAACTTGAGGGTCCTTTTTGACGAACACCAAAAACACCACAACACGTGGAGCTACCCCAATAACCAGCTAGACCTGGGCAGATACAAGGGCTGCACCTTCTACTTTTACAGAGACAAAAAGACAGACTACATAGTAAAGTTTCAGAGGAGGGGACCCTTTAAAATAAACAAGTACAGCAGTCCCATGGCCCATCCGGGCATGATGATGCTAGATAAGATGAAAATCCTGGTGCCCAGCTTTGATACCAGGCCCGGGGGTCGCAGAAGAGTAAAAGTAACTATCCGCCCCCCCACTCTGTTAGAGGACAAGTGGTACACCCAGCAAGACCTGGCGCCCGTTAATCTTGTGTCACTTGTGGTTTCTGCGGCTAGCTTCATACATCCGTTTAGCCAACCACAAACGAACAACATTTGCACAACCTTCCAGGTGTTGAAAGACATGTACTATGACTGCATAGGAATTAATTCCACTTTAACAACCAAGTATGAAAACTTATTTAATAAACTATATTCCAAATGCTGCTACTTTGAAACCTTTCAAACAATAGCCCAGCTAAATCCTGGCTTTAAAGCTGCTAAAAAGACTACTAATGGTTCTGGTTCTACAGCTGCAACACTAGGAGACGCAGTAACTGAACTTAAAAACCCAAATGGTACTTTTTACACAGGCAACAATAGCACCTTTGGCTGCTGCACATATAAACCCACTAAAGAAATAGGTAGTAATGCCAATAAGTGGTTCTGGCATCAGTTAACAGCCACAGATTCAGACACACTAGGCCAATACGGCCGTGCCTCCATTAAGTATATGGAGTACCACACAGGCATTTACAGCTCAATTTTTCTTAGCCCACTAAGAAGCAATCTAGAATTCCCTACAGCATACCAAGATGTAACATATAATCCACTAACTGACAGAGGTATAGGTAACAGAATCTGGTACCAGTACAGTACCAAAGAAAACACTACATTTAATGAAACACAGTGCAAATGTGTACTATCAGACTTGCCACTGTGGAGCATGTTTTATGGCTATGTAGATTTTATAGAGTCAGAACTAGGCATCTCAGCAGAGATACACAACTTTGGCATAGTATGTGTCCAGTGCCCCTACACGTTTCCCCCAATGTTTGACAAATCCAAACCAGATAAAGGCTACGTGTTCTATGACACCCTTTTTGGCAACGGAAAGATGCCAGACGGGAGCGGACACGTACCCACCTACTGGCAGCAGAGGTGGTGGCCCAGATTCAGCTTCCAGAGACAAGTGATGCACGACATTATCCTCACCGGGCCCTTCAGCTACAAAGATGACTCTGTAATGACTGGCATAACCGCAGGCTACAAGTTTAAATTCTCATGGGGCGGTGATATGGTCTCCGAACAGGTCATTAAAAACCCAGAGAGAGGGGACGGACGAGACTCCACCTATCCCGATAGACAGCGCCGCGACTTACAAGTTGTTGACCCACGCTCCATGGGCCCCCAATGGGTATTCCACACCTTTGACTACAGACGGGGGCTTTTTGGAAAGGACGCTATTAAGCGAGTGTCAGAAAAACCGACAGATCCTGACTACTTTACAACACCTTACAAAAAACCAAGATTTTTCCCTCCAACAGCAGGAGAAGAAAAACTGCAAGAAGAAGACTCCGCTTTACAGGAGAAAAGAAGCCCGCTCTCGTCAGAAGAGGGGCAGACGAGGGCGCAAGTCCTCCAGCAGCAGGTCCTCCAGTCGGAGCTCCAGCAGCAGCAGGAGCTCGGGGAGCAGCTCAGATTCCTCCTCAGGGAAATGTTCAAAACCCAAGCGGGCATACACATGAACCCCCGCGCATTTCAGGAGCTGTAA 198 ABD34290.1 DQ186996.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAGATGGCGGCGCCGCTGGCCCGCCAGACGCTGGAGGAGACGCCGTCGCCGGCGCCCCGTACGGAGAACAAGAGCTCGCCGACCTGCTCGACGCTATAGAAGACGACGAACAGTAAGAACCAGGCGGAGGCGGTGGGGGCGCAGACGGTACAGACGGGGCTGGAGACGCAGGACTTATGTGAGGAAGGGGCGACACAGAAAAAAGAAAAAGAGACTCATACTGAGACAGTGGCAGCCCGCCACCAGACGCAGATGCACCATAACAGGGTACCTGCCCATAGTGTTCTGCGGCCACACTAAGGGCAATAAAAACTACGCCCTACACTCTGACGACTACACCCCCCAAGGACAGCCATTTGGAGGGGCTCTAAGCACTACCTCATTCTCTTTAAAAGTACTGTTTGACCAGCATCAGAGAGGACTGAATAAGTGGTCGTTCCCCAACGACCAACTAGACCTGGCCAGATACAGGGGCTGCAAATTCTACTTTTACAGGACAAAACAGACTGACTGGATAGGCCAGTATGATATATCAGAGCCCTACAAGCTAGACAAGTACAGCTGCCCCAACTACCACCCGGGAAACATGATTAAAGCAAAGCACAAATTTTTAATTCCCAGCTATGACACTAATCCCAGGGGCAGACAAAAAATTATAGTTAAAATTCCCCCCCCAGACCTCTTTGTAGACAAGTGGTACACTCAGGAAGACCTGTGTTCCGTTAATCTTGTGTCACTTGCGGTTTCTGCGGCTTCCTTTCTCCACCCATTCGGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCTACACCTTCCAGGTGTTGAAAGAGTTCTACTACCAGGCAATAGGCTTCTCAGCAACAGATCAACAAAGAGAAAAAGTTTTTGATATATTATACAAAAACAACTCATACTGGGAATCAAACATAACTCCCTTTTATGTAATTAATGTTAAAAAAGGGTCTAACACAACACAGTACATGTCACCTCAAATTTCAGACTCATCTTTTAGAAAGAAAGTAAATACTAACTACAACTGGTATACCTACGATGCCAAAACTAATGCATCACAATTAAAGCAACTAAGAAATGCATACTTTAAACAATTAACCTCTGAAGGCCCACAACACACATACTCTGACAATGGCTACGCCAGTCAGTGGACCACCCCCAGCACAGACGCCTACGAATACCACTTAGGCATGTTTAGTACTATATTTTTAGCCCCAGACAGACCAGTACCTCGCTTTCCCTGCGCTTACCAAGATGTTACTTACAACCCACTAATGGACAAAGGAGTGGGCAACCATGTATGGTTTCAATACAACACAAAGGCAGACACACAGCTAATAGTTACAGGAGGGTCCTGCAAAGCACACATACAAGACATACCCCTATGGGCAGCCTTCTATGGATACAGTGACTTTATAGAGTCAGAGCTAGGCCCCTTTGTAGACGCAGACACAGTAGGCCTTATCTGTGTAATATGCCCTTACACTAAACCTCCCATGTACAACAAGACAAATCCCATGATGGGGTACGTGTTTTATGACAGAAACTTTGGTGACGGCAAATGGACTGACGGACGGGGCAAAATAGAGCCCTACTGGCAAGTTAGGTGGAGGCCCGAAATGCTTTTCCAAGAAACTGTAATGGCAGACATAGTACAGACAGGGCCCTTTAGCTACAAAGATGAACTTAAAAACAGCACACTAGTATGCAAGTACAAATTCTATTTTACCTGGGGAGGTAACATGATGTTCCAACAGACGATCAAAAACCCGTGCAAGACGGACGGACAACCCACCGACTCCAGTAGACACCCTAGAGGAATACAAGTGGCGGACCCGGAACAAATGGGACCCCGCTGGGTGTTCCACTCCTTTGACTGGCGAAGGGGCTATCTTAGCGAGAAAGCTCTCAAACGCCTGCAAGAAAAACCTCTTGACTATGACGAATATTTTACACAACCAAAAAGACCTAGAATCTTTCCTCCAACAGAATCAGCAGAGGGAGAGTTCCGAGAGCCCGAAAAAGGCTCGTATTCAGAGGAAGAAAGGTCGCAAGCCTCTGCCGAAGAGCAGACGGAGGAGGCGACAGTACTCCTCCTCAAGCGACGACTCAGAGAGCAACAGCAGCTCCAGCAGCAGCTCCAATTCCTCACCCGAGAAATGTTCAAAACGCAAGCGGGTCTCCACATAAACCCTATGTTATTAAACCAGCGATAA 199 ABD34292.1 DQ186997.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAGATGGCGGCGCCGCTGGCCCGCCAGACGCTGGAGGAGACGCCGTCGCCGGCGCCCCGTACGGAGAACAAGAGCTCGCCGACCTGCTCGACGCTATAGAAGACGACGAACAGTAAGAACCAGGCGGAGGCGGTGGGGGCGCAGACGGTACAGACGGGGCTGGAGACGCAGGACTTATGTAAGGAAGGGGCGACACAGAAAAAAGAAAAAGAGACTGATACTGAGACAGTGGCAGCCCGCCACCAGACGCAGATGCACCATAACAGGGTACCTGCCCATAGTGTTCTGCGGCCACACTAAGGGCAATAAAAACTACGCCCTACACTCTGACGACTACACCCCCCAAGGACAGCCATTTGGAGGGGCTCTAAGCACTACCTCATTCTCTTTAAAAGTACTGTTTGACCAGCATCAGAGAGGACTGAATAAGTGGTCGTTCCCCAACGACCAACTAGACCTGGCCAGATACAGGGGCTGCAAATTCTACTTTTACAGGACAAAACAGACTGACTGGATAGGCCAGTATGATATATCAGAGCCCTACAAGCTAGACAAGTACAGCTGCCCCAACTACCACCCGGGAAACATGATTAAAGCAAAGCACAAATTTTTAATTCCCAGCTATGACACTAATCCCAGGGGCAGACAAAAAATTATAGTTAAAATTCCCCCCCCAGACCTCTTTGTAGACAAGTGGTACACTCAGGAAGACCTCTGTTCCGTTAATCTTGTGTCACTTGCGGTTTCTGCGGCTTCCTTTCTCCACCCATTCGGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCTACACCTTCCAGGTGTTGAAAGAGTTCTACTACCAGGCAATAGGCTTCTCAGCAACAGATGAACAAAGAGAAAAAGTTTTTGATATATTATACAAAAACAACTCATACTGGGAATCAAACATAACTCCCTTTTATGTAATTAATGTTAAAAAAGGGTGTAACACAACACAGTACATGTCACCTCAAATTTCAGACTCATCTTTTAGAAAGAAAGTAAATACTAACTACAACTGGTATACCTACGATGCCAAAACTAATGCATCACAATTAAAGCAACTAAGAAATGCATACTTTAAACAATTAACCTCTGAAGGCCCACAACACACATACTCTGACAATGGCTACGCCAGTCAGTGGACCACCCCCAGCACAGACGCCTACGAATACCACTTAGGCATGTTTAGTACTATATTTTTAGCCCCAGACAGACCAGTACCTCGCTTTCCCTGCGCTTACCAAGATGTTACTTACAACCCACTAATGGACAAAGGAGTGGGCAACCATGTATGGTTTCAGTACAACACAAAGGCAGACACACAGCTAATAGTTACAGGAGGGTCCTGCAAAGCACACATACAAGACATACCCCTATGGGCAGCCTTCTATGGATACAGTGACTTTATAGAGTCAGAGCTAGGCCCCTTTGTAGACGCAGACACAGTAGGCCTTATCTGTGTAATATGCCCTTACACTAAACCCCCCATGTACAACAAGACAAATCCCATGATGGGGTACGTGTTTTATGACAGAAACTTTGGTGACGGCAAATGGACTGACGGACGGGGCAAAATAGAGCCCTACTGGCAAGTTAGGTGGAGGCCCGAAATGCTTTTCCAAGAAACTGTAATGGCAGACATAGTACAGACAGGGCCCTTTAGCTACAAAGATGAACTTAAAAACAGCACACTAGTATGCAAGTACAAATTCTATTTTACCTGGGGAGGTAACATGATGTTCCAACAGACGATCAAAAACCCGTGCAAGACGGACGGACAACCCACCGACTCCAGTAGACACCCTAGAGGAATACAAGTGGCGGACCCGGAACAAATGGGACCCCGCTGGGTGTTCCACTCCTTTGACTGGCGAAGGGGCTATCTTAGCGAGAAAGCTCTCAAACGCCTGCAAGAAAAACCTCTTGACTATGACCAATATTTTACACAACCAAAAAGACCTAGAATCTTTCCTCCAACAGAATCAGCAGAGGGAGAGTTCCGAGAGCCCGAAAAAGGCTCGTATTCAGAGGAAGAAAGGTTGCAAGCCTCTGCCGAAGAGCAGACGGAGGAGGCGACAGTACTCCTCCTCAAGCGACGACTCAGAGAGCAACAGCAGCTCCAGCAGCAGCTCCAATTCCTCACCCGAGAAATGTTCAAAACGCAAGCGGGTCTCCACATAAACCCTATGTTATTAAACCAGCGATAA 200 ABD34294.1 DQ186998.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAGATGGCGGCGCCGCTGGCCCGCCAGACGCTGGAGGAGACGCCGTCGCCGGCGCCCCGTACGGAGAACAAGAGCTCGCCGACCTGCTCGACGCTATAGAAGACGACGAACAGTAAGAACCAGGCGGAGGCGGTGGGGGCGCAGACGGTACAGACGGGGCTGGAGACGCAGGACTTATGTAAGGAAGGGGCGACACAGAAAAAAGAAAAAGAGACTGATACTGAGACAGTGGCAGCCCGCCACCAGACGCAGATGCACCATAACAGGGTACCTGCCCATAGTGTTCTGCGGCCACACTAAGGGCAATAAAAACTACGCCCTACACTCTGACGACTACACCCCCCAAGGACAGCCATTTGGAGGGGCTCTAAGCACTACCTCATTCTCTTTAAAAGTACTGTTTGACCAGCATCAGAGAGGACTGAATAAGTGGTCGTTCCCCAACGACCAACTAGACCTGGCCAGATACAGGGGCTGCAAATTCTACTTTTACAGGACAAAACAGACTGACTGGATAGGCCAGTATGATATATCAGAGCCCTACAAGCTAGACAAGTACAGCTGCCCCAACTACCACCCGGGAAACATGATTAAAGCAAAGCACAAATTTTTAATTCCCAGCTATGACACTAATCCCAGGGGCAGACAAAAAATTATAGTTAAAATTCCCCCCCCAGACCTCTTTGTAGACAAGTGGTACACTCAGGAAGACCTGTGTTCCGTTAATCTTGTGTCACTTGCGGTTTCTGCGGCTTCCTTTCTCCACCCATTCGGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCTACACCTTCCAGGTGTTGAAAGAGTTCTACTACCAGGCAATAGGCTTCTCAGCAACAGATGAACAAAGAGAAAAAGTTTTTGATATATTATACAAAAACAACTCATACTGGGAATCAAACATAACTCCCTTTTATGTAATTAATGTTAAAAAAGGGTGTAACACAACACAGTGCATGTCACCTCAAATTTCAGACTCATCTTTTAGAAAGAAAGTAAATACTAACTACAACTGGTATACCTACGATGCCAAAACTAATGCATCACAATTAAAGCAACTAAGAAATGCATACTTTAAACAATTAACCTCTGAAGGCCCACAACACACATACTCTGACAATGGCTACGCCAGTCAGTGGACCACCCCCAGCACAGACGCCTACGAATACCACTTAGGCATGTTTAGTACTATATTTTTAGCCCCAGACAGACCAGTACCTCGCTTTCCCTGCGCGTACCAAGATGTTACTTACAACCCACTAATGGACAAAGGAGTGGGCAACCATGTATGGTTTCAGTACAACACAAAGGCAGACACACAGCTAATAGTTACAGGAGGGTCCTGCAAAGCACACATACAAGACATACCCCTATGGGCAGCCTTCTATGGATACAGTGACTTTATAGAGTCAGAGCTAGGCCCCTTTGTAGACGCAGACACAGTAGGCCTTATCTGTGTAATATGCCCTTACACTAAACCCCCCATGTACAACAAGACAAATCCCATGATGGGGTACGTGTTTTATGACAGAAACTTTGGTGACGGCAAATGGACTGACGGACGGGGCAAAATAGAGCCCTACTGGCAAGTTAGGTGGAGGCCCGAAATGCTTTTCCAAGAAACTGTAATGGCAGACATAGTACAGACAGGGCCCTTTAGCTACAAAGATGAACTTAAAAACAGCACACTAGTATGCAAGTACAAATTCTATTTTACCTGGGGAGGTAACATGATGTTCCAACAGACGATCAAAAACCCGTGCAAGACGGACGGACAACCCACCGACTCCAGTAGACACCCTAGAGGAATACAAGTGGCGGACCCGGAGCAAATGGGACCCCGCTGGGTGTTCCACTCCTTTGACTGGCGAAGGGGCTATCTTAGCGAGAAAGCTCTCAAACGCCTGCAAGAAAAACCTCTTGACTATGACCAATATTTTACACAACCAAAAAGACCTAGAATCTTTCCTCCAACAGAATCAGCAGAGGGAGAGTTCCGAGAGCCCGAAAAAGGCTCGTATTCAGAGGAAGAAAGGTCGCAAGCCTCTGCCGAAGAGCGGACGGAGGAGGCGACAGTACTCCTCCTCAAGCGACGACTCAGAGAGCAACAGCAGCTCCAGCAGCAGCTCCAATTCCTCACCCGAGAAATGTTCAAAACGCAAGCGGGTCTCCACATAAACCCTATGTTATTAAACCAGCGATAA 201 ABD34296.1 DQ186999.1 ATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGACCAGCTCGTCGCCGACCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGACGCAGACGTTGGAGGAGGGGGCGACCCAGACGTAGACTGTACCGACGCTACAGACGCAAAAAACGTAGGAGACGAAAGCCCAAAATAATCTTAAAACAATGGCAGCCAGACATTGTAAAGAGGTGCTACATAGTGGGCTACATTCCTGCCATAATATGTGGGGCGGGCACCTGGTCTCACAACTACACCAGCCACCTTCTAGACATTATCCCCAAGGGACCCTTTGGAGGAGGGCACAGCACTATGAGGTTCTCCCTAAAAGTACTCTCTGAAGAACACCTCAGACACTTAAACTTTTGGACAAAGAGTAACCAGGACCTAGAACTGATAAGATACTTTAGATGCTCCTTTAAATTTTATAGAGACCAAGACACAGACTACATAGTACACTACAGCAGAAAAACTCCCCTGGGAGGCAACAGACTGACAGCACCTAACCTGCACCCAGGGGTACAAATGCTTAGCAAAAACAAAATAATAGTACCTAGCTATGCTACAAAACCCAAGGGTCCTAGCTATATAAAAGTAACCATAGCACCCCCCACACTGCTAACTGACAAGTGGTACTTTAGCAAAGACGTTTGTGACACAACCTTGGTTAACTTAGACGTTGTACTCTGCAACCTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCATCACATTCCAAGTTCTGCATTCCATCTACAACGACTTCCTCTCTATAGTAGATACTAACAACTATAAAGAATCTTTTGTTAGTGCATTACCAACAAAAGTATCTACTGACTGGGGCAAAAGACTAAACACCTTTAGAACAGAAGGATGCTATTCACACCCCAAATTACATAAAAAAGCTGTAACAGCTGCTACAGATACAGAATACTTTACAAAGCCAGATGGTCTGTGGGGAGACACTATATTTGATGTAGAAAATGGACAAAAAATTATAAAAAATATGGAGTCATATGCTAAGTCAGCCAAAGAAAGAGGGATCAATGGAGACCCTGCTTTCTGTCACTTAACAGGAATATACTCACCTCCCTGGTTAACACCAGGGAGAATATCTCCAGAAACACCTGGACTTTACACAGACGTGACTTACAACCCTTACGCTGACAAAGGAGTGGGCAACAGAATATGGGTTGACTACTGCAGTAAAAAAGGCAACAAATATGACAATACAAGTAAATGCCTTTTAGAAGACATGCCACTATGGATGGTATGCTTTGGCTATGTAGACTGTGTAAAAAAAGAAACCGGCAACTGGGGCATTCCACTATGGGCTAGAGTACTTATAAGAAGCCCATATACTGTTCCCAAACTATATAATGAAGCAGACCCAAACTATGGATGGGTACCTATTTTTTACTATTTTGGAGAAGGCAAAATGCCAAACGGAGACATGTACATACCATTTAAAATAAGAATGAAATGGTACCCTTCAATGTGGAACCAAGAGCCAGTATTAAATGACTTAGCAAAGAGCGGACCGTTTGCATACAAAAACACCAAAACAAGTGTGACTGTGACTGCCAAATATAAATTCACATTTAACTTCGGTGGCAACCCCGTACCCTCACAGATTGTACAAGATCCCTGCACACAGCCCACCTACGACATCCCCGGCACCGGTAACCTGCCTCGCAGAATACAAGTCATTGACCCGAAAGTCCTCAGTCCCCACTATTCCTTCCACCGGTGGGACTTCAGACGTGGCCTGTTTGGCTCACAAGCTATTAAGAGAGTGTCAGAACAATCAACAACTTCTGAGTTTTTATTCTCAGGCCCAAAGAAACCCAGAATCGATCAAGGTCCTTACATCCCGCCAGAAAAAGGCTCAGGTTCACTCCAAAGAGAACCGAGACCGTGGAGCAGCTCGGAGACCGAGGCAGAGACAGAAGCCCCCTCGGAAGAAGAGCCGGAGAACCAAGAAGAACAAGTACTCCAGTTGCAGCTCAGACAGCAGCTCCGAGAACAGCGAAAACTCAGACAGGGAATCCAGTGCCTATTCGAGCAACTAATAACAACTCAGCAGGGGGTCCACAAAAACCCATTGTTAGAGTAG 202 ABD34298.1 DQ187000.1 ATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGACCAGCTCGTCGCCGACCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGACGCAGACGTTGGAGGAGGGGGCGACCCAGACGTAGACTGTACCGACGCTACAGACGCAAAAAACATAGGAGACGAAAGCCCAAAATAATCTTAAAACAATGGCAGCCAGACATTGTAAAGAGGTGCTACATAGTGGGCTACATTCCTGCCATAATATGTGGGGCGGGCACCTGGTCTCACAACTACACCAGCCACCTTCTAGACATTATCCCCAAGGGACCCTTTGGAGGAGGGCACAGCACTATGAGGTTCTCCCTAAAAGTACTCTTTGAAGAACACCTCAGACACTTAAACTTTTGGACAAAGAGTAACCAGGACCTAGAACTGATAAGATACTTTAGATGCTCCTTTAAATTTTATAGAGACCAAGACACAGACTACATAGTACACTACAGCAGAAAAACTCCCCTGGGAGGCAACAGACTGACAGCACCTAACCTGCACCCAGGGGTACAAATGCTTAGCAAAAACAAAATAATGGTACCTAGCTATGCTACAAAACCCAAGGGTCCTAGCTATATAAAAGTAACCATAGCACCCCCCACACTGCTAACTGACAAGTGGTACTTTAGCAAAGACGTTTGTGACACAACCTTGGTTAACTTAGACGTTGTACTCTGCAACCTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCATCACATTCCAAGTTCTGCATTCCATCTACAACGACTTCCTCTCTATAGTAGATACTAACAACTATAAAGAATCTTTTGTTAGTGCATTACCAACAAAAGTATCTACTGACTGGGGCAAAAGACTAAACACCTTTAGAACAGAAGGATGCTATTCACACCCCAAATTACATAAAAAAGCTGTAACAGCTGCTACAGATACAGAATACTTTACAAAGCCAGATGGTCTGTGGGGAGACACTATATTTGATGTAGAAAATGGACAAAAAATTATAAAAAATATGGAGTCATATGCTAAGTCAGCCAAAGAAAGAGGGATCAATGGAGACCCTGCTTTCTGTCACTTAACAGGAATATACTCACCTCCCTGGTTAACACCAGGGAGAATATCTCCAGAAACACCTGGACTTTACACAGACGTGACTTACAACCCTTACGCTGACAAAGGAGTGGGCAACAGAATATGGGTTGACTACTGCAGTAAAAAAGGCAACAAATATGACAATACAAGTAAATGCCTTTTAGAAGACATGCCACTATGGATGGTATGCTTTGGCTATGTAGACTGGGTAAAAAAAGAAACCGGCAACTGGGGCATTCCACTATGGGCTAGAGTACTTATAAGAAGCCCATATACTGTTCCCAAACTATATAATGAAGCAGACCCAAACTATGGATGGGTACCTATTTCTTACTATTTTGGAGAAGGCAAAATGCCAAACGGAGACATGTACATACCATTTAAAATAAGAATGAAGTGGTACCCTTCAATGTGGAACCAAGAGCCAGTATTAAATGACTTAGCAAAGAGCGGACCGTTTGCATACAAAAACACCAAAACAAGTGTGACTGTGACTGCCAAATATAAATTCACATTTAACTTCGGTGGCAACCCCGTACCCTCACAGATTGTACAAGATCCCTGCACACAGCCCACCTACGACATCCCCGGCACCGGTAACCTGCCTCGCAGAATACAAGTCATTGACCCGAAAGTCCTCGGTCCCCACTATTCCTTCCACCGGTGGGACTTCAGACGTGGCCTGTTTGGCTCACAAGCTATTAAGAGAGTGTCAGAACAATCAACAACTTCTGAGTTTTTATTCTCAGGCCCAAAGAAACCCAGAATCGATCAAGGTCCTTACATCCCGCCAGAAAAAGGCTCAGGTTCACTCCAAAGAGAACCGAGACCGTGGAGCAGCTCGGAGACCGAGGCAGAGACAGAAGCCCCCTCGGAAGAAGAGCCGGAGAACCAAGAAGAACAAGTACTCCAGTTGCAGCTCAGACAGCAGCTCCGAGAACAGCGAAAACTCAGACAGGGAATCCAGTGCCTATTCGAGCAACTAATAACAACTCAGCAGGGGGTCCACAAAAACCCATTGTTAGAGTAG 203 ABD34300.1 DQ187001.1 ATGGCACGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGACCAGCTCGTCGCCGACCTAAACGACGAAGAGTAAGGAGACGCAGACGTTGGAGGAGGGGGCGACCCAGACGTAGACTGTACCGACGCTACAGACGCAAAAAACGTAGGAGACGAAAGCCCAAAATAATCTTAAAACAATGGCAGCCAGACATTGTAAAGAGGTGCTACATAGTGGACTACATTCCTGCCATAATATGTGGGGCGGGCACCTGGTCTCGCAACTACACCAGCCACCTTCTAGACATTATCCCCAAGGGACCCTTTGGAGGAGGGCACAGCACTATGAGGTTCTCCCTAAAAGTACTCTTTGAAGAACACCTCAGGCACTTAAACTTTTGGACAAAGAGTAACCAGGACCTAGAACTGATAAGATACTTTAGATGCTCCTTTAAATTTTATAGAGACCAAGACACAGACCACATAGTACACTACAGCAGAAAAACTCCCCTGGGAGGCAACAGACTGACAGCACCTAACCTGCACCCAGGGGTACAAATGCTTAGCAAAAACAAAATAATAGTACCTAGCTATGCTACAAAACCCAAGGGTCCTAGCTATATAAAAGTAACCATAGCACCCCCCACACTGCTAACTGACAAGTGGTACTTTAGCAAAGACGTTTGTGACACAACCTTGGTTAACTTAGACGTTGTACTCTGCAACCTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCATCACATTCCAAGTTCTGCATTCCATCTACAACGACTTCCTCTCTATAGTAGATACTAACAACTATAAAGAATCTTTTGTTGCTGCATTACCAACAAAAGTATCTACTGACTGGGGCAAAAGACTAAACACCTTTAGAACAGAGGGATGCTATTCACACCCCAAATTACATAAAAAAGCTGTAACAGCTGCTACAGATACAGAATACTTTACAAAGCCAGATGGTCTGTGGGGAGACACTATATTTGATGTAGAAAATGGACAAAAAATTATAAAAAATATGGAATCATATGCTAAGTCAGCCAAAGAAAGAGGGATCAATGGAGACCCTGCTTTCTGTCACTTAACAGGAATATACTCACCTCCCTGGTTAACACCAGGGAGAATATCTCCAGAAACACCTGGACTTTACACAGACGTGACTTACAACCCTTACGCTGACAAAGGAGTGGGCAACAGAATATGGGTTGACTACTGCAGTAAAAAAGGCAACAAATATGGCAATACAAGTAAATGCCTTTTAGAAGACATGCCACTATGGATGGTATGCTTTGGCTATGTAGACTGGGTAAAAAAAGAAACCGGCAACTGGGGCATTCCACTATGGGCTAGAGTACTTATAAGAAGCCCATATACTGTTCCCAAACTATATAATGAAGCAGACCCAAACTATGGATGGGTACCTATTTCTTACTATTTTGGAGAAGGCAAAATGCCAAACGGAGACATGTACGTACCATTTAAAATAAGAATGAAATGGTACCCTTCAATGTGGAACCAAGAGCCAGTATTAAATGACTTAGCAAAGAGCGGACCGTTTGCATACAAAAACACCAAAACAAGTGTGACTGTGACTGCCAAATATAAATTCACATTTAACTTCGGGGGCAACCCCGTACCCTCACAGATTGTACAAGATCCCTGCACACAGCCCACCTACGACATCCCCGGCACCGGTAACCTGCCTCGCAGAATACAAGTCATTGACCCGAAAGTCCTCGGTCCCCACTATTCCTTCCACCGGTGGGACTTCAGACGTGGCCTGTTTGGCTCACAAGCTATTAAGAGAGTGTCAGAACAATCAACAACTTCTGAGTTTTTATTCTCAGGCCCAAAGAAACCCAGAATCGATCAAGGTCCTTACATCCCGCCAGAAAAAGGCTCAGGTTCACTCCAAAGAGAACCGAGACCGTGGAGCAGCTCGGAGACCGAGGCAGAGACAGAAGCCCCCTCGGAAGAAGAGCCGGAGAACCAAGAAGAACAAGTACTCCAGTTGCAGCTCAGACAGCAGCTCCGAGAACAGCGAAAACTCAGACAGGGAATCCAGTGCCTATTCGAGCAACTAATAACAACTCAGCAGGGGGTCCACAAAAACCCATTGTTAGAGTAG 204 ABD34302.1 DQ187002.1 ATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGACCAGCTCGTCGCCGACCTAAACGACGAAGAGTAAGGAGACGCAGACGTTGGAGGAGGGAGCGACCCAGACGTAGACTGTACCGACGCTACAGACGCAAAAAACGTAGGAGACGAAAGCCCAAAATAATCTTAAAACAATGGCAGCCAGACATTGTAAAGAGGTGCTACATAGTGGGCTACATTCCTGCCATAATATGTGGGGCGGGCACCTGGTCTCACAACTACACCAGCCACCTTCTAGACATTATCCCCAAGGGACCCTTTGGAGGAGGGCACAGCACTATGAGGTTCTCCCTAAAAGTACTCTTTGAAGAACACCTCAGGCACTTAAACTTTTGGACAAAGAGTAACCAGGACCTAGAACTGATAAGATACTTTAGATGCTCCTTTAAATTTTATAGAGACCAAGACACAGACTACATAGTACACTACAGCAGAAAAACTCCCCTGGGAGGCAACAGACTGACAGCACCTAACCTGCACCCAGGGGTACAAATGCTTAGCAAAAACAAAATAATAGTACCTAGCTATGCTACAAAACCCAAGGGTCCTAGCTATATAAAAGTAACCATAGCACCCCCCACACTGCTAACTGACAAGTGGTACTTTAGCAAAGACGTTTGTGACACAACCTTGGTTAACTTAGACGTTGTACTCTGCAAGCTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCATCACATTCCAAGTTCTGCATTCCATCTACAACGACTTCCTCTCTATAGTAGATACTAACAACTATAAAGAATCTTTTGTTGCTGCATTACCAACAAAAGTATCTACTGACTGGGGCAAAAGACTAAACACCTTTAGAACAGAAGGATGCTATTCACACCCCAAATTACATAAAAAAGCTGTAACAGCTGCTACAGATACAGAATACTTTACAAAGCCAGATGGTCTGTGGGGAGACACTATATTTGATGTAGAAAATGGACAAAAAATTATAAAAAATATGGAATCATATGCTAAGTCAGCCAAAGAAAGAGGGATCAATGGAGACCCTGCTTTCTGTCACTTAACAGGAATATACTCACCTCCCTGGTTAACACCAGGGAGAATATCTCCAGAAACACCTGGACTTTACACAGACGTGACTTACAACCCTTACGCTGACAAAGGAGTGGGCGACAGAATATGGGTTGACTACTGCAGTAAAAAAGGCAACAAATATGACAATACAAGTAAATGCCTTTTAGAAGACATGCCACTATGGATGGTATGCTTTGGCTATGTAGACTGGGTAAAAAAAGAAACCGGCAACTGGGGCATTCCACTATGGGCTAGAGTACTTATAAGAAGCCCATATACTGTTCCCAAACTATATAATGAAGCAGACCCAAACTATGGATGGGTACCTATTTCTTACTATTTTGGAGAAGGCAAAATGCCAAACGGAGACATGTACGTACCATTTAAAATAAGAATGAAATGGTACCCTTCAATGTGGAACCAAGAGCCAGTATTAAATGACTTAGCAAAGAGCGGACCGTTTGCATACAAAAACACCAAAACAAGTGTGACTGTGACTGCCAAATATAAATTCACATTTAACTTCGGGGGCAACCCCGTACCCTCACAGATTGTACAAAATCCCTGCACACAGCCCACCTACGACATCCCCGGCACCGGTAACCTGCCTCGCAGAACACAAGTCATTGACCCGAAAGTCCTCGGTCCCCACTATTCCTTCCACCGGTGGGACTTCAGGCGCGGCCTGTTTGGCTCACAAGCTATTAAGAGAGTGTCAGAACAATCAACAACTTCTGAGTTTTTATTCTCAGGCCCAAAGAAACCCAGAATCGATCAAGGTCCTTACATCCCGCCAGAAAAAGGCTCAGGTTCACTCCAAAGAGAACCGAGACCGTGGAGCAGCTCGGAGACCGAGGCAGAGACAGAAGCCCCCTCGGAAGAAGAGCCGGAGAACCAAGAAGAACAAGTACTCCAGTTGCAGCTCAGACAGCAGCTCCGAGAACAGCGAAAACTCAGACAGGGAATCCAGTGCCTATTCGAGCAACTAATAACAACTCAGCAGGGGGTCCACAAAAACCCATTGTTAGAGTAG 205 ABD34305.1 DQ187004.1 ATGGCCTGGGGATGGTGGAAACGCAGACGGCGCCGATGGTGGAGAGGCCTCTGGAGGAGACGCCGCTTTGCCAGAAGACGACCTAGACGGCCTGCTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGACGCAGACGGTGGAGGAGGGGGCGACTAAGGAGGCGCGTGTACAACAGGAGACGCAGGATCAGACGAAAGAGACGCAGACAGAAACTGACAATAAGACAGTGGCAGCCTGACAAACGCAGGATATGTAGAATTAAAGGCTACCTTCCTGCCATTATATATGGAGACGGGACGTTTTCTAAAAACTATACAAGTCACTTAGAGGACAGAATCTCCAAAGGACCGTTTGGGGGAGGGCACGGGACTGCTAGAATGTCTCTTAAAGTACTGTATGACGACCACCTAAAAGGACTTAACATATGGACGTATAGTAACAAGGACTTGGAACTGGTCAGATACATGCACACCACAATTACATTTTACAGACACCCAGACACAGACTTTATAGCAGTATACAACAGAAAAACACCACTAGGTGGCAACAGATACACAGCACCCTCACTGCACCCTGGTAACATGATGCTGCAGAGAACTAAAATACTAATCCCTAGCTTTAAAACCAAACCCAGAGGGAGCGGCAAAATTAGAGTAGTAATAAAACCCCCCACTCTGTTAGTAGATAAGTGGTACTTTCAAAAGGACATATGCGACGTTACACTGTTTAACCTCAACATTACAGCAGCTAGCCTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACGAACAACCCTTGTGTAACATTCCAAGTTCTGCATTCTGTGTATGACAAAGCATTAGGCATTAACACATTTGGTACCAAAGAAACACCAGAAGATCAGCAAATGGAAGATATTAAAAACTGGCTTACCAAAGCTCTAAATACTGCAGGCTTTACTGTACTAAATACATTTAGAACAGAAGGTATATACTCACACCCACAACTAAAAAAACCACCTGAAGGAAGTAACAAACCTAGTGCAGAACAGTACTTTGCTCCACTAGACAGCTTATGGGGAGACAAGATATATGTAAATAATAATACTAGTCCTTCACAAACAGAAGCAACAATTCCAGGTATATTAGCCAGAAATGCTTGCACATACTATCAAAAAGCTAAAACAAGCACACTAAGGCAGCACCTAGGCGCTATGGCACACTGTCACCTAACAGGAATTTTTAACCCTGCACTACTAACACAGGGCAGACTATCACCAGAATTTTTTGGCCTATACAAAGAAATTATTTATAACCCCTATGATGACAAAGGCAAAGGAAACAGAATATGGATAGACCCATTAACAAAACCTGACAACATATTTGATGCTAGAAGTAAAGTAGAACTAGAAGATATGCCTCTTTGGATGGCATGCTTTGGATATAATGACTGGTGTAAAAAAGAGCTAAATAACTGGGGCCTAGAAGTAGAATACAGAGTACTACTAAGATGCCCTTACACATATCCAAAACTGTACAATGATGCTAACCCAAACTATGGCTATGTACCTATATCCTACAACTTTAGTGCAGGAAAAACTGTAGAAGGGGATCTTTATGTTCCAATAATGTGGAGAACTAAATGGCATCCAACAATGTACAATCAATCTCCAGTACTAGAAGATTTAGCCATGGCAGGGCCTTTTGCTCCAAAAGAAAAAATACCTAGCAGCACACTTACAATAAAATACAAAGCTAAATTTATATTCGGGGGCAATCCTATATCTGAACAGATTGTCAAGGACCCCTGCACCCAGCCCACCTACGAAATTCCCGGAGGCGGTACGCTCCCTCGCAGAATACAAGTCATTAACCCGGAATACATCGGGCCACACTACTCATTCAAAAGCTTCGACATCAGACGTGGGTACTTTAGCGCGAAGAGTGTTAAAAGAGTGTCAGAACAATCAGACATTACTGAGTTTATATTCTCAGGTCCAAAAAAGCCAAGGATCGACCAAGACAGGTACCAAGAAGCAGAAGAACACTCAGATTCTCGACTCCGAGAAGAGAAACCGTGGGAGAGCTCGCAAGAAACAGAGAGCGAAGCCCAAGAAGAAGAGATACAAGAGACAAACATCCAGCTCCAGCTGCAGCACCAGCTCAAAGAGCAACTGCAGCTCAGACGGGGAATCCAGTGCCTCTTCGAGCAACTAACCAAAACCCAGCAGGGAGTCCACATAAACCCTTCCCTCGTGTAG 206 ABD34307.1 DQ187005.1 ATGTCTCTTAAAGTACTGTATGACGACCACCTAAAAGGACTTAACATATGGACGTATAGTAACAAGGACTTGGAACTGGTCAGATACATGCACACCACAATTACATTTTACAGACACCCAGACACAGACTTTATAGCAGTATACAACAGAAAAACACCACTAGGTGGCAACAGATACACAGCACCCTCACTGCACCCTGGTAACATGATGCTGCAGAGAACTAAAATACTAATCCCTAGCTTTAAAACCAAACCCAGAGGGAGCGGCAAAATTAGAGTAGTAATAAAACCCCCCACTCTGTTAGTAGATAAGTGGTACTTTCAAAAGGACATATGCGACGTTACACTGTTTAACCTCAACATTACAGCAGCTAGCCTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACGAACAACCCTTGTGTAACATTCCAAGTTCTGCATTCTGTGTATGACAAAGCATTAGGCATTAACACATTTGGTACCAAAGAAACACCAGAAGATCAGCAAATGGAAGATATTAAAAACTGGCTTACCAAAGCTCTAAATACTGCAGGCTTTACTGTACTAAATACATTTAGAACAGAAGGTATATACTCACACCCACAACTAAAAAAACCACCTGAAGGAAGTAACAAACCTAGTGCAGAACAGTACTTTGCTCCACTAGACAGCTTATGGGGAGACAAGATATATGTAAATAATAATACTAGTCCTTCACAAACAGAAGCAACAATTCCAGGTATACTAGCCAGAAATGCTTGCACATACTATCAAAAAGCTAAAACAAGCACACTAAGGCAGCACCTAGGCGCTATGGCACACTGTCACCTAACAGGAATTTTTAACCCTGCACTACTAACACAGGGCAGACTATCACCAGAATTTTTTGGCCTATACAAAGAAATTATTTATAACCCCTATGATGACAAAGGCAAAGGAAACAGAATATGGATAGACCCATTAACAAAACCTGACAACATATTTGATGCTAGAAGTAAAGTAGAACTAGAAGATATGCCTCTTTGGATGGCATGCTTTGGATATAATGACTGGTGTAAAAAAGAGCTAAATAACTGGGGCCTAGAAGTAGAATACAGAGTACTACTAAGATGCCCTTACACATATCCAAAACTGTACAATGATGCTAACCCAAACTATGGCTATGTACCTATATCCTACAACTTTAGTGCAGGAAAAACTGTAGAAGGGGATCTTTATGTTCCAATAATGTGGAGAACTAAATGGTATCCAACAATGTACGATCAATCTCCAGTACTAGAAGATTTAGCCATGGCAGGGCCTTTTGCTCCAAAAGAAAAAATACCTAGCAGCACACTTACAATAAAATACAAAGCTAAATTTATATTCGGGGCAATCCTATATCTGAACAGATTGTCAAGGACCCCTGCACCCAGCCCACCTACGAAATTCCCGGAGGCGGTACGCTCCCTCGCAGAATACAAGTCATTAACCCGGAATACATCGGGCCACACTACTCATTCAAAAGCTTCGACATCAGACGTGGGTACTTTAGCGCGAAGAGTGTTAAAAGAGTGTCAGAACAATCAGACATTACTGAGTTTATATTCTCAGGTCCAAAAAAGCCAAGGATCGACCAAGACAGGTACCAAGAAGCAGAAGAACACTCAGATTCTCGACTCCGAGAAGAGAAACCGTGGGAGAGCTCGCAAGAAACAGAGAGCGAAGCCCAAGAAGAAGAGATACAAGAGACAAACATCCAGCTCCAGCTGCAGCACCAGCTCAAAGAGCAACTGCAGCTCAGACGGGGAATCCAGTGCCTCTTCGAGCAACTAA 207 ABD61942.1 DQ361268.1 ATGGCCTGGAGATGGTGGTGGAGACGCAGGCGCCCGTGGCGATGGAGATGGAGGCGAAGGAGACGACCAGCTAGACGCCGAAGACGTAGAAGACCTGCTCGGCGTGCTAGACGACCCAGAGTAAGGAGATGGCGCAGGCGCAGGGTGTGGGCGCCCAGGCCATACATAAGAAGGCGCAGGCGAAGCTTCCGTAGAAAAAAAATTAAAATAACTCAGTGGAACCCCGCTGTTACTAAAAAATGTACTGTAACTGGGTACCTACCAGTTATATACTGTGGAACCGGGGACATAGGAACCACTTTTCAGAACTTTGGCTCTCATATGAATGAGTACAAACAGTATAACGCTGCGGGAGGGGGCTTTAGCACAATGCTTTTTACCATGCAAAACCTGTATGAAGAGTACCAAAAACATAGATGCAGATGGTCTAAAAGCAATCAAGACCTAGACCTGTGTAGATATCTAGACTGTAAACTAACATTTTACAGATCCCCTAACACAGACTTTATAGTTGGCTACAATAGAAAGCCTCCCTTTATAGACACTCAAATAACAAGATGTACTTTACATCCAGGAATGCTAATACAAGAAAGAAAAAAAGTAATAATACCTAGCTTCCAAACCAGGCCAAAAGGTAGAATAAAACGCAAAATTAAAGTAAGGCCCCCCACCTTATTCACAGACAAATGGTACTTTCAGAGAGACCTCTGTAAAGTTCCTCTTGTAACGGTTTCCGCTTCTGCGGCGAGCCTGCGGTTTCCGTTCGGCTCACCACAAACAGAAAACTATTGCATATACTTCCAGGTTTTAGATCCCTGGTACCACACCCGCCTGAGCATAACTGGTGGAAAGCCAGCTGAATATTGGACACAGCTAAAAGCTTATTTAACTCAAGGCTGGGGCAGGTCAACAAATAATGCAGGATATCAACATGGTCCACTAGGTACTTACTTTAATACACTTAAAACATCAGAACATATTAGACAACCCCCAGCAGATAACTACAAACAAGCAAATAAAGATACTACATACTATGGAAGAGTAGACAGTCACTGGGGAGATCATGTATACCAACAAACAATAATACAAGCCATGGAAGAAAACCAAAGCAACATGTACACAAAAAGAGCACTTCACACATTCTTAGGCAGTCAATATCTAAACTTTAAATCAGGTCTATTTAGCAGTATATTTCTAGATAATGCCAGACTAAGCCCAGACTTTAAAGGTATGTACCAAGAAGTTGTTTATAACCCCTTTAATGACAGAGGAGTAGGCAACAAAGTATGGGTTCAGTGGTGCACAAACGAGGACACAATATTTAAAGACCTACCAGGCAGAGTTCCTGTGGTAGATTTACCATTGTGGTGCGCGTTAATGGGCTACTCAGACTACTGCAAAAAATATTTCCACGACGATGGCTTCTTAAAAGAGGCCAGAATAACTATAATCAGCCCATACACAAATCCTCCACTAATTAACAACAAAAATACAAATGAGGGCTTTGTACCCTACAGTTTCTACTTTGGAAAAGGCAGAATGCCAGACGGCAATGGGTACATACCCATAGACTTTAGATTTAACTGGTACCCTTGCATATTTCACCAAACAAACTGGATAAATGACATGGTTCAATGCGGACCCTTTGCCTACCACGGAGATGAAAAGAACTGTTCTCTCACTATGAAATACAAGTTTAAATTTCTATTTGGGGGCAATCCTATCTCACAACAGACTATCAAAGACCCTTGCCAACAACCCGACTGGCAACTTCCCGGTTCCGGTAGATTCCCTCGCGATGTACAAGTATCGAACCCGCGCTTGCAAACCGAAGGGTCCACGTTCCACGCGTGGGACTTCAGACGGGGTTTCTATGGCAAAAGAGCTATTGAAAGACTGCAGGGACAACAAGATGATGTTACATATATTGCAGGACCTCCAAAAAGGCCCCGCTTCGAGGTCCCAGCCCTGGCTGCCGAAGGAAGCTCAAATACACGCCGATCAGAGTTGCCATGGCAAACCTCAGAAGAAGAAAGCTCGCAAGAAGAAAACTCAGAAGAGACAGAAGAAGAAACCTCGTTATCGCAGCAGCTCAAGCAGCAGTGCATCGAGCAGAAGCTCCTCAAGCGAACGCTCCACCAACTCGTCAAGCAATTAGTAAAGACCCAGTATCACCTACACGCCCCCATTATCCACTAA 208 ABU55887.1 EF538879.1 ATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGACCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAAGGAGACGCAGACGGTGGAGGAGGGGGCGACCCAGACGCAGACTGTACCGACGCTACAGACGCAAAAAACGTAGGAGACGAAAGCCCAAAATAATCTTAAAACAATGGCAGCCAGACATTGTAAAAAGATGCTATATAATAGGCTACATTCCTGCCATAATATGTGGGGCTGGCACCTGGTCCCACAACTACACCAGCCACCTGTTAGACATTATCCCCAAGGGACCCTTTGGAGGAGGGCACAGCACTATGAGATTCTCCCTAAAAGTACTCTTTGAAGAACACCTCAGACACTTAAACTTTTGGACAAAAAGCAACCAGGACCTAGAACTTATAAGATACTTTAGATGCTCCTTTAAATTCTATAGAGACCAAGACACAGACTACATAGTACACTACAGCAGAAAGACTCCCCTAGGAGGCAACAGACTGACAGCACCTAGCCTACACCCCGGGGTACAGATGCTTAGCAAAAACAAAATATTAGTACCTAGCTATGCTACAAAACCCAAGGGTGGTAGCTATGTAAAAGTAACCATAGCACCCCCCACACTACTAACTGACAAGTGGTACTTTAGCAAAGACGTTTGTGACACAACCTTGGTTAACTTAGACGTCGTACTCTGCAACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCATCACATTCCAAGTTCTGCATTCTTACTACAACGACTACCTCTCTATAGTAGACACCGCCTTATACAAAACCAGCTTTGTAAACAATTTAAGTACAAAACTAGGTACAACATGGGCAAACAGACTAAACACATTTAGAACAGAAGGCTGCTACTCACATCCAAAATTGCTCAAAAAAACAGTAACAGCTGCAAATGACACCAAATATTTTACTACACCAGACGGACTCTGGGGAGATGCAGTATTTGATGTTTCAGACGCAAAAAAACTAACTAAAAACATGGAAAGTTATGCTGCCTCTGCTAACGAAAGAGGCGTACAAGGAGACCCTGCCTTTTGCCACCTAACAGGCATATTCTCACCTCCCTGGCTAACACCAGGCAGAATATCTCCTGAAACCCCAGGACTTTACACAGACGTGACTTACAACCCATACGCAGACAAAGGAGTGGGCAACAGAATATGGGTTGACTACTGTAGTAAAAAAGGCAATAAATATGACAATACAAGTAAATGCGTGTTAGAAGACATGCCACTATGGATGTTATGCTTTGGCTATGTAGACTGGGTAAAAAAAGAGACTGGCAACTGGGGCATTCCACTATGGGCCAGAGTACTTATAAGAAGCCCATATACTGTCCCAAAACTATACCATGAAAACGACCCTGACTACGGATGGGTTCCAATTTCCTACTACTTTGGAGAAGGCAAAATGCCAAACGGAGACATGTACGTACCATTTAAAGTAAGAATGAAATGGTACCCTTCAATGTGGAACCAAGAGCCAGTTTTAAATGACTTAGCAAAGAGCGGACCGTTTGCATACAAGAACACCAAAACAAGCGTGACTGTGACTGCCAAATATAAATTCACATTTAACTTCGGGGGCAACCCCGTACCCTCACAGATTGTACAAGATCCCTGCACACAGCCCACCTACGACATCCCCGGCACCGGTAACCTGCCTCGCAGAATACAAGTCATTGACCCGAAAGTCCTCGGTCCCCACTATTCCTTCCACCGGTGGGACTTCAGGCGTGGCCTCTTTGGCACACAAGCTATTAAAAGAGTGTCAGAACAATCAACAACTTCTGAGTTTTTATTCTCAGGCCCAAAGAAACCCAGAATCGATCAAGGCCCTTACATCCCGCCAGAAAAAGGCTCAGGTTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGAGCAGCTCGGAGACCGAGGCAGAGACAGAAGCCCCCTCGGAAGAGGAGCCGGAGAACCAAGAAGAACAAGTACTCCAGTTGCAGCTCAGACAGCAGCTCCGAGAACAGCGAAAACTCAGACAGGGAATCCAGTGCCTATTCGAGCAACTGATAACAACCCAGCAGGGGGTCCACAAAAACCCATTGTTAGAGTAG 209 ABY26045.1 EU305675.1 ATGGCCTGGTGGGGACGGTGGAGAAGATGGCGCTGGAGGCCCCGTCGCTGGCGGCGCCGTCGCAGACGCCGAGTACCAAGAAGAAGAGCTCAACGCTCTGTTCGACGCCGTCGAGCAAGAAGAGTAAGGAGGAGGCGATGGGGGAGGCGGAGGTGGAGACGGGGGTACAGACGCAGACTGAGACTAAGACGCAAACGCAAACGAAAACGCAGACTTGTACTGACTCAGTGGCACCCCGCTAAAGTAAGGAGGTGCAGAATATCTGGGGTCCTACCCATGATACTGTGCGGTGCTGGCAGGAGTAGCTTTAACTACGGGCTGCACAGCGATGACTTTACTAAACAGAAACCAAACAATCAGAACCCGCACGGCGGGGGCATGAGCACTGTGACTTTTAACCTAAAGGTGCTCTTTGACCAATACGAAAGATTTATGAACAAGTGGTCGTACCCCAACGACCAACTAGACCTCGCCAGATACAAAGGCTGTAAATTCACCTTCTACAGACACCCAGAAGTTGACTTTCTAGCTCAATATGACAACGTTCCCCCTATGAAAATGGACGAACTGACTGCCCCTAACACTCACCCCGCACTGCTGCTACAGAGCAGACACAGGGTAAAGATATACAGCTGGAAAACCAGGCCATTTGGCTCTAAAAAAGTAACAGTAAAAATAGGACCCCCCAAACTGTTTGAAGACAAGTGGTACAGCCAGTCTGACTTGTGCAAAGTTTCCCTTGTCAGTTGGCGGTTAACCGCATGTGACTTCAGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGTGTAACCTTCCAGGTGCTAGGAGAACAGTATTACGAAGTCTTTGGAACTTCCGTATTGGACGTTCCTGCATCCTATAACTCACAAATAACTACATTTGAACAATGGCTATATAAAAAATGCACCCACTATCAAACATTCGCCACAGACACCAGATTAGCCCCCCAAAAGAAAGCAACCACATCCACCAACCACACATATAACCCCAGTGGCAACACTGAATCATCAACATGGACACAAAGTAACTACTCCAAATTTAAACCAGGCAACACAGACAGCAACTATGGCTACTGCAGTTATAAAGTAGACGGCGAAACATTTAAGGCCATTAAAAATTACAGAAAGCAAAGATTCAAATGGCTAACCGAATACACAGGAGAGAATCACATAAACAGCACATTTGCAAAGGGCAAATATGATGAATACGAGTACCACCTAGGGTGGTACTCTAACATATTTATAGGCAACCTTAGACACAACCTGGCATTCCGCTCAGCATACATAGATGTAACTTACAACCCCACAGTAGACAAAGGCAAAGGCAACATAGTGTGGTTCCAGTACCTGACAAAACCCACCACACAGCTGATAAGAACACAGGCAAAATGCGTTATAGAAGACCTGCCACTTTACTGTGCCTTTTTTGGCTACGAGGACTATATACAGAGAACACTAGGCCCTTACCAGGACATAGAGACAGTAGGCGTCATCTGCTTTATAAGCCCCTACACAGAACCTCCATGTATTAGAAAAGAAGAGCAAAAAAAGGACTGGGGCTTTGTATTTTATGACACCAACTTTGGAAACGGAAAAACACCAGAGGGCATAGGCCAAGTTCACCCCTACTGGATGCAGAGGTGGAGAGTAATGGCCCAGTTTCAAAAAGAAACTCAAAACAGAATTGCCAGGAGCGGACCGTTTAGCTACAGAGACGACATACCCTCAGCCACACTGACTGCCAACTACAAGTTCTACTTTAACTGGGGGGGCGACTCTATATTTCCACAGATTATTAAGAACCCCTGCCCCGACACCGGGCTGCGACCCAGTGGCCATAGAGAGCCTCGCTCAGTACAAGTCGTTAGCCCGCTCACCATGGGACCAGAGTTCATATTCCACCGCTGGGACTGGCGACGGGGGTTCTATAATCCAAAAGCTCTCAAACGAATGCTTGAAAAATCAGATAATGATGCAGAGTCTTCAACAGGCCCAAAAGTGCCTCGGTGGTTTCCAGCACACCACGACCAAGAGCAAGAAAGCGACTTCGATTCACAAGAGACAAGGTCGCAGTCCTCGCAAGAAGAAGCCGCTCAAGAAGCCCTCCAAGACGTCCAAGAGACGTCGGTACAGCAGTACCTCCTCAAGCAGTTCCGAGAGCAGCGGCTACTCGGACAGCAACTCCGCCTCCTCATGCTCCAACTCACCAAGACGCAAAGCAATCTCCACATAAATCCCCGTGTCCTTGACCATGCATAA 210 ABY26046.1 EU305676.1 ATGTTCTGGTGGGGATGGCGCCGCCGATGGTGGTGGAAGCCACGGAGGCGATGGAGACGCAGGAGGGCGCGCCGCCCGAGACGAGTACCGCGAAGACGATATAGAAGAGCTGCTCGCCGCTATCGAGGCAGACGAGTAAGGAGGCGCCGCGCGGGGGGCTGGCGGGGGCGACGTAGATACTCCCGACACTATAGCAGACGACTGACTGTCAGGCGAAAGAAAAAGAAACTGACTCTTAAGATCTGGCAGCCACAGAATATCAGGAAATGTAGAATAAGGGGTCTCCTGCCCCTCCTGATATGCGGGCACACCCGTTCGGCCTTTAACTATGCCATCCACTCGGATGACAAGACCCCCCAACAGGAGAGTTTCGGGGGCGGCCTCAGCACCGTCAGCTTCTCCTTAAAAGTACTGTTTGACCAGAACCAGAGGGGACTTAATAGGTGGTCGGCCAGCAACGACCAACTGGACCTTGCTCGGTACCTGGGGTGCACTTTCTGGTTCTACAGAGACAAAAAGACTGATTTTATAGTGCAGTATGATATCAGCGCCCCCTTCAAGCTGGACAAAAACAGCAGTCCCAGCTACCACCCCTTCATGCTCATGAAGGCAAAACACAAGGTGCTAATTCCCAGCTTTGACACTAAACCCAAGGGCAGGGAAAAAATTAAAGTTAGAATACAGCCCCCCAAAATGTTCATAGACAAGTGGTACACACAAGAGGACCTGTGTCCCGTTATTCTTGTGTCACTTGCGGTTAGCGTAGCTTCCTTTACACATCCGTTCTGCTCACCACAAACTGCCAATCCTTGCATCACCTTCCAGGTTTTGAAAGAGTTCTATTACCCAGCCATGGGCTATGGGGCCCCTGAAACAACTGTCACTTCTGTATTTAACACTTTATATACCACAGCCACCTACTGGCAGTCTCACCTTACCCCCCAGTTTGTCAGAATGCCCACCAAAAACCCAGACAATACTGAAAACAACCAAGCTCAAGCCTTTAATACCTGGGTTGATAAAGATTTCAAAACAGGCAAGTTAGTAAAGTATAACTTTCCCCAGTATGCTCCTTCAATAGAGAAACTAAAACAATTAAGAACATACTACTTTGAATGGGAAACTAAACACACTGGGGTTGCAGCACCACCTACCTGGACCACCCCTACCTCAGACAGATACGAGTACCATATGGGAATGTTCAGTCCCACTTTCCTCACACCGTTCAGGTCAGCTGGCCTAGACTTTCCCGGAGCCTACCAGGACGTCACCTACAATCCCCTCACAGACAAGGGGGTGGGCAACAGAATGTGGTTCCAATACAACACCAAGATAGACACTCAGTTCGACGCCAGGTCCTGCAAGTGCGTACTAGAGGACATGCCCCTGTACGCCATGGCCTACGGGTATGCAGACTTTTTAGAGCAAGAGATAGGAGAGTACCAGGACCTAGAGGCCAACGGGTACGTCTGTGTAATAAGCCCCTACACCAAACCCCCAATGTTCAACAAACACAACCCGCAACAGGGGTACGTATTCTATGACTCTCAGTGGGGCAACGGCAAGTGGATAGACGGAACCGGGTTCGTGCCCGTCTACTGGCTGACCAGATGGAGAGTAGAGCTGCTATTTCAGAAAAAAGTACTGTCAGACATCGCCATGTCAGGCCCCTTCAGCTACCCAGACGAACTTAAAAACACTGTACTGACGGCCAAATACAGATTTGACTTTAAGTGGGGTGGCAATCTCTTCCACCAGCAGACCATTAGAAACCCCTGCAAACCAGAAGAGACCTCGACCGGTAGAGTCCCTCGCGATGTACAAGTCGTTGACCCGGTCACCATGGGCCCCAGATTCGTCTTTCACTCCTGGGACTGGAGGCGAGGGTTCCTTAGTGACAGAGCTCTCAAAAGAATGTTTGAAAAACCGCTCGATCTTGAGGGATTTGCAGCGTCTCCAAAACGACCTCGCATATTCCCTCCCACAGAGGGACAGCTCGCCCGAGAGCAAAAAGAGCAAGAAGAAAGCTCAGATTCGCAGGAAGAAAGCAGCCTTACCTCGCTCGAAGAAGTCCCGGAAGAGACGAAGCTACGACTCCACCTCAGAAAGCAGCTCAGAGAGCAGCGAAGCATCAGACAGCAACTCCGAACCATGTTCCAGCAACTTGTCAAGACGCAAGCGGGCCTACACCTAAACCCCCTTTTATCTTCCCAGCTGTAA 211 ACK44071.1 FJ426280.1 ATGGCCTGGCGATGGTGGTGGCAGAGACGATGGCGCCGCCGCCCGTGGCCCCGCAGACGGTGGAGACGCCTACGACGCCGGAGACCTCGACGACCTGTTCGCCGCCGTCGAAGACGAGCAACAGTAAGGAGGCGGAGGTGGAGGGGCAGACGTGGGCGACGCACATACACCCGACGCGCGGTCAGACGCAGACGCAGACCCAGAAAGAGATTTGTACTGACTCAGTGGAGCCCCCAGACAGCCAGAAACTGTTCAATAAGGGGCATAGTGCCCATGGTAATATGCGGACACACCAGAGCAGGTAGAAACTATGCCCTTCACAGCGAGGACTTTACCACTCAGATAAGACCCTTTGGAGGCAGCTTCAGCACAACCACCTGGTCCCTAAAAGTACTGTGGGACGAACACCAGAAATTCCAAAACAGATGGTCCTACCCAAACACACAGCTGGACCTAGCCAGGTACAGGGGGGTCACCTTCTGGTTCTACAGAGACCAGAAAACAGACTATATAGTACAATGGAGCAGAAATCCTCCCTTTAAACTAAACAAATACAGCAGCCCCATGTACCACCCTGGAATGATGATGCAGGCAAAAAAGAAACTGGTGGTCCCCAGTTTCCAGACCAGACCTAAAGGCAAAAAGAGATACAGAGTCAGAATAAGACCCCCCAACATGTTCAATGACAAGTGGTACACTCAAGAGGACCTTTGTCCAGTACCTCTTGTGCAAATTGTGGTTTCTGCGGCTACCCAGACAAAAAAGAACTGCTCACCACAAACGAACAACCCTTGCATCACTTTCCAGGTTTTGAAAGACAAGTACTTAAACTACATAGGAGTTAACTCTTCCGAGACCCGAAGAAACAGTTATAAAACTCTACAAGAGAAACTTTACTCACAATGCACATACTTTCAAACCACACAAGTTTTAGCTCAATTATCTCCAGCATTTCAGCCCGCAAAGAAACCTAACAGAACCAACAACTCAACCAGCACAACACTAGGCAACAAAGTCACAGACCTAAAATCCAACAATGGCAAATTCCACACAGGCAACAACCCAGTGTTTGGCATGTGTTCATATAAACCCAGCAAGGACATACTATATAAAGCAAACGAATGGTTGTGGGACAATCTCATGGTTGAAAATGATTTACATTCCACATATGGCAAGGCAACCCTTAAATGCATGGAGTACCACACAGGCATTTACAGCTCCATATTCCTAAGTCCTCAAAGGTCCCTAGAATTCCCAGCAGCATACCAAGATGTCACATACAACCCAAACTGTGACAGAGCCATAGGCAACCGTGTATGGTTCCAATATGGCACAAAAATGAACACAAACTTTAATGAACAACAGTGTAAGTGTGTGTTAACAAACATTCCCCTGTGGGCGGCCTTTAACGGCTACCCAGACTTTATAGAACAAGAACTCGGTATCAGCACAGAGGTACACAACTTTGGCATAGTATGTTTCCAGTGCCCCTACACCTTTCCCCCACTCTATGACAAAAAGAACCCAGATAAAGGCTACGTATTTTATGACACCACCTTTGGGAACGGAAAAATGCCAGACGGGTCAGGCCACATTCCCATCTACTGGCAGCAGAGATGGTGGATCAGACTAGCCTTTCAAGTACAAGTCATGCATGACTTTGTACTCACTGGCCCCTTTAGCTACAAAGATGACCTAGCAAACACTACACTAACAGCCAGGTACAAGTTCAGATTCAAATGGGGCGGTAATATCATCCCCGAACAGATTATCAAGAACCCGTGTAAGAGAGAACAGTCCCTCGGTTCCTACCCCGATAGACAACGTCGCGACCTACAAGTTGTTGACCCATCAACCATGGGCCCGATCTACACCTTCCACACATGGGACTGGCGACGGGGGCTTTTTGGTGCAGATGCTATCCAGAGAGTGTCACAAAAACCGGAAGATGCTCTCCGCTTTACAAACCCTTTCAAGAGACCCAGATATCTTCCCCCGACAGACGGAGAAGACTACCGACAAGAAGAAGACTTCGCTTTACAGGAAAGAAGACGGCGCACATCCACAGAAGAAGTCCAGGACGAGGAGAGCCCCCCGCAAAACGCGCCGCTCCTACAGCAGCAGCAGCAGCAGCGGGAGCTCTCAGTCCAGCACGCGGAGCAGCAGCGACTCGGAGTCCAACTCCGATACATCCTCCAAGAAGTCCTCAAAACGCAAGCGGGTCTCCACCTAAACCCCCTATTATTAGGCCCGCCACAAACAAGGTGTATATCTTTGAGCCCCCCAGAGGCCTACTCCCCATAG 212 ACR20257.1 FJ392105.1 ATGGCAGCCTGGTGGTGGGGCAGGCGGAGACGCTGGCGCAGGTGGAGGCGCCGCCGCCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGAAGACGCAGGCGGAGATGGCCGCGCAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCCTAGAAGGAGACGCAGACGCCGAAGGGTAAGGAGACCTCGCCGGCGCCAAAAACTGGTACTGACTCAGTGGAACCCTCAGACAGTTAGAAAGTGCATTATCAGAGGGTTCGTGCCGCTGTTCCAGTGCAGCAGAACTGCCTACCACAGGAACTTTGTAGACCACATGGACGACGTGTACACCACGGGTCCCTTCGGGGGCGGCACGGGGTCCATGCTTTTCACCCTGAGCTTCTTCTACCACGAGTTTAAAAAGCACCACTGCAAGTGGTCCGCCAGCAACAGAGACTTTGACTTGTGTAGATACAGGGGCACGGTTCTAAAGTTTTATAGACATCCAGACGTAGACTACATAGTTTGGCTGAACAGAAACCCCCCTTTCCAGGAAAACCTATTAGACGCCATGAGCAGACAGCCCCTCATAATGTTACAGACTCACAAGTGCATACTGGTGAGGAGCTTTAAAACGCACCCCAGGGGACCCTCGTACGTCAGAATGAAAGTTAGACCCCCGAGACTACTTACAGACAAGTGGTACTTTCAGTCAGACTTCTGCAACGTTCCGCTTTTCCAGCTACAGTTTGCTCTTGCGGAACTGCGGTTTCCGATCGGCTCACCACAAACGAACACCACTTGTGTAAACTTCCTGGTGTTAGATAACAGGTACCACTTATTTTTAGATAACAAACCACAACAGTCAGACAACTCACAAAGAGAAGAGAGGGGGCACGGTTATCCCTTTAACGGTAGTGAGGGAGAAGCTGATAGACTAAAATTCTGGCACAGTTTGTGGAATACAGGCAGATTCCTAAACACCACTCACATTAACACCCTACAGCCAAACATCTCTAAATTACAAGAACATAAAGCTGAAGACACAGAGGCAAAAACTACCTATAAAAGTTTAATTAACGGTAACAAAAAGGTATATAACGATAGTCAATACATGCAAAACGTTTGGGCACAAAACAAAATAAATACCCTTTATGAGGCTATAGCAGAAGAACAATACAGAAAAATACAAAAGTACTATAACACCACATACGGGCAGTACCAAAGGCAACTATTTACAGGCAAGAAGTACTGGGACTACAGAGTAGGCATGTTCAGTCCCACCTTCCTAAGTCCCAGCAGACTAAATCCAGAGATGCCAGGTGCCTACACAGAGATAGCCTATAACCCCTGGACAGACGAGGGCACGGGCAACGTTGTGTGCCTGCAGTACCTAACAAAAGAAACCTCAGACTACAAGCCACACGCAGGTAGCAAATTCACCATAGAGGACGTACCCCTGTGGATAGCCATGAATGGGTACGTGGACATATGTAAAAAAGAGGGCAAAGATCCAGGCATAAGACTAAACTGCCTTATGTGTATAAGGTGCCCGTACACCAGGCCCAAACTTTACAACCCCAGATACCCCAAAGAACTGTTTGTAGTGTACTCTTACAACTTTGCCCACGGGCGCATGCCCGGGGGGGACAAATACATACCCATGGAGTTTAAGGACAGGTGGTACCCGTCGCTCATGCACCAGGAAGAGGTCATAGAGGACATAGTCAGGAGCGGCCCCTTTGCCCTAAAAGACCAGACAGAGATGGTTACTTGCATGATGAGGTACTCGGCCCTGTTTAACTGGGGCGGTAATATTATCCGCGAACAGGCCGTGGAAGACCCCTGTAAAAAGAACACCTTTGCCCTTCCCGGAGCCAGTGGAGTCGCTCGCCTACTACAAGTCAGCAACCCGATCAGGCAGACCCCCAGCACCACCTGGCACTCGTGGGACTGGAGAAGGTCCCTCTTTACACAAACGGGTATTAAAAGAATGCGCGAACAACAACCGTATGATGAAATTACTTATGCAGGGCCTAAGAGGCCAAAACTCACAGTTCCCGCAGGACCCACCCTCGCTGCCGGAGACGCCTACAACTACTGGGAAAGAAAACCGCTCACCTCGCCCGGAGAGACGCTCCCGACCCAGACGGAGACAGAGACAGAAGCCCCAGAGGAAGAAGCCCAGCAAGAAGAAGTCCAGGAGGGCCTCCAGCTCCAGCAGCTCTGGGAGCAGCAACTCCAGCAAAAGCGACAGCTGGGAGTCATGTTCCAGCAACTCCTCCGACTCAGAACGGGGGCGGAAATACACCCGGCCCTCGCATAG 213 ACR20260.1 FJ392107.1 ATGGCAGCCTGGTGGTGGGGCAGGCGGAGACGCTGGCGCAGGTGGAGGCGCCGCCGCCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGAAGACGCAGGCGGAGATGGCCGCGCAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCCTAGAAGGAGACGCAGACGCCGAAGGGTAAGGAGACCTCGCCGGCGCCAAAAACTGGTACTGACTCAGTGGAACCCTCAGACAGTTAGAAAGTGCATTATCAGAGGGTTCGTGCCGCTGTTCCAGTGCAGCAGAACTGCCTGCCACAGGAACTTTGTAGACCACATGGACGACGTGTACACCACGGGTCCCTTCGGGGGCGGCACGGGGTCCATGCTTTTCACCCTGAGCTTCTTCTACCACGAGTTTAAAAAGCACCACTGCAAGTGGTCCGCCAGCAACAGAGACTTTGACTTGTGTAGATACAGGGGCACGGTTCTAAAGTTTTATAGACATCCAGACGTAGACTACATAGTTTGGCTGAACAGAAACCCCCCTTTCCAGGAAAACCTATTAGACGCCATGAGCAGACAGCCCCTCATAATGTTACAGACTCACAAGTGCATACTGGTGAGGAGCTTTAAAACGCACCCCAGGGGACCCTCGTACGTCAGAATGAAAGTTAGACCCCCGAGACTACTTACAGACAAGTGGTACTTTCAGTCAGACTTCTGCAACGTTCCGCTTTTCCAGCTACAGTTTGCTCTTGCGGAACTGCGGTTTCCGATCGGCTCACCACAAACGAACACCACTTGTGTAAACTTCCTGGTGTTAGATAACAGGTACCACTTATTTTTAGATAACAAACCACAACAGTCAGAGAACCTACAAAGAAAAGAGAGGGGGCACGGTTATTCCTTTACGGGTAATGAGGGAGAAGTTGATAGACTAAAATTCTGGCACAGTTTGTGGAATACAGGCAGATTCCTAAACACCACTCACATTAACACCCTACTGCCAAACATCTCTAAATTACAAGAACATAAAGCTGAAGACAGACAGGCAAATGCTAAGTATAAAAATTTAATTAACGGTAACAAAAAGGTATATAACGATAGTCAATACATGCAAAACGTTTGGGAAGAAAACAAAATAAATACCCTTTATGACGCTATAGCAGAAGAACAATACAGAAAAATACAAAAGTACTATAACACCACATACGGGCAGTACCAAAGGCAACTATTTACAGGCAAGAAGTACTGGGACTACAGAGTAGGCATGTTCAGTCCCACCTTCCTAAGTCCCAGCAGACTAAATCCAGAGATGCCAGGTGCCTACACAGAGATAGCCTATAACCCCTGGACAGACGAGGGCACGGGCAACGTTGTGTGCCTGCAGTACCTAACAAAAGAAACCTCAGACTACAAGCCACACGCAGGTAGCAAATTCACCATAGAGGACGTACCCCTGTGGATAGCCATGAACGGGTACGTGGACATATGTAAAAAAGAGGGCAAAGATCCAGGCATAAGACTAAACTGCCTTATGTGTATAAGGTGTCCGTACACCAGGCCCAAACTTTACAACCCCAGATACCCCGAAGAACTGTTTGTAGTGTACTCTTACAACTTTGCCCACGGGCGCATGCCCGGGGGGGACAAATACATACCCATGGAGTTTAAGGACAGGTGGTACCCGTCGCTCATGCACCAGGAAGAGGTCATAGAGGACATAGTCAGGAGCGGCCCCTTTGCCCTAAAAGACCAGACAGAGATGGTTACTTGCATGATGAGGTACTCGGCCCTGTTTAACTGGGGCGGTAATATTATCCGCGAACAGGCCGTGGAAGACCCCTGTAAAAAGAACACCTTTGCCCTTCCCGGAGCCAGTGGAGTCGCTCGCCTACTACAAGTCAGCAACCCGATCAGGCAGACCCCCAGCACCACCTGGCACTCGTGGGACTGGAGAAGGTCCCTCTTTACACAAACGGGTATTAAAAGAATGCGCGAACAACAACCGTATGATGAAATTACTTATGCAGGGCCTAAGAGGCCAAAACTCACAGTTCCCGCAGGGCCCACCCTCGCTGCCGGAGACGCCTACAACTACTGGGAAAGAAAACCGCTCACCTCGCCCGGAGAGACGCTCCCGACCCAGACGGATACAGAGACAGAAGCCCCAGAGGAAGAAGCCCAGCAAGAAGAAGTCCAGGAGGGCCTCCAGCTCCAGCAGCTCTGGGAGCAGCAACTCCAGCAAAAGCGACAGCTGGGAGTCATGTTCCAGCAACTCCTCCGACTCAGAACGGGGGCGGAAATACACCCGGCCCTCGCATAG 214 ACR20262.1 FJ392108.1 ATGGCAGCCTGGTGGTGGGGCAGGCGGAGACGCTGGCGCAGGTGGAGGCGCCGCCGCCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGAAGACGCAGGCGGAGATGGCCGCGCAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCCTAGAAGGAGACGCAGACGCCGAAGGGTAAGGAGACCTCGCCGGCGCCAAAAACTGGTACTGACTCAGTGGAACCCTCAGACAGTTAGAAAGTGCATTATCAGAGGGTTCGTGCCGCTGTTCCAGTGCAGCAGAACTGCCTACCACAGGAACTTTGTAGACCACATGGACGACGTGTACACCACGGGTCCCTTCGGGGGCGGCACGGGGTCCATGCTTTTCACCCTGAGCTTCTTCTACCACGAGTTTAAAAAGCACCACTGCAAGTGGTCCGCCAGCAACAGAGACTTTGACTTGTGTAGATACAGGGGCACGGTTCTAAAGTTTTATAGACATCCAGACGTAGACTACATAGTTTGGCTGAACAGAAACCCCCCTTTCCAGGAAGACCTATTAGACGCCATGAGCAGACAGCCCCTCATAATGTTACAGACTCACAAGTGCATACTGGTGAGGAGCTTTAAAACGCACCCCAGGGGACCCTCGTACGTCAGAATGAAAGTTAGACCCCCGAGACTACTTACAGACAAGTGGTACTTTCAGTCGGACTTCTGCAACGTTCCGCTTTTCCAGCTACAGTTTGCTCTTGCGGAACTGCGGTTTCCGATCGGCTCACCACAAACGAACACCACTTGTGTAAACTTCCTGGTGTTAGATAACAGGTACCACTTATTTTTAGATAACAAACCACAACAGTCAGACAACCCACAAAGAAAAGAGAGGGGGCACGGTTATTCCTTTACGGGTAATGAGGGAGAAATGGATAGAGAAAGATTCTGGCACAGTTTGTGGAGTACAGGCAGATTCCTAAACACCACTCACATTAACACCCTACTGCCAAACATCTCTAAATTACAAGACCATAAAGCTGAAGACAAAGACGCAAAAACTACCTATAAAAGTTTAATTAACGATAACAAAAAGGTATATAACGATAGTCAATACATGCAAAACGTTTGGGACCAAAACAAAATACATACCCTTTATATGGCTATAGCAGAAGAACAATACAGAAAAATACAAAAGTACTATAACACCACATACGGGCAGTACCAAAGGCAACTATTTACAGGCAAGAAGTACTGGGACTACAGAGTAGGCATGTTCAGTCCCACCTTCCTAAGTCCCAGCAGACTAAATCCAGAGATGCCAGGTGCCTACACAGAGATAGCCTATAACCCCTGGACAGACGAGGGCACGGGCAACGTTGTGTGCCTGCAGTACCTAACAAAAGAAACCTCAGACTACAAGCCACACGCAGGTAGCAAATTCACCATAGAGGACGTACCCCTGTGGATAGCCATGAACGGGTACGTGGACATATGTAAAAAAGAGGGCAAAGATCCAGGCATAAGACTAAACTGCCTTATGTGTATAAGGTGTCCGTACACCAGGCCCAAACTTTACAACCCCAGATACCCCGAAGAACTGTTTGTAGTGTACTCTTACAACTTTGCCCACGGGCGCATGCCCGGGGGGGACAAATACATACCCATGGAGTTTAAGGACAGGTGGTACCCGTCGCTCATGCACCAGGAAGAGGTCATAGAGGACATAGTCAGGAGCAGCCCCTTTGCCCTAAAAGACCAGACAGAGATGGTTACTTGCATGATGAGGTACTCGGCCCTGTTTAACTGGGGCGGTAATATTATCCGCGAACAGGCCGTGGAAGACCCCTGTAAAAAGAACACCTTTGCCCTTCCCGGAGCCAGTGGAGTCGCTCGCCTACTACAAGTCAGCAACCCGATCAGGCAGACCCCCAGCACCACCTGGCACTCGTGGGACTGGAGAAGGTCCCTCTTTACACAAACGGGTATTAAAAGAATGCGCGAACAACAACCGTATGATGAAATTACTTATGCAGGGCCTAAGAGGCCAAAACTCACAGTTCCCGCAGGGCCCACCCTCGCTGCCGGAGACGCCTACAACTACTGGGAAAGAAAACCGCTCACCTCGCCCGGAGAGACGCTCCCGACCCAGACGGAGACAGAGACAGAAGCCCCAGAGGAAGAAGCCCAGCAAGAAGAAGTCCAGGAGGGCCTCCAGCTCCAGCAGCTCTGGGAGCAGCAACTCCAGCAAAAGCGACAGCTGGGAGTCATGTTCCAGCAACTCCTCCGGCTCAGAACGGGGGCGGAAATACACCCGGCCCTCGCATAG 215 ACR20267.1 FJ392111.1 ATGGCAGCCTGGTGGTGGGGCAGGCGGAGACGCTGGCGCAGGTGGAGGCGCCGCCGCCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGAAGACGCAGGCGGAGATGGCCGCGCAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCCTAGAAGGAGACGCAGACGCCGAAGGGTAAGGAGACCTCGCCGGCGCCAAAAACTGGTACTGACTCAGTGGAACCCTCAGACAGTTAGAAAGTGCATTATCAGAGGGTTCGTGCCGCTGTTCCAGTGCAGCAGAACTGCCTACCACAGGAACTTTGTAGACCACATGGACGACGTGTACACCACGGGTCCCTTCGGGGGCGGCGCGGGGTCCATGCTTTTCACCCTGAGCTTCTTCTACCACGAGTTTAAAAAGCACCACTGCAAGTGGTCCGCCAGCAACAGAGACTTTGACTTGAGTAGATACAGGGGCGCGGTTCTAAAGTTCTATAGACATCCAGACGTAGACTACATAGTTTGGCTGAACAGAAACCCCCCTTTCCAGGAAAACCTATTAGACGCCATGAGCAGACAGCCCCTCATAATGTTACAGACTCACAAGTGCATACTGGTGAGGAGCTTTAAAACGCACCCCAGGGGACCCTCGTACGTCAGAATGAAAGTTAGACCCCCGAGACTACTTACAGACAAGTGGTACTTTCAGTCAGACTTCTGCAACGTTCCGCTTTTCCAGCTACAGTTTGCTCTTGCGGAACTGCGGTTTCCGATCGGCTCACCACAAACGAACACCACTTGTGTAAACTTCCTGGTGTTAGACAACAGGTACCACTCATTTTTAGATAACAAACCACAACAGTCAGAGAACTCACAAAGAAAAGAGAGGGGGCACGGTTATTCCTTTACGGGTAAAGAGGGAGAACAGGATAGACTAACATTCTGGCAGAGTTTGTGGAATACAGGCAGATTCCTAAACACCACTCACATTAACACCCTACTGCCAAACATCTCTAAATTACAAGACCATAAAGCTGAAGACACAGACGCAAATCCTGACTATAAAAGTTTAATTAACGGTAACAAAAAGGTATATAACGATAGTCAATACATGCAAAACGTTTGGCAACAAGGCAAAATAAATACCCTTTGTAACGCTATAGCACAGGAACAATACAGAAAAATACAAAAGTACTATAACACCACATACGGGCAGTACCAAAGGCAACTATTTACAGGCAAGAAATACTGGGACTACAGAGTAGGCACGTTCAGTCCCACCTTCCTAAGTCCCAGCAGACTAAATCCAGAGATGCCAGGTGCCTACACAGAGATAGCCTATAACCCCTGGACAGACGAGGGCACGGGCAACGTTGTGTGCCTGCAGTACCTAACAAAAGAAACCTCAGACTACAAGCCACACGCAGGTAGCAAATTCACCATAGAGGACGTACCCCTGTGGATAGCCATGAACGGGTACGTGGACATATGTAAAAAAGAGGGCAAAGATCCAGGCATAAGACTAAACTGCCTTATGTGTATAAGGTGTCCGTACACCAGGCCCAAACTTTACAACCCCAGATACCCCGAAGAACTGTTTGTAGTGTACTCTTACAACTTTAGCCACGGGCGCATGCCCGGGGGGGACAAATACATACCCATGGAGTTTAAGGACAGGTGGTACCCGTCGCTCATGCACCAGGAAGAGGTCATAGAGGACATAGTCAGGAGCGGCCCCTTTGCCCTAAAAGACCAGACAGACATGGTTACTTGCATGATGAGGTACTCGGCCCTGTTTAACTGGGGCGGTAATATTATCCGCGAACAGGCCGTGGAAGACCCCTGTAAAAAGAACACCTTTGCCCTTCCCGGAGCCAGTGGAGTCGCTCGCCTACTACAAGTCAGCAACCCGATCAGGCAGACCCCCAGCACCACCTGGCACTCGTGGGACTGGAGAAGGTCCCTCTTTACACAAACGGGTATTAAAAGAATGCGCGAACAACAACCGTATGATGAAATTACTTATGCAGGGCCTAAGAGGCCAAAACTCACAGTTCCCGCAGGGCCCACCCTCGCTGCCGGAGACGCCTACAACTACTGGGAAAGAAAACCGCTCACCTCGCCCGGAGAGACGCTCCCGACCCAGACGGAGACAGAGACAGAAGCCCCAGAGGAAGAAGCCCAGCAAGAAGAAGTCCAGGAGGGCCTCCAGCTCCAGCAGCTATGGGAGCAGCAACTCCAGCAAAAGCGACAGCTGGGAGTCATGTTCCAGCAACTCCTCCGACTCAGAACGGGGGCGGAAATACACCCGGCCCTCGCATAG 216 ACR20269.1 FJ392112.1 ATGGCAGCCTGGTGGTGGGGCAGGCGGAGACGCTGGCGCAGGTGGAGGCGCCGCCGCCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGAAGACGCAGGCGGAGATGGCCGCGCAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCCTAGAAGGAGACGCAGACGCCGAAGGGTAAGGAGACCTCGCCGGCGCCAAAAACTGGTACTGACTCAGTGGAACCCTCAGACAGTTAGAAAGTGCATTATCAGAGGGTTCGTGCCGCTGTTCCAGTGCAGCAGAACTGCCTACCACAGGAACTTTGTAGACCACATGGACGACGTGTACACCACGGGTCCCTTCGGGGGCGGCACGGGGTCCATGCTTTTCACCCTGAGCTTCTTCTACCACGAGTTTAAAAAGCACCACTGCAAGTGGTCCGCCAGCAACAGAGACTTTGACTTGTGTAGATACAGGGGCACGGTTCTAAAGTTTTATAGACATCCAGACGTAGACTACATAGTTTGGCTGAACAGAAACCCCCCTTTCCAGGAAAACCTATTAGACGCCATGAGCAGACAGCCCCTCATAATGTTACAGACTCACAAGTGCATACTGGTGAGGAGCTTTAAAACGCACCCCAGGGGACCCTCGTACGTCAGAATGAAAGTTAGACCCCCGAGACTACTTACAGACAAGTGGTACTTTCAGTCAGACTTCTGCAACGTTCCGCTTTTCCAGCTACAGTTTGCTCTTGCGGAACTGCGGTTTCCGATCGGCTCACCACAAACGAACACCACTTGTGTAAACTTCCTGGTGTTAGATAACAGGTACCACTTATTTTTAGATAACAAACCACGACAGTCAGAGAACTTACAAAGAAAAGAGAGGGGGCACGGTTATGTCTTTACGGGTAATGAGGGAGAAGATGATAGACTAAAATTCTGGCACAGTTTGTGGAGTACAGGCAGATTCCTAAACACCACTCACATTAACACCCTACTGCCAAACATCTCTAAATTACAAGACCATGAAGCTGAAGACACACAGGCAAAAACTGACTATAAAAGTTTAATTAACGGTAACAAAAAGGTATATAACGATAGTCAATACATGCAAGACGTTTGGGAACAAAAGAAAATACAAACCCTTTATAAGGTTATAGCAGAAGAACAATACAGAAAAATAGAAAAGTACTATAACACCACATACGGGCAGTACCAAAGGCAACTATTTACAGGCAAGAAGTACTGGGACTACAGAGTAGGCATGTTCAGTCCCACCTTCCTAAGTCCCAGCAGACTAAATCCAGAGATGCCAGGTGCCTACACAGAGATAGCCTATAACCCCTGGACAGACGAGGGCACGGGCAACGTTGTGTGCCTGCAGTACCTAACAAAAGAAACCTCAGACTACAAGCCACACGCAGGTAGCAAATTCACCATAGAGGACGTACCCCTGTGGATAGCCATGAACGGGTACGTGGACATATGTAAAAAAGAGGGCAAAGATCCAGGCATAAGACTAAACTGCCTTATGTGTATAAGGTGTCCGTACACCAGGCCCAAACTTTACAACCCCAGATACCCCGAAGAACTGTTTGTAGTGTACTCTTACAACTTTGCCCACGGGCGCATGCCCGGGGGGGACAAATACATACCCATGGAGTTTAAGGACAGGTGGTACCCGTCGCTCATGCACCAGGAAGAGGTCATAGAGGACATAGTCAGGAGCGGCCCCTTTGCCCTAAAAGACCAGACAGAGATGGTTACTTGCATGATGAGGTACTCGGCCCTGTTTAACTGGGGCGGTAATATTATCCGCGAACAGGCCGTGGAAGACCCCTGTAAAAAGAACACCTTTGCCCTTCCCGGAGCCAGTGGAGTCGCTCGCCTACTACAAGTCAGCAACCCGATCAGGCAGACCCCCAGCACCACCTGGCACTCGTGGGACTGGAGAAGGTCCCTCTTTACACAAACGGGTATTAAAAGAATGCGCGAACAACAACCGTATGATGAAATTACTTATGCAGGGCCTAAGAGGCCAAAACTCACAGTTCCCGCAGGGCCCACCCTCGCTGCCGGAGACGCCTACAACTACTGGGAAAGAAAACCGCTCACCTCGCCCGGAGAGACGCTCCCGACCCAGACGGAGACAGAGACAGAAGCCCCAGAGGAAGAAGCCCAGCAAGAAGAAGTCCAGGAGGGCCTCCAGCTCCAGCAGCTCTGGGAGCAGCAACTCCAGCAAAAGCGACAGCTGGGAGTCATGTTCCAGCAACTCCTCCGACTCAGAACGGGGGCGGAAATACACCCGGCCCTCGCATAG 217 ACR20272.1 FJ392114.1 ATGGCTGCCTGGTGGTGGGGCAGGAGGCGGCGATGGCGCCGGTGGAGACGGCGCCGTCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGGAGGCGTAGGCGGAGATGGCCGCGGAGACGCAGACGTCGCGGACCTGCTCGCCGCCTTAGAAGGAGACGTCGACGCAGAAGGGTAAGGAGACCTCGCCGGCGCCAAAAACTCGTACTGACTCAGTGGAACCCCCAGACCCAGAGAAAGTGCGTGGTCAGGGGGTTTCTGCCCCTGTTCTTTTGCGGACAGGGAGCCTATCACAGAAACTTTGTGGAACACATGGACGACGTGTTCCCCAAGGGACCCTCGGGAGGGGGCTTTGGCAGCATGGTGTGGAACCTAGATTTTTTGTACCAAGAGTTTAAAAAGCATCACAACAAGTGGTCTTCCAGCAACAGGGACTTTGACCTAGTGAGGTGCCACGGCACGGTGATTAAATTCTACAGACACTCTGACTTTGACTACCTGGTGCACGTCACCAGGACCCCTCCTTTCAAGGAGGACCTCCTCACCATCGTCAGCCACCAGCCGGGGCTCATGATGCAGAACTACAGGTGCATACTCGTAAAGAGTTACAAGACGCACCCCGGGGGGCGACCCTACATAACACCTAAAATAAGGCCCCCCAGACTCCTGACGGACAAGTGGTACTTTCGGCCCGACTTCTGCGGAGTTCCTCTTTTCAAACTGTACGTTACTCTTGCAGAGTTGCGGTTTCCGATCTGCTCACCACAAACTGACACCAATTGTGTCACCTTCCTGGTGTTAGACAACACCTACTACGACTACTTAGACAATACTGCAGACACCACTAGAGACCATGAAAGACAGCAGAAATGGACAAACATGAAAATGACACCCAGATACCATCTCACCAGTCACATAAATACATTGTTTAGTGGAACACAACAGATGCAAAGCGCAAAAGAAACAGGCAAAGACAGTCAGTTTAGAGAAAACATCTGGAAAACAGCTGAGGTTGTTAAAATTATTAAAGATATAGCCTCAAAAAACATGCAAAAACAACAAACCTACTACACAAAAACCTATGGCGCCTATGCCACCCAGTATTTTACTGGAAAACAATACTGGGACTGGAGGGTGGGCCTGTTCAGCCCCATATTCCTCAGTCCCAGCAGACTGAACCCACAAGAGCCAGGGGCCTACACAGAAATAGCTTACAATCCATGGACTGACGAGGGCACGGGCAACATAGTGTGCATTCAGTACCTAACAAAGAAAGACAGTCACTACAAGCCGGGTGCCGGTAGCAAATTCGCAGTGACGGACGTTCCCCTGTGGGCCGCCCTGTTCGGGTACTACGACCAGTGTAAGAAAGAAAGCAAAGACGCGAACATAAGACTAAACCGCTTGCTGTTAGTCAGGTGCCCTTACACCAGGCCTAAACTGTACAATCCCAGAGACCCGGACCAACTGTTTGTAATGTACAGCTACAACTTTGGGCACGGACGCATGCCGGGGGGCGACAAGTACGTGCCCATGGAATTTAAGGACAGGTGGTACCCGTGCATGCTGCACCAAGAAGAAGTAGTGGAGGAGATAGTAAGGTGCGGGCCCTTTGCTCCCAAAGACATGACTCCCTCGGTAACATGCATGGCCAGATACTCATCCCTGTTCACCTGGGGGGGCAATATCATTCGCGAACAGGCCGTGGAGGACCCCTGTAAAAAATCCACGTTTGCCATTCCCGGAGCCGGTGGACTCGCTCGCATTCTACAAGTCAGCAACCCGCAGAGGCAAGCCCCCACCACCACCTGGCACTCGTGGGGCTGGCGCCGATCCCTCTTTACAGAGACGGGTCTTAAGCGAATGCAGGAACAACAACCTTACGATGAAATGTCCTATACAGGCCCTAAAAGGCCAAAACTGTCTGTTCCCCCAGCAGCAGAAGGAAACCTCGCTGCAGGAGGAGGCTTATTCTTCAGGGACGGAAAACAGCCTGCCTCGCCAGGAGGCAGTCTCCCGACGCAGTCGGAGACAGAAGCAGAAGCCGAAGACGAAGAAGCCCACCAAGAAGAGACGGAGGAGGGAGCGCAGCTCCAGCAGCTCTGGGAGCAGCAACTCCAACAGAAGCGAGAGCTGGGAATCGTTTTCCAACACCTCCTCCGACTCCGACAGGGGGCGGAAATCCACCCGGGCCTCGTATAA 218 ACR20274.1 FJ392115.1 ATGGCTGCYTGGTGGTGGGGCAGGAGGCGGCGATGGCGCCGGTGGAGACGGCGCCGTYTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGGAGGCGTAGGCGGAGATGGCCGCGGAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCTTAGAAGGAGACGTCGACGCAGAAGGGTAAGGAGACCTCGCCGGCGCCAAAAACTCGTACTGACTCAGTGGAACCCCCAGACCCAGAGAAAGTGCGTGGTCAGGGGGTTTCTGCCCCTGTTCTTCTGCGGACAGGGAGCCTATCACAGAAACTTTGTGGAACACATGGACGACGTGTTCCCCAAGGGACCCTCGGGAGGGGGCTTTGGCAGCATGGTGTGGAACCTAGATTTTTTGTACCAAGAGTTTAAAAAGCATCACAACAGGTGGTCTTCCAGCAACAGGGACTTTGACCTAGTGAGGTACCACGGCACGGTGATTAAATTCTACAGACACTCTGACTTTGACTACCTGGTGCACGTCACCAGGACCCCTCCTTTCAAGGAGGACCTCCTCACCATCGTCAGCCACCAGCCGGGGCTCATGATGCAGAACTACAGGTGCATACTCGTAAAGAGTTACAAGACGCACCCCGGGGGGCGACCCTACATAACACTTAAAATAAGGCCCCCCAGACTCCTGACGGACAAGTGGTACTTTCAGCCCGACTTCTGCGGAGTTCCTCTTTTCAAACTGTACGTTACTCTTGCAGAGTTGCGGTTTCCGATCTGCTCACCACAAACTGACACCAATTGTGTCACCTTCCTGGTGTTAGACAACACCTACTACGACTACTTAGACAGTACTGCAGACACCACTAGAGACAATGAAAGACACCAGAAATGGAAAAACATGATAATGACACCCAGATACCATCTCACCAGTCACATAAATACATTGTTTAGTGGAACACAACAGATGCAAAACGCAAAAGAAACAGGCAAAGACAGTCAGTTTAGAGAAAACATCTGGAAAACAGAAGAGGTTGTTAAAATTATTCACGATATAGCCTCTAGAAACATGCAAAAACAAATAACCTACTACACAAAAACCTATGGCGCCTATGCCACCCAGTATTTTACTGGAAAACAATACTGGGACTGGAGGGTGGGCCTGTTCAGCCCCATATTCCTCAGTCCCAGCAGACTGAACCCACAAGAGCCAGGGGCCTACACAGAAATAGCTTACAATCCATGGACTGACGAGGGCACGGGCAACATAGTGTGCATTCAGTACCTAACAAAGAAAGACAGTCACTACAAGCCGGGTGCCGGTAGCAAATTCGCAGTGACGGACGTTCCCCTGTGGGCCGCCCTGTTCGGGTACTACGACCAGTGTAAGAAAGAAAGCAAAGACGCGAACATAAGACTAAACTGCTTGCTGTTAGTCAGGTGCCCTTACACCAGGCCTAAACTGTACAATCCCAGAGACCCGGACCAACTGTTTGTAATGTACAGCTACAACTTTGGGCACGGACGCATGCCGGGGGGCGACAAGTACGTGCCCATGGAATTTAAGGACAGGTGGTACCCGTGCATGCTGCACCAAGAAGAAGTAGTGGAGGAGATAGTAAGGTGCGGGCCCTTTGCTCCCAAAGACATGACTCCCTCGGTAACATGCATGGCCAGATACTCATCCCTGTTCACCTGGGGGGGCAATATCATTCGCGAACAGGCCGTGGAGGACCCCTGTAAAAAATCCACGTTTGCCATTCCCGGAGCCGGTGGACTCGCTCGCATTCTACAAGTCAGCAACCCGCAGAGGCAAGCCCCCACGACCACGTGGCACTTGTGGGACTGGCGCCGATCCCTCTTTACAGAGACGGGTCTTAAGCGAATGCAGGAACAACAACCTTACGATGAAATGTCTTATACAGGCCCTAAAAGGCCAAAACTGTCCGTTCCCCCAGCAGCAGAAGGAAACCTCGCTGCAGGAGGAGGCTTATTCTTCCGGGACAGAAAACAGCCCACCTCGCCAGGAGGCAGTCTCCCGACGCAGTCGGAGACAGAAGCAGAAGCGGAAGACGAAGAAGCCCACCAAGAAGAGACGGAGGAGGGAGCGCAGCTCCAGCAGCTCTGGGAGCAGCAACTCCAACAGAAGCGAGAGCTGGGAATCGTTTTCCAACACCTCCTCCGACTCCGACAGGGGGCGGAAATCCACCCGGGCCTCGTATAA 219 ACR20277.1 FJ392117.1 ATGGCATGGTGGTGGTGGAGAAGGAGACGCCGCCCGTGGAGAAGGCGCTGGCGCTGGAAGAGACGAGCCCGAGTACGAACCAGGAGACCTAGACGCGCTGTTCGCCGCCGTCGAAGAAGAGTAAGGAGGCGGAGGAGGGGGTGGAGGAGACTATACAGACGATGGCGACGAAAGGGCAGACGCAGACGCAGACGCAAAAAGTTAGTAATGAAACAGTGGAACCCCTCCACTGTCAGCAGATGCTATATTGTTGGATACCTGCCTATTATTATTATGGGACAGGGGACTGCATCCATGAACTATGCATCTCACTCAGACGACGTGTACTACCCCGGACCGTTTGGGGGGGGAATAAGCTCTATGAGGTTTACTTTAAGAATACTGTATGACCAGTTTATGAGAGGACAGAACTTCTGGACTAAGACAAACGAGGACTTGGACCTAGCTAGATTTCTAGGCAGCAAATGGAGGTTCTATAGACACAAAGATGTGGACTTTATAGTGACTTACGAGACCTCAGCCCCCTTTACAGACTCCCTAGAGTCAGGACCACACCAACACCCAGGCATACAGATGCTAATGAAAAACAAAATACTAATCCCTAGCTTTGCCACCAAACCAAAAGGAAGGTCTAGCATTAAAGTTAGAATACAGCCCCCAAAGCTAATGATAGACAAGTGGTACCCACAAACTGACTTCTGTGAAGTAACGCTGCTAACCATACATGCAACCGCCTGCAACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACACTTCCTGTGTTCAGTTTCAAGTGTTGTCATACAACGCTTACAGGCAGAGAATTTCAATACTTCCTGAATTATGTACTAGAGAAAAGCTTAGGGAGTTTATTAAACAAGTAGTAAAACCAAATTTAACATGCATAAACACTCTAGCTACTCCATGGTGCTTTAAATTCCCAGAGCTAGACAAACTACCACCAGTGGCAAACAATGCAACAGGCTGGTCAGTTAACCCAGATAGCGGAGACGGAGATGTAATATACCAGGAAACTACATTAGAAACCAAATGGATTGCTAACAATGATGTGTGGCATACAAAAGACCAAAGAGCACACAACAACATACATAGCCAATATGGCATGCCACAATCAGACGCATTAGAACACAAAACAGGTTACTTCAGTCCAGCATTATTAAGCCCACAAAGACTAAACCCACAGATACCAGGCCTATACATAAACATAGTCTACAATCCACTAACAGACAAAGGAGAAGGCAACAAAATTTGGTGTGACCCACTAACAAAAAACACATTTGGCTATGATCCCCCTAAAAGTAAATTCCTTATAGAAAATCTGCCACTGTGGTCTGCAGTAACAGGATACGTAGACTACTGCACGAAAGCCAGCAAAGATGAAAGCTTTAAATACAACTACAGAGTACTTATCCAGACCCCATACACAGTACCAGCACTATACAGTGACTCTGAAACCACCAAAAACAGAGGCTACATTCCCATAGGCACAGACTTTGCATACGGCCGCATGCCTGGGGGAGTACAACAAATACCAATTAGATGGAGAATGAGGTGGTACCCCATGCTATTTAATCAACAACCAGTACTAGAAGACCTATTCCAGTCAGGCCCCTTTGCATACCAAGGAGATGCTAAATCAGCCACACTAGTCGGCAAATATGCCTTTAAATGGCTATGGGGTGGCAATCGTATCTTCCAACAGGTGGTCAGAGACCCGCGCTCACACCAGCAAGACCAATCAGTTGGTCCCAGTAGACAGCCTAGAGCAGTACAAGTCTTTGACCCGAAGTACCAAGCACCACAATGGACATTCCACGCGTGGGACATCAGACGTGGTCTGTTTGGCAGACAGGCTATTAAAAGAGTGTCAGCAAAACCAACACCTGATGAGCTTATATCAACAGGCCCAAAAAGACCTCGGCTGGAAGTCCCCGCGTTCCAAGAAGAGCAAGAAAAAGACTTACTTTTCAGACAGAGAAAACACAAAGCCTGGGAGGACACAACGGAGGAAGAGACAGAAGCCCCCTCAGAAGAGGAGGAAGAGAACCAAGAGCTCCAGCTCGTCAGACGCCTCCAGCAGCAACGAGAGCTGGGACGAGGCCTCAGATGCCTCTTCCAGCAACTAACCCGCACACAGATGGGGCTGCATGTAGACCCCCAACTATTGGCCCCTGTATAA 220 ADO51761.1 GU797360.1 ATGGCATGGGGATGGTGGAAACGAAGGCGCAAGTGGTGGTGGAGACGACGCTGGACTCGTGGCCGACTTCGCAAACGACGGGCTAGACGAGCTGGTCGCCGCCCTCGACGAAGAAGAGTAAGGAGACGGAGGGCTTGGAGGCGTGGGCGACGAAAGAGACGGACTTTCAGACGCAGACGCAGACGAAAGGGTAGGAGACACAGAACCAGACTTATAATAAGACAATGGCAGCCAGAAATAGTGAGAAAGTGCCTCATAATAGGCTACTTTCCCATGATTATATGTGGCCAGGGACGCTGGTCAGAGAACTACAGCAGCCACCTAGAGGACCGTGTAGTAAAACAGGCCTTCGGTGGGGGACACGCGACTACCAGGTGGTCTCTAAAAGTACTGTACGAGGAGAACCTCAGACACTTGAACTTTTGGACCTGGACTAACAGAGACTTAGAACTGGCCAGGTACCTCAAAGTGACGTGGACCTTTTACAGACACCAAGATGTAGACTTTATAATATACTTTAACAGAAAGAGCCCCATGGGAGGCAACATATACACAGCACCCATGATGCATCCGGGAGCCCTAATGCTCAGCAAACACAAGATACTAGTAAAAAGCTTTAAAACAAAACCCAAGGGCAAAGCAACAGTTAAAGTGACTATTAAGCCCCCCACTCTACTAGTAGACAAGTGGTACTTTCAAAAGGACATTTGCGACATGACACTGTTAAACCTCAATGCCGTTGCGGCTGACTTGCGGTTTCCGTTCTGCTCACCACAAACTGACAACCCTTGCATCAACTTCCAGGTTCTGTCCTCAGTGTATAACAACTTCCTCTCTATAACTGACAATAGACTAACACCAGTCACAGATGATGGCCAGGCTTATTATAAAGCTTTTCTAGACGCTGCATTTACCAAAGACAGAGACTTTAATGCTGTTAATACGTTTAGAACAATATCTAACTTTTCCCACCCACAACTAGAACTTCCAACTAAAACCACCAACACATCCCAAGATCAATACTTTAACACTCTAGATGGGTACTGGGGAGACCCCATATATGTACACACACAAAATATAAAACCTGACCAAAACCTTGATAAATGCAAAGAAATACTTACAAACAACATGAAAAACTGGCATAAAAAAGTAAAGTCAGAAAACCCAAGTAGCCTGAACCACAGCTGCTTTGCCCACAATGTAGGCATATTCAGCAGCTCATTCCTATCCGCAGGCAGACTAGCACCAGAAGTTCCAGGCCTGTACACAGATGTTATTTACAACCCATACACAGACAAGGGAAAGGGAAACATGCTATGGGTGGATTACTGTAGCAAAGGAGACAACCTATACAAAGAAGGCCAAAGCAAGTGTCTACTTGCCAACCTACCCCTCTGGATGGCCACAAACGGTTATATAGACTGGGTAAAAAAAGAAACAGATAACTGGGTTATAAACACTCAAGCCAGAGTACTCATGGTATGTCCCTACACTTACCCAAAACTATACCATGAAATACAGCCATTATATGGCTTTGTAGTATACTCATATAACTTTGGAGAGGGAAAAATGCCAAACGGGGCCACATACATACCCTTTAAGTTTAGAAACAAGTGGTATCCAACCATATACATGCAGCAAGCAGTACTAGAAGATATATCCAGATCGGGCCCCTTTGCACTTAAACAACAGATACCCAGCGCCACACTTACTGCCAAATACAAATTCAAATTCTTATTTGGCGGTAACCCTACTTCTGAACAGGTTGTTAGAGACCCCTGCACTCAGCCCACCTTCGAACTGCCCGGAGCCAGTACGCAGCCTCCACGAATACAAGTCACGGACCCGAAACTCCTCGGTCCCCACTACTCATTCCACTCGTGGGACCTCAGACGTGGCTACTATAGCACAAAGAGTATTAAACGAATGTCAGAACACGAAGAACCTTCTGAGTTTATTTTCCCAGGTCCCAAAAAACCCAGGGTCGACCTCGGGCCAATCCAACAGCAAGAAAGGCCCTCCGATTCACTCCAAAGAGAATCGAGGCCGTGGGAGACCAGCGAAGAAGAGAGCGAAGCAGAAGTCCAGCAAGAAGAGACGGAGGAGGTGCCCCTCAGACAGCAACTCCTCCACAACCTCAGAGAGCAGCAGCAACTCCGAAAGGGCCTCCAGTGCGTCTTCCAGCAGCTAATAAAGACGCAGCAGGGGGTTCACATAGACCCATCCCTACTGTAG 221 AAX94182.1 DQ003341.1 ATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGACGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGGAGATTTCGCACCCGAAGAGCTAGACGAGCTGTTCCGCGCCGTCGCCGCCGACGAAGAGTAAGGAGGCGCCGGTGGGGGAGGCGAGGACGTAGGAGACGGGTTTTTTATAAGAGACGCAGACGAAAGACTGGCAGACTGTACAGAAAGCCCAAAAAGAAACTAGTACTGACTCAGTGGCACCCCACTACCGTCCGCAACTGCTCCATCCGAGGCCTTGTGCCTCTAGTACTCTGCGGACACACTCAGGGCGGCAGAAACTTTGCTCTCAGGAGCGATGACTACCCCAAGCAGGGGTCTCCTTACGGAGGCAGTTTTAGCACTACAACCTGGAACTTGAGGGTCCTTTTTGACGAACACCAAAAACACCACAACACGTGGAGCTACCCCAATAACCAGCTAGACCTGGGCAGATACAAGGGCTGCACCTTCTGCTTTTACAGAGGCAAAAAGACGGACTACATAGTAAAGTTTCAGAGGAGGGGACCCTTTAAAATAAACAAGTACAGCAGTCCCATGGCCCATCCGGGCATGATGATGCTAGATAAGATGAAAATCCTGGTGCCCAGCTTTGATACCAGGCCCGGGGGTCGCTGA 222 AAX94185.1 DQ003342.1 ATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGACGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGGAGATTTCGCACCCGAAGAGCTAGACGAGCTGTTCCGCGCCGTCGCCGCCGACGAAGAGTAAGGAGGCGCCGGTGGGGGAGGCGAGGACGTAGGAGACGGGTTTTTTATAAGAGACGCAGACGAAAGACTGGCAGACTGTACAGAAAGCCCAAAAAGAAACTAGTACTGACTCAGTGGCACCCCACTACCGTCCGCAACTGCTCCATCCGAGGCCTTGTGCCTCTAGTACTCTGCGGACACACTCAGGGCGGCAGAAACTTTGCTCTCAGGAGCGATGACTACCCCAAGCAGGGGTCTCCTTACGGAGGCAGTTTTAGCACTACAACCTGGAACTTGAGGGTCCTTTTTGACGAACACCAAAAACACCACAACACGTGGAGCTACCCCAATAACCAGCTAGACCTGGGCAGATACAAGGGCTGCACCTTCTGCTTTTACAGAGGCAAAAAGACGGACTACATAGTAAAGTTTCAGAGGAGGGGACCCTTTAAAATAAACAAGTACAGCAGTCCCATGGCCCATCCGGGCATGATGATGCTAGATAAGATGAAAATCCTGGTGCCCAGCTTTGATACCAGGCCCGGGGGTCGCTGA 223 AAX94188.1 DQ003343.1 ATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGACGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGGAGATTTCGCACCCGAAGAGCTAGACGAGCTGTTCCGCGCCGTCGCCGCCGACGAAGAGTAAGGAGGCGCCGGTGGGGGAGGCGAAGACGTAGGAGACGGGTTTTTTATAAGAGACGCAGACGAAAGACTGGCAGACTGTACAGAAAGCCCAAAAAGAAACTAGTACTGACTCAGTGGCACCCCACTACCGTCCGCAACTGCTCCATCCGAGGCCTTGTGCCTCTAGTACTCTGCGGACACACTCAGGGCGGCAGAAACTTTGCTCTCAGGAGCGATGACTACCCCAAGCAGGGGTCTCCTTACGGAGGCAGTTTTAGCACTACAACCTGGAACTTGAGGGTCCTTTTTGACGAACACCAAAAACACCACAACACGTGGAGCTACCCCAATAACCAGCTAGACCTGGGCAGATACAAGGGCTGCACCTTCTACTTTTACAGAGACAAAAAGACAGACTACATAGTAAAGTTTCAGAGGAGGGGACCCTTTAAAATAAACAAGTACAGCAGTCCCATGGCCCATCCGGGCATGATGATGCTAGATAAGATGAAAATCCTGGTGCCCAGCTTTGATACCAGGCCCGGGGGTCGCTGA 224 AAX94191.1 DQ003344.1 ATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGACGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGGAGATTTCGCACCCGAAGAGCTAGACGAGCTGTTCCGCGCCGTCGCCGCCGACGAAGAGTAAGGAGGCGCCGGTGGGGGAGGCGAAGACGTAGGAGACGGGTTTTTTATAAGAGACGCAGACGAAAGACTGGCAGACTGTACAGAAAGCCCAAAAAGAAACTAGTACTGACTCAGTGGCACCCCACTACCGTCCGCAACTGCTCCATCCGAGGCCTTGTGCCTCTAGTACTCTGCGGACACACTCAGGGCGGCAGAAACTTTGCTCTCAGGAGCGATGACTACCCCAAGCAGGGGTCTCCTTACGGAGGCAGTTTTAGCACTACAACCTGGAACTTGAGGGTCCTTTTTGACGAACACCAAAAACACCACAACACGTGGAGCTACCCCAATAACCAGCTAGACCTGGGCAGATACAAGGGCTGCACCTTCTACTTTTACAGAGACAAAAAGACAGACTACATAGTAAAGTTTCAGAGGAGGGGACCCTTTAAAATAAACAAGTACAGCAGTCCCATGGCCCATCCGGGCATGATGATGCTAGATAAGATGAAAATCCTGGTGCCCAGCTTTGATACCAGGCCCGGGGGTCGCTGA 225 AAX94183.1 DQ003341.1 ATGTACTATGGCTGCATAGGAATTAATTCCACTTTAACAACCAAGTATGAAAACTTATTTAATAAACTATATTCCAAATGCTGCTACTTTGAAACCTTTCAAACAATAGCCCAGCTAAATCCTGGCTTTAAAGCTGCTAAAAAGACTACTAATGGTTCTGGTTCTACAGCTGCAACACTAGGAGACGCAGTAACTGAACTTAAAAACCCAAATGGTACTTTTTACACAGGCAACAATAGCACCTTTGGCTGCTGCACATATAAACCCACTAAACAAATAGGTAGTAATGCCAATAAGTGGTTCTGGCATCAGTTAACAGCCACAGATTCAGACACACTAGGCCAATACGGCCGTGCCTCCATTCAGTATATGGAGTACCACACAGGCATTTACAGCTCAATTTTTCTTAGCCCACTAAGAAGCAATCTAGAACTCCCTACAGCATACCAAGATGTAACATATAATCCACTAACTGACAGAGGTATAGGTAACAGAATCTGGTACCAGTACAGTACCAAAGAAAACACTACATTTAATGAAACACAGTGCAAATGTGTACTATCAGACTTGCCACTGTGGAGCATGTTTTATGGCTATGTAGATTTTATAGAGTCAGAACTAGGCATCTCAGCAGAGATACACAACTTTGGCATAGTATGTGTCCAGTGCCCCTACACGTTTCCCCCAATGTTTGACAAATCCAAACCAGATAAAGGCTACGTGTTCTATGACACCCTTTTTGGCAACGGAAAGATGCCAGACGGGAGCGGACACGTACCCACCTACTGGCAGCAGAGGTGGTGGCCCAGATTCAGCTTCCAGAGACAAGTGATGCACGACATTATCCTCACCGGGCCCTTCAGCTACAAAGATGACTCTGTAATGACTGGCATAACCGCAGGCTACAAGTTTAAATTCTCATGGGGCGGTGATATGGTCTCCGAACAGGTCATTAAAAACCCAGAGAGAGGGGACGGACGAGACTCCACCTATCCCGATAGACAGCGCCGCGACTCACAAGTTGTTGACCCACGCTCCATGGGCCCCCAATGGGTGTTCCACACCTTTGACTACAGACGGGGGCTTTTTGGAAAGGACGCTATTAAGCGAGTGTCAGAAAAACCGACAGATCCTGACTACTTTACAACACCTTACAAAAAACCAAGATTTTTCCCTCCAACAGCAGGAGAAGAAAAACTGCAAGAAGAAGACTCCGCTTTACAGGAGAAAAGAAGCCCGCTCTCGTCAGAAGAGGGGCAGACGAGGGCGCAAGTCCTCCAGCAGCAGGTCCTCCAGTCGGAGCTCCAGCAGCAGCAGGAGCTCGGGGAGCAGCTCAGATTCCTCCTCAGGGAAATGTTCAAAACCCAAGCGGGCATACACATGAACCCCCGCGCATTTCAGGAGCTGTAA 226 AAX94186.1 DQ003342.1 ATGTACTATGGCTGCATAGGAATTAATTCCACTTTAACAACCAAGTATGAAAACTTATTTAATAAACTATATTCCAAATGCTGCTACTTTGAAACCTTTCAAACAATAGCCCAGCTAAATCCTGGCTTTAAAGCTGCTAAAAAGACTACTAATGGTTCTGGTTCTACAGCTGCAACACTAGGAGACGCAGTAACTGAACTTAAAAACCCAAATGGTACTTTTTACACAGGCAACAATAGCACCTTTGGCTGCTGCACATATAAACCCACTAAACAAATAGGTAGTAATGCCAATAAGTGGTTCTGGCATCAGTTAACAGCCACAGATTCAGACACACTAGGCCAATACGGCCGTGCCTCCATTCAGTATATGGAGTACCACACAGGCATTTACAGCTCAATTTTTCTTAGCCCACTAAGAAGCAATCTAGAACTCCCTACAGCATACCAAGATGTAACATATAATCCACTAACTGACAGAGGTATAGGTAACAGAATCTGGTACCAGTACAGTACCAAAGAAAACACTACATTTAATGAAACACAGTGCAAATGTGTACTATCAGACTTGCCACTGTGGAGCATGTTTTATGGCTATGTAGATTTTATAGAGTCAGAACTAGGCATCTCAGCAGAGATACACAACTTTGGCATAGTATGTGTCCAGTGCCCCTACACGTTTCCCCCAATGTTTGACAAATCCAAACCAGATAAAGGCTACGTGTTCTATGACACCCTTTTTGGCAACGGAAAGATGCCAGACGGGAGCGGACACGTACCCACCTACTGGCAGCAGAGGTGGTGGCCCAGATTCAGCTTCCAGAGACAAGTGATGCACGACATTATCCTCACCGGGCCCTTCAGCTACAAAGATGACTCTGTAATGACTGGCATAACCGCAGGCTACAAGTTTAAATTCTCATGGGGCGGTGATATGGTCTCCGAACAGGTCATTAAAAACCCAGAGAGAGGGGACGGACGAGACTCCACCTATCCCGATAGACAGCGCCGCGACTCACAAGTTGTTGACCCACGCTCCATGGGCCCCCAATGGGTGTTCCACACCTTTGACTACAGACGGGGGCTTTTTGGAAAGGACGCTATTAAGCGAGTGTCAGAAAAACCGACAGATCCTGACTACTTTACAACACCTTACAAAAAACCAAGATTTTTCCCTCCAACAGCAGGAGAAGAAAAACTGCAAGAAGAAGACTCCGCTTTACAGGAGAAAAGAAGCCCGCTCTCGTCAGAAGAGGGGCAGACGAGGGCGCAAGTCCTCCAGCAGCAGGTCCTCCAGTCGGAGCTCCAGCAGCAGCAGGAGCTCGGGGAGCAGCTCAGATTCCTCCTCAGGGAAATGTTCAAAACCCAAGCGGGCATACACATGAACCCCCGCGCATTTCAGGAGCTGTAA 227 AAX94189.1 DQ003343.1 ATGTACTATGACTGCATAGGAATTAATTCCACTTTAACAACCAAGTATGAAAACTTATTTAATAAACTATATTCCAAATGCTGCTACTTTGAAACCTTTCAAACAATAGCCCAGCTAAATCCTGGCTTTAAAGCTGCTAAAAAGACTACTAATGGTTCTGGTTCTACAGCTGCAACACTAGGAGACGCAGTAACTGAACTTAAAAACCCAAATGGTACTTTTTACACAGGCAACAATAGCACCTTTGGCTGCTGCACATATAAACCCACTAAACAAATAGGTAGTAATGCCAATAAGTGGTTCTGGCATCAGTTAACAGCCACAGATTCAGACACACTAGGCCAATACGGCCGTGCCTCCATTCAGTATATGGAGTACCACACAGGCATTTACAGCTCAATTTTTCTTAGCCCACTAAGAAGCAATCTAGAATTCCCTACAGCATACCAAGATGTAACATATAATCCACTAACTGACAGAGGTATAGGTAACAGAATCTGGTACCAGTACAGTACCAAAGAAAACACTACATTTAATGAAACACAGTGCAAATGTGTACTATCAGACTTGCCACTGTGGAGCATGTTTTATGGCTATGTAGATTTTATAGAGTCAGAACTAGGCATCTCAGCAGAGATACACAACTTTGGCATAGTATGTGTCCAGTGCCCCTACACGTTTCCCCCAATGTTTGACAAATCCAAACCAGATAAAGGCTACGTGTTCTATGACACCCTTTTTGGCAACGGAAAGATGCCAGACGGGAGCGGACACGTACCCACCTACTGGCAGCAGAGGTGGTGGCCCAGATTCAGCTTCCAGAGACAAGTGATGCACGACATTATCCTCACCGGGCCCTTCAGCTACAAAGATGACTCTGTAATGACTGGCATAACCGCAGGCTACAAGTTTAAATTCTCATGGGGCGGTGATATGGTCTCCGAACAGGTCATTAAAAACTCAGAGAGAGGGGACGGACGAGACTCCACCTATCCCGATAGACAGCGCCGCGACTTACAAGTTGTTGACCCACGCTCCATGGGCCCCCAATGGGTATTCCACACCTTTGACTACAGACGGGGGCTTTTTGGAAAGGACGCTATTAAGCGAGTGTCAGAAAAACCGACAGATCCTGACTACTTTACAACACCTTACAAAAAACCAAGATTTTTCCCTCCAACAGCAGGAGAAGAAAAACTGCAAGAAGAAGACTCCGCTTTACAGGAGAAAAGAAGCCCGCTCTCGTCAGAAGAGGGGCAGACGAGGGCGCAAGTCCTCCAGCAGCAGGTCCTCCAGTCGGAGCTCCAGCAGCAGCAGGAGCTCGGGGAGCAGCTCAGATTCCTCCTCAGGGAAATGTTCAAAACCCAAGCGGGCATACACATGAACCCCCGCGCATTTCAGGAGCTGTAA 228 AAX94192.1 DQ003344.1 ATGTACTATGACTGCATAGGAATTAATTCCACTTTAACAACCAAGTATGAAAACTTATTTAATAAACTATATTCCAAATGCTGCTACTTTGAAACCTTTCAAACAATAGCCCAGCTAAATCCTGGCTTTAAAGCTGCTAAAAAGACTACTAATGGTTCTGGTTCTACAGCTGCAACACTAGGAGACGCAGTAACTGAACTTAAAAACCCAAATGGTACTTTTTACACAGGCAACAATAGCACCTTTGGCTGCTGCACATATAAACCCACTAAACAAATAGGTAGTAATGCCAATAAGTGGTTCTGGCATCAGTTAACAGCCACAGATTCAGACACACTAGGCCAATACGGCCGTGCCTCCATTCAGTATATGGAGTACCACACAGGCATTTACAGCTCAATTTTTCTTAGCCCACTAAGAAGCAATCTAGAATTCCCTACAGCATACCAAGATGTAACATATAATCCACTAACTGACAGAGGTATAGGTAACAGAATCTGGTACCAGTACAGTACCAAAGAAAACACTACATTTAATGAAACACAGTGCAAATGTGTACTATCAGACTTGCCACTGTGGAGCATGTTTTATGGCTATGTAGATTTTATAGAGTCAGAACTAGGCATCTCAGCAGAGATACACAACTTTGGCATAGTATGTGTCCAGTGCCCCTACACGTTTCCCCCAATGTTTGACAAATCCAAACCAGATAAAGGCTACGTGTTCTATGACACCCTTTTTGGCAACGGAAAGATGCCAGACGGGAGCGGACACGTACCCACCTACTGGCAGCAGAGGTGGTGGCCCAGATTCAGCTTCCAGAGACAAGTGATGCACGACATTATCCTCACCGGGCCCTTCAGCTACAAAGATGACTCTGTAATGACTGGCATAACCGCAGGCTACAAGTTTAAATTCTCATGGGGCGGTGATATGGTCTCCGAACAGGTCATTAAAAACTCAGAGAGAGGGGACGGACGAGACTCCACCTATCCCGATAGACAGCGCCGCGACTTACAAGTTGTTGACCCACGCTCCATGGGCCCCCAATGGGTATTCCACACCTTTGACTACAGACGGGGGCTTTTTGGAAAGGACGCTATTAAGCGAGTGTCAGAAAAACCGACAGATCCTGACTACTTTACAACACCTTACAAAAAACCAAGATTTTTCCCTCCAACAGCAGGAGAAGAAAAACTGCAAGAAGAAGACTCCGCTTTACAGGAGAAAAGAAGCCCGCTCTCGTCAGAAGAGGGGCAGACGAGGGCGCAAGTCCTCCAGCAGCAGGTCCTCCAGTCGGAGCTCCAGCAGCAGCAGGAGCTCGGGGAGCAGCTCAGATTCCTCCTCAGGGAAATGTTCAAAACCCAAGCGGGCATACACATGAACCCCCGCGCATTTCAGGAGCTGTAA 229

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую капсидный белок или функциональный фрагмент капсидного белка или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к любой из аминокислотных последовательностей, описанных в данном документе, например, в любой из таблиц 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 или 16. В некоторых вариантах осуществления по сути непатогенный белок включает в себя капсидный белок или функциональный фрагмент капсидного белка или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к любой из аминокислотных последовательностей, описанных в данном документе, например, в любой из таблиц 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 или 16.

Таблица 16. Примеры аминокислотных последовательностей по сути непатогенных белков, например, капсидных белков

№ доступа
(нуклеотидная последовательность) № доступа
(последовательность белка) Последовательность белка SEQ ID NO: AF079173.1 AAC28465.1 MAYGWWRRRRRRWRRWRPRPWRPRWRTRRRRPARRRGHRRNVRRRRRGGRWRRRYRRWKRKGRRRKKAKIIIRQWQPNYRRRCNIVGYIPVLICGENTVSRNYATHSDDTNYPGPFGGGMTTDKFTLRILYDEYKRFMNYWTASNEDLDLCRYLGVNLYFFRHPDVDFIIKINTMPPFLDTELTAPRLHPGMLALDKRARWIPSLKSIPGKKHYIKIRVGAPKMFTDKWYPQTDLCDMVLLTVYATAADIPYPFGSPLTDSVVVNFQVLQSMYDKYISILPDQKSQSKSLLSNIANYIPFYNTTQTIAQLKPFIDAGNITSGTAATTWGSYINTTKFTTTATTTYTYPGTTTNTVTMYSSNDSWYRGTVYNNQIKELPKKAAELYSKATKTLLGNTFTTEDCTLEYHGGLYSSIWLSPGRSYFETPGAYTDIKYNPFTDRGEGNMLWIDWLSKKNMNYDKVQSKCLVSDLPLWASAYGYVEFCAKSTGDQNIHMNARLLIRSPFTDPQLLVHTDPTKGFVPYSLNFGNGKMPGGSSNVPIRMRAKWYPTLFHQQEVLEALAQSGPFAYHSDIKEVSLGMKYRFKWIWGGNPVRQQVVRNPCKETHSSGNRVPRSLQIVDPKYNSPELTFHTWDFRRGLFGPKAIQRMQQQPTTTDIFSAGRKRPRRDTEVYHSSQEGEQKESLLFPPVKLLRRVPPWEDSQQEESGSQSSEEETQTVSQQLKQQLQQQQILGVKLRLLFDQVQKIQQNQDINPTLLPRGGDLASLFQIAP* 230 AF129887.1 AAD20024.1 MAYGLWRRRRRRWKRWRRRRWRRRWRTRRRRPAGRRRRRRTVRRRRRRGRWRRRYRRWRRKGRRRKKKKLIIRQWQPNYTRKCNIVGYMPVIMCGENTVSRNYATHSDDTNYPGPFGGGMTTDKFTLRILYDWYKRFMNYWTASNEDLDLCRYLGVNLYFFRHPDVDFIIKINTMPPFLDTELTAPSIHPGMLALDERARWIPSLKSRPGKKHYIKIRVGAPKMFTDKWYPQTDLCDMVLLTVYATAADMQYPFGYPLTDSVVVNFQVLQSMYDKYISILPDQKSQRESLLSNIANYIPFYNTTQTIAQLKPFIDAGNITSGTTATTWGSYINTTKFTTTATTTYTYPGTTTNTVTMLTSNDSWYRGTVYNNQIKELPKKAAELYSKATKTLLGNTFTTEDCTLEYHGGLYSSIWLSPGRSYFETPGAYTDMKYNPFTDRGEGNMLWIDWLSKKNMNYDKVQSKCLVSDLPLWAAAYGYLEFCSKSTGDTNIHMNARLLIRSPFTDPQLIAHTDPTKGFVPYSLNFGNGKMPGGSSNVPIRMRAKWYPTLFHQQEVLEALAQSGPFAYHSDIKKVSLGIKYRFKWIWGGNPVRQQVVRNPCKEPHSSVNRVPRSIQIVDPKYNSPELTIHAWDFRRGFFGPKAIQRMQQQPTATEFFSAGRKRPRRDTEVYQSDQEKEQKESSLFPPVKLLRRVPPWEDSEQEQSGSQSSEEETHTVSQQLKQQLQQQRILGVKLRVLFHQVHKIQQNQHINPTLLPRGGALASLSQIAP* 231 AF116842.1 AAD29634.1 MAYGLWHRRRRRWRRWKRTPWKRRWRTRRRRPARRRGRRRNVRRRRRGGRWRRRYRRWKRKGRRRKKAKIIIRQWQPNYRRRCNIVGYIPVLICGENTVSRNYATHSDDTNYPGPFGGGMTTDKFTLRILCDEYKRFMNYWTASNEDLDLCRYLGVNLYFFRHPDVDFIIKINTMPPFLDTELTAPSIHPGMLALDKRARWIPSLKSRPGKKHYIKIRVGAPKMFTDKWYPQTDLCDMVLLTVYATTADMQYPFGSPLTDSVVVNFQVLQSMYDKTISILPDEKSQREILLNKIASYIPFYNTTQTIAQLKPFIDAGNVTSGATATTWASYINTTKFTTATTTTYAYPGTNRPPVTMLTCNDSWYRGTVYNTQIQQLPIKAAKLYLEATKTLLGNNFTNEDYTLEYHGGLYSSIWLSPGRSYFETTGAYTDIKYNPFTDRGEGNMLWIDWLSKKNMNYDKVQSKCLVRDLPLWAAAYGYVEFCAKSTGDKNIYMNARLLIRSPFTDPQLLVHTDPTKGFVPYSLNFGNGKMPGGSSNVPIRMRAKWYPTLFHQQEVLEALAQSGPFAYHSDIKKVSLGMKYRFKWIWGGNPVRQQVVRNPCKETHSSGNRVPRSLQIVDPKYNSPELTFHTWDFRRGLFGPRAIQRMQQQPTTTDILSAGRKRPRKDTEVYHPSQEGEQKESLLFPPVKLLRRVPPWEDSQQEESGSQSSEEETQTVSQQLKQQLQQQQILGVKLRLLFDQVQKIQQNQDINPTLLPRGGDLASLFQIAP* 232 AB026345.1 BAA85662.1 MAYGWWRRRRRRWRRWRRRPWRRRWRTRRRRPARRRGRRRNVRRRRRGGRWRRRYRRWKRKGRRRKKAKIIIRQWQPNYRRRCNIVGYIPVLICGENTVSRNYATHSDDTNYPGPFGGGMTTDKFTLRILYDEYKRFMNYWTASNEDLDLCRYLGVNLYFFRHPDVDFIIKINTMPPFLDTELTAPSIHPGMLALDKRARWIPSLKSRPGKKHYIKIRVGAPKMFTDKWYPQTDLCDMVLLTVYATAADMQYPFGSPLTDSVVVNFQVLQSMYDEKISILPDQKSQRESLLTSIANYIPFYNTTQTIAQLKPFIDAGNVTSGTTATTWGSYINTTKFTTTATTTYTYPGTTTTTVTMLTSNDSWYRGTVYNNQIKDLPKKAAELYSKATKTLLGNTFTTEDYTLEYHGGLYSSIWLSPGRSYFETPGAYTDIKYNPFTDRGEGNMLWIDWLSKKNMNYDKVQSKCLISDLPLWAAAYGYVEFCAKSTGDQNIHMNARLLIRSPFTDPQLLVHTDPTKGFVPYSLNFGNGKMPGGSSNVPIRMRAKWYPTLFHQQEVLEALAQSGPFAYHSDIKKVSLGMKYRFKWIWGGNPVRQQVVRNPCKETHSSGNRVPRSLQIVDPKYNSPELTFHTWDFRRGLFGPKAIQRMQQQPTTTDIFSAGRKRPRRDTEVYHSSQEGEQKESLLFPPVKLLRRVPPWEDSQQEESGSQSSEEETQTVSQQPKQQLQQQRILGVKLRLLFNQVQKIQQNQDINPTLLPRGGDLASLFQVAP* 233 AB026346.1 BAA85664.1 MAYGWWRRRRRRWRRWRRRPWRRRWRTRRRRPARRRGRRRNVRRRRRGGRWRRRYRRWKRKGRRRKKAKIIIRQWQPNYRRRCNIVGYIPVLICGENTVSRNYATHSDDTNYPGPFGGGMTTDKFTLRILYDEYKRFMNYWTASNEDLDLCRYLGVNLYFFRHPDVDFIIKINTMPPFLDTELTAPSIHPDMLALDKRARWIPSLKSRPGKKHYIKIRVGAPKMFTDKWYPQTDLCDMVLLTVYATTADMQYPFGSPLTDSVVVNFQVLQSMYDENISILPTEKSKRDVLHSTIANYTPFYNTTQIIAQLRPFVDAGNLTSASTTTTWGSYINTTKFNTTATTTYTYPGSTTTTVTMLTCNDSWYRGTVYNNQISKLPKQAAEFYSKATKTLLGNTFTTEDHTLEYHGGLYSSIWLSAGRSYFETPGAYTDIKYNPFTDRGEGNMLWIDWLSKNNMNYDKVQSKCLISDLPLWAAAYGYVEFCAKSTGDQNIHMNARLLIRSPFTDPQLLVHTDPTKGFVPYSLNFGNGKMPGGSSNVPIRMRAKWYPTLFHQQEVLEALAQSGPFAYHSDIKKVSLGMKYRFKWIWGGNPVRQQVVRNPCKETHSSGNRVPRSLQIVDPKYNSPELTFHTWDFRRGLFGPKAIQRMQQQPTTTDIFSAGRKRPRRDTEVYHSSQEGEQKESLLFPPVKLLRRVPPWEDSQQEESGSQSSEEETQTVSQQLKQQLQQQRILGVKLRLLFNQVQKIHQNQDINPTLLPRGGDLASLFQIAP* 234 AB026347.1 BAA85666.1 MAYGWWRRRRRRWRRWRRRPWRRRWRTRRRRPARRRGRRRNVRRRRRGGRWRRRYRRWKRKGRRRKKAKIIIRQWQPNYRRRCNIVGYIPVLICGENTVSRNYATHSDDTNYPGPFGGGMTTDKFTLRILYDEYKRFMNYWTASNEDLDLCRYLGVNLYFFRHPDVDFIIKINTMPPFLDTELTAPSIHPGMLALDKRARWIPSLKSRPGKKHYIKIRVEAPKMFTDKWYPQTDLCDMVLLTVYATTADMQYPFGSPLTDSVVVNFQVLQSMYDQNISILPTEKSKRTQLHDNITRYTPFYNTTQTIAQLKPFVDAGNVTPVSPTTTWGSYINTTKFTTTATTTYTYPGTTTTTVTMLTCNDSWYRGTVYNNQISQLPKKAAEFYSKATKTLLGDTFTTEDYTLEYHGGLYSSIWLSAGRSYFETPGVYTDIKYNPFTDRGEGNMLWIDWLSKKNMNYDKVQSKCLISDLPLWAAAYGYVEFCAKSTGDQNIHMNAKLLIRSPFTDPQLLVHTDPTKGFVPYSLNFGNGKMPGGSSNVPIRMRAKWYPTLFHQQEVLEALAQSGPFAYHSDIKKVSLGMKYRFKWIWGGNPVRQQVVRNPCKETHSSGNRVPRSLQIVDPKYNSPELTFHTWDFRRGLFGPKAIQRMQQQPTTTDIFSAGRKRPRRDTEVYHSSQEGEQKESLLFLPVKLLRRVPPWEDSQQEESGSQSSEEETQTVSQQLKQQLQQQRILGVKLRLLFNQVQKIQQNQDINPTLLPRGGDLASLFQIAP* 235 AB030487.1 BAA90406.1 MAYGWWRRRRRRWKRWRRRPRWRRPWRTRRRRPARRRGRRRTVRRRERGRWRRRYRRWRKKGKRRIKKKLIIRQWQPNYTRKCDILGYMPVIMCGENTLIRNYATHANDCYWPGPFGGGMATQKFTLRILYDDYKRFMNYWTSSNEDLDLCRYRGVTLYFFRHPDVDFIILINTTPPFVDTEITGPSIHPGMMALNKRARFIPSLKTRPGRRHIVKIRVGAPKLYEDKWYPQSELCDMPLLTVYATAADMQYPFGSPLTDTPVVTFQVLRSMYNDALSILPSNFEQDDNAGQKLYNEISSYLPYYNTTETIAQLKRYVENTEKISTTPNPWQSNYVNTITFTTAQSITTTTPYTTFSDSWYRGTVYKNAITKVPLAAAKLYETQTKNLLSPTFTGGSEYLEYHGGLYSSIWLSAGRSYFETKGAYTDICYNPYTDRGEGNMLWIDWLSKGDSRYDKARSKCLIEKLPMWAAVYGYAEYCAKATGDSNIDMNARVVMRCPYTVPQMIDTSDPLRGFIPYSFNFGKGKMPGGTNQVPIRMRAKWYPCLFHQKEVLEAIGQSGPFAYHSDQKKAVLGLKYRFHWIWGGNPVFPQVVRNPCKDTQGSTGPRKPRSVQIIDPKYNTPELTIHAWDFRRGFFGPKAIKRMQQQPTDAELLPPGRKRSRRDTEVLQSSQERQKESLLLQQLHLQGRVPPWESLQGLQTETESQKEHEGTLSQQIREQVQQQKLLGRQLREMFLQLHKILQNQHVNPTLLPRDQGLIWWFQIQ* 236 AB030488.1 BAA90409.1 MAYGWWRRRRRRWKRWRRRPRWRRPWRTRRRRPAGRRGRRRTVRRRRRGRWRRRYRRWRKKGRRRRKKKLIIRQWQPNYTRKCNIVGYMPVIMCGENTLIRNYATHAYNCSWPGPFGGGMATQKFTLRILYDDYKRFMNYWTSSNEDLDLCRYRGATLYFFRDPDVDFIILINTTPPFVDTEITGPSIHPGMLALNKRARFIPSLKTRPSRRHIVKIRVGAPKLYEDKWYPQSELCDMPLLTVYATATDMQYPFGSPLTDTPIVTFQVLRSMYNDALSILPSNFEGDDSAGAKLYKQISEYIPYYNTTETIAQLKGYVENTEKTQTTPNPWQSKYVNTKPFDTAQTITNQKPYTPFADTWYRGTAYKEEIKNVPLKAAELYELHTTHLLSTTFTGGSKYLEYHGGLYSSIWLSAGRSYFETKGAYTDICYNPYTDRGEGNMVWIDWLVKTDSRYDKTRSKCLIEKLPLWAAVYGYAEYCAKATGDSNIDMNARVVIRSPYTTPQMIDTNDSLRGFIVYSFNFGKGKMPGGTNQVPIRMRAKWYPCLFHQKEVLEAIGQSGPFAYHSDQKKAVLGLKYRFHWIWGGNPVFPQVVRNPCKDTQGSTGPRKPRSVQIIDPKYNTPELTIHAWDFRRGFFGPKAIKRMQQQPTDAELLPPGRKKSRRDTEVLQSSQERQKESLLFQQLQLQRRVPPWESSQGSQTETESQKEQEGTLSQQLREQLQQQKLLGRQLREMFLQIHKILQNQQVNPILLPRDQALISWFQIQ* 237 AB030489.1 BAA90412.1 MAYGWWRRRRRRWKRWRRRPRWRRRWRTRRRRPAGRRRRRRTVRRRRRGRWRSRYRRWRRKGRRRRKEKLIIRQWQPNYTRKCNIVGYMPVIMCGENTVIRNYATHTYDCSWPGPFGGGMATQKFTLRILYDDYKRFMNYWTSSNEDLDLCRYRGATLYFFRDPDVDFIILINTTPPFVDTEITGPSIHPGMLALNKRARFIPSLKTRPGRRHIVKIKVGAPRMYEDKWYPQSELCDMPLLTIYATATDMQHPFGSPLTDTPVVTFQVLRSMYNDALSILPSNFEDDSSPGAALYKQISEYIPYYNTTETIAQLKRYVENTEKTQTTLNPWQSRYVNTTLFNTAETIANQKPYTKFADTWYRGTAYKDAIKDIPLKAAELYVNQTKYLLSTTFTGGSKYLEYHGGLYSSIWLSAGRSYFETKGAYTDICYNPYTDRGEGNMVWIDWLSKTDSKYDKTRSKCLIEKLPLWASVYGYAEYCAKATGDSNIDMNARVVIRCPYTTPQMIDTTDPTRGFIVYSFNFGKGKMPGGSNEVPIRMRAKWYPCLFHQKEVLEAIGQSGPFAYHSDQKKAVLGLKYKFHWIWGGNPVFPQVIKNPCKNTQFSTGPRKPRSLQIIDPNYNTPKLTIHAWDFRLGFFGPKAIKRMQQQPTDAELLPPGRKRSRRDTEVLQSSQERQKGNLLFQQFQLQRRVPPWESSQGSQTGTQSQKEQEGTLSQQLREQLQQQKLLGRQLREMFLQLHKIQQNQHVNPTLLPRDQALICWFQIQ* 238 AB038340.1 BAA90825.1 MAYGWWRRRRRRWRRWRRRPWRRRWRTRRRRPARRRGRRRNVRRRRRGGRWRRRYRRWKRKGRRRKKAKIIIRQWQPNYRRRCNIVGYIPVLICGENTVSRNYATHSDDTNYPGPFGGGMTTDKFTLRILYDEYKRFMNYWTASNEDLDLCRYLGVNLYFFRHPDVDFIIKINTMPPFLDTELTAPSIHPGMLALDKRARWIPSLKSRPGKKHYIKIRVGAPKMFTDKWYPQTDLCDMVLLTVYATAADMQYPFGSPLTDSVVVNFQVLQSMYDEKISILPDQKSQRESLLTSIANYIPFYNTTQTIAQLKPFIDAGNVTSGTTATTWGSYINTTKFTTTATTTYTYPGTTTTTVTMLTSNDSWYRGTVYNNQIKDLPKKAAELYSKATKTLLGNTFTTEDYTLEYHGGLYSSIWLSPGRSYFETPGAYTDIKYNPFTDRGEGNMLWIDWLSKKNMNYDKVQSKCLISDLPLWAAAYGYVEFCAKSTGDQNIHMNARLLIRSPFTDPQLLVHTDPTKGFVPYSLNFGNGKMPGGSSNVPIRMRAKWYPTLFHQQEVLEALAQSGPFAYHSDIKKVSLGMKYRFKWIWGGNPVRQQVVRNPCKETHSSGNRVPRSLQIVDPKYNSPELTFHTWDFRRGLFGPKAIQRMQQQPTTTDIFSAGRKRPRRDTEVYHSSQEGEQKESLLFPPVKLLRRVPPWEDSQQEESGSQSSEEETQTVSQQPKQQLQQQRILGVKLRLLFNQVQKIQQNQDINPTLLPRGGDLASLFQVAP* 239 AB038622.1 BAA93586.1 TAWWWGRWRRRWRPRYRRRTWRVRRRRPRRTFRRRRRGRYVSRRRRRRYYRRRLRRGRRRGRRKRHRQTLVLRQWQPDIVRHCKITGWMPLIICGSGSTQNNFITHMDDFPPMGYSFGGNFTNLSFSLEGIYEQFLYHRNRWSRSNHDLDLARYKGTTLKLYRHHTLDYIVSYNRTGPFQISDMTYLSTHPALMLLQKHRIVVPSLLTKPKGKRSIKVRIKPPKLMLNKWYFTKDICSMGLFQLQATACTLYNPWLRDTTKSPVIGFRVLKNSIYTNLSNLPEHDQTRQAIRRKLHPDSLTGSTPYQKGWEYSYTKLMAPIYYQANRNSTYNWLNYQTNYAQTFTKFKEKMNENLALIQKEYSYHYPNNVTTDLIGKNTLTHDWGIYSPYWLTPTRISLDWETPWTYVRYNPLADKGIGNAVYAQWCSEQTSKLDTKKSKCIMKDLPLWCIFYGYVDWIIKSTGVSSAVTDMRVAIISPYTEPALIGSSPDVGYIPVSDTFCNGDMPFLAPYIPVGWWIKWYPMIAHQKEVFEAIVNCGPFVPRDQTTPSWEITMGYKMDWLWGGSPLPSQAIDDPCQKPTHELPDPDRHPRMLQVSDPTKLGPKTVFHKWDWRRGMLSKRSIKRVQEDSTDDEYVAGPLPRKRNKFDTRAQGLQTPEKESYTLLQALQESGQETSSEDQEQAPQEKEGQKEALMEQLQLQKQHQRVLKRGLKLLLGDVLRLRRGVHWDPLLS* 240 AB038623.1 BAA93589.1 TAWWWGRWRRRWRPRYRKRTWRLRRRRPRRTFRRRRRRQYVSRRRRRRYYRRRLRRGRRRGRRKRHRQTLVLRQWQPDVVRHCKITGWMPLIICGSGSTQNNFITHMDDFPPMGYSFGGNFTNLTFSLEGIYEQFLYHRNRWSRSNHDLDLARYKGTTLKLYRHHTLDYIVSYNRTGPFQISDMTYPSTHPALMLLQKHRIVVPSVLTKPKGKRSIKVRIKPPKLMLNKWYFTKDICSMGLFQLQATACTLYNPWLRDTTKSPVIGFRVLKNSIYTNLSNLPDHEGSREAIRKKLHPQSLTGHSPNQKGWEYSYTKLMAPIYYSANRNSTYNWLNYQDNYVATYTKFKVKMTDNLQLIQKEYSYHYPNNTTTDLIKNNTLTHDWGIYSPYWLTPTRISLDWETPWTYVRYNPLADKGIGNAVYAQWCSEQTSKLDPKKSKCIMRDLPLWCIFYGYVDWIVKSTGVSSAVTDMRVAIRSPYTEPALIGSTEDVGFIPVSDTFCNGDMPFLAPYIPVGWWIKWYPMIAHQKEVFEQIVNCGPFVPRDQTTPSWEITMGYKMDWLWGGSPLPSQAIDDPCQKPTHELPDPDRHPRMLQVSDPTKLGPKTVFHRWDWRRGMLSKRSIKRVQEDSTDDEYVAGPLPRKRNKFDTRAQGLQSPEKESYTLLQALQESGQESSSEDQEQAPQEKEGQKEALMEQLQLQKQHQRVLKRGLKLLLGDVLRLRRGVHWDPLLS* 241 AB038624.1 BAA93592.1 TAWWWGRWRRRWRPRYRRRTWRVRRRRPRRTFRRRRRGRYVSRRRRRRYYRRRLRRGRRRGRRKRHRQTLVLRQWQPDVLRRCKITGWMPLIICGSGSTQNNFITHMDDFPPMGYSYGGNFTNLTFSLEGIYEQFLYHRNRWSRSNHDLDLARYKGTTLKLYRHHTLDYIVSYNRTGPFQISDMTYLSTHPALMLLQKHRIVVPSLLTKPKGKRSIKVRIKPPKLMLNKWYFTKDICSMGLFQLQATACTLYNPWLRDTTKSPVIGFRVLKNSIYTNLSNLPDHEGAREAIRKKLHPQSLTGSVPNQKGWEYSYTKLMAPIYYQAIRNSTYNWLNYQQNYSQTYQTFKQKMQDNLQLIQKEYMYHYPNNVTTDILGKNTLTHDWGIYSPYWLTPTRISLDWETPWTYVRYNPLADKGIGNAVYAQWCSEQTSNLDTKKSKCIMKDLPLWCIFYGYVDWVVKSTGVSSAVTDMRVAIISPYTEPALIGSSPEVGYIPVSDTFCNGDTPFLAPYIPVGWWIKWYPMIAHQKEVFEAIVNCGPFVPRDQTTPSWEITMGYKMDWLWGGSPLPSQAIDDPCQKPTHELPDPDRHPRMLQVSDPTKLGPKTVFHKWDWRRGMLSKRSIKRVQEDSTDDEYVAGPLPRKRNKFDTRAQGLQSPEKESYTLLQALQESGQETSSEDQEQAPQEKEGQKEALMEQLQLQKQHQRVLKRGLKLLLGDVLRLRRGVHWDPLLS* 242 AF254410.1 AAF71533.1 MAQGRRRYRRGWQRRVYLRRRRRRRRKRLVLTQWHPAVRRKCTITGYMPVVWCGHGRASYNYAWHSDDCIKQPWPFGGSLSTVSFNLKVLYDENQRGLNRWTYPNDQLDLGRYKGCKLTFYRTKNTNYPGPFGGGMTTDKFTLRILYDEYKRFMNYWTASNEDLDLCRYLGVNLYIFRHPDVDFIIKINTMPPFLDTEITAASIHPGILALDKRARWIPSLKSRPGKKHYIKIRVGAPKMFTDKWYPQTDLCDMVLLTIYATAADMQYPFGSPLTDTVVVNFQVLQSMYDENISILPDQKTQREKLLTSISNYIPFYNTTQTIAQLKPFVDAGNKVSGTTTTTWASYINTTRFTTTATTTYTYPGSTTNTVTMLTSNDSWYRGTVYNNQIKNLPKQAAELYSKATKTLLGNTFTTEDYTLEYHGGLYSSIWLSPGRSYFETPGAYTDIKYNPFTDRGEGNMLWIDWLSKKNMNYDKVQSKCLVSDLPLWAAAYGYVEFCAKSTGDQNIHMNARLLIRSPFTDPQLLVHTDPTKAFVPYSLNFGNGKMPGGSSNVPIRMRAKWYPTLFHQQEVLEALAQSGPFAYHSDIKKVSLGIKYRFKWIWGGNPVRQQVVRNPCKEPHSSGNRVPRSIQIVDQKYNSPELTIHSWDFRRGFFGPKAIQRMQQQPTATEFFSAGRKRPRRDTEVYQSDQEKEQKESSLFPPVKLLRRVPPWEDSDRKQSGSQSSEEETQTVSQQLKQQLQQQRILGVKLRLLFYQIQRIQQNQDINPTLLPRGGDLASLFQIA* 243 AB050448.1 BAB19928.1 MAWTWWWQRRRRRWPWRRRRWRRLRTRRPRRLVRRRRKRYRVRRRRRWGRRRGRRTYLRRGLKKRKRRKKLRLTQWNPSTIRGCTIKGMAPLIVCGHTMAGNNFAIRMEDYVSQIKPFGGSFSTTTWSLKVLWDEHTRFHNTWSYPNTQLDLARFKGVTFYFYRDKDTDFIITYSSVPPFKIDKYSSAMLHPGMLMQRKKKILLPSFTTRPRGRKKVKVHIKPPVLFEDKWYTQQDLCDVNLLSLAVSAASFRHPFCPPQTDNICITFQVLKDKYYTQMSVTPDTAGTKKDDEILDHLYSTAEYYQTVHTQGIINKTQRVAKFSTSNNTLGDQSEISLYLNQPTTTNIGNTLSTGHNSVYGFPSYNPQKDKLRKIADWFWTQEANKENVVTGSYSMPTNKAVGYHLGKYSPIFLSSYRTNLQFRTAYTDVTYNPLNDKGKGNEIWVQYVTKPDTVFNPTQCKCHVIDLPLWSAFHGYIDFVQSELGIQEEILNIAIIVVICPYTKPKLVHETNPKQGFVFYDTQFGDGKMPEGSGLVPIYYQNRWYPRIKFQSQVVHDFILTGPFSYKDDLKSTVLTVEYKFKFLWGGNMIPEQVIRNPCKTEGHDLPHTSRLHRDLQVVDPHTVGPQWALHTWDWRRGLFGSEAIKRVSEQQVHDELYYPPSKKPRFLPPISGLQEQERDYSSQEEKEQSSSEEETDPKKKEQKQQQRLHLQFQEQQRLGNQLRLIFRELQKTQAGLHLNPMLSNRL* 244 AY026465.1 AAK01940.1 MAWGWWKRRRRWWFRKRWTRGRLRRRWPRPARRRPRRRRVRRRRRWRRGRPRRRLYRRYRRKKRRRRKPKIILKQWQPDIVKRCYIVGYIPAIICGAGTWSHNYTSHLLDIIPKGPFGGGHSTMRFSLKVLFEEHLRHLNFWTRSNQDLELVRYFRCSFRFYRDQHTDYLVHYNRKTPLGGNRLTAPSLHPGVQMLSKNKIIVPSYDTKPKGKSYVKVTIAPPTLLTDKWYFAKDVCDTTLVNLDVVLCNLRFPFCSPQTDNPCITFQVLHSIYNDFLSIVDTQEYKNNFVTTLSTKLGTTWGSRLNTFRTEGCYSHPKLPKKQVTAANDSTYFTQPDGLWGDAVFETKDTTIITKNMESYATSAKQRGVNGDPAFCHLTGIYSPPWLTPGRISPETPGLYTDVTYNPYADKGVGNRIWVDYCSKKGNKYDNTSKCLLEDMPLWMVTFGYVDWVKKETGNWGIPLWARVLIRSPYTVPKLYNEADPSYGWVPISYYFGEGKMPNGDMYVPFKVRMKWYPSMWNQEPVLNDLAKSGPFAYKDTKTSVTVTTKYKFTFNFGGNPVPSQIVQDPCTQPTYDIPGTGNLPRRIQVIDPKVLGPHYSFHRWDFRRGLFGQQAIKRVSEQQTTSEFLFSGPKRPRIDQGPYIPPEKGSDSLQRESRPWSTSESEAETEAPSEEEPENQEEQVLQLQLRQQLREQRKLRQGIQCLFEQLITTQQGVHKNPLLE* 245 AY026466.1 AAK01942.1 MAYGWWARRRRRWRRWKRRPWRRRWRTRRRRPRRRYRRRRHVRRRRRGRWRRRYRKWRRKGRRRGKKKIIIRQWQPNYRRRCNIIGYMPVLICGNNTVSRNYATHSDDSYLPGPFGGGMTTDKFTLRILYDEYCRFMNYWTASNEDLDLCRYRGCTLWFFRHPDVDFIILINTMSPFLDTQLTGPSIHPGLMALNKRARWIPSLKSRPGRKHVVKIRVGAPRMFTDKWYPQSDLCDLPLLTIFASAADMQYPFGSPLTDSVVVGFQVLQSMYNDCLSILPENFNGNGKGKALHDNITKYLPNYNTTQTLAQLKPYIDNTSTGSTNNWSSYVNTSKFTTASKTITTSAEGPYYTFADTWYRGTAYNNSITNVPLQAAQLYHDTTKKLLGTTFTGGSPYLEYHGGLYSSIWLSAGRSYFETKGTYTDITYNPFTDRGQGNMVWIDWVSKYDSVYSKTQSKCLIENLPLWASVYGYAEYCSKSTGDTNIEQNCRVVIRSPFTNPQLLDHNNPLRGYVPYSINFGNGKMPGGSSQVPIRMRSKWYPTLFHQKEVLEAIAQAGPFAYHSDQMKVSLGMKYAFKWVWGGNPVSQQVVRNPCKDTGVSSGNRVPRSVQIVDPKYNTPELAIHAWDFRRACLAQKLLRECKQNRTLLNFFRQGEKDTGETQKLYSPAKKNNKKKTYFSSQSSSSDQSPVGGVGPKPKRGRGGPTRDADTLPAAPAAAQGAAAHGGPTPSPVPTITTGPTKHTYRPYLFARGAGVTSLFQTA* 246 AF345521.1 AAK11696.1 MAWWGRWRRWPRRRWRRWRRRRRRRLPTRRTRRAVRGLGRRPRKTVRRRRRRPRRTYRRGWRRRRYIRRRRGRRKKLTLTMWNPNIVRRCNIEGGLPLILCGENRAAFNYAYHSEDYTEQPFPFGGGMSTTTFSLRGLYDQYTKHMNRWTFSNDQLDLARYRGCKFRFYRHPTCDFIVHYNLVPPLKMNQFTSPNTHPGLLMLTKHKIIIPSFLTRPGGRRFVKIRLPPPKLFEDKWYTQQDLCKQPLVTLTATAASLRYPFCSPQTNNPNCTFQVLRKNYHKVIGTSSTNSEDVTPFENWLYNTASHYQTFATEAQVGRIPSFNPDGTKNTKESEWQNYWSKKGEPWNPNSSYPHTTTNQMYKIPFDSNYGFPTYKPIKEYMLQRRAWSFKYETDNPVSKKIWPQPTTTKPTIDYYEYHAGWFSNIFIGPNRHSLQFQTAYVDTTYNPLNDKGKGNKIWFQYHSKVNTDLRDRGIYCLLEDMPLWSMTFGYSDYVSTQLGPNVDHETQGLVCIICPYTEPPMYDKTNPNSGYVAYDTNFGNGKMPSGRSQVPVYWQCRWRPMLWFQQQVLNDISKSGPYAYRDELKNCCLTAYYNFIFDWGGDMYYPQVIKNPCADSGLVPGTSRFTREVQVVSPLSMGPQYILHLFDQRRGFFSSNALKRMQQQQEFDESFTVKPKRPKLSTAAHVEQQEEDSSSRERKSGSSQEEVQEEVLQTPEIQLHLQRNIREQLHIKQQLQLLLLQLFKTQANIHLNPRFISP* 247 AF345522.1 AAK11698.1 MAWRRWRWRPWWRRRRRRRWRRRRRRPRRRRPYRRRRPRRVRRRRGRWRRAYRRWGRRRRRRRHKKKLVLTQWQPAVVKRCLIVGFDPLIICGINRTIFNYTTHSEDFTFNNDSFGGGLCTAQYTLRILFQEKLAQHNFWSASNEDLDLARYLGATIVLYRHPTVDFLVRIRTSPPFEDTDMTAMTLHPGMMMLAKKTIKIPSLKTRPSRKHVVRIRVGAPKLFEDKWYPQNELCDVTLLTIQATTADFQYPFGSPLTNSPCCNFQVLNSNYDNAHSILNLSNEPTNKWHTYRNNCYKFLLEQYSYYNTKQVVAQLKYKWNPNQNPTMPNTSNASLSKKPDDLTKTKTTNEYPHWDTLYGGLAYGHSTVTPGTTSSPTDLKTQMLTGNEFYTTAGKKLIDTFHPIPYYENGSSKANTNIFDYYTGMYSSIFLSSGRSNPEVKGSYTDISYNPLTDKGVGNMIWIDWLTKGDTVYDPKKSKCLLSDFPLWSLCYGYPDYCRKQTGDSGIYYDYRVLIRCPYTYPQLIKHNDKYFGFVVYSENFGLGRLPGGNPNPPTRMRLHWYPNMFHQTEVLECIAQSGPFAYHGDERKAVLTAKYKFRWKWGGNPVFQQVLRDPCTGGAVAPHTSRHPRAIQVHDPKYQAPEYLFHKWDFRRGLFSTKGIKRVSEQPVHDEYFTGSSKRPKKDTNPSPQGEEQKEGSRFRVPELRPWLPSSQETQSQSEQEETAPKTVQEQLQEQLQQQQLMGIQLRNVCLQLARVQAGHSLHPVFQCHA* 248 AF345525.1 AAK11704.1 MAWGWWRRRRKWWWRRRFARSRLRRRRIRRPRRRTRRRTVRRRRQWRRGRPRRRLFKRKRRFKRRRRKAKIKITQWQPSSVKRCFVIGYFPLVICGPGRWSENFTSHIEDKISKGPFGGGHSTSRWSLKVLYEEFQRHHNFWTRSNKDLELVRFFGSSWRFYRHEDTDYIVYYSRKAPLGGNLLTAPSLHPGAAMLSKHKIVVPSFKTRPGGKPTVKINIKPPTTLIDKWYFQKDICDTTFLNLNVVLCNLRFPFCSPQTDNICVTFQILHEVYHNYISITAKELLTGTEWRQYYKNFLNAALPNDRSVNKLNTFSTEGAYSHPQIKKHTENITGSGDKYFRKKDGLWGDAIHITDQQNRTEVIDLILKNAENYLKKVQQEYQGQENLKNLIHPVFCQYVGIFGQPTTKLPQNKPRNSRPVQRHNI* 249 AF345527.1 AAK11708.1 MSWWGWRRRWWWKPRRRWRRRRARRPRRLPRRRYRRPTRRYRGRRVRRRRAGGWRGRRRYSRRYSRRLTVRRKKKKLTLKIWQPQNIRRCKIRGLLPLLICGHTRSAFNYAIHSDDKTPQQQSFGGGLSTVSFSLKVLFDPNQRGLNRWSASNDQLDLARYTGCTFWFYRHKKTDFIVQYDVSAPFKLDKNSCPSYHPFMLMKAKHKVLIPSFDTKPKGREKIKLRIQPPKMFIDKWYTQEDLCPVILVTLVATAASFTHPFCSPQTANPCITFQVLKEFYYQAMGYGTPETTMSTIWNTLYTTSTYWQSHLTPQFVRMPKNNPDNTANTEANKFNEWVDKTFKTGKLVKYNYNQYKPDIEKLTLLRQYYFRWETQHTGVAVPPTWTTPTTDRYEYHVGMFSPIFLTPYRSAGLDFPYAYADVTYNPLTDKGVGNRMWYQYNTKIDTQFDAKCCKCVLEDMPLYAMAFGHADFLEQEIGEYQDLEANGYVCVISPYTKPPMFNKHNPQQGYVFYDSQWGNGKWIDGTGFVPVYWLTRWRVELLFQKQVLSDLAMSGPFSYPDELKNTVLTAKYRFDFKWGGNLFHQQTIRNPCKPEETSTGRIPRDVQVVDPVTMGPRFVFHSWDWRRGFLSDRALKRMFEKPLDFEGFTATPKRPRILPPTEGQLAREQKEQEESSDSQEESSLTPLEEVPQETKLRLHLRKQLREQRSIRHQLRTMFQQLVKTQAGLHLNPLLSSQL* 250 AF345528.1 AAK11710.1 MWNPSTIRACNIKGAINLVMCGHTQAGRNYAIRSEDFYPQIQSFGGSFSTTTWSLRVLFDEYQKFHNFWTYPNTQLDLCRYKYAIFTFYRDPKVDYIVIYNTNPPFKINKYSSPFLHPGLMMLQKKKILIPSFQTKPGGKSRIKVKIKPPALFEDKWYTQQDLCPVNLLSLAVSACSFIHPFCSPESDTICMTFQVLREFYYTHLTVTPTTTTSTPEKDKKIFNDQLYSNANFYQSLHASAFLNIAQAPAIHGHNGIPNNSRYLSSTGTETSFRTGNNSIYGQPNYKPIPEKLTEIRKWFFKQATTPNEIHGTYGKPTYDAVDYHLGKYSPIFLSPYRTNTQFPTAYMDVTYNPNVDKGKGNKIWLQSVTKETSDFDSRSCRCIIENLPMWAMVNGYSDFAESELGSEVHAVYVCCIICPYTKPMLYNKTNPAMGYIFYDTLFGDGKLPSGPGLVPFYWQSRWYPKLAWQQQVLHDFYLCGPFSYKDDLKSFTINTTYKFKFLWGGNMIPEQVIKNPCKTTDPTYTLSDRQRRDLQVVDPITMGPQWEFHTWDWRRGLFGQNALRRVSEKPGDDAEYYAPPKKPRFFPPTDLEEQEKDSDSQEETRLLFHPSPPRSQEEIQQEQQRDIHLRLGQQLRIRQQLQQVFLQVLKTQANLHINPLFLNQQ* 251 AF345529.1 AAK11712.1 MAWGWWRRWRRWPTRRWRRRRRRRPVRRTRARRPARRYRRRRTVRTRRRRWGRRRYRRGWRRRTYVRKGRHRKKKKRLVLRQWQPATRRRCTITGYLPIVFCGHTKGNKNYALHSDDYTPQGQPFGGALSTTSFSLKVLYDQHQRGLNKWSFPNDQLDLARYRGCKFYFYRTKQTDWVGQYDISEPYKLDKYSCPNYHPGNMIKAKHKFLIPSYDTNPRGRQKIIVKIPPPDLFVDKWYTQEDLCDVNLVSFAVSAASFLHPFGSPQTDNPCYTFQVLKEFYYQAIGFSATEEKIQNVFNILYENNSYWESNITPFYVINVKKGSNTAQYMSPQISDADFRNKVNTNYNWYTYNAKTHKEKLKTLRQAYFKQLTSEGPQHTSSHAGYATQWTTPSTDAYEYHLGMFSTIFLAPDRPVPRFPCAYQDVTYNALMDKGVGNHVWFQYNTKADTQLILTGGSCKAHIENIPLWAAFYGYSDFIESELGPFVDAETVGLICVICPYTKPPMYNKTNPMMGYVFYDRNFGDGKWTDGRGKIEPYWQVRWRPEMLFQETVMADIVQTGPFSYKDELKNSTLVCKYKFYFTWGGNVMFQQTIKNPCKTDEQPTDSGRHPRGIQVADPEQMGPRWVFHSFDWRRGYLSEKALKRLQEKPLDYDEYFTQPKRPRMFPPTESAEGEFREPEKGSYSEEERSQASAEEQTKEATVLLLKRRLREQQQLQQQLQFLTREMFKTQAGLHLNPMLLNQR* 252 AF371370.1 AAK54731.1 MRFSRIYRPKKGPLPLPLVRAEQKKQPSDMSWRPPLHNGAGIERQFFEGCFRFHASCCGCGNFVTHITLLAARYGFTGGPTPPGGPGALPSLRRALPPPPAPQDQAEPELWRGRGGGGEGNAGGRAEGGDGEGYEPEELEELFRAAAADDE* 253 AB060596.1 BAB69916.1 MAFRWWWWRRRPQRRWTRRRWRRLRTRRPRRTVRRRRRRPRVRRRRWGRRRGRRRLYRRTYRKRRKRRKKMTLKMWNPSTIRACNIRGFIALVVCGHTRAGCNYAIHSEDYIPQLRPYGGSFSTTTWSLKLLFDEYLKFRNKWSYPNTELNLARYRGATFTFYRDPKVDYIVVYNTVPPFKLNKYSCPMLHPGMMMQYKKKVLIPSYQTKPKGKAKIRLRIKPPVLFEDKWYTQQDLCPVNLLSLAVSACSFLHPFIPPESDNICITFQVLRDFYYTQMSVTPTTTTSLNQKDEKIFSDHLYKNPEYWQSHHTAARLSTSQKPALRNKEEIPNDHGYLNTTPTDSTFRTGNNTIYGQPSYRPNYTKLTKIREWYFTQENTDNPIHGSYLKPTLNSVDYHLGKYSAIFLSPYRTNTQFDTAYQDVTYNPNTDKGKGNKIWIQSCTKESTILDNACRCVIEDMPLWAMVNGYLEFCDSELPGANIYNTYIVVVICPYTKPQLLNKTNPKQGYVFYDTLFGDGKMPTGTGLVPFWLQSRWYPRAEFQQQVLHDLYLTGPFSYKDDLKSFSFNAKYKFSFLWGGNMIPQQIIKNPCKKEESTFTYPSREPRDLQVVDPLTMGPEWVFHTWDWRRGLFGKNAVDRVSKKPDDDAEYYPVPKRPRFFPPTDTQSEPEKDFGFTPESQELQQEDLRAPQEESQEVQQQRLLQLRLSQQFRLRQQLQHLFVQVLKTQAGLHINPLFLNHA* 254 AB060592.1 BAB69900.1 MAWTWWWQRRRRRWPWRRRRWRRLRTRRPRRLVRRRRKRYRVRRRRRWGRRRGRRTYLRRRLKKRKRRKKLRLTQWNPSTIRGCTIKGMAPLIICGHTMAGNNFAIRMEDYVSQIRPFGGSFSTTTWSLKVLWDEHTRFHNTWSYPNTQLDLARFKGVNFYFYRDKDTDFIVTYSSVPPFKMDKYSSAMLHPGTLMQRKKKILIPSFTTRPRGRKKVKLHIKPPVLFEDKWYTQQDLCDVNLLSLAVSAASFRHPFCPPQTDNICITFQVLKDFYYTQMSVTPDTAGQEKDIEIFEKHLFKNPQFYQTVHTQGIISKTRRTAKFSTSNNTLGSDTNITPYLEQPTATNHKNTLSTGNNSIYGLPSYNPIPDKLKKIQEWFWKQETDKENLVTGSYQTPTNKSVSYHLGKYSPIFLSSYRTNLQFITAYTDVTYNPLNDKGKGNQIWVQYVTKPDTIFNERQCKCHIVDIPLWAAFHGYIDFIQSELGIQEEILNIAIIVVICPYTKPKLVHDPPNQNQGFVFYDTQFGDGKMPEGSGLVPIYYQNRWYPRIKFQSQVVHDFILTGPFSYKDDLKSTVLTVEYKFKFLWGGNMIPEQVIRNPCKTEGHDLPHTSRLHRDLQVVDPHTVGPQWALHTWDWRRGLFGSEAIKRVSEQQVHDELYYPASKKPRFLPPISGLQEQERDYSSQEEKDQSSSEEEKDPKKKEQKQQQRLHLQFQEQQRLGNQLRLIFRELQKTQAGLHINPMLSNRL* 255 AB060593.1 BAB69904.1 MAWRWWWRRRWKPRRRPAWTKYRRRRWRRLRPRRPRRLARGRRRRRTVRRRRVRRLRRRRGWTRRRYLRRRKRRKLILTQWNPNIVRRCSIKGIIPLTMCGANTASFNYGMHSDDSTPQPEKFGGGMSTVTFSLYVLYDQFTRHMNRWSYSNDQLDLARYRGCSFKLYRNPTTDFIVQYDNNPPMKNTILSSPNTHPGMLMQQKHRILVPSWQTFPRGRKYVKVKIPPPKLFEDHWYTQPDLCKVPLVTLRSTAADFRHPFCSPQTNNPCTTFQVLRENYNEVLGLPYANTGSNNEVKIKIDNFENWLYNSSVHYQTFQTEQMFRPKQYNADGSTWKDYKSMLSTWTSQIYNKKTDSNYGYASYDFSKGKEFATQMRQHYWVQLTQLTATVPHIGPTYSNTTTPEYEYHAGWYSPVFIGPNRHNIQFRTAYMDVTYNPLNDKGQFNRVWFQYSTKPTTDFNNTQCKCVLENIPLWSALFGYSEYVESQLGPFQDHGTVGVVVVQCPYTVPPMYNKEKPDMGYVFYDTHFGNGKLGNGSGQVPRYWQMRWYPILKRQKQVMNDICKTGPFSYRDELLQVDLASPYTFRFNWGGDLLYHQVIKDPCSSSGLAPTDSSRFKRDVQVVSPLTMGPRLLFHSFDQRRGFFTPGAIKRMHDEQINVPDFTQKPKIPRIFPPVELRERAEAEEDSGSEKASFTSSQEREAEAQEKLPIQLQLRQQLRQQQQLRVHLQQVFLQLQKTKAHLHINPLFLAQGNM* 256 AB060595.1 BAB69912.1 MAYSYWWRRRRWPWRGRWRRWRRRRRIPRRRPRRPVRRYRRRPVRRKRRWGRRGRRRRYTRRYRRRLTVRRKRNKLRLSVWQPQNIRYCAIKGLFPILICGHGKSAGNYAIHSDDFITSRFSFGGGLSTTSYSLKLLFDQNLRGLNRWTASNDQLDLARYLGAIFWFYRDQKTDYIVQYDISEPFKIDKDSSPSFHPGILMKSKHKVLVPSFQTWPKGRSKVKLKIKPPKMFVDKWYTQEDLCTVTLVSLVVSLASFQHPFCRPLTDNPCVTFQVLQNFYNNVIGYSSSDTLVDNVFTSLLYSKASFWQSHLTPSYVKKINNNPDGSSISQRVGTMPDMTEYNKWVSNTNIGTGFVNSNVSVHYNYCQYNPNHTHLTTLRQYYFFWETHPAAANKTPVTHVPITTTKPTKDWWEYRLGLFSPIFLSPLRSSNIEWPFAYRDIIYNPLMDKGVGNMMWYQYNTKPDTQFSPTSCRAVLEDKPIWSMAYGYADFLLSILGEHDDVDFHGLVCIICPYTRPPLFDKDNPKMGYVFYDAKFGNGKWIDGTGFIPVEFQSRWKPELAFRKDVLTDLAMSGPFSYSDDLKNTTIQAKYKFKFKWGGNLSYHQTIRNPCTSDGQTPTTSRQSREVQIVDPLTMGPRYVFHSWDWRRGWLNDRTLKRLFQKPLDFEEYPKSPKRPRIFPPTEQLQEDPQEQERDSSSSEESLPTSSEETPPAHLLRVHLRKQLRQQRDLRVQLRALFAQVLKTQAGLHINPLLLAPQ* 257 AB064596.1 BAB79314.1 TAWWWGRRWRRRPWGRWRRRRRVWRRRPRTAVRRRRGRRYVSRRRRYRRRLRRRGRRRYRGRRKKRQTLVLKQWQPDVNRLCRITGWLPLIVCGTGRAQDNFIVHSEDITPRGAAYGGNLTHITWCLEAIYQEFLMHRNRWSRSNHDLDLCRYQGVVFKAYRHPKVDYILAYTRTPPFQATELSYMSCHPLLMLTAKHRIVVKSQETKKGGKKYVKFRIKPPRLMLNKWYFTHDFCKVPLFSMWASACDLRNPWLREGALSPTVGFFALKPDFYPNLSILPNEVSQQFDFFLNSAHPPSIQSEKDVRWEYTYTNLMRPIYNQTPSLKASTYDWQNYSNPNNYQACHQQFIAFKAQRFAKIKAEYQTVYPTLTTQTPQSEALTQEFGLYSPYYLTPTRISLDWHTVFHHIRYNPMADKGLGNMIWVDWCSRKEATYDPTRSKCMLKDLPLYMRFYGYCDWVTKSIGSETAWRDMRLMVVCPYTEPQLMKKNDKTWGYVIYGYNFANGNMPWLQPYIPISWFCRWFPCITHQREAMESVVATGPFMVRDQDRNSWDITIGYKFLWRWGGSPLPTQAIDDPCQQGTHPLPEPGTLPRILQVSDPTQLGPKTIFHLWDQRRGLFSKRSIERMSEYKGTDDLFSPGRPKRPKLDTRPEGLPEEQRGAYNLLQALEDSAQSEESDQEEMPPLEEEQVLHEQKKEALLQQLQQQKHHQRVLKRGLRLLLGDVLKLRRGLHIDPVLT* 258 AB064597.1 BAB79318.1 TAWWWGRWRRRWRRRRPWRPRLRRRRARRAFPRRRRRRFVSRRWRRPYRRRRRRGRRRRRRRRRHKPTLVLRQWQPDVIRHCKITGRMPLIICGKGSTQFNYITHADDITPRGASYGGNFTNMTFSLEAIYEQFLYHRNRWSASNHDLELCRYKGTTLKLYRHPDVDYIVTYSRTGPFEISHMTYLSTHPLLMLLNKHHIVVPSLKTKPRGRKAIKVRIRPPKLMNNKWYFTRDFCNIGLFQLWATGLELRNPWLRMSTLSPCIGFNVLKNSIYTNLSNLPQHREDRLNIINNTLHPHDITGPNNKKWQYTYTKLMAPIYYSANRASTYDLLREYGLYSPYYLNPTRINLDWMTPYTHVRYNPLVDKGFGNRIYIQWCSEADVSYNRTKSKCLLQDMPLFFMCYGYIDWAIKNTGVSSLARDARICIRCPYTEPQLVGSTEDIGFVPITETFMRGDMPVLAPYIPLSWFCKWYPNIAHQKEVLEAIISCSPFMPRDQGMNGWDITIGYKMDFLWGGSPLPSQPIDDPCQQGTHPIPDPDKHPRLLQVSNPKLLGPRTVFHKWDIRRGQFSKRSIKRVSEYSSDDESLAPGLPSKRNKLDSAFRGENPEQKECYSLLKALEEEETPEEEEPAPQEKAQKEELLHQLQLQRRHQRVLRRGLKLVFTDILRLRQGVHWNPELT* 259 AB064599.1 BAB79326.1 TAWWRYRRRPWRRWRRRRWGLRTRRPRRTFRRRRARRYVSRGRRRRYRRRRRRGRRRRGRRRRHRKTLIVRQWQPDVIKRCFITGWLPLIICGNGHTQFNFITHMDDIPPKNASYGGNFTNLTFNLACFYDEFMHHRNRWSASNHDLELVRYIRTSLKLYRHESVDYIVCYTTTGPFETNEMSYMLTHPLAMLLSKRHVVVPSLKTKPHGRKYKKITIKPPKLMLNKWYFATDLCHIGLFQLWATGLELRNPWLRSGTNSPVIGFYVLKNQVYKNRYSNLNTTEAHNARQDAWNELTQTKTNDKWYNWQYTYNKLMKPIYYAASNESSNSAMKGKTYNWKHYKEYFSNTQTKWKTIIKDAYDLVREEYQQLYTTTMAYPPPWQSTTSNTGRQYLEHDCGIYSPYFLTPQIYSPEWHTAWSYIRYNPLTDKGIGNRVCVQYCSEASSDYNPIKSKCMLQDMPLWMMLYGYADYVVKSTGIQSAWTDMRVAIRCPYTDPKLVGSTENTMFIPIGLEFMNGDIPDKRPYIPLTWWFKWYPMITHQKTAIEAIVSCSPFMPRDQEQASWDITVGYKATFLWGGSPLPPQPIDDPCQKGKHDIPDPDTNPPRIQISDPQHLGPATLFHSWDLRRGYINTKSIKRISEHLDANEYFSTGVVSKKPRFDTPHHGQLSNQEEDALSILRQPQKEQEETTSEEEQALQKEEEQKEKLLQQLRVQRQHQRVLRQGIKHLMGDVLRLRQGVHWNPVL* 260 AB064600.1 BAB79330.1 TAWGWYRRRRWRPWRRRRWAIRRRRPRRTVRRRGRRRYVSRWPRRRYRRRRRRTRRRGGRKRRHRQTLILRQWQPDVMKKCFITGWMPLIICGTGNTQFNFITHEDDVPPKGASYGGNLTNLTFTLEGLYDEHLLHRNRWSRSNFDLDLSRYLYTIIKLYRHESVDYIVTYNRTGPFEISPLSYMNTHPMLMLLNKHHVVVPSPKTKPKGKRAIKIKIKPPKLMLNKWYFARDTCRIGLFQLYATGANLTNPWLRSGTNSPVVGFYVIKNSIYQDAFDNLADTEHTNQRKNVFENKLYPTTTTNKDNWQYTYTSLMKNIYFKTKQEAENQTMSSTYNFDTYKTNYDKVRTKWIKIAEDGYKLVSKEYKEIYISTATYPPQWNSRNYLSHDYGIYSPYFLTPQRYSPQWHTAWTYVRYNPLTDKGIGNRIFVQWCSEKNSSYNSTKSKCMLQDMPLFMLTYGYLDYVLKCAGSKSAWTDMRVCIRSPYTEPQLTGNTDDISFVIISEAFMNGDMPYLAPHIPVSLWFKWYPMILHQKAALETIVSCGPFMPRDQEANSWDITAGYKAVFKWGGSPLPPQPIDDPYQKPTHEIPDPDKHPPRLQIADPKILGPSTVFHTWDIRRGLFSTASLKRVSEYQPPDDLFSTGVASKRPRFDTPVQGQLESQEEESYRLLRALQKEQETSSSEEEQPQNQEIQEKLLLQLQQQRQQQRLLAKGIKHLLGDVLRLRKGVHWDPVLT* 261 AB064601.1 BAB79334.1 TAWYRRRRWRPWRRRRRPWTLRRRRARRFVRRRPRRRYVSRWRRRRYRRRLRRGRRRRGRRRRKETIIVRQWQPDVMRNCYITGFLPLIVCGSGNTQFNFITHENDIPPRGASYGGNLTNITFTLAALYDQYLLHRNRWSRSNFDLDLARYINTKLKLYRHDSVDYIVTYNRTGPFEVNPLTYMHTHPLLMLVNRHHIVVPSLKTKPRGKRYIKVKIKPPKLMLNKWYFAKDICPLGLFQLYATGLELRNPWIREGTNSPIVGFYVLKPSLYNGAMSNLADTEHLNQRQTLFNKLLPTQNQKDEWQYTYNKPMQKIYYEAANKQDSGFKNTTYNWTNYKTNYQKVQSQWQTVAQQNYNQVYNEFKEVYPLTATWPPQWNARQYMSHDFGIYSPYFLSPARFTDYWHSAYTYVRYNPMSDKGIGNIICIQWCSEKNSEFNETKNKCILRDMPLYMLTYGYLDYTTKCTGSNSIWTDARVAIRCPYTDPPLSNPTNKNTLYIPLSTSFMQGDMPWPTTNIPLKMWFKWYPMIMHQRACLETIVSCGPFMPRDQTASSWDITIAYRAFFKWGGNPLPPQPIDDPCQKDTHEIPDPDKHPRGIQISDPKVLGPPTVFHTWDIRRGLFSSTSLKRVSEYQPPDDPFSTGVVFKRPRLETQYKGTQETPEEDAYTLLKALQKEQESSSSEEELPQEEQEIQKTQLLKQLQLQQQQQRILKRGIRHLFGDVLRLRKGVHSNPDLL* 262 AB064602.1 BAB79338.1 TAWYRYRRRPWRRRRRPRWGLRRRRFRRSFRGRGRRRYVSRWSRRRYRRRRRRGRRRRGRRRRKRQTLIPRQWQPDVTKKCFITGWMPLIICGTGHTQFNFITHEEDIPGAGASYGGNLTNITITLGGLYEQYMLHRNHWSRSNYDLELARYLGFTLKCYRHATVDYILTYSRTTPFETNELSHMLTHPLLMLLNKHHRVIPSLKTRPKGKRSVRIHIKPPKLMINKWYFAKDLCNIGPCQIYATGLELSNPWLRSGTNSPVIGFWVLKNHLYDGNLSNIASGEQLTARQTLFTTKLLPSNNTKDEWQYAYTPLMKTFYTQAANTAAHNITDKTYNWKNYKTHYDKVQQTWTTKAQFNYDLVKEEYKTVYPTTATFPPEWSNRQYLEHDYGLFSPYFLTPNRYSTEWHMPITYVRYNPLADKGIGNRIYMQWCSESSSSFEPTKSKCMLQDMPLYMLTYGYLDYVVKCTGVKSAWTDMRVAIRSPYTFPQLIGSTDKVGFIPLGEKFMSGDTDPVKNFIPLKYWYRWYPFAANQKSVLETIVSCGPFMPRDQEAGSWDITVGYKATFKRGGSPLPPQPIDDPCQKPTHDLPDPDRHPPRIQISDPARLGPETLFHSWDIRRGYINTKAIKRISDYTESNDYFSTGVVSKRPRLETQYHGQHESQEEDAYLLLKQLQEEQETSSSEGEQAPQEKTLQKEKLLKQLQLHKQQQQLLRKGIRHLLGDVLRLRRGVHWDPGL* 263 AB064603.1 BAB79342.1 TAWWWGRWRQRRWGRRRRRPWRVRRRRPRRSFRRRRRGRYVSRRRRRRYYRRRLRRGRRRGRRKRHRPTLILRQWQPDVVKHCKITGWMPLIICGSGSTQMNFITHMDDTPPMGYTYGGNFVNVTFSLEAIYEQFLYHRNRWSRSNHDLDLARYQGTTLKLYRHATVDYILSYNRTGPFQISEMTYMSTHPAIMLLMKHRIVVPSLRTKPKGRRSIKIRIKPPKLMLNKWYFTKDICSMGLFQLMATGAELTNPWLRDTTKSPVIGFRVLKNSVYTNLSNLKDVSISGERKSILNKIHPETLTGSGNASKGWEYSYTKLMAPIYYSAVRNSTYNWQNYQTHCATTAIKFKEKQTSTLTLIKAEYLYHYPNNVTQVDFIDDPTLTHDFGIYSPYWITPTRISLDWDTPWTYVRYNPLSDKGIGNRIYAQWCSEKSSKLDTTKSKCILKDFPLWCMAYGYCDWVVKCTGVSSAWTDMRVAIICPYTEPALIGSDENVGFIPVSDTFCNGDMPFLAPYIPITWWIKWYPMITHQKEVLEAIVNCGPFVPRDQSSPAWEITMGYKMDWKWGGSPLPSQAIDDPCQKPTHELPDPDRHPRMLQVSDPTKLGPKTVFHKWDWRRGQLSKRSIKRVQEDSTDDEYVTGPLSRKRNKLDTKMPGPPTPEKESYTLLQALQESGQESSSQDEEQAPQKEENQKEALVEQLQLQKQHQRVLKRGLKLLLGDVLRLRRGVHWDPLLS* 264 AB064604.1 BAB79346.1 MAWGWWKRKRRWWWRKRWTRGRLRRRWPRRSRRRPRRRRVRRRRRWRRGRPRRRLYRRGRRYRRKRKRAKITIRQWQPAMTRRCFIRGHMPALICGWGAYASNYTSHLEDKIVKGPYGGGHATFRFSLQVLCEEHLKHHNYWTRSNQDLELALYYGATIKFYRSPDTDFIVTYQRKSPLGGNILTAPSLHPAEAMLSKNKILIPSLQTKPKGKKTVKVNIPPPTLFVHKWYFQKDICDLTLFNLNVVAADLRFPFCSPQTDNVCITFQVLAAEYNNFLSTTLGTTNESTFIENFLKVAFPDDKPRHSNILNTFRTEGCMSHPQLQKFKPPNTGPGENKYFFTPDGLWGDPIYIYNNGVQQQTAQQIREKIKKNMENYYAKIVEENTIITKGSKAHCHLTGIFSPPFLNIGRVAREFPGLYTDVVYNPWTDKGKGNKIWLDSLTKSDNIYDPRQSILLMADMPLYIMLNGYIDWAKKERNNWGLATQYRLLLTCPYTFPRLYVETNPNYGYVPYSESFGAGQMPDKNPYVPITWRGKWYPHILHQEAVINDIVISGPFTPKDTKPVMQLNMKYSFRFTWGGNPISTQIVKDPCTQPTFEIPGGGNIPRRIQVINPKVLGPSYSFRSFDLRRDMFSGSSLKRVSEQQETSEFLFSGGKRPRIDLPKYVPPEEDFNIQERQQREQRPWTSESESEAEAQEETQAGSVREQLQQQLQEQFQLRRGLKCLFEQLVRTQQGVHVDPCLV* 265 AB064606.1 BAB79354.1 MAWGWWKRRRRWWFRKRWTRGRLRRRWPRSARRRPRRRRVRRRRRWRRGRPRRRLYRRYRRKKRRRRKPKTVLKQWQPDITKRCYIIGYIPAIICGAGTWSHNYTSHLLDIIPKGPFGGGHSTMRFSLKVLFEEHLRHLNFWTRSNQDLELVRYFRCSFRFYRDQHTDYLVHYSRKTPLGGNRLTAPSLHPGVQMLSKNKIIVPSYDTKPKGKSYVKVTIAPPTLLTDKWYFSKDICDTTLVNLDVVLCNLRFPFCSPQTDNPCITFSVLHSIYNDFLSIVDTGNYKTQFVSNLSTKVGTDWGKRLNTFRTEGCYSHPKLPKKAVTPGNDKTYFTVPDGLWGDAVFNAEASNIITKNMESYSESAKARGVQGDPAFCHLTGIYSPPWLTPGRISPETPGLYTDVTYNPYADKGVGNRIWVDYCSKKGNKYDNTSKCLLEDMPLWMVTFGYVDWVKKETGNWGIPLWARVLIRCPYTVPKLYNEADPNYGWVPYSYYFGEGKMPNGDLYVPFKIRMKWYPSMWNQEPVLNDLAKSGPFAYKDTKTSVTVTAKYKFTFNFGGNPVPSQIVQDPCTQSTYDIPGTGNLPRRIQVIDPKVLGPHYSFHRWDFRRGLFGQQAIKRVSEQPTTSEFLFSGPKRPRIDQGPYIPPEKGSDSLQRESRPWSNSETEAETEAPSEEEPENQEEQVLQLQLRQQLREQRKLRQGIQCLFEQLITTQQGVHKNPLLE* 266 DQ186994.1 ABD34286.1 MAWSWWWRRRKRWWPRRRRRWRRFRTRRARRAVPRRRRRRRVRRRRWGRRRRRRRVFYKRRRRKTGRLYRKPKKKLVLTQWHPTTVRNCSIRGLVPLVLCGHTQGGRNFALRSDDYPKQGSPYGGSFSTTTWNLRVLFDEHQKHHNTWSYPNNQLDLGRYKGCTFYFYRDKKTDYIVKFQRRGPFKINKYSSPMAHPGMMMLDKMKILVPSFDTRPGGRRRVKVTIRPPTLLEDKWYTQQDLAPVNLVSLVVSAASFIHPFSQPQTNNICTTFQVLKDMYYDCIGINSTLTTKYENLFNKLYSKCCYFETFQTIAQLNPGFKAAKKTTNGSGSTAATLGDAVTELKNPNGTFYTGNNSTFGCCTYKPTKEIGSNANKWFWHQLTATDSDTLGQYGRASIKYMEYHTGIYSSIFLSPLRSNLEFPTAYQDVTYNPLTDRGIGNRIWYQYSTKENTTFNETQCKCVLSDLPLWSMFYGYVDFIESELGISAEIHNFGIVCVQCPYTFPPMFDKSKPDKGYVFYDTLFGNGKMPDGSGHVPTYWQQRWWPRFSFQRQVMHDIILTGPFSYKDDSVMTGITAGYKFKFSWGGDMVSEQVIKNPERGDGRDSTYPDRQRRDLQVVDPRSMGPQWVFHTFDYRRGLFGKDAIKRVSEKPTDPDYFTTPYKKPRFFPPTAGEEKLQEEDSALQEKRSPLSSEEGQTRAQVLQQQVLQSELQQQQELGEQLRFLLREMFKTQAGIHMNPRAFQEL* 267 DQ186995.1 ABD34288.1 MAWSWWWRRRKRWWPRRRRRWRRFRTRRARRAVPRRRRRRRVRRRRWGRRRRRRRVFYKRRRRKTGRLYRKPKKKLVLTQWHPTTVRNCSIRGLVPLVLCGHTQGGRNFALRSDDYPKQGSPYGGSFSTTTWNLRVLFDEHQKHHNTWSYPNNQLDLGRYKGCTFYFYRDKKTDYIVKFQRRGPFKINKYSSPMAHPGMMMLDKMKILVPSFDTRPGGRRRVKVTIRPPTLLEDKWYTQQDLAPVNLVSLVVSAASFIHPFSQPQTNNICTTFQVLKDMYYDCIGINSTLTTKYENLFNKLYSKCCYFETFQTIAQLNPGFKAAKKTTNGSGSTAATLGDAVTELKNPNGTFYTGNNSTFGCCTYKPTKEIGSNANKWFWHQLTATDSDTLGQYGRASIKYMEYHTGIYSSIFLSPLRSNLEFPTAYQDVTYNPLTDRGIGNRIWYQYSTKENTTFNETQCKCVLSDLPLWSMFYGYVDFIESELGISAEIHNFGIVCVQCPYTFPPMFDKSKPDKGYVFYDTLFGNGKMPDGSGHVPTYWQQRWWPRFSFQRQVMHDIILTGPFSYKDDSVMTGITAGYKFKFSWGGDMVSEQVIKNPERGDGRDSTYPDRQRRDLQVVDPRSMGPQWVFHTFDYRRGLFGKDAIKRVSEKPTDPDYFTTPYKKPRFFPPTAGEEKLQEEDSALQEKRSPLSSEEGQTRAQVLQQQVLQSELQQQQELGEQLRFLLREMFKTQAGIHMNPRAFQEL* 268 DQ186996.1 ABD34290.1 MAWGWWRWRRRWPARRWRRRRRRRPVRRTRARRPARRYRRRRTVRTRRRRWGRRRYRRGWRRRTYVRKGRHRKKKKRLILRQWQPATRRRCTITGYLPIVFCGHTKGNKNYALHSDDYTPQGQPFGGALSTTSFSLKVLFDQHQRGLNKWSFPNDQLDLARYRGCKFYFYRTKQTDWIGQYDISEPYKLDKYSCPNYHPGNMIKAKHKFLIPSYDTNPRGRQKIIVKIPPPDLFVDKWYTQEDLCSVNLVSLAVSAASFLHPFGSPQTDNPCYTFQVLKEFYYQAIGFSATDQQREKVFDILYKNNSYWESNITPFYVINVKKGSNTTQYMSPQISDSSFRKKVNTNYNWYTYDAKTNASQLKQLRNAYFKQLTSEGPQHTYSDNGYASQWTTPSTDAYEYHLGMFSTIFLAPDRPVPRFPCAYQDVTYNPLMDKGVGNHVWFQYNTKADTQLIVTGGSCKAHIQDIPLWAAFYGYSDFIESELGPFVDADTVGLICVICPYTKPPMYNKTNPMMGYVFYDRNFGDGKWTDGRGKIEPYWQVRWRPEMLFQETVMADIVQTGPFSYKDELKNSTLVCKYKFYFTWGGNMMFQQTIKNPCKTDGQPTDSSRHPRGIQVADPEQMGPRWVFHSFDWRRGYLSEKALKRLQEKPLDYDEYFTQPKRPRIFPPTESAEGEFREPEKGSYSEEERSQASAEEQTEEATVLLLKRRLREQQQLQQQLQFLTREMFKTQAGLHINPMLLNQR* 269 DQ186997.1 ABD34292.1 MAWGWWRWRRRWPARRWRRRRRRRPVRRTRARRPARRYRRRRTVRTRRRRWGRRRYRRGWRRRTYVRKGRHRKKKKRLILRQWQPATRRRCTITGYLPIVFCGHTKGNKNYALHSDDYTPQGQPFGGALSTTSFSLKVLFDQHQRGLNKWSFPNDQLDLARYRGCKFYFYRTKQTDWIGQYDISEPYKLDKYSCPNYHPGNMIKAKHKFLIPSYDTNPRGRQKIIVKIPPPDLFVDKWYTQEDLCSVNLVSLAVSAASFLHPFGSPQTDNPCYTFQVLKEFYYQAIGFSATDEQREKVFDILYKNNSYWESNITPFYVINVKKGCNTTQYMSPQISDSSFRKKVNTNYNWYTYDAKTNASQLKQLRNAYFKQLTSEGPQHTYSDNGYASQWTTPSTDAYEYHLGMFSTIFLAPDRPVPRFPCAYQDVTYNPLMDKGVGNHVWFQYNTKADTQLIVTGGSCKAHIQDIPLWAAFYGYSDFIESELGPFVDADTVGLICVICPYTKPPMYNKTNPMMGYVFYDRNFGDGKWTDGRGKIEPYWQVRWRPEMLFQETVMADIVQTGPFSYKDELKNSTLVCKYKFYFTWGGNMMFQQTIKNPCKTDGQPTDSSRHPRGIQVADPEQMGPRWVFHSFDWRRGYLSEKALKRLQEKPLDYDQYFTQPKRPRIFPPTESAEGEFREPEKGSYSEEERLQASAEEQTEEATVLLLKRRLREQQQLQQQLQFLTREMFKTQAGLHINPMLLNQR* 270 DQ186998.1 ABD34294.1 MAWGWWRWRRRWPARRWRRRRRRRPVRRTRARRPARRYRRRRTVRTRRRRWGRRRYRRGWRRRTYVRKGRHRKKKKRLILRQWQPATRRRCTITGYLPIVFCGHTKGNKNYALHSDDYTPQGQPFGGALSTTSFSLKVLFDQHQRGLNKWSFPNDQLDLARYRGCKFYFYRTKQTDWIGQYDISEPYKLDKYSCPNYHPGNMIKAKHKFLIPSYDTNPRGRQKIIVKIPPPDLFVDKWYTQEDLCSVNLVSLAVSAASFLHPFGSPQTDNPCYTFQVLKEFYYQAIGFSATDEQREKVFDILYKNNSYWESNITPFYVINVKKGCNTTQCMSPQISDSSFRKKVNTNYNWYTYDAKTNASQLKQLRNAYFKQLTSEGPQHTYSDNGYASQWTTPSTDAYEYHLGMFSTIFLAPDRPVPRFPCAYQDVTYNPLMDKGVGNHVWFQYNTKADTQLIVTGGSCKAHIQDIPLWAAFYGYSDFIESELGPFVDADTVGLICVICPYTKPPMYNKTNPMMGYVFYDRNFGDGKWTDGRGKIEPYWQVRWRPEMLFQETVMADIVQTGPFSYKDELKNSTLVCKYKFYFTWGGNMMFQQTIKNPCKTDGQPTDSSRHPRGIQVADPEQMGPRWVFHSFDWRRGYLSEKALKRLQEKPLDYDQYFTQPKRPRIFPPTESAEGEFREPEKGSYSEEERSQASAEERTEEATVLLLKRRLREQQQLQQQLQFLTREMFKTQAGLHINPMLLNQR* 271 DQ186999.1 ABD34296.1 MAWRWWKRRRRWWFRKRWTRGRLRRRWPRPARRRPRRRRVRRRRRWRRGRPRRRLYRRYRRKKRRRRKPKIILKQWQPDIVKRCYIVGYIPAIICGAGTWSHNYTSHLLDIIPKGPFGGGHSTMRFSLKVLSEEHLRHLNFWTKSNQDLELIRYFRCSFKFYRDQDTDYIVHYSRKTPLGGNRLTAPNLHPGVQMLSKNKIIVPSYATKPKGPSYIKVTIAPPTLLTDKWYFSKDVCDTTLVNLDVVLCNLRFPFCSPQTDNPCITFQVLHSIYNDFLSIVDTNNYKESFVSALPTKVSTDWGKRLNTFRTEGCYSHPKLHKKAVTAATDTEYFTKPDGLWGDTIFDVENGQKIIKNMESYAKSAKERGINGDPAFCHLTGIYSPPWLTPGRISPETPGLYTDVTYNPYADKGVGNRIWVDYCSKKGNKYDNTSKCLLEDMPLWMVCFGYVDCVKKETGNWGIPLWARVLIRSPYTVPKLYNEADPNYGWVPIFYYFGEGKMPNGDMYIPFKIRMKWYPSMWNQEPVLNDLAKSGPFAYKNTKTSVTVTAKYKFTFNFGGNPVPSQIVQDPCTQPTYDIPGTGNLPRRIQVIDPKVLSPHYSFHRWDFRRGLFGSQAIKRVSEQSTTSEFLFSGPKKPRIDQGPYIPPEKGSGSLQREPRPWSSSETEAETEAPSEEEPENQEEQVLQLQLRQQLREQRKLRQGIQCLFEQLITTQQGVHKNPLLE* 272 DQ187000.1 ABD34298.1 MAWRWWKRRRRWWFRKRWTRGRLRRRWPRPARRRPRRRRVRRRRRWRRGRPRRRLYRRYRRKKHRRRKPKIILKQWQPDIVKRCYIVGYIPAIICGAGTWSHNYTSHLLDIIPKGPFGGGHSTMRFSLKVLFEEHLRHLNFWTKSNQDLELIRYFRCSFKFYRDQDTDYIVHYSRKTPLGGNRLTAPNLHPGVQMLSKNKIMVPSYATKPKGPSYIKVTIAPPTLLTDKWYFSKDVCDTTLVNLDVVLCNLRFPFCSPQTDNPCITFQVLHSIYNDFLSIVDTNNYKESFVSALPTKVSTDWGKRLNTFRTEGCYSHPKLHKKAVTAATDTEYFTKPDGLWGDTIFDVENGQKIIKNMESYAKSAKERGINGDPAFCHLTGIYSPPWLTPGRISPETPGLYTDVTYNPYADKGVGNRIWVDYCSKKGNKYDNTSKCLLEDMPLWMVCFGYVDWVKKETGNWGIPLWARVLIRSPYTVPKLYNEADPNYGWVPISYYFGEGKMPNGDMYIPFKIRMKWYPSMWNQEPVLNDLAKSGPFAYKNTKTSVTVTAKYKFTFNFGGNPVPSQIVQDPCTQPTYDIPGTGNLPRRIQVIDPKVLGPHYSFHRWDFRRGLFGSQAIKRVSEQSTTSEFLFSGPKKPRIDQGPYIPPEKGSGSLQREPRPWSSSETEAETEAPSEEEPENQEEQVLQLQLRQQLREQRKLRQGIQCLFEQLITTQQGVHKNPLLE* 273 DQ187001.1 ABD34300.1 MARRWWKRRRRWWFRKRWTRGRLRRRWPRPARRRPKRRRVRRRRRWRRGRPRRRLYRRYRRKKRRRRKPKIILKQWQPDIVKRCYIVDYIPAIICGAGTWSRNYTSHLLDIIPKGPFGGGHSTMRFSLKVLFEEHLRHLNFWTKSNQDLELIRYFRCSFKFYRDQDTDHIVHYSRKTPLGGNRLTAPNLHPGVQMLSKNKIIVPSYATKPKGPSYIKVTIAPPTLLTDKWYFSKDVCDTTLVNLDVVLCNLRFPFCSPQTDNPCITFQVLHSIYNDFLSIVDTNNYKESFVAALPTKVSTDWGKRLNTFRTEGCYSHPKLHKKAVTAATDTEYFTKPDGLWGDTIFDVENGQKIIKNMESYAKSAKERGINGDPAFCHLTGIYSPPWLTPGRISPETPGLYTDVTYNPYADKGVGNRIWVDYCSKKGNKYGNTSKCLLEDMPLWMVCFGYVDWVKKETGNWGIPLWARVLIRSPYTVPKLYNEADPNYGWVPISYYFGEGKMPNGDMYVPFKIRMKWYPSMWNQEPVLNDLAKSGPFAYKNTKTSVTVTAKYKFTFNFGGNPVPSQIVQDPCTQPTYDIPGTGNLPRRIQVIDPKVLGPHYSFHRWDFRRGLFGSQAIKRVSEQSTTSEFLFSGPKKPRIDQGPYIPPEKGSGSLQREPRPWSSSETEAETEAPSEEEPENQEEQVLQLQLRQQLREQRKLRQGIQCLFEQLITTQQGVHKNPLLE* 274 DQ187002.1 ABD34302.1 MAWRWWKRRRRWWFRKRWTRGRLRRRWPRPARRRPKRRRVRRRRRWRRERPRRRLYRRYRRKKRRRRKPKIILKQWQPDIVKRCYIVGYIPAIICGAGTWSHNYTSHLLDIIPKGPFGGGHSTMRFSLKVLFEEHLRHLNFWTKSNQDLELIRYFRCSFKFYRDQDTDYIVHYSRKTPLGGNRLTAPNLHPGVQMLSKNKIIVPSYATKPKGPSYIKVTIAPPTLLTDKWYFSKDVCDTTLVNLDVVLCKLRFPFCSPQTDNPCITFQVLHSIYNDFLSIVDTNNYKESFVAALPTKVSTDWGKRLNTFRTEGCYSHPKLHKKAVTAATDTEYFTKPDGLWGDTIFDVENGQKIIKNMESYAKSAKERGINGDPAFCHLTGIYSPPWLTPGRISPETPGLYTDVTYNPYADKGVGDRIWVDYCSKKGNKYDNTSKCLLEDMPLWMVCFGYVDWVKKETGNWGIPLWARVLIRSPYTVPKLYNEADPNYGWVPISYYFGEGKMPNGDMYVPFKIRMKWYPSMWNQEPVLNDLAKSGPFAYKNTKTSVTVTAKYKFTFNFGGNPVPSQIVQNPCTQPTYDIPGTGNLPRRTQVIDPKVLGPHYSFHRWDFRRGLFGSQAIKRVSEQSTTSEFLFSGPKKPRIDQGPYIPPEKGSGSLQREPRPWSSSETEAETEAPSEEEPENQEEQVLQLQLRQQLREQRKLRQGIQCLFEQLITTQQGVHKNPLLE* 275 DQ187004.1 ABD34305.1 MAWGWWKRRRRRWWRGLWRRRRFARRRPRRPARRPRRRRVRRRRRWRRGRLRRRVYNRRRRIRRKRRRQKLTIRQWQPDKRRICRIKGYLPAIIYGDGTFSKNYTSHLEDRISKGPFGGGHGTARMSLKVLYDDHLKGLNIWTYSNKDLELVRYMHTTITFYRHPDTDFIAVYNRKTPLGGNRYTAPSLHPGNMMLQRTKILIPSFKTKPRGSGKIRVVIKPPTLLVDKWYFQKDICDVTLFNLNITAASLRFPFCSPQTNNPCVTFQVLHSVYDKALGINTFGTKETPEDQQMEDIKNWLTKALNTAGFTVLNTFRTEGIYSHPQLKKPPEGSNKPSAEQYFAPLDSLWGDKIYVNNNTSPSQTEATIPGILARNACTYYQKAKTSTLRQHLGAMAHCHLTGIFNPALLTQGRLSPEFFGLYKEIIYNPYDDKGKGNRIWIDPLTKPDNIFDARSKVELEDMPLWMACFGYNDWCKKELNNWGLEVEYRVLLRCPYTYPKLYNDANPNYGYVPISYNFSAGKTVEGDLYVPIMWRTKWHPTMYNQSPVLEDLAMAGPFAPKEKIPSSTLTIKYKAKFIFGGNPISEQIVKDPCTQPTYEIPGGGTLPRRIQVINPEYIGPHYSFKSFDIRRGYFSAKSVKRVSEQSDITEFIFSGPKKPRIDQDRYQEAEEHSDSRLREEKPWESSQETESEAQEEEIQETNIQLQLQHQLKEQLQLRRGIQCLFEQLTKTQQGVHINPSLV* 276 DQ187005.1 ABD34307.1 MSLKVLYDDHLKGLNIWTYSNKDLELVRYMHTTITFYRHPDTDFIAVYNRKTPLGGNRYTAPSLHPGNMMLQRTKILIPSFKTKPRGSGKIRVVIKPPTLLVDKWYFQKDICDVTLFNLNITAASLRFPFCSPQTNNPCVTFQVLHSVYDKALGINTFGTKETPEDQQMEDIKNWLTKALNTAGFTVLNTFRTEGIYSHPQLKKPPEGSNKPSAEQYFAPLDSLWGDKIYVNNNTSPSQTEATIPGILARNACTYYQKAKTSTLRQHLGAMAHCHLTGIFNPALLTQGRLSPEFFGLYKEIIYNPYDDKGKGNRIWIDPLTKPDNIFDARSKVELEDMPLWMACFGYNDWCKKELNNWGLEVEYRVLLRCPYTYPKLYNDANPNYGYVPISYNFSAGKTVEGDLYVPIMWRTKWYPTMYDQSPVLEDLAMAGPFAPKEKIPSSTLTIKYKAKFIFGAILYLNRLSRTPAPSPPTKFPEAVRSLAEYKSLTRNTSGHTTHSKASTSDVGTLARRVLKECQNNQTLLSLYSQVQKSQGSTKTGTKKQKNTQILDSEKRNRGRARKKQRAKPKKKRYKRQTSSSSCSTSSKSNCSSDGESSASSSN* 277 DQ361268.1 ABD61942.1 MAWRWWWRRRRPWRWRWRRRRRPARRRRRRRPARRARRPRVRRWRRRRVWAPRPYIRRRRRSFRRKKIKITQWNPAVTKKCTVTGYLPVIYCGTGDIGTTFQNFGSHMNEYKQYNAAGGGFSTMLFTMQNLYEEYQKHRCRWSKSNQDLDLCRYLDCKLTFYRSPNTDFIVGYNRKPPFIDTQITRCTLHPGMLIQERKKVIIPSFQTRPKGRIKRKIKVRPPTLFTDKWYFQRDLCKVPLVTVSASAASLRFPFGSPQTENYCIYFQVLDPWYHTRLSITGGKPAEYWTQLKAYLTQGWGRSTNNAGYQHGPLGTYFNTLKTSEHIRQPPADNYKQANKDTTYYGRVDSHWGDHVYQQTIIQAMEENQSNMYTKRALHTFLGSQYLNFKSGLFSSIFLDNARLSPDFKGMYQEVVYNPFNDRGVGNKVWVQWCTNEDTIFKDLPGRVPVVDLPLWCALMGYSDYCKKYFHDDGFLKEARITIISPYTNPPLINNKNTNEGFVPYSFYFGKGRMPDGNGYIPIDFRFNWYPCIFHQTNWINDMVQCGPFAYHGDEKNCSLTMKYKFKFLFGGNPISQQTIKDPCQQPDWQLPGSGRFPRDVQVSNPRLQTEGSTFHAWDFRRGFYGKRAIERLQGQQDDVTYIAGPPKRPRFEVPALAAEGSSNTRRSELPWQTSEEESSQEENSEETEEETSLSQQLKQQCIEQKLLKRTLHQLVKQLVKTQYHLHAPIIH* 278 EF538879.1 ABU55887.1 MAWRWWKRRRRWWFRKRWTRGRLRRRWPRPARRRPRRRRVRRRRRWRRGRPRRRLYRRYRRKKRRRRKPKIILKQWQPDIVKRCYIIGYIPAIICGAGTWSHNYTSHLLDIIPKGPFGGGHSTMRFSLKVLFEEHLRHLNFWTKSNQDLELIRYFRCSFKFYRDQDTDYIVHYSRKTPLGGNRLTAPSLHPGVQMLSKNKILVPSYATKPKGGSYVKVTIAPPTLLTDKWYFSKDVCDTTLVNLDVVLCNLRFPFCSPQTDNPCITFQVLHSYYNDYLSIVDTALYKTSFVNNLSTKLGTTWANRLNTFRTEGCYSHPKLLKKTVTAANDTKYFTTPDGLWGDAVFDVSDAKKLTKNMESYAASANERGVQGDPAFCHLTGIFSPPWLTPGRISPETPGLYTDVTYNPYADKGVGNRIWVDYCSKKGNKYDNTSKCVLEDMPLWMLCFGYVDWVKKETGNWGIPLWARVLIRSPYTVPKLYHENDPDYGWVPISYYFGEGKMPNGDMYVPFKVRMKWYPSMWNQEPVLNDLAKSGPFAYKNTKTSVTVTAKYKFTFNFGGNPVPSQIVQDPCTQPTYDIPGTGNLPRRIQVIDPKVLGPHYSFHRWDFRRGLFGTQAIKRVSEQSTTSEFLFSGPKKPRIDQGPYIPPEKGSGSLQRESRPWSSSETEAETEAPSEEEPENQEEQVLQLQLRQQLREQRKLRQGIQCLFEQLITTQQGVHKNPLLE* 279 EU305675.1 ABY26045.1 MAWWGRWRRWRWRPRRWRRRRRRRVPRRRAQRSVRRRRARRVRRRRWGRRRWRRGYRRRLRLRRKRKRKRRLVLTQWHPAKVRRCRISGVLPMILCGAGRSSFNYGLHSDDFTKQKPNNQNPHGGGMSTVTFNLKVLFDQYERFMNKWSYPNDQLDLARYKGCKFTFYRHPEVDFLAQYDNVPPMKMDELTAPNTHPALLLQSRHRVKIYSWKTRPFGSKKVTVKIGPPKLFEDKWYSQSDLCKVSLVSWRLTACDFRFPFCSPQTDNPCVTFQVLGEQYYEVFGTSVLDVPASYNSQITTFEQWLYKKCTHYQTFATDTRLAPQKKATTSTNHTYNPSGNTESSTWTQSNYSKFKPGNTDSNYGYCSYKVDGETFKAIKNYRKQRFKWLTEYTGENHINSTFAKGKYDEYEYHLGWYSNIFIGNLRHNLAFRSAYIDVTYNPTVDKGKGNIVWFQYLTKPTTQLIRTQAKCVIEDLPLYCAFFGYEDYIQRTLGPYQDIETVGVICFISPYTEPPCIRKEEQKKDWGFVFYDTNFGNGKTPEGIGQVHPYWMQRWRVMAQFQKETQNRIARSGPFSYRDDIPSATLTANYKFYFNWGGDSIFPQIIKNPCPDTGLRPSGHREPRSVQVVSPLTMGPEFIFHRWDWRRGFYNPKALKRMLEKSDNDAESSTGPKVPRWFPAHHDQEQESDFDSQETRSQSSQEEAAQEALQDVQETSVQQYLLKQFREQRLLGQQLRLLMLQLTKTQSNLHINPRVLDHA* 280 EU305676.1 ABY26046.1 MFWWGWRRRWWWKPRRRWRRRRARRPRRVPRRRYRRAARRYRGRRVRRRRAGGWRGRRRYSRHYSRRLTVRRKKKKLTLKIWQPQNIRKCRIRGLLPLLICGHTRSAFNYAIHSDDKTPQQESFGGGLSTVSFSLKVLFDQNQRGLNRWSASNDQLDLARYLGCTFWFYRDKKTDFIVQYDISAPFKLDKNSSPSYHPFMLMKAKHKVLIPSFDTKPKGREKIKVRIQPPKMFIDKWYTQEDLCPVILVSLAVSVASFTHPFCSPQTANPCITFQVLKEFYYPAMGYGAPETTVTSVFNTLYTTATYWQSHLTPQFVRMPTKNPDNTENNQAQAFNTWVDKDFKTGKLVKYNFPQYAPSIEKLKQLRTYYFEWETKHTGVAAPPTWTTPTSDRYEYHMGMFSPTFLTPFRSAGLDFPGAYQDVTYNPLTDKGVGNRMWFQYNTKIDTQFDARSCKCVLEDMPLYAMAYGYADFLEQEIGEYQDLEANGYVCVISPYTKPPMFNKHNPQQGYVFYDSQWGNGKWIDGTGFVPVYWLTRWRVELLFQKKVLSDIAMSGPFSYPDELKNTVLTAKYRFDFKWGGNLFHQQTIRNPCKPEETSTGRVPRDVQVVDPVTMGPRFVFHSWDWRRGFLSDRALKRMFEKPLDLEGFAASPKRPRIFPPTEGQLAREQKEQEESSDSQEESSLTSLEEVPEETKLRLHLRKQLREQRSIRQQLRTMFQQLVKTQAGLHLNPLLSSQL* 281 FJ426280.1 ACK44071.1 MAWRWWWQRRWRRRPWPRRRWRRLRRRRPRRPVRRRRRRATVRRRRWRGRRGRRTYTRRAVRRRRRPRKRFVLTQWSPQTARNCSIRGIVPMVICGHTRAGRNYALHSEDFTTQIRPFGGSFSTTTWSLKVLWDEHQKFQNRWSYPNTQLDLARYRGVTFWFYRDQKTDYIVQWSRNPPFKLNKYSSPMYHPGMMMQAKKKLVVPSFQTRPKGKKRYRVRIRPPNMFNDKWYTQEDLCPVPLVQIVVSAATQTKKNCSPQTNNPCITFQVLKDKYLNYIGVNSSETRRNSYKTLQEKLYSQCTYFQTTQVLAQLSPAFQPAKKPNRTNNSTSTTLGNKVTDLKSNNGKFHTGNNPVFGMCSYKPSKDILYKANEWLWDNLMVENDLHSTYGKATLKCMEYHTGIYSSIFLSPQRSLEFPAAYQDVTYNPNCDRAIGNRVWFQYGTKMNTNFNEQQCKCVLTNIPLWAAFNGYPDFIEQELGISTEVHNFGIVCFQCPYTFPPLYDKKNPDKGYVFYDTTFGNGKMPDGSGHIPIYWQQRWWIRLAFQVQVMHDFVLTGPFSYKDDLANTTLTARYKFRFKWGGNIIPEQIIKNPCKREQSLGSYPDRQRRDLQVVDPSTMGPIYTFHTWDWRRGLFGADAIQRVSQKPEDALRFTNPFKRPRYLPPTDGEDYRQEEDFALQERRRRTSTEEVQDEESPPQNAPLLQQQQQQRELSVQHAEQQRLGVQLRYILQEVLKTQAGLHLNPLLLGPPQTRCISLSPPEAYSP* 282 FJ392105.1 ACR20257.1 MAAWWWGRRRRWRRWRRRRLPRRRRWRRRRRWPRRRRRRWPRRRRRRRPARRPRRRRRRRRVRRPRRRQKLVLTQWNPQTVRKCIIRGFVPLFQCSRTAYHRNFVDHMDDVYTTGPFGGGTGSMLFTLSFFYHEFKKHHCKWSASNRDFDLCRYRGTVLKFYRHPDVDYIVWLNRNPPFQENLLDAMSRQPLIMLQTHKCILVRSFKTHPRGPSYVRMKVRPPRLLTDKWYFQSDFCNVPLFQLQFALAELRFPIGSPQTNTTCVNFLVLDNRYHLFLDNKPQQSDNSQREERGHGYPFNGSEGEADRLKFWHSLWNTGRFLNTTHINTLQPNISKLQEHKAEDTEAKTTYKSLINGNKKVYNDSQYMQNVWAQNKINTLYEAIAEEQYRKIQKYYNTTYGQYQRQLFTGKKYWDYRVGMFSPTFLSPSRLNPEMPGAYTEIAYNPWTDEGTGNVVCLQYLTKETSDYKPHAGSKFTIEDVPLWIAMNGYVDICKKEGKDPGIRLNCLMCIRCPYTRPKLYNPRYPKELFVVYSYNFAHGRMPGGDKYIPMEFKDRWYPSLMHQEEVIEDIVRSGPFALKDQTEMVTCMMRYSALFNWGGNIIREQAVEDPCKKNTFALPGASGVARLLQVSNPIRQTPSTTWHSWDWRRSLFTQTGIKRMREQQPYDEITYAGPKRPKLTVPAGPTLAAGDAYNYWERKPLTSPGETLPTQTETETEAPEEEAQQEEVQEGLQLQQLWEQQLQQKRQLGVMFQQLLRLRTGAEIHPALA* 283 FJ392107.1 ACR20260.1 MAAWWWGRRRRWRRWRRRRLPRRRRWRRRRRWPRRRRRRWPRRRRRRRPARRPRRRRRRRRVRRPRRRQKLVLTQWNPQTVRKCIIRGFVPLFQCSRTACHRNFVDHMDDVYTTGPFGGGTGSMLFTLSFFYHEFKKHHCKWSASNRDFDLCRYRGTVLKFYRHPDVDYIVWLNRNPPFQENLLDAMSRQPLIMLQTHKCILVRSFKTHPRGPSYVRMKVRPPRLLTDKWYFQSDFCNVPLFQLQFALAELRFPIGSPQTNTTCVNFLVLDNRYHLFLDNKPQQSENLQRKERGHGYSFTGNEGEVDRLKFWHSLWNTGRFLNTTHINTLLPNISKLQEHKAEDRQANAKYKNLINGNKKVYNDSQYMQNVWEENKINTLYDAIAEEQYRKIQKYYNTTYGQYQRQLFTGKKYWDYRVGMFSPTFLSPSRLNPEMPGAYTEIAYNPWTDEGTGNVVCLQYLTKETSDYKPHAGSKFTIEDVPLWIAMNGYVDICKKEGKDPGIRLNCLMCIRCPYTRPKLYNPRYPEELFVVYSYNFAHGRMPGGDKYIPMEFKDRWYPSLMHQEEVIEDIVRSGPFALKDQTEMVTCMMRYSALFNWGGNIIREQAVEDPCKKNTFALPGASGVARLLQVSNPIRQTPSTTWHSWDWRRSLFTQTGIKRMREQQPYDEITYAGPKRPKLTVPAGPTLAAGDAYNYWERKPLTSPGETLPTQTDTETEAPEEEAQQEEVQEGLQLQQLWEQQLQQKRQLGVMFQQLLRLRTGAEIHPALA* 284 FJ392108.1 ACR20262.1 MAAWWWGRRRRWRRWRRRRLPRRRRWRRRRRWPRRRRRRWPRRRRRRRPARRPRRRRRRRRVRRPRRRQKLVLTQWNPQTVRKCIIRGFVPLFQCSRTAYHRNFVDHMDDVYTTGPFGGGTGSMLFTLSFFYHEFKKHHCKWSASNRDFDLCRYRGTVLKFYRHPDVDYIVWLNRNPPFQEDLLDAMSRQPLIMLQTHKCILVRSFKTHPRGPSYVRMKVRPPRLLTDKWYFQSDFCNVPLFQLQFALAELRFPIGSPQTNTTCVNFLVLDNRYHLFLDNKPQQSDNPQRKERGHGYSFTGNEGEMDRERFWHSLWSTGRFLNTTHINTLLPNISKLQDHKAEDKDAKTTYKSLINDNKKVYNDSQYMQNVWDQNKIHTLYMAIAEEQYRKIQKYYNTTYGQYQRQLFTGKKYWDYRVGMFSPTFLSPSRLNPEMPGAYTEIAYNPWTDEGTGNVVCLQYLTKETSDYKPHAGSKFTIEDVPLWIAMNGYVDICKKEGKDPGIRLNCLMCIRCPYTRPKLYNPRYPEELFVVYSYNFAHGRMPGGDKYIPMEFKDRWYPSLMHQEEVIEDIVRSSPFALKDQTEMVTCMMRYSALFNWGGNIIREQAVEDPCKKNTFALPGASGVARLLQVSNPIRQTPSTTWHSWDWRRSLFTQTGIKRMREQQPYDEITYAGPKRPKLTVPAGPTLAAGDAYNYWERKPLTSPGETLPTQTETETEAPEEEAQQEEVQEGLQLQQLWEQQLQQKRQLGVMFQQLLRLRTGAEIHPALA* 285 FJ392111.1 ACR20267.1 MAAWWWGRRRRWRRWRRRRLPRRRRWRRRRRWPRRRRRRWPRRRRRRRPARRPRRRRRRRRVRRPRRRQKLVLTQWNPQTVRKCIIRGFVPLFQCSRTAYHRNFVDHMDDVYTTGPFGGGAGSMLFTLSFFYHEFKKHHCKWSASNRDFDLSRYRGAVLKFYRHPDVDYIVWLNRNPPFQENLLDAMSRQPLIMLQTHKCILVRSFKTHPRGPSYVRMKVRPPRLLTDKWYFQSDFCNVPLFQLQFALAELRFPIGSPQTNTTCVNFLVLDNRYHSFLDNKPQQSENSQRKERGHGYSFTGKEGEQDRLTFWQSLWNTGRFLNTTHINTLLPNISKLQDHKAEDTDANPDYKSLINGNKKVYNDSQYMQNVWQQGKINTLCNAIAQEQYRKIQKYYNTTYGQYQRQLFTGKKYWDYRVGTFSPTFLSPSRLNPEMPGAYTEIAYNPWTDEGTGNVVCLQYLTKETSDYKPHAGSKFTIEDVPLWIAMNGYVDICKKEGKDPGIRLNCLMCIRCPYTRPKLYNPRYPEELFVVYSYNFSHGRMPGGDKYIPMEFKDRWYPSLMHQEEVIEDIVRSGPFALKDQTDMVTCMMRYSALFNWGGNIIREQAVEDPCKKNTFALPGASGVARLLQVSNPIRQTPSTTWHSWDWRRSLFTQTGIKRMREQQPYDEITYAGPKRPKLTVPAGPTLAAGDAYNYWERKPLTSPGETLPTQTETETEAPEEEAQQEEVQEGLQLQQLWEQQLQQKRQLGVMFQQLLRLRTGAEIHPALA* 286 FJ392112.1 ACR20269.1 MAAWWWGRRRRWRRWRRRRLPRRRRWRRRRRWPRRRRRRWPRRRRRRRPARRPRRRRRRRRVRRPRRRQKLVLTQWNPQTVRKCIIRGFVPLFQCSRTAYHRNFVDHMDDVYTTGPFGGGTGSMLFTLSFFYHEFKKHHCKWSASNRDFDLCRYRGTVLKFYRHPDVDYIVWLNRNPPFQENLLDAMSRQPLIMLQTHKCILVRSFKTHPRGPSYVRMKVRPPRLLTDKWYFQSDFCNVPLFQLQFALAELRFPIGSPQTNTTCVNFLVLDNRYHLFLDNKPRQSENLQRKERGHGYVFTGNEGEDDRLKFWHSLWSTGRFLNTTHINTLLPNISKLQDHEAEDTQAKTDYKSLINGNKKVYNDSQYMQDVWEQKKIQTLYKVIAEEQYRKIEKYYNTTYGQYQRQLFTGKKYWDYRVGMFSPTFLSPSRLNPEMPGAYTEIAYNPWTDEGTGNVVCLQYLTKETSDYKPHAGSKFTIEDVPLWIAMNGYVDICKKEGKDPGIRLNCLMCIRCPYTRPKLYNPRYPEELFVVYSYNFAHGRMPGGDKYIPMEFKDRWYPSLMHQEEVIEDIVRSGPFALKDQTEMVTCMMRYSALFNWGGNIIREQAVEDPCKKNTFALPGASGVARLLQVSNPIRQTPSTTWHSWDWRRSLFTQTGIKRMREQQPYDEITYAGPKRPKLTVPAGPTLAAGDAYNYWERKPLTSPGETLPTQTETETEAPEEEAQQEEVQEGLQLQQLWEQQLQQKRQLGVMFQQLLRLRTGAEIHPALA* 287 FJ392114.1 ACR20272.1 MAAWWWGRRRRWRRWRRRRLPRRRRWRRRRRWPRRRRRRWPRRRRRRGPARRLRRRRRRRRVRRPRRRQKLVLTQWNPQTQRKCVVRGFLPLFFCGQGAYHRNFVEHMDDVFPKGPSGGGFGSMVWNLDFLYQEFKKHHNKWSSSNRDFDLVRCHGTVIKFYRHSDFDYLVHVTRTPPFKEDLLTIVSHQPGLMMQNYRCILVKSYKTHPGGRPYITPKIRPPRLLTDKWYFRPDFCGVPLFKLYVTLAELRFPICSPQTDTNCVTFLVLDNTYYDYLDNTADTTRDHERQQKWTNMKMTPRYHLTSHINTLFSGTQQMQSAKETGKDSQFRENIWKTAEVVKIIKDIASKNMQKQQTYYTKTYGAYATQYFTGKQYWDWRVGLFSPIFLSPSRLNPQEPGAYTEIAYNPWTDEGTGNIVCIQYLTKKDSHYKPGAGSKFAVTDVPLWAALFGYYDQCKKESKDANIRLNRLLLVRCPYTRPKLYNPRDPDQLFVMYSYNFGHGRMPGGDKYVPMEFKDRWYPCMLHQEEVVEEIVRCGPFAPKDMTPSVTCMARYSSLFTWGGNIIREQAVEDPCKKSTFAIPGAGGLARILQVSNPQRQAPTTTWHSWGWRRSLFTETGLKRMQEQQPYDEMSYTGPKRPKLSVPPAAEGNLAAGGGLFFRDGKQPASPGGSLPTQSETEAEAEDEEAHQEETEEGAQLQQLWEQQLQQKRELGIVFQHLLRLRQGAEIHPGLV* 288 FJ392115.1 ACR20274.1 MAAWWWGRRRRWRRWRRRRXPRRRRWRRRRRWPRRRRRRWPRRRRRRRPARRLRRRRRRRRVRRPRRRQKLVLTQWNPQTQRKCVVRGFLPLFFCGQGAYHRNFVEHMDDVFPKGPSGGGFGSMVWNLDFLYQEFKKHHNRWSSSNRDFDLVRYHGTVIKFYRHSDFDYLVHVTRTPPFKEDLLTIVSHQPGLMMQNYRCILVKSYKTHPGGRPYITLKIRPPRLLTDKWYFQPDFCGVPLFKLYVTLAELRFPICSPQTDTNCVTFLVLDNTYYDYLDSTADTTRDNERHQKWKNMIMTPRYHLTSHINTLFSGTQQMQNAKETGKDSQFRENIWKTEEVVKIIHDIASRNMQKQITYYTKTYGAYATQYFTGKQYWDWRVGLFSPIFLSPSRLNPQEPGAYTEIAYNPWTDEGTGNIVCIQYLTKKDSHYKPGAGSKFAVTDVPLWAALFGYYDQCKKESKDANIRLNCLLLVRCPYTRPKLYNPRDPDQLFVMYSYNFGHGRMPGGDKYVPMEFKDRWYPCMLHQEEVVEEIVRCGPFAPKDMTPSVTCMARYSSLFTWGGNIIREQAVEDPCKKSTFAIPGAGGLARILQVSNPQRQAPTTTWHLWDWRRSLFTETGLKRMQEQQPYDEMSYTGPKRPKLSVPPAAEGNLAAGGGLFFRDRKQPTSPGGSLPTQSETEAEAEDEEAHQEETEEGAQLQQLWEQQLQQKRELGIVFQHLLRLRQGAEIHPGLV* 289 FJ392117.1 ACR20277.1 MAWWWWRRRRRPWRRRWRWKRRARVRTRRPRRAVRRRRRRVRRRRRGWRRLYRRWRRKGRRRRRRKKLVMKQWNPSTVSRCYIVGYLPIIIMGQGTASMNYASHSDDVYYPGPFGGGISSMRFTLRILYDQFMRGQNFWTKTNEDLDLARFLGSKWRFYRHKDVDFIVTYETSAPFTDSLESGPHQHPGIQMLMKNKILIPSFATKPKGRSSIKVRIQPPKLMIDKWYPQTDFCEVTLLTIHATACNLRFPFCSPQTDTSCVQFQVLSYNAYRQRISILPELCTREKLREFIKQVVKPNLTCINTLATPWCFKFPELDKLPPVANNATGWSVNPDSGDGDVIYQETTLETKWIANNDVWHTKDQRAHNNIHSQYGMPQSDALEHKTGYFSPALLSPQRLNPQIPGLYINIVYNPLTDKGEGNKIWCDPLTKNTFGYDPPKSKFLIENLPLWSAVTGYVDYCTKASKDESFKYNYRVLIQTPYTVPALYSDSETTKNRGYIPIGTDFAYGRMPGGVQQIPIRWRMRWYPMLFNQQPVLEDLFQSGPFAYQGDAKSATLVGKYAFKWLWGGNRIFQQVVRDPRSHQQDQSVGPSRQPRAVQVFDPKYQAPQWTFHAWDIRRGLFGRQAIKRVSAKPTPDELISTGPKRPRLEVPAFQEEQEKDLLFRQRKHKAWEDTTEEETEAPSEEEEENQELQLVRRLQQQRELGRGLRCLFQQLTRTQMGLHVDPQLLAPV* 290 GU797360.1 ADO51761.1 MAWGWWKRRRKWWWRRRWTRGRLRKRRARRAGRRPRRRRVRRRRAWRRGRRKRRTFRRRRRRKGRRHRTRLIIRQWQPEIVRKCLIIGYFPMIICGQGRWSENYSSHLEDRVVKQAFGGGHATTRWSLKVLYEENLRHLNFWTWTNRDLELARYLKVTWTFYRHQDVDFIIYFNRKSPMGGNIYTAPMMHPGALMLSKHKILVKSFKTKPKGKATVKVTIKPPTLLVDKWYFQKDICDMTLLNLNAVAADLRFPFCSPQTDNPCINFQVLSSVYNNFLSITDNRLTPVTDDGQAYYKAFLDAAFTKDRDFNAVNTFRTISNFSHPQLELPTKTTNTSQDQYFNTLDGYWGDPIYVHTQNIKPDQNLDKCKEILTNNMKNWHKKVKSENPSSLNHSCFAHNVGIFSSSFLSAGRLAPEVPGLYTDVIYNPYTDKGKGNMLWVDYCSKGDNLYKEGQSKCLLANLPLWMATNGYIDWVKKETDNWVINTQARVLMVCPYTYPKLYHEIQPLYGFVVYSYNFGEGKMPNGATYIPFKFRNKWYPTIYMQQAVLEDISRSGPFALKQQIPSATLTAKYKFKFLFGGNPTSEQVVRDPCTQPTFELPGASTQPPRIQVTDPKLLGPHYSFHSWDLRRGYYSTKSIKRMSEHEEPSEFIFPGPKKPRVDLGPIQQQERPSDSLQRESRPWETSEEESEAEVQQEETEEVPLRQQLLHNLREQQQLRKGLQCVFQQLIKTQQGVHIDPSLL* 291 DQ003341.1 AAX94182.1 MAWSWWWRRRKRWWPRRRRRWRRFRTRRARRAVPRRRRRRRVRRRRWGRRGRRRRVFYKRRRRKTGRLYRKPKKKLVLTQWHPTTVRNCSIRGLVPLVLCGHTQGGRNFALRSDDYPKQGSPYGGSFSTTTWNLRVLFDEHQKHHNTWSYPNNQLDLGRYKGCTFCFYRGKKTDYIVKFQRRGPFKINKYSSPMAHPGMMMLDKMKILVPSFDTRPGGR* 292 DQ003342.1 AAX94185.1 MAWSWWWRRRKRWWPRRRRRWRRFRTRRARRAVPRRRRRRRVRRRRWGRRGRRRRVFYKRRRRKTGRLYRKPKKKLVLTQWHPTTVRNCSIRGLVPLVLCGHTQGGRNFALRSDDYPKQGSPYGGSFSTTTWNLRVLFDEHQKHHNTWSYPNNQLDLGRYKGCTFCFYRGKKTDYIVKFQRRGPFKINKYSSPMAHPGMMMLDKMKILVPSFDTRPGGR* 293 DQ003343.1 AAX94188.1 MAWSWWWRRRKRWWPRRRRRWRRFRTRRARRAVPRRRRRRRVRRRRWGRRRRRRRVFYKRRRRKTGRLYRKPKKKLVLTQWHPTTVRNCSIRGLVPLVLCGHTQGGRNFALRSDDYPKQGSPYGGSFSTTTWNLRVLFDEHQKHHNTWSYPNNQLDLGRYKGCTFYFYRDKKTDYIVKFQRRGPFKINKYSSPMAHPGMMMLDKMKILVPSFDTRPGGR* 294 DQ003344.1 AAX94191.1 MAWSWWWRRRKRWWPRRRRRWRRFRTRRARRAVPRRRRRRRVRRRRWGRRRRRRRVFYKRRRRKTGRLYRKPKKKLVLTQWHPTTVRNCSIRGLVPLVLCGHTQGGRNFALRSDDYPKQGSPYGGSFSTTTWNLRVLFDEHQKHHNTWSYPNNQLDLGRYKGCTFYFYRDKKTDYIVKFQRRGPFKINKYSSPMAHPGMMMLDKMKILVPSFDTRPGGR* 295 DQ003341.1 AAX94183.1 MYYGCIGINSTLTTKYENLFNKLYSKCCYFETFQTIAQLNPGFKAAKKTTNGSGSTAATLGDAVTELKNPNGTFYTGNNSTFGCCTYKPTKQIGSNANKWFWHQLTATDSDTLGQYGRASIQYMEYHTGIYSSIFLSPLRSNLELPTAYQDVTYNPLTDRGIGNRIWYQYSTKENTTFNETQCKCVLSDLPLWSMFYGYVDFIESELGISAEIHNFGIVCVQCPYTFPPMFDKSKPDKGYVFYDTLFGNGKMPDGSGHVPTYWQQRWWPRFSFQRQVMHDIILTGPFSYKDDSVMTGITAGYKFKFSWGGDMVSEQVIKNPERGDGRDSTYPDRQRRDSQVVDPRSMGPQWVFHTFDYRRGLFGKDAIKRVSEKPTDPDYFTTPYKKPRFFPPTAGEEKLQEEDSALQEKRSPLSSEEGQTRAQVLQQQVLQSELQQQQELGEQLRFLLREMFKTQAGIHMNPRAFQEL* 296 DQ003342.1 AAX94186.1 MYYGCIGINSTLTTKYENLFNKLYSKCCYFETFQTIAQLNPGFKAAKKTTNGSGSTAATLGDAVTELKNPNGTFYTGNNSTFGCCTYKPTKQIGSNANKWFWHQLTATDSDTLGQYGRASIQYMEYHTGIYSSIFLSPLRSNLELPTAYQDVTYNPLTDRGIGNRIWYQYSTKENTTFNETQCKCVLSDLPLWSMFYGYVDFIESELGISAEIHNFGIVCVQCPYTFPPMFDKSKPDKGYVFYDTLFGNGKMPDGSGHVPTYWQQRWWPRFSFQRQVMHDIILTGPFSYKDDSVMTGITAGYKFKFSWGGDMVSEQVIKNPERGDGRDSTYPDRQRRDSQVVDPRSMGPQWVFHTFDYRRGLFGKDAIKRVSEKPTDPDYFTTPYKKPRFFPPTAGEEKLQEEDSALQEKRSPLSSEEGQTRAQVLQQQVLQSELQQQQELGEQLRFLLREMFKTQAGIHMNPRAFQEL* 297 DQ003343.1 AAX94189.1 MYYDCIGINSTLTTKYENLFNKLYSKCCYFETFQTIAQLNPGFKAAKKTTNGSGSTAATLGDAVTELKNPNGTFYTGNNSTFGCCTYKPTKQIGSNANKWFWHQLTATDSDTLGQYGRASIQYMEYHTGIYSSIFLSPLRSNLEFPTAYQDVTYNPLTDRGIGNRIWYQYSTKENTTFNETQCKCVLSDLPLWSMFYGYVDFIESELGISAEIHNFGIVCVQCPYTFPPMFDKSKPDKGYVFYDTLFGNGKMPDGSGHVPTYWQQRWWPRFSFQRQVMHDIILTGPFSYKDDSVMTGITAGYKFKFSWGGDMVSEQVIKNSERGDGRDSTYPDRQRRDLQVVDPRSMGPQWVFHTFDYRRGLFGKDAIKRVSEKPTDPDYFTTPYKKPRFFPPTAGEEKLQEEDSALQEKRSPLSSEEGQTRAQVLQQQVLQSELQQQQELGEQLRFLLREMFKTQAGIHMNPRAFQEL* 298 DQ003344.1 AAX94192.1 MYYDCIGINSTLTTKYENLFNKLYSKCCYFETFQTIAQLNPGFKAAKKTTNGSGSTAATLGDAVTELKNPNGTFYTGNNSTFGCCTYKPTKQIGSNANKWFWHQLTATDSDTLGQYGRASIQYMEYHTGIYSSIFLSPLRSNLEFPTAYQDVTYNPLTDRGIGNRIWYQYSTKENTTFNETQCKCVLSDLPLWSMFYGYVDFIESELGISAEIHNFGIVCVQCPYTFPPMFDKSKPDKGYVFYDTLFGNGKMPDGSGHVPTYWQQRWWPRFSFQRQVMHDIILTGPFSYKDDSVMTGITAGYKFKFSWGGDMVSEQVIKNSERGDGRDSTYPDRQRRDLQVVDPRSMGPQWVFHTFDYRRGLFGKDAIKRVSEKPTDPDYFTTPYKKPRFFPPTAGEEKLQEEDSALQEKRSPLSSEEGQTRAQVLQQQVLQSELQQQQELGEQLRFLLREMFKTQAGIHMNPRAFQEL* 299

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую аминокислотную последовательность или ее функциональный фрагмент или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к любой из аминокислотных последовательностей, описанных в данном документе, например, в таблице 17. В некоторых вариантах осуществления по сути непатогенный белок содержит аминокислотную последовательность или ее функциональный фрагмент или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к любой из аминокислотных последовательностей, описанных в данном документе, например, приведенных в любой из таблиц 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 или 17.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую аминокислотную последовательность, имеющую от приблизительно положения 1 до приблизительно положения 150 (например, или любое подмножество аминокислот в пределах каждого диапазона, например, от приблизительно положения 20 до приблизительно положения 35, от приблизительно положения 25 до приблизительно положения 30, от приблизительно положения 26 до приблизительно 30), от приблизительно положения 150 до приблизительно положения 390 (например, или любое подмножество аминокислот в пределах каждого диапазона, например, от приблизительно положения 200 до приблизительно положения 380, от приблизительно положения 205 до приблизительно положения 375, от приблизительно положения 205 от приблизительно 371), от приблизительно положения 390 до приблизительно положения 525, от приблизительно положения 525 до от приблизительно положения 850 (например, или любое подмножество аминокислот в пределах каждого диапазона, например, от приблизительно положения 530 до приблизительно положения 840, от приблизительно положения 545 до приблизительно положения 830, от приблизительно положения 550 до приблизительно положения 820), от приблизительно положения 850 до приблизительно положения 950 (например, или любое подмножество аминокислот в пределах каждого диапазона, например, от приблизительно положения 860 до приблизительно положения 940, от приблизительно положения 870 до приблизительно положения 930, от приблизительно положения 880 до приблизительно положения 923) из аминокислотных последовательностей, описанных в данном документе, например, приведенных в любой из таблиц 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 или показанных на фигуре 1, или ее функциональный фрагмент. В некоторых вариантах осуществления по сути непатогенный белок содержит аминокислотную последовательность или ее функциональный фрагмент или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к от приблизительно положения 1 до приблизительно положения 150 (например, или любому подмножеству аминокислот в пределах каждого диапазона, описанного в данном документе), от приблизительно положения 150 до приблизительно положения 390, от приблизительно положения 390 до приблизительно положения 525, от приблизительно положения 525 до приблизительно положения 850, от приблизительно положения 850 до приблизительно положения 950 в аминокислотных последовательностях, описанных в данном документе, например, приведенных в любой из таблиц 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 или показанных на фигуре 1.

В некоторых вариантах осуществления по сути непатогенный белок содержит аминокислотную последовательность или ее функциональный фрагмент или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к любым из аминокислотных последовательностей или диапазонов аминокислот, описанных в данном документе, например, приведенных в любой из таблиц 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 или показанных на фигуре 1, где последовательность представляет собой функциональный домен или обеспечивает функцию, например, видовой, и/или тканевой, и/или клеточный тропизм, связывание и/или упаковку вирусного генома, ускользание от иммунологического надзора (неиммуногенность и/или толерантность), фармакокинетические характеристики, эндоцитоз и/или прикрепление к клетке, проникновение в ядро, внутриклеточное модулирование и локализацию, модулирование экзоцитоза, размножение, защиту нуклеиновой кислоты и их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления диапазоны аминокислот с меньшей идентичностью последовательности могут обеспечивать одно или несколько из свойств, описанных в данном документе, а также различия в клеточной/тканевой/видовой специфичности (например, тропизме).

Последовательность связывания белка

Стратегия, используемая многими вирусами, заключается в том, что вирусный капсидный белок распознает специфическую последовательность связывания белка в своем геноме. Например, в вирусах с несегментированными геномами, таких как вирус L-A дрожжей, имеется вторичная структура (стебель-петля) и специфическая последовательность на 5'-конце генома, обе из которых используются для связывания вирусного капсидного белка. В то же время вирусы с сегментированными геномами, такие как Reoviridae, Orthomyxoviridae (вирус гриппа), буньявирусы и аренавирусы, нуждаются в упаковке каждого из сегментов генома. Некоторые вирусы используют область комплементарности сегментов, способствующую включению вирусом по одной из каждого вида геномных молекул. Другие вирусы имеют специфические сайты связывания для каждого из различных сегментов. См., например, Curr Opin Struct Biol. 2010 Feb; 20(1): 114-120; и Journal of Virology (2003), 77(24), 13036-13041.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент кодирует последовательность связывания белка, которая связывается с по сути непатогенным белком. В некоторых вариантах осуществления последовательность связывания белка облегчает упаковку генетического элемента в белковую наружную часть. В некоторых вариантах осуществления последовательность связывания белка специфично связывает область, богатую аргинином, по сути непатогенного белка. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит последовательность связывания белка, описанную в примере 8. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит последовательность связывания белка, характеризующуюся по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к консервативному домену 5'-UTR или GC-богатому домену последовательности анелловируса (например, показанной в любой из таблиц 1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 177-247 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 1 (например, нуклеотидам 3415-3570 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 1). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 174-244 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 3 (например, нуклеотидам 3691-3794 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 3). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 170-240 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 5 (например, нуклеотидам 3632-3753 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 5). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 174-244 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 7 (например, нуклеотидам 3733-3853 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 7). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 171-241 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 9 (например, нуклеотидам 3644-3758 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 9). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 323-393 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 11 (например, нуклеотидам 2868-2929 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 11). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к нуклеотидной последовательности консервативного домена 5'-UTR анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 117-187 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13). В вариантах осуществления последовательность связывания белка характеризуется по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью последовательности по отношению к GC-богатой нуклеотидной последовательности анелловируса из таблицы 13 (например, нуклеотидам 3054-3172 последовательности нуклеиновой кислоты из таблицы 13).

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к последовательности нуклеиновой кислоты, показанной в таблице 16-1 и/или на фигуре 21. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты из консенсусной последовательности 5'-UTR, показанной в таблице 16-1, где каждый из X₁, X₂, X₃, X₄ и X₅ независимо представляет собой любой нуклеотид, например, где X₁=G или T, X₂=C или A, X₃=G или A, X₄=T или C и X₅=A, C или T. В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к консенсусной последовательности 5'-UTR, показанной в таблице 16-1. В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к иллюстративной последовательности 5'-UTR TTV, показанной в таблице 16-1. В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к последовательности 5'-UTR TTV-CT30F, показанной в таблице 16-1. В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к последовательности 5'-UTR TTV-HD23a, показанной в таблице 16-1. В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к последовательности 5'-UTR TTV-JA20, показанной в таблице 16-1. В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к последовательности 5'-UTR TTV-TJN02, показанной в таблице 16-1. В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к последовательности 5'-UTR TTV-tth8, показанной в таблице 16-1.

Таблица 16-1. Иллюстративные последовательности 5'-UTR из анелловирусов

Источник Последовательность SEQ ID NO: Консенсусная CGGGTGCCGX₁AGGTGAGTTTACACACCG
X₂AGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCX₃GGA
CTGGCCGGGCX₄X₅TGGG
X₁=G или T
X₂=C или A
X₃=G или A
X₄=T или C
X₅=A, C или T 715 Иллюстративная последовательность TTV CGGGTGCCGGAGGTGAGTTTACACACCGCAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTWTGGG 703 TTV-CT30F CGGGTGCCGTAGGTGAGTTTACACACCGCAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTATGGG 704 TTV-HD23a CGGGTGCCGGAGGTGAGTTTACACACCGCAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCCCTGGG 705 TTV-JA20 CGGGTGCCGGAGGTGAGTTTACACACCGCAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTTTGGG 706 TTV-TJN02 CGGGTGCCGGAGGTGAGTTTACACACCGCAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTATGGG 707 TTV-tth8 CGGGTGCCGGAGGTGAGTTTACACACCGAAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCAGGACTGGCCGGGCTTTGGG 708

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к последовательности нуклеиновой кислоты, показанной в таблице 16-2 и/или на фигуре 22. В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты из консенсусной GC-богатой последовательности, показанной в таблице 16-1, где каждый из X₁, X₄, X₅, X₆, X₇, X₁₂, X₁₃, X₁₄, X₁₅, X₂₀, X₂₁, X₂₂, X₂₆, X₂₉, X₃₀ и X₃₃ независимо представляет собой любой нуклеотид, и где каждый из X₂, X₃, X₈, X₉, X₁₀, X₁₁, X₁₆, X₁₇, X₁₈, X₁₉, X₂₃, X₂₄, X₂₅, X₂₇, X₂₈, X₃₁, X₃₂ и X₃₄ независимо отсутствует или представляет собой любой нуклеотид. В некоторых вариантах осуществления каждый из одного или нескольких из (например, всех из) X₁ - X₃₄ независимо представляет собой нуклеотид, определенный в таблице 16-2 (или отсутствует). В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к консенсусной GC-богатой последовательности, показанной в таблице 16-1. В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к иллюстративной GC-богатой последовательности TTV, показанной в таблице 16-1 (например, полной последовательности, фрагменту 1, фрагменту 2, фрагменту 3 или любой их комбинации, например, фрагментам 1-3 по порядку). В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к GC-богатой последовательности TTV-CT30F, показанной в таблице 16-1 (например, полной последовательности, фрагменту 1, фрагменту 2, фрагменту 3, фрагменту 4, фрагменту 5, фрагменту 6, фрагменту 7, фрагменту 8 или любой их комбинации, например, фрагментам 1-7 по порядку). В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к GC-богатой последовательности TTV-HD23a, показанной в таблице 16-1 (например, полной последовательности, фрагменту 1, фрагменту 2, фрагменту 3, фрагменту 4, фрагменту 5, фрагменту 6 или любой их комбинации, например, фрагментам 1-6 по порядку). В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к GC-богатой последовательности TTV-JA20, показанной в таблице 16-1 (например, полной последовательности, фрагменту 1, фрагменту 2 или любой их комбинации, например, фрагментам 1 и 2 по порядку). В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к GC-богатой последовательности TTV-TJN02, показанной в таблице 16-1 (например, полной последовательности, фрагменту 1, фрагменту 2, фрагменту 3, фрагменту 4, фрагменту 5, фрагменту 6, фрагменту 7, фрагменту 8 или любой их комбинации, например, фрагментам 1-8 по порядку). В вариантах осуществления генетический элемент (например, последовательность связывания белка генетического элемента) содержит последовательность нуклеиновой кислоты, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75% (например, по меньшей мере 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичностью по отношению к GC-богатой последовательности TTV-tth8, показанной в таблице 16-1 (например, полной последовательности, фрагменту 1, фрагменту 2, фрагменту 3, фрагменту 4, фрагменту 5, фрагменту 6 или любой их комбинации, например, фрагментам 1-6 по порядку).

Эффектор

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент может содержать одну или несколько последовательностей, которые кодируют функциональную нуклеиновую кислоту, например, экзогенный эффектор, например, терапевтическое средство, например, регуляторную нуклеиновую кислоту, например, цитотоксические или цитолитические РНК или белок. В некоторых вариантах осуществления функциональная нуклеиновая кислота представляет собой некодирующую РНК.

В некоторых вариантах осуществления последовательность, кодирующая экзогенный эффектор, вставлена в генетический элемент, например, в сайте вставки, описанном в примере 10, 12 или 22. В вариантах осуществления последовательность, кодирующая экзогенный эффектор, вставлена в генетический элемент в некодирующей области, например, в некодирующей области, расположенной в 3'-направлении от открытых рамок считывания и в 5'-направлении от GC-богатой области генетического элемента, в 5'-некодирующей области, расположенной выше TATA-бокса, в 5'-UTR, в 3'-некодирующей области, расположенной ниже поли(A)-сигнала или выше GC-богатой области. В вариантах осуществления последовательность, кодирующая экзогенный эффектор, вставлена в генетический элемент приблизительно в положении нуклеотида 3588 плазмиды TTV-tth8, например, описанной в данном документе, или приблизительно в положении нуклеотида 2843 плазмиды TTMV-LY2, например, описанной в данном документе. В вариантах осуществления последовательность, кодирующая экзогенный эффектор, вставлена в генетический элемент в положениях или в пределах положений нуклеотидов 336-3015 плазмиды TTV-tth8, например, описанной в данном документе, или в положениях или в пределах положений нуклеотидов 242-2812 плазмиды TTV-LY2, например, описанной в данном документе. В некоторых вариантах осуществления последовательность, кодирующая экзогенный эффектор, замещает часть открытой рамки считывания (например, ORF, описанной в данном документе, например, ORF1, ORF1/1, ORF1/2, ORF2, ORF2/2, ORF2/3 и/или ORF2t/3, показанной в любой из таблиц 1-14) или ее всю.

В некоторых вариантах осуществления последовательность, кодирующая экзогенный эффектор, содержит 100-2000, 100-1000, 100-500, 100-200, 200-2000, 200-1000, 200-500, 500-1000, 500-2000 или 1000-2000 нуклеотидов. В некоторых вариантах осуществления экзогенный эффектор представляет собой полезную нагрузку в виде нуклеиновой кислоты или белка, например, описанную в примере 11.

Регуляторная нуклеиновая кислота

В некоторых вариантах осуществления регуляторные нуклеиновые кислоты модифицируют экспрессию эндогенного гена и/или экзогенного гена. В одном варианте осуществления регуляторная нуклеиновая кислота целенаправленно воздействует на ген хозяина. Регуляторные нуклеиновые кислоты могут включать в себя без ограничения нуклеиновую кислоту, которая гибридизируется с эндогенным геном (например, miRNA, siRNA, мРНК, lncRNA, РНК, ДНК, антисмысловую РНК, gRNA, описанные в других разделах данного документа), нуклеиновую кислоту, которая гибридизируется с экзогенной нуклеиновой кислотой, такой как вирусная ДНК или РНК, нуклеиновую кислоту, которая гибридизируется с РНК, нуклеиновую кислоту, которая препятствует транскрипции генов, нуклеиновую кислоту, которая препятствует трансляции РНК, нуклеиновую кислоту, которая стабилизирует РНК или дестабилизирует РНК, например, посредством целенаправленного воздействия для разрушения, и нуклеиновую кислоту, которая модулирует ДНК- или РНК-связывающий фактор. В вариантах осуществления регуляторная нуклеиновая кислота кодирует miRNA.

В некоторых вариантах осуществления регуляторная нуклеиновая кислота содержит РНК или РНК-подобные структуры, в типичном случае содержащие 5-500 пар оснований (в зависимости от структуры конкретной РНК, например, miRNA длиной 5-30 п. о., lncRNA длиной 200-500 п. о.), и может иметь последовательность нуклеиновых оснований, идентичную (или комплементарную) или практически идентичную (или по сути комплементарную) по отношению к кодирующей последовательности в экспрессируемом гене-мишени в клетке или по отношению к последовательности, кодирующей экспрессируемый ген-мишень в клетке.

В некоторых вариантах осуществления регуляторная нуклеиновая кислота содержит последовательность нуклеиновой кислоты, например, направляющей РНК (gRNA). В некоторых вариантах осуществления компонент, целенаправленно воздействующий на ДНК, содержит направляющую РНК или нуклеиновую кислоту, кодирующую направляющую РНК. Короткая синтетическая РНК, представляющая собой gRNA, может состоять из "каркасной" последовательности, требуемой для связывания с неполным эффекторным компонентом, и определяемой пользователем целенаправленно воздействующей последовательности длиной ∼20 нуклеотидов для геномной мишени. На практике последовательности направляющих РНК, как правило, разрабатывают таким образом, чтобы они имели длину 17-24 нуклеотида (например, 19, 20 или 21 нуклеотид) и были комплементарными по отношению к последовательности нуклеиновой кислоты-мишени. Специализированные генераторы и алгоритмы для создания gRNA являются коммерчески доступными для применения в разработке эффективных направляющих РНК. Редактирование генов также осуществляли с помощью химерных "одиночных направляющих РНК" ("sgRNA"), сконструированной (синтетической) одиночной молекулы РНК, которая имитирует встречающийся в природе комплекс crRNA-tracrRNA и содержит как tracrRNA (для связывания с нуклеазой), так и по меньшей мере одну crRNA (для направления нуклеазы к последовательности, которая служит мишенью для редактирования). Также было продемонстрировано, что химически модифицированные sgRNA являются эффективными в редактировании генома; см., например, Hendel et al. (2015) Nature Biotechnol. 985-991.

Регуляторная нуклеиновая кислота включает в себя gRNA, которая распознает специфические последовательности ДНК (например, последовательности, прилегающие к промотору, энхансеру, сайленсеру или репрессору гена или расположенные в них).

Определенные регуляторные нуклеиновые кислоты могут ингибировать экспрессию генов путем биологического процесса РНК-интерференции (RNAi). Молекулы для RNAi включают в себя РНК или РНК-подобные структуры, в типичном случае содержащие 15-50 пар оснований (как, например, приблизительно 18-25 пар оснований) и имеющие последовательность нуклеиновых оснований, идентичную (комплементарную) или практически идентичную (по сути комплементарную) кодирующей последовательности в экспрессируемом гене-мишени в клетке. Молекулы для RNAi включают в себя без ограничения короткие интерферирующие РНК (siRNA), двухнитевые РНК (dsRNA), микроРНК (miRNA), короткие шпилечные РНК (shRNA), меродуплексы и субстраты Dicer (патенты США №№ 8084599, 8349809 и 8513207).

Длинные некодирующие РНК (lncRNA) определяются как транскрипты, не кодирующие белок, длиной более 100 нуклеотидов. Это в некоторой степени произвольное ограничение позволяет отличить lncRNA от малых регуляторных РНК, таких как микроРНК (miRNA), короткие интерферирующие РНК (siRNA) и другие короткие РНК. Как правило, большинство (~78%) lncRNA характеризуются как тканеспецифические. Дивергентные lncRNA, которые транскрибируются в противоположном направлении по отношению к близлежащим генам, кодирующим белок (составляют значительную долю ~20% от всех lncRNA в геномах млекопитающих), вероятно, могут регулировать транскрипцию близлежащего гена.

Генетический элемент может кодировать регуляторные нуклеиновые кислоты с последовательностью, по сути комплементарной или полностью комплементарной всему эндогенному гену или продукту гена (например, мРНК) или его фрагменту. Регуляторные нуклеиновые кислоты могут дополнять последовательности на границе между интронами и экзонами с целью предотвращения созревания вновь образованных ядерных РНК-транскриптов определенных генов до мРНК для транскрипции. Регуляторные нуклеиновые кислоты, которые являются комплементарными по отношению к определенным генам, могут гибридизироваться с мРНК, кодирующей этот ген, и предотвращать его трансляцию. Антисмысловая регуляторная нуклеиновая кислота может представлять собой ДНК, РНК или их производное или гибрид.

Длина регуляторной нуклеиновой кислоты, которая гибридизируется с транскриптом, представляющим интерес, может составлять от 5 до 30 нуклеотидов, от приблизительно 10 до 30 нуклеотидов или приблизительно 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 или более нуклеотидов. Степень идентичности регуляторной нуклеиновой кислоты по отношению к транскрипту-мишени должна составлять по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95%.

Генетический элемент может кодировать регуляторные нуклеиновые кислоты, например, молекулу микроРНК (miRNA), идентичную смежным нуклеотидам гена-мишени в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 25. В некоторых вариантах осуществления последовательность miRNA целенаправленно воздействует на мРНК и начинается с динуклеотида AA, характеризуется содержанием GC приблизительно 30-70% (приблизительно 30-60%, приблизительно 40-60% или приблизительно 45%-55%) и не характеризуется высоким процентным значением идентичности по отношению к какой-либо нуклеотидной последовательности, отличной от мишени в геноме млекопитающего, в который она подлежит введению, к примеру, определенной с помощью стандартного поиска BLAST.

В некоторых вариантах осуществления регуляторная нуклеиновая кислота представляет собой по меньшей мере одну miRNA, например, 2, 3, 4, 5, 6 или больше. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит последовательность, которая кодирует miRNA, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью нуклеотидной последовательности по отношению к любой из нуклеотидных последовательностей, или последовательность, комплементарную последовательности, описанной в данном документе, например, в таблице 18.

Таблица 18. Примеры регуляторных нуклеиновых кислот, например, miRNA

Номер доступа штамма Иллюстративная подпоследовательность нуклеотидов Пре-miRNA SEQ ID NO: 5'-плечо miRNA согласно MiRdup SEQ ID NO: 3'-плечо miRNA согласно MiRdup SEQ ID NO: AB008394.1 AB008394_3475_3551 GCCAUUUUAAGUAGCUGACGUCAAGGAUUGACGUAAAGGUUAAAGGUCAUCCUCGGCGGAAGCUACACAAAAUGGU 300 AGUAGCUGACGU
CAAGGAUUGAC(5') 395 CAUCCUCGGCGG
AAGCUACACAA
(3') 490 AB008394.1 AB008394_3579_3657 GCGUACGUCACAAGUCACGUGGAGGGGACCCGCUGUAACCCGGAAGUAGGCCCCGUCACGUGACUUACCACGUGUGUA 301 CAAGUCACGUGG
AGGGGACCCG(5') 396 GGCCCCGUCACG
UGACUUACCAC
(3') 491 AB017613.1 AB017613_3462_3539 GCCAUUUUAAGUAGCUGACGUCAAGGAUUGACGUGAAGGUUAAAGGUCAUCCUCGGCGGAAGCUACACAAAAUGGUG 302 AAGUAGCUGACG
UCAAGGAUUGACG(5') 397 UCAUCCUCGGCG
GAAGCUACACAA
(3') 492 AB017613.1 AB017613_3566_3644 GCACACGUCAUAAGUCACGUGGUGGGGACCCGCUGUAACCCGGAAGUAGGCCCCGUCACGUGAUUUGUCACGUGUGUA 303 AUAAGUCACGUG
GUGGGGACCCG(5') 398 GGCCCCGUCACG
UGAUUUGUCAC
(3') 493 AB025946.1 AB025946_3534_3600 CUUCCGGGUCAUAGGUCACACCUACGUCACAAGUCACGUGGGGAGGGUUGGCGUAUAGCCCGGAAG 304 UGGGGAGGGUUG
GCGUAUAGCCCG
GA(3') 399 CCGGGUCAUAGG
UCACACCUACGU
CAC(5') 494 AB025946.1 AB025946_3730_3798 GCCGGGGGGCUGCCGCCCCCCCCGGGGAAAGGGGGGGGCCCCCCCCGGGGGGGGGUUUGCCCCCCGGC 305 CCCCCCCCGGG
GGGGGGUUU
GCCC(3') 400 GGCUGCCGCCCC
CCCCGGGGAAAG
GGGG(5') 495 AB028668.1 AB028668_3537_3615 AUACGUCAUCAGUCACGUGGGGGAAGGCGUGCCUAAACCCGGAAGCAUCCUCGUCCACGUGACUGUGACGUGUGUGGC 306 AUCAGUCACGU
GGGGGAAGG
CGUGC(5') 401 AUCCUCGUCCAC
GUGACUGUGA(3') 496 AB028669.1 AB028669_3440_3513 CAUUUUAAGUAAGGCGGAAGCAGCUCGGCGUACACAAAAUGGCGGCGGAGCACUUCCGGCUUGCCCAAAAUGG 307 AAGUAAGGCGGA
AGCAGCUCGG(5') 402 GAGCACUUCCGG
CUUGCCCAA(3') 497 AB028669.1 AB028669_3548_3619 GUCACAAGUCACGUGGGGAGGGUUGGCGUUUAACCCGGAAGCCAAUCCUCUUACGUGGCCUGUCACGUGAC 308 AGUCACGUGGGG
AGGGUUGGC(5') 403 CAAUCCUCUUAC
GUGGCCUG(3') 498 AB037926.1 AB037926_162_232 CGACCGCGUCCCGAAGGCGGGUACCCGAGGUGAGUUUACACACCGAGGUUAAGGGCCAAUUCGGGCUUGG 309 CCCGAAGGCG
GGUACCCGA
GGU(5') 404 CGAGGUUAAGGG
CCAAUUCGGGC
U(3') 499 AB037926.1 AB037926_3454_3513 CGCGGUAUCGUAGCCGACGCGGACCCCGUUUUCGGGGCCCCCGCGGGGCUCUCGGCGCG 310 UAUCGUAGCCGA
CGCGGACCCCG(5') 405 GGGCCCCCGCG
GGGCUCUCGG
CG(3') 500 AB037926.1 AB037926_3531_3609 CGCCAUUUUGUGAUACGCGCGUCCCCUCCCGGCUUCCGUACAACGUCAGGCGGGGCGUGGCCGUAUCAGAAAAUGGCG 311 AUUUUGUGAUAC
GCGCGUCCCC
UCCC(5') 406 GCGGGGCGUGGC
CGUAUCAGAAAA
UGG(3') 501 AB037926.1 AB037926_3637_3714 GCUACGUCAUAAGUCACGUGACUGGGCAGGUACUAAACCCGGAAGUAUCCUCGGUCACGUGGCCUGUCACGUAGUUG 312 AAGUCACGUGAC
UGGGCAGGU(5') 407 CCUCGGUCACGU
GGCCUGU(3') 502 AB038621.1 AB038621_3511_3591 GGCUSUGACGUCAAAGUCACGUGGGRAGGGUGGCGUUAAACCCGGAAGUCAUCCUCGUCACGUGACCUGACGUCACAGCC 313 UGACGUCAAAGU
CACGUGGGRAGG
GU(5') 408 CCUCGUCACGUG
ACCUGACGUCAC
AG(3') 503 AB038622.1 AB038622_227_293 GCCCGUCCGCGGCGAGAGCGCGAGCGAAGCGAGCGAUCGAGCGUCCCGUGGGCGGGUGCCGAAGGU 314 GAUCGAGCGUCC
CGUGGGCGGG
U(3') 409 CCGUCCGCGGCG
AGAGCGCGAGC
GA(5') 504 AB038622.1 AB038622_3510_3591 GGUUGUGACGUCAAAGUCACGUGGGGAGGGCGGCGUUAAACCCGGAAGUCAUCCUCGUCACGUGACCUGACGUCACGGCC 315 UGACGUCAAAGU
CACGUGGGGAGG
GCGG(5') 410 AUCCUCGUCACG
UGACCUGACGUC
ACG(3') 505 AB038623.1 AB038623_228_295 GCCCGUCCGCGGCGAGAGCGCGAGCGAAGCGAGCGAUCGAGCGUCCCGUGGGCGGGUGCCGUAGGUG 316 GAUCGAGCGUCC
CGUGGGCGGGU(3') 411 CCGUCCGCGGCG
AGAGCGCGAGCG
A(5') 506 AB038624.1 AB038624_228_295 GCCCGUCCGCGGCGAGAGCGCGAGCGAAGCGAGCGAUCGAGCGUCCCGUGGGCGGGUGCCGUAGGUG 317 GAUCGAGCGUCC
CGUGGGCGGGU(3') 412 CCGUCCGCGGCG
AGAGCGCGAGCG
A(5') 507 AB038624.1 AB038624_3511_3592 GGCUGUGACGUCAAAGUCACGUGGGGAGGGCGGCGUUAAACCCGGAAGUCAUCCUCGUCACGUGACCUGACGUCACGGCC 318 UGACGUCAAAGU
CACGUGGGGAGG
GCGG(5') 413 AUCCUCGUCACG
UGACCUGACGUC
ACG(3') 508 AB041957.1 AB041957_3414_3493 AGACCACGUGGUAAGUCACGUGGGGGCAGCUGCUGUAAACCCGGAAGUAGCUGACCCGCGUGACUGGUCACGUGACCUG 319 ACGUGGUAAGUC
ACGUGGGGGCAG
CU(5') 414 CUGACCCGCGUG
ACUGGUCACGUG
A(3') 509 AB049608.1 AB049608_3199_3277 CGCCAUUUUAUAAUACGCGCGUCCCCUCCCGGCUUCCGUACUACGUCAGGCGGGGCGUGGCCGUAUUAGAAAAUGGUG 320 AUUUUAUAAUAC
GCGCGUCCCC
UCC(5') 415 CGGGGCGUGGCC
GUAUUAGAAAAU
GG(3') 510 AB050448.1 AB050448_3393_3465 UAAGUAAGGCGGAACCAGGCUGUCACCCUGUGUCAAAGGUCAAGGGACAGCCUUCCGGCUUGCACAAAAUGG 321 AAGGGACAGCCU
UCCGGCUUGC(3') 416 AGUAAGGCGGAA
CCAGGCUGUCAC
CCUGU(5') 511 AB054647.1 AB054647_3537_3615 UGCCUACGUCAUAAGUCACGUGGGGACGGCUGCUGUAAACACGGAAGUAGCUGACCCGCGUGACUUGUCACGUGAGCA 322 CAUAAGUCACGU
GGGGACGGCU
GCU(5') 417 UAGCUGACCCGC
GUGACUUGUCA
C(3') 512 AB054648.1 AB054648_3439_3511 UUGUGUAAGGCGGAACAGGCUGACACCCCGUGUCAAAGGUCAGGGGUCAGCCUCCGCUUUGCACCAAAUGGU 323 UAAGGCGGAACA
GGCUGACACCCC(5') 418 GGUCAGCCUCCGC
UUUGCA(3') 513 AB054648.1 AB054648_3538_3617 UACCUACGUCAUAAGUCACGUGGGAAGAGCUGCUGUGAACCUGGAAGUAGCUGACCCGCGUGGCUUGUCACGUGAGUGC 324 UACGUCAUAAGU
CACGUGGGAAGA
GCUG(5') 419 GCUGACCCGCGU
GGCUUGUCACGU
GAGU(3') 514 AB064595.1 AB064595_116_191 UUUUCCUGGCCCGUCCGCGGCGAGAGCGCGAGCGAAGCGAGCGAUCGGGCGUCCCGAGGGCGGGUGCCGGAGGUG 325 UCGGGCGUCCCG
AGGGCGGGUG(3') 420 GGCCCGUCCGCG
GCGAGAGCGCGA
G(5') 515 AB064595.1 AB064595_3283_3351 AAAGUGAGUGGGGCCAGACUUCGCCAUAGGGCCUUUAACUUCCGGGUGCGUCUGGGGGCCGCCAUUUU 326 AAAGUGAGUGGG
GCCAGACUUCGC
C(5') 421 UCCGGGUGCGUC
UGGGGGCCGCCA
UUU(3') 516 AB064595.1 AB064595_3427_3500 GUGACGUUACUCUCACGUGAUGGGGGCGUGCUCUAACCCGGAAGCAUCCUCGACCACGUGACUGUGACGUCAC 327 CUCUCACGUGAU
GGGGGCGUGC(5') 422 AUCCUCGACCAC
GUGACUGUG(3') 517 AB064595.1 AB064595_41_116 AGCGUCUACUACGUACACUUCCUGGGGUGUGUCCUGCCACUGUAUAUAAACCAGAGGGGUGACGAAUGGUAGAGU 328 UCUACUACGUAC
ACUUCCUGGGGU
GUGU(5') 423 AUAAACCAGAGG
GGUGACGAAUGG
UAGAGU(3') 518 AB064596.1 AB064596_3424_3497 GUGACGUCAAAGUCACGUGGUGACGGCCAUUUUAACCCGGAAGUGGCUGUUGUCACGUGACUUGACGUCACGG 329 UGGCUGUUGUCA
CGUGACUUGA(3') 424 CAAAGUCACGUG
GUGACGGCCAU
(5') 519 AB064597.1 AB064597_3191_3253 GCUUUAGACGCCAUUUUAGGCCCUCGCGGGCACCCGUAGGCGCGUUUUAAUGACGUCACGGC 330 AGACGCCAUUUU
AGGCCCUCGCGG
(5') 425 GUAGGCGCGUUU
UAAUGACGUCAC
GG(3') 520 AB064597.1 AB064597_3221_3294 CACCCGUAGGCGCGUUUUAAUGACGUCACGGCAGCCAUUUUGUCGUGACGUUUGAGACACGUGAUGGGGGCGU 331 UGUCGUGACGUU
UGAGACACGUGA
U(3') 426 UAGGCGCGUUUU
AAUGACGUCACG
GCAG(5') 521 AB064597.1 AB064597_3262_3342 GUCGUGACGUUUGAGACACGUGAUGGGGGCGUGCCUAAACCCGGAAGCAUCCCUGGUCACGUGACUCUGACGUCACGGCG 332 UGACGUUUGAGA
CACGUGAUGGGG
GCGUGC(5') 427 AUCCCUGGUCAC
GUGACUCUGACG
UCACG
(3') 522 AB064598.1 AB064598_3179_3256 CGAAAGUGAGUGGGGCCAGACUUCGCCAUAAGGCCUUUAACUUCCGGGUGCGUGUGGGGGCCGCCAUUUUAGCUUCG 333 AGUGAGUGGGGC
CAGACUUCGC(5') 428 GCGUGUGGGGGC
CGCCAUUUUAGC
UU(3') 523 AB064598.1 AB064598_3323_3399 CUGUGACGUCAAAGUCACGUGGGGAGGGCGGCGUGUAACCCGGAAGUCAUCCUCGUCACGUGACCUGACGUCACGG 334 UGUGACGUCAAA
GUCACGUGGGGA
GGGCGG(5') 429 UCAUCCUCGUCA
CGUGACCUGACG
UCACG(3') 524 AB064598.1 AB064598_3412_3485 CUGUCCGCCAUCUUGUGACUUCCUUCCGCUUUUUCAAAAAAAAAGAGGAAGUAUGACGUAGCGGCGGGGGGGC 335 AAAAGAGGAAGU
AUGACGUAGCGG
CGG(3') 430 CGCCAUCUUGUG
ACUUCCUUCCGC
UUUUU(5') 525 AB064599.1 AB064599_108_175 GGUAGAGUUUUUUCCGCCCGUCCGCAGCGAGGACGCGAGCGCAGCGAGCGGCCGAGCGACCCGUGGG 336 AGCGAGCGGCCG
AGCGACCCG(3') 431 UAGAGUUUUUUC
CGCCCGUCCG(5') 526 AB064599.1 AB064599_3389_3469 GCUGUGACGUUUCAGUCACGUGGGGAGGGAACGCCUAAACCCGGAAGCGUCCCUGGUCACGUGAUUGUGACGUCACGGCC 337 UUCAGUCACGUG
GGGAGGGAACG
C(5') 432 GUCCCUGGUCAC
GUGAUUGUGAC
(3') 527 AB064599.1 AB064599_3483_3546 CCGCCAUUUUGUGACUUCCUUCCGCUUUUUCAAAAAAAAAGAGGAAGUGUGACGUAGCGGCGG 338 AAAAGAGGAAGU
GUGACGUAGCG
G(3') 433 CAUUUUGUGACU
UCCUUCCGCUUU
UU(5') 528 AB064600.1 AB064600_3378_3456 GACUGUGACGUCAAAGUCACGUGGGGAGGGCGGCGUGUAACCCGGAAGUCAUCCUCGUCACGUGACCUGACGUCACGG 339 UGUGACGUCAAA
GUCACGUGGGG
AGGGCGG(5') 434 UCAUCCUCGUCA
CGUGACCUGACG
UCACG(3') 529 AB064600.1 AB064600_3469_3542 CUGUCCGCCAUCUUGUGACUUCCUUCCGCUUUUUCAAAAAAAAAGAGGAAGUAUGACGUGGCGGCGGGGGGGC 340 AAAAGAGGAAGU
AUGACGUGGCG
G(3') 435 CCGCCAUCUUGU
GACUUCCUUCCG
CUUUUU(5') 530 AB064601.1 AB064601_3318_3398 GGUUGUGACGUCAAAGUCACGUGGGGAGGGCGGCGUGUAACCCGGAAGUCAUCCUCGUCACGUGACCUGACGUCACGGCC 341 UGACGUCAAAGU
CACGUGGGGAG
GGCGG(5') 436 AUCCUCGUCACG
UGACCUGACGUC
ACG(3') 531 AB064601.1 AB064601_3412_3477 CCCGCCAUCUUGUGACUUCCUUCCGCUUUUUCAAAAAAAAAGAGGAAGUGUGACGUAGCGGCGGG 342 AAAAAAGAGGAA
GUGUGACGUAG
CGGCGG(3') 437 CGCCAUCUUGUG
ACUUCCUUCCGC
UUUUUC(5') 532 AB064602.1 AB064602_125_192 GCCCGUCCGCGGCGAGAGCGCGAGCGAAGCGAGCGAUCGAGCGUCCCGUGGGCGGGUGCCGUAGGUG 343 GAUCGAGCGUCC
CGUGGGCGGG
U(3') 438 CCGUCCGCGGCG
AGAGCGCGAGCG
A(5') 533 AB064602.1 AB064602_3368_3446 GACUGUGACGUCAAAGUCACGUGGGGAGGAGGGCGUGUAACCCGGAAGUCAUCCUCGUCACGUGACCUGACGUCACGG 344 UGUGACGUCAAA
GUCACGUGGGG
AGGAGGG(5') 439 UCAUCCUCGUCA
CGUGACCUGACG
UCACG(3') 534 AB064603.1 AB064603_3385_3447 UCGCGUCUUAGUGACGUCACGGCAGCCAUCUUGGUCCUGACGUCACUGUCACGUGGGGAGGG 345 UUGGUCCUGACG
UCACUGUCA(3') 440 CUUAGUGACGUC
ACGGCAGCCAU
(5') 535 AB064603.1 AB064603_3422_3498 UGACGUCACUGUCACGUGGGGAGGGAACACGUGAACCCGGAAGUGUCCCUGGUCACGUGACAUGACGUCACGGCCG 346 CGUCACUGUCAC
GUGGGGAGGGA
ACAC(5') 441 GUCCCUGGUCAC
GUGACAUGACGU
C(3') 536 AB064604.1 AB064604_3436_3514 CGCCAUUUUAAGUAAGCAUGGCGGGCGGUGAUGUCAAAUGUUAAAGGUCACAGCCGGUCAUGCUUGCACAAAAUGGCG 347 UAAGUAAGCAUG
GCGGGCGGUGA
U(5') 442 CACAGCCGGUCA
UGCUUGCACAAA
(3') 537 AB064605.1 AB064605_3440_3518 CGCCAUUUUAAGUAAGCAUGGCGGGCGGUGACGUGCAAUGUCAAAGGUCACAGCCUGUCAUGCUUGCACAAAAUGGCG 348 AAGUAAGCAUGG
CGGGCGGUGA(5') 443 ACAGCCUGUCAU
GCUUGCACAA(3') 538 AB064606.1 AB064606_3377_3449 CCAUCUUAAGUAGUUGAGGCGGACGGUGGCGUCGGUUCAAAGGUCACCAUCAGCCACACCUACUCAAAAUGG 349 UAAGUAGUUGAG
GCGGACGGUGG
C(5') 444 CACCAUCAGCCA
CACCUACUCAAA
(3') 539 AB064607.1 AB064607_3502_3569 GCCUGUCAUGCUUGCACAAAAUGGCGGACUUCCGCUUCCGGGUCGCCGCCAUAUUUGGUCACGUGAC 350 UCAUGCUUGCAC
AAAAUGGCGGA
CUUCCG(5') 445 CGGGUCGCCGCC
AUAUUUGGUCAC
GUGA(3') 540 AF079173.1 AF079173_3475_3551 GCCAUUUUAAGUAGCUGACGUCAAGGAUUGACGUAAAGGUUAAAGGUCAUCCUCGGCGGAAGCUACACAAAAUGGU 351 AGUAGCUGACGU
CAAGGAUUGA
C(5') 446 CAUCCUCGGCGG
AAGCUACACAA
(3') 541 AF116842.1 AF116842_3475_3551 GCCAUUUUAAGUAGCUGACGUCAAGGAUUGACGUAAAGGUUAAAGGUCAUCCUCGGCGGAAGCUACACAAAAUGGU 352 AGUAGCUGACGU
CAAGGAUUGA
C(5') 447 CAUCCUCGGCGG
AAGCUACACAA
(3') 542 AF116842.1 AF116842_3579_3657 GCAUACGUCACAAGUCACGUGGGGGGGACCCGCUGUAACCCGGAAGUAGGCCCCGUCACGUGACUUACCACGUGUGUA 353 ACAAGUCACGUG
GGGGGGACCCG
(5') 448 GGCCCCGUCACG
UGACUUACCAC
(3') 543 AF122913.1 AF122913_3475_3551 GCCAUUUUAAGUAGCUGACGUCAAGGAUUGACGUGAAGGUUAAAGGUCAUCCUCGGCGGAAGCUACACAAAAUGGU 354 AAGUAGCUGACG
UCAAGGAUUGAC
G(5') 449 UCAUCCUCGGCG
GAAGCUACACAA
(3') 544 AF122913.1 AF122913_3579_3657 GCACACGUCAUAAGUCACGUGGUGGGGACCCGCUGUAACCCGGAAGUAGGCCCCGUCACGUGAUUUGUCACGUGUGUA 355 AUAAGUCACGUG
GUGGGGACCCG
(5') 450 GGCCCCGUCACG
UGAUUUGUCAC
(3') 545 AF122914.1 AF122914_3476_3552 GCCAUUUUAAGUCAGCUCUGGGGAGGCGUGACUUCCAGUUCAAAGGUCAUCCUCACCAUAACUGGCACAAAAUGGC 356 AAGUCAGCUCUG
GGGAGGCGUGAC
UU(5') 451 GUCAUCCUCACC
AUAACUGGCACA
A(3') 546 AF122915.1 AF122915_3475_3551 GCCAUUUUAAGUAGCUGACGUCAAGGAUUGACGUAAAGGUUAAAGGUCAUCCUCGGCGGAAGCUACACAAAAUGGU 357 AGUAGCUGACGU
CAAGGAUUGA
C(5') 452 CAUCCUCGGCGG
AAGCUACACAA
(3') 547 AF122915.1 AF122915_3579_3657 GCAUACGUCACAAGUCACGUGGAGGGGACACGCUGUAACCCGGAAGUAGGCCCCGUCACGUGACUUACCACGUGUGUA 358 CAAGUCACGUGG
AGGGGACACG(5') 453 GGCCCCGUCACG
UGACUUACCAC
(3') 548 AF122916.1 AF122916_3458_3537 GCGCCAUGUUAAGUGGCUGUCGCCGAGGAUUGACGUCACAGUUCAAAGGUCAUCCUCGACGGUAACCGCAAACAUGGCG 359 UGUUAAGUGGCU
GUCGCCGAGGAU
UGA(5') 454 AUCCUCGACGGU
AACCGCAAACAU
G(3') 549 AF122916.1 AF122916_3565_3641 CAUGCGUCAUAAGUCACAUGACAGGGGUCCACUUAAACACGGAAGUAGGCCCCGACAUGUGACUCGUCACGUGUGU 360 UAAGUCACAUGA
CAGGGGUCCA(5') 455 GGCCCCGACAUG
UGACUCGUC(3') 550 AF122916.1 AF122916_91_164 UGGCAGCACUUCCGAAUGGCUGAGUUUUCCACGCCCGUCCGCGGAGAGGGAGCCACGGAGGUGAUCCCGAACG 361 CGGAGAGGGAGC
CACGGAGGUG(3') 456 AGCACUUCCGAA
UGGCUGAGUUU
UCCA(5') 551 AF122917.1 AF122917_3369_3447 GCCAUUUUAAGUCAGCGCUGGGGAGGCAUGACUGUAAGUUCAAAGGUCAUCCUCACCGGAACUGACACAAAAUGGCCG 362 AAGUCAGCGCUG
GGGAGGCAUGA
(5') 457 AUCCUCACCGGA
ACUGACACAA(3') 552 AF122918.1 AF122918_3460_3540 GCCAUCUUAAGUGGCUGUCGCCGAGGAUUGACGUCACAGUUCAAAGGUCAUCCUCGGCGGUAACCGCAAAGAUGGCGGUC 363 UCUUAAGUGGCU
GUCGCCGAGGAU
UGAC(5') 458 CAUCCUCGGCGG
UAACCGCAAAGA
UG(3') 553 AF122918.1 AF122918_3566_3642 AUACGUCAUAAGUCACAUGUCUAGGGGUCCACUUAAACACGGAAGUAGGCCCCGACAUGUGACUCGUCACGUGUGU 364 AAGUCACAUGUC
UAGGGGUCCAC
U(5') 459 UAGGCCCCGACA
UGUGACUCGU(3') 554 AF122919.1 AF122919_3370_3447 CCAUUUUAAGUAAGGCGGAAGCAGCUGUCCCUGUAACAAAAUGGCGGCGACAGCCUUCCGCUUUGCACAAAAUGGAG 365 AAGUAAGGCGGA
AGCAGCUGUC
C(5') 460 ACAGCCUUCCGC
UUUGCACAA(3') 555 AF122920.1 AF122920_3460_3540 GCCAUCUUAAGUGGCUGUCGCUGAGGAUUGACGUCACAGUUCAAAGGUCAUCCUCGGCGGUAACCGCAAAGAUGGCGGUC 366 AUCUUAAGUGGC
UGUCGCUGAGGA
UUGAC(5') 461 CAUCCUCGGCGG
UAACCGCAAAGA
UGG(3') 556 AF122920.1 AF122920_3565_3641 CAUACGUCAUAAGUCACAUGACAGGAGUCCACUUAAACACGGAAGUAGGCCCCGACAUGUGACUCGUCACGUGUGU 367 UAAGUCACAUGA
CAGGAGUCCAC
U(5') 462 UAGGCCCCGACA
UGUGACUCGUC
(3') 557 AF122921.1 AF122921_3459_3540 CGCCAUCUUAAGUGGCUGUCGCCGAGGAUUGGCGUCACAGUUCAAAGGUCAUCCUCGGCGGUAACCGCAAAGAUGGCGGU 368 AAGUGGCUGUCG
CCGAGGAUUG(5') 463 UCCUCGGCGGUA
ACCGCAAA(3') 558 AF122921.1 AF122921_3565_3641 CAUACGUCAUAAGUCACAUGACAGGGGUCCACUUAAACACGGAAGUAGGCCCCGACAUGUGACUCGUCACGUGUGU 369 UAAGUCACAUGA
CAGGGGUCCA(5') 464 GGCCCCGACAUG
UGACUCGUC(3') 559 AF129887.1 AF129887_3579_3657 GCAUACGUCACAAGUCACGUGGGGGGGACCCGCUGUAACCCGGAAGUAGGCCCCGUCACGUGACUUACCACGUGGUGU 370 ACAAGUCACGUG
GGGGGGACCC
G(5') 465 GGCCCCGUCACG
UGACUUACCAC
(3') 560 AF247137.1 AF247137_3453_3530 CCGCCAUUUUAGGCUGUUGCCGGGCGUUUGACUUCCGUGUUAAAGGUCAAACACCCAGCGACACCAAAAAAUGGCCG 371 AUUUUAGGCUGU
UGCCGGGCGUU
UGAC
U(5') 466 UCAAACACCCAG
CGACACCAAAAA
AUGG(3') 561 AF247137.1 AF247137_3559_3636 CUACGUCAUAAGUCACGUGACAGGGAGGGGCGACAAACCCGGAAGUCAUCCUCGCCCACGUGACUUACCACGUGGUG 372 AUAAGUCACGUG
ACAGGGAGGG
G(5') 467 CCUCGCCCACGUG
ACUUACCAC(3') 562 AF247138.1 AF247138_3455_3532 GCCAUUUUAAGUAGGUGACGUCCAGGACUGACGUAAAGUUCAAAGGUCAUCCUCGGCGGAACCUAUACAAAAUGGCG 373 AAGUAGGUGACG
UCCAGGACU(5') 468 CCUCGGCGGAA
CCUAUACAA(3') 563 AF247138.1 AF247138_3561_3637 CUACGUCAUAAGUCACGUGGGGACGGCUGUACUUAAACACGGAAGUAGGCCCCGUCACGUGAUUUACCACGUGGUG 374 CAUAAGUCACGU
GGGGACGGCUG
U(5') 469 GCCCCGUCACGU
GAUUUACCAC(3') 564 AF261761.1 AF261761_3431_3504 GCCAUUUUAAGUAAGGCGGAAGAGCUCUAGCUAUACAAAAUGGCGGCGGAGCACUUCCGCUUUGCCCAAAAUG 375 UAAGUAAGGCGG
AAGAGCUCUA
GCUA(5') 470 GCGGCGGAGCAC
UUCCGCUUUGCC
CAAA(3') 565 AF351132.1 AF351132_3475_3552 GCCAUUUUAAGUAGCUGACGUCAAGGAUUGACGUAGAGGUUAAAGGUCAUCCUCGGCGGAAGCUACACAAAAUGGUG 376 AGUAGCUGACGU
CAAGGAUUGAC
(5') 471 CAUCCUCGGCGG
AAGCUACACAA
(3') 566 AF351132.1 AF351132_3579_3657 GCAUACGUCACAAGUCACGUGGGGGGGACCCGCUGUAACCCGGAAGUAGGCCCCGUCACGUGACUUACCACGUGUGUA 377 ACAAGUCACGUG
GGGGGGACCCG
(5') 472 GGCCCCGUCACG
UGACUUACCAC
(3') 567 AF435014.1 AF435014_3344_3426 GGCGCCAUUUUAAGUAAGCAUGGCGGGCGGCGACGUCACAUGUCAAAGGUCACCGCACUUCCGUGCUUGCACAAAAUGGC 378 UAAGUAAGCAUG
GCGGGCGGCGA
C(5') 473 CACCGCACUUCC
GUGCUUGCACAA
A(3') 568 AF435014.1 AF435014_3453_3526 UGCUACGUCAUCGAGACACGUGGUGCCAGCAGCUGUAAACCCGGAAGUCGCUGACACACGUGUCUUGUCACGU 379 AUCGAGACACGU
GGUGCCAGCAG
CU(5') 474 UCGCUGACACAC
GUGUCUUGUCAC
(3') 569 AJ620212.1 AJ620212_3360_3438 GCCAUUUUAAGUAAGCACCGCCUAGGGAUGACGUAUAAGUUCAAAGGUCAUCCUCAGCCGGAACUUACACAAAAUGGU 380 UCAUCCUCAGCC
GGAACUUACACA
AAAUGG(3') 475 CAUUUUAAGUAA
GCACCGCCUAGG
GAUGAC(5') 570 AJ620212.1 AJ620212_3470_3542 ACGUCAUAUGUCACGUGGGGAGGCCCUGCUGCGCAAACGCGGAAGUAGGCCCCGUCACGUGUCAUACCACGU 381 AUAUGUCACGUG
GGGAGGCCCUGC
UG(5') 476 GUAGGCCCCGUC
ACGUGUCAUACC
AC(3') 571 AJ620218.1 AJ620218_3381_3458 CCAUUUUAAGUAAGGCGGAAGCAGCUCCACUUUCUCACAAAAUGGCGGCGGGGCACUUCCGGCUUGCCCAAAAUGGC 382 AAGUAAGGCGGA
AGCAGCUCCACU
UU(5') 477 GGCGGGGCACUU
CCGGCUUGCCCA
A(3') 572 AJ620226.1 AJ620226_3451_3523 CCAUUUUAAGUAAGGCGGAAGUUUCUCCACUAUACAAAAUGGCGGCGGAGCACUUCCGGCUUGCCCAAAAUG 383 AAGUAAGGCGGA
AGUUUCUCCACU
(5') 478 CGGCGGAGCACU
UCCGGCUUGCCC
AA(3') 573 AJ620227.1 AJ620227_3379_3451 CCAUCUUAAGUAGUUGAGGCGGACGGUGGCGUGAGUUCAAAGGUCACCAUCAGCCACACCUACUCAAAAUGG 384 UAAGUAGUUGAG
GCGGACGGUGGC
(5') 479 CACCAUCAGCCA
CACCUACUCAAA
(3') 574 AJ620231.1 AJ620231_3429_3505 CGCCAUCUUAAGUAGUUGAGGCGGACGGUGGCGUGAGUUCAAAGGUCACCAUCAGCCACACCUACUCAAAAUGGUG 385 UAAGUAGUUGAG
GCGGACGGUGG
(5') 480 ACCAUCAGCCAC
ACCUACUCAAA
(3') 575 AY666122.1 AY666122_3163_3236 UUUCGGACCUUCGGCGUCGGGGGGGUCGGGGGCUUUACUAAACAGACUCCGAGAUGCCAUUGGACACUGAGGG 386 GACCUUCGGCGU
CGGGGGGGUCGG
GGG(5') 481 GACUCCGAGAUG
CCAUUGGACACU
GAGG(3') 576 AY666122.1 AY666122_3388_3464 CCAUUUUAAGUAGGUGCCGUCCAGCACUGCUGUUCCGGGUUAAAGGGCAUCCUCGGCGGAACCUAUACAAAAUGGC 387 AUCCUCGGCGGA
ACCUAUA(3') 482 AGUAGGUGCCGU
CCAGCA(5') 577 AY666122.1 AY666122_3494_3567 CUACGUCAUCGAUGACGUGGGGAGGCGUACUAUGAAACGCGGAAGUAGGCCCCGCUACGUCAUCAUCACGUGG 388 AUCGAUGACGUG
GGGAGGCGUACU
AU(5') 483 AAGUAGGCCCCG
CUACGUCAUCA
UCAC(3') 578 AY823988.1 AY823988_3452_3525 CCAUUUUAAGUAAGGCGGAAGAGCUGCUCUAUAUACAAAAUGGCGGAGGAGCACUUCCGGCUUGCCCAAAAUG 389 UGGCGGAGGAGC
ACUUCCGGCUUG
(3') 484 AAGGCGGAAGAG
CUGCUCUAUAU
(5') 579 AY823988.1 AY823988_3554_3629 UGCCUACGUAACAAGUCACGUGGGGAGGGUUGGCGUAUAACCCGGAAGUCAAUCCUCCCACGUGGCCUGUCACGU 390 AACAAGUCACGU
GGGGAGGGUUGG
C(5') 485 CAAUCCUCCCAC
GUGGCCUGUCAC
(3') 580 AY823989.1 AY823989_3551_3623 UAAGUAAGGCGGAACCAGGCUGUCACCCCGUGUCAAAGGUCAGGGGUCAGCCUUCCGCUUUACACAAAAUGG 391 AGGGGUCAGCCU
UCCGCUUUA(3') 486 AAGGCGGAACCA
GGCUGUCACCCC
GU(5') 581 AY823989.1 AY823989_3551_3623 UAAGUAAGGCGGAACCAGGCUGUCACCCCGUGUCAAAGGUCAGGGGUCAGCCUUCCGCUUUACACAAAAUGG 392 AGGGGUCAGCCU
UCCGCUUUA(3') 487 AAGGCGGAACCA
GGCUGUCACCCC
GU(5') 582 DQ361268.1 DQ361268_3413_3494 GCAGCCAUUUUAAGUCAGCUUCGGGGAGGGUCACGCAAAGUUCAAAGGUCAUCCUCACCGGAACUGGUACAAAAUGGCCG 393 UAAGUCAGCUUC
GGGGAGGGUCA
C(5') 488 CAUCCUCACCGG
AACUGGUACAAA
(3') 583 DQ361268.1 DQ361268_3519_3593 UGCUACGUCAUAAGUGACGUAGCUGGUGUCUGCUGUAAACACGGAAGUAGGCCCCGCCACGUCACUUGUCACGU 394 UCAUAAGUGACG
UAGCUGGUGUCU
GCU(5') 489 UAGGCCCCGCCA
CGUCACUUGUCA
CG(3') 584

siRNA и shRNA имеют сходство с промежуточными соединениями в пути процессинга генов эндогенных микроРНК (miRNA) (Bartel, Cell 116:281-297, 2004). В некоторых вариантах осуществления siRNA могут функционировать в качестве miRNA и наоборот (Zeng et al., Mol Cell 9:1327-1333, 2002; Doench et al., Genes Dev 17:438-442, 2003). МикроРНК, такие как siRNA, используют RISC для снижения экспрессии генов-мишеней, однако, в отличие от siRNA, большинство miRNA животных не расщепляют мРНК. Вместо этого miRNA уменьшают выход белка посредством подавления трансляции или удаления поли(A) и разрушения мРНК (Wu et al., Proc Natl Acad Sci USA 103:4034-4039, 2006). Известные сайты связывания miRNA находятся в пределах 3'-UTR мРНК; по-видимому, miRNA целенаправленно воздействуют на сайты с практически абсолютной комплементарностью по отношению к нуклеотидам 2-8 с 5'-конца miRNA (Rajewsky, Nat Genet 38 Suppl:S8-13, 2006; Lim et al., Nature 433:769-773, 2005). Эта область известна как затравочная область. Поскольку siRNA и miRNA являются взаимозаменяемыми, экзогенные siRNA снижают экспрессию мРНК благодаря комплементарности по отношению к затравочной области siRNA (Birmingham et al., Nat Methods 3:199-204, 2006). Несколько сайтов-мишеней в 3'-UTR дают более сильное снижение экспрессии (Doench et al., Genes Dev 17:438-442, 2003).

Перечни известных последовательностей miRNA можно найти в базах данных, поддерживаемых исследовательскими организациями, такими как, среди прочих, Институт Сенгера, действующий под эгидой фонда Wellcome Trust, Центр биоинформатики Пенсильванского университета, Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга и Европейская молекулярно-биологическая лаборатория. Известные эффективные последовательности siRNA и когнатные сайты связывания также хорошо представлены в соответствующей литературе. Молекулы для RNAi без труда разрабатывают и получают с помощью технологий, известных в данной области техники. Кроме того, существуют вычислительные средства, которые повышают вероятность обнаружения эффективных и специфических мотивов последовательностей (Lagana et al., Methods Mol. Bio., 2015, 1269:393-412).

Регуляторная нуклеиновая кислота может модулировать экспрессию РНК, кодируемой геном. Поскольку многочисленные гены могут обладать некоторой степенью гомологии последовательностей друг с другом, в некоторых вариантах осуществления регуляторная нуклеиновая кислота может быть разработана для целенаправленного воздействия на класс генов с достаточной гомологией последовательностей. В некоторых вариантах осуществления регуляторная нуклеиновая кислота может содержать последовательность, которая характеризуется комплементарностью по отношению к последовательностям, которые являются общими среди различных генов-мишеней или являются уникальными для конкретного гена-мишени. В некоторых вариантах осуществления регуляторная нуклеиновая кислота может быть разработана для целенаправленного воздействия на консервативные области последовательности РНК, характеризующиеся гомологией между несколькими генами, что тем самым позволяет целенаправленно воздействовать на несколько генов в семействе генов (например, на различные изоформы генов, сплайс-варианты, мутантные гены и т. д.). В некоторых вариантах осуществления регуляторная нуклеиновая кислота может быть разработана для целенаправленного воздействия на последовательность, которая является уникальной для конкретной последовательности РНК одного гена.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент может содержать одну или несколько последовательностей, которые кодируют регуляторные нуклеиновые кислоты, которые модулируют экспрессию одного или нескольких генов.

В одном варианте осуществления gRNA, описанная в других разделах данного документа, используется в виде части системы CRISPR для редактирования генов. Для целей редактирования генов курон может быть разработан таким образом, чтобы он содержал одну или несколько последовательностей направляющих РНК, соответствующих желаемой последовательности ДНК-мишени; см., например, Cong et al. (2013) Science, 339:819-823; Ran et al. (2013) Nature Protocols, 8:2281-2308. Возможность прохождения Cas9-опосредованного расщепления ДНК, как правило, обеспечивается по меньшей мере приблизительно 16 или 17 нуклеотидами из последовательности gRNA; в случае с Cpf1 для осуществления выявляемого расщепления ДНК необходимо по меньшей мере приблизительно 16 нуклеотидов из последовательности gRNA.

Терапевтические пептиды или полипептиды

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит последовательность, которая кодирует терапевтический пептид или полипептид. Такие терапевтические средства включают в себя без ограничения малые пептиды, пептидомиметики (например, пептоиды), аминокислоты и аналоги аминокислот. Такие терапевтические средства, как правило, имеют молекулярную массу, составляющую менее чем приблизительно 5000 граммов на моль, молекулярную массу, составляющую менее чем приблизительно 2000 граммов на моль, молекулярную массу, составляющую менее чем приблизительно 1000 граммов на моль, молекулярную массу, составляющую менее чем приблизительно 500 граммов на моль, а также включают в себя соли, сложные эфиры и другие фармацевтически приемлемые формы таких соединений. Такие терапевтические средства могут включать в себя без ограничения нейромедиатор, гормон, лекарственное средство, токсин, вирусную или микробную частицу, синтетическую молекулу и их агонисты или антагонисты.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит последовательность, кодирующую пептид, например, терапевтический пептид. Пептиды могут быть линейными или разветвленными. Пептид имеет длину от приблизительно 5 до приблизительно 500 аминокислот, от приблизительно 15 до приблизительно 400 аминокислот, от приблизительно 20 до приблизительно 325 аминокислот, от приблизительно 25 до приблизительно 250 аминокислот, от приблизительно 50 до приблизительно 150 аминокислот или в любом диапазоне между этими значениями.

Некоторые примеры пептидов включают в себя без ограничения флуоресцентную метку или маркер, антиген, пептидное терапевтическое средство, синтетический пептид или пептид-аналог природного биологически активного пептида, пептид-агонист или пептид-антагонист, противомикробный пептид, целенаправленно воздействующий или цитотоксический пептид, пептид, индуцирующий разрушение или самоуничтожение, а также пептиды, индуцирующие разрушение или самоуничтожение. Пептиды, применимые в настоящем изобретении, описанные в данном документе, также включают в себя антигенсвязывающие пептиды, например, антигенсвязывающее антитело или антителоподобные фрагменты, такие как одноцепочечные антитела, нанотела (см., например, Steeland et al. 2016. Nanobodies as therapeutics: big opportunities for small antibodies. Drug Discov Today: 21(7):1076-113). Такие антигенсвязывающие пептиды могут связывать цитозольный антиген, ядерный антиген или внутриорганелльный антиген.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит последовательность, кодирующую белок, например, терапевтический белок. Некоторые примеры терапевтических белков могут включать в себя без ограничения гормон, цитокин, фермент, антитело, фактор транскрипции, рецептор (например, мембранный рецептор), лиганд, мембранный переносчик, секретируемый белок, пептид, белок-носитель, структурный белок, нуклеазу или их компонент.

В некоторых вариантах осуществления композиция или курон, описанные в данном документе, содержат полипептид, связанный с лигандом, который способен целенаправленно воздействовать на определенное местоположение, ткань или клетку.

Регуляторные последовательности

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит регуляторную последовательность, например, промотор или энхансер.

В некоторых вариантах осуществления промотор содержит последовательность ДНК, которая расположена рядом с последовательностью ДНК, которая кодирует продукт экспрессии. Промотор может быть функционально связан с прилегающей последовательностью ДНК. Промотор в типичном случае обеспечивает повышение количества продукта, экспрессируемого с последовательности ДНК, по сравнению с количеством экспрессируемого продукта при отсутствии промотора. Промотор из одного организма можно использовать для усиления экспрессии продукта с последовательности ДНК, которая происходит из другого организма. Например, промотор позвоночного можно использовать для экспрессии GFP медузы у позвоночных. Кроме того, один промоторный элемент может обеспечивать повышение количества продуктов, экспрессируемых с нескольких последовательностей ДНК, соединенных в тандем. Таким образом, один промоторный элемент может обеспечивать усиление экспрессии одного или нескольких продуктов. Многочисленные промоторные элементы хорошо известны средним специалистам в данной области.

В одном варианте осуществления желаемой является конститутивная экспрессия на высоком уровне. Примеры таких промоторов включают в себя без ограничения ретровирусный промотор/энхансер длинного концевого повтора (LTR) вируса саркомы Рауса (RSV), немедленно-ранний промотор/энхансер цитомегаловируса (CMV) (см., например, Boshart et al, Cell, 41:521-530 (1985)), промотор SV40, промотор гена дигидрофолатредуктазы, промотор гена цитоплазматического бета-актина и промотор гена фосфоглицераткиназы (PGK).

В другом варианте осуществления желаемыми могут быть индуцируемые промоторы. Индуцируемые промоторы представляют собой такие промоторы, которые регулируются экзогенно доставляемыми соединениями в цис- либо в транс-положении, в том числе без ограничения индуцируемый цинком промотор гена металлотионеина овцы (MT); индуцируемый дексаметазоном (Dex) промотор вируса опухоли молочной железы мышей (MMTV); систему полимераза/промотор T7 (WO 98/10088); репрессируемую тетрациклином систему (Gossen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547-5551 (1992); индуцируемую тетрациклином систему (Gossen et al., Science, 268:1766-1769 (1995), см. также Harvey et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 2:512-518 (1998)); индуцируемую RU486 систему (Wang et al., Nat. Biotech., 15:239-243 (1997) и Wang et al., Gene Ther., 4:432-441 (1997)) и индуцируемую рапамицином систему (Magari et al., J. Clin. Invest., 100:2865-2872 (1997); Rivera et al., Nat. Medicine. 2:1028-1032 (1996)). Другими типами индуцируемых промоторов, которые могут быть применимыми в таких условиях, являются индуцируемые промоторы, которые регулируются конкретным физиологическим состоянием, например, в зависимости от температуры, в острой фазе или только в клетках, в которых происходит репликация.

В некоторых вариантах осуществления используется нативный промотор для гена или последовательности нуклеиновой кислоты, представляющих интерес. Нативный промотор можно использовать в случае, если желательно, чтобы экспрессия гена или последовательности нуклеиновой кислоты имитировала нативную экспрессию. Нативный промотор можно использовать, если экспрессия гена или другой последовательности нуклеиновой кислоты должна регулироваться во времени или в зависимости от стадии развития, или тканеспецифичным образом, или в ответ на специфические транскрипционные стимулы. В дополнительном варианте осуществления для имитации нативной экспрессии также можно использовать другие нативные элементы, контролирующие экспрессию, такие как энхансерные элементы, сайты полиаденилирования или консенсусные последовательности Козак.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит ген, функционально связанный с тканеспецифическим промотором. Например, если желаемой является экспрессия в скелетной мышечной ткани, то может использоваться промотор, активный в мышечной ткани. Они включают в себя промоторы генов, кодирующих α-актин скелетных мышц, легкую цепь 2A миозина, дистрофин, мышечную креатинкиназу, а также синтетические промоторы, активные в мышечной ткани, обладающие более высокой активностью, чем промоторы, встречающиеся в природе. См. Li et al., Nat. Biotech., 17:241-245 (1999). Примеры промоторов, которые являются тканеспецифическими, известны, среди прочих, для печени (альбумин, Miyatake et al. J. Virol., 71:5124-32 (1997); коровый промотор вируса гепатита B, Sandig et al., Gene Ther. 3:1002-9 (1996); альфа-фетопротеин (AFP), Arbuthnot et al., Hum. Gene Ther., 7:1503-14 (1996)), костной ткани (остеокальцин, Stein et al., Mol. Biol. Rep., 24:185-96 (1997); костный сиалопротеин, Chen et al., J. Bone Miner. Res. 11:654-64 (1996)), лимфоцитов (CD2, Hansal et al., J. Immunol., 161:1063-8 (1998); тяжелая цепь иммуноглобулина; α-цепь T-клеточного рецептора), нейронов (промотор гена нейрон-специфической енолазы (NSE), Andersen et al. Cell. Mol. Neurobiol., 13:503-15 (1993); гена легкой цепи нейрофиламента, Piccioli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:5611-5 (1991); нейрон-специфического гена vgf, Piccioli et al., Neuron, 15:373-84 (1995)).

Генетический элемент может содержать энхансер, например, последовательность ДНК, которая расположена рядом с последовательностью ДНК, которая кодирует ген. Энхансерные элементы в типичном случае расположены выше промоторного элемента или могут быть расположены ниже кодирующей последовательности ДНК или в ее пределах (например, последовательности ДНК, транскрибируемой или транслируемой в продукт или продукты). Таким образом, энхансерный элемент может быть расположен на 100 пар оснований, на 200 пар оснований или на 300 или больше пар оснований выше или ниже последовательности ДНК, которая кодирует продукт. Энхансерные элементы могут обеспечивать повышение количества рекомбинантного продукта, экспрессируемого с последовательности ДНК, свыше повышенной экспрессии, обеспечиваемой промоторным элементом. Многочисленные энхансерные элементы легко доступны средним специалистам в данной области.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит один или несколько инвертированных концевых повторов (ITR), фланкирующих последовательности, кодирующие продукты экспрессии, описанные в данном документе. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит один или несколько длинных концевых повторов (LTR), фланкирующих последовательность, кодирующую продукты экспрессии, описанные в данном документе. Примеры промоторных последовательностей, которые можно использовать, включают в себя без ограничения ранний промотор вируса обезьян 40 (SV40), промотор вируса опухоли молочной железы мышей (MMTV), промотор длинного концевого повтора (LTR) вируса иммунодефицита человека (HIV), промотор MoMuLV, промотор вируса лейкоза птиц, немедленно-ранний промотор вируса Эпштейна-Барр и промотор вируса саркомы Рауса.

Белки репликации

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент курона, например, синтетического курона, может содержать последовательности, которые кодируют один или несколько белков репликации. В некоторых вариантах осуществления курон может реплицироваться посредством способа репликации по типу катящегося кольца, например, синтез лидирующей нити и запаздывающей нити не является сопряженным. В таких вариантах осуществления курон содержит три дополнительных элемента: i) ген, кодирующий инициаторный белок, ii) точку начала репликации двух нитей и iii) точку начала репликации одной нити. Белковый комплекс для репликации по типу катящегося кольца (RCR), содержащий белки репликации, связывается с лидирующей нитью и дестабилизирует точку начала репликации. Комплекс RCR расщепляет геном с образованием свободного 3'-OH-конца. Клеточная ДНК-полимераза инициирует репликацию вирусной ДНК со свободного 3'-OH-конца. После репликации генома комплекс RCR обеспечивает ковалентное закрывание петли. Это приводит к высвобождению кольцевой однонитевой исходной молекулы ДНК с положительной нитью и кольцевой двухнитевой молекулы ДНК, состоящей из отрицательной исходной нити и вновь синтезированной положительной нити. Однонитевая молекула ДНК может инкапсидироваться либо включаться во второй цикл репликации. См., например, Virology Journal 2009, 6:60 doi:10.1186/1743-422X-6-60.

Генетический элемент может содержать последовательность, кодирующую полимеразу, например, РНК-полимеразу или ДНК-полимеразу.

Другие последовательности

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент дополнительно содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую продукт (например, рибозим, терапевтическую мРНК, кодирующую белок, экзогенный ген).

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит одну или несколько последовательностей, которые влияют на видовой, и/или тканевой, и/или клеточный тропизм (например, последовательности капсидных белков), инфекционность (например, последовательности капсидных белков), подавление/активацию иммунной системы (например, регуляторные нуклеиновые кислоты), связывание и/или упаковку вирусного генома, ускользание от иммунологического надзора (неиммуногенность и/или толерантность), фармакокинетические характеристики, эндоцитоз и/или прикрепление к клетке, проникновение в ядро, внутриклеточное модулирование и локализацию, модулирование экзоцитоза, размножение и защиту нуклеиновой кислоты курона в организме хозяина или клетке-хозяине.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент может содержать другие последовательности, которые включают в себя ДНК, РНК или искусственные нуклеиновые кислоты. Другие последовательности могут включать в себя без ограничения геномную ДНК, кДНК или последовательности, которые кодируют тРНК, мРНК, рРНК, miRNA, gRNA, siRNA или другие молекулы для RNAi. В одном варианте осуществления генетический элемент содержит последовательность, кодирующую siRNA, для целенаправленного воздействия на другие локусы того же самого продукта экспрессии гена, на который воздействует регуляторная нуклеиновая кислота. В одном варианте осуществления генетический элемент содержит последовательность, кодирующую siRNA, для целенаправленного воздействия на другой продукт экспрессии гена по сравнению с регуляторной нуклеиновой кислотой.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент дополнительно содержит одну или несколько из следующих последовательностей: последовательность, которая кодирует одну или несколько miRNA, последовательность, которая кодирует один или несколько белков репликации, последовательность, которая кодирует экзогенный белок, последовательность, которая кодирует терапевтическое средство, регуляторную последовательность (например, промотор, энхансер), последовательность, которая кодирует одну или несколько регуляторных последовательностей, которые целенаправленно воздействуют на эндогенные гены (siRNA, lncRNA, shRNA), и последовательность, которая кодирует терапевтические мРНК или белок.

Другие последовательности могут иметь длину от приблизительно 2 до приблизительно 5000 нуклеотидов, от приблизительно 10 до приблизительно 100 нуклеотидов, от приблизительно 50 до приблизительно 150 нуклеотидов, от приблизительно 100 до приблизительно 200 нуклеотидов, от приблизительно 150 до приблизительно 250 нуклеотидов, от приблизительно 200 до приблизительно 300 нуклеотидов, от приблизительно 250 до приблизительно 350 нуклеотидов, от приблизительно 300 до приблизительно 500 нуклеотидов, от приблизительно 10 до приблизительно 1000 нуклеотидов, от приблизительно 50 до приблизительно 1000 нуклеотидов, от приблизительно 100 до приблизительно 1000 нуклеотидов, от приблизительно 1000 до приблизительно 2000 нуклеотидов, от приблизительно 2000 до приблизительно 3000 нуклеотидов, от приблизительно 3000 до приблизительно 4000 нуклеотидов, от приблизительно 4000 до приблизительно 5000 нуклеотидов или в любом диапазоне между этими значениями.

Экзогенный ген

Например, генетический элемент может содержать ген, ассоциированный с сигнальным биохимическим путем, например, ген или полинуклеотид, ассоциированный с сигнальным биохимическим путем. Примеры включают в себя ген или полинуклеотид, ассоциированный с заболеванием. Ген или полинуклеотид, "ассоциированный с заболеванием", относится к любому гену или полинуклеотиду, из которых образуются продукты транскрипции или трансляции на аномальном уровне или в аномальной форме в клетках, происходящих из тканей, пораженных заболеванием, по сравнению с контрольными тканями или клетками, не пораженными заболеванием. Он может представлять собой ген, который начинает экспрессироваться на аномально высоком уровне; он может представлять собой ген, который начинает экспрессироваться на аномально низком уровне, где измененная экспрессия коррелирует с возникновением и/или прогрессированием заболевания. Ген, ассоциированный с заболеванием, также относится к гену, имеющему мутацию(мутации) или генетическую вариацию, которые непосредственно отвечают за этиологию заболевания или находятся в неравновесном сцеплении с геном(генами), который(которые) отвечают за этиологию заболевания.

Примеры генов и полинуклеотидов, ассоциированных с заболеваниями, доступны от Института генетической медицины МакКьюсика-Натанса Университета Джонса Хопкинса (Балтимор, Мэриленд) и Национального центра биотехнологической информации Национальной библиотеки медицины (Бетесда, Мэриленд). Примеры генов и полинуклеотидов, ассоциированных с заболеваниями, приведены в таблицах A и B патента США № 8697359, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Информация в отношении конкретных заболеваний доступна от Института генетической медицины МакКьюсика-Натанса Университета Джонса Хопкинса (Балтимор, Мэриленд) и Национального центра биотехнологической информации Национальной библиотеки медицины (Бетесда, Мэриленд). Примеры генов и полинуклеотидов, ассоциированных с сигнальными биохимическими путями, приведены в таблицах A-С патента США № 8697359, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Помимо этого, генетические элементы могут кодировать целенаправленно воздействующие компоненты, описанные в других разделах данного документа. Это можно осуществлять, например, посредством вставки полинуклеотида, кодирующего сахарный фрагмент, гликолипид или белок, такой как антитело. Специалистам в данной области известны другие способы образования целенаправленно воздействующих компонентов.

Вирусная последовательность

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит по меньшей мере одну вирусную последовательность. В некоторых вариантах осуществления последовательность характеризуется гомологией или идентичностью по отношению к одной или нескольким последовательностям вируса, содержащего однонитевую ДНК, например, анелловируса, биднавируса, цирковируса, геминивируса, геномовируса, иновируса, микровируса, нановируса, парвовируса и спиравируса. В некоторых вариантах осуществления последовательность характеризуется гомологией или идентичностью по отношению к одной или нескольким последовательностям вируса, содержащего двухнитевую ДНК, например, аденовируса, ампуллавируса, асковируса, асфарвируса, бакуловируса, фузелловируса, глобуловируса, гуттавируса, гитрозавируса, герпесвируса, иридовируса, липотриксвируса, нимавируса и поксвируса. В некоторых вариантах осуществления последовательность характеризуется гомологией или идентичностью по отношению к одной или нескольким последовательностям РНК-содержащего вируса, например, альфавируса, фуровируса, вируса гепатита, гордеивируса, тобамовируса, тобравируса, трикорнавируса, рубивируса, бирнавируса, цистовируса, партитивируса и реовируса.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент может содержать одну или несколько последовательностей непатогенного вируса, например, вируса-симбионта, например, вируса-комменсала, например, нативного вируса, например, анелловируса. В результате недавних изменений номенклатуры три анелловируса, способных инфицировать клетки человека, были классифицированы как относящиеся к родам Alphatorquevirus (TT), Betatorquevirus (TTM) и Gammatorquevirus (TTMD) семейства вирусов Anelloviridae. До настоящего времени связь анелловирусов с каким-либо заболеванием человека не была установлена. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент может содержать последовательность с гомологией или идентичностью по отношению к торкутеновирусу (TT), безоболочечному вирусу, содержащему геном на основе кольцевой однонитевой отрицательно-полярной ДНК. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент может содержать последовательность с гомологией или идентичностью по отношению к вирусу SEN, индикаторному вирусу, TTV-подобному мини-вирусу и вирусу TT. Были описаны различные типы вирусов ТТ, в том числе вирус TT с генотипом 6, группа вирусов ТТ, TTV-подобный вирус DXL1 и TTV-подобный вирус DXL2. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент может содержать последовательность с гомологией или идентичностью по отношению к вирусам меньшего размера, торкутеноподобному мини-вирусу (TTM) или третьему вирусу с размером генома, промежуточным по отношению к TTV и TTMV, а именно торкутеноподобному миди-вирусу (TTMD). В некоторых вариантах осуществления генетический элемент может содержать одну или несколько последовательностей или фрагмент последовательности непатогенного вируса, характеризующиеся по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% и 99% идентичностью нуклеотидной последовательности по отношению к любой из нуклеотидных последовательностей, описанных в данном документе, например, в таблице 19.

Таблица 19. Примеры вирусных последовательностей, например, кодирующих капсидные белки. В первой колонке указан штамм по его номеру доступа к полному геному. Во второй колонке указан номер доступа белка, кодируемого ORF, приведенной в третьей колонке. В четвертой колонке показана последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая ORF, приведенную в третьей колонке.

№ штамма № доступа № ORF Последовательность SEQ ID NO: AF079173.1 AAC28466.1 ORF2 ATGGCTGAGTTTTCCACGCCCGTCCGCAGCGGTGAAGCCACGGAGGGAGATCACCGCGTCCCGAGGGCGGGTGCCGAAGGTGAGTTTACACACCGAAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTATGGGCAAGGCTCTGAAAAAAGCATGTTTATTGGCAGGCATTACAGAAAGAAAAGGGCGCTGTCACTGTGTGCTGTGCGAACAACAAAGAAGGCTTGCAAACTACTAATAGTAATGTGGACCCCACCTCGCAATGATCAACAGTACCTTAACTGGCAATGGTACTCAAGTGTACTTAGCCCCCACGCTGCTATGTGCGGGTGTCCCGACGCTGTCGCTCATTTTAATCATCTTGCTTCTGTGCTTCGTGCCCCGCAAAACCCACCCCCTCCCGGTCCCCAGCGAAACCTGCCCCTCCGACGGCTGCCGGCTCTCCCGGCTGCGCCAGAGGCGCCCGGAGATAGAGCACCATGGCCTATGGCTGGTGGCGCCGAAGGAGAAGACGGTGGCGCAGGTGGAGACCCAGACCATGGAGGCCCCGCTGGAGGACCCGAAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGCCACCGCAGAAACGTAA 585 AF129887.1 AAD20025.1 ORF2 ATGGCTGGGTTTTCCACGCCCGTCCGCAGCGGTGAAGCCACGGAGGGAGCTCAGCGCGTCCCGAGGGCGGGTGCCGAAGGTGAGTTTACACACCGCAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTATGGGCAAGACTCTGAAAAATGCATTTTTATCGGCAGGCATTACAGAAAGAAAAAGGCACTGTCACTGTGTGCAGTGCGAGCAACACAGAAGGCTTGCAAACTTCTAAAAGTTATGTGGAGCCCTCCCCGCAACGATGAACATTACCTTAAGGGACAATGGTACTCAAGTATACTTAGCTCTCACTCTGCTTTCTGTGGCTGCCCCGATGCTGTCGCTCACTTCAATCATCTTGCTACTGTACTTCGTGCTCCGGAAAACCCGGGACCCCCCGGGGGACATCGACCTTCTCCGCTCCGGGTCCTACCCGCTCTCCCGGCTGCTCCCGAGGCGCCCGGTGATCGAGCGCCATGGCCTATGGGTTGTGGAGGAGACGGCGAAGGAGGTGGAAGAGGTGGAGACGCAGACGGTGGAGACGCCGCTGGAGGACCCGCCGACGCAGACCTGCTGGACGCCGTAGACGCCGCAGAACAGTAA 586 AF116842.1 AAD29635.1 ORF2 ATGGCTGAGTTTTCCACGCCCGTCCGCAGCGGTGAAGCCACGGAGGGAGATTACCGCGTCCCGAGGGCGGGTGCCGAAGGTGAGTTTACACACCGAAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTATGGGCAAGGCTCTGAAAAAAGCATGTTTATTGGCAGGCATTACAGAAAGAAAAGGGCGCTGTCACTGTGTGCTGTGCGAACAACAAAGAAGGCTTGCAAACTACTAATAGTAATGTGGACCCCACCTCGCAATGATCAACAGTACCTTAACTGGCAATGGTACTCAAGTGTACTTAACCCCCACGCTGCTATGTTCGGGTGTCCCGACGCTGTCGCTCATTTTAATCATCTTGCTTCTGTGCTTCGTGCCCCGCAAAACCCACCCCCTCCCGGTCCCCAGCGAAACCTGCCCCTCCGACGGGTGCCGGCTCTCCCGGCTGCGCCAGAGGCGCCCGGAGATAGAGCACCATGGCCTATGGCTTGTGGCACCGAAGGAGAAGACGGTGGCGCAGGTGGAAACGCACACCATGGAAGCGCCGCTGGAGGACCCGAAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGCCGCCGCAGAAACGTAA 587 AB026345.1 BAA85661.1 ORF2 ATGTTTATTGGCAGGCATTACAGAAAGAAAAGGGCGCTGTCACTGTGTGCTGTGCGAACAACAAAGAAGGCTTGCAAACTACTAATAGTAATGTGGACCCCACCTCGCAATGATCAACAGTACCTTAACTGGCAATGGTACTCAAGTGTACTTAGCTCCCACGCTGCTATGTGCGGGTGTCCCGACGCTGTCGCTCATTTTAATCATCTTGCTTCTGTGCTTCGTGCCCCGCAAAACCCACCCCCTCCCGGTCCCCAGCGAAACCTGCCCCTCCGACGGCTGCCGGCTCTCCCGGCTGCGCCAGAGGCGCCCGGAGATAGAGCACCATGGCCTATGGCTGGTGGCGCCGAAGGAGAAGACGGTGGCGCAGGTGGAGACGCAGACCATGGAGGCGCCGCTGGAGGACCCGAAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGCCGCCGCAGAAACGTAA 588 AB026346.1 BAA85663.1 ORF2 ATGTTTATTGGCAGGCATTACAGAAAGAAAAGGGCGCTGTCACTGTGTGCTGTGCGAACAACAAAGAAGGCTTGCAAACTACTAATACTAATGTGGACCCCACCTCGCAATGACCAACAGTACCTTAACTGGCAATGGTACTCAAGTATACTTAGCTCCCACGCTGCTATGTGCGGGTGTCCCGACGCTGTCGCTCATTTTAATCATCTTGCGTCTGTGCTTCGTGCCCCGCAAAACCCACCCCCTCCCGGTCCCCAGCGAAACCTGCCCCTCCGACGGCTGCCGGCTCTCCCGGCTGCGCCAGAGGCGCCCGGAGATAGAGCACCATGGCCTATGGCTGGTGGCGCCGAAGGAGAAGACGGTGGCGCAGGTGGAGACGCAGACCATGGAGGCGCCGCTGGAGGACCCGAAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGCCGCCGCAGAAACGTAA 589 AB026347.1 BAA85665.1 ORF2 ATGTTTATTGGCAGGCATTACAGAAAGAAAAGGGCGCTGTCACTGTGTGCTGTGCGAACAACAAAGAAGGCTTGCAAACTACTAATACTAATGTGGACCCCACCTCGCAATGACCAACAGTACCTTAACTGGCAATGGTACTCAAGTATACTTAGCTCCCACGCTGCTATGTGCGGGTGTCCCGACGCTGTCGCTCATTTTAATCATCTTGCTTCTGTGCTTCGTGCCCCGCAAAACCCACCCCCTCCCGGTCCCCAGCGAAACCTGCCCCTCCGACGGCTGCCGGCTCTCCCGGCTGCGCCAGAGGCGCCCGGAGATAGAGCGCCATGGCCTATGGCTGGTGGCGCCGAAGGAGAAGACGGTGGCGCAGGTGGAGACGCAGACCATGGAGGCGCCGCTGGAGGACCCGAAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGCCGCCGCAGAAACGTAA 590 AB038622.1 BAA93585.1 ORF2 ATGCCGTGGAGACCGCCGGTACATAACGTTCCAGGTCGCGAAAATCAATGGTTTGCAGCGTTTTTTCACTCGCATGCTTCTTTCTGCGGCTGTGGTGACCCTGTTGGGCATATTAACAGCATTGCTCCTCGCTTTCCTAACGCCGGTCCACCGAGACCACCTCCAGGGCTAGAGCAGCAGAACCCCGAGGGCCCGACGGGTCCCGGAGGTCCCCCCGCCATCTTGCCAGCTCTGCCGGCCCCGGCAGACCCTGAACCGCCGCCACGGCTTGGTGGTGGGGCAGATGGAGGCGCCGCTGGAGGCCTCGCTATCGCAGACGCACCTGGAGGGTACGAAGAAGACGACCTAGACGAACTTTTCGCCGCCGCCGCCGAGGACGATATGTGA 591 AB038623.1 BAA93588.1 ORF2 ATGCCGTGGAGACCGCCGGCACATAACGTTCCGGGTAGGGAAAATCAATGGTTCGCAGCTGTGTTTCACTCGCATGCTTCTTGGTGCGGCTGTGGTGACGTTGTTGGGCATCTTAATACCATTGCTACTCGCTTTCCTAACGCCGGTCCCCCGAGACCACCTCCAGGGCTAGACCAGCAGAACCCCGAGGGCCCGGCGGGTCCCGGAGGTCCCCCCGCCATCTTGCCTGCTCTGCCGGCCCCGGCAGACCCTGAACCGCCGCCACGGCGTGGTGGTGGGGCAGATGGAGGCGTCGATGGAGGCCTCGCTATCGCAAACGCACCTGGAGATTACGGAGACGACGACCTAGACGAACTTTTCGCCGCCGCCGCCGAAGACAATATGTGA 592 AB038624.1 BAA93591.1 ORF2 ATGCCGTGGAAACCGCCGCGACATAACGTTCCGGGTAGGGAAAACCAATGGTTTGCAGCAGTGTTTCACTCGCATGCTTCTTGGTGCGGCTGTGCTGACGTTGTTGGCCATCTTAATAGCATTGCTACTCGCTTTCCTAACATCGGTCCCCCGAGACCACCTCCAGGGCTAGACCAGCAGAACCCCGAGGGCCCGGCGGGTCCCGGAGGTCCCCCCGCCATCTTGCCTGCTCTGCCGGCCCCGGCAAACCCTGAACCGCCGCCACGGCGTGGTGGTGGGGCAGATGGAGGCGCCGCTGGAGGCCTCGCTATCGCAGACGCACCTGGAGGGTACGCAGAAGACGACCTAGACGAACTTTTCGCCGCCGCCGCCGAGGACGATATGTGA 593 AF254410.1 AAF71534.1 ORF2 ATGTTTCCTGGTAGGATCCACAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTATTGTCCCCACTGCACCCTGCACCGAAAACTCGCCGGGTTATGAGCTGGTCTCGTCCAATACACGATGCCCCAGCCATTGAGCGTAACTGGTGGGAATCCACAGCTCGATCCCACGCATGTTGCTGTGGCTGCGGTAATTTTGTTAATCATATTAATGTACTGGCTAATCGGTATGGCTTTACTGGCTCCGCGCACACGCCGGGTGGTCCCCGGCCGAGGCCCCCGACAGTGAGCTCTGGTCCCAGTACTTCCTACCGACACCCCGAGACCGGCTTTACCATGGCATGGGGATACTGGTGGAGAAGGCGCTTCTGCGACCGAGGAGACGCTGGAAGAAGGTGGCGGCGCCGCCGAGACTACAACCCAGAAGATCTCGACGCTCTGTTCGACGCCCTCGACGAAGAGTAA 594 AB050448.1 BAB19927.1 ORF2 ATGAGCTTTGTAGAACCCTTACTAACCAGCACCCACAGAGAGATAGCATACTACCATGGCTGTGTTCAGATGCACAAAGCCTTCTGTGGGTGTGACAACTTTCTTACCCACCTGCAACGCATAACAACATACATCTCTGCTAACCAACACACTCCACCCAGCACACCCTCAAACACCCTCCGTAGAGCCCGGGCCCTGCCCGCGGCTCCGGAGCCAGCTCCATGGCGTGGACCTGGTGGTGGCAGAGGAGGCGCCGAAGGTGGCCGTGGAGAAGGAGAAGGTGGAGAAGACTACGCACAAGAAGACCTAGACGCCTTGTTCGACGCCGTCGCAAGAGATACAGAGTAA 595 AY026465.1 AAK01941.1 ORF2 ATGCACTTTTCTCGAATAAACAGAAAGAAAAAGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAGACCTCCGGTGCACAATGTCACGGGGATCCAGCGCCTGTGGTACGAGTCCTTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTATACTTCACATTACTACACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGTCATCGGGAGTAGACCCCGGCCCCAATATCCGTCGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAGCCCTCACAGGTTGATTCCAGACCGGCCCTGCCATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGCGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTAGACCAGCTCGTCGGCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 596 AY026466.1 AAK01943.1 ORF2 ATGCACTTTTCTAGGATACAAAGAAAGAAAAGGCTATTGCTACTGCAGACACTGCCAGCTTCAAAGAAAACTAGGCAACTTCTGAGAGGTATGTGGAGCCCACCCACAGACGATGAACGTGTCCGTGAGCGTAAATGGCTCCTCTCAGTTTTTCAGTCTCACTGTGCTTTCTGTGGCTGCAATGATCCTATCGGTCACCTTTGTCGCTTGGCTACTCTGTCTAACCGCCCGGAGAGCCCGGGGCCCTCCGGAGGACCCCGTACTCCTCAGATCCGGCACCTACCCGCTCTCCCGGCTGCTCCCCAAGAGCCCGGTGATCGAGCACCATGGCCTATGGCTGGTGGGCCCGGAGACGGAGACGCTGGCGCCGCTGGAAGCGCAGGCCCTGGAGACGCCGATGGAGGACCCGCAGACGCAGACCTCGTCGCCGCTATAGACGCCGCAGACATGTAA 597 AF345521.1 AAK11697.1 Orf2 ATGCACTTTCGCAGAGTCTCAGCGAAAAGGAAACTGCTACTGCTTCCTCTGCACCCTGCATCGCAGACACCTGCCATGAGCTTCAGGGCGCCCTCTCTTAATGCCGGTCAACGAGAGCAGCTATGGTTCGAGTCCATCGTCCGATCCCATGACAGTTATTGCGGGTGTGGTGATACTGTCGCTCATTTTAATAACATTGCTACTCGCTTTAACTATCTGCCTGTTACCTCCTCGCCTCTGGATCCTTCCTCGGGCCCGCCGCGAGGCCGTCCAGCGCTCCGCGCACTCCCGGCTCTGCCAGCGGCACCCTCCACCCCCTCTACTAGCCGACCATGGCGTGGTGGGGCAGATGGAGAAGGTGGCCGCGGCGCCGGTGGAGGAGATGGCGGCGCCGCCGTAGAAGGAGACTACCAACAAGAAGAACTCGACGAGCTGTTCGCGGCCTTGGAAGACGACCAAGAAAGACGGTAA 598 AF345522.1 AAK11699.1 Orf2 ATGTTTCTTGGCAGGGCCTGGAGAAAGAAAAGGCAAGTGCCACTGCCGACACTGCCAGTGGTGCCGCTTCCACAACCTTCACCTATGAGCAGCCAGTGGAGACCCCCGGTTCACAATGTCCAGGGGCTGGAGCGCAATTGGTGGGAGTGCTTCTTCCGTTCTCATGCTTGTTTTTGTGGCTGTGGTGATGCTATTACTCATATTAATCATCTGGCGACTCGTTTTGGACGTCCTCCTACTACCTCAACTCCCCGAGGACCGCAGGCACCTCCAGTGACTCCGTACCCGGCCCTGCCGGCCCCAGAGCCTAGCCCTGAGCCATGGCGTGGCGCCGGTGGCGATGGCGGCCGTGGTGGAGACGCCGGAGGCGCCGCCGGTGGAGAAGGAGACGGAGGAGACCCAGACGACGCCGCCCTTATCGACGCCGTCGACCTCGCAGAGTAA 599 AF345525.1 AAK11705.1 Orf2 ATGTTTCTTGGTAAAATTTACAGACAGAAAAGGAAAGTGCCACTGTACGGCCTGCCAGCTCCAAAGAAAAAACCACCTACTGCTATGAGCCACTGGAGCAGACCCGTCCACCATGCAACGGGGATCGAGCACCTCTGGTACCAGTCTGTTATTAACAGCCATTCTGCTAGCTGCGGTTGTGGCGATCCTGTACGCCACTTTACTTATCTTGCTGAGAGGTATGGCTTTGCCCCAACTTCCCGGGCCCCGCCGGTAGCCCCAACGCCCACCATCCGTAGAGCCAGGCCCGCGCCTGCCGCTCCGGAGCCCCGTGCCCTACCATGGCATGGGGATGGTGGAGACGAAGGCGCAAGTGGTGGTGGAGACGCCGGTTCGCCCGAAGCAGACTTCGCAGACGACGGATTAGACGCCCTCGTCGCCGCACTCGACGAAGAACAGTAA 600 AF345527.1 AAK11709.1 Orf2 ATGTTTCTCGGCAGGCCTTACAGAAAGAAGAGGCAAGTGCCACTGCCTGGCGTGCACCATCCACCGCACCCACGGCCTAGCATGAGCCACCACTGGCGGGAGCCCATCGACAATGTCCCCAACCGGGAGAGGCACTGGCTCGGGTCCGTCCTCCGAGGCCACCGAGCTTTTTGTGGTTGTCGGGATCCTGTGCTTCATTTTACTAATCTGGTTGCACGTTACAATCTTCAGGGCGGTGGTCCCTCAGCGGGTAGTCTTAGGGATCCGCCGCCACTGAGGAGGGCGCTGCCGCCACCGCCGTCCCCCCGACCGCCATGTCCTGGTGGGGATGGCGCCGCCGATGGTGGTGGAAGCCACGGAGGCGATGGAGACGCAGGAGGGCGCGCCGCCCGAGACGACTACCGCGACGACGATATAGAAGACCTACTCGCCGCTATCGAGGCAGACGAGTAA 601 AF345528.1 AAK11711.1 Orf2 ATGCGATTTTCTCGAATTTATCGCAGAAAGAAGAGGCTACTGCCACTGCTACTGGTGCCAACAGAACCGAAAGAACAATTTGTGATGAGCTGGCGCTGTCCCTTAGAAAATGCCTATAAGAGGGAAATTAACTTCCTCAGAGGGTGCCAAATGCTTCACACTTGTTTTTGTGGTTGTGATGATTTTATTAATCATATTATTCGCCTACAAAATCTTCACGGGAATTTACACCAACCCACCGGCCCGTCCACACCTCCAGTAGGCCGTAGAGCTCTGGCCCTGCCGGCAGCTCCGGAACCATGGCGTGGAGATGGTGGTGGGCCCGAAGGCGACCGAACCGCCGATGGACCCGCAGACGCTGGAGGAGACTACGCACCCGGAGACCTAGACGACCTGTTCGCCGCCGCCGCCGCCGACCAAGAGTAA 602 AF345529.1 AAK11713.1 Orf2 ATGGGCAACGCTCTTAGGGTATTCATTCTTAAAATGTTTATCGGCAGGGCCTACCGCCACAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGTCCGCACTGCGAGCTCCACAGGCGTCTCGGAGGGCTATGAGTTGGAGACCCCCTGTACACGATGCGCCCGGCATCGAGCGCAATTGGTACGAGGCCTGTTTCAGAGCCCACGCTGGAACTTGTGGCTGTGGCAATTTTATTATGCACATTAATCTTCTGGCTGGGCGTTATGGTTTTACTCCGGTATCAGCACCACCAGGTGGTCCTCCTCCGGGCACCCCGCAGATAAGGAGAGCCAGACCTAGTCCCGCCGCGCCCGAACAGCCCCAGGCCCTACCATGGCATGGGGATGGTGGAGACGGTGGCGCCGGTGGCCCACCAGACGCTGGAGGAGACGCCGTCGCCGGCGCCCCGTACGGAGAACAAGAGCTCGCCGACCTGCTCGACGCTATAGAAGACGACGAACAGTAA 603 AF371370.1 AAK54732.1 ORF2 ATGGCACACCCGGGCATGATGATGCTAAGCAAAATGAAAATACTAGTACCCAGTTCTGACACCAGACCGGGGGGCAGACGCAGAGTAAAAGTTAAAATAAGACCCCCGGCCCTTTTAGAAGACAAGTGGTACACTCAGCAAGATCTAGCGCCCGTTAATCTTGTGTCACTTGTGGTTTCTGCGACTAGCTTCATACATCCGTTTAGCCAACCACAAACGAACAACATTTGCACAACTTTTCAGGTGTTGAAAGACATGTACTATGACTGCATAGGAGTTAGTTCCACTTTAGACGACAAATATAAAAAATTATTTCAAAAATTATACACTAAATGCTGCTACTTTGAAACATTTCAAACAATAGCCCAGCTAAACCCCGGCTTTAAATCTGCTAAAAAAACTACAACTGGCTCCGGTAAGGAAGCTGCCACACTAGGCGACGCAGTTACACAATTAAAAAACCAACACGGTAGTTTTTATACTGGAAACAATAGTACTTTTGGCTGCTGTACATATAACCCCACTGAAGAAATAGGTAAAGCAGCAAATGAGTGGTTCTGGAACCAATTAACTGCAACAGAGTCAGACACACTAGGACAGTACGGACGTGCCTCAATTAAGTACTTTGAATATCACACAGGACTATACAGTTCCATATTTTTAAGTCCACTAAGGAGCAACCTAGAATTTTCTACAGCATACCAGGATGTAACATACAATCCACTGACAGACCTAGGCATAGGCAACAGAATCTGGTACCAATACAGTACCAAGCCAGACACTACATTTAACGAAACACAGTGCAAATGTGTACTAACTGACCTGCCCCTGTGGTCCCTGTTTTATGGATACGTAGACTTTATAGAGTCAGAGCTAGGCATAAGCGCAGAGATACACAACTTTGGCATAGTTTGCGTTCAGTGCCCATACACCTTTCCACCCATGTTCGACAAGTCTAAGCCAGACAAGGGCTACGTATTTTATGACACCCTTTTTGGTAACGGAAAGATGCCAGACGGTTCCGGACACGTACCTACCTACTGGCAGCAGAGATGGTGGCCAAGATTTAGCTTCCAGAGACAAGTAATGCATGACATTATTCTGACTGGACCTTTTAGTTACAAAGATGACTCTGTAATGACTGGACTAACAGCAGGCTACAAGTTTAAATTCACATGGGGCGGTGATATGATCTCCGAACAGGTCATTAAAAACCCCGACAGAGGTGACGGACGCGAATCCTCCTATCCCGATAGACAGCGCCGCGACCTACAAGTTGTTGACCCTCGCTCCATGGGGCCCCAATGGGTATTCCACACCTTTGACTACAGGAGGGGACTATTTGGAAAGGACGCTATTAAACGAGTGTCAGAAAAACCGACAGATCCTGACTACTTTACAACACCTTACAAAAAACCGAGGTTTTTCCCCCCAACAGCAGGAGAAGAAAGACTGCAAGAAGAAAACTACACTTTACAGGAGAAAAGAGACCCGTTCTCGTCAGAAGAGGGGCCGCAGAGGACGCAAGTCCTCCAGCAGCAGGTCCTCCAGTCGGAGCTCCAGCAGCAGCAGGAGCTCGGGGACCAGCTCAGATTCCTCCTCAGGGAAATGTTCAAAACCCAAGCGGGTATACACATGAACCCCCGCGCATTTCAAGAGCTGTAA 604 AB060596.1 BAB69915.1 ORF2 ATGAGCTGGTGTACTCCAGTTGAAAATGCCTATAAGAGAGAGATCCACTTTCTCAGGGGCTGTCAACTGCTTCACACTAGCTTTTGTGGTTGCGATGATTTTATTAATCATATTATTCGCCTACAAAATCTTCACGGCAACCTACACCAGCCCACGGGACCGTCCACACCTCCAGTGACCCGTAGAGCTCTGGCCTTGCCGGCTGCTCCGGAGTCATGGCGTTCCGGTGGTGGTGGTGGAGACGCCGCCCGCAGCGACGATGGACCCGGCGCCGATGGAGGAGACTACGAACCCGCCGACCTAGACGCACTGTACGACGCCGTCGCCGCAGACCAAGAGTAA 605 AB060592.1 BAB69899.1 ORF2 ATGAGCTTTGTAGAACCGTTACTAAGCAGCACCCACCGAGAGATAGCATTCTACCATGGCTGTGTTCAAATGCACAAGGCCTTCTGTGGCTGTGACAACTTTCTTACCCACCTGCAGCGCATAACAACATACATCTCTGCTAATCAACACACTCCACCCAGCACACCCTCAAACACCCTCCGTAGAGCCCGGGCCCTGCCCGCGGCTCCGGAGCCAGCTCCATGGCGTGGACCTGGTGGTGGCAGAGGAGGCGCCGAAGGTGGCCGTGGAGAAGGAGAAGGTGGAGAAGACTACGCACCAGAAGACCTAGACGACTTGTTCGCCGCCGTCGCAAGAGATACAGAGTAA 606 AB060593.1 BAB69903.1 ORF2 ATGAGTCTGTGGCGACCCCCGGTCCACAATGCCCCCGGCAGAGAGAGACTTTGGTTTCAGGCCTGTTACGAATCTCACAGTGCTTTTTGTGGCTGTGGTAGCTTTATTCTTCATCTTACTAGCTTGGCTGCACGTTTTAATTTTCAGGCCGGGCCACCGCCTCCCGGGGGTCCCCGGGCGGAGACCCCGCCGATTCTGAGGGCGCTGCCGGCACCCCAGCCGCGCCGCCACCGCCAGACGGAGAACCCCGGGTCTGAGCCATGGCCTGGAGATGGTGGTGGAGACGGCGCTGGAAGCCAAGAAGGCGGCCAGCGTGGACCAAGTACCGCAGACGCAGGTGGAGACGACTTCGACCCCGCAGACCTAGAAGACTTGCTCGCGGCCGTCGAAGAAGACGAACAGTAA 607 AB060595.1 BAB69911.1 ORF2 ATGAATCTCTGGCGACCCCCTCTGAGAAATATCCCCCACAGGGAGAGATGTTGGCTTGAGGCCTGTCTCAGAGCCCACGATTCTTTTTGTGGCTGTCCTAGTCCTATTGTTCATTTTTCTAGTCTGGTTGCACGTTTTAATCTACAAGGAGGCCCGCCGCCAGAGGATGACTCCCCACAGGGCGCGCCAGTCCTGAGGGCCCTGCCGGCACCGAGCCCCCACAGGCACACCCGCACGGAGAACCCCTCCGGTGAGCCATGGCCTACTCCTACTGGTGGCGCCGCCGGAGGTGGCCGTGGAGAGGCCGATGGAGGCGCTGGAGGCGCCGCAGACGAATACCGCGCCGAAGACCTAGACGACCTGTTCGCCGCTATCGAAGGAGACCAGTAA 608 AB064596.1 BAB79313.1 ORF2 ATGCCGTGGAGACCGCCGGCTCATAACGTCCAGGGGCGAGAGAGCCAGTGGTTCGCGGCTTGTTTTCACGGCCACGCTTCGTTTTGCGGCTGCGGTGACTTTATTGGGCATATTAACAGCCTTGCTCCTCGCTTTCCTAACAACCAAGGACCCCCGCATCCACCTGCCTTAAACAGGCCACCTGCACAGGGCCCAGAAAGCCCCGGGGGTTCCATACTACCCCTGCCAGCCCTACCGGCACCACCTGATCCGCCACCACGGCCTGGTGGTGGGGAAGACGGTGGCGACGCCGCCCGTGGGGCCGCTGGCGCCGCCGAAGGCGCGTATGGAGAAGAAGACCTAGAACTGCTGTTCGCCGCCGCCGAGGAAGACGATATGTGA 609 AB064597.1 BAB79317.1 ORF2 ATGCCGTGGAGACCGCCGGTGCATAGTGTCCAGGGGCGAGAGGATCAGTGGTTCGCGAGCTTTTTTCACGGCCACGCTTCATTTTGCGGTTGCGGTGACGCTGTTGGCCATCTTAATAGCATTGCTCCTCGCTTTCCTCGCGCCGGTCCACCAAGGCCCCCTCCGGGGCTAGAGCAGCCTAACCCCCCGCAGCAGGGCCCGGCCGGGCCCGGAGGGCCGCCCGCCATCTTGGCGCTGCCGGCTCCGCCCGCGGAGCCTGACGACCCGCAGCCACGGCGTGGTGGTGGGGACGGTGGCGCCGCCGCTGGCGCCGCAGGCGACCGTGGAGACCGAGACTACGACGAAGAAGAGCTAGACGAGCTTTTCCGCGCCGCCGCCGAAGACGATTTGTAA 610 AB064599.1 BAB79325.1 ORF2 ATGCCGTGGTCTCTGCCGAGACATAATATCAGAACGAGAGAAGATCTCTGGGTGCAATCGATTCTTTATTCACATGACACTTTTTGTGGCTGTGATAATATTCCTGAGCATCTTACTGGCCTCCTGGGCGGCGTACGACCAGCTCCACCTAGAAACCCAGGACCCCCTACCATACGGAGCCTGCCGGCACTGCCGCCAGCTCCGGAACCCCCTGAGGAACCACGGCGTGGTGGAGATACAGACGGAGACCGTGGAGAAGATGGAGGAGACGCCGCTGGGGCCTACGAACCCGAAGACCTAGAAGAACTTTTCGCCGCCGCCGAGCAAGACGATATGTGA 611 AB064600.1 BAB79329.1 ORF2 ATGTCGTGGAGACCGCCGAGCCAAAATTTACTGCAAAGAGAAGAGGCCTGGTACTCAGCTTTTCTTAGCTCGCATTCTACATTTTGCGGTTGTACTGACCCTCTGCTGCATATTACTCTCATTGCTGGCCGCCTTACTAACCCCGTACCCGTCACCCGCCAACCGGAGACCCCTCCTAACGGCCTCAGGGGGCTGCCGGCACTGCCAGCACCCCCTGAACCACCAGCACCGCCACCACGGCCTGGGGATGGTACCGGAGAAGAAGATGGCGCCCATGGAGAAGGAGAAGGTGGGCGATACGCAGAAGAAGACCTAGAAGAACTGTTCGCCGCCGCGGCAGAAGACGATATGTGA 612 AB064601.1 BAB79333.1 ORF2 ATGTCGTGGGCTCCGCCGCTATTCAACTCGAAACAGAGAGAGGACCAGTGGTACCAGTCAATTATTTTCAGCCATAATACTTTTTGCGGCTGCGGTGACCTTGTTAGGCATTTTTGCGTCGTTGCTTCTCGCTTTACTGAGCCTCCTGTAGTGCCGGCCCTACCGGCACCGGTACCGGCACCGCCACGGCGTGGTACAGAAGAAGAAGGTGGAGACCGTGGAGAAGACGCCGCAGACCGTGGACCCTACGCAGAAGAAGAGCTAGAAGATTTGTTCGCCGCCGCCCGAGAAGACGATATGTGA 613 AB064602.1 BAB79337.1 ORF2 ATGCCGTGGCATCCACCGGGCTACAACGTTCAACAGAGAGAAGAGCTCTGGGTACAGACAGTTACTACTTCACATGCTACTTTTTGCGGCTGTGGTGACCCTAGTAGCCATCTTCACCGCATTCTTAGCCGCCTTAATAACAGCAGCCGGCGGCCCCCCGAAACCCCAAACCCCATTCGTGCCCTACCGGCCCTACCGGCACCCCAAGAACCTGAACAGCCGCCATCACGGCCTGGTACCGGTACAGAAGAAGGCCATGGCGCCGAAGGAGGCGACCGAGGTGGGGCCTACGCAGAAGAAGATTTAGAAGATCTTTTCGCGGCCGCGGAAGAAGACGATATGTGA 614 AB064603.1 BAB79341.1 ORF2 ATGTCGTGGCGACCGCCGTTGCATTCTATCCAAGGCAGAGAAGATCAATGGTATGCAGGCATCTTTCATACGCATTTTGCTTTTTGCGGTTGTGGTGACCCTGTTGGGCGTATTAACCGCATTGCTCACCGCTTTCCTAACGCCGGTCCCCCGAGACCACCTCCAGGGCTAGACCAGCCCAACCTCGGAGGGCCGGAAGGTCCAGGAGGTGCCCCTAGAGCCCTGCCAGCCCTGCCGGCCCCGGCAGAGCCAGAGCCGGCACCACGGCGTGGTGGTGGGGCCGATGGAGACAGCGCCGCTGGGGCCGCCGCCGCCGCAGACCATGGAGGGTACGACGAAGGAGACCTAGAAGATCTTTTCGCCGCCGCCGCCGAGGACGATATGTGA 615 AB064604.1 BAB79345.1 ORF2 ATGAGTATTTGGAGGCCTCCACTGCACAATGTCCCGGGACTCGAACACCTCTGGTACGAGTCAGTGCATCGTAGCCATGCTGCTGTTTGTGGCTGTGGGGATCCTGTACGCCATCTTACTGCTCTTGCTGAAAGATATGGCATTCCGGGAGGGTCGCGGTCTTCTGGGGCACCGGGAGTAGGGGGCAACCACAACCCTCCCCAGATCCGTCGAGCCCGCCACCCGGCGGCTGCTCCGGACCCCCCAGCAGGTAACCAGCCTCCGGCCCTGCCATGGCATGGGGATGGTGGAAACGAAAGCGGCGCTGGTGGTGGAGAAAGCGGTGGACCCGTGGCCGACTTCGCAGACGATGGCCTAGACGATCTCGTCGCCGCCCTCGACGAAGAAGAGTAA 616 AB064606.1 BAB79353.1 ORF2 ATGAGCTTCTGGAGACCTCCGGTGCACAATGCCACGGGGATCCAGCGCCTGTGGTACGAGTCCTTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTATACTTCACATTACTGCACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGCCACCGCGAGTAGACCCCGATCCCCAGATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAGCCCTCACAGGTTGAGCCGAGACCTGCCCTGCCATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGCGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 617 DQ003341.1 AAX94181.1 ORF2 ATGGGCAAGGCTCTTAGAGTATTTATTCTTAATATGCGCTTTTCCAGAATTTACAAACAGAAGAAGAGGCCACTGCCACTGCTTCTGGTGCGAGTTGAACCGAAAGCATTCGCTAGTGATATGAGTTGGCGCCCTCCCGTTCACAATGCGGCAGGAATTGAGCGACAGCTCCTTGAGGGCTGCTTTCGATTTCACGCTGCCTGTTGCGGTTGTGGCAGTTTTATTACTCATCTTACTATACTGGCTGCTCGCTATGGTTTTACTGGGGGGCCGGCGCCGCCAGGTGGTCCTGGGGCGCTGCCATCGCTGAGACGGGCTCAGCCCGCGCCGGCGGCCCCCGAGAACCAGCCTGAACCAGAGCTATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGACGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGGAGATTTCGCACCCGAAGAGCTAGACGAGCTGTTCCGCGCCGTCGCCGCCGACGAAGAGTAA 618 DQ003342.1 AAX94184.1 ORF2 ATGGGCAAGGCTCTTAGAGTATTTATTCTTAATATGCGCTTTTCCAGAATTTACAAACAGAAGAAGAGGCCACTGCCACTGCTTCTGGTGCGAGTTGAACCGAAAGCATTCGCTAGTGATATGAGTTGGCGCCCTCCCGTTCACAATGCGGCAGGAATTGAGCGACAGCTCCTTGAGGGCTGCTTTCGATTTCACGCTGCCTGTTGCGGTTGTGGCAGTTTTATTACTCATCTTACTATACTGGCTGCTCGCTATGGTTTTACTGGGGGGCCGGCGCCGCCAGGTGGTCCTGGGGCGCTGCCATCGCTGAGACGGGCTCAGCCCGCGCCGGCGGCCCCCGAGAACCAGCCTGAACCAGAGCTATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGACGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGGAGATTTCGCACCCGAAGAGCTAGACGAGCTGTTCCGCGCCGTCGCCGCCGACGAAGAGTAA 619 DQ003343.1 AAX94187.1 ORF2 ATGGGCAAGGCTCTTAGAGTATTCATTCTTAATATGCGCTTTTCCAGAATTTACAAACAGAAGAAGAGGCCACTGCCACTGCTTCTGGTGCGAGTTGAACCGAAAGCACTCGCTAGTGATATGAGTTGGCGCCCTCCCGTTCACAATGCGGCAGGAATTGAGCGACAGCTCCTTGAGGGCTGCTTTCGATTTCACGCTGCCTGTTGCGGTTGTGGCAGTTTTATTACTCATCTTACTATACTGGCTGCTCGCTATGGTTATACTGGGGGGCCGGCGCCGCCAGGTGGTCCTGGGGCGCTGCCATCGCTGAGACGGGCTCTGCCCGCGCCGGCGGCCCCCGAGAACCAGCCTGAACCAGAGCTATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGACGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGGAGATTTCGCACCCGAAGAGCTAGACGAGCTGTTCCGCGCCGTCGCCGCCGACGAAGAGTAA 620 DQ003344.1 AAX94190.1 ORF2 ATGGGCAAGGCTCTTAGAGTATTCATTCTTAATATGCGCTTTTCCAGAATTTACAAACAGAAGAAGAGGCCACTGCCACTGCTTCTGGTGCGAGTTGAACCGAAAGCACTCGCTAGTGATATGAGTTGGCGCCCTCCCGTTCACAATGCGGCAGGAATTGAGCGACAGCTCCTTGAGGGCTGCTTTCGATTTCACGCTGCCTGTTGCGGTTGTGGCAGTTTTATTACTCATCTTACTATACTGGCTGCTCGCTATGGTTATACTGGGGGGCCGGCGCCGCCAGGTGGTCCTGGGGCGCTGCCATCGCTGAGACGGGCTCTGCCCGCGCCGGCGGCCCCCGAGAACCAGCCTGAACCAGAGCTATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGACGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGGAGATTTCGCACCCGAAGAGCTAGACGAGCTGTTCCGCGCCGTCGCCGCCGACGAAGAGTAA 621 DQ186994.1 ABD34285.1 ORF2 ATGGGCAAGGCTCTTAGAGTATTCATTCTTAATATGCGCTTTTCCAGAATTTACAAACAGAAGAAGAGGCCACTGCCACTGCTTCTGGTGCGAGTTGAACCGAAAGCACTCGCTAGTGATATGAGTTGGCGCCCTCCCGTTCACAATGCGGCAGGAATTGAGCGACAGCTCCTTGAGGGCTGCTTTCGATTTCACGCTGCCTGTTGCGGTTGTGGCAGTTTTATTACTCATCTTACTATACTGGCTACTCGCTATGGTTTTACTGGGGGGCCGGCGCCGCCAGGTGGTCCTGGGGCGCTGCCATCGCTGAGACGGGCTCTGCCCGCGCCGGCGGCCCCCGAGAACCAGCCTGAACCAGAGCTATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGACGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGGAGATTTCGCACCCGAAGAGCTAGACGAGCTGTTCCGCGCCGTCGCCGCCGACGAAGAGTAA 622 DQ186995.1 ABD34287.1 ORF2 ATGGGCAAGGCTCTTAGAGTATTCATTCTTAATATGCGCTTTTCCAGAATTTACAAACAGAAGAAGAGGCCACTGCCACTGCTTCTGGTGCGAGTTGAACCGAAAGCACTCGCTAGTGATATGAGTTGGCGCCCTCCCGTTCACAATGCGGCAGGAATTGAGCGACAGCTCCTTGAGGGCTGCTTTCGATTTCACGCTGCCTGTTGCGGTTGTGGCAGTTTTATTACTCATCTTACTATACTGGCTACTCGCTATGGTTTTACTGGGGGGCCGGCGCCGCCAGGTGGTCCTGGGGCGCTGCCATCGCTGAGACGGGCTCTGCCCGCGCCGGCGGCCCCCGAGAACCAGCCTGAACCAGAGCTATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGACGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGGAGATTTCGCACCCGAAGAGCTAGACGAGCTGTTCCGCGCCGTCGCCGCCGACGAAGAGTAA 623 DQ186996.1 ABD34289.1 ORF2 ATGGGCAAGGCTCTTAGGGTCTTCATTCTTAATATGTTCCTTGGCAGGGTTTACCGCCACAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGTCTACACTGCGAGCTCCACAGGCGTCTCGCAGGGCTATGAGTCGGCGACCCCCGGTACACGATGCACCCGGCATCGAGCGCAATTGGTACGAGGCCTGTTTCAGAGCCCACGCTGGAGCTTGTGGCTGTGGCAATTTTATTATGCACCTTAATCTTCTGGCTGGGCGTTATGGTTTTACTCCGGGGTCAGCGCCGCCAGGTGGTCCTCCTCCGGGCACCCCGCAGATAAGAAGAGCCAGACCTAGTCCCGCCGCACCCCAAGAGCCCGCTGCTCTACCATGGCATGGGGATGGTGGAGATGGCGGCGCCGCTGGCCCGCCAGACGCTGGAGGAGACGCCGTCGCCGGCGCCCCGTACGGAGAACAAGAGCTCGCCGACCTGCTCGACGCTATAGAAGACGACGAACAGTAA 624 DQ186997.1 ABD34291.1 ORF2 ATGGGCAAGGCTCTTAGGGTCTTCATTCTTAATATGTTCCTTGGCAGGGTTTACCGCCACAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGTCCACACTGCGAGCTCCACAGGCGTCTCGCAGGGCTATGAGTTGGCGACCCCCGGTACACGATGCACCCGGCATCGAGCGCAATTGGTACGAGGCCTGTTTCAGAGCCCACGCTGGAGCTTGTGGCTGTGGCAATTTTATTATGCACCTTAATCTTCTGGCTGGGCGTTATGGTTTTACTCCGGGGTCAGCGCCGCCAGGTGGTCCTCCTCCGGGCACCCCGCAGATAAGAAGAGCCAGACCTAGTCCCGCCGCACCCCAAGAGCCCGCTGCTCTACCATGGCATGGGGATGGTGGAGATGGCGGCGCCGCTGGCCCGCCAGACGCTGGAGGAGACGCCGTCGCCGGCGCCCCGTACGGAGAACAAGAGCTCGCCGACCTGCTCGACGCTATAGAAGACGACGAACAGTAA 625 DQ186998.1 ABD34293.1 ORF2 ATGGGCAAGGCTCTTAGGGTCTTCATTCTTAATATGTTCCTTGGCAGGGTTTACCGCCACAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGTCCACACTGCGAGCTCCACAGGCGTCTCGCAGGGCTATGAGTTGGCGACCCCCGGTACACGATGCACCCGGCATCGAGCGCAATTGGTACGAGGCCTGTTTCAGAGCCCACGCTGGGGCTTGTGGCTGTGGCAATTTTATTATGCACCTTAATCTTCTGGCTGGGCGTTATGGTTTTACTCCGGGGTCAGCGCCGCCAGGTGGTCCTCCTCCGGGCACCCCGCAGATAAGAAGAGCCAGACCTAGTCCCGCCGCACCCCAAGAGCCCGCTGCTCTACCATGGCATGGGGATGGTGGAGATGGCGGCGCCGCTGGCCCGCCAGACGCTGGAGGAGACGCCGTCGCCGGCGCCCCGTACGGAGAACAAGAGCTCGCCGACCTGCTCGACGCTATAGAAGACGACGAACAGTAA 626 DQ186999.1 ABD34295.1 ORF2 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAGACCTCCGGTGCACAATGTCACGGGGATCCAGCGCCTGTGGTACGAGTCCTTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTATACTTCACATTACTTCACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGTCATCGGGAATAGACCCCACTCCGCCCATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAACCCTCACAGGTTGACTCCAGACCGGCCCTGCCATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGACCAGCTCGTCGCCGACCTAGACGACGAAGAGTAA 627 DQ187000.1 ABD34297.1 ORF2 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAGACCTCCGGTGCACAATGTCACGGGGATCCAGCGCCTGTGGTACGAGTCCTTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTATACTTCACATTACTTCACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGTCATCGGGAATAGACCCCACTCCGCCCATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAACCCTCACAGGTTGACTCCAGACCGGCCCTGCCATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGACCAGCTCGTCGCCGACCTAGACGACGAAGAGTAA 628 DQ187001.1 ABD34299.1 ORF2 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAGACCTCCGGTGCACAATGTCACGGGGATCCAGCGCCTGTGGTACGAGTCCTTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTATACTTCACATTACTTCACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGTCATCGGGAATAGACCCCACTCCGCCCATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCTGGAACCCTCACAGGTTGACTCCAGACCGGCCCTGCCATGGCACGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGACCAGCTCGTCGCCGACCTAAACGACGAAGAGTAA 629 DQ187002.1 ABD34301.1 ORF2 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAGACCTCCGGTGCACAATGTCACGGGGATCCAGCGCCTGTGGTACGAGTCCTTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTATACTTCACATTACTTCACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGTCATCGGGAATAGACCCCACTCCGCCCATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAACCCTCACAGGTTGACTCCAGACCGGCCCTGCCATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGACCAGCTCGTCGCCGACCTAAACGACGAAGAGTAA 630 DQ187003.1 ABD34303.1 ORF2 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAAAAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAGACCTCCGGTGCACAATGTCACGGGGATCCAGCGCCTGTGGTACGAGTCCTTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTATACTTCACATTACTTCACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGTCATCGGGAATAGACCCCACTCCGCCCATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAACCCTCACAGGTTGACTCCAGACCGGCCCTGCCATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGACCAGCTCGTCGCCGACCTAGACGACGAAGAGTAA 631 DQ187004.1 ABD34304.1 ORF2 ATGTTTTTCGGTAGACATTGGCGAAAGAAAAGGGCACTGTTACTGTCTAGCTTGCGAACTTCAAAGAAGAAACCACCTGCAATGAGCCAGTGGTGCCCGCCTGTGCACAGCGTTCAGGGTCGCAACCACCAGTGGTATGAAGCCTGCTACCGTGGCCATGCTGCTTATTGTGGCTGTGGCGATTTTATTAGTCACCTTGTTGCTCTGGGTAATCAGTTTGGCTTCAGGCCGGGTCCCCGAGCTCCTGGCGCACCGGGGCTAGGGGGACCCCCCGTTCTGCCCCGTAGAGCCCTGCCGGCACCCCCGGCTGAGGCTCCGGAGCACCAGCAGGGCAACAACAACAACAACCAGCAGCTGCAGAGATGGCCTGGGGATGGTGGAAACGCAGACGGCGCCGATGGTGGAGAGGCCTCTGGAGGAGACGCCGCTTTGCCAGAAGACGACCTAGACGGCCTGCTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 632 DQ187005.1 ABD34306.1 ORF2 ATGTTTTTCGGTAGGCATTGGCGAAAGAAAAGGGCACTGTTACTGTCTAGCTTGCGAACTTCAAAGAAGAAACCACCTGCAATGAGCCAGTGGTGCCCGCCTGTGCACAGCGTTCAGGGTCGCAACCACCAGTGGTATGAAGCCTGCTACCGTGGCCATGCTGCTTATTGTGGCTGTGGCGATTTTATTAGTCACCTTGTTGCTCTGGGTAATCAGTTTGGCTTCGGGCCGGGTCCCCGAGCTCCTGGCGCACCGGGGCTAGGGGGACCCCCCGTTCTGCCCCGTAGAGCCCTGCCGGCACCCCCGGCTGAGGCTCCGGAGCACCAGCAGGGCAACAACAACAACAACCAGCAGCTGCAGAGACGGCCTGGGGATGGTGGAAACGCAGACGGCGCCGATGGTGGAGAGGCCTCTGGAGGAGACGCCGCTTTGCCAGAAGACGACCTAGACGGCCTGCTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 633 DQ187007.1 ABD34309.1 ORF2 ATGTTTTTCGGTAGGCATTGGCGAAAGAAAAGGGCACTGTTACTGTCTAGCTTGCGAACTTCAAAGAAGAAACCACCTGCAATGAGCCAGTGGTGCCCGCCTGTGCACAGCGTTCAGGGTCGCAACCACCAGTGGTATGAAGCCTGCTACCGTGGCCATGCTGCTTATTGTGGCTGTGGCGATTTTATTAGTCACCTTGTTGCTCTGGGTAATCAGTTTGGCTTCAGGCCGGGTCCCCGAGCTCCTGGCGCACCGGGGCTAGGGGGACCCCCCGTTCTGCCCCGTAGAGCCCTGCCGGCACCCCCGGCTGAGGCTCCGGAGCACCAGCAGGGCAACAACAACAACAACCAGCAGCTGCAGAGATGGCCTGGGGATGGTGGAAACGCAGACGGCGCCGATGGTGGAGAGGCCTCTGGAGGAGACGCCGCTTTGCCAGAAGACGACCTAGACGGCCTGCTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 634 EF538879.1 ABU55886.1 ORF2 ATGCACTTTTCTCGAATAAGCAGAAAGAAAAGGAAAGTGCTACTGCTTTGCGTGCCAGCAGCTAAGAAACAACCAACTGCTATGAGCTTCTGGAGACCTCCGATACACAATGTCACGGGGATCCAGCGCCTGTGGTACGAGTCCTTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTATACTTCACATTACTGCACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGTCATCGGGAATAGACCCCACTCCCCCAATCCGTAGAGCCAGGCCCGCCCCGGCCGCTCCGGAGCCCTCACAGGCTGAGTCCAGACCGGCCCTGCCATGGCATGGAGATGGTGGAAGCGACGGAGGCGCTGGTGGTTCCGCAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGACCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAGTAA 635 FJ426280.1 ACK44072.1 ORF2 ATGTTTCTCGGCAGGGTGTGGAGGAAACAGAAAAGGAAAGTGCTTCTGCTGGCTGTGCGAGCTACACAGAAAACATCTTCCATGAGTATCTGGCGTCCCCCTCTCGGGAATGTCTCCTACAGGGAGAGAAATTGGCTTCAGGCCGTCGAAGGATCCCACAGTTCCTTTTGTGGCTGTGGTGATTTTATTCTTCATCTTACTAATTTGGCTGCACGCTTTGCTCTTCAGGGGCCCCCGCCGGAGGGTGGTCCTCCTCGGCCGAGGCCGCCGCTCCTGAGAGCGCTGCCGGCCCCCGAGGTCCGCAGGGAAACGCGCACAGAGAACCCGGGCGCCTCCGGTGAGCCATGGCCTGGCGATGGTGGTGGCAGAGACGATGGCGCCGCCGCCCGTGGCCCCGCAGACGGTGGAGACGCCTACGACGCCGGAGACCTCGACGACCTGTTCGCCGCCGTCGAAGACGAGCAACAGTAA 636 FJ392105.1 ACR20258.1 ORF2 CTGCCACTGCTACCTGTGCCAGCTACACCGCAAGAACGGCCTAGTCGTGCGCCCCTGATGGCCTGCGGACCCAGAGGATGGATGCCCCCCAACTTCGGGGGACACGACAGAGAAAATGCTTGGTGCAAATCTGTTAAATTGTCTCATGATGCTTTCTGTGGCTGCGACGATCCTCTTACCCATCTTGCTGCTCTGCTACCAAGCAGACAAGCTTCTCGTCAGAATACTCCTTCTGCTCCACCTCCGCGCCCCCCGCCGCCGACCCCGAGGCAGGGCCAGGGCTCTGGGCCGCCTCAGGGGCGAATCAGACCGTCCTGGTCCCTCCCGGTGACCCCACCCGCTGACGAGCCATGGCAGCCTGGTGGTGGGGCAGGCGGAGACGCTGGCGCAGGTGGAGGCGCCGCCGCCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGAAGACGCAGGCGGAGATGGCCGCGCAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCCTAGAAGGAGACGCAGACGCCGAAGGGTAA 637 FJ392107.1 ACR20261.1 ORF2 GATCCTCTTACCCATCTTGCTGCTCTGCTACCAGGCAGACAAGCTTCTCGTCAGAATACTCCTTCTGCTCCACCTCCGCGCCCCCCGCCGCCGACCCCGAGGCAGGGCCAGGGCTCTGGGCCGCCTCAGGGGCGAATCAGACCGTCCTGGTCCCTCCCGGTGACCCCACCCGCTGACGAGCCATGGCAGCCTGGTGGTGGGGCAGGCGGAGACGCTGGCGCAGGTGGAGGCGCCGCCGCCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGAAGACGCAGGCGGAGATGGCCGCGCAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCCTAGAAGGAGACGCAGACGCCGAAGGGTAA 638 FJ392108.1 ACR20263.1 ORF2 TCTCATGATGCTTTCTGTGGCTGCGACGATCCTCTTACCCATCTTGCTGCTCTGCTACCAGGCAGACAAGCTTCTCGTCAGAATACTCCTTCTGCTCCACCTCCGCGCCCCCCGCCGCCGACCCCGAGGCAGGGCCAGGGCTCTGGGCCGCCTCAGGGGCGAATCAGACCGTCCTGGTCCCTCCCGGTGACCCCACCCGCTGACGAGCCATGGCAGCCTGGTGGTGGGGCAGGCGGAGACGCTGGCGCAGGTGGAGGCGCCGCCGCCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGAAGACGCAGGCGGAGATGGCCGCGCAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCCTAGAAGGAGACGCAGACGCCGAAGGGTAA 639 FJ392111.1 ACR20268.1 ORF2 CAAGAACGGCCTAGTCGTGCGCCCCTGATGGCCTGCGGACCCAGAGGATGGATGCCCCCCAACTTCGGGGGACACGACAGAGAAAATGCTTGGTGCAAATCTGTTAAATTGTCTCATGATGCTTTCTGTGGCTGCGACGATCCTCTTACCCATCTTGCTGCTCTGCTACCAGGCAGACAAGCTTCTCGCCAGAATACTCCTTCTGCTCCACCTCCGCGCCCCCCGCCGCCGACCCCGAGGCAGGGCCAGGGCTCTGGGCCGCCTCAGGGGCGAATCAGACCGTCCTGGTCCCTCCCGGTGACCCCACCCGCTGACGAGCCATGGCAGCCTGGTGGTGGGGCAGGCGGAGACGCTGGCGCAGGTGGAGGCGCCGCCGCCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGAAGACGCAGGCGGAGATGGCCGCGCAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCCTAGAAGGAGACGCAGACGCCGAAGGGTAA 640 FJ392112.1 ACR20270.1 ORF2 CTGCTACCTGTGCCAGCTACACCGCAAGAACGGCCTAGTCGTGCGCCCCTGATGGCCTGCGGACCCAGAGGATGGATGCCCCCCAACTTCGGGGGACACGACAGAGAAAATGCTTGGTGCAAATCTGTTAAATTGTCTCATGATGCTTTCTGTGGCTGCGACGATCCTCTTACCCATCTTGCTGCTCTGCTACCAGGCAGACAAGCTTCTCGTCAGAATACTCCTTCTGCTCCACCTCCGCGCCCCCCGCCGCCGACCCCGAGGCAGGGCCAGGGCTCTGGGCCGCCTCAGGGGCGAATCAGACCGTCCTGGTCCCTCCCGGTGACCCCACCCGCTGACGAGCCATGGCAGCCTGGTGGTGGGGCAGGCGGAGACGCTGGCGCAGGTGGAGGCGCCGCCGCCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGAAGACGCAGGCGGAGATGGCCGCGCAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCCTAGAAGGAGACGCAGACGCCGAAGGGTAA 641 FJ392113.1 ACR20271.1 ORF2 ATGTTCCTCGGCAGGCCGTGGAGAAAGAGGAGGGCGGCCGGGAAGAAAGGGCCACTGCCACTGCAAGCTGTGCGAGCTGCATCGCAGGAACGGTCTGACAGTGCACCGCTGATGGCCTGCGGACCCCGGGGATGGATGCCCCCGAACTTCGGGGGACACGAGAGAGAAAATGCCTGGAGCCAGTCTGTTGTACTGTCTCATGATGCTTTCTGTGGCTGCGACGATCCTGCTACCCATCTTACTGCTCTGCTATCAGGTAGACAAGCTTCTCGTCAGAGTACTCCTTCTGCTCCACCTCCGCGCCCCCCGCCGCCGTCCCCGAGGCAGGGCCAGGGGTCTCGGTCACCTCCGGGGCGAATCAGACCATCCTGGTCCCTCCCGGTAGCCCCGCCGAGTGAAGGGCCATGGCTGCCTGGTGGTGGGGCAGGAGGCGGCGATGGCGCCGGTGGAGACGGCGCCGTCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGTGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGGAGGCGTAGGCGGAGATGGCCGCGGAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCTTAGAAGGAGACGTCGACGCAGAAGGGTAA 642 FJ392114.1 ACR20273.1 ORF2 ATGTTCCTCGGCAGGCCGTGGAGAAAGAGGAGGGCGGCCGGGAAGAAAGGGCCACTGCCACTGCAAGCTGTGCGAGCTGCATCGCAGGAACGGTCTCACAGTGCACCGCTGATAGCCTGCGGACCCCGGGGATGGATGCCCCCGAACTTCGGGGGACACGAGAGGGAAAATGCCTGGAGCCAGTCTGTTGTACTGTCTCATGATGCTTTCTGTGGTTGCGACGATCCTGCTACCCATCTTACTACTCTGCTATCACGCAGACAAGCTTCTCGTCAGAGTACTCCTTCTGCTCCACCTCCGCGCCCCCCGCCGCCGTCCCCGAGGCAGGGCCAGGGGTCTCGGTCGCCTCCGGGACGAATCAGACCATCCTGGTCCCTCCCGGTAGCCCCGCCGAGTGAAGGGCCATGGCTGCCTGGTGGTGGGGCAGGAGGCGGCGATGGCGCCGGTGGAGACGGCGCCGTCTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGGAGGCGTAGGCGGAGATGGCCGCGGAGACGCAGACGTCGCGGACCTGCTCGCCGCCTTAGAAGGAGACGTCGACGCAGAAGGGTAA 643 FJ392115.1 ACR20275.1 ORF2 ATGTTCCTCGGCAGGCCGTGGAGAAAGAGGAGAGCGGCAGGGAAGAAAGGGCCACTGCCACTGCAAGCTGTGCGGGCTGCATCGCAGGAACGGTCTCACAGTGCACCGCTGATGGCCTGCGGACCCCGGGGATGGATGCCCCCGAACTTCGGGGGACACGAGAGAGAAAATGCCTGGAGCCAGTCTGTTGTACTGTCTCATGATGCTTTCTGTGGTTGCGACGATCCTGCTACCCATCTTACTACTCTGCTATCACGCAGACAAGCTTCTCGTCAGAGTACTCCTTCTGCTCCACCTCCGCGCCCCCCGCCGCCGTCCCCGAGGCAGGGCCAGGGGTCTCGGTCGCCTCCGGGGCGAATCAGACCATCCTGGTCCCTCCCGGTAGCCCCGCCGAGTGAAGGGCCATGGCTGCYTGGTGGTGGGGCAGGAGGCGGCGATGGCGCCGGTGGAGACGGCGCCGTYTCCCTCGCCGCCGCCGCTGGCGACGGAGGAGACGGTGGCCCAGGAGGCGTAGGCGGAGATGGCCGCGGAGACGCAGACGTCGCAGACCTGCTCGCCGCCTTAGAAGGAGACGTCGACGCAGAAGGGTAA 644 GU797360.1 ADO51764.1 ORF2 ATGGCTGAGTTTATGCTGCCCGTCCGCAGAGAGGAGCCACGGCGGGGGATCCGAACGTCCCGAGGGCGGGTGCCGGAGGTGAGTTTACACACCGCAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTATGGGCAAGGCTCTTAAAAAAGCCATGTTTCTCGGTAAATTACACAGAAAGAAGAGGGCACTGTCACTGCACGGCCTGCCAGCTACAAAGAAAAAACCACCTCCTGATATGAACTACTGGAGGCCGCCTGTGCACAATGTCCCGGGGCTCGAACGCCTCTGGTACGAGTCCGTGCATCGTAGCCATGCTGCTGTTTGTGGTTGTGGGGATTTTGTACGCCATATTACTGCTCTGGCTGAGAGATACGGCCACCCTGGGGGACCGCGCGCGCCTGGGGCACCGGGAATAGGGGGCAATCCCAATTCTCCCCCGATCCGTCGAGCCCGCCACCCGGCGGCCGCTCCGGAGCCCCCAGCAGGTAACCAGCCTCCGGCCCTGCCATGGCATGGGGATGGTGGAAACGAAGGCGCAAGTGGTGGTGGAGACGACGCTGGACTCGTGGCCGACTTCGCAAACGACGGGCTAGACGAGCTGGTCGCCGCCCTCGACGAAGAAGAGTCCCAAAAAACCCAGGGTCGACCTCGGGCCAATCCAACAGCAAGAAAGGCCCTCCGATTCACTCCAAAGAGAATCGAGGCCGTGGGAGACCAGCGAAGAAGAGAGCGAAGCAGAAGTCCAGCAAGAAGAGACGGAGGAGGTGCCCCTCAGACAGCAACTCCTCCACAACCTCAGAGAGCAGCAGCAACTCCGAAAGGGCCTCCAGTGCGTCTTCCAGCAGCTAATAAAGACGCAGCAGGGGGTTCACATAGACCCATCCCTACTGTAGGCCCCAGTCAGTGGCTCTTCCCCGAGAGAAAGCCTAAACCCCCTCCATCGGCCGGAGACTGGGCCATGGAGTACCTAGCTTGCAAGATATTCAACAGGCCGCCCCGCACTCACCTTACAGACCCTCCTTTCTACCCCTACTGCAAAAACAATTACAATGTAACCTTTCAGCTCAACTACAAATAA 645 GU797360.1 ADO51763.1 ORF2 ATGGCTGAGTTTATGCTGCCCGTCCGCAGAGAGGAGCCACGGCGGGGGATCCGAACGTCCCGAGGGCGGGTGCCGGAGGTGAGTTTACACACCGCAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTATGGGCAAGGCTCTTAAAAAAGCCATGTTTCTCGGTAAATTACACAGAAAGAAGAGGGCACTGTCACTGCACGGCCTGCCAGCTACAAAGAAAAAACCACCTCCTGATATGAACTACTGGAGGCCGCCTGTGCACAATGTCCCGGGGCTCGAACGCCTCTGGTACGAGTCCGTGCATCGTAGCCATGCTGCTGTTTGTGGTTGTGGGGATTTTGTACGCCATATTACTGCTCTGGCTGAGAGATACGGCCACCCTGGGGGACCGCGCGCGCCTGGGGCACCGGGAATAGGGGGCAATCCCAATTCTCCCCCGATCCGTCGAGCCCGCCACCCGGCGGCCGCTCCGGAGCCCCCAGCAGGTAACCAGCCTCCGGCCCTGCCATGGCATGGGGATGGTGGAAACGAAGGCGCAAGTGGTGGTGGAGACGACGCTGGACTCGTGGCCGACTTCGCAAACGACGGGCTAGACGAGCTGGTCGCCGCCCTCGACGAAGAAGAGTTGTTAGAGACCCCTGCACTCAGCCCACCTTCGAACTGCCCGGAGCCAGTACGCAGCCTCCACGAATACAAGTCACGGACCCGAAACTCCTCGGTCCCCACTACTCATTCCACTCGTGGGACCTCAGACGTGGCTACTATAGCACAAAGAGTATTAAACGAATGTCAGAACACGAAGAACCTTCTGAGTTTATTTTCCCAGGTCCCAAAAAACCCAGGGTCGACCTCGGGCCAATCCAACAGCAAGAAAGGCCCTCCGATTCACTCCAAAGAGAATCGAGGCCGTGGGAGACCAGCGAAGAAGAGAGCGAAGCAGAAGTCCAGCAAGAAGAGACGGAGGAGGTGCCCCTCAGACAGCAACTCCTCCACAACCTCAGAGAGCAGCAGCAACTCCGAAAGGGCCTCCAGTGCGTCTTCCAGCAGCTAA 646 GU797360.1 ADO51762.1 ORF2 ATGGCTGAGTTTATGCTGCCCGTCCGCAGAGAGGAGCCACGGCGGGGGATCCGAACGTCCCGAGGGCGGGTGCCGGAGGTGAGTTTACACACCGCAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTATGGGCAAGGCTCTTAAAAAAGCCATGTTTCTCGGTAAATTACACAGAAAGAAGAGGGCACTGTCACTGCACGGCCTGCCAGCTACAAAGAAAAAACCACCTCCTGATATGAACTACTGGAGGCCGCCTGTGCACAATGTCCCGGGGCTCGAACGCCTCTGGTACGAGTCCGTGCATCGTAGCCATGCTGCTGTTTGTGGTTGTGGGGATTTTGTACGCCATATTACTGCTCTGGCTGAGAGATACGGCCACCCTGGGGGACCGCGCGCGCCTGGGGCACCGGGAATAGGGGGCAATCCCAATTCTCCCCCGATCCGTCGAGCCCGCCACCCGGCGGCCGCTCCGGAGCCCCCAGCAGGTAACCAGCCTCCGGCCCTGCCATGGCATGGGGATGGTGGAAACGAAGGCGCAAGTGGTGGTGGAGACGACGCTGGACTCGTGGCCGACTTCGCAAACGACGGGCTAGACGAGCTGGTCGCCGCCCTCGACGAAGAAGAGTAA 647 AB030487.1 BAA90404.1 ORF2a ATGGCTGAGTTTTCCACGCCCGTCCGCAGCGAGATCGCGACGGAGGAGCGATCGAGCGTCCCGAGGGCGGGTGCCGAAGGTGAGTTTACACACCGGAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTATGGGCAAGGCTCTTAA 648 AB030488.1 BAA90407.1 ORF2a ATGGCTGAGTTTTCCATGCCCGTCCGCAGCGGTGAAGCCACGGAGGGAGCTCAGCGCGTCCCGAGGGCGGGTGCCGAAGGTGAGTTTACACACCGAAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTATGGGCAAGGCTCTTAA 649 AB030489.1 BAA90410.1 ORF2a ATGGCTGAGTTTTCTATGCCCGTCCGCAGCGGCGAAGCCACGGAGGGAGCTCAGCGCGTCCCGAGGGCGGGTGCCGGAGGTGAGTTTACACACCGAAGTCAAGGGGCAATTCGGGCTCGGGACTGGCCGGGCTATGGGCAAGGCTCTTAA 650 AB030487.1 BAA90405.1 ORF2b ATGCACTTTTCTAGGATATCCAGAAAGAAAAGGCTACTGCTACTGCAAACAGTGCCAGCTCCACAGAAAACTTTCAAACTTTTAAGAGGTATGTGGAGTCCTCCCACTGACGATGAACGTGTCCGCGAGCGAAAATGGTTCCTCGCAACTGTTTATTCTCACTCTGCTTTCTGTGGCTGCAATGATCCTGTCGGTCACCTCTGTCGCTTGGCTACTCTTTCTAACCGTCCGGAGAACCCGGGACCCTCCGGGGGACGTCGTGCTCCTTCGATCGGGGTCCTACCCGCTCTCCCGGCTGCTACCGAGCAGCCCGGTGATCGAGCACCATGGCCTATGGGTGGTGGAGGAGACGCCGCAGAAGGTGGAAGAGATGGAGGAGAAGGCCCAGGTGGAGACGCCCATGGAGGACCCGCAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGACGCCGCAGAACAGTAA 651 AB030488.1 BAA90408.1 ORF2b ATGCACTTTTCTAGGATACGCAGAAAGAAAAGGCTACTGCTACTGCAAACAGTGCCAGCTCCACAGAAAACTCTCAAACTTTTAAAAGGTATGTGGAGTCCTCCCACCGACGATGAACGTGTCCGCGAGCGAAAATGGTTCCTCGCAACTATTTATTCTCACTCTACTTTCTGTGGCTGCAATGATCCTGTCGGTCACTTCTGTCGCCTGGCTACTCTGTCTAACCGCCCGGAAAACCCGGGACCCTCCGGAGGACGTAGTGCTCCTCAGATCGGGCTCCTACCCGCTCTCCCGGCTGCTCCCGAGCAACCCGGTGATCGAGCACCATGGCTTATGGGTGGTGGAGGAGACGCCGCAGGAGGTGGAAGAGATGGAGGAGAAGGCCCAGGTGGAGACGCCCATGGAGGACCCGCAGACGCAGACCTGCTGGACGCCGTGGACGCCGCAGAACAGTAA 652 AB030489.1 BAA90411.1 ORF2b ATGCACTTTTCTAGGATACACAGAAAGAAAAGGCTACTGCCACTGCAAACAGTGCCAACTCCACAGAAAACTCTCAAACTTTTAAAAGGTATGTGGAGTCCTCCCACCGACGATGAACGTGTCCGCGAGCGAAAATGGTTCCTCGCAACTATCTATTCTCACTCTACTTTCTGTGGCTGCAATGATCCTGTCGCTCATTTCTGTCGCCTGGCTACTCTCTCTAACCGCCCGGAAAACCCGGGACCCTCCGGAGGACGTAGTGCTCCTCAGATCGGGCTCCTACCCGCTCTCCCGGCTGCTCCCGAGCAACCCGGTGATCGAGCCCCATGGCCTATGGGTGGTGGAGGAGACGCCGCAGGAGGTGGAAGAGATGGAGGAGAAGGCCCAGGTGGAGACGCCGCTGGAGGACCCGCAGACGCAGACCTGCTGGACGCCGTAGACGCCGCAGAACAGTAA 653 AB038340.1 BAA90824.1 ORF2s ATGTTTATTGGCAGGCATTACAGAAAGAAAAGGGCGCTGTCACTGTGTGCTGTGCGAACAACAAAGAAGGCTTGCAAACTACTAATAGTAATGTGGACCCCACCTCGCAATGATCAACAGTACCTTAACTGGCAATGGTACTCAAGTGTACTTAGCTCCCACGCTGCTATGTGCGGGTGTCCCGACGCTGTCGCTCATTTTAATCATCTTGCTTCTGTGCTTCGTGCCCCGCAAAACCCACCCCCTCCCGGTCCCCAGCGAAACCTGCCCCTCCGACGGCTGCCGGCTCTCCCGGCTGCGCCAGAGGCGCCCGGAGATAGAGCACCATGGCCTATGGCTGGTGGCGCCGAAGGAGAAGACGGTGGCGCAGGTGGAGACGCAGACCATGGAGGCGCCGCTGGAGGACCCGAAGACGCAGACCTGCTAGACGCCGTGGCCGCCGCAGAAACGTAA 654 AB038340.1 BAA90826.1 ORF3 ATGTTTGGTGACCCCAAACCTTACAACCCTTCCAGTAATGACTGGAAAGAGGAGTACGAGGCCTGTAGAATATGGGACAGACCCCCCAGAGGCAACCTAAGAGACACCCCTTTCTACCCCTGGGCCCCCAAGGAAAACCAGTACCGTGTAAACTTTAAACTTGGATTTCAATAA 655 AB038622.1 BAA93587.1 ORF3 ATGATGAATATGTTGCAGGGCCTTTACCAAGAAAAAGAAACAAATTCGATACCAGAGCCCAAGGGCTGCAAACCCCCGAAAAAGAAAGCTACACTTTACTCCAAGCCCTCCAAGAGTCGGGGCAAGAGACCAGCTCAGAAGACCAAGAACAAGCACCCCAAGAAAAAGAGGGTCAGAAGGAAGCGCTCATGGAGCAGCTCCAGCTCCAGAAACAGCACCAGCGAGTCCTCAAGCGAGGCCTCAAACTCCTCCTCGGAGACGTCCTCCGACTCCGGAGAGGAGTCCACTGGGACCCCCTCCTGTCATAATTCAGGGCCCCTCTATCCCAGACCTGCTTTTCCCTAA 656 AB038623.1 BAA93590.1 ORF3 ATGATGAATATGTTGCAGGGCCTTTACCAAGAAAAAGAAACAAGTTCGATACCAGAGCCCAAGGGCTCCAAAGCCCCGAAAAAGAAAGCTACACTTTACTCCAAGCCCTCCAAGAGTCGGGGCAAGAGAGCAGCTCAGAAGACCAAGAACAAGCACCCCAAGAAAAAGAGGGTCAGAAGGAAGCGCTCATGGAGCAGCTCCAGCTCCAGAAACAGCACCAGCGAGTCCTCAAGCGAGGCCTCAAACTCCTCCTCGGAGACGTTCTCCGACTCCGGAGAGGAGTACACTGGGACCCCCTCCTGTCATAATTCAGGGCCCCTCTATCCCAGACCTACTTTTCCCTAA 657 AB038624.1 BAA93593.1 ORF3 ATGATGAATATGTTGCAGGGCCTTTACCAAGAAAAAGAAACAAGTTCGATACCAGAGCCCAAGGGCTCCAAAGCCCCGAAAAAGAAAGCTACACTTTACTCCAAGCCCTCCAAGAGTCGGGGCAAGAGACGAGCTCAGAAGACCAAGAACAAGCACCCCAAGAAAAAGAGGGTCAGAAGGAAGCGCTCATGGAGCAGCTCCAGCTCCAGAAACAGCACCAGCGAGTCCTCAAGCGAGGCCTCAAACTCCTCCTCGGAGACGTTCTCCGACTCCGGAGAGGAGTACACTGGGACCCCCTCCTGTCATAATTCAGGGCCCCTCTATCCCAGACCTGCTTTTCCCTAA 658 AB050448.1 BAB19926.1 ORF3 ATGAGCTTTGTAGAACCCTTACTAACCAGCACCCACAGAGAGATAGCATACTACCATGGCTGTGTTCAGATGCACAAAGCCTTCTGTGGGTGTGACAACTTTCTTACCCACCTGCAACGCATAACAACATACATCTCTGCTAACCAACACACTCCACCCAGCACACCCTCAAACACCCTCCGTAGAGCCCGGGCCCTGCCCGCGGCTCCGGAGCCAGCTCCATGGCGTGGACCTGGTGGTGGCAGAGGAGGCGCCGAAGGTGGCCGTGGAGAAGGAGAAGGTGGAGAAGACTACGCACAAGAAGACCTAGACGCCTTGTTCGACGCCGTCGCAAGAGATACAGAGTTATCAGAAACCCTTGTAAAACAGAAGGACACGATCTCCCTCACACCAGTAGACTCCATCGCGACTTACAAGTTGTTGACCCACACACCGTGGGCCCCCAATGGGCGCTCCACACCTGGGACTGGCGACGTGGACTCTTTGGTTCAGAGGCTATCAAAAGAGTGTCTGAACAACAAGTACATGATGAACTGTATTACCCACCTTCAAAGAAACCTCGATTCCTCCCTCCAATATCAGGCCTCCAAGAGCAAGAAAGAGACTACAGTTCGCAGGAGGAGAAAGAACAGTCCTCCTCAGAAGAAGAGACGGACCCGAAGAAAAAAGAGCAAAAACAGCAGCAGCGACTCCACCTCCAGTTCCAAGAGCAGCAGCGACTCGGAAACCAACTCCGACTCATCTTCCGAGAGCTACAGAAAACCCAAGCGGGTCTCCACTTAA 659 AF371370.1 AAK54733.1 ORF3 ATGGCGTGGTCGTGGTGGTGGAGGCGAAGGAAACGCTGGTGGCCGCGCAGAAGGAGGCGATGGAGAAGGCTACGAACCCGAAGAACTGGAAGAGCTGTTCCGCGCCGCCGCCGCCGACGACGAGTAAGGAGGCGCCGGTGGGGGAGGCGACCGCGTAGGAGACGGGTGTACTATAAGAGACGCAGACGAAAGACTGGCAGACTGTATAGAAAGCCTAAAAAAAAACTAGTACTGACTCAATGGCACCCCACTACAGTTAGAAACTGCTCCATACGGGGCTTAGTGCCCCTAGTCCTCTGCGGACACACACAGGGAGGCAGAAACTTTGCTTTGAGGAGCGATGACTACCCCAAACAAGGCACCCCATACGGGGGCAGCTTCAGCACTACAACCTGGAACCTCAGGGTGCTTTTCGACGAGCACCAAAAACACCACAATACGTGGAGCTATCCAAGCAATCAACTAGACCTAGCCAGATTTAGAGGCAGCATATTTTACTTTACAGAGACAAAAAAACTGACTACATAG 660 AB060596.1 BAB69914.1 ORF3 ATGAGCTGGTGTACTCCAGTTGAAAATGCCTATAAGAGAGAGATCCACTTTCTCAGGGGCTGTCAACTGCTTCACACTAGCTTTTGTGGTTGCGATGATTTTATTAATCATATTATTCGCCTACAAAATCTTCACGGCAACCTACACCAGCCCACGGGACCGTCCACACCTCCAGTGACCCGTAGAGCTCTGGCCTTGCCGGCTGCTCCGGAGTCATGGCGTTCCGGTGGTGGTGGTGGAGACGCCGCCCGCAGCGACGATGGACCCGGCGCCGATGGAGGAGACTACGAACCCGCCGACCTAGACGCACTGTACGACGCCGTCGCCGCAGACCAAGAATTATCAAAAACCCGTGTAAAAAAGAAGAATCCACATTCACCTATCCCAGTAGAGAGCCTCGCGACCTACAAGTTGTTGACCCACTCACCATGGGCCCAGAATGGGTCTTCCACACATGGGACTGGAGACGTGGACTTTTTGGTAAAAATGCTGTCGACAGAGTGTCAAAAAAACCAGACGATGATGCAGAATATTATCCAGTACCAAAAAGGCCTCGATTCTTCCCTCCAACAGACACACAGTCAGAGCCAGAAAAAGACTTCGGTTTCACACCGGAGAGCCAAGAGTTACAGCAAGAAGACTTACGAGCACCCCAAGAAGAAAGCCAAGAGGTACAGCAGCAGCGACTGCTCCAGCTCAGACTCTCACAGCAGTTCAGACTCAGACAGCAGCTCCAGCACCTGTTCGTACAAGTCCTCAAAACCCAAGCAGGTCTCCACATAA 661 AB060592.1 BAB69898.1 ORF3 ATGAGCTTTGTAGAACCGTTACTAAGCAGCACCCACCGAGAGATAGCATTCTACCATGGCTGTGTTCAAATGCACAAGGCCTTCTGTGGCTGTGACAACTTTCTTACCCACCTGCAGCGCATAACAACATACATCTCTGCTAATCAACACACTCCACCCAGCACACCCTCAAACACCCTCCGTAGAGCCCGGGCCCTGCCCGCGGCTCCGGAGCCAGCTCCATGGCGTGGACCTGGTGGTGGCAGAGGAGGCGCCGAAGGTGGCCGTGGAGAAGGAGAAGGTGGAGAAGACTACGCACCAGAAGACCTAGACGACTTGTTCGCCGCCGTCGCAAGAGATACAGAGTTATCAGAAACCCTTGTAAAACAGAAGGACACGATCTCCCTCACACCAGTAGACTCCATCGCGACTTACAAGTTGTTGACCCACACACCGTGGGCCCCCAATGGGCGCTCCACACCTGGGACTGGCGACGTGGACTCTTTGGTTCAGAGGCTATCAAAAGAGTGTCTGAACAACAAGTACATGATGAACTGTATTACCCAGCTTCAAAGAAACCTCGATTCCTCCCTCCAATATCAGGCCTCCAAGAGCAAGAAAGAGACTACAGTTCGCAGGAGGAAAAAGACCAGTCCTCCTCAGAAGAAGAGAAGGACCCGAAGAAAAAAGAGCAAAAACAGCAGCAGCGACTCCACCTCCAGTTCCAAGAGCAGCAGCGACTCGGAAACCAACTCCGACTCATCTTCCGAGAGCTACAGAAAACCCAAGCGGGTCTCCACATAA 662 AB060593.1 BAB69902.1 ORF3 ATGAGTCTGTGGCGACCCCCGGTCCACAATGCCCCCGGCAGAGAGAGACTTTGGTTTCAGGCCTGTTACGAATCTCACAGTGCTTTTTGTGGCTGTGGTAGCTTTATTCTTCATCTTACTAGCTTGGCTGCACGTTTTAATTTTCAGGCCGGGCCACCGCCTCCCGGGGGTCCCCGGGCGGAGACCCCGCCGATTCTGAGGGCGCTGCCGGCACCCCAGCCGCGCCGCCACCGCCAGACGGAGAACCCCGGGTCTGAGCCATGGCCTGGAGATGGTGGTGGAGACGGCGCTGGAAGCCAAGAAGGCGGCCAGCGTGGACCAAGTACCGCAGACGCAGGTGGAGACGACTTCGACCCCGCAGACCTAGAAGACTTGCTCGCGGCCGTCGAAGAAGACGAACAGTCATCAAAGACCCGTGCAGCTCCTCAGGACTGGCACCTACCGACTCCAGTAGATTCAAGCGGGATGTACAAGTCGTTAGCCCGCTCACAATGGGGCCCCGACTGCTATTCCACTCGTTCGACCAAAGACGAGGGTTCTTTACTCCAGGAGCTATCAAACGAATGCATGATGAACAAATTAATGTTCCAGACTTTACACAAAAACCTAAAATCCCGCGAATTTTCCCACCAGTCGAGCTCCGAGAAAGAGCAGAAGCCGAAGAAGACTCAGGTTCGGAAAAAGCGTCGTTCACCTCGTCGCAAGAGAGAGAAGCCGAAGCCCAAGAAAAGTTACCGATACAGCTCCAGCTCAGACAGCAGCTCAGACAACAACAGCAGCTCCGAGTCCACTTGCAGCAAGTCTTCCTCCAACTCCAAAAAACGAAGGCACATTTACATATAA 663 AB060595.1 BAB69910.1 ORF3 ATGAATCTCTGGCGACCCCCTCTGAGAAATATCCCCCACAGGGAGAGATGTTGGCTTGAGGCCTGTCTCAGAGCCCACGATTCTTTTTGTGGCTGTCCTAGTCCTATTGTTCATTTTTCTAGTCTGGTTGCACGTTTTAATCTACAAGGAGGCCCGCCGCCAGAGGATGACTCCCCACAGGGCGCGCCAGTCCTGAGGGCCCTGCCGGCACCGAGCCCCCACAGGCACACCCGCACGGAGAACCCCTCCGGTGAGCCATGGCCTACTCCTACTGGTGGCGCCGCCGGAGGTGGCCGTGGAGAGGCCGATGGAGGCGCTGGAGGCGCCGCAGACGAATACCGCGCCGAAGACCTAGACGACCTGTTCGCCGCTATCGAAGGAGACCAACGATCAGAAACCCGTGCACCTCGGACGGACAGACGCCCACAACCAGTAGACAGTCTAGAGAGGTACAAATCGTTGACCCGCTCACCATGGGACCCCGATACGTATTCCACTCGTGGGACTGGCGACGTGGGTGGCTTAATGACAGAACTCTCAAACGCTTGTTCCAAAAACCGCTCGATTTTGAAGAGTATCCAAAATCTCCAAAGAGACCTAGAATTTTCCCACCCACAGAGCAGCTCCAAGAAGACCCGCAAGAGCAAGAAAGAGACTCCTCTTCTTCGGAAGAAAGTCTCCCTACATCGTCAGAAGAGACACCGCCAGCCCACCTACTCAGAGTACACCTCAGAAAGCAGCTCCGGCAACAGCGAGACCTCCGAGTCCAGCTCAGAGCCCTGTTCGCCCAAGTCCTCAAAACGCAAGCGGGCCTACACATAA 664 AB064596.1 BAB79312.1 ORF3 ATGCCGTGGAGACCGCCGGCTCATAACGTCCAGGGGCGAGAGAGCCAGTGGTTCGCGGCTTGTTTTCACGGCCACGCTTCGTTTTGCGGCTGCGGTGACTTTATTGGGCATATTAACAGCCTTGCTCCTCGCTTTCCTAACAACCAAGGACCCCCGCATCCACCTGCCTTAAACAGGCCACCTGCACAGGGCCCAGAAAGCCCCGGGGGTTCCATACTACCCCTGCCAGCCCTACCGGCACCACCTGATCCGCCACCACGGCCTGGTGGTGGGGAAGACGGTGGCGACGCCGCCCGTGGGGCCGCTGGCGCCGCCGAAGGCGCGTATGGAGAAGAAGACCTAGAACTGCTGTTCGCCGCCGCCGAGGAAGACGATATGCAATCGACGACCCCTGCCAGCAGGGAACCCACCCGCTTCCCGAGCCCGGTACGTTGCCTAGAATCTTACAAGTCAGCGACCCGACGCAACTCGGACCGAAAACCATATTCCACCTCTGGGACCAGAGGCGTGGACTTTTTAGCAAAAGAAGTATTGAAAGAATGTCAGAATACAAAGGAACTGATGACTTATTTTCACCAGGTCGCCCAAAGCGCCCAAAGCTCGACACACGTCCCGAAGGACTACCAGAGGAGCAAAGAGGAGCTTACAATTTACTCCAAGCCCTCGAAGACTCAGCCCAGTCGGAAGAAAGCGACCAAGAAGAAATGCCTCCCCTCGAAGAAGAACAAGTACTCCACGAGCAAAAGAAAGAGGCGCTCCTCCAGCAGCTCCAGCAGCAGAAACACCACCAGCGAGTCCTCAAGCGAGGCCTCAGACTCCTCCTCGGAGACGTCCTGA 665 AB064597.1 BAB79316.1 ORF3 ATGCCGTGGAGACCGCCGGTGCATAGTGTCCAGGGGCGAGAGGATCAGTGGTTCGCGAGCTTTTTTCACGGCCACGCTTCATTTTGCGGTTGCGGTGACGCTGTTGGCCATCTTAATAGCATTGCTCCTCGCTTTCCTCGCGCCGGTCCACCAAGGCCCCCTCCGGGGCTAGAGCAGCCTAACCCCCCGCAGCAGGGCCCGGCCGGGCCCGGAGGGCCGCCCGCCATCTTGGCGCTGCCGGCTCCGCCCGCGGAGCCTGACGACCCGCAGCCACGGCGTGGTGGTGGGGACGGTGGCGCCGCCGCTGGCGCCGCAGGCGACCGTGGAGACCGAGACTACGACGAAGAAGAGCTAGACGAGCTTTTCCGCGCCGCCGCCGAAGACGATTTGGAACCCACCCGATTCCCGACCCCGATAAGCACCCTCGCCTCCTACAAGTGTCGAACCCGAAACTGCTCGGACCGAGGACAGTGTTCCACAAGTGGGACATCAGACGTGGGCAGTTTAGCAAAAGAAGTATTAAAAGAGTGTCAGAATACTCATCGGATGATGAATCTCTTGCGCCAGGTCTCCCATCAAAGCGAAACAAGCTCGACTCGGCCTTCAGAGGAGAAAACCCAGAGCAAAAAGAATGCTATTCTCTCCTCAAAGCACTCGAGGAAGAAGAGACCCCAGAAGAAGAAGAACCAGCACCCCAAGAAAAAGCCCAGAAAGAGGAGCTACTCCACCAGCTCCAGCTCCAGAGACGCCACCAGCGAGTCCTCAGACGAGGGCTCAAGCTCGTCTTTACAGACATCCTCCGACTCCGCCAGGGAGTCCACTGGAACCCCGAGCTCACATAGAGCCCCCACCTTACATACCAGACCTACTTTTTCCCAATACTGGTAA 666 AB064599.1 BAB79324.1 ORF3 ATGCCGTGGTCTCTGCCGAGACATAATATCAGAACGAGAGAAGATCTCTGGGTGCAATCGATTCTTTATTCACATGACACTTTTTGTGGCTGTGATAATATTCCTGAGCATCTTACTGGCCTCCTGGGCGGCGTACGACCAGCTCCACCTAGAAACCCAGGACCCCCTACCATACGGAGCCTGCCGGCACTGCCGCCAGCTCCGGAACCCCCTGAGGAACCACGGCGTGGTGGAGATACAGACGGAGACCGTGGAGAAGATGGAGGAGACGCCGCTGGGGCCTACGAACCCGAAGACCTAGAAGAACTTTTCGCCGCCGCCGAGCAAGACGATATCCCATTGACGACCCCTGCCAAAAAGGAAAACACGACATTCCCGACCCCGATACAAACCCTCCAAGAATACAAATATCAGACCCGCAACACCTCGGACCGGCGACGCTGTTCCACTCGTGGGACCTCAGACGTGGATATATTAATACAAAAAGTATTAAAAGAATCTCAGAACACCTCGATGCTAATGAATATTTTTCGACAGGCGTCGTGTCCAAAAAACCCCGATTCGACACTCCCCACCACGGGCAGCTATCAAACCAAGAAGAAGACGCCTTGTCTATCCTCAGACAACCCCAAAAAGAGCAAGAAGAGACCACCTCCGAGGAAGAACAAGCACTCCAAAAAGAAGAGGAGCAAAAAGAAAAGCTCCTACAGCAACTCAGAGTCCAGCGACAGCACCAGCGAGTCCTCAGACAGGGAATCAAACACCTCATGGGAGACGTCCTCCGACTCAGACAGGGAGTCCACTGGAACCCAGTCCTATAATACTTCCACCAGAACCAATACCAGACCTCTTATTCCCCAATACTGGTAA 667 AB064600.1 BAB79328.1 ORF3 ATGTCGTGGAGACCGCCGAGCCAAAATTTACTGCAAAGAGAAGAGGCCTGGTACTCAGCTTTTCTTAGCTCGCATTCTACATTTTGCGGTTGTACTGACCCTCTGCTGCATATTACTCTCATTGCTGGCCGCCTTACTAACCCCGTACCCGTCACCCGCCAACCGGAGACCCCTCCTAACGGCCTCAGGGGGCTGCCGGCACTGCCAGCACCCCCTGAACCACCAGCACCGCCACCACGGCCTGGGGATGGTACCGGAGAAGAAGATGGCGCCCATGGAGAAGGAGAAGGTGGGCGATACGCAGAAGAAGACCTAGAAGAACTGTTCGCCGCCGCGGCAGAAGACGATATCCTATCGACGACCCCTACCAAAAACCCACCCACGAAATACCCGACCCCGATAAGCACCCTCCAAGACTACAAATTGCAGACCCGAAAATCCTCGGACCGTCGACAGTCTTCCACACATGGGACATCAGACGTGGCCTCTTTAGCACAGCAAGTCTTAAGAGAGTGTCAGAATACCAACCGCCTGATGACCTTTTTTCAACAGGCGTCGCATCCAAAAGACCCCGATTCGACACTCCAGTCCAAGGGCAGCTCGAAAGCCAAGAAGAAGAAAGCTATCGTTTACTCAGAGCACTCCAAAAAGAGCAAGAGACAAGCAGCTCGGAAGAGGAGCAGCCACAAAACCAAGAGATCCAAGAAAAACTACTCCTCCAGCTCCAGCAGCAGCGACAACAGCAGCGACTCCTCGCAAAGGGAATCAAGCACCTCCTCGGAGATGTCCTCCGACTCCGAAAAGGAGTCCACTGGGACCCGGTCCTTACATAGCACCTCCAGAACCTATCCCAGACCTTTTGTTCCCCAGTACTAA 668 AB064601.1 BAB79332.1 ORF3 ATGTCGTGGGCTCCGCCGCTATTCAACTCGAAACAGAGAGAGGACCAGTGGTACCAGTCAATTATTTTCAGCCATAATACTTTTTGCGGCTGCGGTGACCTTGTTAGGCATTTTTGCGTCGTTGCTTCTCGCTTTACTGAGCCTCCTGTAGTGCCGGCCCTACCGGCACCGGTACCGGCACCGCCACGGCGTGGTACAGAAGAAGAAGGTGGAGACCGTGGAGAAGACGCCGCAGACCGTGGACCCTACGCAGAAGAAGAGCTAGAAGATTTGTTCGCCGCCGCCCGAGAAGACGATATCCCATCGACGACCCCTGCCAAAAAGACACCCACGAAATACCCGACCCCGATAAACACCCTAGAGGAATACAAATATCAGACCCGAAGGTACTCGGACCACCCACAGTCTTCCACACATGGGACATCAGACGTGGACTGTTTAGCTCGACGAGTCTTAAAAGAGTGTCAGAATACCAACCGCCTGATGACCCTTTTTCAACAGGCGTCGTCTTCAAAAGACCCCGACTGGAAACCCAGTACAAAGGAACCCAAGAAACCCCAGAAGAAGACGCCTACACTTTACTCAAAGCACTCCAAAAAGAGCAAGAGAGCAGCAGCTCGGAAGAAGAACTCCCACAAGAAGAGCAAGAGATCCAAAAAACACAACTCCTCAAGCAGCTCCAACTCCAGCAGCAGCAACAGCGAATCCTCAAGAGGGGAATCAGACACCTCTTCGGAGACGTCCTCCGACTCAGAAAAGGAGTCCACTCCAACCCAGACCTATTATAATACCAGCAGAGGAAATCCCAGACCTGCTTTTCCCCAATACTGGTAA 669 AB064602.1 BAB79336.1 ORF3 ATGCCGTGGCATCCACCGGGCTACAACGTTCAACAGAGAGAAGAGCTCTGGGTACAGACAGTTACTACTTCACATGCTACTTTTTGCGGCTGTGGTGACCCTAGTAGCCATCTTCACCGCATTCTTAGCCGCCTTAATAACAGCAGCCGGCGGCCCCCCGAAACCCCAAACCCCATTCGTGCCCTACCGGCCCTACCGGCACCCCAAGAACCTGAACAGCCGCCATCACGGCCTGGTACCGGTACAGAAGAAGGCCATGGCGCCGAAGGAGGCGACCGAGGTGGGGCCTACGCAGAAGAAGATTTAGAAGATCTTTTCGCGGCCGCGGAAGAAGACGATATCCCATCGACGACCCATGCCAAAAGCCCACCCACGACCTTCCCGACCCCGATAGACACCCCCCAAGAATACAAATCTCGGACCCGGCAAGACTCGGACCGGAGACGCTCTTCCACTCATGGGACATCAGACGTGGATACATTAACACAAAAGCTATTAAAAGAATCTCAGATTACACAGAATCTAATGACTATTTTTCAACAGGCGTCGTGTCAAAAAGACCCCGATTGGAAACCCAGTACCACGGCCAACACGAAAGCCAAGAAGAAGACGCCTATCTTTTACTCAAACAACTCCAGGAAGAGCAAGAAACGAGCAGTTCGGAGGGAGAACAAGCACCCCAAGAAAAAACACTCCAAAAAGAAAAGCTCCTCAAGCAGCTGCAGCTCCACAAGCAGCAGCAGCAACTCCTCAGAAAAGGAATCAGACACCTCCTCGGGGACGTCCTCCGACTCAGACGGGGAGTCCACTGGGACCCAGGCCTATAGTACTGCCTCCAGAGCCTATTCCAGACTTGCTTTTCCCAAATACTAA 670 AB064603.1 BAB79340.1 ORF3 ATGTCGTGGCGACCGCCGTTGCATTCTATCCAAGGCAGAGAAGATCAATGGTATGCAGGCATCTTTCATACGCATTTTGCTTTTTGCGGTTGTGGTGACCCTGTTGGGCGTATTAACCGCATTGCTCACCGCTTTCCTAACGCCGGTCCCCCGAGACCACCTCCAGGGCTAGACCAGCCCAACCTCGGAGGGCCGGAAGGTCCAGGAGGTGCCCCTAGAGCCCTGCCAGCCCTGCCGGCCCCGGCAGAGCCAGAGCCGGCACCACGGCGTGGTGGTGGGGCCGATGGAGACAGCGCCGCTGGGGCCGCCGCCGCCGCAGACCATGGAGGGTACGACGAAGGAGACCTAGAAGATCTTTTCGCCGCCGCCGCCGAGGACGATATGCAATCGACGACCCCTGCCAGAAGCCCACCCATGAGCTACCCGATCCCGATAGACACCCTCGCATGTTACAAGTCTCTGACCCGACAAAGCTCGGACCGAAGACAGTGTTCCACAAATGGGACTGGAGACGTGGGCAACTTAGCAAAAGAAGTATTAAAAGAGTCCAAGAAGACTCAACGGATGATGAATATGTTACAGGGCCTTTATCAAGAAAAAGAAACAAGCTCGACACAAAGATGCCAGGCCCCCCAACCCCCGAAAAAGAAAGCTACACTTTACTCCAAGCCCTCCAAGAGTCGGGCCAGGAGAGCAGCTCCCAGGACGAAGAACAAGCACCCCAAAAAGAAGAGAACCAGAAAGAAGCGCTCGTGGAGCAGCTCCAGCTCCAGAAACAGCACCAGCGAGTCCTCAAGCGAGGCCTCAAACTCCTCTTGGGAGACGTCCTCCGACTCCGCCGCGGAGTCCACTGGGACCCCCTCCTATCCTAATTCAGGGTCCCTCTATCCCAGACCTGCTTTTCCCTAA 671 AB064604.1 BAB79344.1 ORF3 ATGAGTATTTGGAGGCCTCCACTGCACAATGTCCCGGGACTCGAACACCTCTGGTACGAGTCAGTGCATCGTAGCCATGCTGCTGTTTGTGGCTGTGGGGATCCTGTACGCCATCTTACTGCTCTTGCTGAAAGATATGGCATTCCGGGAGGGTCGCGGTCTTCTGGGGCACCGGGAGTAGGGGGCAACCACAACCCTCCCCAGATCCGTCGAGCCCGCCACCCGGCGGCTGCTCCGGACCCCCCAGCAGGTAACCAGCCTCCGGCCCTGCCATGGCATGGGGATGGTGGAAACGAAAGCGGCGCTGGTGGTGGAGAAAGCGGTGGACCCGTGGCCGACTTCGCAGACGATGGCCTAGACGATCTCGTCGCCGCCCTCGACGAAGAAGAATTGTTAAAGACCCCTGCACCCAGCCCACCTTTGAAATACCCGGTGGCGGTAACATCCCTCGCAGAATACAAGTCATCAATCCGAAAGTCCTCGGACCCAGCTACAGTTTCAGATCCTTTGACCTCAGACGTGACATGTTTAGCGGCTCGAGTCTTAAAAGAGTCTCAGAACAACAAGAGACTTCTGAGTTTTTATTCTCCGGCGGCAAACGCCCCAGGATCGACCTTCCCAAGTACGTCCCGCCAGAAGAAGACTTCAATATCCAAGAGAGACAACAAAGAGAACAGAGACCGTGGACGAGCGAAAGCGAGAGCGAAGCAGAAGCCCAAGAAGAGACGCAGGCGGGCTCGGTCCGAGAGCAGCTCCAGCAGCAGCTCCAAGAGCAGTTTCAACTCCGAAGAGGGCTCAAGTGCCTCTTCGAGCAGTTAG 672 AB064606.1 BAB79352.1 ORF3 ATGAGCTTCTGGAGACCTCCGGTGCACAATGCCACGGGGATCCAGCGCCTGTGGTACGAGTCCTTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTATACTTCACATTACTGCACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGCCACCGCGAGTAGACCCCGATCCCCAGATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAGCCCTCACAGGTTGAGCCGAGACCTGCCCTGCCATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGCGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAATTGTACAAGATCCCTGCACACAGTCCACCTATGACATCCCCGGCACCGGTAACTTGCCTCGCAGAATACAAGTCATTGACCCGAAAGTCCTCGGTCCCCACTACTCATTCCACCGCTGGGACTTCAGGCGTGGCCTCTTTGGCCAACAAGCTATTAAGAGAGTGTCAGAACAACCAACAACTTCTGAGTTTTTATTCTCAGGTCCAAAGAGACCCAGAATCGATCAAGGGCCTTACATCCCGCCAGAAAAAGGCTCAGATTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGAGCAACTCGGAGACCGAGGCAGAGACAGAAGCCCCCTCGGAAGAAGAGCCGGAGAACCAAGAAGAACAAGTACTCCAGTTGCAGCTCCGACAGCAGCTCCGAGAACAGCGAAAACTCAGACAGGGAATCCAGTGCCTCTTCGAGCAACTGA 673 FJ426280.1 ACK44073.1 ORF3 ATGCTATCCAGAGAGTGTCACAAAAACCGGAAGATGCTCTCCGCTTTACAAACCCTTTCAAGAGACCCAGATATCTTCCCCCGACAGACGGAGAAGACTACCGACAAGAAGAAGACTTCGCTTTACAGGAAAGAAGACGGCGCACATCCACAGAAGAAGTCCAGGACGAGGAGAGCCCCCCGCAAAACGCGCCGCTCCTACAGCAGCAGCAGCAGCAGCGGGAGCTCTCAGTCCAGCACGCGGAGCAGCAGCGACTCGGAGTCCAACTCCGATACATCCTCCAAGAAGTCCTCAAAACGCAAGCGGGTCTCCACCTAA 674 AB050448.1 BAB19925.1 ORF4 ATGAGCTTTGTAGAACCCTTACTAACCAGCACCCACAGAGAGATAGCATACTACCATGGCTGTGTTCAGATGCACAAAGCCTTCTGTGGGTGTGACAACTTTCTTACCCACCTGCAACGCATAACAACATACATCTCTGCTAACCAACACACTCCACCCAGCACACCCTCAAACACCCTCCGTAGAGCCCGGGCCCTGCCCGCGGCTCCGGAGCCAGCTCCATGGCGTGGACCTGGTGGTGGCAGAGGAGGCGCCGAAGGTGGCCGTGGAGAAGGAGAAGGTGGAGAAGACTACGCACAAGAAGACCTAGACGCCTTGTTCGACGCCGTCGCAAGAGATACAGAGCCTCCAAGAGCAAGAAAGAGACTACAGTTCGCAGGAGGAGAAAGAACAGTCCTCCTCAGAAGAAGAGACGGACCCGAAGAAAAAAGAGCAAAAACAGCAGCAGCGACTCCACCTCCAGTTCCAAGAGCAGCAGCGACTCGGAAACCAACTCCGACTCATCTTCCGAGAGCTACAGAAAACCCAAGCGGGTCTCCACTTAAATCCTATGTTATCAAACCGGCTGTAAATAAAGTTTACCTTTTTCCTCCCGAGGGGCCTAAACCCATCTCTGGCTACAGAGCATGGGAAGACGAATTTACCACCTGTAAGTACTGGGACAGGCCTAGTAGAATTAACCACACAGACCCCCCCTTTTACCCCTGGATGCCTAAATACAATGTAACCTTCAAACTTGGCTGGAAATAA 675 AB060596.1 BAB69913.1 ORF4 ATGAGCTGGTGTACTCCAGTTGAAAATGCCTATAAGAGAGAGATCCACTTTCTCAGGGGCTGTCAACTGCTTCACACTAGCTTTTGTGGTTGCGATGATTTTATTAATCATATTATTCGCCTACAAAATCTTCACGGCAACCTACACCAGCCCACGGGACCGTCCACACCTCCAGTGACCCGTAGAGCTCTGGCCTTGCCGGCTGCTCCGGAGTCATGGCGTTCCGGTGGTGGTGGTGGAGACGCCGCCCGCAGCGACGATGGACCCGGCGCCGATGGAGGAGACTACGAACCCGCCGACCTAGACGCACTGTACGACGCCGTCGCCGCAGACCAAGAACACACAGTCAGAGCCAGAAAAAGACTTCGGTTTCACACCGGAGAGCCAAGAGTTACAGCAAGAAGACTTACGAGCACCCCAAGAAGAAAGCCAAGAGGTACAGCAGCAGCGACTGCTCCAGCTCAGACTCTCACAGCAGTTCAGACTCAGACAGCAGCTCCAGCACCTGTTCGTACAAGTCCTCAAAACCCAAGCAGGTCTCCACATAAACCCATTATTTTTAAACCATGCATAAATCAGGTCTTTATGTTTCCACCAGACACCCCCAGACCTATTATAACTAAAGAAGGCTGGGAGGATGAGTTTGTCACCTGCAAACACTGGGATAGGCCAGCTAGATCATACTACACAGACACACCTACTTACCCTTGGATGCCCAAGGCACCCCCTCAATGCAATGTAAGCTTTAAACTTGGCTTTAAATAA 676 AB060592.1 BAB69897.1 ORF4 ATGAGCTTTGTAGAACCGTTACTAAGCAGCACCCACCGAGAGATAGCATTCTACCATGGCTGTGTTCAAATGCACAAGGCCTTCTGTGGCTGTGACAACTTTCTTACCCACCTGCAGCGCATAACAACATACATCTCTGCTAATCAACACACTCCACCCAGCACACCCTCAAACACCCTCCGTAGAGCCCGGGCCCTGCCCGCGGCTCCGGAGCCAGCTCCATGGCGTGGACCTGGTGGTGGCAGAGGAGGCGCCGAAGGTGGCCGTGGAGAAGGAGAAGGTGGAGAAGACTACGCACCAGAAGACCTAGACGACTTGTTCGCCGCCGTCGCAAGAGATACAGAGCCTCCAAGAGCAAGAAAGAGACTACAGTTCGCAGGAGGAAAAAGACCAGTCCTCCTCAGAAGAAGAGAAGGACCCGAAGAAAAAAGAGCAAAAACAGCAGCAGCGACTCCACCTCCAGTTCCAAGAGCAGCAGCGACTCGGAAACCAACTCCGACTCATCTTCCGAGAGCTACAGAAAACCCAAGCGGGTCTCCACATAAATCCTATGTTATCAAACCGGCTATAAATAAAGTTTACCTTTTTCCTCCCGAGGGGCCTAAACCCATCTCTGGCTACAGAGCATGGGAAGATGAGTTCACCTGCTGTAAGTACTGGGACAGGCCTAGTAGAATTAACCACACAGACCCCCCCTTCTACCCCTGGATGCCTAAGTACAATGTAACCTTTAAACTTGGCTGGAAATAA 677 AB060593.1 BAB69901.1 ORF4 ATGAGTCTGTGGCGACCCCCGGTCCACAATGCCCCCGGCAGAGAGAGACTTTGGTTTCAGGCCTGTTACGAATCTCACAGTGCTTTTTGTGGCTGTGGTAGCTTTATTCTTCATCTTACTAGCTTGGCTGCACGTTTTAATTTTCAGGCCGGGCCACCGCCTCCCGGGGGTCCCCGGGCGGAGACCCCGCCGATTCTGAGGGCGCTGCCGGCACCCCAGCCGCGCCGCCACCGCCAGACGGAGAACCCCGGGTCTGAGCCATGGCCTGGAGATGGTGGTGGAGACGGCGCTGGAAGCCAAGAAGGCGGCCAGCGTGGACCAAGTACCGCAGACGCAGGTGGAGACGACTTCGACCCCGCAGACCTAGAAGACTTGCTCGCGGCCGTCGAAGAAGACGAACATCGAGCTCCGAGAAAGAGCAGAAGCCGAAGAAGACTCAGGTTCGGAAAAAGCGTCGTTCACCTCGTCGCAAGAGAGAGAAGCCGAAGCCCAAGAAAAGTTACCGATACAGCTCCAGCTCAGACAGCAGCTCAGACAACAACAGCAGCTCCGAGTCCACTTGCAGCAAGTCTTCCTCCAACTCCAAAAAACGAAGGCACATTTACATATAAACCCACTATTTTTGGCCCAAGGGAACATGTAAACATGTTCGGTGAGTACCCAGATAGGAAGCCCACTAAGGAAGATTGGCAGACCGAGTATGAGACCTGCAGAGCCTTTGATAGACCCCCTAGAACCTTACTCACAGATCCCCCTTTCTACCCCTGGATGCCTAAACAACCCCCCACCTATCGTGTATCCTTCAAACTTGGCTTTCAATAA 678 AB060595.1 BAB69909.1 ORF4 ATGAATCTCTGGCGACCCCCTCTGAGAAATATCCCCCACAGGGAGAGATGTTGGCTTGAGGCCTGTCTCAGAGCCCACGATTCTTTTTGTGGCTGTCCTAGTCCTATTGTTCATTTTTCTAGTCTGGTTGCACGTTTTAATCTACAAGGAGGCCCGCCGCCAGAGGATGACTCCCCACAGGGCGCGCCAGTCCTGAGGGCCCTGCCGGCACCGAGCCCCCACAGGCACACCCGCACGGAGAACCCCTCCGGTGAGCCATGGCCTACTCCTACTGGTGGCGCCGCCGGAGGTGGCCGTGGAGAGGCCGATGGAGGCGCTGGAGGCGCCGCAGACGAATACCGCGCCGAAGACCTAGACGACCTGTTCGCCGCTATCGAAGGAGACCAAGCAGCTCCAAGAAGACCCGCAAGAGCAAGAAAGAGACTCCTCTTCTTCGGAAGAAAGTCTCCCTACATCGTCAGAAGAGACACCGCCAGCCCACCTACTCAGAGTACACCTCAGAAAGCAGCTCCGGCAACAGCGAGACCTCCGAGTCCAGCTCAGAGCCCTGTTCGCCCAAGTCCTCAAAACGCAAGCGGGCCTACACATAAACCCCCTCTTATTGGCCCCGCAGTAAACAAGGTCTACTTGTTCCCTGACAGGGCCCCTAAACCTCCACCTAGCTCGGGAGACTGGGCCACGGAGTACGCGGCGGCCGCCGCCTTCGATAGACCCCCCAGAGGCAACCTGTCAGACAACCCCTTCTATCCCTGGATGCCAACAAACACCAAATTCTCTGTAACCTTTAAACTGGGGTGGAAACCCTGA 679 AB064596.1 BAB79311.1 ORF4 ATGCCGTGGAGACCGCCGGCTCATAACGTCCAGGGGCGAGAGAGCCAGTGGTTCGCGGCTTGTTTTCACGGCCACGCTTCGTTTTGCGGCTGCGGTGACTTTATTGGGCATATTAACAGCCTTGCTCCTCGCTTTCCTAACAACCAAGGACCCCCGCATCCACCTGCCTTAAACAGGCCACCTGCACAGGGCCCAGAAAGCCCCGGGGGTTCCATACTACCCCTGCCAGCCCTACCGGCACCACCTGATCCGCCACCACGGCCTGGTGGTGGGGAAGACGGTGGCGACGCCGCCCGTGGGGCCGCTGGCGCCGCCGAAGGCGCGTATGGAGAAGAAGACCTAGAACTGCTGTTCGCCGCCGCCGAGGAAGACGATATGTCGCCCAAAGCGCCCAAAGCTCGACACACGTCCCGAAGGACTACCAGAGGAGCAAAGAGGAGCTTACAATTTACTCCAAGCCCTCGAAGACTCAGCCCAGTCGGAAGAAAGCGACCAAGAAGAAATGCCTCCCCTCGAAGAAGAACAAGTACTCCACGAGCAAAAGAAAGAGGCGCTCCTCCAGCAGCTCCAGCAGCAGAAACACCACCAGCGAGTCCTCAAGCGAGGCCTCAGACTCCTCCTCGGAGACGTCCTGAAACTCCGCCGGGGTCTACACATAGACCCGGTCCTTACATAGCACCCCCTCCATACATCCCTGACCTTCTTTTTCCCAACACCCAAAAAAAAAAAAAATTTTCCAACTTCGATTGGGCTACAGAATACCAGCTTGCTACCGCTTTCGACCGCCCTCTCCGCCACTACCCCTTAGACCTCCCGCACTACCCGTGGCTACCAAAAAAGCCCAATACCCACTCTACCTATAGAGTGTCCTTTCAACTAAAAGCCCCCCAATAA 680 AB064597.1 BAB79315.1 ORF4 ATGCCGTGGAGACCGCCGGTGCATAGTGTCCAGGGGCGAGAGGATCAGTGGTTCGCGAGCTTTTTTCACGGCCACGCTTCATTTTGCGGTTGCGGTGACGCTGTTGGCCATCTTAATAGCATTGCTCCTCGCTTTCCTCGCGCCGGTCCACCAAGGCCCCCTCCGGGGCTAGAGCAGCCTAACCCCCCGCAGCAGGGCCCGGCCGGGCCCGGAGGGCCGCCCGCCATCTTGGCGCTGCCGGCTCCGCCCGCGGAGCCTGACGACCCGCAGCCACGGCGTGGTGGTGGGGACGGTGGCGCCGCCGCTGGCGCCGCAGGCGACCGTGGAGACCGAGACTACGACGAAGAAGAGCTAGACGAGCTTTTCCGCGCCGCCGCCGAAGACGATTTGTCTCCCATCAAAGCGAAACAAGCTCGACTCGGCCTTCAGAGGAGAAAACCCAGAGCAAAAAGAATGCTATTCTCTCCTCAAAGCACTCGAGGAAGAAGAGACCCCAGAAGAAGAAGAACCAGCACCCCAAGAAAAAGCCCAGAAAGAGGAGCTACTCCACCAGCTCCAGCTCCAGAGACGCCACCAGCGAGTCCTCAGACGAGGGCTCAAGCTCGTCTTTACAGACATCCTCCGACTCCGCCAGGGAGTCCACTGGAACCCCGAGCTCACATAGAGCCCCCACCTTACATACCAGACCTACTTTTTCCCAATACTGGTAAAAAAAAAAAATTCTCTCCCTTCGACTGGGAAACGGAGGCCCAGCTAGCAGGGATATTCAAGCGTCCTATGCGCTTCTATCCCTCAGACACCCCTCACTACCCGTGGTTACCCCCCAAGCGCGATATCCCGAAAATATGTAACATAAACTTCAAAATAAAGCTGCAAGAGTGA 681 AB064599.1 BAB79323.1 ORF4 ATGCCGTGGTCTCTGCCGAGACATAATATCAGAACGAGAGAAGATCTCTGGGTGCAATCGATTCTTTATTCACATGACACTTTTTGTGGCTGTGATAATATTCCTGAGCATCTTACTGGCCTCCTGGGCGGCGTACGACCAGCTCCACCTAGAAACCCAGGACCCCCTACCATACGGAGCCTGCCGGCACTGCCGCCAGCTCCGGAACCCCCTGAGGAACCACGGCGTGGTGGAGATACAGACGGAGACCGTGGAGAAGATGGAGGAGACGCCGCTGGGGCCTACGAACCCGAAGACCTAGAAGAACTTTTCGCCGCCGCCGAGCAAGACGATATGCGTCGTGTCCAAAAAACCCCGATTCGACACTCCCCACCACGGGCAGCTATCAAACCAAGAAGAAGACGCCTTGTCTATCCTCAGACAACCCCAAAAAGAGCAAGAAGAGACCACCTCCGAGGAAGAACAAGCACTCCAAAAAGAAGAGGAGCAAAAAGAAAAGCTCCTACAGCAACTCAGAGTCCAGCGACAGCACCAGCGAGTCCTCAGACAGGGAATCAAACACCTCATGGGAGACGTCCTCCGACTCAGACAGGGAGTCCACTGGAACCCAGTCCTATAATACTTCCACCAGAACCAATACCAGACCTCTTATTCCCCAATACTGGTAAAAAAAAAAAATTCTCTCTCTTCGACTGGGAGTGCGAGAGGGATCTAGCATGTGCATTCTGCCGTCCCATGCGCTTCTATCCCTCAGACAACCCAACTTACCCGTGGTTACCCCCCAAGCGAGATATCCCCAAAATATGTAAAGTAAACTTCAAAATAAATTTCACTGAATGA 682 AB064600.1 BAB79327.1 ORF4 ATGTCGTGGAGACCGCCGAGCCAAAATTTACTGCAAAGAGAAGAGGCCTGGTACTCAGCTTTTCTTAGCTCGCATTCTACATTTTGCGGTTGTACTGACCCTCTGCTGCATATTACTCTCATTGCTGGCCGCCTTACTAACCCCGTACCCGTCACCCGCCAACCGGAGACCCCTCCTAACGGCCTCAGGGGGCTGCCGGCACTGCCAGCACCCCCTGAACCACCAGCACCGCCACCACGGCCTGGGGATGGTACCGGAGAAGAAGATGGCGCCCATGGAGAAGGAGAAGGTGGGCGATACGCAGAAGAAGACCTAGAAGAACTGTTCGCCGCCGCGGCAGAAGACGATATGCGTCGCATCCAAAAGACCCCGATTCGACACTCCAGTCCAAGGGCAGCTCGAAAGCCAAGAAGAAGAAAGCTATCGTTTACTCAGAGCACTCCAAAAAGAGCAAGAGACAAGCAGCTCGGAAGAGGAGCAGCCACAAAACCAAGAGATCCAAGAAAAACTACTCCTCCAGCTCCAGCAGCAGCGACAACAGCAGCGACTCCTCGCAAAGGGAATCAAGCACCTCCTCGGAGATGTCCTCCGACTCCGAAAAGGAGTCCACTGGGACCCGGTCCTTACATAGCACCTCCAGAACCTATCCCAGACCTTTTGTTCCCCAGTACTAAAAAAAAAAAGAAATTTTCAAAATTAGACTGGGAGAACGAGGCTCAAATAGCAGGGTGGTTAGACAGGCCTATGAGGCTGTATCCTGGGGACCCCCCCTTCTACCCTTGGCTACCCCGAAAGCCACCTACCCAGCCTACATGTAGGGTAAGCTTCAAAATAAAGCTAGATGATTAA 683 AB064601.1 BAB79331.1 ORF4 ATGTCGTGGGCTCCGCCGCTATTCAACTCGAAACAGAGAGAGGACCAGTGGTACCAGTCAATTATTTTCAGCCATAATACTTTTTGCGGCTGCGGTGACCTTGTTAGGCATTTTTGCGTCGTTGCTTCTCGCTTTACTGAGCCTCCTGTAGTGCCGGCCCTACCGGCACCGGTACCGGCACCGCCACGGCGTGGTACAGAAGAAGAAGGTGGAGACCGTGGAGAAGACGCCGCAGACCGTGGACCCTACGCAGAAGAAGAGCTAGAAGATTTGTTCGCCGCCGCCCGAGAAGACGATATGCGTCGTCTTCAAAAGACCCCGACTGGAAACCCAGTACAAAGGAACCCAAGAAACCCCAGAAGAAGACGCCTACACTTTACTCAAAGCACTCCAAAAAGAGCAAGAGAGCAGCAGCTCGGAAGAAGAACTCCCACAAGAAGAGCAAGAGATCCAAAAAACACAACTCCTCAAGCAGCTCCAACTCCAGCAGCAGCAACAGCGAATCCTCAAGAGGGGAATCAGACACCTCTTCGGAGACGTCCTCCGACTCAGAAAAGGAGTCCACTCCAACCCAGACCTATTATAATACCAGCAGAGGAAATCCCAGACCTGCTTTTCCCCAATACTGGTAAAAAAAAAAAATTCTCTCCATTCGATTGGGAGACAGAGCAGCAGCTCGCATGCTGGATGCGGCGCCCCATGCGCTTCTATCCAACAGACCCCCCGTTCTACCCCTGGCTACCCCCCAAGCGAGATATCCCCAATATATGTAAAGTCAACTTCAAAATAAATTACTCAGAGTAA 684 AB064602.1 BAB79335.1 ORF4 ATGCCGTGGCATCCACCGGGCTACAACGTTCAACAGAGAGAAGAGCTCTGGGTACAGACAGTTACTACTTCACATGCTACTTTTTGCGGCTGTGGTGACCCTAGTAGCCATCTTCACCGCATTCTTAGCCGCCTTAATAACAGCAGCCGGCGGCCCCCCGAAACCCCAAACCCCATTCGTGCCCTACCGGCCCTACCGGCACCCCAAGAACCTGAACAGCCGCCATCACGGCCTGGTACCGGTACAGAAGAAGGCCATGGCGCCGAAGGAGGCGACCGAGGTGGGGCCTACGCAGAAGAAGATTTAGAAGATCTTTTCGCGGCCGCGGAAGAAGACGATATGCGTCGTGTCAAAAAGACCCCGATTGGAAACCCAGTACCACGGCCAACACGAAAGCCAAGAAGAAGACGCCTATCTTTTACTCAAACAACTCCAGGAAGAGCAAGAAACGAGCAGTTCGGAGGGAGAACAAGCACCCCAAGAAAAAACACTCCAAAAAGAAAAGCTCCTCAAGCAGCTGCAGCTCCACAAGCAGCAGCAGCAACTCCTCAGAAAAGGAATCAGACACCTCCTCGGGGACGTCCTCCGACTCAGACGGGGAGTCCACTGGGACCCAGGCCTATAGTACTGCCTCCAGAGCCTATTCCAGACTTGCTTTTCCCAAATACTAAAAAAAAAAAGAAATTTTCGCCCTTAGACTGGGAGAACGAGGCTCAAATAGCAGGGTGGTTAGACAGGCCTATGAGGCTGTATCCTGGGGACAACCCCTTCTACCCGTGGCTACCAAAAAAGCCACCTACCCACCCTACATGTAGAGTAACCTTCAAAATAAAGCTAGATGATTAA 685 AB064603.1 BAB79339.1 ORF4 ATGTCGTGGCGACCGCCGTTGCATTCTATCCAAGGCAGAGAAGATCAATGGTATGCAGGCATCTTTCATACGCATTTTGCTTTTTGCGGTTGTGGTGACCCTGTTGGGCGTATTAACCGCATTGCTCACCGCTTTCCTAACGCCGGTCCCCCGAGACCACCTCCAGGGCTAGACCAGCCCAACCTCGGAGGGCCGGAAGGTCCAGGAGGTGCCCCTAGAGCCCTGCCAGCCCTGCCGGCCCCGGCAGAGCCAGAGCCGGCACCACGGCGTGGTGGTGGGGCCGATGGAGACAGCGCCGCTGGGGCCGCCGCCGCCGCAGACCATGGAGGGTACGACGAAGGAGACCTAGAAGATCTTTTCGCCGCCGCCGCCGAGGACGATATGGCCTTTATCAAGAAAAAGAAACAAGCTCGACACAAAGATGCCAGGCCCCCCAACCCCCGAAAAAGAAAGCTACACTTTACTCCAAGCCCTCCAAGAGTCGGGCCAGGAGAGCAGCTCCCAGGACGAAGAACAAGCACCCCAAAAAGAAGAGAACCAGAAAGAAGCGCTCGTGGAGCAGCTCCAGCTCCAGAAACAGCACCAGCGAGTCCTCAAGCGAGGCCTCAAACTCCTCTTGGGAGACGTCCTCCGACTCCGCCGCGGAGTCCACTGGGACCCCCTCCTATCCTAATTCAGGGTCCCTCTATCCCAGACCTGCTTTTCCCTAACACTCAAAAAAAACCCAAATTTTCCAACTTCGACTGGGCCACCGAGTACCAAATAGCCAAGTGGCCAGACCGCCCTTTGAGGCACTACCCCTCAGACCTCCCTCACTACCCGTGGCTACCAAAAAAGCCACCTACCCAGCCTACATGTAGAGTAAGTTTCAAATTAAAGCTTGATGCCTAA 686 AB064604.1 BAB79343.1 ORF4 ATGAGTATTTGGAGGCCTCCACTGCACAATGTCCCGGGACTCGAACACCTCTGGTACGAGTCAGTGCATCGTAGCCATGCTGCTGTTTGTGGCTGTGGGGATCCTGTACGCCATCTTACTGCTCTTGCTGAAAGATATGGCATTCCGGGAGGGTCGCGGTCTTCTGGGGCACCGGGAGTAGGGGGCAACCACAACCCTCCCCAGATCCGTCGAGCCCGCCACCCGGCGGCTGCTCCGGACCCCCCAGCAGGTAACCAGCCTCCGGCCCTGCCATGGCATGGGGATGGTGGAAACGAAAGCGGCGCTGGTGGTGGAGAAAGCGGTGGACCCGTGGCCGACTTCGCAGACGATGGCCTAGACGATCTCGTCGCCGCCCTCGACGAAGAAGAAAGAAGACTTCAATATCCAAGAGAGACAACAAAGAGAACAGAGACCGTGGACGAGCGAAAGCGAGAGCGAAGCAGAAGCCCAAGAAGAGACGCAGGCGGGCTCGGTCCGAGAGCAGCTCCAGCAGCAGCTCCAAGAGCAGTTTCAACTCCGAAGAGGGCTCAAGTGCCTCTTCGAGCAGTTAGTCAGAACCCAACAGGGAGTCCACGTAGATCCCTGCCTCGTGTAGGCCCGGAGCAGTGGCTACTCCCCGAGAGAAAGCCTAAGCCCGCTCCTACTTCAGGAGACTGGGCTATGGAGTACCTAATGTGCAAAATAATGAATAGGCCTCCTCGCTCTCAGCTTACTGACCCCCCATTTTACCCTTACTGCAAAAATAATTACAATGTAACCTTTCAGCTTAACTACAAATAA 687 AB064606.1 BAB79351.1 ORF4 ATGAGCTTCTGGAGACCTCCGGTGCACAATGCCACGGGGATCCAGCGCCTGTGGTACGAGTCCTTTCACCGTGGCCATGCTGCTTTTTGTGGTTGTGGGGATCCTATACTTCACATTACTGCACTTGCTGAGACATATGGCCATCCAACAGGCCCGAGACCTTCTGGGCCACCGCGAGTAGACCCCGATCCCCAGATCCGTAGAGCCAGGCCTGCCCCGGCCGCTCCGGAGCCCTCACAGGTTGAGCCGAGACCTGCCCTGCCATGGCATGGGGATGGTGGAAGCGACGGCGGCGCTGGTGGTTCCGGAAGCGGTGGACCCGTGGCAGACTTCGCAGACGATGGCCTCGATCAGCTCGTCGCCGCCCTAGACGACGAAGAAAAAAGGCTCAGATTCACTCCAAAGAGAATCGAGACCGTGGAGCAACTCGGAGACCGAGGCAGAGACAGAAGCCCCCTCGGAAGAAGAGCCGGAGAACCAAGAAGAACAAGTACTCCAGTTGCAGCTCCGACAGCAGCTCCGAGAACAGCGAAAACTCAGACAGGGAATCCAGTGCCTCTTCGAGCAACTGATAACAACCCAACAGGGGGTTCACAAAAACCCATTGCTAGAGTAGGCCCAGAGCAGTGGCTGTTTCCCGAGAGAAAGCCAAAACCACCTCCCACCGCCCAGGACTGGGCGGAGGAGTACACTGCCTGTAAATACTGGGGTAGGCCACCTCGCAAATTCCTCACAGACACGCCATTCTATACTCACTGCAAGACCAATTACAATGTAACCTTTATGCTTAACTATCAATAA 688 FJ426280.1 ACK44074.1 ORF4 ATGGGACTGGCGACGGGGGCTTTTTGGTGCAGATGCTATCCAGAGAGTGTCACAAAAACCGGAAGATGCTCTCCGCTTTACAAACCCTTTCAAGAGACCCAGATATCTTCCCCCGACAGACGGAGAAGACTACCGACAAGAAGAAGACTTCGCTTTACAGGAAAGAAGACGGCGCACATCCACAGAAGAAGTCCAGGACGAGGAGAGCCCCCCGCAAAACGCGCCGCTCCTACAGCAGCAGCAGCAGCAGCGGGAGCTCTCAGTCCAGCACGCGGAGCAGCAGCGACTCGGAGTCCAACTCCGATACATCCTCCAAGAAGTCCTCAAAACGCAAGCGGGTCTCCACCTAAACCCCCTATTATTAGGCCCGCCACAAACAAGGTGTATATCTTTGAGCCCCCCAGAGGCCTACTCCCCATAGTGGGAAAAGAAGCCTGGGAGGACGAGTACTGCACCTGCAAGTACTGGGATCGCCCTCCCAGAACCAACCACCTAGACACCCCCACTTATCCCTAG 689

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент может содержать одну или несколько последовательностей или фрагмент последовательности по сути непатогенного вируса, характеризующиеся по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% и 99% идентичностью нуклеотидной последовательности по отношению к любой из нуклеотидных последовательностей, описанных в данном документе, например, в таблице 20.

Таблица 20. Примеры анелловирусов и их последовательностей. Номера доступа и соответствующая информация о последовательностях могут быть получены по адресу www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/, дата обращения по ссылке 12 июня 2017 г.

№ доступа Описание AB026345.1 Гены вируса TT для ORF1 и ORF2, полная cds, изолят: TRM1 AB026346.1 Гены вируса TT для ORF1 и ORF2, полная cds, изолят: TK16 AB026347.1 Гены вируса TT для ORF1 и ORF2, полная cds, изолят: TP1-3 AB030487.1 Гены вируса TT для pORF2a, pORF2b, pORF1, полная cds, клон: JaCHCTC19 AB030488.1 Гены вируса TT для pORF2a, pORF2b, pORF1, полная cds, клон: JaBD89 AB030489.1 Гены вируса TT для pORF2a, pORF2b, pORF1, полная cds, клон: JaBD98 AB038340.1 Гены вируса TT для ORF2, ORF1, ORF3, полная cds AB038622.1 Гены вируса TT для ORF2, ORF1, ORF3, полная cds, изолят: TTVyon-LC011 AB038623.1 Гены вируса TT для ORF2, ORF1, ORF3, полная cds, изолят: TTVyon-KC186 AB038624.1 Гены вируса TT для ORF2, ORF1, ORF3, полная cds, изолят: TTVyon-KC197 AB041821.1 мРНК вируса TT для VP1, полная cds AB050448.1 Гены торкутеновируса для ORF1, ORF2, ORF3, ORF4, полная cds, изолят: TYM9 AB060592.1 Гены торкутеновируса для ORF1, ORF2, ORF3, ORF4, клон: SAa-39 AB060593.1 Гены торкутеновируса для ORF1, ORF2, ORF3, ORF4, полная cds, клон: SAa-38 AB060595.1 Гены вируса TT для ORF1, ORF2, ORF3, ORF4, полная cds, клон: SAj-30 AB060596.1 Гены вируса TT для ORF1, ORF2, ORF3, ORF4, полная cds, клон: SAf-09 AB064596.1 ДНК торкутеновируса, полный геном, изолят: CT25F AB064597.1 ДНК торкутеновируса, полный геном, изолят: CT30F AB064599.1 ДНК торкутеновируса, полный геном, изолят: JT03F AB064600.1 ДНК торкутеновируса, полный геном, изолят: JT05F AB064601.1 ДНК торкутеновируса, полный геном, изолят: JT14F AB064602.1 ДНК торкутеновируса, полный геном, изолят: JT19F AB064603.1 ДНК торкутеновируса, полный геном, изолят: JT41F AB064604.1 ДНК торкутеновируса, полный геном, изолят: CT39F AB064606.1 ДНК торкутеновируса, полный геном, изолят: JT33F AF079173.1 Вирус TT, штамм TTVCHN1, полный геном AF116842.1 Вирус TT, штамм BDH1, полный геном AF122917.1 Вирус TT, изолят JA4, полный геном AF122919.1 Вирус TT, изолят JA10, неизвестные гены AF129887.1 Вирус TT, TTVCHN2, полный геном AF254410.1 Вирус TT, гены белка ORF2 и белка ORF1, полная cds AF298585.1 Вирус TT, польский изолят P/1C1, полный геном AF315076.1 TTV-подобный вирус DXL1, неизвестные гены AF315077.1 TTV-подобный вирус DXL2, неизвестные гены AF345521.1 Вирус TT, изолят TCHN-G1, гены Orf2 и Orf1, полная cds AF345522.1 Вирус TT, изолят TCHN-E, гены Orf2 и Orf1, полная cds AF345525.1 Вирус TT, изолят TCHN-D2, гены Orf2 и Orf1, полная cds AF345527.1 Вирус TT, изолят TCHN-C2, гены Orf2 и Orf1, полная cds AF345528.1 Вирус TT, изолят TCHN-F, гены Orf2 и Orf1, полная cds AF345529.1 Вирус TT, изолят TCHN-G2, гены Orf2 и Orf1, полная cds AF371370.1 Вирус TT, гены ORF1, ORF3 и ORF2, полная cds AJ620212.1 Торкутеновирус, изолят tth6, полный геном AJ620213.1 Торкутеновирус, изолят tth10, полный геном AJ620214.1 Торкутеновирус, изолят tth11g2, полный геном AJ620215.1 Торкутеновирус, изолят tth18, полный геном AJ620216.1 Торкутеновирус, изолят tth20, полный геном AJ620217.1 Торкутеновирус, изолят tth21, полный геном AJ620218.1 Торкутеновирус, изолят tth3, полный геном AJ620219.1 Торкутеновирус, изолят tth9, полный геном AJ620220.1 Торкутеновирус, изолят tth16, полный геном AJ620221.1 Торкутеновирус, изолят tth17, полный геном AJ620222.1 Торкутеновирус, изолят tth25, полный геном AJ620223.1 Торкутеновирус, изолят tth26, полный геном AJ620224.1 Торкутеновирус, изолят tth27, полный геном AJ620225.1 Торкутеновирус, изолят tth31, полный геном AJ620226.1 Торкутеновирус, изолят tth4, полный геном AJ620227.1 Торкутеновирус, изолят tth5, полный геном AJ620228.1 Торкутеновирус, изолят tth14, полный геном AJ620229.1 Торкутеновирус, изолят tth29, полный геном AJ620230.1 Торкутеновирус, изолят tth7, полный геном AJ620231.1 Торкутеновирус, изолят tth8, полный геном AJ620232.1 Торкутеновирус, изолят tth13, полный геном AJ620233.1 Торкутеновирус, изолят tth19, полный геном AJ620234.1 Торкутеновирус, изолят tth22g4, полный геном AJ620235.1 Торкутеновирус, изолят tth23, полный геном AM711976.1 Вирус TT, sle1957, полный геном AM712003.1 Вирус TT, sle1931, полный геном AM712004.1 Вирус TT, sle1932, полный геном AM712030.1 Вирус TT, sle2057, полный геном AM712031.1 Вирус TT, sle2058, полный геном AM712032.1 Вирус TT, sle2072, полный геном AM712033.1 Вирус TT, sle2061, полный геном AM712034.1 Вирус TT, sle2065, полный геном AY026465.1 Вирус TT, изолят L01, гены ORF2 и ORF1, полная cds AY026466.1 Вирус TT, изолят L02, гены ORF2 и ORF1, полная cds DQ003341.1 Торкутеновирус, клон P2-9-02, гены ORF2 (ORF2), ORF1A (ORF1A) и ORF1B (ORF1B), полная cds DQ003342.1 Торкутеновирус, клон P2-9-07, гены ORF2 (ORF2), ORF1A (ORF1A) и ORF1B (ORF1B), полная cds DQ003343.1 Торкутеновирус, клон P2-9-08, гены ORF2 (ORF2), ORF1A (ORF1A) и ORF1B (ORF1B), полная cds DQ003344.1 Торкутеновирус, клон P2-9-16, гены ORF2 (ORF2), ORF1A (ORF1A) и ORF1B (ORF1B), полная cds DQ186994.1 Торкутеновирус, клон P601, гены ORF2 (ORF2) и ORF1 (ORF1), полная cds DQ186995.1 Торкутеновирус, клон P605, гены ORF2 (ORF2) и ORF1 (ORF1), полная cds DQ186996.1 Торкутеновирус, клон BM1A-02, гены ORF2 (ORF2) и ORF1 (ORF1), полная cds DQ186997.1 Торкутеновирус, клон BM1A-09, гены ORF2 (ORF2) и ORF1 (ORF1), полная cds DQ186998.1 Торкутеновирус, клон BM1A-13, гены ORF2 (ORF2) и ORF1 (ORF1), полная cds DQ186999.1 Торкутеновирус, клон BM1B-05, гены ORF2 (ORF2) и ORF1 (ORF1), полная cds DQ187000.1 Торкутеновирус, клон BM1B-07, гены ORF2 (ORF2) и ORF1 (ORF1), полная cds DQ187001.1 Торкутеновирус, клон BM1B-11, гены ORF2 (ORF2) и ORF1 (ORF1), полная cds DQ187002.1 Торкутеновирус, клон BM1B-14, гены ORF2 (ORF2) и ORF1 (ORF1), полная cds DQ187003.1 Торкутеновирус, клон BM1B-08, ген ORF2 (ORF2), полная cds; и нефункциональный ген ORF1 (ORF1), полная последовательность DQ187004.1 Торкутеновирус, клон BM1C-16, гены ORF2 (ORF2) и ORF1 (ORF1), полная cds DQ187005.1 Торкутеновирус, клон BM1C-10, гены ORF2 (ORF2) и ORF1 (ORF1), полная cds DQ187007.1 Торкутеновирус, клон BM2C-25, ген ORF2 (ORF2), полная cds; и нефункциональный ген ORF1 (ORF1), полная последовательность DQ361268.1 Торкутеновирус, изолят ViPi04, ген ORF1, полная cds EF538879.1 Торкутеновирус, изолят CSC5, гены ORF2 и ORF1, полная cds EU305675.1 Торкутеновирус, изолят LTT7, ген ORF1, полная cds EU305676.1 Торкутеновирус, изолят LTT10, ген ORF1, полная cds EU889253.1 Торкутеновирус, изолят ViPi08, нефункциональный ген ORF1, полная последовательность FJ392105.1 Торкутеновирус, изолят TW53A25, ген ORF2, частичная cds; и ген ORF1, полная cds FJ392107.1 Торкутеновирус, изолят TW53A27, ген ORF2, частичная cds; и ген ORF1, полная cds FJ392108.1 Торкутеновирус, изолят TW53A29, ген ORF2, частичная cds; и ген ORF1, полная cds FJ392111.1 Торкутеновирус, изолят TW53A35, ген ORF2, частичная cds; и ген ORF1, полная cds FJ392112.1 Торкутеновирус, изолят TW53A39, ген ORF2, частичная cds; и ген ORF1, полная cds FJ392113.1 Торкутеновирус, изолят TW53A26, ген ORF2, полная cds; и нефункциональный ген ORF1, полная последовательность FJ392114.1 Торкутеновирус, изолят TW53A30, гены ORF2 и ORF1, полная cds FJ392115.1 Торкутеновирус, изолят TW53A31, гены ORF2 и ORF1, полная cds FJ392117.1 Торкутеновирус, изолят TW53A37, ген ORF1, полная cds FJ426280.1 Торкутеновирус, штамм SIA109, полный геном GU797360.1 Торкутеновирус, клон 8-17, полный геном HC742700.1 Последовательность 7 из патента WO2010044889 HC742710.1 Последовательность 17 из патента WO2010044889

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит одну или несколько последовательностей с гомологией или идентичностью по отношению к одной или нескольким последовательностям одного или нескольких вирусов, отличных от анелловирусов, например, аденовируса, вируса герпеса, поксвируса, вируса осповакцины, SV40, вируса папилломы, РНК-содержащего вируса, такого как ретровирус, например, лентивируса, вируса, содержащего однонитевую РНК, например, вируса гепатита, или вируса, содержащего двухнитевую РНК, например, ротавируса. Поскольку в некоторых вариантах осуществления рекомбинантные ретровирусы являются дефектными, может предоставляться помощь для продуцирования инфекционных частиц. Такая помощь может предоставляться, например, посредством использования линий клеток-помощников, которые содержат плазмиды, кодирующие все из структурных генов ретровируса под контролем регуляторных последовательностей в LTR. Подходящие линии клеток для репликации куронов, описанных в данном документе, включают в себя линии клеток, известные из уровня техники, например, клетки A549, которые могут быть модифицированы согласно описанному в данном документе. Указанный генетический элемент может дополнительно содержать ген, кодирующий селектируемый маркер, благодаря чему желаемые генетические элементы могут быть идентифицированы.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит немолчащие мутации, например, замены, делеции или добавления оснований, приводящие к аминокислотным различиям в кодируемом полипептиде, при условии, что последовательность остается на по меньшей мере приблизительно 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичной по отношению к полипептиду, кодируемому первой нуклеотидной последовательностью, или является применимой в иных отношениях для осуществления настоящего изобретения на практике. В этом отношении могут быть выполнены определенные консервативные аминокислотные замены, которые, как правило, считаются такими, которые не инактивируют общую функцию белка: как, например, в отношении положительно заряженных аминокислот (и наоборот) лизина, аргинина и гистидина; в отношении отрицательно заряженных аминокислот (и наоборот) аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты; и в отношении определенных групп нейтрально заряженных аминокислот (и во всех случаях также наоборот) (1) аланина и серина, (2) аспарагина, глутамина и гистидина, (3) цистеина и серина, (4) глицина и пролина, (5) изолейцина, лейцина и валина, (6) метионина, лейцина и изолейцина, (7) фенилаланина, метионина, лейцина и тирозина, (8) серина и треонина, (9) триптофана и тирозина и, например, (10) тирозина, триптофана и фенилаланина. Аминокислоты могут быть классифицированы в соответствии с физическими свойствами и вкладом во вторичную и третичную структуру белка. Консервативной заменой в данной области техники считается замена одной аминокислоты на другую аминокислоту, которая имеет аналогичные свойства.

Идентичность двух или более последовательностей нуклеиновой кислоты или полипептидных последовательностей, имеющих одинаковые нуклеотиды или аминокислотные остатки или определенную процентную долю нуклеотидов или аминокислотных остатков, которые являются одинаковыми (например, характеризующихся приблизительно 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более высокой идентичностью в пределах определенной области при сравнении и выравнивании для достижения максимального соответствия в пределах окна сравнения или обозначенной области), можно измерить с помощью алгоритмов сравнения последовательностей BLAST или BLAST 2.0 с параметрами по умолчанию, описанными ниже, или с помощью выравнивания вручную и визуального осмотра (см., например, веб-сайт NCBI по адресу www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/ или т. п.). Идентичность также может относиться или может быть применима к последовательности, комплементарной тестируемой последовательности. Идентичность также предусматривает последовательности, которые имеют делеции и/или добавления, а также последовательности, которые имеют замены. Описанные в данном документы алгоритмы учитывают гэпы и т. п. Идентичность может существовать в пределах области, имеющей длину по меньшей мере приблизительно 10 аминокислот или нуклеотидов, имеющей длину приблизительно 15 аминокислот или нуклеотидов, имеющей длину приблизительно 20 аминокислот или нуклеотидов, имеющей длину приблизительно 25 аминокислот или нуклеотидов, имеющей длину приблизительно 30 аминокислот или нуклеотидов, имеющей длину приблизительно 35 аминокислот или нуклеотидов, имеющей длину приблизительно 40 аминокислот или нуклеотидов, имеющей длину приблизительно 45 аминокислот или нуклеотидов, имеющей длину приблизительно 50 аминокислот или нуклеотидов или больше.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит нуклеотидную последовательность с по меньшей мере приблизительно 75% идентичностью нуклеотидной последовательности, с по меньшей мере приблизительно 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичностью нуклеотидной последовательности по отношению к любой из нуклеотидных последовательностей, описанных в данном документе, например, в таблице 19 или таблице 20. Поскольку генетический код является вырожденным, то гомологичная нуклеотидная последовательность может содержать любое количество "молчащих" изменений оснований, т. е., нуклеотидных замен, при которых тем не менее кодируется та же самая аминокислота.

Компонент для редактирования генов

Генетический элемент синтетического курона может содержать один или несколько генов, которые кодируют компонент системы редактирования генов. Иллюстративные системы редактирования генов включают в себя систему коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами (CRISPR), нуклеазы с "цинковыми пальцами" (ZFN) и эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции (TALEN). Способы с использованием ZFN, TALEN и CRISPR описаны, например, в Gaj et al. Trends Biotechnol. 31.7(2013):397-405; способы редактирования генов с помощью CRISPR описаны, например, в Guan et al., Application of CRISPR-Cas system in gene therapy: Pre-clinical progress in animal model. DNA Repair 2016 Oct;46:1-8. doi: 10.1016/j.dnarep.2016.07.004; Zheng et al., Precise gene deletion and replacement using the CRISPR/Cas9 system in human cells. BioTechniques, Vol. 57, No. 3, September 2014, pp. 115-124.

Системы CRISPR представляют собой адаптивные системы защиты, изначально обнаруженные у бактерий и архей. В системах CRISPR используются РНК-направляемые нуклеазы, называемые CRISPR-ассоциированными эндонуклеазами или эндонуклеазами "Cas" (например, Cas9 или Cpf1), для расщепления чужеродной ДНК. В типичной системе CRISPR/Cas эндонуклеаза направляется на нуклеотидную последовательность-мишень (например, сайт в геноме, который подлежит редактированию последовательности) с помощью специфичных в отношении последовательности некодирующих "направляющих РНК", которые нацеливаются на одно- или двухнитевые последовательности ДНК. Было идентифицировано три класса (I-III) систем CRISPR. В системах CRISPR II класса используется одна эндонуклеаза Cas (вместо нескольких белков Cas). Одна система CRISPR II класса содержит эндонуклеазу Cas II типа, такую как Cas9, CRISPR-РНК ("crRNA") и транс-активирующую crRNA ("tracrRNA"). crRNA содержит "направляющую РНК", в типичном случае последовательность РНК длиной приблизительно 20 нуклеотидов, которая соответствует последовательности ДНК-мишени. crRNA также содержит область, которая связывается с tracrRNA с образованием частично двухнитевой структуры, которая расщепляется РНКазой III, что приводит к образованию гибрида crRNA/tracrRNA. Затем гибрид crRNA/tracrRNA направляет эндонуклеазу Cas9 для распознавания и расщепления последовательности ДНК-мишени. Последовательность ДНК-мишени должна, как правило, прилегать к "мотиву, прилегающему к протоспейсеру" ("PAM"), который является специфичным для определенной эндонуклеазы Cas; однако, последовательности PAM встречаются по всему рассматриваемому геному.

В некоторых вариантах осуществления курон содержит ген эндонуклеазы CRISPR. Например, некоторые эндонуклеазы CRISPR, идентифицированные у различных видов прокариот, имеют уникальные требования к последовательности PAM; примеры последовательностей PAM включают в себя 5'-NGG (Streptococcus pyogenes), 5'-NNAGAA (CRISPR1 Streptococcus thermophilus), 5'-NGGNG (CRISPR3 Streptococcus thermophilus) и 5'-NNNGATT (Neisseria meningitidis). Некоторые эндонуклеазы, например, эндонуклеазы Cas9, ассоциированы с G-богатыми сайтами РАМ, например, с 5'-NGG, и осуществляют расщепление ДНК-мишени с образованием "тупых" концов в местоположении на 3 нуклеотида выше сайта PAM (в 5'-направлении от него). Другая система CRISPR II класса содержит эндонуклеазу Cpf1 V типа, которая имеет меньший размер, чем Cas9; примеры включают в себя AsCpf1 (из Acidaminococcus sp.) и LbCpf1 (из Lachnospiraceae sp.). Эндонуклеазы Cpf1 ассоциированы с T-богатыми сайтами PAM, например, с 5'-TTN. Cpf1 также может распознавать PAM-мотив 5'-CTA. Cpf1 расщепляет ДНК-мишень посредством введения смещенного или ступенчатого двухнитевого разрыва с образованием 5'-выступающего конца длиной 4 или 5 нуклеотидов, например, посредством расщепления ДНК-мишени с образованием смещенного или ступенчатого разреза, охватывающего 5 нуклеотидов, расположенного на 18 нуклеотидов ниже сайта PAM (в 3'-направлении от него) на кодирующей нити и на 23 нуклеотида ниже сайта PAM на комплементарной нити; выступающий конец длиной 5 нуклеотидов, который образуется в результате такого смещенного расщепления, обеспечивает возможность более точного редактирования генома посредством вставки ДНК путем гомологичной рекомбинации по сравнению со вставкой в ДНК, подвергнутой расщеплению с образованием "тупых" концов. См., например, Zetsche et al. (2015) Cell, 163:759-771.

В курон могут быть включены разнообразные гены, ассоциированные с CRISPR (Cas). Конкретные примеры генов представляют собой гены, которые кодируют белки Cas из систем II класса, в том числе Cas1, Cas2, Cas3, Cas4, Cas5, Cas6, Cas7, Cas8, Cas9, Cas10, Cpf1, C2C1 или C2C3. В некоторых вариантах осуществления курон содержит ген, кодирующий белок Cas, например, белок Cas9, который может происходить из любого из разнообразных видов прокариот. В некоторых вариантах осуществления курон содержит ген, кодирующий конкретный белок Cas, например, конкретный белок Cas9, выбранный для распознавания конкретной последовательности мотива, прилегающего к протоспейсеру (PAM). В некоторых вариантах осуществления курон содержит нуклеиновые кислоты, кодирующие два или более различных белка Cas, или два или более белка Cas могут быть введены в клетку, зиготу, эмбрион или организм животного, например, для обеспечения возможности распознавания и модификации сайтов, содержащих одинаковые, сходные или различные PAM-мотивы. В некоторых вариантах осуществления курон содержит ген, кодирующий модифицированный белок Cas, лишенный нуклеазной активности, например, Cas9, дефектный по нуклеазной активности.

Тогда как белок Cas9 дикого типа образует двухнитевые разрывы (DSB) в определенных последовательностях ДНК, на которые нацеливается gRNA, известен ряд эндонуклеаз CRISPR, имеющих модифицированные функциональные свойства, например: "никазная" версия Cas9 образует только однонитевой разрыв; каталитически неактивная Cas9 ("dCas9") не разрезает ДНК-мишень. Ген, кодирующий dCas9, может быть слит с геном, кодирующим эффекторный домен, для репрессии (CRISPRi) или активации (CRISPRa) экспрессии гена-мишени. Например, ген может кодировать продукт слияния Cas9 с сайленсером транскрипции (например, доменом KRAB) или активатором транскрипции (например, продуктом слияния dCas9-VP64). Ген, кодирующий каталитически неактивный Cas9 (dCas9), слитый с нуклеазой FokI ("dCas9-FokI"), может быть включен для образования DSB в последовательностях-мишенях, гомологичных двум gRNA. См., например, многочисленные плазмиды, кодирующие CRISPR/Cas9, раскрытые в депозитарии Addgene (Addgene, 75 Sidney St., Suite 550A, Кембридж, Массачусетс, 02139; addgene.org/crispr/) и публично доступные из него. "Двойная никаза" Cas9, которая вводит два отдельных двухнитевых разрыва, каждый из которых направляется отдельной направляющей РНК, описана как осуществляющая более точное редактирование генома в Ran et al. (2013) Cell, 154:1380-1389.

Технология CRISPR для редактирования генов эукариот раскрыта в публикациях заявок на патент США 2016/0138008A1 и US2015/0344912A1, а также в патентах США 8697359, 8771945, 8945839, 8999641, 8993233, 8895308, 8865406, 8889418, 8871445, 8889356, 8932814, 8795965 и 8906616. Эндонуклеаза Cpf1 и соответствующие направляющие РНК и сайты PAM раскрыты в публикации заявки на патент США 2016/0208243 A1.

В некоторых вариантах осуществления курон содержит ген, кодирующий полипептид, описанный в данном документе, например, целевую нуклеазу, например, Cas9, например, Cas9 дикого типа, никазу Cas9 (например, Cas9 D10A), инактивированную Cas9 (dCas9), eSpCas9, Cpf1, C2C1 или C2C3 и gRNA. Выбор генов, кодирующих нуклеазу и gRNA, определяется тем, представляет ли собой целевая мутация делецию, замену или добавление нуклеотидов, например, делецию, замену или добавление нуклеотидов в последовательности-мишени. Из генов, которые кодируют каталитически неактивную эндонуклеазу, например, инактивированную Cas9 (dCas9, например, D10A; H840A), связанную со всеми (одним или несколькими) эффекторными доменами (например, VP64) или их частью (например, биологически активной частью), образуются химерные белки, которые могут модулировать активность и/или экспрессию одной или нескольких последовательностей нуклеиновых кислот-мишеней.

Как используется в данном документе, "биологически активная часть эффекторного домена" представляет собой часть, которая сохраняет функцию (например, полностью, частично или минимально) эффекторного домена (например, "минимальный" или "коровый" домен). В некоторых вариантах осуществления курон содержит ген, кодирующий продукт слияния dCas9 со всеми одним или несколькими эффекторными доменами или их частью, для образования химерного белка, применимого в способах, описанных в данном документе. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления курон содержит ген, кодирующий продукт слияния dCas9-метилаза. В некоторых других вариантах осуществления курон содержит ген, кодирующий продукт слияния dCas9, фермента и сайт-специфической gRNA для целенаправленного воздействия на эндогенный ген.

В других аспектах курон содержит ген, кодирующий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или больше эффекторных доменов (полных или их биологически активную часть), слитых с dCas9.

Белковая наружная часть

В некоторых вариантах осуществления курон, например, синтетический курон, содержит белковую наружную часть, которая заключает в себе генетический элемент. Белковая часть может содержать по сути непатогенный белок наружной части, который неспособен вызывать иммунный ответ в организме млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон не содержит липиды в белковой наружной части. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон не содержит липидный бислой, например, вирусную оболочку. В некоторых вариантах осуществления внутренняя часть синтетического курона полностью покрыта (например, покрыта на 100%) белковой наружной частью. В некоторых вариантах осуществления внутренняя часть синтетического курона покрыта белковой наружной частью на менее чем 100%, например, покрыта на 95%, 90%, 85%, 80%, 70%, 60%, 50% или меньше. В некоторых вариантах осуществления белковая наружная часть содержит промежутки или разрывы, например, обеспечивающие проницаемость для воды, пептидов или малых молекул, при условии, что генетический элемент остается в куроне.

В некоторых вариантах осуществления белковая наружная часть содержит один или несколько белков или полипептидов, которые специфично распознают и/или связывают клетку-хозяина, например, комплементарный белок или полипептид, опосредуя проникновение генетического элемента в клетку-хозяина.

В некоторых вариантах осуществления белковая наружная часть содержит одно или несколько из следующего: один или несколько гликозилированных белков, гидрофильную ДНК-связывающую область, область, богатую аргинином, область, богатую треонином, область, богатую глутамином, N-концевую полиаргининовую последовательность, вариабельную область, C-концевую полиглутаминовую/глутаматную последовательность и один или несколько дисульфидных мостиков.

В некоторых вариантах осуществления белковая наружная часть обладает одной или несколькими из следующих характеристик: имеет икосаэдральную симметрию, распознает и/или связывает молекулу, которая взаимодействует с одной или несколькими молекулами клетки-хозяина, опосредуя проникновение в клетку-хозяина, не имеет липидных молекул, не имеет углеводов, является стабильной в отношении pH и температуры, является устойчивой к детергентам и является по сути неиммуногенной или непатогенной в организме хозяина.

Векторы

Генетический элемент, описанный в данном документе, может быть включен в вектор. Подходящие векторы, а также способы их изготовления и их применение, хорошо известны из предшествующего уровня техники.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает вектор, содержащий генетический элемент, содержащий (i) последовательность, кодирующую непатогенный белок наружной части, (ii) последовательность связывания белка наружной части, которая связывает генетический элемент с непатогенным белком наружной части, и (iii) последовательность, кодирующую регуляторную нуклеиновую кислоту.

Генетический элемент или любая из последовательностей в генетическом элементе могут быть получены с помощью любого подходящего способа. Из уровня техники известны различные рекомбинантные способы, такие как, например, скрининг библиотек из клеток, содержащих вирусные последовательности, получение последовательностей из вектора, который, как известно, содержит их, или выделение непосредственно из клеток и тканей, содержащих их, с помощью стандартных методик. В качестве альтернативы или в комбинации, часть генетического элемента или он весь могут быть получены синтетическим путем, а не клонированы.

В некоторых вариантах осуществления вектор содержит регуляторные элементы, последовательности нуклеиновой кислоты, гомологичные генам-мишеням, и различные репортерные конструкции для того, чтобы вызывать экспрессию репортерных молекул в жизнеспособной клетке и/или в тех случаях, когда внутриклеточная молекула присутствует в клетке-мишени.

Репортерные гены используют для идентификации потенциально трансфицированных клеток и для оценивания функциональных свойств регуляторных последовательностей. Как правило, репортерный ген представляет собой ген, который отсутствует в организме- или ткани-реципиенте или не экспрессируется в них или который кодирует полипептид, экспрессия которого проявляется в виде некоторого легко выявляемого свойства, например, ферментативной активности. Экспрессию репортерного гена анализируют в подходящее время после того, как ДНК была введена в клетки-реципиенты. Подходящие репортерные гены могут включать в себя гены, кодирующие люциферазу, бета-галактозидазу, хлорамфениколацетилтрансферазу, секретируемую щелочную фосфатазу, или ген зеленого флуоресцентного белка (например, Ui-Tei et al., 2000 FEBS Letters 479: 79-82). Подходящие системы экспрессии хорошо известны и могут быть получены с помощью известных методик или приобретены коммерческим путем. Как правило, конструкция с минимальной 5'-фланкирующей областью, демонстрирующая наибольший уровень экспрессии репортерного гена, идентифицируется как промотор. Такие промоторные области могут быть связаны с репортерным геном и использоваться для оценивания средств в отношении способности модулировать транскрипцию, управляемую промотором.

В некоторых вариантах осуществления вектор является по сути непатогенным и/или по сути неинтегрирующим в клетке-хозяине или является по сути неиммуногенным в организме хозяина.

В некоторых вариантах осуществления вектор представлен в количестве, достаточном для модулирования одного или нескольких из фенотипа, уровней вирусов, экспрессии генов, конкуренции с другими вирусами, статуса заболевания и т. д., на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше.

Композиции

Синтетический курон или вектор, описанные в данном документе, также могут быть включены в фармацевтические композиции с фармацевтическим наполнителем, например, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 10⁵, 10⁶, 10⁷, 10⁸, 10⁹, 10¹⁰, 10¹¹, 10¹², 10¹³, 10¹⁴ или 10¹⁵ синтетических куронов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10⁵-10¹⁵, 10⁵-10¹⁰ или 10¹⁰-10¹⁵ синтетических куронов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10⁸ (например, приблизительно 10⁵, 10⁶, 10⁷, 10⁸, 10⁹ или 10¹⁰) геномных эквивалентов/мл синтетического курона. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 10⁵-10¹⁰, 10⁶-10¹⁰, 10⁷-10¹⁰, 10⁸-10¹⁰, 10⁹-10¹⁰, 10⁵-10⁶, 10⁵-10⁷, 10⁵-10⁸ или 10⁵-10⁹ геномных эквивалентов/мл синтетического курона, например, как определено в соответствии со способом из примера 18. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит достаточное количество синтетических куронов для доставки по меньшей мере 1, 2, 5 или 10, 100, 500, 1000, 2000, 5000, 8000, 1×10⁴, 1×10⁵, 1×10⁶, 1×10⁷ или большего количества копий генетического элемента, содержащегося в куронах, на клетку в популяцию эукариотических клеток. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит достаточное количество синтетических куронов для доставки по меньшей мере приблизительно 1×10⁴, 1×10⁵, 1×10⁶, 1×10⁷ или приблизительно 1×10⁴-1×10⁵, 1×10⁴-1×10⁶, 1×10⁴-1×10⁷, 1×10⁵-1×10⁶, 1×10⁵-1×10⁷ или 1×10⁶-1×10⁷ копий генетического элемента, содержащегося в куронах, на клетку в популяцию эукариотических клеток.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция имеет одну или несколько из следующих характеристик: фармацевтическая композиция соответствует фармацевтическому стандарту или стандарту надлежащей производственной практики (GMP); фармацевтическая композиция была получена в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP); фармацевтическая композиция имеет уровень патогенов ниже предварительно определенного эталонного значения, например, по сути не содержит патогенов; фармацевтическая композиция имеет уровень загрязнителей ниже предварительно определенного эталонного значения, например, по сути не содержит загрязнителей; или фармацевтическая композиция имеет низкую иммуногенность или является по сути неиммуногенной, например, как описано в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит один или несколько загрязнителей в количестве ниже порогового. Иллюстративные загрязнители, которые в желаемом случае исключены или сведены к минимуму в фармацевтической композиции, включают в себя без ограничения нуклеиновые кислоты клетки-хозяина (например, ДНК клетки-хозяина и/или РНК клетки-хозяина), компоненты животного происхождения (например, сывороточный альбумин или трипсин), репликационно-компетентные вирусы, неинфекционные частицы, свободный вирусный капсидный белок, занесенные агенты и агрегаты. В вариантах осуществления загрязнитель представляет собой ДНК клетки-хозяина. В вариантах осуществления композиция содержит менее чем приблизительно 500 нг ДНК клетки-хозяина на дозу. В вариантах осуществления фармацевтическая композиция состоит из менее чем 10% (например, менее чем приблизительно 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1%) загрязнителя по весу.

В одном аспекте настоящее изобретение, описанное в данном документе, охватывает фармацевтическую композицию, содержащую:

a) синтетический курон, содержащий генетический элемент, содержащий (i) последовательность, кодирующую непатогенный белок наружной части, (ii) последовательность связывания белка наружной части, которая связывает генетический элемент с непатогенным белком наружной части, и (iii) последовательность, кодирующую регуляторную нуклеиновую кислоту; а также белковую наружную часть, которая связана с генетическим элементом, например, окружает его или заключает в себя; и

b) фармацевтический наполнитель.

Везикулы

В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит компонент-носитель, например, микрочастицу, липосому, везикулу или экзосому. В некоторых вариантах осуществления липосомы включают в себя сферические везикулярные структуры, состоящие из уни- или мультиламеллярного липидного бислоя, окружающего внутренние водные компартменты, и относительно непроницаемого внешнего липофильного фосфолипидного бислоя. Липосомы могут быть анионными, нейтральными или катионными. Липосомы, как правило, являются биосовместимыми, нетоксичными, могут доставлять как гидрофильные, так и липофильные молекулы лекарственных средств, защищать свой "груз" от разрушения под действием ферментов плазмы крови и транспортировать свою нагрузку через биологические мембраны (см., например, для обзора Spuch and Navarro, Journal of Drug Delivery, vol. 2011, ID статьи 469679, 12 страниц, 2011. doi:10.1155/2011/469679).

Везикулы можно получать из нескольких различных типов липидов; тем не менее, для образования липосом в качестве носителей лекарственных средств чаще всего используются фосфолипиды. Везикулы могут содержать без ограничения DOTMA, DOTAP, DOTIM, DDAB в отдельности или вместе с холестерином с получением DOTMA и холестерина, DOTAP и холестерина, DOTIM и холестерина, а также DDAB и холестерина. Способы получения мультиламеллярных липидных везикул известны из уровня техники (см., например, патент США № 6693086, идеи которого, относящиеся к получению мультиламеллярных липидных везикул, включены в данный документ посредством ссылки). Несмотря на то, что образование везикул может быть спонтанным, когда липидная пленка смешивается с водным раствором, его также можно ускорить путем применения силы в форме встряхивания с использованием гомогенизатора, соникатора или экструзионного аппарата (см., например, для обзора Spuch and Navarro, Journal of Drug Delivery, vol. 2011, ID статьи 469679, 12 страниц, 2011. doi:10.1155/2011/469679). Экструдированные липиды можно получать посредством экструзии через фильтры с уменьшающимся размером пор, как описано в Templeton et al., Nature Biotech, 15:647-652, 1997, идеи которой, относящиеся к получению экструдированных липидов, включены в данный документ посредством ссылки.

Описанные в данном документе добавки можно добавлять к везикулам для модификации их структуры и/или свойств. Например, холестерин либо сфингомиелин можно добавлять к смеси для содействия стабилизации структуры и предотвращения утечки внутреннего "груза". Кроме того, везикулы можно получать из гидрогенизированного яичного фосфатидилхолина или яичного фосфатидилхолина, холестерина и дицетилфосфата (см., например, для обзора Spuch and Navarro, Journal of Drug Delivery, vol. 2011, ID статьи 469679, 12 страниц, 2011. doi:10.1155/2011/469679). Кроме того, везикулы можно подвергать модификации поверхности в ходе синтеза или после него для включения реакционноспособных групп, комплементарных по отношению к реакционноспособным группам клеток-реципиентов. Такие реакционноспособные группы включают в себя без ограничения малеимидные группы. В качестве примера, везикулы можно синтезировать таким образом, чтобы они содержали фосфолипиды, конъюгированные с малеимидом, такие как без ограничения DSPE-MaL-PEG2000.

Везикулярный состав может состоять главным образом из природных фосфолипидов и липидов, таких как 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (DSPC), сфингомиелин, яичные фосфатидилхолины и моносиалоганглиозид. Составы, полученные только из фосфолипидов, являются менее стабильными в плазме крови. В то же время при работе с холестерином в составе липидной мембраны уменьшается быстрое высвобождение инкапсулированного "груза", а с 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламином (DOPE) повышается стабильность (см., например, для обзора Spuch and Navarro, Journal of Drug Delivery, vol. 2011, ID статьи 469679, 12 страниц, 2011. doi:10.1155/2011/469679).

В вариантах осуществления липиды можно использовать для образования липидных микрочастиц. Липиды включают в себя без ограничения DLin-KC2-DMA4, C12-200 и колипиды дистеароилфосфатидилхолин, холестерин и PEG-DMG, которые можно составлять (см., например, Novobrantseva, Molecular Therapy-Nucleic Acids (2012) 1, e4; doi:10.1038/mtna.2011.3) с использованием процедуры спонтанного образования везикул. Молярное соотношение компонентов может составлять приблизительно 50/10/38,5/1,5 (DLin-KC2-DMA или C12-200/дистеароилфосфатидилхолин/холестерин/PEG-DMG). Tekmira имеет портфель из примерно 95 семейств патентов-аналогов в США и за рубежом, которые направлены на различные аспекты липидных микрочастиц и составов на основе липидных микрочастиц (см., например, патенты США №№ 7982027; 7799565; 8058069; 8283333; 7901708; 7745651; 7803397; 8101741; 8188263; 7915399; 8236943 и 7838658, а также европейские патенты №№ 1766035; 1519714; 1781593 и 1664316), все из которых могут быть использованы в настоящем изобретении и/или адаптированы к нему.

В некоторых вариантах осуществления микрочастицы содержат один или несколько отвержденных полимеров, которые расположены случайным образом. Микрочастицы могут быть биоразлагаемыми. Биоразлагаемые микрочастицы можно синтезировать, например, с помощью способов, известных из уровня техники, в том числе без ограничения путем выпаривания растворителя, микроинкапсулирования из расплава, удаления растворителя и распылительной сушки. Иллюстративные способы синтеза микрочастиц описаны в Bershteyn et al., Soft Matter 4:1787-1787, 2008 и в US 2008/0014144 A1, конкретные идеи которых, относящиеся к синтезу микрочастиц, включены в данный документ посредством ссылки.

Иллюстративные синтетические полимеры, которые можно использовать для образования биоразлагаемых микрочастиц, включают в себя без ограничения алифатические сложные полиэфиры, поли(молочную кислоту) (PLA), поли(гликолевую кислоту) (PGA), сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA), поликапролактон (PCL), полиангидриды, сложные поли(орто)эфиры, полиуретаны, поли(масляную кислоту), поли(валериановую кислоту) и сополимер лактида и капролактона, а также природные полимеры, такие как альбумин, альгинат и другие полисахариды, в том числе декстран и целлюлоза, коллаген, их химические производные, содержащие замены, добавления химических групп, таких как, например, алкильная, алкиленовая, гидроксилирование, окисление и другие модификации, обыкновенно выполняемые специалистами в данной области), альбумин и другие гидрофильные белки, зеин и другие проламины и гидрофобные белки, сополимеры и их смеси. Как правило, эти материалы разлагаются посредством ферментативного гидролиза либо под воздействием воды путем поверхностной или объемной эрозии.

Диаметр микрочастиц находится в диапазоне 0,1-1000 микрометров (мкм). В некоторых вариантах осуществления их диаметр находится в диапазоне размеров 1-750 мкм, или 50-500 мкм, или 100-250 мкм. В некоторых вариантах осуществления их диаметр находится в диапазоне размеров 50-1000 мкм, 50-750 мкм, 50-500 мкм или 50-250 мкм. В некоторых вариантах осуществления их диаметр находится в диапазоне размеров 0,05-1000 мкм, 10-1000 мкм, 100-1000 мкм или 500-1000 мкм. В некоторых вариантах осуществления их диаметр составляет приблизительно 0,5 мкм, приблизительно 10 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 100 мкм, приблизительно 200 мкм, приблизительно 300 мкм, приблизительно 350 мкм, приблизительно 400 мкм, приблизительно 450 мкм, приблизительно 500 мкм, приблизительно 550 мкм, приблизительно 600 мкм, приблизительно 650 мкм, приблизительно 700 мкм, приблизительно 750 мкм, приблизительно 800 мкм, приблизительно 850 мкм, приблизительно 900 мкм, приблизительно 950 мкм или приблизительно 1000 мкм. Используемый применительно к диаметрам микрочастиц термин "приблизительно" означает +/- 5% от указанного абсолютного значения.

В некоторых вариантах осуществления лиганд конъюгирован с поверхностью микрочастицы с помощью функциональной химической группы (карбоновых кислот, альдегидов, аминов, сульфгидрилов и гидроксилов), присутствующей на поверхности частицы и присутствующей на лиганде, подлежащем присоединению. Функциональную группу можно вводить в микрочастицы, например, в ходе получения эмульсии микрочастиц, включения в их состав стабилизаторов с функциональными химическими группами.

Другой пример введения функциональных групп в микрочастицу происходит после получения частиц путем прямого сшивания частиц и лигандов с помощью гомо- или гетеробифункциональных сшивающих средств. В данной процедуре можно использовать подходящую химическую структуру и класс сшивающих средств (CDI, EDAC, глутаровые альдегиды и т. д., как обсуждается более подробно ниже) или любое другое сшивающее средство, которое связывает лиганды с поверхностью частицы посредством химической модификации поверхности частицы после получения. Она также включает в себя процесс, посредством которого амфифильные молекулы, такие как жирные кислоты, липиды или функциональные стабилизаторы, могут пассивно адсорбироваться на поверхности частицы и прикрепляться к ней с введением таким образом функциональных концевых групп для связывания с лигандами.

В некоторых вариантах осуществления микрочастицы можно синтезировать таким образом, чтобы они содержали одну или несколько нацеливающих групп на своей наружной поверхности для нацеливания на определенный тип клеток или тканей (например, кардиомиоциты). Эти нацеливающие группы включают в себя без ограничения рецепторы, лиганды, антитела и т. п. Эти нацеливающие группы связываются со своим партнером на поверхности клетки. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы будут интегрироваться в липидный бислой, который включает в себя клеточную поверхность, а митохондрии доставляются в клетку.

Микрочастицы также могут содержать липидный бислой на своей самой внешней поверхности. Этот бислой может состоять из одного или нескольких липидов одного и того же типа или различных типов. Примеры включают в себя без ограничения фосфолипиды, такие как фосфохолины и фосфоинозитолы. Конкретные примеры включают в себя без ограничения DMPC, DOPC, DSPC и различные другие липиды, такие как липиды, описанные в данном документе применительно к липосомам.

В некоторых вариантах осуществления носитель включает в себя наночастицы, например, описанные в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления везикулы или микрочастицы, описанные в данном документе, функционализированы с помощью диагностического средства. Примеры диагностических средств включают в себя без ограничения коммерчески доступные визуализирующие средства, используемые в позитронно-эмиссионной томографии (PET), компьютерной томографии (CAT), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, рентгенографии, флуороскопии и магнитно-резонансной томографии (MRI); а также контрастные средства. Примеры подходящих материалов для применения в качестве контрастных средств в MRI включают в себя хелаты гадолиния, а также железо, магний, марганец, медь и хром.

Полипептиды, проникающие через мембрану

В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит полипептид, проникающий через мембрану (MPP), для переноса компонентов в клетки или через мембрану, например, клеточную или ядерную мембрану. Полипептиды, проникающие через мембрану, которые способны облегчать транспорт веществ через мембрану, включают в себя без ограничения пептиды, проникающие в клетку (CPP) (см., например, патент США №: 8603966), слитые пептиды для внутриклеточной доставки в растения (см., например, Ng et al., PLoS One, 2016, 11:e0154081), домены белковой трансдукции, пептиды типа "троянских коней" и сигналы транслокации через мембрану (MTS) (см., например, Tung et al., Advanced Drug Delivery Reviews 55:281-294 (2003)). Некоторые MPP богаты аминокислотами, такими как аргинин, с положительно заряженными боковыми цепями.

Полипептиды, проникающие через мембрану, характеризуются способностью индуцировать проникновение компонента через мембрану и обеспечивать возможность транслокации макромолекул в клетках многих тканей in vivo при системном введении. Полипептид, проникающий через мембрану, также может относиться к пептиду, который при приведении в контакт с клеткой в соответствующих условиях проходит из внешней среды во внутриклеточную среду, в том числе цитоплазму, органеллы, такие как митохондрии, или ядро клетки, в количествах, значительно больших, чем были бы достигнуты при пассивной диффузии.

Компоненты, транспортируемые через мембрану, могут быть обратимо или необратимо связаны с полипептидом, проникающим через мембрану. Линкер может представлять собой химическую связь, например, одну или несколько ковалентных связей или нековалентных связей. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой пептидный линкер. Такой линкер может иметь длину 2-30 аминокислот или больше. Линкер включает в себя гибкие, жесткие или расщепляемые линкеры.

Комбинации

В одном аспекте синтетический курон или композиция, содержащая синтетический курон, описанный в данном документе, также может содержать один или несколько гетерологичных компонентов. В одном аспекте курон или композиция, содержащая синтетический курон, описанный в данном документе, также может содержать один или несколько слитых гетерологичных компонентов. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный компонент может быть связан с генетическим элементом. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный компонент может быть заключен в белковую наружную часть в качестве части курона. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный компонент можно вводить вместе с синтетическим куроном.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает клетку или ткань, содержащую любой из синтетических куронов и гетерологичных компонентов, описанных в данном документе.

В другом аспекте настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую синтетический курон и гетерологичный компонент, описанный в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный компонент может представлять собой вирус (например, эффектор (например, лекарственное средство, малую молекулу)), целенаправленно воздействующее средство (например, средство, целенаправленно воздействующее на ДНК, антитело, лиганд рецептора), метку (например, флуорофор, светочувствительное средство, такое как KillerRed) или редактирующий или целенаправленно воздействующий компонент, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления полипептид, транслоцирующийся через мембрану, описанный в данном документе, связан с одним или несколькими гетерологичными компонентами. В одном варианте осуществления гетерологичный компонент представляет собой малую молекулу (например, пептидомиметик или малую органическую молекулу с молекулярной массой менее 2000 дальтонов), пептид или полипептид (например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент), наночастицу, аптамер или фармакологическое средство.

Вирусы

В некоторых вариантах осуществления композиция может дополнительно содержать вирус в качестве гетерологичного компонента, например, вирус, содержащий однонитевую ДНК, например, анелловирус, биднавирус, цирковирус, геминивирус, геномовирус, иновирус, микровирус, нановирус, парвовирус и спиравирус. В некоторых вариантах осуществления композиция может дополнительно содержать вирус, содержащий двухнитевую ДНК, например, аденовирус, ампуллавирус, асковирус, асфарвирус, бакуловирус, фузелловирус, глобуловирус, гуттавирус, гитрозавирус, герпесвирус, иридовирус, липотриксвирус, нимавирус и поксвирус. В некоторых вариантах осуществления композиция может дополнительно содержать РНК-содержащий вирус, например, альфавирус, фуровирус, вирус гепатита, гордеивирус, тобамовирус, тобравирус, трикорнавирус, рубивирус, бирнавирус, цистовирус, партитивирус и реовирус. В некоторых вариантах осуществления курон вводят вместе с вирусом в качестве гетерологичного компонента.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный компонент может содержать непатогенный вирус, например, вирус-симбионт, вирус-комменсал, нативный вирус. В некоторых вариантах осуществления непатогенный вирус представляет собой один или несколько анелловирусов, например, Alphatorquevirus (TT), Betatorquevirus (TTM) и Gammatorquevirus (TTMD). В некоторых вариантах осуществления анелловирус может включать в себя торкутеновирус (TT), вирус SEN, индикаторный вирус, TTV-подобный мини-вирус, вирус TT, вирус TT с генотипом 6, группу вирусов TT, TTV-подобный вирус DXL1, TTV-подобный вирус DXL2, торкутеноподобный мини-вирус (TTM) или торкутеноподобный миди-вирус (TTMD). В некоторых вариантах осуществления непатогенный вирус содержит одну или несколько последовательностей, характеризующихся по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% и 99% идентичностью нуклеотидной последовательности по отношению к любой из нуклеотидных последовательностей, описанных в данном документе, например, в таблице 19 или таблице 20.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный компонент может содержать один или несколько вирусов, которые идентифицируются как отсутствующие в организме субъекта. Например, субъекту, идентифицированному как имеющему дисвироз, можно вводить композицию, содержащую курон и один или несколько компонентов вирусов или вирусов, в отношении которых в организме субъекта наблюдается дисбаланс или которые характеризуются показателем, отличающимся от эталонного значения, например, у здорового субъекта.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный компонент может содержать один или несколько вирусов, отличных от анелловирусов, например, аденовирус, вирус герпеса, поксвирус, вирус осповакцины, SV40, вирус папилломы, РНК-содержащий вирус, такой как ретровирус, например, лентивирус, вирус, содержащий однонитевую РНК, например, вирус гепатита, или вирус, содержащий двухнитевую РНК, например, ротавирус. В некоторых вариантах осуществления курон или вирус являются дефектными или требуют помощи для продуцирования инфекционных частиц. Такая помощь может предоставляться, например, посредством использования линий клеток-помощников, которые содержат нуклеиновую кислоту, например, плазмиды или ДНК, интегрирующиеся в геном, кодирующие один или несколько (например, все) из структурных генов курона или вируса, дефектного по репликации, под контролем регуляторных последовательностей в LTR. Подходящие линии клеток для репликации куронов, описанных в данном документе, включают в себя линии клеток, известные из уровня техники, например, клетки A549, которые могут быть модифицированы согласно описанному в данном документе.

Эффектор

В некоторых вариантах осуществления композиция или синтетический курон могут дополнительно содержать эффектор, который обладает эффекторной активностью. Эффектор может модулировать биологическую активность, например, повышать или снижать ферментативную активность, экспрессию генов, передачу сигнала в клетке и функцию клетки или органа. Виды эффекторной активности также могут включать в себя связывание с регуляторными белками для модулирования активности регулятора, как, например, транскрипции или трансляции. Виды эффекторной активности также могут включать в себя активационные или ингибирующие функции. Например, эффектор может индуцировать ферментативную активность посредством стимуляции повышенной аффинности фермента к субстрату, например, фруктозо-2,6-бисфосфат активирует фосфофруктокиназу 1 и повышает скорость гликолиза в ответ на инсулин. В другом примере эффектор может ингибировать связывание субстрата с рецептором и ингибировать его активацию, например, налтрексон и налоксон связывают опиоидные рецепторы без их активации и блокируют способность рецепторов связывать опиоиды. Виды эффекторной активности также могут включать в себя модулирование стабильности/разрушения белков и/или стабильности/разрушения транскриптов. Например, белки могут служить мишенью для разрушения благодаря полипептидному кофактору убиквитину на белках, который метит их как подлежащие разрушению. В другом примере эффектор ингибирует ферментативную активность посредством блокирования активного центра фермента, например, метотрексат представляет собой структурный аналог тетрагидрофолата, кофермента фермента дигидрофолатредуктазы, который связывается с дигидрофолатредуктазой в 1000 раз более прочно, чем природный субстрат, и ингибирует синтез нуклеотидных оснований.

Целенаправленно воздействующий компонент

В некоторых вариантах осуществления композиция или курон, описанные в данном документе, могут дополнительно содержать целенаправленно воздействующий компонент, например, целенаправленно воздействующий компонент, который специфично связывается с молекулой, представляющей интерес, присутствующей на клетке-мишени. Целенаправленно воздействующий компонент может модулировать определенную функцию молекулы, представляющей интерес, или клетки, модулировать определенную молекулу (например, фермент, белок или нуклеиновую кислоту), например, определенную молекулу в нисходящем направлении от молекулы, представляющей интерес, в сигнальном пути, или специфично связываться с мишенью с целью локализации курона или генетического элемента. Например, целенаправленно воздействующий компонент может включать в себя терапевтическое средство, которое взаимодействует с определенной молекулой, представляющей интерес, для повышения, снижения функции или ее модулирования иным образом.

Компонент для мечения или отслеживания

В некоторых вариантах осуществления композиция или синтетический курон, описанные в данном документе, могут дополнительно содержать метку с целью мечения или отслеживания курона или генетического элемента, описанных в данном документе. Компонент для мечения или отслеживания можно удалить с помощью химических средств или ферментативного расщепления, как, например, посредством протеолиза или сплайсинга интеинов. Аффинная метка может быть применимой для очистки меченого полипептида с помощью аффинной методики. Некоторые примеры включают в себя хитин-связывающий белок (CBP), мальтоза-связывающий белок (MBP), глутатион-S-трансферазу (GST) и поли(His)-метку. Солюбилизационная метка может быть применимой в качестве вспомогательного средства в рекомбинантных белках, экспрессирующихся у видов с дефицитом шаперонов, таких как E. coli, для содействия правильной укладке белков и препятствования их осаждению. Некоторые примеры включают в себя тиоредоксин (TRX) и поли(NANP). Компонент для мечения или отслеживания может включать в себя светочувствительную метку, например, флуоресцентную метку. Флуоресцентные метки являются применимыми для визуализации. GFP и его варианты являются некоторыми примерами, широко используемыми в качестве флуоресцентных меток. Белковые метки могут обеспечивать возможность определенных ферментативных модификаций (таких как биотинилирование под действием биотинлигазы) или химических модификаций (таких как реакция с FlAsH-EDT2 для флуоресцентной визуализации). Часто компоненты для мечения или отслеживания представлены в комбинации с целью связывания белков с несколькими другими компонентами. Компонент для мечения или отслеживания также можно удалить посредством специфического протеолиза или ферментативного расщепления (например, с помощью протеазы TEV, тромбина, фактора Xa или энтеропептидазы).

Наночастицы

В некоторых вариантах осуществления композиция или синтетический курон, описанные в данном документе, могут дополнительно содержать наночастицу. Наночастицы содержат неорганические вещества размером от приблизительно 1 до приблизительно 1000 нанометров, размером от приблизительно 1 до приблизительно 500 нанометров, от приблизительно 1 до приблизительно 100 нм, от приблизительно 50 нм до приблизительно 300 нм, от приблизительно 75 нм до приблизительно 200 нм, от приблизительно 100 нм до приблизительно 200 нм и в любом диапазоне между этими значениями. Наночастицы, как правило, имеют композитную структуру наномасштабных размеров. В некоторых вариантах осуществления наночастицы в типичном случае являются сферическими, хотя возможны различные морфологические типы в зависимости от состава наночастицы. Часть наночастицы, контактирующая со средой, наружной по отношению к наночастице, как правило, идентифицируется как поверхность наночастицы. В наночастицах, описанных в данном документе, ограничение по размеру может быть сведено к двум размерам, и, таким образом, наночастицы содержат композитную структуру, имеющую диаметр от приблизительно 1 до приблизительно 1000 нм, где конкретный диаметр зависит от состава наночастицы и от предполагаемого применения наночастицы в соответствии со схемой эксперимента. Например, наночастицы, используемые в терапевтических путях применения, в типичном случае имеют размер, составляющий приблизительно 200 нм или меньше.

Дополнительные предпочтительные свойства наночастицы, такие как поверхностные заряды и стерическая стабилизация, также могут варьироваться с учетом конкретного пути применения, представляющего интерес. Иллюстративные свойства, которые могут быть предпочтительными в клинических путях применения, таких как лечение рака, описаны в Davis et al, Nature 2008 vol. 7, pages 771-782; Duncan, Nature 2006 vol. 6, pages 688-701; и Allen, Nature 2002 vol. 2 pages 750-763, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Дополнительные свойства могут быть идентифицированы специалистом в данной области при прочтении настоящего раскрытия. Размеры и свойства наночастиц могут быть выявлены с помощью методик, известных из уровня техники. Иллюстративные методики для выявления размеров частиц включают без ограничения динамическое светорассеяние (DLS) и разнообразные микроскопические технологии, такие как просвечивающая электронная микроскопия (TEM) и атомно-силовая микроскопия (AFM). Иллюстративные методики для выявления морфологических характеристик частиц включают без ограничения TEM и AFM. Иллюстративные методики выявления поверхностных зарядов наночастицы включают без ограничения способ определения дзета-потенциала. Дополнительные методики, подходящие для выявления других химических свойств, включают в себя ¹H-, ¹¹B-, а также ¹³C- и ¹⁹F-ЯМР, спектроскопию в УФ- и видимой области спектра и инфракрасную/рамановскую спектроскопию и флуоресцентную спектроскопию (когда наночастица используется в комбинации с флуоресцентными метками), а также дополнительные методики, идентифицируемые специалистом в данной области.

Малые молекулы

В некоторых вариантах осуществления композиция или синтетический курон, описанные в данном документе, могут дополнительно содержать малую молекулу. Компоненты, представляющие собой малые молекулы, включают в себя без ограничения малые пептиды, пептидомиметики (например, пептоиды), аминокислоты, аналоги аминокислот, синтетические полинуклеотиды, аналоги полинуклеотидов, нуклеотиды, аналоги нуклеотидов, органические и неорганические соединения (в том числе элементоорганические и металлоорганические соединения), как правило, имеющие молекулярную массу, составляющую менее чем приблизительно 5000 граммов на моль, например, органические или неорганические соединения, имеющие молекулярную массу, составляющую менее чем приблизительно 2000 граммов на моль, например, органические или неорганические соединения, имеющие молекулярную массу, составляющую менее чем приблизительно 1000 граммов на моль, например, органические или неорганические соединения, имеющие молекулярную массу, составляющую менее чем приблизительно 500 граммов на моль, а также соли, сложные эфиры и другие фармацевтически приемлемые формы таких соединений. Малые молекулы могут включать в себя без ограничения нейромедиатор, гормон, лекарственное средство, токсин, вирусную или микробную частицу, синтетическую молекулу и их агонисты или антагонисты.

Примеры подходящих малых молекул включают в себя малые молекулы, описанные в "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Goodman and Gilman, McGraw-Hill, New York, N.Y., (1996), Ninth edition, в разделах: Drugs Acting at Synaptic and Neuroeffector Junctional Sites; Drugs Acting on the Central Nervous System; Autacoids: Drug Therapy of Inflammation; Water, Salts and Ions; Drugs Affecting Renal Function and Electrolyte Metabolism; Cardiovascular Drugs; Drugs Affecting Gastrointestinal Function; Drugs Affecting Uterine Motility; Chemotherapy of Parasitic Infections; Chemotherapy of Microbial Diseases; Chemotherapy of Neoplastic Diseases; Drugs Used for Immunosuppression; Drugs Acting on Blood-Forming organs; Hormones and Hormone Antagonists; Vitamins, Dermatology; и Toxicology, все из которых включены в данный документ посредством ссылки. Некоторые примеры малых молекул включают в себя без ограничения противоприонные лекарственные средства, такие как такролимус, ингибиторы убиквитинлигазы или HECT-лигазы, такие как геклин, лекарственные средства, модифицирующие гистоны, такие как бутират натрия, ингибиторы ферментов, такие как 5-азацитидин, антрациклины, такие как доксорубицин, бета-лактамы, такие как пенициллин, антибактериальные препараты, химиотерапевтические средства, противовирусные средства, модуляторы из других организмов, такие как VP64, и лекарственные средства с недостаточной биодоступностью, такие как химиотерапевтические препараты с низкими фармакокинетическими параметрами.

В некоторых вариантах осуществления малая молекула представляет собой эпигенетическое модифицирующее средство, такое как, например, описанное в de Groote et al. Nuc. Acids Res. (2012):1-18. Иллюстративные эпигенетические модифицирующие средства, представляющие собой малые молекулы, описаны, например, в Lu et al. J. Biomolecular Screening 17.5(2012):555-71, например, в таблице 1 или 2, включенной в данной документ посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления эпигенетическое модифицирующее средство включает в себя вориностат или ромидепсин. В некоторых вариантах осуществления эпигенетическое модифицирующее средство включает в себя ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) I, II, III и/или IV класса. В некоторых вариантах осуществления эпигенетическое модифицирующее средство включает в себя активатор SIRT1. В некоторых вариантах осуществления эпигенетическое модифицирующее средство включает в себя гарцинол, Lys-CoA, C646, (+)-JQI, I-BET, BICI, MS120, DZNep, UNC0321, EPZ004777, AZ505, AMI-I, пиразоламид 7b, бензо[д]имидазол 17b, ацилированное производное дапсона (например, PRMTI), метилстат, 4,4'-дикарбокси-2,2'-бипиридин, SID 85736331, гидроксаматный аналог 8, полиаминные аналоги транилципромина, бисгуанидина и бигуанидина, UNC669, вайдазу, децитабин, фенилбутират натрия (SDB), липоевую кислоту (LA), кверцетин, вальпроевую кислоту, гидралазин, бактрим, экстракт зеленого чая (например, галлат эпигаллокатехина (EGCG)), куркумин, сульфорафан и/или аллицин/диаллилдисульфид. В некоторых вариантах осуществления эпигенетическое модифицирующее средство ингибирует метилирование ДНК, например, представляет собой ингибитор ДНК-метилтрансферазы (например, представляет собой 5-азацитидин и/или децитабин). В некоторых вариантах осуществления эпигенетическое модифицирующее средство модифицирует модификацию гистонов, например, ацетилирование гистонов, метилирование гистонов, сумоилирование гистонов и/или фосфорилирования гистонов. В некоторых вариантах осуществления эпигенетическое модифицирующее средство представляет собой ингибитор гистондеацетилазы (например, представляет собой вориностат и/или трихостатин A).

В некоторых вариантах осуществления малая молекула представляет собой фармацевтически активное средство. В одном варианте осуществления малая молекула представляет собой ингибитор метаболической активности или компонента. Применимые классы фармацевтически активных средств включают в себя без ограничения антибиотики, противовоспалительные лекарственные средства, ангиогенные или вазоактивные средства, факторы роста и химиотерапевтические (антинеопластические) средства (например, супрессоры опухолей). Можно использовать одну молекулу или комбинацию молекул из категорий и примеров, описанных в данном документе или в (Orme-Johnson 2007, Methods Cell Biol. 2007;80:813-26). В одном варианте осуществления настоящее изобретение охватывает композицию, содержащую антибиотик, противовоспалительное лекарственное средство, ангиогенное или вазоактивное средство, фактор роста или химиотерапевтическое средство.

Пептиды или белки

В некоторых вариантах осуществления композиция или синтетический курон, описанные в данном документе, могут дополнительно содержать пептид или белок. Пептидные компоненты могут включать в себя без ограничения пептидный лиганд или фрагмент антитела (например, фрагмент антитела, который связывается с рецептором, таким как внеклеточный рецептор), нейропептид, пептидный гормон, пептидное лекарственное средство, токсический пептид, вирусный или микробный пептид, синтетический пептид и пептид-агонист или пептид-антагонист.

Пептидные компоненты могут быть линейными или разветвленными. Пептид имеет длину от приблизительно 5 до приблизительно 200 аминокислот, от приблизительно 15 до приблизительно 150 аминокислот, от приблизительно 20 до приблизительно 125 аминокислот, от приблизительно 25 до приблизительно 100 аминокислот или в любом диапазоне между этими значениями.

Некоторые примеры пептидов включают в себя без ограничения флуоресцентные метки или маркеры, антигены, антитела, фрагменты антител, такие как однодоменные антитела, лиганды и рецепторы, такие как глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), рецептор 2 GLP-2, рецептор холецистокинина B (CCKB) и соматостатина, пептидные терапевтические средства, такие как терапевтические средства, которые связываются с определенными рецепторами клеточной поверхности, такими как рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), или ионные каналы, синтетические пептиды или пептиды-аналоги из природных биологически активных пептидов, противомикробные пептиды, порообразующие пептиды, пептиды, целенаправленно воздействующие на опухоль, или цитотоксические пептиды, и пептиды, индуцирующие разрушение или самоуничтожение, такие как сигнальный пептид, индуцирующий апоптоз, или фотосенсибилизирующий пептид.

Пептиды, применимые в настоящем изобретении, описанные в данном документе, также включают в себя малые антигенсвязывающие пептиды, например, антигенсвязывающее антитело или антителоподобные фрагменты, такие как одноцепочечные антитела, нанотела (см., например, Steeland et al. 2016. Nanobodies as therapeutics: big opportunities for small antibodies. Drug Discov Today: 21(7):1076-113). Такие малые антигенсвязывающие пептиды могут связывать цитозольный антиген, ядерный антиген, внутриорганелльный антиген.

В некоторых вариантах осуществления композиция или курон, описанные в данном документе, содержат полипептид, связанный с лигандом, который способен целенаправленно воздействовать на определенное местоположение, ткань или клетку.

Олигонуклеотидные аптамеры

В некоторых вариантах осуществления композиция или синтетический курон, описанные в данном документе, могут дополнительно содержать олигонуклеотидный аптамер. Аптамерные компоненты представляют собой олигонуклеотидные или пептидные аптамеры. Олигонуклеотидные аптамеры представляют собой однонитевые молекулы ДНК или РНК (ssDNA или ssRNA), которые могут связываться с предварительно выбранными мишенями, в том числе белками и пептидами, с высокой аффинностью и специфичностью.

Олигонуклеотидные аптамеры представляют собой молекулы нуклеиновых кислот, которые могут быть сконструированы в ходе повторных циклов отбора in vitro или, что эквивалентно, SELEX (систематической эволюции лигандов экспоненциальным обогащением) для связывания с различными молекулярными мишенями, такими как малые молекулы, белки, нуклеиновые кислоты и даже клетки, ткани и организмы. Аптамеры обеспечивают дифференциальное молекулярное распознавание и могут быть получены с помощью химического синтеза. Кроме того, аптамеры могут обладать предпочтительными свойствами хранения и вызывать незначительную иммуногенность или не вызывать ее в терапевтических путях применения.

Как ДНК-, так и РНК-аптамеры могут демонстрировать устойчивую аффинность связывания с различными мишенями. Например, ДНК- и РНК-аптамеры были выбраны для лизоцима, тромбина, транс-действующего элемента ответа вируса иммунодефицита человека (HIV TAR) (см. en.wikipedia.org/wiki/Aptamer - cite_note-10), гемина, интерферона γ, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), простатического специфического антигена (PSA), дофамина и неклассического онкогена фактора теплового шока 1 (HSF1).

Пептидные аптамеры

В некоторых вариантах осуществления композиция или синтетический курон, описанные в данном документе, могут дополнительно содержать пептидный аптамер. Пептидные аптамеры имеют один короткий вариабельный пептидный домен (или несколько их), включая пептиды, имеющие низкую молекулярную массу 12-14 кДа. Пептидные аптамеры могут быть разработаны для специфичного связывания и препятствования белок-белковым взаимодействиям внутри клеток.

Пептидные аптамеры представляют собой искусственные белки, выбранные или сконструированные для связывания специфических молекул-мишеней. Эти белки содержат одну или несколько пептидных петель с вариабельной последовательностью. В типичном случае их выделяют из комбинаторных библиотек и затем часто улучшают посредством направленной мутации или циклов мутагенеза и отбора вариабельных областей. In vivo пептидные аптамеры могут связывать клеточные белки-мишени и вызывать биологические эффекты, в том числе препятствование нормальным белковым взаимодействиям своих молекул-мишеней с другими белками. В частности, вариабельную петлю пептидного аптамера, присоединенную к связывающему домену фактора транскрипции, подвергают скринингу при взаимодействии с белком-мишенью, присоединенным к активирующему домену фактора транскрипции. Связывание пептидного аптамера со своей мишенью in vivo при использовании данной стратегии отбора выявляют в виде экспрессии нижерасположенного маркерного гена дрожжей. В таких экспериментах идентифицируют конкретные белки, связываемые аптамерами, и белковые взаимодействия, которые аптамеры нарушают, обуславливающие фенотип. Кроме того, пептидные аптамеры, дериватизированные с помощью соответствующих функциональных компонентов, могут вызывать специфическую посттрансляционную модификацию своих белков-мишеней или изменение субклеточной локализации мишеней.

Пептидные аптамеры также могут распознавать мишени in vitro. Они нашли применение вместо антител в биосенсорах и применялись для выявления активных изоформ белков в популяциях, содержащих как неактивные, так и активные формы белков. Производные, известные как "головастики", в которых пептидные аптамерные "головки" ковалентно связаны с "хвостами" на основе двухнитевой ДНК с уникальной последовательностью, обеспечивают возможность проведения количественной оценки немногочисленных молекул-мишеней в смесях с помощью ПЦР (с помощью, например, количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени) в отношении их ДНК-"хвостов".

Отбор пептидных аптамеров можно производить с помощью различных систем, однако в настоящее время наиболее часто применяемой является дрожжевая двугибридная система. Пептидные аптамеры также могут быть отобраны из комбинаторных библиотек пептидов, сконструированных с помощью фагового дисплея и других технологий поверхностного дисплея, таких как мРНК-дисплей, рибосомный дисплей, бактериальный дисплей и дрожжевой дисплей. Эти экспериментальные процедуры известны также как биопэннинг. Среди пептидов, полученных в результате биопэннинга, мимеотопы могут рассматриваться в качестве типа пептидных аптамеров. Все пептиды, отобранные с помощью пэннинга из комбинаторных библиотек пептидов, сохраняли в специальной базе данных под названием MimoDB.

Хозяева

Настоящее изобретение дополнительно направлено на хозяина или клетку-хозяина, содержащие синтетический курон, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления хозяин или клетка-хозяин представляют собой растение, насекомое, бактерию, гриб, позвоночное, млекопитающее (например, человека) или другой организм или клетку. В определенных вариантах осуществления, как подтверждается в данном документе, предусмотренные куроны инфицируют некоторый круг различных клеток-хозяев. Клетки-хозяева, являющиеся мишенями, включают в себя клетки мезодермального, энтодермального или эктодермального происхождения. Клетки-хозяева, являющиеся мишенями, включают в себя, например, эпителиальные клетки, мышечные клетки, лейкоциты (например, лимфоциты), клетки ткани почек, клетки ткани легких.

В некоторых вариантах осуществления курон является по сути неиммуногенным в организме хозяина. Курон или генетический элемент неспособен вызывать формирование нежелательного значительного ответа со стороны иммунной системы хозяина. Некоторые иммунные ответы включают в себя без ограничения гуморальные иммунные ответы (например, продуцирование антигенспецифических антител) и клеточноопосредованные иммунные ответы (например, пролиферацию лимфоцитов).

В некоторых вариантах осуществления хозяина или клетку-хозяина приводят в контакт с синтетическим куроном (например, инфицируют им). В некоторых вариантах осуществления хозяином является млекопитающее, такое как человек. Количество курона в организме хозяина может быть измерено в любое время после введения. В определенных вариантах осуществления определяют динамику роста курона в культуре.

В некоторых вариантах осуществления курон, например, курон, описанный в данном документе, является наследуемым. В некоторых вариантах осуществления курон передается линейно в жидкостях и/или клетках от матери к ребенку. В некоторых вариантах осуществления дочерние клетки, происходящие от исходной клетки-хозяина, содержат курон. В некоторых вариантах осуществления мать передает курон ребенку с эффективностью, составляющей по меньшей мере 25%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%, или с эффективностью передачи от клетки-хозяина к дочерней клетке, составляющей по меньшей мере 25%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%. В некоторых вариантах осуществления курон в клетке-хозяине характеризуется эффективностью передачи во время мейоза, составляющей по меньшей мере 25%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%. В некоторых вариантах осуществления курон в клетке-хозяине характеризуется эффективностью передачи во время митоза, составляющей по меньшей мере 25%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%. В некоторых вариантах осуществления курон в клетке характеризуется эффективностью передачи, составляющей приблизительно 10%-20%, 20%-30%, 30%-40%, 40%-50%, 50%-60%, 60%-70%, 70%-75%, 75%-80%, 80%-85%, 85%-90%, 90%-95%, 95%-99% или имеющей любое процентное значение между этими значениями.

В некоторых вариантах осуществления курон, например, синтетический курон, реплицируется в клетке-хозяине. В одном варианте осуществления синтетический курон способен реплицироваться в клетке млекопитающего, например, в клетке человека.

Хотя в некоторых вариантах осуществления синтетический курон реплицируется в клетке-хозяине, синтетический курон не интегрируется в геном хозяина, например, в хромосомы хозяина. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон характеризуется пренебрежимо малой частотой рекомбинации, например, с хромосомами хозяина. В некоторых вариантах осуществления курон характеризуется частотой рекомбинации, например, составляющей менее чем приблизительно 1,0 сМ/м. о., 0,9 сМ/м. о., 0,8 сМ/м. о., 0,7 сМ/м. о., 0,6 сМ/м. о., 0,5 сМ/м. о., 0,4 сМ/м. о., 0,3 сМ/м. о., 0,2 сМ/м. о., 0,1 сМ/м. о. или меньше, например, с хромосомами хозяина.

Способы применения

Синтетические куроны и композиции, содержащие синтетические куроны, описанные в данном документе, можно применять в способах лечения заболевания, нарушения или состояния, например, у субъекта (например, субъекта-млекопитающего, например, субъекта-человека), нуждающегося в этом. Введение фармацевтической композиции, описанной в данном документе, можно осуществлять, например, посредством парентерального (в том числе внутривенного, внутриопухолевого, внутрибрюшинного, внутримышечного, внутриполостного и подкожного) введения. Синтетические куроны можно вводить в отдельности или составлять в виде фармацевтической композиции.

Синтетические куроны можно вводить в форме композиции с однократной дозой, такой как композиция с однократной дозой для парентерального введения. Такие композиции, как правило, получают в результате смешивания, и их можно подходящим образом адаптировать для парентерального введения. Такие композиции могут, например, быть представлены в форме инъекционных или инфузионных растворов или суспензий, или суппозиториев, или аэрозолей.

В некоторых вариантах осуществления введение синтетического курона или композиции, содержащей его, например, описанных в данном документе, может приводить к доставке генетического элемента, содержащегося в синтетическом куроне, в клетку-мишень, например, в организме субъекта.

Синтетический курон или композиция на его основе, описанные в данном документе, например, содержащие экзогенный эффектор или полезную нагрузку, можно применять для доставки экзогенного эффектора или полезной нагрузки в клетку, ткань или организм субъекта. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон или композицию на его основе применяют для доставки экзогенного эффектора или полезной нагрузки в костный мозг, кровь, сердце, GI или кожу. Доставка экзогенного эффектора или полезной нагрузки путем введения композиции на основе синтетического курона, описанной в данном документе, может приводить к модулированию (например, к повышению или снижению) уровней экспрессии некодирующей РНК или полипептида в клетке, ткани или организме субъекта. Модулирование уровня экспрессии подобным образом может приводить к изменению функциональной активности в клетке, в которую доставляют экзогенный эффектор или полезную нагрузку. В некоторых вариантах осуществления модулируемая функциональная активность по своей природе может быть ферментативной, структурной или регуляторной.

В некоторых вариантах осуществления синтетический курон или его копии могут быть выявлены в клетке через 24 часа (например, через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 30 дней или 1 месяц) после доставки в клетку. В вариантах осуществления синтетический курон или композиция на его основе опосредуют эффект в отношении целевой клетки, и при этом эффект продолжается в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней, 2, 3 или 4 недель или 1, 2, 3, 6 или 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления (например, где синтетический курон или композиция на его основе содержат генетический элемент, кодирующий экзогенный белок), эффект продолжается в течение менее чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней, 2, 3 или 4 недель или 1, 2, 3, 6 или 12 месяцев.

Примеры заболеваний, нарушений и состояний, которые можно лечить с помощью синтетического курона, описанного в данном документе, или композиции, содержащей синтетический курон, включают в себя без ограничения иммунные нарушения, интерферонопатии (например, интерферонопатии I типа), инфекционные заболевания, воспалительные нарушения, аутоиммунные состояния, рак (например, солидную опухоль, например, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, например, опухоль, которая экспрессирует ген, отвечающий на miR-625, например, ген каспазы-3) и желудочно-кишечные нарушения. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон модулирует (например, повышает или снижает) активность или функцию в клетке, с которой курон приводят в контакт. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон модулирует (например, повышает или снижает) уровень или активность молекулы (например, нуклеиновой кислоты или белка) в клетке, с которой курон приводят в контакт. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон снижает жизнеспособность клетки, например, раковой клетки, с которой курон приводят в контакт, например, на по меньшей мере приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или больше. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон содержит эффектор, например, miRNA, например, miR-625, который снижает жизнеспособность клетки, например, раковой клетки, с которой курон приводят в контакт, например, на по меньшей мере приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или больше. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон повышает интенсивность апоптоза клетки, например, раковой клетки, с которой курон приводят в контакт, например, путем повышения активности каспазы-3, например, на по меньшей мере приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или больше. В некоторых вариантах осуществления синтетический курон содержит эффектор, например, miRNA, например, miR-625, который повышает интенсивность апоптоза клетки, например, раковой клетки, с которой курон приводят в контакт, например, путем повышения активности каспазы-3, например, на по меньшей мере приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% или больше.

Дополнительные варианты осуществления куронов

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает синтетический курон, содержащий генетический элемент, содержащий (i) последовательность, кодирующую непатогенный белок наружной части, (ii) последовательность связывания белка наружной части, которая связывает генетический элемент с непатогенным белком наружной части, и (iii) последовательность, кодирующую эффектор, например, регуляторную нуклеиновую кислоту; а также белковую наружную часть, которая связана с генетическим элементом, например, окружает его или заключает в себя.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую a) курон, содержащий генетический элемент, содержащий (i) последовательность, кодирующую непатогенный белок наружной части, (ii) последовательность связывания белка наружной части, которая связывает генетический элемент с непатогенным белком наружной части, и (iii) последовательность, кодирующую эффектор, например, регуляторную нуклеиновую кислоту; а также белковую наружную часть, которая связана с генетическим элементом, например, окружает его или заключает в себя; и b) фармацевтический наполнитель.

В различных аспектах настоящего изобретения, описанных в данном документе, один или несколько из различных вариантов осуществления, описанных в данном документе, можно комбинировать.

В некоторых вариантах осуществления курон или композиция, описанные в данном документе, дополнительно обладают по меньшей мере одной из следующих характеристик: генетический элемент представляет собой однонитевую ДНК; генетический элемент является кольцевым; курон является неинтегрирующим; курон имеет последовательность, структуру и/или функцию на основе анелловируса или другого непатогенного вируса, и курон является непатогенным.

В некоторых вариантах осуществления белковая наружная часть содержит непатогенный белок наружной части. В некоторых вариантах осуществления белковая наружная часть содержит одно или несколько из следующего: один или несколько гликозилированных белков, гидрофильную ДНК-связывающую область, область, богатую аргинином, область, богатую треонином, область, богатую глутамином, N-концевую полиаргининовую последовательность, вариабельную область, C-концевую полиглутаминовую/глутаматную последовательность и один или несколько дисульфидных мостиков. В некоторых вариантах осуществления белковая наружная часть обладает одной или несколькими из следующих характеристик: имеет икосаэдральную симметрию, распознает и/или связывает молекулу, которая взаимодействует с одной или несколькими молекулами клетки-хозяина, опосредуя проникновение в клетку-хозяина, не имеет липидных молекул, не имеет углеводов, является стабильной в отношении pH и температуры, является устойчивой к детергентам и является неиммуногенной или непатогенной в организме хозяина. Например, данные, представленные в данном документе, подтверждают то, что предусмотренные куроны являются инфекционными.

В некоторых вариантах осуществления последовательность, кодирующая непатогенный белок наружной части, включает в себя последовательность, на по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную по отношению к одной или нескольким последовательностям или их фрагменту, приведенным в таблице 15. В некоторых вариантах осуществления непатогенный белок наружной части содержит последовательность, на по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную по отношению к одной или нескольким последовательностям или их фрагменту, приведенным в таблице 16 или таблице 17. В некоторых вариантах осуществления непатогенный белок наружной части содержит по меньшей мере один функциональный домен, который обеспечивает одну или несколько функций, например, видовой, и/или тканевой, и/или клеточный тропизм, связывание и/или упаковку вирусного генома, ускользание от иммунологического надзора (неиммуногенность и/или толерантность), фармакокинетические характеристики, эндоцитоз и/или прикрепление к клетке, проникновение в ядро, внутриклеточное модулирование и локализацию, модулирование экзоцитоза, размножение и защиту нуклеиновой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления эффектор содержит регуляторную нуклеиновую кислоту, например, miRNA, siRNA, мРНК, lncRNA, РНК, ДНК, антисмысловую РНК, gRNA; терапевтическое средство, например, флуоресцентную метку или маркер, антиген, пептидное терапевтическое средство, синтетический пептид или пептид-аналог природного биологически активного пептида, пептид-агонист или пептид-антагонист, противомикробный пептид, порообразующий пептид, бициклический пептид, целенаправленно воздействующий или цитотоксический пептид, пептид, индуцирующий разрушение или самоуничтожение, а также пептиды, индуцирующие разрушение или самоуничтожение, малую молекулу, иммунный эффектор (например, влияющий на восприимчивость к иммунному ответу/сигналу), белок клеточной гибели (например, индуктор апоптоза или некроза), нелитический ингибитор опухоли (например, ингибитор онкобелка), эпигенетическое модифицирующее средство, эпигенетический фермент, фактор транскрипции, фермент, модифицирующий ДНК или белок, ДНК-интеркалирующее средство, ингибитор эффлюксного насоса, активатор или ингибитор ядерных рецепторов, ингибитор протеасом, конкурентный ингибитор фермента, эффектор или ингибитор синтеза белка, нуклеазу, фрагмент или домен белка, лиганд или рецептор и систему или компонент CRISPR. В некоторых вариантах осуществления эффектор содержит последовательность, на по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичную по отношению к одной или нескольким последовательностям miRNA, приведенным в таблице 18. В некоторых вариантах осуществления эффектор, например, miRNA, целенаправленно воздействует на ген хозяина, например, модулирует экспрессию гена.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент дополнительно содержит одну или несколько из следующих последовательностей: последовательность, которая кодирует одну или несколько miRNA, последовательность, которая кодирует один или несколько белков репликации, последовательность, которая кодирует экзогенный ген, последовательность, которая кодирует терапевтическое средство, регуляторную последовательность (например, промотор, энхансер), последовательность, которая кодирует одну или несколько регуляторных последовательностей, которые целенаправленно воздействуют на эндогенные гены (siRNA, lncRNA, shRNA), последовательность, которая кодирует терапевтические мРНК или белок, и последовательность, которая кодирует цитолитические/цитотоксические РНК или белок. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент имеет одну или несколько из следующих характеристик: не является интегрирующимся в геном клетки-хозяина, представляет собой эписомную нуклеиновую кислоту, представляет собой однонитевую ДНК, имеет размер от приблизительно 1 до 10 т. о., находится в ядре клетки, способен связываться эндогенными белками и продуцирует микроРНК, которая целенаправленно воздействует на гены хозяина.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент содержит по меньшей мере одну вирусную последовательность или характеризуется по меньшей мере 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% идентичностью по отношению к одной или нескольким последовательностям или их фрагменту, приведенным в таблице 19 или таблице 20. В одном таком варианте осуществления вирусная последовательность получена из по меньшей мере одного из вируса, содержащего однонитевую ДНК (например, анелловируса, биднавируса, цирковируса, геминивируса, геномовируса, иновируса, микровируса, нановируса, парвовируса и спиравируса), вируса, содержащего двухнитевую ДНК (например, аденовируса, ампуллавируса, асковируса, асфарвируса, бакуловируса, фузелловируса, глобуловируса, гуттавируса, гитрозавируса, герпесвируса, иридовируса, липотриксвируса, нимавируса и поксвируса), РНК-содержащего вируса (например, альфавируса, фуровируса, вируса гепатита, гордеивируса, тобамовируса, тобравируса, трикорнавируса, рубивируса, бирнавируса, цистовируса, партитивируса и реовируса). В другом варианте осуществления вирусная последовательность получена из одного или нескольких вирусов, отличных от анелловирусов, например, аденовируса, вируса герпеса, поксвируса, вируса осповакцины, SV40, вируса папилломы, РНК-содержащего вируса, такого как ретровирус, например, лентивирус, вируса, содержащего однонитевую РНК, например, вируса гепатита, или вируса, содержащего двухнитевую РНК, например, ротавируса.

В некоторых вариантах осуществления последовательность связывания белка взаимодействует с областью, богатой аргинином, белковой наружной части.

В некоторых вариантах осуществления курон способен реплицироваться в клетке млекопитающего, например, в клетке человека. В некоторых вариантах осуществления курон является по сути непатогенным и/или неинтегрирующим в клетке-хозяине. В некоторых вариантах осуществления курон является по сути неиммуногенным в организме хозяина. В некоторых вариантах осуществления курон ингибирует/усиливает одно или несколько свойств вируса, например, тропизм, например, инфекционность, например, подавление/активацию иммунной системы, в организме хозяина или клетке-хозяине. В некоторых вариантах осуществления курон представлен в количестве, достаточном для модулирования (например, фенотипа, уровней вирусов, экспрессии генов, конкуренции с другими вирусами, статуса заболевания и т. д., на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше).

В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере один вирус или вектор, содержащий геном вируса, например, вариант курона, например, вирус-комменсал/нативный вирус. В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит гетерологичный компонент, например, по меньшей мере одну малую молекулу, антитело, полипептид, нуклеиновую кислоту, целенаправленно воздействующее средство, визуализирующее средство, наночастицу и их комбинацию.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает вектор, содержащий генетический элемент, содержащий (i) последовательность, кодирующую непатогенный белок наружной части, (ii) последовательность связывания белка наружной части, которая связывает генетический элемент с непатогенным белком наружной части, и (iii) последовательность, кодирующую эффектор, например, регуляторную нуклеиновую кислоту.

В различных аспектах настоящего изобретения, описанных в данном документе, один или несколько из различных вариантов осуществления, описанных в данном документе, можно комбинировать.

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент неспособен интегрироваться в геном клетки-хозяина. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент способен реплицироваться в клетке млекопитающего, например, в клетке человека.

В некоторых вариантах осуществления вектор дополнительно содержит экзогенную последовательность нуклеиновой кислоты, например, выбранную для модулирования экспрессии гена, например, гена человека.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую вектор, описанный в данном документе, и фармацевтический наполнитель.

В различных аспектах настоящего изобретения, описанных в данном документе, один или несколько из различных вариантов осуществления, описанных в данном документе, можно комбинировать.

В некоторых вариантах осуществления вектор является по сути непатогенным и/или неинтегрирующим в клетке-хозяине. В некоторых вариантах осуществления вектор является по сути неиммуногенным в организме хозяина.

В некоторых вариантах осуществления вектор представлен в количестве, достаточном для модулирования (фенотипа, уровней вирусов, экспрессии генов, конкуренции с другими вирусами, статуса заболевания и т. д. на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше).

В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере один вирус или вектор, содержащий геном вируса, например, вариант курона, вирус-комменсал/нативный вирус, вирус-помощник, вирус, отличный от анелловирусов. В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит гетерологичный компонент, по меньшей мере одну малую молекулу, антитело, полипептид, нуклеиновую кислоту, целенаправленно воздействующее средство, визуализирующее средство, наночастицу и их комбинацию.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает способ получения, размножения и сбора курона, описанного в данном документе.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает способ разработки и получения вектора, описанного в данном документе.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает способ идентификации дисвироза у субъекта, включающий анализ генетической информации из образца, полученного от субъекта, нуждающегося в этом, где вирусную генетическую информацию отделяют от генетической информации субъекта и других микроорганизмов; сравнение вирусной генетической информации с эталонным, например, контрольным, здоровым субъектом; и идентификацию дисвироза у субъекта, если сравнение вирусной генетической информации дает дисбаланс или ненадлежащий показатель вирусной генетической информации у субъекта.

В различных аспектах настоящего изобретения, описанных в данном документе, один или несколько из различных вариантов осуществления, описанных в данном документе, можно комбинировать.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят фармацевтическую композицию, дополнительно содержащую один или несколько штаммов вирусов, которые не представлены в вирусной генетической информации. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет воспалительное состояние или нарушение, аутоиммунное состояние или заболевание, хроническое/острое состояние или нарушение, рак, желудочно-кишечное состояние или нарушение или любую их комбинацию.

В вариантах осуществления синтетический курон ингибирует экспрессию интерферона.

Способы получения

Получение генетического элемента

Способы получения генетического элемента курона описаны, например, в Khudyakov & Fields, Artificial DNA: Methods and Applications, CRC Press (2002); в Zhao, Synthetic Biology: Tools and Applications, (First Edition), Academic Press (2013); и Egli & Herdewijn, Chemistry and Biology of Artificial Nucleic Acids, (First Edition), Wiley-VCH (2012).

В некоторых вариантах осуществления генетический элемент можно разработать с помощью компьютерных инструментов разработки. Курон можно разделить на меньшие перекрывающиеся части (например, сегменты в диапазоне от приблизительно 100 п. о. до приблизительно 10 т. о. или отдельные ORF), которые легче синтезировать. Эти сегменты ДНК синтезируют из совокупности перекрывающихся однонитевых олигонуклеотидов. Полученные перекрывающиеся синтоны затем собирают в более крупные части ДНК, например, курон. Сегменты или ORF можно собирать в курон, например, путем рекомбинации in vitro или с помощью уникальных сайтов рестрикции на 5'- и 3'-концах для обеспечения лигирования.

Генетический элемент можно в качестве альтернативы синтезировать с помощью алгоритма разработки, который разбивает курон на компоненты олигонуклеотидной длины, создавая оптимальные условия разработки для синтеза, которые учитывают сложность пространства последовательностей. Олигонуклеотиды затем синтезируют химическим путем на полупроводниковых высокоплотных чипах, где синтезируется свыше 200000 отдельных олигонуклеотидов на чип. Олигонуклеотиды собирают с помощью методик сборки, таких как BioFab®, с построением более длинных сегментов ДНК из меньших олигонуклеотидов. Это выполняют параллельно, так что одновременно строится от нескольких сотен до нескольких тысяч синтетических сегментов ДНК.

Каждый генетический элемент или сегмент генетического элемента может быть подвергнут проверке последовательности. В некоторых вариантах осуществления высокопроизводительное секвенирование РНК или ДНК может осуществляться с помощью чипов AnyDot (Genovoxx, Германия), которые обеспечивают возможность отслеживания биологических процессов (например, экспрессии miRNA или вариабельности аллелей (выявления SNP)). В частности, чипы AnyDot обеспечивают возможность 10x-50x улучшения выявления флуоресцентного сигнала от нуклеотидов. Чипы AnyDot и способы их применения частично описаны в публикациях международных заявок №№ WO 02088382, WO 03020968, WO 03031947, WO 2005044836, PCTEP 05105657, PCMEP 05105655; а также в заявках на патент Германии №№ DE 101 49 786, DE 102 14 395, DE 103 56 837, DE 10 2004 009 704, DE 10 2004 025 696, DE 10 2004 025 746, DE 10 2004 025 694, DE 10 2004 025 695, DE 10 2004 025 744, DE 10 2004 025 745 и DE 10 2005 012 301.

Другие системы высокопроизводительного секвенирования включают в себя системы, раскрытые в Venter, J., et al. Science 16 Feb. 2001; Adams, M. et al, Science 24 Mar. 2000; и M. J, Levene, et al. Science 299:682-686, January 2003; а также в публикациях заявок на патент США №№ 20030044781 и 2006/0078937. В целом такие системы предусматривают секвенирование молекулы нуклеиновой кислоты-мишени, имеющей множество оснований, путем временного добавления оснований в процессе реакции полимеризации, которую измеряют на молекуле нуклеиновой кислоты, т. е. активность фермента, полимеризующего нуклеиновую кислоту, на молекуле нуклеиновой кислоты-матрицы, подлежащей секвенированию, отслеживается в режиме реального времени. Затем последовательность может быть расшифрована путем идентификации того, какое основание включается в состав растущей комплементарной нити нуклеиновой кислоты-мишени в результате каталитической активности фермента, полимеризующего нуклеиновую кислоту, на каждой стадии в последовательности добавлений оснований. Полимераза в комплексе с молекулой нуклеиновой кислоты-мишени представлена в положении, подходящем для продвижения вдоль молекулы нуклеиновой кислоты-мишени и удлинения олигонуклеотидного праймера в активном центре. Вблизи активного центра представлено множество меченых типов аналогов нуклеотидов, при этом каждый различимый тип аналога нуклеотида является комплементарным по отношению к другому нуклеотиду в последовательности нуклеиновой кислоты-мишени. Растущая нить нуклеиновой кислоты удлиняется с помощью полимеразы, которая добавляет аналог нуклеотида в нить нуклеиновой кислоты в активном центре, где добавляемый аналог нуклеотида является комплементарным по отношению к нуклеотиду нуклеиновой кислоты-мишени в активном центре. Аналог нуклеотида, добавляемый к олигонуклеотидному праймеру в результате стадии полимеризации, идентифицируют. Стадии получения меченых аналогов нуклеотидов, полимеризации растущей нити нуклеиновой кислоты и идентификации добавляемого аналога нуклеотида повторяют, так что нить нуклеиновой кислоты дополнительно удлиняется, и определяют последовательность нуклеиновой кислоты-мишени.

В некоторых вариантах осуществления осуществляют секвенирование методом дробовика. При секвенировании методом дробовика ДНК случайным образом разделяют на многочисленные меньшие сегменты, которые секвенируют с помощью метода обрыва цепи с получением ридов. Многочисленные перекрывающиеся риды, соответствующие ДНК-мишени, получают в результате осуществления нескольких циклов такой фрагментации и секвенирования. Затем компьютерные программы используют перекрывающиеся концы различных ридов для сборки их в непрерывную последовательность.

Получение синтетического курона

Генетические элементы и векторы, содержащие генетические элементы, полученные согласно описанному в данном документе, можно применять в разнообразных способах экспрессии синтетического курона в соответствующих клетках-хозяевах. В некоторых вариантах осуществления генетический элемент и векторы, содержащие генетический элемент, вводят путем трансфекции в соответствующие клетки-хозяева, а полученная РНК может управлять экспрессией продуктов генов курона, например, непатогенного белка и последовательности связывания белка, на высоких уровнях. Системы клеток-хозяев, которые обеспечивают высокие уровни экспрессии, включают в себя непрерывные линии клеток, которые предоставляют вирусные функции, такие как линии клеток, суперинфицированные APV или MPV соответственно, линии клеток, сконструированные для дополнения функций APV или MPV, и т. д.

В некоторых вариантах осуществления синтетический курон получают согласно описанному в любом из примеров 1, 2, 5, 6 или 15-17.

В некоторых вариантах осуществления синтетический курон культивируют в непрерывных линиях клеток животных in vitro. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения линии клеток могут включать в себя линии клеток свиньи. Линии клеток, предусмотренные в контексте настоящего изобретения, включают в себя иммортализованные линии клеток свиньи, такие как без ограничения линии эпителиальных клеток почки PK-15 и SK, линия мономиелоидных клеток 3D4/31 и линия клеток семенников ST свиньи. Также включены другие линии клеток млекопитающих, такие как клетки CHO (клетки яичника китайского хомячка), MARC-145, MDBK, RK-13, EEL. Дополнительно или в качестве альтернативы, в определенных вариантах осуществления способов согласно настоящему изобретению используют линию клеток животных, которая представляет собой линию эпителиальных клеток, т. е. линию клеток, состоящую из клеток эпителиальной линии дифференцировки. Линии клеток, восприимчивые к инфицированию куронами, включают в себя без ограничения линии клеток, происходящие от человека или приматов, такие как линии клеток карциномы почки человека или приматов.

В некоторых вариантах осуществления генетические элементы и векторы, содержащие генетические элементы, вводят путем трансфекции в линии клеток, которые экспрессируют белок вирусную полимеразу, с целью осуществления экспрессии курона. Для этой цели трансформированные линии клеток, которые экспрессируют белок полимеразу курона, можно использовать в качестве соответствующих клеток-хозяев. Клетки-хозяева можно аналогичным образом конструировать для обеспечения других вирусных функций или дополнительных функций.

Для получения синтетического курона, раскрытого в данном документе, генетический элемент или вектор, содержащий генетический элемент, раскрытый в данном документе, можно использовать для трансфекции клеток, которые обеспечивают наличие белков курона и функций, необходимых для репликации и продуцирования. В качестве альтернативы, клетки можно трансфицировать вирусом-помощником до, во время или после трансфекции генетическим элементом или вектором, содержащим генетический элемент, раскрытым в данном документе. В некоторых вариантах осуществления вирус-помощник может быть применимым для дополнения продуцирования неполноценной вирусной частицы. Вирус-помощник может иметь условный дефект роста, такой как ограничение круга хозяев или температурная чувствительность, который обеспечивает возможность последующего отбора вирусов-трансфектантов. В некоторых вариантах осуществления вирус-помощник может обеспечивать наличие одного или нескольких белков репликации, используемых клетками-хозяевами для осуществления экспрессии курона. В некоторых вариантах осуществления клетки-хозяева могут быть трансфицированы векторами, кодирующими вирусные белки, такие как один или несколько белков репликации.

Репликацию и продуцирование генетического элемента или вектора, содержащего генетический элемент, раскрытого в данном документе, в частицах курона можно обеспечивать с помощью любого количества методик, известных из уровня техники, описанных, например, в патенте США № 4650764; патенте США № 5166057; патенте США № 5854037; публикации заявки на европейский патент EP 0702085A1; заявки на патент США с регистрационным номером 09/152845; международных публикациях заявок на патент согласно PCT WO97/12032; WO96/34625; публикации заявки на европейский патент EP-A780475; WO 99/02657; WO 98/53078; WO 98/02530; WO 99/15672; WO 98/13501; WO 97/06270 и EPO 780 47SA1, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Получение культур клеток, содержащих курон, в соответствии с настоящим изобретением можно осуществлять в различных масштабах, как, например, в колбах, роллерных флаконах или биореакторах. Среды, используемые для культивирования клеток, подлежащих инфицированию, известны специалистам в данной области и будут содержать стандартные питательные вещества, требуемые для жизнеспособности клеток, однако также могут содержать дополнительные питательные вещества в зависимости от типа клеток. Среда необязательно может быть безбелковой. В зависимости от типа клеток клетки можно культивировать в суспензии или на субстрате.

Очистку и выделение синтетических куронов можно осуществлять в соответствии со способами, известными специалистам в области получения вирусов, и они описаны, например, в Rinaldi, et al., DNA Vaccines: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology), 3rd ed. 2014, Humana Press.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает способ обеспечения репликации и размножения курона in vitro, описанный в данном документе, который может включать следующие стадии: (a) введение линеаризованного генетического элемента путем трансфекции в линию клеток, чувствительную к инфицированию куронами; (b) сбор клеток и выделение клеток, демонстрирующих наличие генетического элемента; (c) культивирование клеток, полученных на стадии (b), в течение по меньшей мере трех дней, как, например, в течение по меньшей мере одной недели или дольше, в зависимости от условий эксперимента и экспрессии генов; и (d) сбор клеток из стадии (c).

Введение/доставка

Композиция (например, фармацевтическая композиция, содержащая синтетический курон, описанный в данном документе) может быть составлена таким образом, чтобы она содержала фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтические композиции могут необязательно содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, например, терапевтически и/или профилактически активные вещества. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть стерильными и/или апирогенными. Общие соображения относительно составления и/или изготовления фармацевтических средств можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005 (включена в данный документ посредством ссылки).

Хотя описания фармацевтических композиций, представленных в данном документе, главным образом направлены на фармацевтические композиции, которые являются подходящими для введения людям, специалисту в данной области будет понятно, что такие композиции в целом являются подходящими для введения любому другому животному, например, животным, отличным от человека, например, млекопитающим, отличным от человека. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, для того, чтобы сделать композиции подходящими для введения различным животным, является широко распространенной, и средний специалист в области ветеринарной фармакологии может разработать и/или осуществить такую модификацию путем проведения лишь обычных экспериментов в случае необходимости в таковых. Субъекты, для которых предполагается введение фармацевтических композиций, включают в себя без ограничения людей и/или других приматов; млекопитающих, в том числе коммерчески значимых млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, кошки, собаки, мыши и/или крысы; и/или птиц, в том числе коммерчески значимых птиц, таких как домашняя птица, куры, утки, гуси и/или индейки.

Составы на основе фармацевтических композиций, описанных в данном документе, можно получать с помощью любого способа, известного или разработанного в будущем в области фармакологии. Как правило, такие способы получения включают стадию объединения активного ингредиента с наполнителем и/или одним или несколькими другими вспомогательными ингредиентами и затем, при необходимости и/или при желании, разделения, придания формы и/или упаковки продукта.

В одном аспекте в настоящем изобретении описан способ доставки курона субъекту. Способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей курон, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления введенный курон реплицируется в организме субъекта (например, становится частью вирома субъекта).

В одном аспекте в настоящем изобретении описан способ введения курона субъекту с дисвирозом. Способ включает выбор субъекта, имеющего дисвироз, описанный в данном документе, и введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей курон, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления введенный курон реплицируется в организме субъекта (например, становится частью вирома субъекта).

Фармацевтическая композиция может содержать элементы вирусов дикого типа или нативных вирусов и/или модифицированные элементы вирусов. Курон может содержать одну или несколько из последовательностей (например, последовательностей нуклеиновой кислоты или последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих его аминокислотные последовательности) из любой из таблиц 1-20, или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% и 99% идентичностью нуклеотидной последовательности по отношению к любой из этих нуклеотидных последовательностей, или последовательности, комплементарной последовательности из любой из таблиц 1-20. Курон может кодировать одну или несколько из последовательностей из любой из таблиц 1-20 или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% и 99% идентичностью последовательности по отношению к любой из аминокислотных последовательностей из любой из таблиц 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 или 16. Курон может содержать одну или несколько из последовательностей из таблицы 19 или таблицы 20, или последовательности, характеризующейся по меньшей мере приблизительно 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% и 99% идентичностью нуклеотидной последовательности по отношению к любой из этих нуклеотидных последовательностей, или последовательности, комплементарной последовательности из таблицы 19 или таблицы 20.

В некоторых вариантах осуществления количество синтетического курона является достаточным для повышения (стимуляции) экспрессии эндогенных генов и белков, например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше по сравнению с эталоном, например, здоровым контролем. В определенных вариантах осуществления количество синтетического курона является достаточным для снижения (ингибирования) экспрессии эндогенных генов и белков, например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше по сравнению с эталоном, например, здоровым контролем.

В некоторых вариантах осуществления синтетический курон ингибирует/усиливает одно или несколько свойств вируса, например, тропизм, инфекционность, подавление/активацию иммунной системы, в организме хозяина или клетке-хозяине, например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше по сравнению с эталоном, например, здоровым контролем.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает способ идентификации дисвироза, например, нарушения регуляции популяций вирусов, присутствующих в организме хозяина, у субъекта, включающий анализ генетической информации из образца, полученного от субъекта, нуждающегося в этом, где вирусную генетическую информацию отделяют от генетической информации субъекта и других микроорганизмов; сравнение вирусной генетической информации с эталонным, например, контрольным, здоровым субъектом; и идентификацию дисвироза у субъекта, если сравнение вирусной генетической информации дает дисбаланс или ненадлежащий показатель вирусной генетической информации у субъекта.

В одном аспекте настоящее изобретение также охватывает способ создания базы данных генетической информации для идентификации дисвироза у субъекта, пораженного заболеванием, который может включать следующие стадии: (i) определение нуклеотидных последовательностей генома клетки-хозяина в образце от здорового субъекта; (ii) определение последовательностей вирусных нуклеиновых кислот, присутствующих в геноме-клетки хозяина и/или присутствующих в эписомной форме; (iii) составление базы данных последовательностей вирусных нуклеиновых кислот, определенных на стадии (ii), ассоциированных с определенным штаммом вируса; и (iv) повторение стадий (i)-(iii) для множества субъектов для наполнения базы данных.

В одном аспекте настоящее изобретение охватывает способ введения фармацевтической композиции, описанной в данном документе, субъекту с дисвирозом, включающий получение вирусной генетической информации, описанной в данном документе, и введение фармацевтический композиции, содержащей курон, описанный в данном документе, в дозе, достаточной для изменения вирома в организме субъекта, например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше по сравнению с эталоном, например, здоровым контролем.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводят фармацевтическую композицию, дополнительно содержащую один или несколько штаммов вирусов, которые не представлены в вирусной генетической информации.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую курон, описанный в данном документе, вводят в дозе и в течение времени, достаточных для модулирования вирусной инфекции. Некоторые неограничивающие примеры вирусных инфекций включают в себя инфекции, вызываемые аденоассоциированным вирусом, вирусом Айчи, лиссавирусом австралийских летучих мышей, полиомавирусом B, вирусом Банна, вирусом леса Барма, вирусом Буньявера, буньявирусом Ла Кросс, буньявирусом американского беляка, вирусом герпеса мартышек, вирусом Чандипура, вирусом Чикунгунья, косавирусом A, вирусом коровьей оспы, вирусом Коксаки, вирусом конго-крымской геморрагической лихорадки, вирусом Денге, вирусом Дхори, вирусом Дугбе, вирусом Дювенхаге, вирусом восточного лошадиного энцефалита, вирусом Эбола, эховирусом, вирусом энцефаломиокардита, вирусом Эпштейна-Барр, лиссавирусом европейских летучих мышей, вирусом GB-C/вирусом гепатита G, вирусом Хантаан, вирусом Хендра, вирусом гепатита А, вирусом гепатита В, вирусом гепатита C, вирусом гепатита E, вирусом гепатита дельта, вирусом оспы лошадей, аденовирусом человека, астровирусом человека, коронавирусом человека, цитомегаловирусом человека, энтеровирусом человека 68, энтеровирусом человека 70, вирусом герпеса человека 1 типа, вирусом герпеса человека 2 типа, вирусом герпеса человека 6 типа, вирусом герпеса человека 7 типа, вирусом герпеса человека 8 типа, вирусом иммунодефицита человека, вирусом папилломы человека 1 типа, вирусом папилломы человека 2 типа, вирусом папилломы человека 16 типа, вирусом папилломы человека 18 типа, вирусом парагриппа человека, парвовирусом человека B19, респираторно-синцитиальным вирусом человека, риновирусом человека, SARS-ассоциированным коронавирусом человека, спумаретровирусом человека, T-лимфотропным вирусом человека, торовирусом человека, вирусом гриппа А человека, вирусом гриппа B человека, вирусом гриппа C человека, вирусом Исфахан, полиомавирусом JC, вирусом японского энцефалита, аренавирусом Хунин, полиомавирусом KI, вирусом Кунджин, вирусом летучих мышей Лагос, марбургвирусом озера Виктория, вирусом Лангат, вирусом Ласса, вирусом Лордсдейл, вирусом шотландского энцефаломиелита, вирусом лимфоцитарного хориоменингита, вирусом Мачупо, вирусом Майаро, MERS-ассоциированным коронавирусом, вирусом кори, вирус энцефаломиокардита Менго, полиомавирусом клеток Меркеля, вирусом Мокола, вирусом контагиозного моллюска, вирусом оспы обезьян, вирусом паротита, вирусом энцефалита долины Муррея, вирусом Нью-Йорк, вирусом Нипах, вирусом Норфолк, вирусом о'Нъонг-нъонг, вирусом Орф, вирусом Оропуш, вирусом Пичинде, вирусом полиомиелита, флебовирусом Пунта-Торо, вирусом Пуумала, вирусом бешенства, вирусом лихорадки долины Рифт, росавирусом A, вирусом лихорадки Росс-Ривер, ротавирусом A, ротавирусом B, ротавирусом C, вирусом краснухи, вирусом Сагияма, саливирусом A, вирусом сицилийской москитной лихорадки, вирусом Саппоро, вирусом леса Семлики, вирусом Сеул, вирусом пенистости обезьян, вирусом обезьян 5, вирусом Синдбис, вирусом Саутгемптон, вирусом энцефалита Сент-Луис, клещевым вирусом Повассан, торкутеновирусом, вирусом тосканской лихорадки, вирусом Уукуниеми, вирусом осповакцины, вирусом ветряной оспы, вирусом натуральной оспы, вирусом венесуэльского лошадиного энцефалита, вирусом везикулярного стоматита, вирусом западного лошадиного энцефалита, полиомавирусом WU, вирусом лихорадки Западного Нила, вирусом опухолей обезьян Яба, вирусом заболевания, подобного вызываемому вирусом Яба, вирусом желтой лихорадки и вирусом Зика. В определенных вариантах осуществления количество курона является достаточным для того, чтобы превзойти и/или вытеснить вирус, уже присутствующий в организме субъекта, например, на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше по сравнению с эталоном. В определенных вариантах осуществления количество курона является достаточным для конкуренции с хронической или острой вирусной инфекцией. В определенных вариантах осуществления курон можно вводить профилактически с целью защиты от вирусных инфекций (например, в качестве провиротика). В некоторых вариантах осуществления курон представлен в количестве, достаточном для модулирования (например, фенотипа, уровней вирусов, экспрессии генов, конкуренции с другими вирусами, статуса заболевания и т. д., на по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше).

Все литературные источники и публикации, цитируемые в данном документе, настоящим включены посредством ссылки.

Следующие примеры представлены для дополнительной иллюстрации некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, однако не предполагают ограничения объема настоящего изобретения; из их иллюстративной природы будет понятно, что в качестве альтернативы можно применять другие процедуры, способы или методики, известные специалистам в данной области.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Получение куронов

В данном примере описаны разработка и синтез синтетического курона, который ингибирует экспрессию интерферона (IFN).

Курон (курон A) разрабатывали, начиная с 1) последовательности ДНК гена капсидного белка, кодирующего непатогенную упаковочную оболочку (Arch Virol (2007) 152: 1961-1975), номер доступа: A7XCE8.1 (ORF11_TTW3); 2) последовательности ДНК, кодирующей микроРНК, которая целенаправленно воздействует на ген хозяина (например, IFN) (PLOS Pathogen (2013), 9(12), e1003818), номер доступа: AJ620231.1; и 3) последовательности ДНК (Journal of Virology (2003), 77(24), 13036-13041), которая связывается с определенной областью в капсидном белке (например, с определенной областью капсида, имеющей номер доступа: Q99153.1).

К этой последовательности добавляли некодирующие последовательности ДНК размером 1 т. о. (курон B). Разрабатываемый курон (фигура 2) синтезировали химическим путем до 3 т. о. (общий размер) и подвергали проверке последовательности.

Последовательность курона вводили путем трансфекции в клетки эмбриональной почки человека 293T (1 мг на 10₅ клеток в 12-луночных планшетах) с помощью реагента JetPEI (PolyPlus-transfection, Иллкирх, Франция) согласно рекомендациям производителя. В контрольные опыты по трансфекции включали только вектор или клетки, трансфицированные только JetPEI, и эффективность трансфекции оптимизировали с помощью репортерной плазмиды, кодирующей GFP. Флуоресценцию в контрольных опытах по трансфекции измеряли для того, чтобы убедиться в надлежащей трансфекции клеток. Трансфицированные культуры инкубировали в течение ночи при 37°C и в атмосфере 5% диоксида углерода.

Через 18 часов клетки промывали три раза с помощью PBS перед добавлением свежей среды. Надосадочную жидкость собирали для ультрацентрифугирования и сбора куронов следующим образом. Среду очищали путем центрифугирования при 4000 x g в течение 30 минут и затем при 8000 x g в течение 15 минут с удалением клеток и клеточного дебриса. Затем надосадочную жидкость фильтровали через фильтры с размером пор 0,45 мкм. Куроны осаждали путем центрифугирования при 27000 об./мин в течение 1 часа через 5% сахарозную подушку (5 мл) и ресуспендировали в 1x фосфатно-солевом буферном растворе (PBS) с 0,1% бацитрацином в 1/100 исходного объема. Концентрированные куроны центрифугировали в 20-35% ступенчатом градиенте сахарозы при 24000 об./мин в течение 2 часов. Полосу с куронами собирали в области перехода градиента. Затем куроны разбавляли в 1x PBS и осаждали при 27000 об./мин в течение 1 часа. Осадки куронов ресуспендировали в 1x PBS и дополнительно очищали в 20-35% непрерывном градиенте сахарозы.

Пример 2. Крупномасштабное получение куронов (курон A и/или B)

В данном примере описаны получение и размножение куронов.

Очищенные куроны, описанные в примере 1, получали для крупномасштабной амплификации во вращающихся колбах с клетками-продуцентами A549, выращиваемыми в суспензии. Клетки A549 выдерживали в среде F12K, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку, 2 мМ глутамина и антибиотики. Клетки A549 инфицировали куронами при нагрузке куронами, составляющей 10⁶ куронов, с получением ~ 1×10⁷ частиц куронов после инкубирования при 37°C и в атмосфере 5% диоксида углерода в течение 24 часов. Затем клетки промывали три раза с помощью PBS и инкубировали со свежей средой в течение 6 часов.

Для очистки куронов осуществляли две стадии ультрацентрифугирования с использованием градиентов хлорида цезия с последующим диализом следующим образом (Bio-Protocol (2012) Bio101: e201). Клетки удаляли путем центрифугирования (6000 x g в течение 10 минут), и надосадочную жидкость фильтровали через фильтры с размером пор 0,8 мкм и затем через фильтры с размером пор 0,2 мкм. Фильтрат концентрировали путем пропускания через фильтрующие мембраны (MW 100000) до объема 8 мл. Ретентат загружали в раствор сульфата цезия и центрифугировали при 247000 x g в течение 20 часов. Полосы с куронами удаляли, помещали в диализные трубки с порогом отсечения по MW 14000 и подвергали диализу. При желании можно осуществлять дополнительное концентрирование.

Пример 3. Эффекты куронов in vitro (курон A)

В данном примере описана оценка экспрессии и эффекторной функции, например, экспрессии miRNA, курона после инфицирования клеток in vitro.

Эффект очищенных куронов, описанных в примере 1, оценивали in vitro по регуляции эндогенных генов (например, передачи сигнала с помощью IFN). Клетки HEK293T котрансфицировали плазмидами с двумя люциферазами (люцифераза светлячка с промотором на основе элемента ответа, стимулируемого интерфероном (ISRE), и люцифераза Renilla с конститутивным промотором в качестве контроля трансфекции: смесь репортерных люцифераз (pcDNA3.1dsRluc и pISRE-Luc в соотношении 1:4 (Clonetech)) (J Virol (2008), 82: 9823-9828).

Куроны вводили при множественности инфицирования 10⁷ в клетки HEK293T, высеянные в 6-луночный планшет (2 группы с тремя повторностями: 3 контрольные лунки и 3 экспериментальные лунки с куроном A).

Через 48 часов среду заменяли новой средой, содержащей или не содержащей 100 ед/мл универсального интерферона I типа (PBL, Пискатауэй, Нью-Джерси). Через шестнадцать часов после обработки с помощью IFN осуществляли анализ с двумя люциферазами (J Virol (2008), 82: 9823-9828) для определения передачи сигнала с помощью IFN. Экспрессию люциферазы светлячка нормализовали относительно экспрессии люциферазы Renilla для контроля различий в трансфекции. Кратность индукции репортера ISRE-ffLuc рассчитывали путем деления сигнала в сопоставимых экспериментальных лунках на сигнал в контрольных лунках, и индукцию для каждого условия сравнивали с отрицательным контролем.

В варианте осуществления сниженный сигнал люциферазы в группе обработки куронами по сравнению с контролем будет указывать на то, что куроны снижают продуцирование IFN в клетках.

Пример 4. Иммунологические эффекты куронов (курон A)

В данном примере описана эффекторная функция, например, экспрессия miRNA, курона после введения in vivo.

Очищенные куроны, полученные согласно описанному в примерах 1 и 2, вводили внутривенно здоровым свиньям в различных дозах с использованием стократных разведений, начиная с 10¹⁴ геномных эквивалентов на килограмм до 0 геномных эквивалентов на килограмм. С целью оценивания эффектов в отношении иммунной толерантности свиньям ежедневно инъецировали в течение 3 дней дозы куронов, определенные выше, или контрольное инертное вещество PBS, и через 3 дня их умерщвляли.

Собирали селезенку, костный мозг и лимфатические узлы. Суспензии отдельных клеток получали из каждой ткани и окрашивали на внеклеточные маркеры MHC-II, CD11c и внутриклеточный IFN. MHC+, CD11c+, IFN+ антигенпрезентирующие клетки из каждой ткани анализировали с помощью проточной цитометрии, например, где клетка, положительная в отношении определенного одного из вышеупомянутых маркеров, представляла собой клетку, демонстрирующую более высокий уровень флуоресценции, чем 99% клеток в популяции, служащей в качестве отрицательного контроля, в которой отсутствовала экспрессия маркера, но которая в иных отношениях была сходной с анализируемой популяцией клеток в одних и тех же условиях.

В варианте осуществления сниженное количество IFN+ клеток в группе обработки куронами по сравнению с контролем будет указывать на то, что куроны снижают продуцирование IFN в клетках после введения.

Пример 5. Получение синтетических куронов

В данном примере продемонстрировано получение синтетического курона in vitro.

Последовательности ДНК из штаммов LY1 и LY2 TTMiniV (Eur Respir J. 2013 Aug;42(2):470-9) между сайтами для рестрикционных ферментов EcoRV клонировали в вектор с геном устойчивости к канамицину (Integrated DNA Technologies). Куроны, содержащие последовательности ДНК из штаммов LY1 и LY2 TTMiniV, обозначали как курон 1 и курон 2 соответственно в примерах 6 и 7 и на фигурах 6A-10B. Клонированные конструкции вводили путем трансформации в компетентные клетки E. coli 10-бета (New England Biolabs Inc.) с последующей очисткой плазмид (Qiagen) в соответствии с протоколом производителя.

ДНК-конструкции (фигура 3 и фигура 4) линеаризировали с помощью расщепляющего фермента рестрикции EcoRV (New England Biolabs, Inc.) при 37 градусах Цельсия в течение 6 часов с последующим электрофорезом в агарозном геле, вырезанием полосы ДНК надлежащего размера (2,9 тысяч пар оснований) и очисткой ДНК из вырезанных полос агарозного геля с помощью набора для экстракции из геля (Qiagen) в соответствии с протоколом производителя.

Пример 6. Сборка куронов и инфицирование ими

В данном примере продемонстрировано успешное получение инфекционных куронов in vitro с использованием синтетических последовательностей ДНК, описанных в примере 5.

ДНК куронов (полученную в примере 5) вводили путем трансфекции в клетки HEK293T (линию клеток эмбриональной почки человека) либо клетки A549 (линию клеток карциномы легкого человека) в интактной плазмиде либо в линеаризованной форме с липидным реагентом для трансфекции (Thermo Fisher Scientific). Для трансфекции клеток при 70% конфлюэнтности в колбах T25 использовали 6 мкг плазмиды или 1,5 мкг линеаризованной ДНК. Пустой векторный остов, не имеющий вирусных последовательностей, включенный в курон, использовали в качестве отрицательного контроля. Через шесть часов после трансфекции клетки дважды промывали с помощью PBS и оставляли расти в свежей среде для роста при 37 градусах Цельсия и в атмосфере 5% диоксида углерода. Последовательности ДНК, кодирующие промотор гена Ef1-альфа человека, за которым расположен ген YFP, синтезировали в IDT. Эту последовательность ДНК лигировали по "тупым" концам в клонирующий вектор (Thermo Fisher Scientific). Полученный вектор использовали в качестве контроля для оценки эффективности трансфекции. YFP выявляли с помощью системы визуализации клеток (Thermo Fisher Scientific) через 72 часа после трансфекции. Рассчитанная эффективность трансфекции клеток HEK293T и A549 составляла 85% и 40% соответственно (фигура 5).

Образцы надосадочной жидкости культур клеток 293T и A549, трансфицированных куронами, собирали через 96 часов после трансфекции. Собранные образцы надосадочной жидкости осаждали путем центрифугирования при 2000 об./мин в течение 10 минут при 4 градусах Цельсия для удаления любого клеточного дебриса. Каждый из собранных образцов надосадочной жидкости использовали для инфицирования новых клеток 293T и A549 соответственно, которые характеризовались 70% конфлюэнтностью в лунках 24-луночных планшетов. Образцы надосадочной жидкости отмывали через 24 часа после инкубирования при 37 градусах Цельсия и в атмосфере 5% диоксида углерода с последующими двумя промываниями с помощью PBS и заменой свежей средой для роста. После инкубирования этих клеток при 37 градусах и в атмосфере 5% диоксида углерода в течение дополнительных 48 часов клетки по отдельности собирали для экстракции геномной ДНК. Геномную ДНК из каждого из образцов собирали с помощью набора для экстракции геномной ДНК (Thermo Fisher Scientific) в соответствии с протоколом производителя.

Для подтверждения успешного инфицирования клеток 293T и A549 куронами, полученными in vitro, 100 нг геномной ДНК, собранной согласно описанному в данном документе, использовали для осуществления количественной полимеразной цепной реакции (qPCR) с использованием праймеров, специфичных в отношении определенных последовательностей представителей Betatorquevirus или LY2. Реагент SYBR зеленый (Thermo Fisher Scientific) использовали для осуществления qPCR согласно протоколу производителя. qPCR с праймерами, специфичными в отношении последовательности геномной ДНК GAPDH, использовали для нормализации. Последовательности всех используемых праймеров приведены в таблице 21.

Таблица 21.

Последовательность праймера (5' > 3') Мишень Прямой Обратный Представители Betatorquevirus ATTCGAATGGCTGAGTTTATGC (SEQ ID NO: 690) CCTTGACTACGGTGGTTTCAC (SEQ ID NO: 693) Штамм LY2 TTMiniV CACGAATTAGCCAAGACTGGGCAC (SEQ ID NO: 691) TGCAGGCATTCGAGGGCTTGTT (SEQ ID NO: 694) GAPDH GCTCCCACTCCTGATTTCTG (SEQ ID NO: 692) TTTAACCCCCTAGTCCCAGG (SEQ ID NO: 695)

Как показано в результатах qPCR, изображенных на фигурах 6A, 6B, 7A и 7B, куроны, полученные in vitro и описанные в данном примере, были инфекционными.

Пример 7. Избирательность куронов

В данном примере продемонстрирована способность синтетических куронов, получаемых in vitro, инфицировать линии клеток, происходящих из разнообразных тканей.

Образцы надосадочной жидкости с инфекционными куронами TTMiniV (описанными в примере 5) инкубировали с линиями клеток 293T, A549, Jurkat (линией клеток острого T-клеточного лейкоза), Raji (линией клеток В-клеточной лимфомы Беркитта) и Chang (линия клеток карциномы печени) при 70% конфлюэнтности при 37 градусах и в атмосфере 5% диоксида углерода в лунках 24-луночных планшетов. Клетки дважды промывали с помощью PBS через 24 часа после инфицирования с последующей заменой свежей средой для роста. Затем клетки вновь инкубировали при 37 градусах и в атмосфере 5% диоксида углерода в течение дополнительных 48 часов с последующим сбором для экстракции геномной ДНК. Геномную ДНК из каждого из образцов собирали с помощью набора для экстракции геномной ДНК (Thermo Fisher Scientific) в соответствии с протоколом производителя.

Для подтверждения успешного инфицирования этих линий клеток куронами, полученными в предыдущем примере, 100 нг геномной ДНК, собранной согласно описанному в данном документе, использовали для осуществления количественной полимеразной цепной реакции (qPCR) с использованием праймеров, специфичных в отношении определенных последовательностей представителей Betatorquevirus или LY2. Реагент SYBR зеленый (Thermo Fisher Scientific) использовали для осуществления qPCR согласно протоколу производителя. qPCR с праймерами, специфичными в отношении последовательности геномной ДНК GAPDH, использовали для нормализации. Последовательности всех используемых праймеров приведены в таблице 21.

Как показано в результатах qPCR, изображенных на фигурах 6A-10B, куроны, полученные in vitro, были не только инфекционными, и они были способны инфицировать разнообразные линии клеток, в том числе примеры эпителиальных клеток, клеток ткани легких, клеток печени, клеток карциномы, лимфоцитов, лимфобластов, T-клеток, B-клеток и клеток почек. Также наблюдалось, что синтетический курон был способен инфицировать клетки HepG2, что приводило к более чем 100-кратному повышению по сравнению с контролем.

Пример 8. Идентификация и применение последовательностей связывания белка

В данном примере описаны предполагаемые сайты связывания белка в геноме анелловируса, которые можно применять для амплификации и упаковки эффекторов, например, в куроне, описанном в данном документе. В некоторых случаях сайты связывания белка могут быть способны связываться с белком наружной части, таким как капсидный белок.

Два консервативных домена в геноме анелловируса представляют собой предполагаемые точки начала репликации: консервативный домен 5'-UTR (5CD) и GC-богатый домен (GCR) (de Villiers et al., Journal of Virology 2011; Okamoto et al., Virology 1999). В одном примере для подтверждения того, выступают ли эти последовательности в качестве сайтов репликации ДНК или в качестве сигналов упаковки капсидов, в каждой области выполняли делеции в плазмидах, содержащих TTMV-LY2. Клетки A539 трансфицировали с помощью pTTMV-LY2Δ5CD или pTTMV-LY2ΔGCR. Трансфицированные клетки инкубировали в течение четырех дней, а затем вирус выделяли из надосадочной жидкости и клеточных осадков. Клетки A549 инфицировали вирусом, и через четыре дня вирус выделяли из надосадочной жидкости и инфицированных клеточных осадков. qPCR осуществляли для количественной оценки вирусных геномов в образцах. Разрушение точки репликации предотвращало амплификацию вирусной ДНК вирусной репликазой и приводило к уменьшению количества вирусных геномов, выделяемых из трансфицированных клеточных осадков, по сравнению с вирусом дикого типа. Незначительное количество вируса по-прежнему было упакованным и могло быть обнаружено в трансфицированной надосадочной жидкости и инфицированных клеточных осадках. В некоторых вариантах осуществления разрушение сигнала упаковки предотвращало инкапсулирование вирусной ДНК капсидными белками. Таким образом, в вариантах осуществления по-прежнему имела место амплификация вирусных геномов в трансфицированных клетках, однако вирусные геномы не были обнаружены в надосадочной жидкости или инфицированных клеточных осадках.

В дополнительном примере с целью определения характеристик дополнительных сигналов репликации или упаковки в ДНК использовали серию делеций на протяжении всего генома TTMV-LY2. Делеции размером 100 п. о. выполняли поэтапно на протяжении всей длины последовательности. Плазмиды, содержащие делеции TTMV-LY2, вводили в A549 путем трансфекции и тестировали, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления делеции, которые приводили к нарушению амплификации или упаковки вируса, охватывали потенциальные цис-регуляторные домены.

Сигналы репликации и упаковки могут быть включены в состав последовательностей ДНК, кодирующих эффектор (например, в генетический элемент в куроне), для индукции амплификации и инкапсулирования. Это выполняли как применительно к более крупным областям генома курона (т. е. путем вставки эффекторов в специфический сайт в геноме или замещения вирусных ORF эффекторами и т. д.), так и путем включения минимальных цис-сигналов в ДНК эффектора. В случаях, когда курон не имел транс-действующих факторов репликации или упаковки (например, репликазы и капсидных белков и т. д.), транс-действующие факторы предоставлялись генами-помощниками. Гены-помощники экспрессировали все из белков и РНК, достаточных для индукции амплификации и упаковки, однако не имели своих собственных сигналов упаковки. ДНК курона вводили путем котрансфекции с генами-помощниками, что приводило к амплификации и упаковке эффектора, но не генов-помощников.

Пример 9. Минимальный геном анелловируса

В данном примере описаны делеции в геноме анелловируса, которые служат как для содействия определению характеристик минимального генома, достаточного для репликации вируса, так и для вставки эффекторных полезных нагрузок.

Делецию размером 172 нуклеотида (нт) выполняли в некодирующей области (NCR) TTV-tth8, расположенной ниже ORF, но выше GC-богатой области (нуклеотиды от 3436 до 3607). Случайную последовательность длиной 56 нуклеотидов (TTTGTGACACAAGATGGCCGACTTCCTTCCTCTTTAGTCTTCCCCAAAGAAGACAA (SEQ ID NO: 696)) вставляли в сайт делеции. 2 мкг кольцевой или линеаризованной (с помощью SmaI) ДНК-плазмиды pTTV-tth8(3436-3707::56 нт), содержащей измененный TTV-tth8, вводили путем трансфекции в клетки HEK293 или A549 при 60% конфлюэнтности в планшет диаметром 6 см с помощью липофектамина 2000 в двух повторностях. Вирус выделяли из клеточных осадков и надосадочной жидкости через 96 часов после трансфекции путем замораживания-размораживания с трехкратным чередованием жидкого азота и водяной бани при 37°C. Вирус из надосадочной жидкости использовали для повторного инфицирования клеток (клеток HEK293, инфицированных вирусом, выделенным из HEK293, и клеток A549, инфицированных вирусом, выделенным из A549). Через 72 часа после инфицирования вирус выделяли из клеточных осадков и надосадочной жидкости путем замораживания-размораживания. qPCR осуществляли в отношении всех образцов. Как показано в таблице 22 ниже, TTV-tth8 наблюдался как в клеточном осадке, так и в надосадочной жидкости культуры инфицированных клеток, что указывало на успешное продуцирование вируса pTTV-tth8(3436-3707::56 нт). Таким образом, TTV-tth8 был способен переносить делецию нуклеотидов от 3436 до 3707.

Таблица 22. Инфицирование TTV-tth8(3436-3707::56 нт) клеток HEK293 и A549 приводит к амплификации вируса. Среднее количество геномных эквивалентов из экспериментов в двух повторностях по сравнению с клетками, служащими в качестве отрицательного контроля, без добавления плазмиды или вируса.

Геномные эквиваленты/Rx HEK293, P0 HEK293, P1 A549, P0 A549, P1 Отрицательный контроль Линейный TTH8 Надосадочная жидкость 2,45E+06 1,02E+03 1,87E+07 1,00E+04 Пустой 293 1,42E+02 Клетки 2,52E+08 3,92E+05 2,89E+08 7,57E+05 Отрицательный контроль 293 5,08E+02 Кольцевой TTH8 Надосадочная жидкость 1,69E+06 6,83E+02 5,07E+02 1,05E+04 Пустой 549 1,73E+01 Клетки 2,00E+08 3,75E+05 2,61E+08 8,36E+05 Отрицательный контроль 549 2,08E+01

Сконструированную версию TTMV-LY2 собирали путем делеции нуклеотидов от 574 до 1371 и от 1432 до 2210 (делеция размером 1577 п. о.) и вставки ORF репортерной NanoLuc (nLuc) размером 513 п. о. на C-конце ORF1 (после нуклеотида 2609 в TTMV-LY2 дикого типа). Плазмиды, содержащие последовательность ДНК сконструированного TTMV-LY2 (pVL46-015B), вводили путем трансфекции в клетки A549, а затем вирус выделяли и использовали для инфицирования новых клеток A549, как описано в примере 17. Люминесценцию nLuc выявляли в клеточных осадках и надосадочной жидкости культуры инфицированных клеток, что указывало на репликацию вируса (фигуры 11A-11B). Это демонстрировало, что TTMV-LY2 мог переносить делецию размером по меньшей мере 1577 п. о. в области ORF.

Для определения дополнительных характеристик минимального вирусного генома, достаточного для репликации, выполняли серию делеций в ДНК TTMV-LY2. Получали TTMV-LY2 с делециями нуклеотидов 574-1371 и 1432-2210, но без вставки nLuc, и тестировали в отношении репликации вируса, как описано ранее. В TTMV-LY2Δ574-1371,Δ1432-2210 выполняли дополнительные делеции. Нуклеотиды 1372-1431 подвергали делеции с получением TTMV-LY2Δ574-2210. Кроме того, делеции подвергали последовательность ORF3, расположенную ниже ORF1 (Δ2610-2809). Наконец, для тестирования делеций в некодирующих областях выполняли серию последовательных делеций размером 100 п. о. на протяжении всей NCR. Всех делеционных мутантов тестировали в отношении репликации вируса, как описано ранее. Делеции, которые приводили к успешному продуцированию вируса (что указывало на то, что подвергнутая делеции область не является существенной для репликации вируса), выполняли в комбинации для получения вариантов TTMV-LY2 с большим количеством нуклеотидов, подвергнутых делеции. Эта стратегия обеспечивала получение минимального вируса, достаточного для самоамплификации. Для идентификации минимального вируса, который мог амплифицироваться с помощью помощников, каждый из делеционных мутантов, у которых была нарушена репликация вируса, тестировали вместе с генами-помощниками, несущими транс-действующие элементы репликации и упаковки. Делеции, компенсируемые экспрессией транс-действующих элементов репликации, указывали на области вирусного генома, которые могли быть подвергнуты делеции с образованием минимального вируса в случае, если гены-помощники предоставляются из отдельного источника.

Пример 10. Нуклеотидные вставки различной длины в геноме анелловируса

В данном примере описано добавление последовательностей ДНК различной длины в геном анелловируса, которое в некоторых случаях можно использовать для образования курона, описанного в данном документе.

Последовательности ДНК клонировали в плазмиды, содержащие TTV-tth8 (номер доступа в GenBank AJ620231.1) и TTMV-LY2 (номер доступа в GenBank JX134045.1). Вставки выполняли в некодирующих областях (NCR) в 3'-направлении от открытых рамок считывания и в 5'-направлении от GC-богатой области: после нуклеотида 3588 в TTV-tth8 или нуклеотида 2843 в TTMV-LY2.

В NCR TTV-tth8 и TTMV-LY2 вставляли случайно выбранные последовательности ДНК следующей длины: 100 пар оснований (п. о.), 200 п. о., 500 п. о., 1000 п. о. и 2000 п. о. Эти последовательности были разработаны таким образом, чтобы они соответствовали относительному содержанию GC в каждом вирусном геноме: примерно 50% GC для вставок в TTV-tth8 и примерно 38% GC для TTMV-LY2. Кроме того, в NCR вставляли несколько транс-активных генов. Они включали в себя miRNA, управляемую промотором U6 (351 п. о.), и EGFP, управляемый конститутивным промотором hEF1a (2509 п. о.).

Варианты TTV-tth8 и TTMV-LY2, содержащие вставки ДНК различной длины, вводили путем трансфекции в линии клеток млекопитающих, в том числе HEK293 и A549, как описано ранее. Вирус выделяли из надосадочной жидкости или клеточных осадков. Выделенный вирус использовали для инфицирования дополнительных клеток. Продуцирование вируса в инфицированных клетках отслеживали с помощью количественной ПЦР. В некоторых вариантах осуществления успешное продуцирование вируса указывало на переносимость вставок.

Пример 11. Иллюстративный "груз", подлежащий доставке

В данном примере описаны иллюстративные классы полезной нагрузки в виде нуклеиновой кислоты и белка, которые могут доставляться с помощью курона, например, курона на основе анелловируса, например, описанного в данном документе.

Одним примером полезной нагрузки является мРНК для экспрессии белка. Кодирующая последовательность, представляющая интерес, транскрибируется под контролем вирусного промотора, нативного по отношению к вирусу-источнику (например, анелловируса), либо промотора, вводимого вместе с полезной нагрузкой в качестве части транс-активного гена. В качестве альтернативы, мРНК кодируется в открытых рамках считывания вирусных мРНК, что приводит к слияниям вирусных белков и белка, представляющего интерес. Расщепляемые домены, например, 2A-пептид или сайт-мишень для протеиназы, можно при желании использовать для отделения белка, представляющего интерес, от вирусных белков.

Некодирующие РНК (ncRNA) являются другим примером полезной нагрузки. Эти РНК, как правило, транскрибируются с помощью РНК-полимераза III-зависимых промоторов, таких как U6 или VA. В качестве альтернативы, ncRNA транскрибируется с помощью РНК-полимераза II-зависимого промотора, такого как нативный вирусный промотор или регулируемые синтетические промоторы. При экспрессии под контролем РНК-полимераза II-зависимых промоторов ncRNA кодируются в виде части экзона, интронов мРНК или в виде дополнительной РНК, транскрибируемой ниже поли(A)-сигнала. ncRNA часто кодируются в виде части более крупной молекулы РНК или отщепляются под действием рибозимов или эндорибонуклеаз. ncRNA, которые могут кодироваться в виде "груза" в геноме курона, включают в себя микроРНК (miRNA), малые интерферирующие РНК (siRNA), короткие шпилечные РНК (shRNA), антисмысловую РНК, "губки" для miRNA, длинную некодирующую РНК (lncRNA) и направляющую РНК (gRNA).

ДНК можно использовать в качестве функционального элемента без необходимости в транскрипции РНК. Например, ДНК можно использовать в качестве матрицы для гомологичной рекомбинации. В другом примере последовательность ДНК, связывающую белок, можно использовать для управления упаковкой белков, представляющих интерес, в капсид (например, в белковую наружную часть курона). В случае гомологичной рекомбинации области гомологии по отношению к геномной ДНК человека кодируются в векторной ДНК, выступая в качестве плеч гомологии. Рекомбинация может управляться целенаправленно воздействующей эндонуклеазой (такой как Cas9 с gRNA или нуклеаза с "цинковыми пальцами"), которая может экспрессироваться из вектора либо из отдельного источника. Внутри клетки геном в виде однонитевой ДНК превращается в двухнитевую ДНК, которая затем выступает в качестве матрицы для гомологичной рекомбинации в сайте разрыва геномной ДНК. Для привлечения белков, представляющих интерес, последовательность связывания белка может кодироваться в ДНК курона. ДНК-связывающий белок, представляющий интерес, или белок, представляющий интерес, слитый с ДНК-связывающим белком (таким как Gal4), связывается с ДНК курона. Если ДНК курона инкапсулирована капсидными белками, то ДНК-связывающий белок также инкапсулирован и может доставляться в клетки с помощью курона.

Пример 12. Иллюстративные локусы интеграции полезной нагрузки

В данном примере описаны иллюстративные локусы в геноме TTV-tth8 (номер доступа в GenBank AJ620231.1) и TTMV-LY2 (номер доступа в GenBank JX134045), в которые можно вставлять полезные нагрузки в виде нуклеиновой кислоты.

Для вставки в области открытых рамок считывания (ORF) TTV-tth8 (нуклеотиды от 336 до 3015) и TTMV-LY2 (нуклеотиды от 424 до 2812) можно использовать несколько стратегий. В одном примере с целью мечения вирусных белков или получения слитых белков полезную нагрузку вставляли внутрирамочно в определенную ORF, представляющую интерес. В качестве альтернативы, часть области ORF или ее всю подвергали делеции, что могло нарушать или не нарушать функцию вирусного белка. Полезную нагрузку затем вставляли в область, подвергнутую делеции. Кроме того, в качестве сайта вставки можно использовать гипервариабельный домен (HVD) в ORF1 TTV-tth8 (нуклеотиды 716-2362) или TTMV-LY2 (нуклеотиды 724-2273).

В качестве альтернативы, вставки полезной нагрузки выполняли в области вектора, сопоставимые с некодирующими областями (NCR) TTV-tth8 или TTMV-LY2. В частности, вставки выполняли в 5'-NCR, расположенной выше TATA-бокса, в 5'-нетранслируемой области (UTR), в 3'-NCR, расположенной ниже поли(A)-сигнала и выше GC-богатой области. Кроме того, вставки выполняли в области miRNA TTV-tth8 (нуклеотиды от 3429 до 3506). В случае с 5'-NCR-областью вставки выполняли выше TATA-бокса (в нуклеотидах 1-82 в TTV-tth8 и нуклеотидах 1-236 в TTMV-LY2). В некоторых вариантах осуществления транс-активные гены вставляли в противоположной ориентации с целью уменьшения интерференции промоторов. В случае с 5'-UTR вставки выполняли ниже сайта инициации транскрипции (нуклеотида 111 в TTV-tth8 и нуклеотида 267 в TTMV-LY2) и выше стартового кодона ORF2 (нуклеотида 336 в TTV-tth8 и нуклеотида 421 в TTMV-LY2). В результате вставок в 5'-UTR происходило добавление или замещение нуклеотидов в 5'-UTR. Вставки в 3'-NCR выполняли выше GC-богатой области, в частности, после нуклеотида 3588 в TTV-tth8 или нуклеотида 2843 в TTMV-LY2, как описано в примере 10. miRNA TTV-tth8 замещали альтернативными шпильками природных или синтетических miRNA.

Пример 13. Определенные категории анелловирусов и их консервативные области

Существуют три рода анелловирусов, присутствующих у людей: Alphatorquevirus (торкутеновирус, TTV), Betatorquevirus (торкутеномидивирус, TTMDV) и Gammatorquevirus (торкутеноминивирус, TTMV). В пределах рода Alphatorquevirus существуют пять хорошо поддерживаемых филогенетических клад (фигура 11C). Предполагается, что любой из этих анелловирусов можно использовать в качестве вируса-источника (например, источника вирусных последовательностей ДНК) для получения курона, описанного в данном документе.

Среди этих последовательностей наиболее высокий консерватизм был обнаружен в домене 5'-UTR (приблизительно 75% консерватизм) и GC-богатом домене (более чем 100 пар оснований, более чем 70% содержание GC, приблизительно 70% консерватизм). Кроме того, гипервариабельный домен (HVD) в последовательностях характеризовался очень низким консерватизмом (приблизительно 30% консерватизмом). Все анелловирусы также содержали область, в которой все три рамки считывания были открытыми.

Также в данном документе представлены иллюстративные последовательности типичных вирусов из каждой клады TTV, а также TTMDV и TTMV с аннотированными консервативными областями (см., например, таблицы 1-14).

Пример 14. Куроны, дефектные по репликации, и вирусы-помощники

Для репликации и упаковки курона некоторые элементы могут предоставляться в транс-положении. Они включают в себя белки или некодирующие РНК, которые управляют репликацией или упаковкой РНК или поддерживают ее. Транс-действующие элементы в некоторых случаях могут предоставляться из источника, альтернативного курону, такого как вирус-помощник, плазмида, или из клеточного генома.

Другие элементы в типичном случае предоставляются в цис-положении. Эти элементы, например, могут представлять собой последовательности или структуры в ДНК курона, которые выступают в качестве точек начала репликации (например, для обеспечения возможности амплификации ДНК курона) или сигналов упаковки (например, для связывания с белками для загрузки генома в капсид). Как правило, вирус или курон, дефектный по репликации, не имеет одного или нескольких из этих элементов, так что ДНК неспособна упаковываться в инфекционный вирион или курон даже в случае, если другие элементы предоставляются в транс-положении.

Вирусы, дефектные по репликации, могут быть применимыми в качестве вирусов-помощников, например, для контроля репликации курона (например, курона, дефектного по репликации или дефектного по упаковке) в той же самой клетке. В некоторых случаях вирус-помощник не имеет цис-действующих элементов репликации или упаковки, однако экспрессирует транс-действующие элементы, такие как белки и некодирующие РНК. Как правило, терапевтический курон не будет иметь некоторых или всех из этих транс-действующих элементов и, таким образом, будет неспособен реплицироваться самостоятельно, однако будет сохранять цис-действующие элементы. При котрансфекции/инфицировании клеток вирус-помощник, дефектный по репликации, будет управлять амплификацией и упаковкой курона. Таким образом, собранные упакованные частицы будут состоять исключительно из терапевтического курона без загрязнения вирусом-помощником.

Для разработки курона, дефектного по репликации, консервативные элементы в некодирующих областях анелловируса удаляли. В частности, тестировали делеции в консервативном домене 5'-UTR и GC-богатом домене как по отдельности, так и совместно. Предполагалось, что оба элемента являются важными для репликации или упаковки вируса. Кроме того, осуществляли серию делеций на протяжении всей некодирующей области для идентификации ранее неизвестных областей, представляющих интерес.

Успешная делеция элемента репликации приводила к уменьшению амплификации ДНК куронов в клетке, например, согласно измерению с помощью qPCR, однако подтверждала некоторое продуцирование инфекционных куронов, например, отслеживаемое с помощью анализов инфицированных клеток, которые могут включать в себя любые или все из qPCR, вестерн-блоттинга, флуоресцентных анализов или люминесцентных анализов. Успешная делеция элемента упаковки не приводила к нарушению амплификации ДНК куронов, поэтому в трансфицированных клетках наблюдалось повышение количества ДНК куронов с помощью qPCR. Тем не менее, геномы куронов не инкапсулировались, поэтому продуцирование патогенных куронов не наблюдалось.

Пример 15. Способ изготовления репликационно-компетентных куронов

В данном примере описан способ извлечения и увеличения масштаба получения репликационно-компетентных куронов. Куроны являются репликационно-компетентными, если они кодируют в своем геноме все необходимые генетические элементы и ORF, требуемые для репликации в клетках. Поскольку эти куроны не являются дефектными по своей репликации, им не требуется дополняющая активность, предоставляемая в транс-положении. Тем не менее, им может требоваться активность помощников, таких как энхансеры транскрипции (например, бутират натрия) или вирусные факторы транскрипции (например, аденовирусные E1, E2, E4, VA; Vp16 и немедленно-ранние белки HSV).

В данном примере двухнитевую ДНК, кодирующую полную последовательность синтетического курона в своей линейной либо кольцевой форме, вводили в 5E+05 адгезивных клеток млекопитающих в колбе T75 с помощью химической трансфекции или в 5E+05 клеток в суспензии с помощью электропорации. По истечении оптимального периода времени (например, 3-7 дней после трансфекции) клетки и надосадочную жидкость собирали путем соскабливания клеток в среду с надосадочной жидкостью. Мягкий детергент, такой как соль желчной кислоты, добавляли до конечной концентрации 0,5% и инкубировали при 37°C в течение 30 минут. Хлорид кальция и магния добавляли до конечной концентрации 0,5 мМ и 2,5 мМ соответственно. Эндонуклеазу (например, ДНКазу I Benzonase) добавляли и инкубировали при 25-37°C в течение 0,5-4 часов. Суспензию куронов центрифугировали при 1000 x g в течение 10 минут при 4°C. Осветленную надосадочную жидкость переносили в новую пробирку и разбавляли 1:1 криопротекторным буфером (также известным как стабилизирующий буфер) и хранили при -80°C при необходимости. В результате этого получали курон 0 пассажа (P0). Для доведения концентрации детергента до уровня ниже предела безопасности для использования в отношении культивируемых клеток этот инокулят разбавляли по меньшей мере в 100 раз или больше в бессывороточной среде (SFM) в зависимости от титра курона.

На свежий монослой клеток млекопитающих в колбе T225 наносили минимальный объем, достаточный для покрывания поверхности культуры, и инкубировали в течение 90 минут при 37°C и в атмосфере 5% диоксида углерода при осторожном взбалтывании. Клетки млекопитающих, используемые для этой стадии, могут относиться или не относиться к тому же типу клеток, который использовали для извлечения P0. После этой процедуры инкубирования среду для инокулята заменяли на 40 мл бессывороточной культуральной среды, не содержащей компонентов животного происхождения. Клетки инкубировали при 37°C и в атмосфере 5% диоксида углерода в течение 3-7 дней. 4 мл 10X раствора того же самого ранее используемого мягкого детергента добавляли до достижения конечной концентрации детергента, составляющей 0,5%, и затем смесь инкубировали при 37°C в течение 30 минут при осторожном встряхивании. Эндонуклеазу добавляли и инкубировали при 25-37°C в течение 0,5-4 часов. Затем среду собирали и центрифугировали при 1000 x g при 4°C в течение 10 минут. Осветленную надосадочную жидкость смешивали с 40 мл стабилизирующего буфера и хранили при -80°C. В результате этого образовывалась затравочная резервная популяция или курон 1 пассажа (P1).

В зависимости от титра резервной популяции ее разбавляли не менее чем в 100 раз в SFM и добавляли к клеткам, выращиваемым в многослойных колбах требуемого размера. Множественность инфицирования (MOI) и период инкубирования оптимизировали в меньшем масштабе для обеспечения максимального продуцирования куронов. После сбора куроны можно затем очищать и концентрировать при необходимости. Схема, на которой показан технологический поток, например, описанный в данном примере, представлена на фигуре 12.

Пример 16. Способ изготовления куронов, дефектных по репликации

В данном примере описан способ извлечения и увеличения масштаба получения куронов, дефектных по репликации.

Куроны можно делать дефектными по репликации путем делеции одной или нескольких ORF (например, ORF1, ORF1/1, ORF1/2, ORF2, ORF2/2, ORF2/3 и/или ORF2t/3), участвующих в репликации. Куроны, дефектные по репликации, можно выращивать в дополняющей линии клеток. Такая линия клеток конститутивно экспрессирует компоненты, которые способствуют росту куронов, однако отсутствуют или являются нефункциональными в геноме курона.

В одном примере последовательность(последовательности) любой(любых) ORF, участвующей(участвующих) в размножении куронов, клонировали в лентивирусную систему экспрессии, подходящую для образования стабильных линий клеток, которые кодируют селектируемый маркер, а лентивирусный вектор создавали, как описано в данном документе. Линию клеток млекопитающих, способную поддерживать размножение куронов, инфицировали этим лентивирусным вектором и подвергали селективному давлению по селектируемому маркеру (например, гену устойчивости к пуромицину или другому антибиотику) для отбора популяций клеток, в которых были стабильно интегрированы клонированные ORF. После определения характеристик этой линии клеток и подтверждения ее способности дополнять дефект сконструированного курона и, таким образом, поддерживать рост и размножение таких куронов ее размножали и помещали в криогенное хранилище. В ходе размножения и поддержания этих клеток в культуральную среду добавляли селективный антибиотик для поддержания селективного давления. После введения куронов в эти клетки селективный антибиотик можно прекращать использовать.

После формирования этой линии клеток осуществляли выращивание и получение куронов, дефектных по репликации, например, как описано в примере 15.

Пример 17. Получение куронов с использованием клеток в суспензии

В данном примере описано получение куронов в клетках в суспензии.

В данном примере линию клеток-продуцентов A549 или 293T, адаптированную для роста в условиях суспензии, выращивали в суспензионной среде, не содержащей компонентов животного происхождения и не содержащей антибиотиков (Thermo Fisher Scientific), в пакетах для биореакторов WAVE при 37 градусах и в атмосфере 5% диоксида углерода. Эти клетки, высеянные при 1×10⁶ жизнеспособных клеток/мл, трансфицировали с помощью липофектамина 2000 (Thermo Fisher Scientific) в соответствии с текущей надлежащей производственной практикой (cGMP) плазмидой, содержащей последовательности куронов, наряду с любыми дополняющими плазмидами, подходящими или требующимися для упаковки курона (например, в случае с куроном, дефектным по репликации, например, описанным в примере 16). Дополняющие плазмиды в некоторых случаях могут кодировать вирусные белки, в отношении которых была произведена делеция в геноме курона (например, в геноме курона на основе вирусного генома, например, генома анелловируса, например, описанного в данном документе), однако которые являются применимыми или требуются для репликации и упаковки куронов. Трансфицированные клетки выращивали в пакетах для биореакторов WAVE, и надосадочную жидкость собирали в следующие моменты времени: через 48, 72 и 96 часов после трансфекции. Надосадочную жидкость отделяли от клеточных осадков в каждом образце с помощью центрифугирования. Затем упакованные частицы куронов очищали от собранной надосадочной жидкости и лизированных клеточных осадков с помощью ионообменной хроматографии.

Геномные эквиваленты в очищенном препарате куронов можно определять, например, путем использования небольшой аликвоты очищенного препарата для сбора генома курона с помощью набора для экстракции вирусного генома (Qiagen) с последующей qPCR с использованием праймеров и зондов, нацеливающихся на последовательность ДНК курона, например, как описано в примере 18.

Инфекционность куронов в очищенном препарате можно количественно оценивать путем приготовления серийных разведений очищенного препарата для инфицирования новых клеток A549. Эти клетки собирали через 72 часа после трансфекции с последующим анализом геномной ДНК по методу qPCR с использованием праймеров и зондов, специфичных в отношении последовательности ДНК курона.

Пример 18. Количественная оценка геномных эквивалентов куронов с помощью qPCR

В данном примере продемонстрирована разработка анализа по методу количественной ПЦР с использованием гидролизуемых зондов для количественной оценки куронов. Наборы праймеров и зондов разрабатывали на основе выбранных геномных последовательностей TTV (№ доступа AJ620231.1) и TTMV (№ доступа JX134045.1) с помощью компьютерного обеспечения Geneious с оптимизацией для конечного пользователя. Последовательности праймеров показаны в таблице 23 ниже.

Таблица 23. Последовательности прямых и обратных праймеров и гидролизуемых зондов, используемых для количественной оценки геномных эквивалентов TTMV и TTV с помощью количественной ПЦР

TTMV SEQ ID NO: Прямой праймер 5'-GAAGCCCACCAAAAGCAATT-3' 697 Обратный праймер 5'-AGTTCCCGTGTCTATAGTCGA-3' 698 Зонд 5'-ACTTCGTTACAGAGTCCAGGGG-3' 699 TTV Прямой праймер 5'-AGCAACAGGTAATGGAGGAC-3' 700 Обратный праймер 5'-TGGAAGCTGGGGTCTTTAAC-3' 701 Зонд 5'-TCTACCTTAGGTGCAAAGGGCC-3' 702

В качестве первой стадии процесса разработки qPCR выполняли с использованием праймеров для TTV и TTMV с химическим соединением SYBR зеленым для проверки специфичности праймеров. На фигуре 13 показан один различимый пик амплификации для каждой пары праймеров.

Гидролизуемые зонды заказывали меченными флурофором 6-FAM на 5'-конце и нефлуоресцирующим гасителем, связывающимся с малой бороздкой (MGBNFQ), на 3'-конце. Затем оценивали эффективность новых праймеров и зондов в ПЦР с помощью двух различных коммерческих мастер-миксов с использованием очищенной плазмидной ДНК в качестве компонента для построения калибровочной кривой и возрастающих концентраций праймеров. Калибровочную кривую строили с использованием очищенных плазмид, содержащих последовательности-мишени для различных наборов праймеров и зондов. Осуществляли семь десятикратных серийных разведений для получения линейного диапазона, охватывающего 7 значений log и нижний предел количественной оценки в 15 копий на 20 мкл реакционной смеси. Мастер-микс № 2 был способен давать эффективность ПЦР, составляющую 90-110%, и эти значения были приемлемыми для количественной ПЦР (фигура 14). Все праймеры для qPCR заказывали у IDT. Гидролизуемые зонды, конъюгированные с флурофором 6-FAM и нефлуоресцирующим гасителем, связывающимся с малой бороздкой (MGBNFQ), а также все мастер-миксы для qPCR получали у Thermo Fisher. Иллюстративный график амплификации показан на фигуре 15.

С помощью этих наборов праймеров и зондов и реагентов количественно оценивали показатель геномных эквивалентов (GEq)/мл в резервных популяциях куронов. Линейный диапазон составлял 1,5E+07-15 GEq на 20 мкл реакционной смеси, и его затем использовали для расчета GEq/мл, как показано на фигурах 16A-16B. Образцы с более высокими концентрациями, чем в линейном диапазоне, можно разбавлять при необходимости.

Пример 19. Использование куронов для экспрессии экзогенного белка у мышей

В данном примере описано использование курона, в котором геном торкутеноминивируса (TTMV) сконструирован для экспрессии белка люциферазы светлячка у мышей.

Плазмиду, кодирующую последовательность ДНК сконструированного TTMV, кодирующего ген люциферазы светлячка, вводили в клетки A549 (линию клеток карциномы легкого человека) путем химической трансфекции. 18 мкг плазмидной ДНК использовали для трансфекции клеток при 70% конфлюэнтности в планшете для культивирования тканей диаметром 10 см. Пустой векторный остов, не имеющий последовательностей TTMV, использовали в качестве отрицательного контроля. Через пять часов после трансфекции клетки дважды промывали с помощью PBS и оставляли расти в свежей среде для роста при 37°C и в атмосфере 5% диоксида углерода.

Трансфицированные клетки A549 вместе с надосадочной жидкостью их культуры собирали через 96 часов после трансфекции. Собранный материал обрабатывали 0,5% дезоксихолатом (вес/объем) при 37°C в течение 1 часа с последующей обработкой эндонуклеазой. Частицы куронов очищали от этого лизата с помощью ионообменной хроматографии. Для определения концентрации куронов образец резервной популяции куронов прогоняли через набор для очистки вирусной ДНК, и количество геномных эквивалентов на мл измеряли с помощью qPCR с использованием праймеров и зондов, нацеливающихся на последовательность ДНК курона.

Определение диапазона доз геномных эквивалентов куронов в 1x фосфатно-солевом буферном растворе осуществляли с использованием разнообразных инъекционных путей (например, внутривенного, внутрибрюшинного, подкожного, внутримышечного) у мышей в возрасте 8-10 недель. Биолюминесцентную визуализацию в вентральной и дорсальной плоскости осуществляли для каждого животного через 3, 7, 10 и 15 дней после инъекции. Визуализацию осуществляли путем добавления субстрата люциферазы (Perkin-Elmer) каждому животному внутрибрюшинно в указанные моменты времени в соответствии с протоколом производителя с последующей прижизненной визуализацией.

Пример 20. Выравнивание геномов для определения того, произошла ли интеграция ДНК курона в геномы хозяина

В данном примере описан вычислительный анализ, осуществляемый для определения того, могла ли ДНК курона интегрироваться в геном хозяина, путем изучения того, произошла ли интеграция торкутеновируса (TTV) в геном человека.

Полные геномы одной иллюстративной последовательности TTV из каждой из клад 1-5 выравнивали с геномной последовательностью человека с помощью средства поиска основного локального выравнивания (BLAST), которое позволяет обнаруживать области локального сходства между последовательностями. Анализировали иллюстративные последовательности TTV, показанные в таблице 24.

Таблица 24. Иллюстративные последовательности TTV

Клада TTV № доступа в NCBI Клада 1 AB064597.1 Клада 2 AB028669.1 Клада 3 AJ20231.1 Клада 4 AF122914.3 Клада 5 AF298585.1

Было обнаружено, что ни одна из выровненных последовательностей TTV не характеризовалась каким-либо значительным сходством по отношению к геному человека, что указывало на то, что TTV не интегрировались в геном человека.

Пример 21. Оценка интеграции куронов в геном хозяина

В данном примере клетки A549 (линию клеток карциномы легкого человека) и клетки HEK293T (линию клеток эмбриональной почки человека) инфицировали частицами куронов либо частицами AAV при MOI 5, 10, 30 или 50. Клетки промывали с помощью PBS через 5 часов после инфицирования, и среду для них заменяли свежей средой для роста. Затем клетки оставляли расти при 37 градусах и в атмосфере 5% диоксида углерода. Клетки собирали через пять дней после инфицирования, и их обрабатывали для сбора геномной ДНК с помощью набора для экстракции геномной ДНК (Qiagen). Геномную ДНК также собирали из неинфицированных клеток (отрицательный контроль). Для этих собранных ДНК получали библиотеки для полногеномного секвенирования с помощью набора для получения библиотек ДНК Nextera (Illumina) в соответствии с протоколом производителя. Библиотеки ДНК секвенировали с помощью системы NextSeq 550 (Illumina) в соответствии с протоколом производителя. Данные секвенирования собирали в эталонный геном и анализировали с целью поиска мест соединений между геномами куронов или AAV и геномом хозяина. В тех случаях, когда места соединения выявляли, их проверяли в исходном образце геномной ДНК до получения библиотеки для секвенирования с помощью ПЦР. Праймеры разрабатывали для амплификации области, содержащей места соединения и окружающей их. Частоту интеграции куронов в геном хозяина определяли с помощью количественной оценки количества мест соединения (которые представляют события интеграции) и общего количества копий куронов в образце с помощью qPCR. Этот показатель можно сравнивать с показателем AAV.

Пример 22. Функциональные эффекты курона, экспрессирующего экзогенную последовательность микроРНК

В данном примере представлена успешная демонстрация функционирования куронов, экспрессирующих экзогенные последовательности микроРНК (miRNA).

Последовательности ДНК куронов создавали таким образом, чтобы они содержали одну из следующих экзогенных последовательностей микроРНК в 3'-некодирующей области (NCR):

1) miR-124

2) miR-518

3) miR-625

4) Скремблированная miRNA, не характеризующаяся целенаправленным воздействием (miR-scr)

Это выполняли путем замещения последовательности пре-miRNA для miRNA tth8-T1 из TTV-tth8 последовательностями пре-miRNA для miRNA, упомянутых выше. Затем ДНК куронов по отдельности вводили путем трансфекции в клетки HEK293T. Трансфицированные клетки 293T вместе с образцами надосадочной жидкости собирали через 96 часов после трансфекции. Собранный материал обрабатывали 0,5% дезоксихолатом (вес/объем) при 37 градусах Цельсия с последующей обработкой эндонуклеазой. Этот лизат, содержащий упакованные куроны (резервную популяцию куронов P0), использовали для инфицирования новых клеток 293T. Эти клетки собирали через 96 часов после инфицирования. Собранные клетки затем обрабатывали 0,5% дезоксихолатом (вес/объем) при 37 градусах Цельсия с последующей обработкой эндонуклеазой. Затем лизат подвергали диализу в диализных кассетах с порогом отсечения по молекулярной массе 10000 в PBS при 4 градусах в течение ночи с удалением любого количества дезоксихолата. Титр курона количественно оценивали в этом диализированном лизате (резервной популяции куронов P1) с помощью qPCR. Резервную популяцию куронов P1 затем инкубировали с несколькими мутантными по KRAS линиями клеток немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) (SW900, NCI-H460 и A549) в течение 3 дней при титре 274 геномных эквивалента на клетку. Жизнеспособность клеток измеряли с помощью анализа с использованием аламарового синего. Как показано на фигуре 17A, куроны, экспрессирующие экзогенный miR-625, значительно ингибировали жизнеспособность линий раковых клеток у всех трех линий клеток NSCLC по сравнению с клетками, инфицированными контрольными куронами, экспрессирующими скремблированную miRNA, не характеризующуюся целенаправленным воздействием, и неинфицированными клетками.

Кроме того, анализ с использованием репортера YFP использовали для определения снижения экспрессии мишени с помощью miRNA курона посредством сайт-специфического связывания с ее сайтом-мишенью. Репортер YFP, который имеет специфическую последовательность связывания с miR-625, создавали и вводили путем трансфекции в клетки HEK293T. Через 24 часа после трансфекции эти клетки HEK293T инфицировали куронами, экспрессирующими miR-625 либо неспецифическую miRNA (miR-124), при титре 2,4 геномных эквивалента на клетку, а флуоресценцию YFP затем измеряли с помощью проточной цитометрии. Как показано на фигуре 17B, куроны, экспрессирующие miR-625, значительно снижали экспрессию YFP, тогда как куроны, экспрессирующие неспецифическую miRNA miR-124, не влияли на экспрессию YFP. Эти результаты показали, что курон с miR-625 индуцировал целевое снижение экспрессии белка-мишени YFP.

Также тестировали способность куронов, экспрессирующих экзогенные miRNA, модулировать экспрессию генов хозяина. Клетки SW-900 NSCLC инфицировали куронами, экспрессирующими miR-518, miR-625 либо miR-scr, в дозе 10 геномных эквивалентов на клетку. Инфицированные клетки собирали через 72 часа после инфицирования, и получали образцы общего белкового лизата. Осуществляли иммуноблот-анализ этих образцов белкового лизата с целью определения уровней белка p65. Интенсивность сигнала белка p65 нормализовали относительно общего количества белка на мембране для каждого образца (фигура 17C). Наблюдалось уменьшение уровней p65, что указывало на то, что куроны могли модулировать экспрессию гена хозяина.

Пример 23. Приготовление и получение куронов для экспрессии экзогенных некодирующих РНК

В данном примере описан синтез и получение куронов для экспрессии экзогенных малых некодирующих РНК.

Последовательность ДНК из штамма tth8 TTV (Jelcic et al, Journal of Virology, 2004) синтезировали и клонировали в вектор, содержащий бактериальную точку начала репликации и бактериальный ген устойчивости к антибиотику. В этом векторе последовательность ДНК, кодирующая шпильку miRNA TTV, была замещена последовательностью ДНК, кодирующей экзогенную малую некодирующую РНК, такую как miRNA или shRNA. Сконструированную конструкцию затем вводили путем трансформации в электрокомпетентные клетки бактерий с последующим выделением плазмид с помощью набора для очистки плазмид в соответствии с протоколами производителя.

ДНК курона, кодирующую экзогенные малые некодирующие РНК, вводили путем трансфекции в линию эукариотических клеток-продуцентов для получения частиц куронов. Надосадочную жидкость культуры трансфицированных клеток, содержащую частицы куронов, собирали в различные моменты времени после трансфекции. Частицы куронов из отфильтрованной надосадочной жидкости либо после очистки использовали для последующих путей применения, например, описанных в данном документе.

Пример 24. Консерватизм в кладах анелловирусов

В данном примере описана идентификация пяти клад в роде Alphatorquevirus. Средняя попарная идентичность в пределах каждой клады, как правило, находилась в диапазоне от 66 до 90% (фигура 18). Иллюстративные последовательности демонстрировали 57,2% попарную идентичность между этими кладами на протяжении всей последовательности (фигура 19). Попарная идентичность была наиболее низкой среди открытых рамок считывания (~51,4%) и более высокой в некодирующих областях (69,5% в 5'-NCR, 72,6% в 3'-NCR) (фигура 19). Это позволяло предположить, что последовательности или структуры ДНК в некодирующих областях играют важную роль в репликации вируса.

Также сравнивали аминокислотные последовательности предполагаемых белков Alphatorquevirus. Последовательности ДНК демонстрировали примерно 49-54% попарную идентичность, тогда как аминокислотные последовательности демонстрировали примерно 29-36% попарную идентичность (фигура 20). Интересно, что иллюстративные последовательности из клад Alphatorquevirus были способны успешно реплицироваться in vivo и наблюдались в популяции человека. Это позволяло предположить, что аминокислотные последовательности белков анелловирусов могут в значительной степени варьироваться, сохраняя при этом функциональные свойства, такие как репликация и упаковка.

Было обнаружено, что анелловирусы имеют области высокого локального консерватизма в некодирующих областях. В области, расположенной ниже промотора, находится консервативный домен 5'-UTR размером 71 п. о., который характеризуется 96,6% попарной идентичностью среди пяти клад Alphatorquevirus (фигура 21). Ниже открытых рамок считывания в 3'-некодирующей области Alphatorquevirus находится область размером 307 п. о. с 85,2% попарной идентичностью между иллюстративными последовательностями (фигура 19). Возле 3'-конца этой консервативной 3'-некодирующей области находится высококонсервативная последовательность длиной 51 п. о. с 96,5% попарной идентичностью. Каждый анелловирус, изучаемый в этом анализе, также содержит GC-богатую область с более чем 70% содержанием GC (фигура 22).

Пример 25. Экспрессия эндогенной miRNA из курона и делеция эндогенной miRNA

В одном примере куроны на основе штамма TTV-tth8 использовали для инфицирования B-клеток Raji в культуре. Эти куроны содержали последовательность, кодирующую эндогенную полезную нагрузку анелловируса TTV-tth8, которая представляла собой miRNA, целенаправленно воздействующую на мРНК, кодирующую белок, взаимодействующий с n-myc (NMI). NMI функционирует в нисходящем направлении сигнального пути JAK/STAT, регулируя транскрипцию различных внутриклеточных сигналов, в том числе генов, стимулируемых интерфероном, генов, отвечающих за пролиферацию и рост, и медиаторов воспалительного ответа. Как показано на фигуре 23A, куроны были способны успешно инфицировать B-клетки Raji. Инфицирование клеток куронами, содержащими miRNA, противодействующую NMI, приводило к успешному нокдауну NMI по сравнению с контрольными клетками, инфицированными куронами, не содержащими miRNA, противодействующую NMI (фигура 23B). Клетки, инфицированные куроном, содержащим miRNA, противодействующую NMI, демонстрировали более чем 75% уменьшение уровней белка NMI по сравнению с контрольными клетками. В данном примере продемонстрировано, что курон с нативной miRNA анелловируса может обеспечивать нокдаун молекулы-мишени в клетках-хозяевах.

В другом примере эндогенную miRNA курона на основе анелловируса подвергали делеции. Полученный курон (Δ miR) затем использовали для инфицирования клеток-хозяев. Уровень инфицирования сравнивали с уровнем для соответствующих куронов, в которых эндогенная miRNA сохранялась. Как показано на фигуре 24, куроны, в которых эндогенная miRNA была подвергнута делеции, по-прежнему были способны инфицировать клетки на уровнях, сопоставимых с уровнями, наблюдаемыми для куронов, в которых эндогенная miRNA по-прежнему присутствовала. В данном примере продемонстрировано, что эндогенная miRNA курона на основе анелловируса может быть подвергнута мутации или полной делеции и по-прежнему образовывать инфекционные частицы.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> FLAGSHIP PIONEERING, INC.

<120> КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КУРОНЫ, И ПУТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

<130> V2057-7000WO

<140>

<141>

<150> 62/676,730

<151> 2018-05-25

<150> 62/597,387

<151> 2017-12-11

<150> 62/518,898

<151> 2017-06-13

<160> 749

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 3570

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 1

attttgtgca gcccgccaat tctcgttcaa acaggccaat caggaggctc tacgtacact 60

tcctggggtg tgtcttcgaa gagtatataa gcagaggcgg tgacgaatgg tagagttttt 120

cctggcccgt ccgcggcgag agcgcgagcg gagcgagcga tcgagcgtcc cgtgggcggg 180

tgccgtaggt gagtttacac accgcagtca aggggcaatt cgggctcggg actggccggg 240

ctatgggcaa gattcttaaa aaattccccc gatccctctg tcgccaggac ataaaaacat 300

gccgtggaga ccgccggtgc atagtgtcca ggggcgagag gatcagtggt tcgcgagctt 360

ttttcacggc cacgcttcat tttgcggttg cggtgacgct gttggccatc ttaatagcat 420

tgctcctcgc tttcctcgcg ccggtccacc aaggccccct ccggggctag agcagcctaa 480

ccccccgcag cagggcccgg ccgggcccgg agggccgccc gccatcttgg cgctgccggc 540

tccgcccgcg gagcctgacg acccgcagcc acggcgtggt ggtggggacg gtggcgccgc 600

cgctggcgcc gcaggcgacc gtggagaccg agactacgac gaagaagagc tagacgagct 660

tttccgcgcc gccgccgaag acgatttgta agtaggagat ggcgccggcc ttacaggcgc 720

aggaggagac gcgggcgacg cagacgcaga cgcagacgca gacataagcc caccctagta 780

ctcagacagt ggcaacctga cgttatcaga cactgtaaga taacaggacg gatgcccctc 840

attatctgtg gaaaggggtc cacccagttc aactacatca cccacgcgga cgacatcacc 900

cccaggggag cctcctacgg gggcaacttc acaaacatga ctttctccct ggaggcaata 960

tacgaacagt ttctgtacca cagaaacagg tggtcagcct ccaaccacga cctcgaactc 1020

tgcagataca agggtaccac cctaaaactg tacaggcacc cagatgtaga ctacatagtc 1080

acctacagca gaacgggacc ctttgagatc agccacatga cctacctcag cactcacccc 1140

cttctcatgc tgctaaacaa acaccacata gtggtgccca gcctaaagac taagcccagg 1200

ggcagaaagg ccataaaagt cagaataaga ccccccaaac tcatgaacaa caagtggtac 1260

ttcaccagag acttctgtaa cataggcctc ttccagctct gggccacagg cttagaactc 1320

agaaacccct ggctcagaat gagcaccctg agcccctgca taggcttcaa tgtccttaaa 1380

aacagcattt acacaaacct cagcaaccta cctcagcaca gagaagacag acttaacatt 1440

attaacaaca cattacaccc acatgacata acaggaccaa acaataaaaa atggcagtac 1500

acatatacca aactcatggc ccccatttac tattcagcaa acagggccag cacctatgac 1560

ttactacgag agtatggcct ctacagtcca tactacctaa accccacaag gataaacctt 1620

gactggatga ccccctacac acacgtcagg tacaatccac tagtagacaa gggcttcgga 1680

aacagaatat acatacagtg gtgctcagag gcagatgtaa gctacaacag gactaaatcc 1740

aagtgtctct tacaagacat gcccctgttt ttcatgtgct atggctacat agactgggca 1800

attaaaaaca caggggtctc ctcactagcg agagacgcca gaatctgcat caggtgtccc 1860

tacacagagc cacagctggt gggctccaca gaagacatag ggttcgtacc catcacagag 1920

accttcatga ggggcgacat gccggtactt gcaccataca taccgttgag ctggttttgc 1980

aagtggtatc ccaacatagc tcaccagaag gaagtacttg aggcaatcat ttcctgcagc 2040

cccttcatgc cccgtgacca gggcatgaac ggttgggata ttacaatagg ttacaaaatg 2100

gacttcttat ggggcggttc ccctctcccc tcacagccaa tcgacgaccc ctgccagcag 2160

ggaacccacc cgattcccga ccccgataag caccctcgcc tcctacaagt gtcgaacccg 2220

aaactgctcg gaccgaggac agtgttccac aagtgggaca tcagacgtgg gcagtttagc 2280

aaaagaagta ttaaaagagt gtcagaatac tcatcggatg atgaatctct tgcgccaggt 2340

ctcccatcaa agcgaaacaa gctcgactcg gccttcagag gagaaaaccc agagcaaaaa 2400

gaatgctatt ctctcctcaa agcactcgag gaagaagaga ccccagaaga agaagaacca 2460

gcaccccaag aaaaagccca gaaagaggag ctactccacc agctccagct ccagagacgc 2520

caccagcgag tcctcagacg agggctcaag ctcgtcttta cagacatcct ccgactccgc 2580

cagggagtcc actggaaccc cgagctcaca tagagccccc accttacata ccagacctac 2640

tttttcccaa tactggtaaa aaaaaaaaat tctctccctt cgactgggaa acggaggccc 2700

agctagcagg gatattcaag cgtcctatgc gcttctatcc ctcagacacc cctcactacc 2760

cgtggttacc ccccaagcgc gatatcccga aaatatgtaa cataaacttc aaaataaagc 2820

tgcaagagtg agtgattcga ggccctcctc tgttcactta gcggtgtcta cctcttaaag 2880

tcaccaagca ctccgagcgt cagcgaggag tgcgaccctc caccaagggg caacttcctc 2940

ggggtccggc gctacgcgct tcgcgctgcg ccggacgcct cggacccccc cccgacccga 3000

atcgctcgcg cgattcggac ctgcggcctc ggggggggtc gggggcttta ctaaacagac 3060

tccgagttgc cactggactc aggagctgtg aatcagtaac gaaagtgagt ggggccagac 3120

ttcgccatag ggcctttaac ttggggtcgt ctgtcggtgg cttccgggtc cgcctgggcg 3180

ccgccatttt agctttagac gccattttag gccctcgcgg gcacccgtag gcgcgtttta 3240

atgacgtcac ggcagccatt ttgtcgtgac gtttgagaca cgtgatgggg gcgtgcctaa 3300

acccggaagc atccctggtc acgtgactct gacgtcacgg cggccatttt gtgctgtccg 3360

ccatcttgtg acttccttcc gctttttcaa aaaaaaagag gaagtatgac agtagcggcg 3420

ggggggcggc cgcgttcgcg cgccgcccac cagggggtgc tgcgcgcccc cccccgcgca 3480

tgcgcggggc ccccccccgg gggggctccg cccccccggc ccccccccgt gctaaaccca 3540

ccgcgcatgc gcgaccacgc ccccgccgcc 3570

<210> 2

<211> 130

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 2

Met Pro Trp Arg Pro Pro Val His Ser Val Gln Gly Arg Glu Asp Gln

1. 5 10 15

Trp Phe Ala Ser Phe Phe His Gly His Ala Ser Phe Cys Gly Cys Gly

20 25 30

Asp Ala Val Gly His Leu Asn Ser Ile Ala Pro Arg Phe Pro Arg Ala

35 40 45

Gly Pro Pro Arg Pro Pro Pro Gly Leu Glu Gln Pro Asn Pro Pro Gln

50 55 60

Gln Gly Pro Ala Gly Pro Gly Gly Pro Pro Ala Ile Leu Ala Leu Pro

65 70 75 80

Ala Pro Pro Ala Glu Pro Asp Asp Pro Gln Pro Arg Arg Gly Gly Gly

85 90 95

Asp Gly Gly Ala Ala Ala Gly Ala Ala Gly Asp Arg Gly Asp Arg Asp

100 105 110

Tyr Asp Glu Glu Glu Leu Asp Glu Leu Phe Arg Ala Ala Ala Glu Asp

115 120 125

Asp Leu

130

<210> 3

<211> 303

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 3

Met Pro Trp Arg Pro Pro Val His Ser Val Gln Gly Arg Glu Asp Gln

1. 5 10 15

Trp Phe Ala Ser Phe Phe His Gly His Ala Ser Phe Cys Gly Cys Gly

20 25 30

Asp Ala Val Gly His Leu Asn Ser Ile Ala Pro Arg Phe Pro Arg Ala

35 40 45

Gly Pro Pro Arg Pro Pro Pro Gly Leu Glu Gln Pro Asn Pro Pro Gln

50 55 60

Gln Gly Pro Ala Gly Pro Gly Gly Pro Pro Ala Ile Leu Ala Leu Pro

65 70 75 80

Ala Pro Pro Ala Glu Pro Asp Asp Pro Gln Pro Arg Arg Gly Gly Gly

85 90 95

Asp Gly Gly Ala Ala Ala Gly Ala Ala Gly Asp Arg Gly Asp Arg Asp

100 105 110

Tyr Asp Glu Glu Glu Leu Asp Glu Leu Phe Arg Ala Ala Ala Glu Asp

115 120 125

Asp Phe Gln Ser Thr Thr Pro Ala Ser Arg Glu Pro Thr Arg Phe Pro

130 135 140

Thr Pro Ile Ser Thr Leu Ala Ser Tyr Lys Cys Arg Thr Arg Asn Cys

145 150 155 160

Ser Asp Arg Gly Gln Cys Ser Thr Ser Gly Thr Ser Asp Val Gly Ser

165 170 175

Leu Ala Lys Glu Val Leu Lys Glu Cys Gln Asn Thr His Arg Met Met

180 185 190

Asn Leu Leu Arg Gln Val Ser His Gln Ser Glu Thr Ser Ser Thr Arg

195 200 205

Pro Ser Glu Glu Lys Thr Gln Ser Lys Lys Asn Ala Ile Leu Ser Ser

210 215 220

Lys His Ser Arg Lys Lys Arg Pro Gln Lys Lys Lys Asn Gln His Pro

225 230 235 240

Lys Lys Lys Pro Arg Lys Arg Ser Tyr Ser Thr Ser Ser Ser Ser Arg

245 250 255

Asp Ala Thr Ser Glu Ser Ser Asp Glu Gly Ser Ser Ser Ser Leu Gln

260 265 270

Thr Ser Ser Asp Ser Ala Arg Glu Ser Thr Gly Thr Pro Ser Ser His

275 280 285

Arg Ala Pro Thr Leu His Thr Arg Pro Thr Phe Ser Gln Tyr Trp

290 295 300

<210> 4

<211> 293

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 4

Met Pro Trp Arg Pro Pro Val His Ser Val Gln Gly Arg Glu Asp Gln

1. 5 10 15

Trp Phe Ala Ser Phe Phe His Gly His Ala Ser Phe Cys Gly Cys Gly

20 25 30

Asp Ala Val Gly His Leu Asn Ser Ile Ala Pro Arg Phe Pro Arg Ala

35 40 45

Gly Pro Pro Arg Pro Pro Pro Gly Leu Glu Gln Pro Asn Pro Pro Gln

50 55 60

Gln Gly Pro Ala Gly Pro Gly Gly Pro Pro Ala Ile Leu Ala Leu Pro

65 70 75 80

Ala Pro Pro Ala Glu Pro Asp Asp Pro Gln Pro Arg Arg Gly Gly Gly

85 90 95

Asp Gly Gly Ala Ala Ala Gly Ala Ala Gly Asp Arg Gly Asp Arg Asp

100 105 110

Tyr Asp Glu Glu Glu Leu Asp Glu Leu Phe Arg Ala Ala Ala Glu Asp

115 120 125

Asp Leu Ser Pro Ile Lys Ala Lys Gln Ala Arg Leu Gly Leu Gln Arg

130 135 140

Arg Lys Pro Arg Ala Lys Arg Met Leu Phe Ser Pro Gln Ser Thr Arg

145 150 155 160

Gly Arg Arg Asp Pro Arg Arg Arg Arg Thr Ser Thr Pro Arg Lys Ser

165 170 175

Pro Glu Arg Gly Ala Thr Pro Pro Ala Pro Ala Pro Glu Thr Pro Pro

180 185 190

Ala Ser Pro Gln Thr Arg Ala Gln Ala Arg Leu Tyr Arg His Pro Pro

195 200 205

Thr Pro Pro Gly Ser Pro Leu Glu Pro Arg Ala His Ile Glu Pro Pro

210 215 220

Pro Tyr Ile Pro Asp Leu Leu Phe Pro Asn Thr Gly Lys Lys Lys Lys

225 230 235 240

Phe Ser Pro Phe Asp Trp Glu Thr Glu Ala Gln Leu Ala Gly Ile Phe

245 250 255

Lys Arg Pro Met Arg Phe Tyr Pro Ser Asp Thr Pro His Tyr Pro Trp

260 265 270

Leu Pro Pro Lys Arg Asp Ile Pro Lys Ile Cys Asn Ile Asn Phe Lys

275 280 285

Ile Lys Leu Gln Glu

290

<210> 5

<211> 180

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 5

Met Pro Trp Arg Pro Pro Val His Ser Val Gln Gly Arg Glu Asp Gln

1. 5 10 15

Trp Ser Pro Ile Lys Ala Lys Gln Ala Arg Leu Gly Leu Gln Arg Arg

20 25 30

Lys Pro Arg Ala Lys Arg Met Leu Phe Ser Pro Gln Ser Thr Arg Gly

35 40 45

Arg Arg Asp Pro Arg Arg Arg Arg Thr Ser Thr Pro Arg Lys Ser Pro

50 55 60

Glu Arg Gly Ala Thr Pro Pro Ala Pro Ala Pro Glu Thr Pro Pro Ala

65 70 75 80

Ser Pro Gln Thr Arg Ala Gln Ala Arg Leu Tyr Arg His Pro Pro Thr

85 90 95

Pro Pro Gly Ser Pro Leu Glu Pro Arg Ala His Ile Glu Pro Pro Pro

100 105 110

Tyr Ile Pro Asp Leu Leu Phe Pro Asn Thr Gly Lys Lys Lys Lys Phe

115 120 125

Ser Pro Phe Asp Trp Glu Thr Glu Ala Gln Leu Ala Gly Ile Phe Lys

130 135 140

Arg Pro Met Arg Phe Tyr Pro Ser Asp Thr Pro His Tyr Pro Trp Leu

145 150 155 160

Pro Pro Lys Arg Asp Ile Pro Lys Ile Cys Asn Ile Asn Phe Lys Ile

165 170 175

Lys Leu Gln Glu

180

<210> 6

<211> 680

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 6

Thr Ala Trp Trp Trp Gly Arg Trp Arg Arg Arg Trp Arg Arg Arg Arg

1. 5 10 15

Pro Trp Arg Pro Arg Leu Arg Arg Arg Arg Ala Arg Arg Ala Phe Pro

20 25 30

Arg Arg Arg Arg Arg Arg Phe Val Ser Arg Arg Trp Arg Arg Pro Tyr

35 40 45

Arg Arg Arg Arg Arg Arg Gly Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg

50 55 60

His Lys Pro Thr Leu Val Leu Arg Gln Trp Gln Pro Asp Val Ile Arg

65 70 75 80

His Cys Lys Ile Thr Gly Arg Met Pro Leu Ile Ile Cys Gly Lys Gly

85 90 95

Ser Thr Gln Phe Asn Tyr Ile Thr His Ala Asp Asp Ile Thr Pro Arg

100 105 110

Gly Ala Ser Tyr Gly Gly Asn Phe Thr Asn Met Thr Phe Ser Leu Glu

115 120 125

Ala Ile Tyr Glu Gln Phe Leu Tyr His Arg Asn Arg Trp Ser Ala Ser

130 135 140

Asn His Asp Leu Glu Leu Cys Arg Tyr Lys Gly Thr Thr Leu Lys Leu

145 150 155 160

Tyr Arg His Pro Asp Val Asp Tyr Ile Val Thr Tyr Ser Arg Thr Gly

165 170 175

Pro Phe Glu Ile Ser His Met Thr Tyr Leu Ser Thr His Pro Leu Leu

180 185 190

Met Leu Leu Asn Lys His His Ile Val Val Pro Ser Leu Lys Thr Lys

195 200 205

Pro Arg Gly Arg Lys Ala Ile Lys Val Arg Ile Arg Pro Pro Lys Leu

210 215 220

Met Asn Asn Lys Trp Tyr Phe Thr Arg Asp Phe Cys Asn Ile Gly Leu

225 230 235 240

Phe Gln Leu Trp Ala Thr Gly Leu Glu Leu Arg Asn Pro Trp Leu Arg

245 250 255

Met Ser Thr Leu Ser Pro Cys Ile Gly Phe Asn Val Leu Lys Asn Ser

260 265 270

Ile Tyr Thr Asn Leu Ser Asn Leu Pro Gln His Arg Glu Asp Arg Leu

275 280 285

Asn Ile Ile Asn Asn Thr Leu His Pro His Asp Ile Thr Gly Pro Asn

290 295 300

Asn Lys Lys Trp Gln Tyr Thr Tyr Thr Lys Leu Met Ala Pro Ile Tyr

305 310 315 320

Tyr Ser Ala Asn Arg Ala Ser Thr Tyr Asp Leu Leu Arg Glu Tyr Gly

325 330 335

Leu Tyr Ser Pro Tyr Tyr Leu Asn Pro Thr Arg Ile Asn Leu Asp Trp

340 345 350

Met Thr Pro Tyr Thr His Val Arg Tyr Asn Pro Leu Val Asp Lys Gly

355 360 365

Phe Gly Asn Arg Ile Tyr Ile Gln Trp Cys Ser Glu Ala Asp Val Ser

370 375 380

Tyr Asn Arg Thr Lys Ser Lys Cys Leu Leu Gln Asp Met Pro Leu Phe

385 390 395 400

Phe Met Cys Tyr Gly Tyr Ile Asp Trp Ala Ile Lys Asn Thr Gly Val

405 410 415

Ser Ser Leu Ala Arg Asp Ala Arg Ile Cys Ile Arg Cys Pro Tyr Thr

420 425 430

Glu Pro Gln Leu Val Gly Ser Thr Glu Asp Ile Gly Phe Val Pro Ile

435 440 445

Thr Glu Thr Phe Met Arg Gly Asp Met Pro Val Leu Ala Pro Tyr Ile

450 455 460

Pro Leu Ser Trp Phe Cys Lys Trp Tyr Pro Asn Ile Ala His Gln Lys

465 470 475 480

Glu Val Leu Glu Ala Ile Ile Ser Cys Ser Pro Phe Met Pro Arg Asp

485 490 495

Gln Gly Met Asn Gly Trp Asp Ile Thr Ile Gly Tyr Lys Met Asp Phe

500 505 510

Leu Trp Gly Gly Ser Pro Leu Pro Ser Gln Pro Ile Asp Asp Pro Cys

515 520 525

Gln Gln Gly Thr His Pro Ile Pro Asp Pro Asp Lys His Pro Arg Leu

530 535 540

Leu Gln Val Ser Asn Pro Lys Leu Leu Gly Pro Arg Thr Val Phe His

545 550 555 560

Lys Trp Asp Ile Arg Arg Gly Gln Phe Ser Lys Arg Ser Ile Lys Arg

565 570 575

Val Ser Glu Tyr Ser Ser Asp Asp Glu Ser Leu Ala Pro Gly Leu Pro

580 585 590

Ser Lys Arg Asn Lys Leu Asp Ser Ala Phe Arg Gly Glu Asn Pro Glu

595 600 605

Gln Lys Glu Cys Tyr Ser Leu Leu Lys Ala Leu Glu Glu Glu Glu Thr

610 615 620

Pro Glu Glu Glu Glu Pro Ala Pro Gln Glu Lys Ala Gln Lys Glu Glu

625 630 635 640

Leu Leu His Gln Leu Gln Leu Gln Arg Arg His Gln Arg Val Leu Arg

645 650 655

Arg Gly Leu Lys Leu Val Phe Thr Asp Ile Leu Arg Leu Arg Gln Gly

660 665 670

Val His Trp Asn Pro Glu Leu Thr

675 680

<210> 7

<211> 197

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 7

Thr Ala Trp Trp Trp Gly Arg Trp Arg Arg Arg Trp Arg Arg Arg Arg

1. 5 10 15

Pro Trp Arg Pro Arg Leu Arg Arg Arg Arg Ala Arg Arg Ala Phe Pro

20 25 30

Arg Arg Arg Arg Arg Arg Phe Pro Ile Asp Asp Pro Cys Gln Gln Gly

35 40 45

Thr His Pro Ile Pro Asp Pro Asp Lys His Pro Arg Leu Leu Gln Val

50 55 60

Ser Asn Pro Lys Leu Leu Gly Pro Arg Thr Val Phe His Lys Trp Asp

65 70 75 80

Ile Arg Arg Gly Gln Phe Ser Lys Arg Ser Ile Lys Arg Val Ser Glu

85 90 95

Tyr Ser Ser Asp Asp Glu Ser Leu Ala Pro Gly Leu Pro Ser Lys Arg

100 105 110

Asn Lys Leu Asp Ser Ala Phe Arg Gly Glu Asn Pro Glu Gln Lys Glu

115 120 125

Cys Tyr Ser Leu Leu Lys Ala Leu Glu Glu Glu Glu Thr Pro Glu Glu

130 135 140

Glu Glu Pro Ala Pro Gln Glu Lys Ala Gln Lys Glu Glu Leu Leu His

145 150 155 160

Gln Leu Gln Leu Gln Arg Arg His Gln Arg Val Leu Arg Arg Gly Leu

165 170 175

Lys Leu Val Phe Thr Asp Ile Leu Arg Leu Arg Gln Gly Val His Trp

180 185 190

Asn Pro Glu Leu Thr

195

<210> 8

<211> 145

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 8

Thr Ala Trp Trp Trp Gly Arg Trp Arg Arg Arg Trp Arg Arg Arg Arg

1. 5 10 15

Pro Trp Arg Pro Arg Leu Arg Arg Arg Arg Ala Arg Arg Ala Phe Pro

20 25 30

Arg Arg Arg Arg Arg Arg Phe Val Ser His Gln Ser Glu Thr Ser Ser

35 40 45

Thr Arg Pro Ser Glu Glu Lys Thr Gln Ser Lys Lys Asn Ala Ile Leu

50 55 60

Ser Ser Lys His Ser Arg Lys Lys Arg Pro Gln Lys Lys Lys Asn Gln

65 70 75 80

His Pro Lys Lys Lys Pro Arg Lys Arg Ser Tyr Ser Thr Ser Ser Ser

85 90 95

Ser Arg Asp Ala Thr Ser Glu Ser Ser Asp Glu Gly Ser Ser Ser Ser

100 105 110

Leu Gln Thr Ser Ser Asp Ser Ala Arg Glu Ser Thr Gly Thr Pro Ser

115 120 125

Ser His Arg Ala Pro Thr Leu His Thr Arg Pro Thr Phe Ser Gln Tyr

130 135 140

Trp

145

<210> 9

<211> 3794

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 9

cccgaagtcc gtcactaacc acgtgactcc tgtcgcccaa tcagagtgta tgtcgtgcat 60

ttcctgggca tggtctacat cctgatataa ctaagtgcac ttccgaatgg ctgagttttc 120

cacgcccgtc cgcagcgagg gagcgacgga ggagctcccg agcgtcccga gggcgggtgc 180

cggaggtgag tttacacacc gcagtcaagg ggcaattcgg gctcgggact ggccgggcta 240

tgggcaaggc tcttagggtc ttcattctta atatgtttct tggcagagtt taccgccaca 300

agaaaaggaa agtgctactg tccacactgc gagctccaca ggcgtctcgc agggctatga 360

gttggcgacc cccggtacac gatgcacccg gcatcgagcg caattggtac gaggcctgtt 420

tcagagccca cgctggagct tgtggctgtg gcaattttat tatgcacctt aatcttttgg 480

ctgggcgtta tggttttact ccggggtcag cgccgccagg tggtcctcct ccgggcaccc 540

cgcagataag gagagccagg cctagtcccg ccgcaccaga gcagcccgct gccctaccat 600

ggcatgggga tggtggagat ggcggcgccg ctggcccgcc agacgctgga ggagacgccg 660

tcgccggcgc cccgtacgga gaacaagagc tcgccgacct gctcgacgct atagaagacg 720

acgaacagta agaaccaggc gaaggcggtg ggggcgcaga cggtacagac ggggctggag 780

acgcaggact tatgtgagaa aggggcgaca cagaaaaaag aaaaagagac tgatactgag 840

acagtggcaa ccagccacaa gacgcagatg taccataact gggtacctgc ccatagtgtt 900

ctgcggccac actaggggca ataaaaacta tgcactacac tctgacgact acacccccca 960

aggacaacca tttggagggg ctctaagcac tacctcattc tctttaaaag tactatttga 1020

ccagcatcag agaggactaa acaagtggtc ttttccaaac gaccaactag acctcgccag 1080

atatagaggc tgcaaattta tattttatag aacaaaacaa actgactggg tgggccagta 1140

tgacatatca gaaccctaca agctagacaa atacagctgc cccaactatc accctggaaa 1200

catgattaag gcaaagcaca aatttttaat accaagctat gacactaatc ctagaggcag 1260

acaaaaaatt atagttaaaa ttcccccccc agacctcttt gtagacaagt ggtacactca 1320

agaggatctg tgttccgtta atcttgtgtc acttgcggtt tctgcggctt cctttctcca 1380

cccattcggc tcaccacaaa ctgacaaccc ttgctacacc ttccaggtgt tgaaagagtt 1440

ctactatcag gcaataggct tctctgcaag cacacaagca atgacatcag tattagacac 1500

gctatacaca caaaacagtt attgggaatc taatctaact cagttttatg tacttaatgc 1560

aaaaaaaggc agtgatacaa cacagccttt aactagcaat atgccaactc gtgaagagtt 1620

tatggcaaaa aaaaatacca attacaactg gtatacatac aaggccgcgt cagtaaaaaa 1680

taaactacat caaatgagac aaacctattt tgaggagtta acctctaagg ggccacaaac 1740

aacaaaaagt gaggaaggct acagtcagca ctggaccacc ccctccacaa acgcctacga 1800

atatcactta ggaatgttta gtgcaatatt tctagcccca gacaggccag tacctagatt 1860

tccatgcgcc taccaagatg taacttacaa ccccttaatg gacaaagggg tgggaaacca 1920

catttggttt cagtacaaca caaaggcaga cactcagcta atagtcacag gagggtcctg 1980

caaagcacac atacaagaca taccactgtg ggcggccttc tatggataca gtgactttat 2040

agagtcagaa ctaggcccct ttgtagatgc agagacggta ggcttagtgt gtgtaatatg 2100

cccttataca aaacccccca tgtacaacaa gacaaacccc gccatgggct acgtgttcta 2160

tgacagaaac tttggtgacg gaaaatggac tgacggacgg ggcaaaatag agccctactg 2220

gcaagttagg tggaggcccg aaatgctttt ccaagaaact gtaatggcag acctagttca 2280

gactgggccc tttagctaca aagacgaact taaaaacagc accctagtgt gcaagtacaa 2340

attctatttc acctggggag gtaacatgat gttccaacag acgatcaaaa acccgtgcaa 2400

gacggacgga caacccaccg actccagtag acaccctaga ggaatacaag tggcggaccc 2460

ggaacaaatg ggaccccgct gggtgttcca ctcctttgac tggcgaaggg gctatcttag 2520

cgagaaagct ctcaaacgcc tgcaagaaaa acctcttgac tatgacgaat attttacaca 2580

accaaaaaga cctagaatct ttcctccaac agaatcagca gagggagagt tccgagagcc 2640

cgaaaaaggc tcgtattcag aggaagaaag gtcgcaagcc tctgccgaag agcagacgca 2700

ggaggcgaca gtactcctcc tcaagcgacg actcagagag caacagcagc tccagcagca 2760

gctccaattc ctcacccgag aaatgttcaa aacgcaagcg ggtctccacc taaaccctat 2820

gttattaaac cagcgataaa ccaagtgtac ctgtttccag agagggcccc aaaaccccct 2880

cctagcagcc aagactggca gcaggagtac gaggcctgcg cagcctggga caggccccct 2940

agatacaatc tgtcctctcc tcctttctac cccagctgcc cttcaaaatt ctgtgtaaaa 3000

ttcagccttg gctttaaata aatggcaact ttactgtgca aggccgtggg agtttcactg 3060

gtcggtgtct acctctaaag gtcactaagc actccgagcg ttagcgagga gtgcgaccct 3120

tccccctgac tcaacttctt cggagccgcg cgctacgcct tcggctgcgc gcggcacctc 3180

agacccccgc tcgtgctgac acgctcgcgc gtgtcagacc acttcgggct cgcgggggtc 3240

gggaattttg ctaaacagac tccgagttgc tcttggacac tgagggggca tatcagtaac 3300

gaaagtgagt ggggccagac ttcgccataa ggcctttatc ttcttgccat tggatagtat 3360

cgagggttgc cataggcttc gacctccatt ttaggccttc cggactacaa aaatggccgt 3420

tttagtgacg tcacggccgc cattttaagt aaggcggaag cagctcggcg tacacaaaat 3480

ggcggcggag cacttccggc ttgcccaaaa tggtgggcaa cttcttccgg gtcaaaggtc 3540

acagctacgt cacaagtcac gtggggaggg ttggcgttta acccggaagc caatcctctt 3600

acgtggcctg tcacgtgact tgtacgtcac gaccaccatt ttgttttaca aaatggccga 3660

cttccttcct cttttttaaa aataacggtt cggcggcggc gcgcgcgcta cgcgcgcgcg 3720

ccggggggct gccgcccccc ccccgcgcat gcgcggggcc cccccccgcg gggggctccg 3780

ccccccggcc cccc 3794

<210> 10

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 10

Met Ser Trp Arg Pro Pro Val His Asp Ala Pro Gly Ile Glu Arg Asn

1. 5 10 15

Trp Tyr Glu Ala Cys Phe Arg Ala His Ala Gly Ala Cys Gly Cys Gly

20 25 30

Asn Phe Ile Met His Leu Asn Leu Leu Ala Gly Arg Tyr Gly Phe Thr

35 40 45

Pro Gly Ser Ala Pro Pro Gly Gly Pro Pro Pro Gly Thr Pro Gln Ile

50 55 60

Arg Arg Ala Arg Pro Ser Pro Ala Ala Pro Glu Gln Pro Ala Ala Leu

65 70 75 80

Pro Trp His Gly Asp Gly Gly Asp Gly Gly Ala Ala Gly Pro Pro Asp

85 90 95

Ala Gly Gly Asp Ala Val Ala Gly Ala Pro Tyr Gly Glu Gln Glu Leu

100 105 110

Ala Asp Leu Leu Asp Ala Ile Glu Asp Asp Glu Gln

115 120

<210> 11

<211> 267

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 11

Met Ser Trp Arg Pro Pro Val His Asp Ala Pro Gly Ile Glu Arg Asn

1. 5 10 15

Trp Tyr Glu Ala Cys Phe Arg Ala His Ala Gly Ala Cys Gly Cys Gly

20 25 30

Asn Phe Ile Met His Leu Asn Leu Leu Ala Gly Arg Tyr Gly Phe Thr

35 40 45

Pro Gly Ser Ala Pro Pro Gly Gly Pro Pro Pro Gly Thr Pro Gln Ile

50 55 60

Arg Arg Ala Arg Pro Ser Pro Ala Ala Pro Glu Gln Pro Ala Ala Leu

65 70 75 80

Pro Trp His Gly Asp Gly Gly Asp Gly Gly Ala Ala Gly Pro Pro Asp

85 90 95

Ala Gly Gly Asp Ala Val Ala Gly Ala Pro Tyr Gly Glu Gln Glu Leu

100 105 110

Ala Asp Leu Leu Asp Ala Ile Glu Asp Asp Glu Gln Arg Ser Lys Thr

115 120 125

Arg Ala Arg Arg Thr Asp Asn Pro Pro Thr Pro Val Asp Thr Leu Glu

130 135 140

Glu Tyr Lys Trp Arg Thr Arg Asn Lys Trp Asp Pro Ala Gly Cys Ser

145 150 155 160

Thr Pro Leu Thr Gly Glu Gly Ala Ile Leu Ala Arg Lys Leu Ser Asn

165 170 175

Ala Cys Lys Lys Asn Leu Leu Thr Met Thr Asn Ile Leu His Asn Gln

180 185 190

Lys Asp Leu Glu Ser Phe Leu Gln Gln Asn Gln Gln Arg Glu Ser Ser

195 200 205

Glu Ser Pro Lys Lys Ala Arg Ile Gln Arg Lys Lys Gly Arg Lys Pro

210 215 220

Leu Pro Lys Ser Arg Arg Arg Arg Arg Gln Tyr Ser Ser Ser Ser Asp

225 230 235 240

Asp Ser Glu Ser Asn Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Asn Ser Ser Pro

245 250 255

Glu Lys Cys Ser Lys Arg Lys Arg Val Ser Thr

260 265

<210> 12

<211> 257

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 12

Met Ser Trp Arg Pro Pro Val His Asp Ala Pro Gly Ile Glu Arg Asn

1. 5 10 15

Trp Tyr Glu Ala Cys Phe Arg Ala His Ala Gly Ala Cys Gly Cys Gly

20 25 30

Asn Phe Ile Met His Leu Asn Leu Leu Ala Gly Arg Tyr Gly Phe Thr

35 40 45

Pro Gly Ser Ala Pro Pro Gly Gly Pro Pro Pro Gly Thr Pro Gln Ile

50 55 60

Arg Arg Ala Arg Pro Ser Pro Ala Ala Pro Glu Gln Pro Ala Ala Leu

65 70 75 80

Pro Trp His Gly Asp Gly Gly Asp Gly Gly Ala Ala Gly Pro Pro Asp

85 90 95

Ala Gly Gly Asp Ala Val Ala Gly Ala Pro Tyr Gly Glu Gln Glu Leu

100 105 110

Ala Asp Leu Leu Asp Ala Ile Glu Asp Asp Glu His Arg Gly Arg Val

115 120 125

Pro Arg Ala Arg Lys Arg Leu Val Phe Arg Gly Arg Lys Val Ala Ser

130 135 140

Leu Cys Arg Arg Ala Asp Ala Gly Gly Asp Ser Thr Pro Pro Gln Ala

145 150 155 160

Thr Thr Gln Arg Ala Thr Ala Ala Pro Ala Ala Ala Pro Ile Pro His

165 170 175

Pro Arg Asn Val Gln Asn Ala Ser Gly Ser Pro Pro Lys Pro Tyr Val

180 185 190

Ile Lys Pro Ala Ile Asn Gln Val Tyr Leu Phe Pro Glu Arg Ala Pro

195 200 205

Lys Pro Pro Pro Ser Ser Gln Asp Trp Gln Gln Glu Tyr Glu Ala Cys

210 215 220

Ala Ala Trp Asp Arg Pro Pro Arg Tyr Asn Leu Ser Ser Pro Pro Phe

225 230 235 240

Tyr Pro Ser Cys Pro Ser Lys Phe Cys Val Lys Phe Ser Leu Gly Phe

245 250 255

Lys

<210> 13

<211> 150

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 13

Met Ser Trp Arg Pro Pro Val His Asp Ala Pro Gly Ile Glu Arg Asn

1. 5 10 15

Cys Arg Gly Arg Val Pro Arg Ala Arg Lys Arg Leu Val Phe Arg Gly

20 25 30

Arg Lys Val Ala Ser Leu Cys Arg Arg Ala Asp Ala Gly Gly Asp Ser

35 40 45

Thr Pro Pro Gln Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Ala Ala Pro Ala Ala

50 55 60

Ala Pro Ile Pro His Pro Arg Asn Val Gln Asn Ala Ser Gly Ser Pro

65 70 75 80

Pro Lys Pro Tyr Val Ile Lys Pro Ala Ile Asn Gln Val Tyr Leu Phe

85 90 95

Pro Glu Arg Ala Pro Lys Pro Pro Pro Ser Ser Gln Asp Trp Gln Gln

100 105 110

Glu Tyr Glu Ala Cys Ala Ala Trp Asp Arg Pro Pro Arg Tyr Asn Leu

115 120 125

Ser Ser Pro Pro Phe Tyr Pro Ser Cys Pro Ser Lys Phe Cys Val Lys

130 135 140

Phe Ser Leu Gly Phe Lys

145 150

<210> 14

<211> 746

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 14

Met Ala Trp Gly Trp Trp Arg Trp Arg Arg Arg Trp Pro Ala Arg Arg

1. 5 10 15

Trp Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro Val Arg Arg Thr Arg Ala Arg

20 25 30

Arg Pro Ala Arg Arg Tyr Arg Arg Arg Arg Thr Val Arg Thr Arg Arg

35 40 45

Arg Arg Trp Gly Arg Arg Arg Tyr Arg Arg Gly Trp Arg Arg Arg Thr

50 55 60

Tyr Val Arg Lys Gly Arg His Arg Lys Lys Lys Lys Arg Leu Ile Leu

65 70 75 80

Arg Gln Trp Gln Pro Ala Thr Arg Arg Arg Cys Thr Ile Thr Gly Tyr

85 90 95

Leu Pro Ile Val Phe Cys Gly His Thr Arg Gly Asn Lys Asn Tyr Ala

100 105 110

Leu His Ser Asp Asp Tyr Thr Pro Gln Gly Gln Pro Phe Gly Gly Ala

115 120 125

Leu Ser Thr Thr Ser Phe Ser Leu Lys Val Leu Phe Asp Gln His Gln

130 135 140

Arg Gly Leu Asn Lys Trp Ser Phe Pro Asn Asp Gln Leu Asp Leu Ala

145 150 155 160

Arg Tyr Arg Gly Cys Lys Phe Ile Phe Tyr Arg Thr Lys Gln Thr Asp

165 170 175

Trp Val Gly Gln Tyr Asp Ile Ser Glu Pro Tyr Lys Leu Asp Lys Tyr

180 185 190

Ser Cys Pro Asn Tyr His Pro Gly Asn Met Ile Lys Ala Lys His Lys

195 200 205

Phe Leu Ile Pro Ser Tyr Asp Thr Asn Pro Arg Gly Arg Gln Lys Ile

210 215 220

Ile Val Lys Ile Pro Pro Pro Asp Leu Phe Val Asp Lys Trp Tyr Thr

225 230 235 240

Gln Glu Asp Leu Cys Ser Val Asn Leu Val Ser Leu Ala Val Ser Ala

245 250 255

Ala Ser Phe Leu His Pro Phe Gly Ser Pro Gln Thr Asp Asn Pro Cys

260 265 270

Tyr Thr Phe Gln Val Leu Lys Glu Phe Tyr Tyr Gln Ala Ile Gly Phe

275 280 285

Ser Ala Ser Thr Gln Ala Met Thr Ser Val Leu Asp Thr Leu Tyr Thr

290 295 300

Gln Asn Ser Tyr Trp Glu Ser Asn Leu Thr Gln Phe Tyr Val Leu Asn

305 310 315 320

Ala Lys Lys Gly Ser Asp Thr Thr Gln Pro Leu Thr Ser Asn Met Pro

325 330 335

Thr Arg Glu Glu Phe Met Ala Lys Lys Asn Thr Asn Tyr Asn Trp Tyr

340 345 350

Thr Tyr Lys Ala Ala Ser Val Lys Asn Lys Leu His Gln Met Arg Gln

355 360 365

Thr Tyr Phe Glu Glu Leu Thr Ser Lys Gly Pro Gln Thr Thr Lys Ser

370 375 380

Glu Glu Gly Tyr Ser Gln His Trp Thr Thr Pro Ser Thr Asn Ala Tyr

385 390 395 400

Glu Tyr His Leu Gly Met Phe Ser Ala Ile Phe Leu Ala Pro Asp Arg

405 410 415

Pro Val Pro Arg Phe Pro Cys Ala Tyr Gln Asp Val Thr Tyr Asn Pro

420 425 430

Leu Met Asp Lys Gly Val Gly Asn His Ile Trp Phe Gln Tyr Asn Thr

435 440 445

Lys Ala Asp Thr Gln Leu Ile Val Thr Gly Gly Ser Cys Lys Ala His

450 455 460

Ile Gln Asp Ile Pro Leu Trp Ala Ala Phe Tyr Gly Tyr Ser Asp Phe

465 470 475 480

Ile Glu Ser Glu Leu Gly Pro Phe Val Asp Ala Glu Thr Val Gly Leu

485 490 495

Val Cys Val Ile Cys Pro Tyr Thr Lys Pro Pro Met Tyr Asn Lys Thr

500 505 510

Asn Pro Ala Met Gly Tyr Val Phe Tyr Asp Arg Asn Phe Gly Asp Gly

515 520 525

Lys Trp Thr Asp Gly Arg Gly Lys Ile Glu Pro Tyr Trp Gln Val Arg

530 535 540

Trp Arg Pro Glu Met Leu Phe Gln Glu Thr Val Met Ala Asp Leu Val

545 550 555 560

Gln Thr Gly Pro Phe Ser Tyr Lys Asp Glu Leu Lys Asn Ser Thr Leu

565 570 575

Val Cys Lys Tyr Lys Phe Tyr Phe Thr Trp Gly Gly Asn Met Met Phe

580 585 590

Gln Gln Thr Ile Lys Asn Pro Cys Lys Thr Asp Gly Gln Pro Thr Asp

595 600 605

Ser Ser Arg His Pro Arg Gly Ile Gln Val Ala Asp Pro Glu Gln Met

610 615 620

Gly Pro Arg Trp Val Phe His Ser Phe Asp Trp Arg Arg Gly Tyr Leu

625 630 635 640

Ser Glu Lys Ala Leu Lys Arg Leu Gln Glu Lys Pro Leu Asp Tyr Asp

645 650 655

Glu Tyr Phe Thr Gln Pro Lys Arg Pro Arg Ile Phe Pro Pro Thr Glu

660 665 670

Ser Ala Glu Gly Glu Phe Arg Glu Pro Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Glu

675 680 685

Glu Glu Arg Ser Gln Ala Ser Ala Glu Glu Gln Thr Gln Glu Ala Thr

690 695 700

Val Leu Leu Leu Lys Arg Arg Leu Arg Glu Gln Gln Gln Leu Gln Gln

705 710 715 720

Gln Leu Gln Phe Leu Thr Arg Glu Met Phe Lys Thr Gln Ala Gly Leu

725 730 735

His Leu Asn Pro Met Leu Leu Asn Gln Arg

740 745

<210> 15

<211> 195

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 15

Met Ala Trp Gly Trp Trp Arg Trp Arg Arg Arg Trp Pro Ala Arg Arg

1. 5 10 15

Trp Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro Val Arg Arg Thr Arg Ala Arg

20 25 30

Arg Pro Ala Arg Arg Tyr Arg Arg Arg Arg Thr Thr Ile Lys Asn Pro

35 40 45

Cys Lys Thr Asp Gly Gln Pro Thr Asp Ser Ser Arg His Pro Arg Gly

50 55 60

Ile Gln Val Ala Asp Pro Glu Gln Met Gly Pro Arg Trp Val Phe His

65 70 75 80

Ser Phe Asp Trp Arg Arg Gly Tyr Leu Ser Glu Lys Ala Leu Lys Arg

85 90 95

Leu Gln Glu Lys Pro Leu Asp Tyr Asp Glu Tyr Phe Thr Gln Pro Lys

100 105 110

Arg Pro Arg Ile Phe Pro Pro Thr Glu Ser Ala Glu Gly Glu Phe Arg

115 120 125

Glu Pro Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Glu Glu Glu Arg Ser Gln Ala Ser

130 135 140

Ala Glu Glu Gln Thr Gln Glu Ala Thr Val Leu Leu Leu Lys Arg Arg

145 150 155 160

Leu Arg Glu Gln Gln Gln Leu Gln Gln Gln Leu Gln Phe Leu Thr Arg

165 170 175

Glu Met Phe Lys Thr Gln Ala Gly Leu His Leu Asn Pro Met Leu Leu

180 185 190

Asn Gln Arg

195

<210> 16

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 16

Met Ala Trp Gly Trp Trp Arg Trp Arg Arg Arg Trp Pro Ala Arg Arg

1. 5 10 15

Trp Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro Val Arg Arg Thr Arg Ala Arg

20 25 30

Arg Pro Ala Arg Arg Tyr Arg Arg Arg Arg Thr Gln Arg Glu Ser Ser

35 40 45

Glu Ser Pro Lys Lys Ala Arg Ile Gln Arg Lys Lys Gly Arg Lys Pro

50 55 60

Leu Pro Lys Ser Arg Arg Arg Arg Arg Gln Tyr Ser Ser Ser Ser Asp

65 70 75 80

Asp Ser Glu Ser Asn Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Asn Ser Ser Pro

85 90 95

Glu Lys Cys Ser Lys Arg Lys Arg Val Ser Thr

100 105

<210> 17

<211> 3753

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 17

tgctacgtca ctaacccacg tgtcctctac aggccaatcg cagtctatgt cgtgcacttc 60

ctgggcatgg tctacataat tatataaatg cttgcacttc cgaatggctg agtttttgct 120

gcccgtccgc ggagaggagc cacggcaggg gatccgaacg tcctgagggc gggtgccgga 180

ggtgagttta cacaccgaag tcaaggggca attcgggctc aggactggcc gggctttggg 240

caaggctctt aaaaatgcac ttttctcgaa taagcagaaa gaaaaggaaa gtgctactgc 300

tttgcgtgcc agcagctaag aaaaaaccaa ctgctatgag cttctggaaa cctccggtac 360

acaatgtcac ggggatccaa cgcatgtggt atgagtcctt tcaccgtggc cacgcttctt 420

tttgtggttg tgggaatcct atacttcaca ttactgcact tgctgaaaca tatggccatc 480

caacaggccc gagaccttct gggccaccgg gagtagaccc caacccccac atccgtagag 540

ccaggcctgc cccggccgct ccggagccct cacaggttga ttcgagacca gccctgacat 600

ggcatgggga tggtggaagc gacggaggcg ctggtggttc cggaagcggt ggacccgtgg 660

cagacttcgc agacgatggc ctcgatcagc tcgtcgccgc cctagacgac gaagagtaag 720

gaggcgcaga cggtggagga gggggagacg aaaaacaagg acttacagac gcaggagacg 780

ctttagacgc aggggacgaa aagcaaaact tataataaaa ctgtggcaac ctgcagtaat 840

taaaagatgc agaataaagg gatacatacc actgattata agtgggaacg gtacctttgc 900

cacaaacttt accagtcaca taaatgacag aataatgaaa ggccccttcg ggggaggaca 960

cagcactatg aggttcagcc tctacatttt gtttgaggag cacctcagac acatgaactt 1020

ctggaccaga agcaacgata acctagagct aaccagatac ttgggggctt cagtaaaaat 1080

atacaggcac ccagaccaag actttatagt aatatacaac agaagaaccc ctctaggagg 1140

caacatctac acagcaccct ctctacaccc aggcaatgcc attttagcaa aacacaaaat 1200

attagtacca agtttacaga caagaccaaa gggtagaaaa gcaattagac taagaatagc 1260

accccccaca ctctttacag acaagtggta ctttcaaaag gacatagccg acctcaccct 1320

tttcaacatc atggcagttg aggctgactt gcggtttccg ttctgctcac cacaaactga 1380

caacacttgc atcagcttcc aggtccttag ttccgtttac aacaactacc tcagtattaa 1440

tacctttaat aatgacaact cagactcaaa gttaaaagaa tttttaaata aagcatttcc 1500

aacaacaggc acaaaaggaa caagtttaaa tgcactaaat acatttagaa cagaaggatg 1560

cataagtcac ccacaactaa aaaaaccaaa cccacaaata aacaaaccat tagagtcaca 1620

atactttgca cctttagatg ccctctgggg agaccccata tactataatg atctaaatga 1680

aaacaaaagt ttgaacgata tcattgagaa aatactaata aaaaacatga ttacatacca 1740

tgcaaaacta agagaatttc caaattcata ccaaggaaac aaggcctttt gccacctaac 1800

aggcatatac agcccaccat acctaaacca aggcagaata tctccagaaa tatttggact 1860

gtacacagaa ataatttaca acccttacac agacaaagga actggaaaca aagtatggat 1920

ggacccacta actaaagaga acaacatata taaagaagga cagagcaaat gcctactgac 1980

tgacatgccc ctatggactt tactttttgg atatacagac tggtgtaaaa aggacactaa 2040

taactgggac ttaccactaa actacagact agtactaata tgcccttata cctttccaaa 2100

attgtacaat gaaaaagtaa aagactatgg gtacatcccg tactcctaca aattcggagc 2160

gggtcagatg ccagacggca gcaactacat accctttcag tttagagcaa agtggtaccc 2220

cacagtacta caccagcaac aggtaatgga ggacataagc aggagcgggc cctttgcacc 2280

taaggtagaa aaaccaagca ctcagctggt aatgaagtac tgttttaact ttaactgggg 2340

cggtaaccct atcattgaac agattgttaa agaccccagc ttccagccca cctatgaaat 2400

acccggtacc ggtaacatcc ctagaagaat acaagtcatc gacccgcggg tcctgggacc 2460

gcactactcg ttccggtcat gggacatgcg cagacacaca tttagcagag caagtattaa 2520

gagagtgtca gaacaacaag aaacttctga ccttgtattc tcaggcccaa aaaagcctcg 2580

ggtcgacatc ccaaaacaag aaacccaaga agaaagctca cattcactcc aaagagaatc 2640

gagaccgtgg gagaccgagg aagaaagcga gacagaagcc ctctcgcaag agagccaaga 2700

ggtccccttc caacagcagt tgcagcagca gtaccaagag cagctcaagc tcagacaggg 2760

aatcaaagtc ctcttcgagc agctcataag gacccaacaa ggggtccatg taaacccatg 2820

cctacggtag gtcccaggca gtggctgttt ccagagagaa agccagcccc agctcctagc 2880

agtggagact gggccatgga gtttctcgca gcaaaaatat ttgataggcc agttagaagc 2940

aaccttaaag atacccctta ctacccatat gttaaaaacc aatacaatgt ctactttgac 3000

cttaaatttg aataaacagc agcttcaaac ttgcaaggcc gtgggagttt cactggtcgg 3060

tgtctacctc taaaggtcac taagcactcc gagcgtaagc gaggagtgcg accctccccc 3120

ctggaacaac ttcttcggag tccggcgcta cgccttcggc tgcgccggac acctcagacc 3180

ccccctccac ccgaaacgct tgcgcgtttc ggaccttcgg cgtcgggggg gtcgggagct 3240

ttattaaacg gactccgaag tgctcttgga cactgagggg gtgaacagca acgaaagtga 3300

gtggggccag acttcgccat aaggccttta tcttcttgcc atttgtcagt gtccggggtc 3360

gccataggct tcgggctcgt ttttaggcct tccggactac aaaaatcgcc attttggtga 3420

cgtcacggcc gccatcttaa gtagttgagg cggacggtgg cgtgagttca aaggtcacca 3480

tcagccacac ctactcaaaa tggtggacaa tttcttccgg gtcaaaggtt acagccgcca 3540

tgttaaaaca cgtgacgtat gacgtcacgg ccgccatttt gtgacacaag atggccgact 3600

tccttcctct ttttcaaaaa aaagcggaag tgccgccgcg gcggcggggg gcggcgcgct 3660

gcgcgcgccg cccagtaggg ggagccatgc gccccccccc gcgcatgcgc ggggcccccc 3720

cccgcggggg gctccgcccc ccggcccccc ccg 3753

<210> 18

<211> 127

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 18

Met Ser Phe Trp Lys Pro Pro Val His Asn Val Thr Gly Ile Gln Arg

1. 5 10 15

Met Trp Tyr Glu Ser Phe His Arg Gly His Ala Ser Phe Cys Gly Cys

20 25 30

Gly Asn Pro Ile Leu His Ile Thr Ala Leu Ala Glu Thr Tyr Gly His

35 40 45

Pro Thr Gly Pro Arg Pro Ser Gly Pro Pro Gly Val Asp Pro Asn Pro

50 55 60

His Ile Arg Arg Ala Arg Pro Ala Pro Ala Ala Pro Glu Pro Ser Gln

65 70 75 80

Val Asp Ser Arg Pro Ala Leu Thr Trp His Gly Asp Gly Gly Ser Asp

85 90 95

Gly Gly Ala Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Pro Val Ala Asp Phe Ala

100 105 110

Asp Asp Gly Leu Asp Gln Leu Val Ala Ala Leu Asp Asp Glu Glu

115 120 125

<210> 19

<211> 268

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 19

Met Ser Phe Trp Lys Pro Pro Val His Asn Val Thr Gly Ile Gln Arg

1. 5 10 15

Met Trp Tyr Glu Ser Phe His Arg Gly His Ala Ser Phe Cys Gly Cys

20 25 30

Gly Asn Pro Ile Leu His Ile Thr Ala Leu Ala Glu Thr Tyr Gly His

35 40 45

Pro Thr Gly Pro Arg Pro Ser Gly Pro Pro Gly Val Asp Pro Asn Pro

50 55 60

His Ile Arg Arg Ala Arg Pro Ala Pro Ala Ala Pro Glu Pro Ser Gln

65 70 75 80

Val Asp Ser Arg Pro Ala Leu Thr Trp His Gly Asp Gly Gly Ser Asp

85 90 95

Gly Gly Ala Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Pro Val Ala Asp Phe Ala

100 105 110

Asp Asp Gly Leu Asp Gln Leu Val Ala Ala Leu Asp Asp Glu Glu Leu

115 120 125

Leu Lys Thr Pro Ala Ser Ser Pro Pro Met Lys Tyr Pro Val Pro Val

130 135 140

Thr Ser Leu Glu Glu Tyr Lys Ser Ser Thr Arg Gly Ser Trp Asp Arg

145 150 155 160

Thr Thr Arg Ser Gly His Gly Thr Cys Ala Asp Thr His Leu Ala Glu

165 170 175

Gln Val Leu Arg Glu Cys Gln Asn Asn Lys Lys Leu Leu Thr Leu Tyr

180 185 190

Ser Gln Ala Gln Lys Ser Leu Gly Ser Thr Ser Gln Asn Lys Lys Pro

195 200 205

Lys Lys Lys Ala His Ile His Ser Lys Glu Asn Arg Asp Arg Gly Arg

210 215 220

Pro Arg Lys Lys Ala Arg Gln Lys Pro Ser Arg Lys Arg Ala Lys Arg

225 230 235 240

Ser Pro Ser Asn Ser Ser Cys Ser Ser Ser Thr Lys Ser Ser Ser Ser

245 250 255

Ser Asp Arg Glu Ser Lys Ser Ser Ser Ser Ser Ser

260 265

<210> 20

<211> 276

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 20

Met Ser Phe Trp Lys Pro Pro Val His Asn Val Thr Gly Ile Gln Arg

1. 5 10 15

Met Trp Tyr Glu Ser Phe His Arg Gly His Ala Ser Phe Cys Gly Cys

20 25 30

Gly Asn Pro Ile Leu His Ile Thr Ala Leu Ala Glu Thr Tyr Gly His

35 40 45

Pro Thr Gly Pro Arg Pro Ser Gly Pro Pro Gly Val Asp Pro Asn Pro

50 55 60

His Ile Arg Arg Ala Arg Pro Ala Pro Ala Ala Pro Glu Pro Ser Gln

65 70 75 80

Val Asp Ser Arg Pro Ala Leu Thr Trp His Gly Asp Gly Gly Ser Asp

85 90 95

Gly Gly Ala Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Pro Val Ala Asp Phe Ala

100 105 110

Asp Asp Gly Leu Asp Gln Leu Val Ala Ala Leu Asp Asp Glu Glu Pro

115 120 125

Lys Lys Ala Ser Gly Arg His Pro Lys Thr Arg Asn Pro Arg Arg Lys

130 135 140

Leu Thr Phe Thr Pro Lys Arg Ile Glu Thr Val Gly Asp Arg Gly Arg

145 150 155 160

Lys Arg Asp Arg Ser Pro Leu Ala Arg Glu Pro Arg Gly Pro Leu Pro

165 170 175

Thr Ala Val Ala Ala Ala Val Pro Arg Ala Ala Gln Ala Gln Thr Gly

180 185 190

Asn Gln Ser Pro Leu Arg Ala Ala His Lys Asp Pro Thr Arg Gly Pro

195 200 205

Cys Lys Pro Met Pro Thr Val Gly Pro Arg Gln Trp Leu Phe Pro Glu

210 215 220

Arg Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ser Ser Gly Asp Trp Ala Met Glu Phe

225 230 235 240

Leu Ala Ala Lys Ile Phe Asp Arg Pro Val Arg Ser Asn Leu Lys Asp

245 250 255

Thr Pro Tyr Tyr Pro Tyr Val Lys Asn Gln Tyr Asn Val Tyr Phe Asp

260 265 270

Leu Lys Phe Glu

275

<210> 21

<211> 167

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 21

Met Ser Phe Trp Lys Pro Pro Val His Asn Val Thr Gly Ile Gln Arg

1. 5 10 15

Met Trp Pro Lys Lys Ala Ser Gly Arg His Pro Lys Thr Arg Asn Pro

20 25 30

Arg Arg Lys Leu Thr Phe Thr Pro Lys Arg Ile Glu Thr Val Gly Asp

35 40 45

Arg Gly Arg Lys Arg Asp Arg Ser Pro Leu Ala Arg Glu Pro Arg Gly

50 55 60

Pro Leu Pro Thr Ala Val Ala Ala Ala Val Pro Arg Ala Ala Gln Ala

65 70 75 80

Gln Thr Gly Asn Gln Ser Pro Leu Arg Ala Ala His Lys Asp Pro Thr

85 90 95

Arg Gly Pro Cys Lys Pro Met Pro Thr Val Gly Pro Arg Gln Trp Leu

100 105 110

Phe Pro Glu Arg Lys Pro Ala Pro Ala Pro Ser Ser Gly Asp Trp Ala

115 120 125

Met Glu Phe Leu Ala Ala Lys Ile Phe Asp Arg Pro Val Arg Ser Asn

130 135 140

Leu Lys Asp Thr Pro Tyr Tyr Pro Tyr Val Lys Asn Gln Tyr Asn Val

145 150 155 160

Tyr Phe Asp Leu Lys Phe Glu

165

<210> 22

<211> 743

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 22

Met Ala Trp Gly Trp Trp Lys Arg Arg Arg Arg Trp Trp Phe Arg Lys

1. 5 10 15

Arg Trp Thr Arg Gly Arg Leu Arg Arg Arg Trp Pro Arg Ser Ala Arg

20 25 30

Arg Arg Pro Arg Arg Arg Arg Val Arg Arg Arg Arg Arg Trp Arg Arg

35 40 45

Gly Arg Arg Lys Thr Arg Thr Tyr Arg Arg Arg Arg Arg Phe Arg Arg

50 55 60

Arg Gly Arg Lys Ala Lys Leu Ile Ile Lys Leu Trp Gln Pro Ala Val

65 70 75 80

Ile Lys Arg Cys Arg Ile Lys Gly Tyr Ile Pro Leu Ile Ile Ser Gly

85 90 95

Asn Gly Thr Phe Ala Thr Asn Phe Thr Ser His Ile Asn Asp Arg Ile

100 105 110

Met Lys Gly Pro Phe Gly Gly Gly His Ser Thr Met Arg Phe Ser Leu

115 120 125

Tyr Ile Leu Phe Glu Glu His Leu Arg His Met Asn Phe Trp Thr Arg

130 135 140

Ser Asn Asp Asn Leu Glu Leu Thr Arg Tyr Leu Gly Ala Ser Val Lys

145 150 155 160

Ile Tyr Arg His Pro Asp Gln Asp Phe Ile Val Ile Tyr Asn Arg Arg

165 170 175

Thr Pro Leu Gly Gly Asn Ile Tyr Thr Ala Pro Ser Leu His Pro Gly

180 185 190

Asn Ala Ile Leu Ala Lys His Lys Ile Leu Val Pro Ser Leu Gln Thr

195 200 205

Arg Pro Lys Gly Arg Lys Ala Ile Arg Leu Arg Ile Ala Pro Pro Thr

210 215 220

Leu Phe Thr Asp Lys Trp Tyr Phe Gln Lys Asp Ile Ala Asp Leu Thr

225 230 235 240

Leu Phe Asn Ile Met Ala Val Glu Ala Asp Leu Arg Phe Pro Phe Cys

245 250 255

Ser Pro Gln Thr Asp Asn Thr Cys Ile Ser Phe Gln Val Leu Ser Ser

260 265 270

Val Tyr Asn Asn Tyr Leu Ser Ile Asn Thr Phe Asn Asn Asp Asn Ser

275 280 285

Asp Ser Lys Leu Lys Glu Phe Leu Asn Lys Ala Phe Pro Thr Thr Gly

290 295 300

Thr Lys Gly Thr Ser Leu Asn Ala Leu Asn Thr Phe Arg Thr Glu Gly

305 310 315 320

Cys Ile Ser His Pro Gln Leu Lys Lys Pro Asn Pro Gln Ile Asn Lys

325 330 335

Pro Leu Glu Ser Gln Tyr Phe Ala Pro Leu Asp Ala Leu Trp Gly Asp

340 345 350

Pro Ile Tyr Tyr Asn Asp Leu Asn Glu Asn Lys Ser Leu Asn Asp Ile

355 360 365

Ile Glu Lys Ile Leu Ile Lys Asn Met Ile Thr Tyr His Ala Lys Leu

370 375 380

Arg Glu Phe Pro Asn Ser Tyr Gln Gly Asn Lys Ala Phe Cys His Leu

385 390 395 400

Thr Gly Ile Tyr Ser Pro Pro Tyr Leu Asn Gln Gly Arg Ile Ser Pro

405 410 415

Glu Ile Phe Gly Leu Tyr Thr Glu Ile Ile Tyr Asn Pro Tyr Thr Asp

420 425 430

Lys Gly Thr Gly Asn Lys Val Trp Met Asp Pro Leu Thr Lys Glu Asn

435 440 445

Asn Ile Tyr Lys Glu Gly Gln Ser Lys Cys Leu Leu Thr Asp Met Pro

450 455 460

Leu Trp Thr Leu Leu Phe Gly Tyr Thr Asp Trp Cys Lys Lys Asp Thr

465 470 475 480

Asn Asn Trp Asp Leu Pro Leu Asn Tyr Arg Leu Val Leu Ile Cys Pro

485 490 495

Tyr Thr Phe Pro Lys Leu Tyr Asn Glu Lys Val Lys Asp Tyr Gly Tyr

500 505 510

Ile Pro Tyr Ser Tyr Lys Phe Gly Ala Gly Gln Met Pro Asp Gly Ser

515 520 525

Asn Tyr Ile Pro Phe Gln Phe Arg Ala Lys Trp Tyr Pro Thr Val Leu

530 535 540

His Gln Gln Gln Val Met Glu Asp Ile Ser Arg Ser Gly Pro Phe Ala

545 550 555 560

Pro Lys Val Glu Lys Pro Ser Thr Gln Leu Val Met Lys Tyr Cys Phe

565 570 575

Asn Phe Asn Trp Gly Gly Asn Pro Ile Ile Glu Gln Ile Val Lys Asp

580 585 590

Pro Ser Phe Gln Pro Thr Tyr Glu Ile Pro Gly Thr Gly Asn Ile Pro

595 600 605

Arg Arg Ile Gln Val Ile Asp Pro Arg Val Leu Gly Pro His Tyr Ser

610 615 620

Phe Arg Ser Trp Asp Met Arg Arg His Thr Phe Ser Arg Ala Ser Ile

625 630 635 640

Lys Arg Val Ser Glu Gln Gln Glu Thr Ser Asp Leu Val Phe Ser Gly

645 650 655

Pro Lys Lys Pro Arg Val Asp Ile Pro Lys Gln Glu Thr Gln Glu Glu

660 665 670

Ser Ser His Ser Leu Gln Arg Glu Ser Arg Pro Trp Glu Thr Glu Glu

675 680 685

Glu Ser Glu Thr Glu Ala Leu Ser Gln Glu Ser Gln Glu Val Pro Phe

690 695 700

Gln Gln Gln Leu Gln Gln Gln Tyr Gln Glu Gln Leu Lys Leu Arg Gln

705 710 715 720

Gly Ile Lys Val Leu Phe Glu Gln Leu Ile Arg Thr Gln Gln Gly Val

725 730 735

His Val Asn Pro Cys Leu Arg

740

<210> 23

<211> 194

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 23

Met Ala Trp Gly Trp Trp Lys Arg Arg Arg Arg Trp Trp Phe Arg Lys

1. 5 10 15

Arg Trp Thr Arg Gly Arg Leu Arg Arg Arg Trp Pro Arg Ser Ala Arg

20 25 30

Arg Arg Pro Arg Arg Arg Arg Ile Val Lys Asp Pro Ser Phe Gln Pro

35 40 45

Thr Tyr Glu Ile Pro Gly Thr Gly Asn Ile Pro Arg Arg Ile Gln Val

50 55 60

Ile Asp Pro Arg Val Leu Gly Pro His Tyr Ser Phe Arg Ser Trp Asp

65 70 75 80

Met Arg Arg His Thr Phe Ser Arg Ala Ser Ile Lys Arg Val Ser Glu

85 90 95

Gln Gln Glu Thr Ser Asp Leu Val Phe Ser Gly Pro Lys Lys Pro Arg

100 105 110

Val Asp Ile Pro Lys Gln Glu Thr Gln Glu Glu Ser Ser His Ser Leu

115 120 125

Gln Arg Glu Ser Arg Pro Trp Glu Thr Glu Glu Glu Ser Glu Thr Glu

130 135 140

Ala Leu Ser Gln Glu Ser Gln Glu Val Pro Phe Gln Gln Gln Leu Gln

145 150 155 160

Gln Gln Tyr Gln Glu Gln Leu Lys Leu Arg Gln Gly Ile Lys Val Leu

165 170 175

Phe Glu Gln Leu Ile Arg Thr Gln Gln Gly Val His Val Asn Pro Cys

180 185 190

Leu Arg

<210> 24

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 24

Met Ala Trp Gly Trp Trp Lys Arg Arg Arg Arg Trp Trp Phe Arg Lys

1. 5 10 15

Arg Trp Thr Arg Gly Arg Leu Arg Arg Arg Trp Pro Arg Ser Ala Arg

20 25 30

Arg Arg Pro Arg Arg Arg Arg Ala Gln Lys Ser Leu Gly Ser Thr Ser

35 40 45

Gln Asn Lys Lys Pro Lys Lys Lys Ala His Ile His Ser Lys Glu Asn

50 55 60

Arg Asp Arg Gly Arg Pro Arg Lys Lys Ala Arg Gln Lys Pro Ser Arg

65 70 75 80

Lys Arg Ala Lys Arg Ser Pro Ser Asn Ser Ser Cys Ser Ser Ser Thr

85 90 95

Lys Ser Ser Ser Ser Ser Asp Arg Glu Ser Lys Ser Ser Ser Ser Ser

100 105 110

Ser

<210> 25

<211> 3853

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 25

ggcttagtgc gtcaccaccc acgtgacccg cctccgccaa ttaacaggta cttcgtacac 60

ttcctgggcg ggcttataag actaatataa gtagctgcac ttccgaatgg ctgagttttc 120

cacgcccgtc cgcagcggtg aagccacgga gggagctcag cgcgtcccga gggcgggtgc 180

cggaggtgag tttacacacc gcagtcaagg ggcaattcgg gctcgggact ggccgggctt 240

tgggcaaggc tcttaaaaaa gctatgttta ttggcaggca ctaccgaaag aaaagggcgc 300

tgctactgct atctgtgcat tctacaaaga caaaagggaa acttctaata gctatgtgga 360

ctcccccacg caatgatcaa caatacctta actggcaatg gtacacttct gtacttagct 420

cccactctgc tatgtgcggg tgttccgacg ctatcgctca tcttaatcat cttgctaatc 480

tgcttcgtgc cccgcaaaat ccgcccccgc ctgataatcc aagaccccta cccgtgcgag 540

cactgcctgc tcccccggct gcccacgagg cagccggtga tcgagcacca tggcctatgg 600

gtggtggagg agacgccgga ggcgctggcg caggtggaga cgccgaccat ggaggcgccg 660

ctggaggacc cgcagacgca gacctgctag acgccgtggc cgccgcagaa acgtaaggag 720

acggcgcaga gggaggtgga gaaggaggta caggaggtgg aaaagaaagg gcagacgtag 780

aagaaaagca aaaataataa taagacagtg gcagccaaac tacagaagaa gatgtaatat 840

agtgggctac ctccctatac ttatctgtgg tggaaatact gtttctagaa actatgccac 900

acactcagac gatactaact atccaggacc ctttggggga ggcatgacca cagacaaatt 960

cagccttaga atactatatg atgaatacaa aagatttatg aactactgga cagcctcaaa 1020

tgaggaccta gatctctgta gatatctagg atgcactttt tacttcttta gacaccctga 1080

agtagacttt attataaaaa taaacaccat gcccccattc ttagatacaa ccataacagc 1140

acctagcata cacccaggcc tcatggccct agacaaaaga gccagatgga ttccttctct 1200

taaaaataga ccaggtaaaa aacactatat aaaaattaga gtaggggctc ctaaaatgtt 1260

cacagataaa tggtaccctc aaacagacct ctgtgacatg acactgctaa ctatctatgc 1320

aaccgcagcg gatatgcaat atccgttcgg ctcaccacta actgacactg tggttgttaa 1380

ctcccaagtt ctgcaatcca tgtatgatga aacaattagc atattacctg atgaaaaaac 1440

taaaagaaat agccttctta cttctataag aagctacata cctttttata atactacaca 1500

aacaatagct caattaaaac catttgtaga tgcaggagga cacacaacag gctcaacaac 1560

aactacatgg ggacaactat taaacacaac taaatttacc actaccacaa caaccacata 1620

cacataccct ggcaccacaa atacagcagt aacatttata acagccaatg atacctggta 1680

caggggaaca gcatataaag ataacattaa agatgtacca caaaaagcag cacaattata 1740

ctttcaaaca acacaaaaac tactaggaaa cacattccat ggctcagatg aaacacttga 1800

ataccatgca ggcctataca gctctatctg gctatcacca ggtagatcct actttgaaac 1860

accaggtgca tacacagaca ttaaatataa cccttttaca gacagaggag aaggcaacat 1920

gctgtggata gactggctaa gtaaaaaaaa catgaaatat gacaaagtgc aaagtaagtg 1980

cctagtagca gacctaccac tgtgggcagc agcatatggt tatgtagaat tctgctctaa 2040

aagcacagga gacacaaaca tacacatgaa tgccagacta ctaataagaa gtccttttac 2100

agacccccag ctaatagtac acacagaccc cactaaaggc tttgtaccct attctttaaa 2160

ctttggaaat ggtaaaatgc caggaggtag cagcaatgtt cccataagaa tgagagctaa 2220

gtggtacccc actttatccc accaacaaga agttctagag gccttagcac agtcaggacc 2280

ctttgcttat cactcagaca ttaaaaaagt atctctaggc ataaaatacc gttttaagtg 2340

gatctggggt ggaaaccccg ttcgccaaca ggttgttaga aatccctgca aggaacccca 2400

ctcctcgggc aatagagtcc ctagaagcat acaaatcgtt gacccgagat acaactcacc 2460

ggaacttacc atccatgcct gggacttcag acgtggcttc tttggcccga aagctattca 2520

aagaatgcaa caacaaccaa ctgctactga atttttttca gcaggccgca agagacccag 2580

aagggacaca gaagtgtatc agtccgacca agaaaaggag caaaaagaaa gctcgctttt 2640

ccccccagtc aagctcctcc gaagagtccc cccgtgggag gactcggaac aggagcaaag 2700

cgggtcgcaa agctcagagg aagagacggc gaccctctcc cagcagctca aacagcagct 2760

gcagcagcag cgagtcttgg gagtcaaact cagactcctg ttcaaccaag tccaaaaaat 2820

ccaacaaaat caagatatca accctacctt gttaccaagg gggggggatc tagtatcctt 2880

ctttcaggct gtaccataaa tatgtttcca gaccctaaac cttactgccc ctccagcaat 2940

gactggaaag aagagtatga ggcctgtaaa tattgggata gacctcccag acacaacctt 3000

agagaccccc ccttttaccc ctgggcccct aaaaacaatc cttgcaatgt aagctttaaa 3060

cttggcttca aataaactag gccgtgggag tttcacttgt cggtgtctac ctctataagt 3120

cactaagcac tccgagcgca gcgaggagtg cgacccttcc ccctggtgca acgccctcgg 3180

cggccgcgcg ctacgccttc ggctgcgcgc ggcacctcgg acccccgctc gtgctgacac 3240

gcttgcgcgt gtcagaccac ttcgggctcg cgggggtcgg gaaatttgct aaacagactc 3300

cgagttgcca ttggacactg tagctatgaa tcagtaacga aagtgagtgg ggccagactt 3360

cgccataagg cctttatctt cttgccattt gtcagtattg ggggtcgcca taaactttgg 3420

gctccatttt aggccttccg gactacaaaa atcgccatat ttgtgacgtc agagccgcca 3480

ttttaagtca gctctgggga ggcgtgactt ccagttcaaa ggtcatcctc accataactg 3540

gcacaaaatg gccgccaact tcttccgggt caaaggtcac tgctacgtca taggtgacgt 3600

ggggggggac ctacttaaac acggaagtag gccccgacac gtcactgtca cgtgacagta 3660

cgtcacagcc gccattttgt tttacaaaat agccgacttc cttcctcttt tttaaaaaaa 3720

ggcgccaaaa aaccgtcggc gggggggccg cgcgctgcgc gcgcggcccc cgggggaggc 3780

acagcctccc ccccccgcgc gcatgcgcgc gggtcccccc ccctccgggg ggctccgccc 3840

cccggccccc ccc 3853

<210> 26

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 26

Met Trp Thr Pro Pro Arg Asn Asp Gln Gln Tyr Leu Asn Trp Gln Trp

1. 5 10 15

Tyr Thr Ser Val Leu Ser Ser His Ser Ala Met Cys Gly Cys Ser Asp

20 25 30

Ala Ile Ala His Leu Asn His Leu Ala Asn Leu Leu Arg Ala Pro Gln

35 40 45

Asn Pro Pro Pro Pro Asp Asn Pro Arg Pro Leu Pro Val Arg Ala Leu

50 55 60

Pro Ala Pro Pro Ala Ala His Glu Ala Ala Gly Asp Arg Ala Pro Trp

65 70 75 80

Pro Met Gly Gly Gly Gly Asp Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Asp

85 90 95

Ala Asp His Gly Gly Ala Ala Gly Gly Pro Ala Asp Ala Asp Leu Leu

100 105 110

Asp Ala Val Ala Ala Ala Glu Thr

115 120

<210> 27

<211> 286

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 27

Met Trp Thr Pro Pro Arg Asn Asp Gln Gln Tyr Leu Asn Trp Gln Trp

1. 5 10 15

Tyr Thr Ser Val Leu Ser Ser His Ser Ala Met Cys Gly Cys Ser Asp

20 25 30

Ala Ile Ala His Leu Asn His Leu Ala Asn Leu Leu Arg Ala Pro Gln

35 40 45

Asn Pro Pro Pro Pro Asp Asn Pro Arg Pro Leu Pro Val Arg Ala Leu

50 55 60

Pro Ala Pro Pro Ala Ala His Glu Ala Ala Gly Asp Arg Ala Pro Trp

65 70 75 80

Pro Met Gly Gly Gly Gly Asp Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Asp

85 90 95

Ala Asp His Gly Gly Ala Ala Gly Gly Pro Ala Asp Ala Asp Leu Leu

100 105 110

Asp Ala Val Ala Ala Ala Glu Thr Leu Leu Glu Ile Pro Ala Arg Asn

115 120 125

Pro Thr Pro Arg Ala Ile Glu Ser Leu Glu Ala Tyr Lys Ser Leu Thr

130 135 140

Arg Asp Thr Thr His Arg Asn Leu Pro Ser Met Pro Gly Thr Ser Asp

145 150 155 160

Val Ala Ser Leu Ala Arg Lys Leu Phe Lys Glu Cys Asn Asn Asn Gln

165 170 175

Leu Leu Leu Asn Phe Phe Gln Gln Ala Ala Arg Asp Pro Glu Gly Thr

180 185 190

Gln Lys Cys Ile Ser Pro Thr Lys Lys Arg Ser Lys Lys Lys Ala Arg

195 200 205

Phe Ser Pro Gln Ser Ser Ser Ser Glu Glu Ser Pro Arg Gly Arg Thr

210 215 220

Arg Asn Arg Ser Lys Ala Gly Arg Lys Ala Gln Arg Lys Arg Arg Arg

225 230 235 240

Pro Ser Pro Ser Ser Ser Asn Ser Ser Cys Ser Ser Ser Glu Ser Trp

245 250 255

Glu Ser Asn Ser Asp Ser Cys Ser Thr Lys Ser Lys Lys Ser Asn Lys

260 265 270

Ile Lys Ile Ser Thr Leu Pro Cys Tyr Gln Gly Gly Gly Ile

275 280 285

<210> 28

<211> 289

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 28

Met Trp Thr Pro Pro Arg Asn Asp Gln Gln Tyr Leu Asn Trp Gln Trp

1. 5 10 15

Tyr Thr Ser Val Leu Ser Ser His Ser Ala Met Cys Gly Cys Ser Asp

20 25 30

Ala Ile Ala His Leu Asn His Leu Ala Asn Leu Leu Arg Ala Pro Gln

35 40 45

Asn Pro Pro Pro Pro Asp Asn Pro Arg Pro Leu Pro Val Arg Ala Leu

50 55 60

Pro Ala Pro Pro Ala Ala His Glu Ala Ala Gly Asp Arg Ala Pro Trp

65 70 75 80

Pro Met Gly Gly Gly Gly Asp Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Asp

85 90 95

Ala Asp His Gly Gly Ala Ala Gly Gly Pro Ala Asp Ala Asp Leu Leu

100 105 110

Asp Ala Val Ala Ala Ala Glu Thr Pro Gln Glu Thr Gln Lys Gly His

115 120 125

Arg Ser Val Ser Val Arg Pro Arg Lys Gly Ala Lys Arg Lys Leu Ala

130 135 140

Phe Pro Pro Ser Gln Ala Pro Pro Lys Ser Pro Pro Val Gly Gly Leu

145 150 155 160

Gly Thr Gly Ala Lys Arg Val Ala Lys Leu Arg Gly Arg Asp Gly Asp

165 170 175

Pro Leu Pro Ala Ala Gln Thr Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ser Leu Gly

180 185 190

Ser Gln Thr Gln Thr Pro Val Gln Pro Ser Pro Lys Asn Pro Thr Lys

195 200 205

Ser Arg Tyr Gln Pro Tyr Leu Val Thr Lys Gly Gly Gly Ser Ser Ile

210 215 220

Leu Leu Ser Gly Cys Thr Ile Asn Met Phe Pro Asp Pro Lys Pro Tyr

225 230 235 240

Cys Pro Ser Ser Asn Asp Trp Lys Glu Glu Tyr Glu Ala Cys Lys Tyr

245 250 255

Trp Asp Arg Pro Pro Arg His Asn Leu Arg Asp Pro Pro Phe Tyr Pro

260 265 270

Trp Ala Pro Lys Asn Asn Pro Cys Asn Val Ser Phe Lys Leu Gly Phe

275 280 285

Lys

<210> 29

<211> 185

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 29

Met Trp Thr Pro Pro Arg Asn Asp Gln Gln Tyr Leu Asn Trp Gln Trp

1. 5 10 15

Pro Gln Glu Thr Gln Lys Gly His Arg Ser Val Ser Val Arg Pro Arg

20 25 30

Lys Gly Ala Lys Arg Lys Leu Ala Phe Pro Pro Ser Gln Ala Pro Pro

35 40 45

Lys Ser Pro Pro Val Gly Gly Leu Gly Thr Gly Ala Lys Arg Val Ala

50 55 60

Lys Leu Arg Gly Arg Asp Gly Asp Pro Leu Pro Ala Ala Gln Thr Ala

65 70 75 80

Ala Ala Ala Ala Ala Ser Leu Gly Ser Gln Thr Gln Thr Pro Val Gln

85 90 95

Pro Ser Pro Lys Asn Pro Thr Lys Ser Arg Tyr Gln Pro Tyr Leu Val

100 105 110

Thr Lys Gly Gly Gly Ser Ser Ile Leu Leu Ser Gly Cys Thr Ile Asn

115 120 125

Met Phe Pro Asp Pro Lys Pro Tyr Cys Pro Ser Ser Asn Asp Trp Lys

130 135 140

Glu Glu Tyr Glu Ala Cys Lys Tyr Trp Asp Arg Pro Pro Arg His Asn

145 150 155 160

Leu Arg Asp Pro Pro Phe Tyr Pro Trp Ala Pro Lys Asn Asn Pro Cys

165 170 175

Asn Val Ser Phe Lys Leu Gly Phe Lys

180 185

<210> 30

<211> 769

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 30

Met Ala Tyr Gly Trp Trp Arg Arg Arg Arg Arg Arg Trp Arg Arg Trp

1. 5 10 15

Arg Arg Arg Pro Trp Arg Arg Arg Trp Arg Thr Arg Arg Arg Arg Pro

20 25 30

Ala Arg Arg Arg Gly Arg Arg Arg Asn Val Arg Arg Arg Arg Arg Gly

35 40 45

Arg Trp Arg Arg Arg Tyr Arg Arg Trp Lys Arg Lys Gly Arg Arg Arg

50 55 60

Arg Lys Ala Lys Ile Ile Ile Arg Gln Trp Gln Pro Asn Tyr Arg Arg

65 70 75 80

Arg Cys Asn Ile Val Gly Tyr Leu Pro Ile Leu Ile Cys Gly Gly Asn

85 90 95

Thr Val Ser Arg Asn Tyr Ala Thr His Ser Asp Asp Thr Asn Tyr Pro

100 105 110

Gly Pro Phe Gly Gly Gly Met Thr Thr Asp Lys Phe Ser Leu Arg Ile

115 120 125

Leu Tyr Asp Glu Tyr Lys Arg Phe Met Asn Tyr Trp Thr Ala Ser Asn

130 135 140

Glu Asp Leu Asp Leu Cys Arg Tyr Leu Gly Cys Thr Phe Tyr Phe Phe

145 150 155 160

Arg His Pro Glu Val Asp Phe Ile Ile Lys Ile Asn Thr Met Pro Pro

165 170 175

Phe Leu Asp Thr Thr Ile Thr Ala Pro Ser Ile His Pro Gly Leu Met

180 185 190

Ala Leu Asp Lys Arg Ala Arg Trp Ile Pro Ser Leu Lys Asn Arg Pro

195 200 205

Gly Lys Lys His Tyr Ile Lys Ile Arg Val Gly Ala Pro Lys Met Phe

210 215 220

Thr Asp Lys Trp Tyr Pro Gln Thr Asp Leu Cys Asp Met Thr Leu Leu

225 230 235 240

Thr Ile Tyr Ala Thr Ala Ala Asp Met Gln Tyr Pro Phe Gly Ser Pro

245 250 255

Leu Thr Asp Thr Val Val Val Asn Ser Gln Val Leu Gln Ser Met Tyr

260 265 270

Asp Glu Thr Ile Ser Ile Leu Pro Asp Glu Lys Thr Lys Arg Asn Ser

275 280 285

Leu Leu Thr Ser Ile Arg Ser Tyr Ile Pro Phe Tyr Asn Thr Thr Gln

290 295 300

Thr Ile Ala Gln Leu Lys Pro Phe Val Asp Ala Gly Gly His Thr Thr

305 310 315 320

Gly Ser Thr Thr Thr Thr Trp Gly Gln Leu Leu Asn Thr Thr Lys Phe

325 330 335

Thr Thr Thr Thr Thr Thr Thr Tyr Thr Tyr Pro Gly Thr Thr Asn Thr

340 345 350

Ala Val Thr Phe Ile Thr Ala Asn Asp Thr Trp Tyr Arg Gly Thr Ala

355 360 365

Tyr Lys Asp Asn Ile Lys Asp Val Pro Gln Lys Ala Ala Gln Leu Tyr

370 375 380

Phe Gln Thr Thr Gln Lys Leu Leu Gly Asn Thr Phe His Gly Ser Asp

385 390 395 400

Glu Thr Leu Glu Tyr His Ala Gly Leu Tyr Ser Ser Ile Trp Leu Ser

405 410 415

Pro Gly Arg Ser Tyr Phe Glu Thr Pro Gly Ala Tyr Thr Asp Ile Lys

420 425 430

Tyr Asn Pro Phe Thr Asp Arg Gly Glu Gly Asn Met Leu Trp Ile Asp

435 440 445

Trp Leu Ser Lys Lys Asn Met Lys Tyr Asp Lys Val Gln Ser Lys Cys

450 455 460

Leu Val Ala Asp Leu Pro Leu Trp Ala Ala Ala Tyr Gly Tyr Val Glu

465 470 475 480

Phe Cys Ser Lys Ser Thr Gly Asp Thr Asn Ile His Met Asn Ala Arg

485 490 495

Leu Leu Ile Arg Ser Pro Phe Thr Asp Pro Gln Leu Ile Val His Thr

500 505 510

Asp Pro Thr Lys Gly Phe Val Pro Tyr Ser Leu Asn Phe Gly Asn Gly

515 520 525

Lys Met Pro Gly Gly Ser Ser Asn Val Pro Ile Arg Met Arg Ala Lys

530 535 540

Trp Tyr Pro Thr Leu Ser His Gln Gln Glu Val Leu Glu Ala Leu Ala

545 550 555 560

Gln Ser Gly Pro Phe Ala Tyr His Ser Asp Ile Lys Lys Val Ser Leu

565 570 575

Gly Ile Lys Tyr Arg Phe Lys Trp Ile Trp Gly Gly Asn Pro Val Arg

580 585 590

Gln Gln Val Val Arg Asn Pro Cys Lys Glu Pro His Ser Ser Gly Asn

595 600 605

Arg Val Pro Arg Ser Ile Gln Ile Val Asp Pro Arg Tyr Asn Ser Pro

610 615 620

Glu Leu Thr Ile His Ala Trp Asp Phe Arg Arg Gly Phe Phe Gly Pro

625 630 635 640

Lys Ala Ile Gln Arg Met Gln Gln Gln Pro Thr Ala Thr Glu Phe Phe

645 650 655

Ser Ala Gly Arg Lys Arg Pro Arg Arg Asp Thr Glu Val Tyr Gln Ser

660 665 670

Asp Gln Glu Lys Glu Gln Lys Glu Ser Ser Leu Phe Pro Pro Val Lys

675 680 685

Leu Leu Arg Arg Val Pro Pro Trp Glu Asp Ser Glu Gln Glu Gln Ser

690 695 700

Gly Ser Gln Ser Ser Glu Glu Glu Thr Ala Thr Leu Ser Gln Gln Leu

705 710 715 720

Lys Gln Gln Leu Gln Gln Gln Arg Val Leu Gly Val Lys Leu Arg Leu

725 730 735

Leu Phe Asn Gln Val Gln Lys Ile Gln Gln Asn Gln Asp Ile Asn Pro

740 745 750

Thr Leu Leu Pro Arg Gly Gly Asp Leu Val Ser Phe Phe Gln Ala Val

755 760 765

Pro

<210> 31

<211> 216

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 31

Met Ala Tyr Gly Trp Trp Arg Arg Arg Arg Arg Arg Trp Arg Arg Trp

1. 5 10 15

Arg Arg Arg Pro Trp Arg Arg Arg Trp Arg Thr Arg Arg Arg Arg Pro

20 25 30

Ala Arg Arg Arg Gly Arg Arg Arg Asn Val Val Arg Asn Pro Cys Lys

35 40 45

Glu Pro His Ser Ser Gly Asn Arg Val Pro Arg Ser Ile Gln Ile Val

50 55 60

Asp Pro Arg Tyr Asn Ser Pro Glu Leu Thr Ile His Ala Trp Asp Phe

65 70 75 80

Arg Arg Gly Phe Phe Gly Pro Lys Ala Ile Gln Arg Met Gln Gln Gln

85 90 95

Pro Thr Ala Thr Glu Phe Phe Ser Ala Gly Arg Lys Arg Pro Arg Arg

100 105 110

Asp Thr Glu Val Tyr Gln Ser Asp Gln Glu Lys Glu Gln Lys Glu Ser

115 120 125

Ser Leu Phe Pro Pro Val Lys Leu Leu Arg Arg Val Pro Pro Trp Glu

130 135 140

Asp Ser Glu Gln Glu Gln Ser Gly Ser Gln Ser Ser Glu Glu Glu Thr

145 150 155 160

Ala Thr Leu Ser Gln Gln Leu Lys Gln Gln Leu Gln Gln Gln Arg Val

165 170 175

Leu Gly Val Lys Leu Arg Leu Leu Phe Asn Gln Val Gln Lys Ile Gln

180 185 190

Gln Asn Gln Asp Ile Asn Pro Thr Leu Leu Pro Arg Gly Gly Asp Leu

195 200 205

Val Ser Phe Phe Gln Ala Val Pro

210 215

<210> 32

<211> 143

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 32

Met Ala Tyr Gly Trp Trp Arg Arg Arg Arg Arg Arg Trp Arg Arg Trp

1. 5 10 15

Arg Arg Arg Pro Trp Arg Arg Arg Trp Arg Thr Arg Arg Arg Arg Pro

20 25 30

Ala Arg Arg Arg Gly Arg Arg Arg Asn Ala Ala Arg Asp Pro Glu Gly

35 40 45

Thr Gln Lys Cys Ile Ser Pro Thr Lys Lys Arg Ser Lys Lys Lys Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Pro Gln Ser Ser Ser Ser Glu Glu Ser Pro Arg Gly Arg

65 70 75 80

Thr Arg Asn Arg Ser Lys Ala Gly Arg Lys Ala Gln Arg Lys Arg Arg

85 90 95

Arg Pro Ser Pro Ser Ser Ser Asn Ser Ser Cys Ser Ser Ser Glu Ser

100 105 110

Trp Glu Ser Asn Ser Asp Ser Cys Ser Thr Lys Ser Lys Lys Ser Asn

115 120 125

Lys Ile Lys Ile Ser Thr Leu Pro Cys Tyr Gln Gly Gly Gly Ile

130 135 140

<210> 33

<211> 3758

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 33

aaagtacgtc actaaccacg tgactcccac aggccaacca cagtctacgt cgtgcatttc 60

ctgggcatgg tctacatcat aatataagaa ggcgcacttc cgaatggctg agttttccac 120

gcccgtccgc agcgagaacg ccacggaggg agatcctcgc gtcccgaggg cgggtgccgg 180

aggtgagttt acacaccgca gtcaaggggc aattcgggct cgggactggc cgggccctgg 240

gcaaggctct taaaaaatgc gctttcgcag ggttgcggag aaaaggaaag tgcttctgca 300

aactctgcga gctgcaaagc aggctaggcg gcttctaggt atgtggcagc cccccgcgca 360

caatgtcccc ggcatcgaga gaaactggta cgagagctgc ttcaggtctc acgctgctgt 420

ttgtggctgt ggcgactttg ttggccatat taatcatttg gcaactactc tgggtcgtcc 480

tccgcgtcct gggcccccag gcggaccccg cacgccgcaa ataagaaacc tgccagcgct 540

cccggcgccc cagggcgagc ccggtgacag agcgccatgg cgtggggttt ctggggccga 600

cgccgccggt ggagacggtg gagagcgcgg cgcagacggt ggagaccccg gagacgtagg 660

agacgacgcc ctgctcgccg ctttcgagct cgtcgaagag taaggagacg cggggggagg 720

tggcgcagac gctacagaaa atggcgacgg ggcagacgca gacggactca cagaaaaaag 780

ataattataa aacagtggca accaaacttt attagacgct gctacataat aggatgccta 840

cctctcgttt tctgtggcga aaatacaacc gcccagaact atgccactca ctcagacgat 900

atgataagca aaggaccgta cggggggggc atgactacca cgaaattcac tctgagaata 960

ctgtacgacg agtttaccag gtttatgaac ttttggactg tcagtaacga agacctagac 1020

ctgtgtagat acgtgggctg caaactgata ttttttaaac accccacggt ggactttatg 1080

gtacagataa acactcagcc tcctttctta gacacaagcc tcaccgcggc cagcatacac 1140

ccgggcatca tgatgctcag caagagacgc atattaatac cctctctaaa gacccggccg 1200

agcagaaaac acagggtggt cgtcagggtg ggcgccccaa gactttttca ggacaagtgg 1260

tacccccagt cagacctatg tgacacagtt ctgctttcca tatttgcaac cgcccgcgac 1320

ttgcaatatc cgttcggctc accactaact gacaaccctt gcgtcaactt ccagatcctg 1380

gggccccagt acaaaaaaca ccttagtatt agctccacta tggatgatac taacaaacag 1440

cactataaca gcaacttatt taataaaact gcactataca acacctttca aaccatagcc 1500

cggcttaaag agacaggaca aactgcaaac attagtccaa gttggagtga agtacaaaac 1560

acaaaactac tagatcacac aggtgctaat gcaactgcca gcagagacac ttggtacaag 1620

ggaaacacat acaatgacta catacaacag ttagcagaga aaacaagaga aaggtttaaa 1680

aaagcaacaa tgtcagcact accaaactac cccacaataa tgtccacaga cttatacgaa 1740

taccactcag gcatatactc cagcatattt ctatcagctg gcaggagcta ctttgaaacc 1800

actggggcct actctgacat tatatacaac cctttgacag acaaaggcac aggcaacata 1860

atctggatag actaccttac aaaagacgac acaatctttg taaaaaacaa aagcaaatgt 1920

gagataatgg acatgcccct gtgggcggcc ggcacaggat acacagagtt ttgtgcaaag 1980

tacacaggag actctgccat tatttacaat gccagaatac tcataagatg cccatacact 2040

gaacccatgc taatagacca ctcagaccca aacaaaggct ttgtaccgta ctcatttaac 2100

tttggcaacg gaaagatgcc gggaggcagc tccaacgtgc ccataagaat gagagccaag 2160

tggtacgtaa acatattcca ccaaaaagaa gtattggaga gcatagtaca gtccggaccg 2220

ttcgggtaca ggggcgacat aaaatcagct gtactgtcca tgaaatacag atttcactgg 2280

aaatggggcg gaaaccctat atccaaacag gtcgtcagga atccctgctc caactccagc 2340

acctccgcgg cccatagagg acctcgcagc gtacaagcgg ttgacccgaa atacaatacc 2400

ccagaagtca cttggcactc gtgggacatc agacgaggac tctttggcaa agcaggtatt 2460

aaaagaatgc aacaagaatc agatgctctt tacgttcctg caggaccact caagaggcct 2520

cgcagagaca ccaacgccca agacccggaa aagcaaaacg aaagctcacg tttcggagtc 2580

cagcagcgac tcccgtgggt ccactccagc caagagacgc aaagctccga agaagagacg 2640

caggcgcagg ggtcggtaca agaccaacta ctcctccagc tccgagagca gcgagtactc 2700

cgactccagc tccaacaact cgcaccccaa gtcctcaaag ttcaagcagg acacagccta 2760

caccccctat tatcctccca agcataaaca aagcctatat gtttgaaccc cagggtccta 2820

aacccataca ggggtacaac gattggctag aggagtacac tagttgcaag ttccgggaca 2880

gacccccgag aatgctacac acagacttac ccttttaccc ctgggcacca aaaccccaag 2940

accaagtcag ggtaaccttt aaactcaact ttcaataaaa attctaggcc gtgggacttt 3000

cacttgtcgg tgtctgcttc ttaaggtcgc caagcactcc gagcgtcagc gaggagtgcg 3060

accccccccc tcggtagcaa cgccttcgga gccgcgcgct acgccttcgg ctgcgcgcgg 3120

cacctcagac cccccctcca cccgaaacgc ttgcgcgttt cggaccttcg gcgtcggggg 3180

ggtcgggagc tttattaaac agactccgag ttgccattgg acactggagc tgtgaatcag 3240

taacgaaagt gagtggggcc agacttcgcc atagggcctt tatcttctcg ccattggata 3300

gtgtccgggg ttgccgtagg cttcggcctc gtttttaggc cttccggact acaaaaatgg 3360

cggattttgt gacgtcacgg ccgccatttt aagtaaggcg gaagcagctc caccctctca 3420

cataatggcg gcggagcact cccggcttgc ccaaaatggc gggcaagctc ttccgggtca 3480

aaggttggca gctacgtcac aagtcacctg actggggagg agttacatcc cggaagttct 3540

cctcggtcac gtgactgtac acgtgactgc tacgtcattg acgccatctt gtgtcacaaa 3600

atggcggtgc acttccgctt ttttgaaaaa aggcgcgaaa aaacggcggc ggcggcgcgc 3660

gcgctgcgcg cgcgcgccgg gggggcgcca gcgccccccc ccccgcgcat gcacgggtcc 3720

ccccccccac ggggggctcc gccccccggc cccccccc 3758

<210> 34

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 34

Met Trp Gln Pro Pro Ala His Asn Val Pro Gly Ile Glu Arg Asn Trp

1. 5 10 15

Tyr Glu Ser Cys Phe Arg Ser His Ala Ala Val Cys Gly Cys Gly Asp

20 25 30

Phe Val Gly His Ile Asn His Leu Ala Thr Thr Leu Gly Arg Pro Pro

35 40 45

Arg Pro Gly Pro Pro Gly Gly Pro Arg Thr Pro Gln Ile Arg Asn Leu

50 55 60

Pro Ala Leu Pro Ala Pro Gln Gly Glu Pro Gly Asp Arg Ala Pro Trp

65 70 75 80

Arg Gly Val Ser Gly Ala Asp Ala Ala Gly Gly Asp Gly Gly Glu Arg

85 90 95

Gly Ala Asp Gly Gly Asp Pro Gly Asp Val Gly Asp Asp Ala Leu Leu

100 105 110

Ala Ala Phe Glu Leu Val Glu Glu

115 120

<210> 35

<211> 284

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 35

Met Trp Gln Pro Pro Ala His Asn Val Pro Gly Ile Glu Arg Asn Trp

1. 5 10 15

Tyr Glu Ser Cys Phe Arg Ser His Ala Ala Val Cys Gly Cys Gly Asp

20 25 30

Phe Val Gly His Ile Asn His Leu Ala Thr Thr Leu Gly Arg Pro Pro

35 40 45

Arg Pro Gly Pro Pro Gly Gly Pro Arg Thr Pro Gln Ile Arg Asn Leu

50 55 60

Pro Ala Leu Pro Ala Pro Gln Gly Glu Pro Gly Asp Arg Ala Pro Trp

65 70 75 80

Arg Gly Val Ser Gly Ala Asp Ala Ala Gly Gly Asp Gly Gly Glu Arg

85 90 95

Gly Ala Asp Gly Gly Asp Pro Gly Asp Val Gly Asp Asp Ala Leu Leu

100 105 110

Ala Ala Phe Glu Leu Val Glu Glu Ser Ser Gly Ile Pro Ala Pro Thr

115 120 125

Pro Ala Pro Pro Arg Pro Ile Glu Asp Leu Ala Ala Tyr Lys Arg Leu

130 135 140

Thr Arg Asn Thr Ile Pro Gln Lys Ser Leu Gly Thr Arg Gly Thr Ser

145 150 155 160

Asp Glu Asp Ser Leu Ala Lys Gln Val Leu Lys Glu Cys Asn Lys Asn

165 170 175

Gln Met Leu Phe Thr Phe Leu Gln Asp His Ser Arg Gly Leu Ala Glu

180 185 190

Thr Pro Thr Pro Lys Thr Arg Lys Ser Lys Thr Lys Ala His Val Ser

195 200 205

Glu Ser Ser Ser Asp Ser Arg Gly Ser Thr Pro Ala Lys Arg Arg Lys

210 215 220

Ala Pro Lys Lys Arg Arg Arg Arg Arg Gly Arg Tyr Lys Thr Asn Tyr

225 230 235 240

Ser Ser Ser Ser Glu Ser Ser Glu Tyr Ser Asp Ser Ser Ser Asn Asn

245 250 255

Ser His Pro Lys Ser Ser Lys Phe Lys Gln Asp Thr Ala Tyr Thr Pro

260 265 270

Tyr Tyr Pro Pro Lys His Lys Gln Ser Leu Tyr Val

275 280

<210> 36

<211> 277

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 36

Met Trp Gln Pro Pro Ala His Asn Val Pro Gly Ile Glu Arg Asn Trp

1. 5 10 15

Tyr Glu Ser Cys Phe Arg Ser His Ala Ala Val Cys Gly Cys Gly Asp

20 25 30

Phe Val Gly His Ile Asn His Leu Ala Thr Thr Leu Gly Arg Pro Pro

35 40 45

Arg Pro Gly Pro Pro Gly Gly Pro Arg Thr Pro Gln Ile Arg Asn Leu

50 55 60

Pro Ala Leu Pro Ala Pro Gln Gly Glu Pro Gly Asp Arg Ala Pro Trp

65 70 75 80

Arg Gly Val Ser Gly Ala Asp Ala Ala Gly Gly Asp Gly Gly Glu Arg

85 90 95

Gly Ala Asp Gly Gly Asp Pro Gly Asp Val Gly Asp Asp Ala Leu Leu

100 105 110

Ala Ala Phe Glu Leu Val Glu Glu Thr Thr Gln Glu Ala Ser Gln Arg

115 120 125

His Gln Arg Pro Arg Pro Gly Lys Ala Lys Arg Lys Leu Thr Phe Arg

130 135 140

Ser Pro Ala Ala Thr Pro Val Gly Pro Leu Gln Pro Arg Asp Ala Lys

145 150 155 160

Leu Arg Arg Arg Asp Ala Gly Ala Gly Val Gly Thr Arg Pro Thr Thr

165 170 175

Pro Pro Ala Pro Arg Ala Ala Ser Thr Pro Thr Pro Ala Pro Thr Thr

180 185 190

Arg Thr Pro Ser Pro Gln Ser Ser Ser Arg Thr Gln Pro Thr Pro Pro

195 200 205

Ile Ile Leu Pro Ser Ile Asn Lys Ala Tyr Met Phe Glu Pro Gln Gly

210 215 220

Pro Lys Pro Ile Gln Gly Tyr Asn Asp Trp Leu Glu Glu Tyr Thr Ser

225 230 235 240

Cys Lys Phe Arg Asp Arg Pro Pro Arg Met Leu His Thr Asp Leu Pro

245 250 255

Phe Tyr Pro Trp Ala Pro Lys Pro Gln Asp Gln Val Arg Val Thr Phe

260 265 270

Lys Leu Asn Phe Gln

275

<210> 37

<211> 173

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 37

Met Trp Gln Pro Pro Ala His Asn Val Pro Gly Ile Glu Arg Asn Trp

1. 5 10 15

Thr Thr Gln Glu Ala Ser Gln Arg His Gln Arg Pro Arg Pro Gly Lys

20 25 30

Ala Lys Arg Lys Leu Thr Phe Arg Ser Pro Ala Ala Thr Pro Val Gly

35 40 45

Pro Leu Gln Pro Arg Asp Ala Lys Leu Arg Arg Arg Asp Ala Gly Ala

50 55 60

Gly Val Gly Thr Arg Pro Thr Thr Pro Pro Ala Pro Arg Ala Ala Ser

65 70 75 80

Thr Pro Thr Pro Ala Pro Thr Thr Arg Thr Pro Ser Pro Gln Ser Ser

85 90 95

Ser Arg Thr Gln Pro Thr Pro Pro Ile Ile Leu Pro Ser Ile Asn Lys

100 105 110

Ala Tyr Met Phe Glu Pro Gln Gly Pro Lys Pro Ile Gln Gly Tyr Asn

115 120 125

Asp Trp Leu Glu Glu Tyr Thr Ser Cys Lys Phe Arg Asp Arg Pro Pro

130 135 140

Arg Met Leu His Thr Asp Leu Pro Phe Tyr Pro Trp Ala Pro Lys Pro

145 150 155 160

Gln Asp Gln Val Arg Val Thr Phe Lys Leu Asn Phe Gln

165 170

<210> 38

<211> 736

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 38

Met Ala Trp Gly Phe Trp Gly Arg Arg Arg Arg Trp Arg Arg Trp Arg

1. 5 10 15

Ala Arg Arg Arg Arg Trp Arg Pro Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro

20 25 30

Ala Arg Arg Phe Arg Ala Arg Arg Arg Val Arg Arg Arg Gly Gly Arg

35 40 45

Trp Arg Arg Arg Tyr Arg Lys Trp Arg Arg Gly Arg Arg Arg Arg Thr

50 55 60

His Arg Lys Lys Ile Ile Ile Lys Gln Trp Gln Pro Asn Phe Ile Arg

65 70 75 80

Arg Cys Tyr Ile Ile Gly Cys Leu Pro Leu Val Phe Cys Gly Glu Asn

85 90 95

Thr Thr Ala Gln Asn Tyr Ala Thr His Ser Asp Asp Met Ile Ser Lys

100 105 110

Gly Pro Tyr Gly Gly Gly Met Thr Thr Thr Lys Phe Thr Leu Arg Ile

115 120 125

Leu Tyr Asp Glu Phe Thr Arg Phe Met Asn Phe Trp Thr Val Ser Asn

130 135 140

Glu Asp Leu Asp Leu Cys Arg Tyr Val Gly Cys Lys Leu Ile Phe Phe

145 150 155 160

Lys His Pro Thr Val Asp Phe Met Val Gln Ile Asn Thr Gln Pro Pro

165 170 175

Phe Leu Asp Thr Ser Leu Thr Ala Ala Ser Ile His Pro Gly Ile Met

180 185 190

Met Leu Ser Lys Arg Arg Ile Leu Ile Pro Ser Leu Lys Thr Arg Pro

195 200 205

Ser Arg Lys His Arg Val Val Val Arg Val Gly Ala Pro Arg Leu Phe

210 215 220

Gln Asp Lys Trp Tyr Pro Gln Ser Asp Leu Cys Asp Thr Val Leu Leu

225 230 235 240

Ser Ile Phe Ala Thr Ala Arg Asp Leu Gln Tyr Pro Phe Gly Ser Pro

245 250 255

Leu Thr Asp Asn Pro Cys Val Asn Phe Gln Ile Leu Gly Pro Gln Tyr

260 265 270

Lys Lys His Leu Ser Ile Ser Ser Thr Met Asp Asp Thr Asn Lys Gln

275 280 285

His Tyr Asn Ser Asn Leu Phe Asn Lys Thr Ala Leu Tyr Asn Thr Phe

290 295 300

Gln Thr Ile Ala Arg Leu Lys Glu Thr Gly Gln Thr Ala Asn Ile Ser

305 310 315 320

Pro Ser Trp Ser Glu Val Gln Asn Thr Lys Leu Leu Asp His Thr Gly

325 330 335

Ala Asn Ala Thr Ala Ser Arg Asp Thr Trp Tyr Lys Gly Asn Thr Tyr

340 345 350

Asn Asp Tyr Ile Gln Gln Leu Ala Glu Lys Thr Arg Glu Arg Phe Lys

355 360 365

Lys Ala Thr Met Ser Ala Leu Pro Asn Tyr Pro Thr Ile Met Ser Thr

370 375 380

Asp Leu Tyr Glu Tyr His Ser Gly Ile Tyr Ser Ser Ile Phe Leu Ser

385 390 395 400

Ala Gly Arg Ser Tyr Phe Glu Thr Thr Gly Ala Tyr Ser Asp Ile Ile

405 410 415

Tyr Asn Pro Leu Thr Asp Lys Gly Thr Gly Asn Ile Ile Trp Ile Asp

420 425 430

Tyr Leu Thr Lys Asp Asp Thr Ile Phe Val Lys Asn Lys Ser Lys Cys

435 440 445

Glu Ile Met Asp Met Pro Leu Trp Ala Ala Gly Thr Gly Tyr Thr Glu

450 455 460

Phe Cys Ala Lys Tyr Thr Gly Asp Ser Ala Ile Ile Tyr Asn Ala Arg

465 470 475 480

Ile Leu Ile Arg Cys Pro Tyr Thr Glu Pro Met Leu Ile Asp His Ser

485 490 495

Asp Pro Asn Lys Gly Phe Val Pro Tyr Ser Phe Asn Phe Gly Asn Gly

500 505 510

Lys Met Pro Gly Gly Ser Ser Asn Val Pro Ile Arg Met Arg Ala Lys

515 520 525

Trp Tyr Val Asn Ile Phe His Gln Lys Glu Val Leu Glu Ser Ile Val

530 535 540

Gln Ser Gly Pro Phe Gly Tyr Arg Gly Asp Ile Lys Ser Ala Val Leu

545 550 555 560

Ser Met Lys Tyr Arg Phe His Trp Lys Trp Gly Gly Asn Pro Ile Ser

565 570 575

Lys Gln Val Val Arg Asn Pro Cys Ser Asn Ser Ser Thr Ser Ala Ala

580 585 590

His Arg Gly Pro Arg Ser Val Gln Ala Val Asp Pro Lys Tyr Asn Thr

595 600 605

Pro Glu Val Thr Trp His Ser Trp Asp Ile Arg Arg Gly Leu Phe Gly

610 615 620

Lys Ala Gly Ile Lys Arg Met Gln Gln Glu Ser Asp Ala Leu Tyr Val

625 630 635 640

Pro Ala Gly Pro Leu Lys Arg Pro Arg Arg Asp Thr Asn Ala Gln Asp

645 650 655

Pro Glu Lys Gln Asn Glu Ser Ser Arg Phe Gly Val Gln Gln Arg Leu

660 665 670

Pro Trp Val His Ser Ser Gln Glu Thr Gln Ser Ser Glu Glu Glu Thr

675 680 685

Gln Ala Gln Gly Ser Val Gln Asp Gln Leu Leu Leu Gln Leu Arg Glu

690 695 700

Gln Arg Val Leu Arg Leu Gln Leu Gln Gln Leu Ala Pro Gln Val Leu

705 710 715 720

Lys Val Gln Ala Gly His Ser Leu His Pro Leu Leu Ser Ser Gln Ala

725 730 735

<210> 39

<211> 199

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 39

Met Ala Trp Gly Phe Trp Gly Arg Arg Arg Arg Trp Arg Arg Trp Arg

1. 5 10 15

Ala Arg Arg Arg Arg Trp Arg Pro Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro

20 25 30

Ala Arg Arg Phe Arg Ala Arg Arg Arg Val Val Arg Asn Pro Cys Ser

35 40 45

Asn Ser Ser Thr Ser Ala Ala His Arg Gly Pro Arg Ser Val Gln Ala

50 55 60

Val Asp Pro Lys Tyr Asn Thr Pro Glu Val Thr Trp His Ser Trp Asp

65 70 75 80

Ile Arg Arg Gly Leu Phe Gly Lys Ala Gly Ile Lys Arg Met Gln Gln

85 90 95

Glu Ser Asp Ala Leu Tyr Val Pro Ala Gly Pro Leu Lys Arg Pro Arg

100 105 110

Arg Asp Thr Asn Ala Gln Asp Pro Glu Lys Gln Asn Glu Ser Ser Arg

115 120 125

Phe Gly Val Gln Gln Arg Leu Pro Trp Val His Ser Ser Gln Glu Thr

130 135 140

Gln Ser Ser Glu Glu Glu Thr Gln Ala Gln Gly Ser Val Gln Asp Gln

145 150 155 160

Leu Leu Leu Gln Leu Arg Glu Gln Arg Val Leu Arg Leu Gln Leu Gln

165 170 175

Gln Leu Ala Pro Gln Val Leu Lys Val Gln Ala Gly His Ser Leu His

180 185 190

Pro Leu Leu Ser Ser Gln Ala

195

<210> 40

<211> 141

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеновирус

<400> 40

Met Ala Trp Gly Phe Trp Gly Arg Arg Arg Arg Trp Arg Arg Trp Arg

1. 5 10 15

Ala Arg Arg Arg Arg Trp Arg Pro Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro

20 25 30

Ala Arg Arg Phe Arg Ala Arg Arg Arg Asp His Ser Arg Gly Leu Ala

35 40 45

Glu Thr Pro Thr Pro Lys Thr Arg Lys Ser Lys Thr Lys Ala His Val

50 55 60

Ser Glu Ser Ser Ser Asp Ser Arg Gly Ser Thr Pro Ala Lys Arg Arg

65 70 75 80

Lys Ala Pro Lys Lys Arg Arg Arg Arg Arg Gly Arg Tyr Lys Thr Asn

85 90 95

Tyr Ser Ser Ser Ser Glu Ser Ser Glu Tyr Ser Asp Ser Ser Ser Asn

100 105 110

Asn Ser His Pro Lys Ser Ser Lys Phe Lys Gln Asp Thr Ala Tyr Thr

115 120 125

Pro Tyr Tyr Pro Pro Lys His Lys Gln Ser Leu Tyr Val

130 135 140

<210> 41

<211> 2979

<212> ДНК

<213> TTV-подобный мини-вирус

<400> 41

taataaatat tcaacaggaa aaccacctaa tttaaattgc cgaccacaaa ccgtcactta 60

gttccccttt ttgcaacaac ttctgctttt ttccaactgc cggaaaacca cataatttgc 120

atggctaacc acaaactgat atgctaatta acttccacaa aacaacttcc ccttttaaaa 180

ccacacctac aaattaatta ttaaacacag tcacatcctg ggaggtacta ccacactata 240

ataccaagtg cacttccgaa tggctgagtt tatgccgcta gacggagaac gcatcagtta 300

ctgactgcgg actgaacttg ggcgggtgcc gaaggtgagt gaaaccaccg aagtcaaggg 360

gcaattcggg ctagttcagt ctagcggaac gggcaagaaa cttaaaatta ttttattttt 420

cagatgagcg actgctttaa accaacatgc tacaacaaca aaacaaagca aactcactgg 480

attaataacc tgcatttaac ccacgacctg atctgcttct gcccaacacc aactagacac 540

ttattactag ctttagcaga acaacaagaa acaattgaag tgtctaaaca agaaaaagaa 600

aaaataacaa gatgccttat tactacagaa gaagacggta caactacaga cgtcctagat 660

ggtatggacg aggttggatt agacgccctt ttcgcagaag atttcgaaga aaaagaaggg 720

taagacctac ttatactact attcctctaa agcaatggca accgccatat aaaagaacat 780

gctatataaa aggacaagac tgtttaatat actatagcaa cttaagactg ggaatgaata 840

gtacaatgta tgaaaaaagt attgtacctg tacattggcc gggagggggt tctttttctg 900

taagcatgtt aactttagat gccttgtatg atatacataa actttgtaga aactggtgga 960

catccacaaa ccaagactta ccactagtaa gatataaagg atgcaaaata acattttatc 1020

aaagcacatt tacagactac atagtaagaa tacatacaga actaccagct aacagtaaca 1080

aactaacata cccaaacaca catccactaa tgatgatgat gtctaagtac aaacacatta 1140

tacctagtag acaaacaaga agaaaaaaga aaccatacac aaaaatattt gtaaaaccac 1200

ctccgcaatt tgaaaacaaa tggtactttg ctacagacct ctacaaaatt ccattactac 1260

aaatacactg cacagcatgc aacttacaaa acccatttgt aaaaccagac aaattatcaa 1320

acaatgttac attatggtca ctaaacacca taagcataca aaatagaaac atgtcagtgg 1380

atcaaggaca atcatggcca tttaaaatac taggaacaca aagcttttat ttttactttt 1440

acaccggagc aaacctacca ggtgacacaa cacaaatacc agtagcagac ctattaccac 1500

taacaaaccc aagaataaac agaccaggac aatcactaaa tgaggcaaaa attacagacc 1560

atattacttt cacagaatac aaaaacaaat ttacaaatta ttggggtaac ccatttaata 1620

aacacattca agaacaccta gatatgatac tatactcact aaaaagtcca gaagcaataa 1680

aaaacgaatg gacaacagaa aacatgaaat ggaaccaatt aaacaatgca ggaacaatgg 1740

cattaacacc atttaacgag ccaatattca cacaaataca atataaccca gatagagaca 1800

caggagaaga cactcaatta tacctactct ctaacgctac aggaacagga tgggacccac 1860

caggaattcc agaattaata ctagaaggat ttccactatg gttaatatat tggggatttg 1920

cagactttca aaaaaaccta aaaaaagtaa caaacataga cacaaattac atgttagtag 1980

caaaaacaaa atttacacaa aaacctggca cattctactt agtaatacta aatgacacct 2040

ttgtagaagg caatagccca tatgaaaaac aacctttacc tgaagacaac attaaatggt 2100

acccacaagt acaataccaa ttagaagcac aaaacaaact actacaaact gggccattta 2160

caccaaacat acaaggacaa ctatcagaca atatatcaat gttttataaa ttttacttta 2220

aatggggagg aagcccacca aaagcaatta atgttgaaaa tcctgcccac cagattcaat 2280

atcccatacc ccgtaacgag catgaaacaa cttcgttaca gagtccaggg gaagccccag 2340

aatccatctt atactccttc gactatagac acgggaacta cacaacaaca gctttgtcac 2400

gaattagcca agactgggca cttaaagaca ctgtttctaa aattacagag ccagatcgac 2460

agcaactgct caaacaagcc ctcgaatgcc tgcaaatctc ggaagaaacg caggagaaaa 2520

aagaaaaaga agtacagcag ctcatcagca acctcagaca gcagcagcag ctgtacagag 2580

agcgaataat atcattatta aaggaccaat aacttttaac tgtgtaaaaa aggtgaaatt 2640

gtttgatgat aaaccaaaaa accgtagatt tacacctgag gaatttgaaa ctgagttaca 2700

aatagcaaaa tggttaaaga gacccccaag atcctttgta aatgatcctc ccttttaccc 2760

atggttacca cctgaacctg ttgtaaactt taagcttaat tttactgaat aaaggccagc 2820

attaattcac ttaaggagtc tgtttattta agttaaacct taataaacgg tcaccgcctc 2880

cctaatacgc aggcgcagaa agggggctcc gcccccttta acccccaggg ggctccgccc 2940

cctgaaaccc ccaagggggc tacgccccct tacaccccc 2979

<210> 42

<211> 99

<212> БЕЛОК

<213> TTV-подобный мини-вирус

<400> 42

Met Ser Asp Cys Phe Lys Pro Thr Cys Tyr Asn Asn Lys Thr Lys Gln

1. 5 10 15

Thr His Trp Ile Asn Asn Leu His Leu Thr His Asp Leu Ile Cys Phe

20 25 30

Cys Pro Thr Pro Thr Arg His Leu Leu Leu Ala Leu Ala Glu Gln Gln

35 40 45

Glu Thr Ile Glu Val Ser Lys Gln Glu Lys Glu Lys Ile Thr Arg Cys

50 55 60

Leu Ile Thr Thr Glu Glu Asp Gly Thr Thr Thr Asp Val Leu Asp Gly

65 70 75 80

Met Asp Glu Val Gly Leu Asp Ala Leu Phe Ala Glu Asp Phe Glu Glu

85 90 95

Lys Glu Gly

<210> 43

<211> 203

<212> БЕЛОК

<213> TTV-подобный мини-вирус

<400> 43

Met Ser Asp Cys Phe Lys Pro Thr Cys Tyr Asn Asn Lys Thr Lys Gln

1. 5 10 15

Thr His Trp Ile Asn Asn Leu His Leu Thr His Asp Leu Ile Cys Phe

20 25 30

Cys Pro Thr Pro Thr Arg His Leu Leu Leu Ala Leu Ala Glu Gln Gln

35 40 45

Glu Thr Ile Glu Val Ser Lys Gln Glu Lys Glu Lys Ile Thr Arg Cys

50 55 60

Leu Ile Thr Thr Glu Glu Asp Gly Thr Thr Thr Asp Val Leu Asp Gly

65 70 75 80

Met Asp Glu Val Gly Leu Asp Ala Leu Phe Ala Glu Asp Phe Glu Glu

85 90 95

Lys Glu Gly Phe Asn Ile Pro Tyr Pro Val Thr Ser Met Lys Gln Leu

100 105 110

Arg Tyr Arg Val Gln Gly Lys Pro Gln Asn Pro Ser Tyr Thr Pro Ser

115 120 125

Thr Ile Asp Thr Gly Thr Thr Gln Gln Gln Leu Cys His Glu Leu Ala

130 135 140

Lys Thr Gly His Leu Lys Thr Leu Phe Leu Lys Leu Gln Ser Gln Ile

145 150 155 160

Asp Ser Asn Cys Ser Asn Lys Pro Ser Asn Ala Cys Lys Ser Arg Lys

165 170 175

Lys Arg Arg Arg Lys Lys Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Ser Ala Thr

180 185 190

Ser Asp Ser Ser Ser Ser Cys Thr Glu Ser Glu

195 200

<210> 44

<211> 219

<212> БЕЛОК

<213> TTV-подобный мини-вирус

<400> 44

Met Ser Asp Cys Phe Lys Pro Thr Cys Tyr Asn Asn Lys Thr Lys Gln

1. 5 10 15

Thr His Trp Ile Asn Asn Leu His Leu Thr His Asp Leu Ile Cys Phe

20 25 30

Cys Pro Thr Pro Thr Arg His Leu Leu Leu Ala Leu Ala Glu Gln Gln

35 40 45

Glu Thr Ile Glu Val Ser Lys Gln Glu Lys Glu Lys Ile Thr Arg Cys

50 55 60

Leu Ile Thr Thr Glu Glu Asp Gly Thr Thr Thr Asp Val Leu Asp Gly

65 70 75 80

Met Asp Glu Val Gly Leu Asp Ala Leu Phe Ala Glu Asp Phe Glu Glu

85 90 95

Lys Glu Gly Ala Arg Ser Thr Ala Thr Ala Gln Thr Ser Pro Arg Met

100 105 110

Pro Ala Asn Leu Gly Arg Asn Ala Gly Glu Lys Arg Lys Arg Ser Thr

115 120 125

Ala Ala His Gln Gln Pro Gln Thr Ala Ala Ala Ala Val Gln Arg Ala

130 135 140

Asn Asn Ile Ile Ile Lys Gly Pro Ile Thr Phe Asn Cys Val Lys Lys

145 150 155 160

Val Lys Leu Phe Asp Asp Lys Pro Lys Asn Arg Arg Phe Thr Pro Glu

165 170 175

Glu Phe Glu Thr Glu Leu Gln Ile Ala Lys Trp Leu Lys Arg Pro Pro

180 185 190

Arg Ser Phe Val Asn Asp Pro Pro Phe Tyr Pro Trp Leu Pro Pro Glu

195 200 205

Pro Val Val Asn Phe Lys Leu Asn Phe Thr Glu

210 215

<210> 45

<211> 666

<212> БЕЛОК

<213> TTV-подобный мини-вирус

<400> 45

Met Pro Tyr Tyr Tyr Arg Arg Arg Arg Tyr Asn Tyr Arg Arg Pro Arg

1. 5 10 15

Trp Tyr Gly Arg Gly Trp Ile Arg Arg Pro Phe Arg Arg Arg Phe Arg

20 25 30

Arg Lys Arg Arg Val Arg Pro Thr Tyr Thr Thr Ile Pro Leu Lys Gln

35 40 45

Trp Gln Pro Pro Tyr Lys Arg Thr Cys Tyr Ile Lys Gly Gln Asp Cys

50 55 60

Leu Ile Tyr Tyr Ser Asn Leu Arg Leu Gly Met Asn Ser Thr Met Tyr

65 70 75 80

Glu Lys Ser Ile Val Pro Val His Trp Pro Gly Gly Gly Ser Phe Ser

85 90 95

Val Ser Met Leu Thr Leu Asp Ala Leu Tyr Asp Ile His Lys Leu Cys

100 105 110

Arg Asn Trp Trp Thr Ser Thr Asn Gln Asp Leu Pro Leu Val Arg Tyr

115 120 125

Lys Gly Cys Lys Ile Thr Phe Tyr Gln Ser Thr Phe Thr Asp Tyr Ile

130 135 140

Val Arg Ile His Thr Glu Leu Pro Ala Asn Ser Asn Lys Leu Thr Tyr

145 150 155 160

Pro Asn Thr His Pro Leu Met Met Met Met Ser Lys Tyr Lys His Ile

165 170 175

Ile Pro Ser Arg Gln Thr Arg Arg Lys Lys Lys Pro Tyr Thr Lys Ile

180 185 190

Phe Val Lys Pro Pro Pro Gln Phe Glu Asn Lys Trp Tyr Phe Ala Thr

195 200 205

Asp Leu Tyr Lys Ile Pro Leu Leu Gln Ile His Cys Thr Ala Cys Asn

210 215 220

Leu Gln Asn Pro Phe Val Lys Pro Asp Lys Leu Ser Asn Asn Val Thr

225 230 235 240

Leu Trp Ser Leu Asn Thr Ile Ser Ile Gln Asn Arg Asn Met Ser Val

245 250 255

Asp Gln Gly Gln Ser Trp Pro Phe Lys Ile Leu Gly Thr Gln Ser Phe

260 265 270

Tyr Phe Tyr Phe Tyr Thr Gly Ala Asn Leu Pro Gly Asp Thr Thr Gln

275 280 285

Ile Pro Val Ala Asp Leu Leu Pro Leu Thr Asn Pro Arg Ile Asn Arg

290 295 300

Pro Gly Gln Ser Leu Asn Glu Ala Lys Ile Thr Asp His Ile Thr Phe

305 310 315 320

Thr Glu Tyr Lys Asn Lys Phe Thr Asn Tyr Trp Gly Asn Pro Phe Asn

325 330 335

Lys His Ile Gln Glu His Leu Asp Met Ile Leu Tyr Ser Leu Lys Ser

340 345 350

Pro Glu Ala Ile Lys Asn Glu Trp Thr Thr Glu Asn Met Lys Trp Asn

355 360 365

Gln Leu Asn Asn Ala Gly Thr Met Ala Leu Thr Pro Phe Asn Glu Pro

370 375 380

Ile Phe Thr Gln Ile Gln Tyr Asn Pro Asp Arg Asp Thr Gly Glu Asp

385 390 395 400

Thr Gln Leu Tyr Leu Leu Ser Asn Ala Thr Gly Thr Gly Trp Asp Pro

405 410 415

Pro Gly Ile Pro Glu Leu Ile Leu Glu Gly Phe Pro Leu Trp Leu Ile

420 425 430

Tyr Trp Gly Phe Ala Asp Phe Gln Lys Asn Leu Lys Lys Val Thr Asn

435 440 445

Ile Asp Thr Asn Tyr Met Leu Val Ala Lys Thr Lys Phe Thr Gln Lys

450 455 460

Pro Gly Thr Phe Tyr Leu Val Ile Leu Asn Asp Thr Phe Val Glu Gly

465 470 475 480

Asn Ser Pro Tyr Glu Lys Gln Pro Leu Pro Glu Asp Asn Ile Lys Trp

485 490 495

Tyr Pro Gln Val Gln Tyr Gln Leu Glu Ala Gln Asn Lys Leu Leu Gln

500 505 510

Thr Gly Pro Phe Thr Pro Asn Ile Gln Gly Gln Leu Ser Asp Asn Ile

515 520 525

Ser Met Phe Tyr Lys Phe Tyr Phe Lys Trp Gly Gly Ser Pro Pro Lys

530 535 540

Ala Ile Asn Val Glu Asn Pro Ala His Gln Ile Gln Tyr Pro Ile Pro

545 550 555 560

Arg Asn Glu His Glu Thr Thr Ser Leu Gln Ser Pro Gly Glu Ala Pro

565 570 575

Glu Ser Ile Leu Tyr Ser Phe Asp Tyr Arg His Gly Asn Tyr Thr Thr

580 585 590

Thr Ala Leu Ser Arg Ile Ser Gln Asp Trp Ala Leu Lys Asp Thr Val

595 600 605

Ser Lys Ile Thr Glu Pro Asp Arg Gln Gln Leu Leu Lys Gln Ala Leu

610 615 620

Glu Cys Leu Gln Ile Ser Glu Glu Thr Gln Glu Lys Lys Glu Lys Glu

625 630 635 640

Val Gln Gln Leu Ile Ser Asn Leu Arg Gln Gln Gln Gln Leu Tyr Arg

645 650 655

Glu Arg Ile Ile Ser Leu Leu Lys Asp Gln

660 665

<210> 46

<211> 148

<212> БЕЛОК

<213> TTV-подобный мини-вирус

<400> 46

Met Pro Tyr Tyr Tyr Arg Arg Arg Arg Tyr Asn Tyr Arg Arg Pro Arg

1. 5 10 15

Trp Tyr Gly Arg Gly Trp Ile Arg Arg Pro Phe Arg Arg Arg Phe Arg

20 25 30

Arg Lys Arg Arg Ile Gln Tyr Pro Ile Pro Arg Asn Glu His Glu Thr

35 40 45

Thr Ser Leu Gln Ser Pro Gly Glu Ala Pro Glu Ser Ile Leu Tyr Ser

50 55 60

Phe Asp Tyr Arg His Gly Asn Tyr Thr Thr Thr Ala Leu Ser Arg Ile

65 70 75 80

Ser Gln Asp Trp Ala Leu Lys Asp Thr Val Ser Lys Ile Thr Glu Pro

85 90 95

Asp Arg Gln Gln Leu Leu Lys Gln Ala Leu Glu Cys Leu Gln Ile Ser

100 105 110

Glu Glu Thr Gln Glu Lys Lys Glu Lys Glu Val Gln Gln Leu Ile Ser

115 120 125

Asn Leu Arg Gln Gln Gln Gln Leu Tyr Arg Glu Arg Ile Ile Ser Leu

130 135 140

Leu Lys Asp Gln

145

<210> 47

<211> 82

<212> БЕЛОК

<213> TTV-подобный мини-вирус

<400> 47

Met Pro Tyr Tyr Tyr Arg Arg Arg Arg Tyr Asn Tyr Arg Arg Pro Arg

1. 5 10 15

Trp Tyr Gly Arg Gly Trp Ile Arg Arg Pro Phe Arg Arg Arg Phe Arg

20 25 30

Arg Lys Arg Arg Ser Gln Ile Asp Ser Asn Cys Ser Asn Lys Pro Ser

35 40 45

Asn Ala Cys Lys Ser Arg Lys Lys Arg Arg Arg Lys Lys Lys Lys Lys

50 55 60

Tyr Ser Ser Ser Ser Ala Thr Ser Asp Ser Ser Ser Ser Cys Thr Glu

65 70 75 80

Ser Glu

<210> 48

<211> 3242

<212> ДНК

<213> Торкутеномидивирус 1

<400> 48

aggtggagac tcttaagcta tataaccaag tggggtggcg aatggctgag tttaccccgc 60

tagacggtgc agggaccgga tcgagcgcag cgaggaggtc cccggctgcc cgtgggcggg 120

agcccgaggt gagtgaaacc accgaggtct aggggcaatt cgggctaggg cagtctagcg 180

gaacgggcaa gaaacttaaa aatatttctt ttacagatgc aaaacctatc agccaaagac 240

ttctacaaac catgcagata caactgtgaa actaaaaacc aaatgtggat gtctggcatt 300

gctgactccc atgacagttg gtgtgactgt gatactcctt ttgctcacct cctggctagt 360

atttttcctc ctggtcacac agatcgcaca cgaaccatcc aagaaatact taccagagat 420

tttaggaaaa catgcctttc tggtggggcc gacgcaacaa attctggtat ggccgaaact 480

atagaagaaa aaagagaaga tttccaaaaa gaagaaaaag aagattttac agaagaacaa 540

aatatagaag acctgctcgc cgccgtcgca gacgcagaag gaaggtaaga agaaaaaaaa 600

aaactcttat agtaagacaa tggcagccag actctattgt actctgtaaa attaaagggt 660

atgactctat aatatgggga gctgaaggca cacagtttca atgttctaca catgaaatgt 720

atgaatatac aagacaaaag taccctgggg gaggaggatt tggtgtacaa ctttacagct 780

tagagtattt gtatgaccaa tggaaactta gaaataatat atggactaaa acaaatcaac 840

tcaaagattt gtgtagatac ttaaaatgtg ttatgacctt ttacagacac caacacatag 900

attttgtaat tgtatatgaa agacaacccc catttgaaat agataaacta acatacatga 960

aatatcatcc atatatgtta ttacaaagaa agcataaaat aattttacct agtcaaacaa 1020

ctaatcctag aggtaaatta aaaaaaaaga aaactattaa acctcccaaa caaatgctca 1080

gcaaatggtt ttttcaacaa caatttgcta aatatgatct actacttatt gctgcagcag 1140

catgtagttt aagataccct agaataggct gctgcaatga aaatagaatg ataaccttat 1200

actgtttaaa tactaaattt tatcaagata cagaatgggg aactacaaaa caggcccccc 1260

actactttaa accatatgca acaattaata aatccatgat atttgtctct aactatggag 1320

gtaaaaaaac agaatataac ataggccaat ggatagaaac agatatacct ggagaaggta 1380

atctagcaag atactacaga tcaataagta aagaaggagg ttacttttca cctaaaatac 1440

tgcaagcata tcaaacaaaa gtaaagtctg tagactacaa acctttacca attgttttag 1500

gtagatataa cccagcaata gatgatggaa aaggcaacaa aatttactta caaactataa 1560

tgaatggcca ttggggccta cctcaaaaaa caccagatta tataatagaa gaggtccctc 1620

tttggctagg cttctgggga tactataact acttaaaaca aacaagaact gaagctatat 1680

ttccactaca catgtttgta gtgcaaagca aatacattca aacacaacaa acagaaacac 1740

ctaacaattt ttgggcattt atagacaaca gctttataca gggcaaaaac ccatgggact 1800

cagttattac ttactcagaa caaaagctat ggtttcctac agttgcatgg caactaaaaa 1860

ccataaatgc tatttgtgaa agtggaccat atgtacctaa actagacaat caaacatata 1920

gtacctggga actagcaact cattactcat ttcactttaa atggggtggt ccacagatat 1980

cagaccaacc agttgaagac ccaggaaaca aaaacaaata tgatgtgccc gatacaatca 2040

aagaagcatt acaaattgtt aacccagcaa aaaacattgc tgccacgatg ttccatgact 2100

gggactacag acggggttgc attacatcaa cagctattaa aagaatgcaa caaaacctcc 2160

caactgattc atctctcgaa tctgattcag actcagaacc agcacccaag aaaaaaagac 2220

tactaccagt cctccacgac ccacaaaaga aaacggaaaa gatcaaccaa tgtctcctct 2280

ctctctgcga agaaagtaca tgccaggagc aggaaacgga ggaaaacatc ctcaagctca 2340

tccagcagca gcagcagcag cagcagaaac tcaagcacaa cctcttagta ctaatcaagg 2400

acttaaaagt gaaacaaaga ttattacaac tacaaacggg ggtactagaa taacccttac 2460

cagatttaaa ccaggatttg agcaagaaac tgaaaaagag ttagcacaag catttaacag 2520

accccctaga ctgttcaaag aagataaacc cttttacccc tggctaccca gatttacacc 2580

ccttgtaaac tttcacctta attttaaagg ctaggcctac actgctcact tagtggtgta 2640

tgtttattaa agtttgcacc ccagaaaaat tgtaaaataa aaaaaaaaaa aaaaaataaa 2700

aaattgcaaa aattcggcgc tcgcgcgcgc tgcgcgcgcg agcgccgtca cgcgccggcg 2760

ctcgcgcgcc gcgcgtatgt gctaacacac cacgcaccta gattggggtg cgcgcgtagc 2820

gcgcgcaccc caatgcgccc cgccctcgtt ccgacccgct tgcgcgggtc ggaccacttc 2880

gggctcgggg gggcgcgcct gcggcgctta tttactaaac agactccgag tcgccattgg 2940

gcccccccta agctccgccc ccctcatgaa tattcataaa ggaaaccaca aaattagaat 3000

tgccgaccac aaactgccat atgctaatta gttccccttt tacacagtaa aaaggggaag 3060

tgggggggca gagccccccc acaccccccg cggggggggc agagcccccc ccgcaccccc 3120

cctacgtcac aggccacgcc cccgccgcca tcttgggtgc ggcagggcgg ggactaaaat 3180

ggcgggaccc aatcatttta tactttcact ttccaattaa aacccgccac gtcacacaaa 3240

ag 3242

<210> 49

<211> 101

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеномидивирус 1

<400> 49

Met Trp Met Ser Gly Ile Ala Asp Ser His Asp Ser Trp Cys Asp Cys

1. 5 10 15

Asp Thr Pro Phe Ala His Leu Leu Ala Ser Ile Phe Pro Pro Gly His

20 25 30

Thr Asp Arg Thr Arg Thr Ile Gln Glu Ile Leu Thr Arg Asp Phe Arg

35 40 45

Lys Thr Cys Leu Ser Gly Gly Ala Asp Ala Thr Asn Ser Gly Met Ala

50 55 60

Glu Thr Ile Glu Glu Lys Arg Glu Asp Phe Gln Lys Glu Glu Lys Glu

65 70 75 80

Asp Phe Thr Glu Glu Gln Asn Ile Glu Asp Leu Leu Ala Ala Val Ala

85 90 95

Asp Ala Glu Gly Arg

100

<210> 50

<211> 237

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеномидивирус 1

<400> 50

Met Trp Met Ser Gly Ile Ala Asp Ser His Asp Ser Trp Cys Asp Cys

1. 5 10 15

Asp Thr Pro Phe Ala His Leu Leu Ala Ser Ile Phe Pro Pro Gly His

20 25 30

Thr Asp Arg Thr Arg Thr Ile Gln Glu Ile Leu Thr Arg Asp Phe Arg

35 40 45

Lys Thr Cys Leu Ser Gly Gly Ala Asp Ala Thr Asn Ser Gly Met Ala

50 55 60

Glu Thr Ile Glu Glu Lys Arg Glu Asp Phe Gln Lys Glu Glu Lys Glu

65 70 75 80

Asp Phe Thr Glu Glu Gln Asn Ile Glu Asp Leu Leu Ala Ala Val Ala

85 90 95

Asp Ala Glu Gly Arg Tyr Gln Thr Asn Gln Leu Lys Thr Gln Glu Thr

100 105 110

Lys Thr Asn Met Met Cys Pro Ile Gln Ser Lys Lys His Tyr Lys Leu

115 120 125

Leu Thr Gln Gln Lys Thr Leu Leu Pro Arg Cys Ser Met Thr Gly Thr

130 135 140

Thr Asp Gly Val Ala Leu His Gln Gln Leu Leu Lys Glu Cys Asn Lys

145 150 155 160

Thr Ser Gln Leu Ile His Leu Ser Asn Leu Ile Gln Thr Gln Asn Gln

165 170 175

His Pro Arg Lys Lys Asp Tyr Tyr Gln Ser Ser Thr Thr His Lys Arg

180 185 190

Lys Arg Lys Arg Ser Thr Asn Val Ser Ser Leu Ser Ala Lys Lys Val

195 200 205

His Ala Arg Ser Arg Lys Arg Arg Lys Thr Ser Ser Ser Ser Ser Ser

210 215 220

Ser Ser Ser Ser Ser Ser Arg Asn Ser Ser Thr Thr Ser

225 230 235

<210> 51

<211> 239

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеномидивирус 1

<400> 51

Met Trp Met Ser Gly Ile Ala Asp Ser His Asp Ser Trp Cys Asp Cys

1. 5 10 15

Asp Thr Pro Phe Ala His Leu Leu Ala Ser Ile Phe Pro Pro Gly His

20 25 30

Thr Asp Arg Thr Arg Thr Ile Gln Glu Ile Leu Thr Arg Asp Phe Arg

35 40 45

Lys Thr Cys Leu Ser Gly Gly Ala Asp Ala Thr Asn Ser Gly Met Ala

50 55 60

Glu Thr Ile Glu Glu Lys Arg Glu Asp Phe Gln Lys Glu Glu Lys Glu

65 70 75 80

Asp Phe Thr Glu Glu Gln Asn Ile Glu Asp Leu Leu Ala Ala Val Ala

85 90 95

Asp Ala Glu Gly Arg Thr Ser Thr Gln Glu Lys Lys Thr Thr Thr Ser

100 105 110

Pro Pro Arg Pro Thr Lys Glu Asn Gly Lys Asp Gln Pro Met Ser Pro

115 120 125

Leu Ser Leu Arg Arg Lys Tyr Met Pro Gly Ala Gly Asn Gly Gly Lys

130 135 140

His Pro Gln Ala His Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Glu Thr Gln

145 150 155 160

Ala Gln Pro Leu Ser Thr Asn Gln Gly Leu Lys Ser Glu Thr Lys Ile

165 170 175

Ile Thr Thr Thr Asn Gly Gly Thr Arg Ile Thr Leu Thr Arg Phe Lys

180 185 190

Pro Gly Phe Glu Gln Glu Thr Glu Lys Glu Leu Ala Gln Ala Phe Asn

195 200 205

Arg Pro Pro Arg Leu Phe Lys Glu Asp Lys Pro Phe Tyr Pro Trp Leu

210 215 220

Pro Arg Phe Thr Pro Leu Val Asn Phe His Leu Asn Phe Lys Gly

225 230 235

<210> 52

<211> 673

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеномидивирус 1

<400> 52

Met Pro Phe Trp Trp Gly Arg Arg Asn Lys Phe Trp Tyr Gly Arg Asn

1. 5 10 15

Tyr Arg Arg Lys Lys Arg Arg Phe Pro Lys Arg Arg Lys Arg Arg Phe

20 25 30

Tyr Arg Arg Thr Lys Tyr Arg Arg Pro Ala Arg Arg Arg Arg Arg Arg

35 40 45

Arg Arg Lys Val Arg Arg Lys Lys Lys Thr Leu Ile Val Arg Gln Trp

50 55 60

Gln Pro Asp Ser Ile Val Leu Cys Lys Ile Lys Gly Tyr Asp Ser Ile

65 70 75 80

Ile Trp Gly Ala Glu Gly Thr Gln Phe Gln Cys Ser Thr His Glu Met

85 90 95

Tyr Glu Tyr Thr Arg Gln Lys Tyr Pro Gly Gly Gly Gly Phe Gly Val

100 105 110

Gln Leu Tyr Ser Leu Glu Tyr Leu Tyr Asp Gln Trp Lys Leu Arg Asn

115 120 125

Asn Ile Trp Thr Lys Thr Asn Gln Leu Lys Asp Leu Cys Arg Tyr Leu

130 135 140

Lys Cys Val Met Thr Phe Tyr Arg His Gln His Ile Asp Phe Val Ile

145 150 155 160

Val Tyr Glu Arg Gln Pro Pro Phe Glu Ile Asp Lys Leu Thr Tyr Met

165 170 175

Lys Tyr His Pro Tyr Met Leu Leu Gln Arg Lys His Lys Ile Ile Leu

180 185 190

Pro Ser Gln Thr Thr Asn Pro Arg Gly Lys Leu Lys Lys Lys Lys Thr

195 200 205

Ile Lys Pro Pro Lys Gln Met Leu Ser Lys Trp Phe Phe Gln Gln Gln

210 215 220

Phe Ala Lys Tyr Asp Leu Leu Leu Ile Ala Ala Ala Ala Cys Ser Leu

225 230 235 240

Arg Tyr Pro Arg Ile Gly Cys Cys Asn Glu Asn Arg Met Ile Thr Leu

245 250 255

Tyr Cys Leu Asn Thr Lys Phe Tyr Gln Asp Thr Glu Trp Gly Thr Thr

260 265 270

Lys Gln Ala Pro His Tyr Phe Lys Pro Tyr Ala Thr Ile Asn Lys Ser

275 280 285

Met Ile Phe Val Ser Asn Tyr Gly Gly Lys Lys Thr Glu Tyr Asn Ile

290 295 300

Gly Gln Trp Ile Glu Thr Asp Ile Pro Gly Glu Gly Asn Leu Ala Arg

305 310 315 320

Tyr Tyr Arg Ser Ile Ser Lys Glu Gly Gly Tyr Phe Ser Pro Lys Ile

325 330 335

Leu Gln Ala Tyr Gln Thr Lys Val Lys Ser Val Asp Tyr Lys Pro Leu

340 345 350

Pro Ile Val Leu Gly Arg Tyr Asn Pro Ala Ile Asp Asp Gly Lys Gly

355 360 365

Asn Lys Ile Tyr Leu Gln Thr Ile Met Asn Gly His Trp Gly Leu Pro

370 375 380

Gln Lys Thr Pro Asp Tyr Ile Ile Glu Glu Val Pro Leu Trp Leu Gly

385 390 395 400

Phe Trp Gly Tyr Tyr Asn Tyr Leu Lys Gln Thr Arg Thr Glu Ala Ile

405 410 415

Phe Pro Leu His Met Phe Val Val Gln Ser Lys Tyr Ile Gln Thr Gln

420 425 430

Gln Thr Glu Thr Pro Asn Asn Phe Trp Ala Phe Ile Asp Asn Ser Phe

435 440 445

Ile Gln Gly Lys Asn Pro Trp Asp Ser Val Ile Thr Tyr Ser Glu Gln

450 455 460

Lys Leu Trp Phe Pro Thr Val Ala Trp Gln Leu Lys Thr Ile Asn Ala

465 470 475 480

Ile Cys Glu Ser Gly Pro Tyr Val Pro Lys Leu Asp Asn Gln Thr Tyr

485 490 495

Ser Thr Trp Glu Leu Ala Thr His Tyr Ser Phe His Phe Lys Trp Gly

500 505 510

Gly Pro Gln Ile Ser Asp Gln Pro Val Glu Asp Pro Gly Asn Lys Asn

515 520 525

Lys Tyr Asp Val Pro Asp Thr Ile Lys Glu Ala Leu Gln Ile Val Asn

530 535 540

Pro Ala Lys Asn Ile Ala Ala Thr Met Phe His Asp Trp Asp Tyr Arg

545 550 555 560

Arg Gly Cys Ile Thr Ser Thr Ala Ile Lys Arg Met Gln Gln Asn Leu

565 570 575

Pro Thr Asp Ser Ser Leu Glu Ser Asp Ser Asp Ser Glu Pro Ala Pro

580 585 590

Lys Lys Lys Arg Leu Leu Pro Val Leu His Asp Pro Gln Lys Lys Thr

595 600 605

Glu Lys Ile Asn Gln Cys Leu Leu Ser Leu Cys Glu Glu Ser Thr Cys

610 615 620

Gln Glu Gln Glu Thr Glu Glu Asn Ile Leu Lys Leu Ile Gln Gln Gln

625 630 635 640

Gln Gln Gln Gln Gln Lys Leu Lys His Asn Leu Leu Val Leu Ile Lys

645 650 655

Asp Leu Lys Val Lys Gln Arg Leu Leu Gln Leu Gln Thr Gly Val Leu

660 665 670

Glu

<210> 53

<211> 209

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеномидивирус 1

<400> 53

Met Pro Phe Trp Trp Gly Arg Arg Asn Lys Phe Trp Tyr Gly Arg Asn

1. 5 10 15

Tyr Arg Arg Lys Lys Arg Arg Phe Pro Lys Arg Arg Lys Arg Arg Phe

20 25 30

Tyr Arg Arg Thr Lys Tyr Arg Arg Pro Ala Arg Arg Arg Arg Arg Arg

35 40 45

Arg Arg Lys Ile Ser Asp Gln Pro Val Glu Asp Pro Gly Asn Lys Asn

50 55 60

Lys Tyr Asp Val Pro Asp Thr Ile Lys Glu Ala Leu Gln Ile Val Asn

65 70 75 80

Pro Ala Lys Asn Ile Ala Ala Thr Met Phe His Asp Trp Asp Tyr Arg

85 90 95

Arg Gly Cys Ile Thr Ser Thr Ala Ile Lys Arg Met Gln Gln Asn Leu

100 105 110

Pro Thr Asp Ser Ser Leu Glu Ser Asp Ser Asp Ser Glu Pro Ala Pro

115 120 125

Lys Lys Lys Arg Leu Leu Pro Val Leu His Asp Pro Gln Lys Lys Thr

130 135 140

Glu Lys Ile Asn Gln Cys Leu Leu Ser Leu Cys Glu Glu Ser Thr Cys

145 150 155 160

Gln Glu Gln Glu Thr Glu Glu Asn Ile Leu Lys Leu Ile Gln Gln Gln

165 170 175

Gln Gln Gln Gln Gln Lys Leu Lys His Asn Leu Leu Val Leu Ile Lys

180 185 190

Asp Leu Lys Val Lys Gln Arg Leu Leu Gln Leu Gln Thr Gly Val Leu

195 200 205

Glu

<210> 54

<211> 209

<212> БЕЛОК

<213> Торкутеномидивирус 1

<400> 54

Met Pro Phe Trp Trp Gly Arg Arg Asn Lys Phe Trp Tyr Gly Arg Asn

1. 5 10 15

Tyr Arg Arg Lys Lys Arg Arg Phe Pro Lys Arg Arg Lys Arg Arg Phe

20 25 30

Tyr Arg Arg Thr Lys Tyr Arg Arg Pro Ala Arg Arg Arg Arg Arg Arg

35 40 45

Arg Arg Lys Ile Ser Asp Gln Pro Val Glu Asp Pro Gly Asn Lys Asn

50 55 60

Lys Tyr Asp Val Pro Asp Thr Ile Lys Glu Ala Leu Gln Ile Val Asn

65 70 75 80

Pro Ala Lys Asn Ile Ala Ala Thr Met Phe His Asp Trp Asp Tyr Arg

85 90 95

Arg Gly Cys Ile Thr Ser Thr Ala Ile Lys Arg Met Gln Gln Asn Leu

100 105 110

Pro Thr Asp Ser Ser Leu Glu Ser Asp Ser Asp Ser Glu Pro Ala Pro

115 120 125

Lys Lys Lys Arg Leu Leu Pro Val Leu His Asp Pro Gln Lys Lys Thr

130 135 140

Glu Lys Ile Asn Gln Cys Leu Leu Ser Leu Cys Glu Glu Ser Thr Cys

145 150 155 160

Gln Glu Gln Glu Thr Glu Glu Asn Ile Leu Lys Leu Ile Gln Gln Gln

165 170 175

Gln Gln Gln Gln Gln Lys Leu Lys His Asn Leu Leu Val Leu Ile Lys

180 185 190

Asp Leu Lys Val Lys Gln Arg Leu Leu Gln Leu Gln Thr Gly Val Leu

195 200 205

Glu

<210> 55

<211> 25

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (3)..(3)

<223> /замена="Ile"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(10)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (20)..(20)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (24)..(24)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(25)

<223> /примечание="вариантам остатков, указанным в последовательности, не

отдается предпочтение перед остатками в аннотациях вариантов положений»

<400> 55

Leu Ile Leu Arg Gln Trp Gln Pro Xaa Xaa Ile Arg Arg Cys Xaa Ile

1. 5 10 15

Xaa Gly Tyr Xaa Pro Leu Ile Xaa Cys

20 25

<210> 56

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(4)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Любая аминокислота

<400> 56

Asn Tyr Xaa Xaa His Xaa Asp

1. 5

<210> 57

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(5)

<223> Любая аминокислота

<400> 57

Phe Ser Leu Xaa Xaa Leu Tyr Asp Glx

1. 5

<210> 58

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Любая аминокислота

<400> 58

Asn Xaa Trp Thr Xaa Ser Asn Xaa Asp Leu Asp Leu Cys Arg Tyr Xaa

1. 5 10 15

Gly Cys

<210> 59

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (11)..(11)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (13)..(13)

<223> Любая аминокислота

<400> 59

Thr Xaa Pro Ser Xaa His Pro Gly Xaa Met Xaa Leu Xaa Lys His Lys

1. 5 10 15

<210> 60

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Любая аминокислота

<400> 60

Ile Pro Ser Leu Xaa Thr Arg Pro Xaa Gly

1. 5 10

<210> 61

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (16)..(16)

<223> Любая аминокислота

<400> 61

Arg Ile Xaa Pro Pro Xaa Leu Phe Xaa Asp Lys Trp Tyr Phe Gln Xaa

1. 5 10 15

Asp Leu

<210> 62

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Любая аминокислота

<400> 62

Leu Leu Xaa Ile Xaa Ala Thr Ala

1. 5

<210> 63

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(3)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Любая аминокислота

<400> 63

Leu Xaa Xaa Pro Phe Xaa Ser Pro Xaa Thr Asp

1. 5 10

<210> 64

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(5)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (12)..(12)

<223> Любая аминокислота

<400> 64

Tyr Asn Pro Xaa Xaa Asp Lys Gly Xaa Gly Asn Xaa Ile Trp

1. 5 10

<210> 65

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Любая аминокислота

<400> 65

Cys Pro Tyr Thr Glx Pro Xaa Leu

1. 5

<210> 66

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Любая аминокислота

<400> 66

Xaa Phe Gly Xaa Gly Xaa Met Pro

1. 5

<210> 67

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Любая аминокислота

<400> 67

His Gln Xaa Glu Val Xaa Glu Xaa

1. 5

<210> 68

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Любая аминокислота

<400> 68

Lys Tyr Xaa Phe Xaa Phe Xaa Trp Gly Gly Asn Pro

1. 5 10

<210> 69

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Любая аминокислота

<400> 69

His Ser Trp Asp Xaa Arg Arg Gly

1. 5

<210> 70

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Любая аминокислота

<400> 70

Ala Ile Lys Arg Xaa Gln Gln

1. 5

<210> 71

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(6)

<223> Любая аминокислота

<400> 71

Xaa Gln Glx Gln Xaa Xaa Leu Arg

1. 5

<210> 72

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (4)..(4)

<223> /замена="Ile"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(7)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(9)

<223> /примечание="вариантам остатков, указанным в последовательности, не

отдается предпочтение перед остатками в аннотациях вариантов положений»

<400> 72

Pro Arg Xaa Leu Gln Xaa Xaa Asp Pro

1. 5

<210> 73

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Любая аминокислота

<400> 73

His Ser Trp Asp Xaa Arg Arg Gly

1. 5

<210> 74

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Любая аминокислота

<400> 74

Ala Ile Lys Arg Xaa Gln Gln

1. 5

<210> 75

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(5)

<223> Любая аминокислота

<400> 75

Gln Glx Gln Xaa Xaa Leu Arg

1. 5

<210> 76

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Любая аминокислота

<400> 76

Lys Xaa Lys Arg Arg Arg Arg

1. 5

<210> 77

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(7)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(11)

<223> Любая аминокислота

<400> 77

Pro Ile Xaa Ser Leu Xaa Xaa Tyr Lys Xaa Xaa Thr Arg

1. 5 10

<210> 78

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> Любая аминокислота

<400> 78

Leu Ala Xaa Gln Leu Leu Lys Glu Cys Xaa Lys Asn

1. 5 10

<210> 79

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Любая аминокислота

<400> 79

His Leu Asn Xaa Leu Ala

1. 5

<210> 80

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<400> 80

Asp Arg Pro Pro Arg

1. 5

<210> 81

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> Любая аминокислота

<400> 81

Asp Xaa Pro Phe Tyr Pro Trp Xaa Pro

1. 5

<210> 82

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Любая аминокислота

<400> 82

Val Xaa Phe Lys Leu Xaa Phe

1. 5

<210> 83

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (14)..(14)

<223> Любая аминокислота

<400> 83

Trp Xaa Pro Pro Val His Asx Val Xaa Gly Ile Glu Arg Xaa Trp

1. 5 10 15

<210> 84

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> Любая аминокислота

<400> 84

Ala Lys Arg Lys Leu Xaa

1. 5

<210> 85

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(8)

<223> Любая аминокислота

<400> 85

Pro Ser Ser Xaa Asp Trp Xaa Xaa Glu Tyr

1. 5 10

<210> 86

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<400> 86

Asp Arg Pro Pro Arg

1. 5

<210> 87

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<400> 87

Pro Phe Tyr Pro Trp

1. 5

<210> 88

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Любая аминокислота

<400> 88

Asn Val Xaa Phe Lys Leu Xaa Phe

1. 5

<210> 89

<211> 25

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (1)..(1)

<223> /замена="Ile"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(5)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(13)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (15)..(15)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (17)..(17)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (19)..(21)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (22)..(22)

<223> /замена="Ile"

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(25)

<223> /примечание="вариантам остатков, указанным в последовательности, не

отдается предпочтение перед остатками в аннотациях вариантов положений»

<400> 89

Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Gln Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Ile

1. 5 10 15

Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Leu Trp Gln Pro

20 25

<210> 90

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(6)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(11)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (13)..(13)

<223> Любая аминокислота

<400> 90

Asn Xaa Trp Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Arg Tyr

1. 5 10 15

<210> 91

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(5)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> Любая аминокислота

<400> 91

Tyr Asn Pro Xaa Xaa Asp Xaa Gly

1. 5

<210> 92

<211> 456

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 92

atgcactttt ctaggatatc caggaagaaa aggctactgc tactgcacac agtgccaact 60

ccacagaaaa ctctcaaact tttaagaggt atgtggagtc ctcccactga cgatgaacgt 120

gtccgcgagc gaaaatggtt tctcgcaact gtctattctc actctgcttt ctgtggctgc 180

aatgatcctg tcggtcacct ctgtcgcctg gctactctct ctaaccgtcc ggagaacccg 240

ggaccctccg ggggacgtcg tgctccttcg atcggggtcc tacccgctct cccggctgct 300

accgagcagc caggtgatcg agcaccatgg cctatgggtg gtggaggaga cgccgcagaa 360

ggtggaagag atggaggaga aggcccaggt ggagacgccc atggaggacc cgcagacgca 420

gacctgctag acgccgtgga cgccgcggaa cagtaa 456

<210> 93

<211> 2298

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 93

atggcctatg ggtggtggag gagacgccgc agaaggtgga agagatggag gagaaggccc 60

aggtggagac gcccatggag gacccgcaga cgcagacctg ctagacgccg tggacgccgc 120

ggaacagtaa ggagacggag gcgcgggagg tggaggaggc gctataggag gtggaggaga 180

aagggcagac gcaggagaaa aaagaaactt ataataagac aatggcagcc aaactatacc 240

agaaagtgca acatagtagg ctacatgcca gtaatcatgt gtggagaaaa cactctaata 300

agaaactatg ccacacacgc agacgactgc tactggccgg gaccctttgg gggcggcatg 360

gccacccaga aattcacacc cagaatcctg tacgatgact acaagaggtt tatgaactac 420

tggacctcct caaacgagga cctagacctc tgtagataca ggggagtcac cctgtacttt 480

ttcagacacc cagatgtaga ctttatcatc ttaataaaca ccacacctcc attcgtagat 540

acagagatca caggacccag catacatccg ggcatgatgg ccctgaacaa gagagccagg 600

ttcatcccca gcctaaagac tagacctggc agaagacaca tagtaaagat tagagtgggg 660

gcccccaaac tgtacgagga caagtggtac ccccagtcag aactctgtga cgtgcccctg 720

ctaaccgtct acgcgaccgc agcggatatg caatatccgt tcggctcacc actaactgac 780

actcctgttg taaccttcca agtgttgcgc agcatgtaca acgacgccct cagcacactt 840

ccctctaact ttgaaaacgc aagcagtcca ggccaaaaac tttacaaaga aatatctaca 900

tatttaccat actacaacac cacagaaaca atagcacaac taaagagata tgtagaaaat 960

acagaaaaaa atggcacaac gccaaacccg tggcaatcaa aatatgtaaa cactactgcc 1020

ttcaccactg cactaaatgt tacaactgaa aaaccataca ccaccttctc agacagctgg 1080

tacaggggca cagtatacaa agaaacaatc actgaagtgc cacttgccgc agcaaaactc 1140

tatcaaaacc aaacaaaaaa gctgctgtct acaacattta caggagggtc cgagtaccta 1200

gaataccatg gaggcctgta cagctccata tggctatcag caggccgatc ctactttgaa 1260

acaaagggag catacacaga catctgctac aacccctaca cagacagagg agagggcaac 1320

atggtgtgga tagactggct atcaaaaaca gactccagat atgacaaaac ccgcagcaaa 1380

tgccttatag aaaagctacc cctatgggca gcagtatacg ggtacccaga atactgtgcc 1440

aagagcaccg gagactcaaa catagacatg aacgccagag tagtaataag gtgcccctac 1500

accgtccccc agatgataga caccagcgac gaactaaggg gcttcatagt atacagcttt 1560

aactttggca ggggcaaaat gcccggaggc agcagcgagg tacccataag aatgagagcc 1620

aagtggtacc cctgcctgtt tcaccaaaaa gaagttctag aagccttggg acagtcgggc 1680

cccttcgcct accactgcga ccaaaaaaaa gcagtgctag gtctaaaata cagatttcac 1740

tggatatggg gcggaagccc cgtgtttcca caggttgtta gaaacccctg caaagacaca 1800

cacggttcct cgggccctag aaagcctcgc tcaatacaaa tcattgaccc gaagtacaac 1860

acaccagagc tcacaatcca cgcgtgggat ttcagacgtg gcttctttgg ctcaaaagct 1920

attaaaagaa tgcaacaaca accaacagat gctgaacttc ttccaccagg ccgcaagagg 1980

agcaggcgag acacagaagc cctccaaagc agccaagaaa agcaaaaaga aagcttactt 2040

ttcaaacacc tccagctcca gcgacgaata cccccatggg aaagctcgca ggcctcgcag 2100

acagaggcag agagcgaaaa agagcaagag ggcagtctct cccagcagct ccgagagcag 2160

ctttaccagc aaaagctcct cggcaagcag ctcagggaaa tgttcctaca actccacaaa 2220

atccaacaaa atcaacacgt caaccctacc ttattgccaa gggatcaggc tttaatctgc 2280

tggtctcaga ttcagtaa 2298

<210> 94

<211> 174

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 94

atgtttggag accctaaacc atacaaaccc tccagcaacg actggaaaga ggagtacgag 60

gccgctaagt attgggacag gccccccaga tctaacctta gagataaccc cttctatccc 120

tgggcccccc caagcaatcc ctacaaagta aactttaaac taggcttcca ataa 174

<210> 95

<211> 456

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 95

atgcactttt ctaggatatc cagaaagaaa aggctactgc tactgcaaac agagccagct 60

ccacagaaga ctctcaaact tttaaaaggt atgtggagtc ctcccactga cgatgaacgt 120

gtccgcgagc gaaaatggtt cctcgccact gtttattctc actctgcttt ctgtggctgc 180

aatgatcctg tcggccacct ctgtcgcttg gctactctat ctaaccgtcc ggagaacccg 240

ggaccctccg ggggacgtcg tgctccttcg atcgggatcc tacccgctct cccggctgct 300

accgagcagc ccggtgatcg agcaccatgg cctatgggtg gtggaggaga cgccgcagaa 360

ggtggaagag atggaggaga aggcccaggt ggagacgccc atggaggacc cgcagacgca 420

gacctgctag acgccgtgga cgccgcagaa cagtaa 456

<210> 96

<211> 2298

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 96

atggcctatg ggtggtggag gagacgccgc agaaggtgga agagatggag gagaaggccc 60

aggtggagac gcccatggag gacccgcaga cgcagacctg ctagacgccg tggacgccgc 120

agaacagtaa ggagacggag gcgcgggagg tggaggaggc gctataggag gtggaggaga 180

aagggcagac gcgggagaaa aaagaaactt ataataaaac aatggcagcc aaactatacc 240

agagagtgca acatagtagg ctacatgcca gtaatcatgt gtggagagaa cactctaata 300

agaaactatg ccacacacgc agacgactgc tactggccgg gaccctttgg gggcggcatg 360

gccacccaga aattcacact cagaatcctg tacgatgact acaagaggtt tatgaactac 420

tggacctcct caaacgagga cctagacctc tgtagataca ggggagtcac cctgtacttt 480

ttcagaaacc cagatgtaga ctttatcatc ctcataaaca ccacacctcc gttcgtagat 540

acagagatca caggacccag catacatccg ggcatgatgg ccctcaacaa aagagccagg 600

ttcatcccca gcctaaaaac tagacctggc agaagacaca tagtaaagat taaagtgggg 660

gcccccaaac tgtacgagga caagtggtac ccccagtcag aactctgtga catgccccta 720

ctaaccgtct acgccaccgc agcggatatg caatatccgt tcggctcacc actaactgac 780

actcctgttg taaccttcca agtgttgcgc agcatgtaca acgacgccct tagcatactt 840

ccctctaact ttcaaagccc agacagtcca ggccaaaaac tttacgaaca aatatctaag 900

tatttaccat actacaacac cacagaaaca atggcacaac taaagagata tatagaaaat 960

acagaaaaaa ataccacatc gccaaaccca tggcaaacaa aatatgtaaa cactactgcc 1020

ttcaccactc cacaaactgt tacaactcaa cagccataca ccagcttctc agacagctgg 1080

tacaggggca cagtatacac aaacgaaatc actaaggtgc cacttgccgc agcaaaagtg 1140

tatgaaactc aaacaaaaaa cctgctgtct acaacattta caggagggtc agagtaccta 1200

gaataccatg gaggcctgta cagctccata tggctatcag caggccgatc ctactttgaa 1260

acaaagggag catacacaga catctgctac aacccctaca cagacagagg agagggcaac 1320

atggtgtgga tagactggct atcaaaaaca gactccagat atgacaaaac ccgcagcaaa 1380

tgccttatag aaaagctacc cctatgggca gcagtatacg ggtacgcaga atactgtgcc 1440

aagagcaccg gagactcaaa catagacatg aacgccagag tagtaattag gtgcccctac 1500

accacccccc agatgataga caccagcgac gaactaaggg gcttcatagt atacagcttt 1560

aactttggca ggggcaaaat gcccggaggc agcagcgagg tacccattag aatgagagcc 1620

aagtggtacc cctgcctact tcaccaaaaa ggagttctag aagccttagg acagtcaggc 1680

cccttcgcct accaccgcga ccaaaaaaaa gcagtgctag gtctaaaata cagatttcac 1740

tggatatggg gcggaaaccc cgtgtttcca caggttgtta gaaacccctg caaagacaca 1800

cacggttcct cgggccctag aaagcctcgc tcaatacaaa tcattgaccc gaagtacaac 1860

acaccagagc tcacaatcca cgcgtgggat ttcagacgtg gcttctttgg cccaaaagct 1920

attaagagaa tgcaacaaca accaacagat gctgaacttc ttccaccagg ccgcaagagg 1980

agcaggcgag acaccgaagc cctccaaagc agccaagaaa agcagaaaga aagcttactt 2040

ttcaaacagc tccagctccg gcgacgagta cccccgtggg aaagctcgca ggcctcgcag 2100

acagaggcag agagcgaaaa agagcaagag gacagtctct cccagcagct ccgagagcag 2160

cttcaccagc aaaagctcct cggcaagcag ctcagggaaa tgttcctaca actccacaaa 2220

atccaacaaa atcaacacgt caaccctacc ctattgccaa aagatcaggc tttaatatgc 2280

tggtctcaga ttcagtaa 2298

<210> 97

<211> 174

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 97

atgttcggag accctaaacc atacaaaccc tccagcaacg actggaaaga ggagtacgag 60

gccgctaaat attgggacag gccccccaga tttgacctta gagataagcc cttctatccc 120

tgggcccccc caagcaatcc ctacaaagta aactttaaac taggctttca ataa 174

<210> 98

<211> 150

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 98

atggctgagt tttccacgcc cgtccgcagc ggtgaagcca cggagggacc tcagcgcgtc 60

ccgagggcgg gtgccgaagg tgagtttaca caccgcagtc aaggggcaat tcgggctcgg 120

gactggccgg gctatgggca aggctcttaa 150

<210> 99

<211> 450

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 99

atgtttctcg gtaaacttta cagaaagaaa aggaaagtgc ttctgcagac tgtgccagac 60

ccacagaagg ctaggcggct tctgattatg tggcagcccc ccgtgcacaa agtacccggg 120

atcgagagaa actggtacga gagttgcttt cgatcccatg ctgctgtgtg tggctgtggc 180

gactttgttg gccatcttaa tcatctggca gctactctgg gtcgccctcc gcgttctcgg 240

caccccgggg gccccggcac tccgcagata agaaacctgc cagcgctccc ggcaccccag 300

ggtgagcccg gtgacagagc gccatggcct acggatggtg gggccgccgg cgccgctgga 360

gaagatggag gacgcggcgc agaccgtgga gaaccaggag acgtagaaga cgacgcgctc 420

ctcgccgctt tcgacctcgt cgaagagtaa 450

<210> 100

<211> 2202

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 100

atggcctacg gatggtgggg ccgccggcgc cgctggagaa gatggaggac gcggcgcaga 60

ccgtggagaa ccaggagacg tagaagacga cgcgctcctc gccgctttcg acctcgtcga 120

agagtaagga ggcgcagggg gcggtggcgc agacggtata gaaaatggag gagacgcagg 180

ggcagacgga cgcacagaaa aaagataatc ataaaacagt ggcagccgaa ctttataaga 240

cgctgctaca taataggcta cctgcctctc atattctgtg gcgagaacac caccgccaat 300

aactttgcca cccactcgga cgacatgata gccaaaggac cgtggggggg gggcatgact 360

accactaagt tcactttgag aatcctgtac gacgagttta ccaggtttat gaacttctgg 420

actgtcagta acgaagacct agacctgtgt agatacgtga gctgcaaact gatattcttt 480

aagcacccca cggtagactt tatagtcagg ataaacacag agcctccgtt cctagacact 540

aacctgaccg cggcacagat tcacccgggc atcatgatgc taagcaaaaa acacatactc 600

ataccctctc taaagaccag gcctagcaga aaacacaggg tggtcgtcag ggtgggccca 660

cctagactgt ttcaagacaa gtggtacccc cagtcagacc tgtgtgacac agttctgctt 720

tccgtgtttg caacggcctg tgacttgcaa tatccgttcg gctcaccact aactgacaac 780

ccttgcgtca acttccagat tctggggcac cagtacaaaa accaccttag tattagctcc 840

acaaacgata ccactaacaa acaacactat gacaacactt tatttaacaa aatagtatta 900

tataacactt ttcaaacaat agctcagctc aaagaaacag gacaactcac aaacttatgg 960

aacgaagtac aaaacacaac agcactgtca ccaaaaggca caaatgcaac tataagcaaa 1020

gacacctggt acaaaggaaa cacatacaaa gacaagatta aagagttagc agaaaaaact 1080

cgaagtagat ttgcagctgc aacaaaagca gccctgccaa actaccctac aatcatgtcc 1140

acagacctgt atgagtacca ctcaggcata tactccagca tattcctagc agcaggcagg 1200

agctactttg agaccccggg ggcctacaca gacgtcatat acaacccttt tacagacaaa 1260

ggcacaggaa acatggtctg gatagactac ctcacaaaac cagactccat atacacaaag 1320

aacaaaagca aatgcgagat atttgacgta cccctgtggg ccaccttcac aggatactca 1380

gaattctgtt caaaagttac aggagacacc gccattcacc taactgccag agtagtagtc 1440

agatgcccct acaccgagcc catgctaata gaccactcag accccaacag gggctttgta 1500

ccatactcct ttaactttgg agagggcaag atgcccggag gctcctcaaa agtacccata 1560

agaatgagag ccaagtggta cgtgaacatg tttcaccagc aagaattcat ggaggccata 1620

gttgagagcg gaccgcttgc ttacaagggc gacataaaat cagcggtact caccatgaaa 1680

tacagattcc actggaaatg gggcggaaac cctatatcca aacaggtcgt ccggaatccc 1740

tgctccacct ccagcacctc cgcgggccat cgaggacctc gcagcataca agtcgttgac 1800

ccgaagcacg ttaccccgga agtcacctgg cactcgtggg acatcaagcg aggtctcttt 1860

ggcaaagcag gtattaagag aatgcaacaa gaatcagatg ctctttacat tcctacagga 1920

ccactcaaga ggccacggag ggacaccaac gcccaagacc cagaagagca aaacgaaagc 1980

tcaggtttca gagtccagca gcgactcccc tgggtccact ccagccaaga aacgcaaagc 2040

tcccaagagg agatgcaagc ggaggggacg gtacaagaac aactcctcct ccagctccga 2100

gagcagcgag tactccggtt ccagctccaa cagctcgcca gccaagtcct caaagtgcaa 2160

gcagggcaag gcctacaccc cctattatct tcccaagcgt aa 2202

<210> 101

<211> 180

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 101

atgtttgagc cccagggtcc caaacccata cagggctaca acgattggtt agaagagtac 60

acctgctgta aattctggga caggcctccc agaaagctac acacagatac acccttttac 120

ccctgggcac caaaaccccc agaccaagtg agagtctcct ttaaacttaa cttccaataa 180

<210> 102

<211> 444

<212> ДНК

<213> TTV-подобный вирус DXL1

<400> 102

atgtttcttg gcagggcctg gagaaagaaa aggcaagtgc cactgccgac actgccagtg 60

gtgccgcttc cacaaccttc acctatgagc agccagtgga gacccccggt tcacaatgtc 120

caggggctgg agcgcaattg gtgggagtgc ttcttccgtt ctcatgcttg tttttgtggc 180

tgtggtgatg ctattactca tattaatcat ctggcgactc gttttggacg tcctcctact 240

acctcaactc cccgaggacc gcaggcacct ccagtgactc cgtacccggc cctgccggcc 300

ccagagccta gccctgagcc atggcgtggc gccggtggcg atggcggccg tggtggagac 360

gccggaggcg ccgccggtgg agaaggagac ggaggagacc cagacgacgc cgcccttatc 420

gacgccgtcg acctcgcaga gtaa 444

<210> 103

<211> 2319

<212> ДНК

<213> TTV-подобный вирус DXL1

<400> 103

atggcgtggc gccggtggcg atggcggccg tggtggagac gccggaggcg ccgccggtgg 60

agaaggagac ggaggagacc cagacgacgc cgcccttatc gacgccgtcg acctcgcaga 120

gtaaggaggc gcagggggcg gtggaggcgc gcgtacagac gttgggggcg acgcagacgc 180

agacgcaggc acaaaaagaa acttgtactg actcagtggc aaccagcagt agttaagagg 240

tgcctaatag tgggctttga cccccttata atatgtggca ttaacagaac aatatttaac 300

tacactacac actctgaaga ctttactttt aacaacgaca gctttggagg ggggctctgt 360

accgctcagt acacactaag aatccttttc caagaaaagc tggcccagca caacttctgg 420

tcagctagca acgaagacct agaccttgcc aggtacctag gagccacaat agtactttac 480

agacacccta cagtagactt cttagttaga attcgcacca gtcctccctt tgaggacaca 540

gacatgacag ccatgacact acatccaggc atgatgatgc tagctaaaaa gacaattaaa 600

attcccagtc ttaaaacaag accgtccaga aaacacgtag taaggattag agtaggggcc 660

cctaaactat ttgaagacaa gtggtacccc cagaacgagc tatgtgatgt aactctgcta 720

accatacagg caaccacagc tgatttccaa tatccgttcg gctcaccact aacgaactcc 780

ccctgttgca acttccaggt tcttaacagt aactatgaca atgcacattc catacttaac 840

ttgtcaaacg aaccaacaaa caaatggcac acctatagaa ataactgcta taaatttcta 900

ctagaacagt acagctacta caacactaaa caagtagtag cacaacttaa atataaatgg 960

aaccctaatc aaaaccctac tatgccaaat acaagcaatg catcactttc taaaaaacct 1020

gatgacctta ctaaaaccaa aacaacaaac gagtatccac attgggacac cctatatggt 1080

ggtttagcat atggacacag cactgtaaca cctggcacta cctcatcacc aacagaccta 1140

aaaacacaaa tgcttacagg caacgaattt tatacaacag caggcaaaaa gttaatagat 1200

acatttcacc caattcctta ctatgaaaac ggatcttcta aagccaacac caacatattt 1260

gactactaca caggcatgta cagtagtatt ttcctgtctt caggcagatc aaacccagaa 1320

gtaaagggca gctacacaga catctcttac aaccctctga cagacaaggg agtaggtaac 1380

atgatttgga tagactggct cactaaagga gacacagtat acgaccccaa aaaaagcaag 1440

tgcctactct cagactttcc attgtggtca ctttgttatg gatacccaga ctactgcaga 1500

aaacaaaccg gagactcagg tatttactat gactacagag tacttataag atgtccatac 1560

acataccctc aattaataaa acacaacgac aaatactttg gcttcgtagt gtacagcgaa 1620

aactttggac tggggcgact accaggaggc aaccctaacc ccccaactag aatgagactg 1680

cactggtacc ctaatatgtt ccaccaaaca gaagtactag agtgcatagc tcaaagcgga 1740

ccgtttgctt atcatggaga cgagagaaaa gctgttctga ctgccaaata caagttcaga 1800

tggaagtggg gaggcaatcc tgtgtttcaa caggttctcc gagacccctg caccggaggt 1860

gccgtggcgc cccacaccag tcgacaccct cgtgcaatac aagtccatga cccgaagtat 1920

caggccccgg agtacctctt ccacaaatgg gacttcagaa ggggactgtt tagcactaaa 1980

ggtattaaga gagtgtcaga acaaccagta catgatgagt attttacagg gagcagcaag 2040

agacccaaga aagacaccaa cccaagcccc caaggagaag agcaaaaaga aggctcgcgt 2100

ttcagagtcc cagagctcag accctggctc ccctccagcc aggaaacgca gagccaaagc 2160

gagcaagaag aaacagcccc gaaaacggtc caagagcagc tacaagaaca actccagcag 2220

cagcagctca tgggaatcca gctcagaaac gtctgtctcc agctcgcaag agtccaagcg 2280

gggcacagtc tccaccccgt tttccaatgc catgcataa 2319

<210> 104

<211> 435

<212> ДНК

<213> TTV-подобный вирус DXL1

<400> 104

atgacccgaa gtatcaggcc ccggagtacc tcttccacaa atgggacttc agaaggggac 60

tgtttagcac taaaggtatt aagagagtgt cagaacaacc agtacatgat gagtatttta 120

cagggagcag caagagaccc aagaaagaca ccaacccaag cccccaagga gaagagcaaa 180

aagaaggctc gcgtttcaga gtcccagagc tcagaccctg gctcccctcc agccaggaaa 240

cgcagagcca aagcgagcaa gaagaaacag ccccgaaaac ggtccaagag cagctacaag 300

aacaactcca gcagcagcag ctcatgggaa tccagctcag aaacgtctgt ctccagctcg 360

caagagtcca agcggggcac agtctccacc ccgttttcca atgccatgca taaacaaagt 420

ttttattttc cctga 435

<210> 105

<211> 465

<212> ДНК

<213> TTV-подобный вирус DXL2

<400> 105

atgtttctcg gtaaacttta cagaaagaaa aggaaactgc tactgcaagc tgtgcgagct 60

ccacaggcgc catcttccat gagctcctcc tggcgagtgc cccgcggcga tgtctccgcc 120

cgcgagctat gttggtaccg ctcagttcga gagagccacg atgctttttg tggctgtcgt 180

gatcctgttt ttcatctttc tcgtctggct gcacgttcta accatcaggg acctccgacg 240

ccccccacgg acgagcgccc gtcggcgtct accccagtga ggcgcctgct gccgctgccc 300

tcctaccccg gcgagggtcc ccaggctaga tggcctggtg gagatggaga aggcgctggt 360

gacgcccgcg gaggcgctgg agatggcggc gcccgcgcag gcgaagaaga gtaccggccc 420

gaagacctcg acgagctgtt cggcgctacc gaacaagaac agtaa 465

<210> 106

<211> 2070

<212> ДНК

<213> TTV-подобный вирус DXL2

<400> 106

atgccagtta tctgggcggg catgggcacg gggggccaaa actacgccgt ccgctcagat 60

gactttgtag tagacaaggg cttcgggggc tccttcgcta cagagacttt ctccttgaga 120

gtactgtatg accagcacca gaggggcttt aaccggtggt cccacaccaa cgaggaccta 180

gaccttgccc gttacagggg atgcaaatgg accttttaca gacacccaga cactgacttt 240

atagtgtact tcactaacaa tccccccatg aaaactaacc agtacactgc ccctctcacc 300

actcctggaa tgctcatgag aagcaaatat aagatactaa tacctagttt taaaacaaaa 360

cccaagggaa aaaagacaat aagcttcaga gccagacccc caaaactatt ccaagacaag 420

tggtacactc aacaagacct ctgccctgtg cccctcatcc aactgaactt aaccgcagct 480

gatttcacac atccgttcgg cttaccacta actgactctc cttgcgtaag gttccaagtc 540

ctcggagact tgtacaataa ctgtctcaat atagaccttc cgcaatttga tgacaagggt 600

acaatttcag acgcatcctc ttacagtaga gataataagc agcagttaga agaattatat 660

aaaactctat ttgttaaaaa gggctgcgga cactactggc aaacattcat gaccaatagc 720

atggtaaaag cacacataga tgctgcacag gcacaaaacc atcaacaaga cacctcaggc 780

cctcaaagtg caaaagatcc atttccaaca aaacctgaca gaaaccaatt tgaacaatgg 840

aaaaacaaat tcacagaccc cagagacagc aactttctct ttgccactta tcacccagaa 900

aacattacac agactatcaa aacaatgaga gacaataact ttgctctaga aactggaaag 960

aatgaccttt atggtgatta tcaggcccag tatactagaa acactcacct tctagactac 1020

tacctgggct tctacagccc catattcttg tccagtggca gatccaatac tgaattcttt 1080

actgcctaca gagacataat atacaatcca ctactagaca aaggcacagg taatatgatt 1140

tggttccaat accacacaaa gactgacaac atatttaaaa aaccagagtg ccactgggaa 1200

atactagaca tgcccctgtg ggccctctgc aacggctaca aagagtacct agagagccaa 1260

ataaaatatg gtgatatctt agtagaaggc aaagtcctca taagatgccc atacaccaaa 1320

cctcccctag cagaccccaa caacagtcta gcaggatatg tagtctacaa cacaaacttt 1380

ggacaaggca agtggatcga cggcaagggc tacatacccc taagacacag gagcaagtgg 1440

tatgtcatgc tcatgtacca gacggacgta ctccatgacc tagtgacttg tggaccctgg 1500

caatacagag acgataataa gaactctcaa ctgatagcca agtatagatt tactttctac 1560

tggggaggta acatggtaca ttctcaggtc atcaggaacc cgtgcaaaga cacccaagta 1620

tccggccccc gtcgacagcc tagagagata caagtcgttg acccgcaact catcaccccg 1680

ccgtgggtcc tccactcgtt cgaccagaga cgaggaatgt ttactgagac agctatcaga 1740

cgtctgctca gacaaccact acctggcgag tatgctcctc cagcactcag ggtcccgctc 1800

ctctttccct cctcagagtt ccaacgagag ggagaaggtg cagaaagcga cttatcttcc 1860

ccggccaaaa gaccacgact ctggcaagaa gaggacagcg agacgcagac gcagtcctcg 1920

gaggggccgg cggagacgac gagggagctc ctcgagcgaa agctcagaga gcagcgagtc 1980

ctcaacctcc aactccagca attcgccgta caactcgcca agacccaagc gaacctccac 2040

ataaacccct tattatactc ccagcagtaa 2070

<210> 107

<211> 273

<212> ДНК

<213> TTV-подобный вирус DXL2

<400> 107

atgctcctcc agcactcagg gtcccgctcc tctttccctc ctcagagttc caacgagagg 60

gagaaggtgc agaaagcgac ttatcttccc cggccaaaag accacgactc tggcaagaag 120

aggacagcga gacgcagacg cagtcctcgg aggggccggc ggagacgacg agggagctcc 180

tcgagcgaaa gctcagagag cagcgagtcc tcaacctcca actccagcaa ttcgccgtac 240

aactcgccaa gacccaagcg aacctccaca taa 273

<210> 108

<211> 465

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 108

atgtactttt ccagaaaaag aagacccaag aaggagaggc cgctgccact gcgatacgtg 60

tgtggcctac cgcctagcag gcctgatccg atgagctggc gtccacctgc ccacgatgtc 120

ccaggacaag agggcctgtg gtaccgatca gtttttactt ctcatggcgc tttttgtggt 180

tgcggtgatt ttgtgggtca tcttcagaga cttagcgaac gcctgggtag accccaacca 240

ccaagaccac cgggcgagcc gccgggccct gctgtgagag ttctgcctgc cctgccgcct 300

ccagtacctg aaccaagaag acacgtccag agagagaacc cgggatgtgg tggtggagac 360

gccgcagatg gagggcccca tggagaagga ggcgatggag acgacgcaga cctcggacca 420

gaagatttag acgagctgct cgacgtccta gacgccccag agtaa 465

<210> 109

<211> 2163

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 109

atgtggtggt ggagacgccg cagatggagg gccccatgga gaaggaggcg atggagacga 60

cgcagacctc ggaccagaag atttagacga gctgctcgac gtcctagacg ccccagagta 120

aggagacctc ggcgccgcag ggggtgggct cgtagatata gacttagaag gaggcgaagg 180

aggagaagaa ggagaaagct tatactaaca caatggcagc cagcaaaaat aagaaaatgt 240

ctagtaatag gttatcttgc tctagtacta tgtgggaacg ggacattcag taaaaactat 300

gcctcccact cagatgacta tgtacagaaa ggaccctttg gagggggact gagcagcatg 360

agatttaaca tgagaatact atatgatcaa tttaaaagac accttaactt ctggacacac 420

acaaaccagg acctagacct agttagatac agaggctgca ccatgacatt ttatagacac 480

ccagaggtgg acttcatagt aaaattcaac agaaaacctc cattcctaga cacaatagta 540

tcaggtccag ccatgcaccc aggcatgcta atgacaacaa aacacaaaat actagtaaaa 600

agctttaaaa caaaacccaa aggaaaaggc acagtaaagg tgcgcattcg cccccccaca 660

ctctttgacg accgttggta ctttcaacat gacatctgca aaaccacact gttcaccatt 720

agcgcaacac catgtgacct gcggtttccg ttctgctcac cacaaactga caacccttgc 780

gtcaacttcc tagttcttgc aggagtgtat aacggcaaac ttagcataga acccacaaac 840

gtagaatcac aatataattc actactttca gctatagaga cacacaccca aggcactcta 900

tttaatacat ttaaaacacc agaaatgata aagtgccccc cagcagtaaa agccccagaa 960

actggagaca tatccacaaa ctgctacaaa aaactagaca tcgcctgggg agacactata 1020

tggaaccaaa gcaccatagg caactttaaa aagaacacag agaacttgtg gaatgcaaga 1080

cacaatcaaa caatgactgg tagcaaatac ctaaactaca gaacaggaat atacagtgcc 1140

atattccttt cagcaggcag actgtcacca gactttccag gactatacaa tgacatagta 1200

tacaatccca ccacagacga aggcatagga aacattgtgt ggatagactg gtgtacaaaa 1260

gcagactgca acttcaatga gacacagtcc aaaggagtaa taaaagacat tccactgtgg 1320

gcagcactgt ttggctatgt agactttcta aaaaagacat ttaaagacga ccagctagac 1380

aaaactgcca gactcactct cataagcccc tatacaaagc ctcaactaat aggacctaca 1440

caacccaaca aagggtttgt tccgtacgac tacaactttg gcagagcaca catgccctcc 1500

ggagaatcct acatacctat gtactacaga tttagatggt acatctgcct atttcaccaa 1560

caaaagttta tagacgacat tgtaagcagc gggcccttcg cataccacgg ctcacagccc 1620

tcagcaactc tcaccactaa atacaaattc cactttctct ttgggggcaa ccccgttccc 1680

caacagactg tcagagaccc ttgtaaccaa ccagtctttg acattcccgg agccggtgga 1740

ctccctcgtc cgatacaagt cgttgacccg aaatacgtca acgaaggcta cacgttccac 1800

gcctgggact tccgtagagg gctctttggc caagcagcta ttaaaagagt gtcgggagaa 1860

caaacaaatg cttcacttta ttcatcaggt ccaaaacggc caagaacaga aattcctcca 1920

gaaaatgcag aagaaggctc atattccagg gaacaaaaac tccagccctg gctcgactcg 1980

agcgaccagg aagagagcga gacagaagcc ccagaagaag aagcgacctc gccgccgtcg 2040

ctacagctcc agctcaagca gcagatcagg gagcagcgac aactcagatg tggaatccaa 2100

cacctcttcc agcaactagt gaaaacccag caaaacttgc atatcgaccc atgcctacaa 2160

tag 2163

<210> 110

<211> 465

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 110

atgtactttt ccagaaaaag aagacccaag aaggagaggc cgctgccact gcgatacgtg 60

tgtggcctac cgcctagcag gcctgatccg atgagctggc gtccacctgc ccacgatgtc 120

ccaggacaag agggcctgtg gtaccgatca gtttttactt ctcatggcgc tttttgtggt 180

tgcggtgatt ttgtgggtca tcttcagaga cttagcgaac gcctgggtag accccaacca 240

ccaagaccac cgggcggacc gccgggccct gctgtgagag ctctgcctgc cctgccgcct 300

ccggaacctg aaccaagaag acacgtccag agagagaacc cgggatgtgg tggtggagac 360

gccgcagatg gagggcccca tggagaagga ggcgatggag acgacgcaga cctcggacca 420

gaagatttag acgagctgct cgacgtccta gacgccccag agtaa 465

<210> 111

<211> 2163

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 111

atgtggtggt ggagacgccg cagatggagg gccccatgga gaaggaggcg atggagacga 60

cgcagacctc ggaccagaag atttagacga gctgctcgac gtcctagacg ccccagagta 120

aggagacctc ggcgccgcag ggggtgggct cgtagatata gacttagaag gaggcggagg 180

aggagaagaa ggagaaagct tatactaaca caatggcagt cagcaaaaat aagaaaatgt 240

ctagtaatag gttatcttgc tctagtacta tgtggaaacg ggacattcag taaaaactat 300

gcctcgcact cagatgacta tgtacagaaa ggaccctttg gagggggact aagcagcatg 360

agatttaaca tgagaatact atatgatcaa tttaaaagac accttaactt ctggacacac 420

acaaaccagg acctagacct agttagatac agaggctgca ccatgacatt ttatagacac 480

ccagaggtgg acttcatagt aaaattcaac agaaaacctc cattcctaga cacaatagta 540

tcaggtccag ccatgcaccc aggcatgcta atgacaacaa aacacaaaat actagtaaaa 600

agctttaaaa caaaacccaa aggaaaaggc acagtaaagg tgcgcattcg cccccccaca 660

ctctttgacg accgttggta ctttcaacat gacatctgca aaaccacact gttcaccatt 720

agcgcaacac catgtgacct gcggtttccg ttctgctcac cacaaactga caacccttgc 780

gtcaacttcc tagttcttgc aggagtgtat aacggcaaac ttagcataga agccacaaag 840

ttagaatcac aatataattc actagtttca tctatagaaa tacccaccca aggcactcta 900

tttaatacat ttaaaacacc agaaatgata aagtgccccc cagcagtaaa agccttagaa 960

cattcagacg taaacagaag ctgctacaaa aaactagaca gcgcctgggg agacactata 1020

tggaaccaga acaccataca gaactttaaa gaaaacacag acaagttgtg ggaagcaaga 1080

ggcaaccaaa caatgactgg tagcaaatac ctaaactaca gaacaggaat atacagtgcc 1140

atattccttt cagcaggcag actgtcacca gactttgggg gactatacaa tgacatagta 1200

tacaatccca ccacagacga aggcatagga aacattgtgt ggatagactg gtgtacaaaa 1260

gcagactgca acttcaatga gacacagtcc aaaggagtaa taaaagacat tccactgtgg 1320

gcagcactgt ttggctatgt agactttcta aaaaagacat ttaaagacga acagctagac 1380

aaaattgcca gactcactct cataagcccc tatacaaagc ctcaactaat aggacctaca 1440

caacccaaca aagggtttgt tccgtacgac tacaactttg gcagagcaca catgccctcc 1500

ggagaatcct acatacctat gtactacaga tttagatggt acatctgcct atttcaccaa 1560

caaaagttta tagacgacat tgtaagcagc gggcccttcg cataccacgg ctcacagccc 1620

tcagcaactc tcaccactaa atacaaattc cactttctct ttgggggcaa ccccgttccc 1680

caacagactg tcagagactc ttgtaaccaa ccagtctttg acattcccgg agccggtgga 1740

ctccctcgtc cgatacaagt cgttgacccg aaatacgtca acgaaggcta cacgttccac 1800

gcctgggact tccgtagagg gctctttggc caagcagcta ttaaaagagt gtcgggagaa 1860

caaacaaatg cttcacttta ttcatcaggt ccaaaacggc caagaacaga aattcctcca 1920

caaaatgcag aagaaggctc atattccagg gaacaaaaac tccagccctg gctcgactcg 1980

agcgaccagg aagagagcga gacagaagcc ccagaagaag aagcgacctc gccaccgtcg 2040

ctacagctcc agctcaagca gcagatcagg gagcagcgac aactcagatg tggaatccaa 2100

cacctcttcc agcaactagt gaaaacccag caaaacttgc atatcaatcc atgcctacag 2160

tag 2163

<210> 112

<211> 465

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 112

atgtactttt ccagaaaaag aagacccaag aaggagaggc cgctgccact gcgatacgtg 60

tgtggcctac cgcctagcag gcctgatccg atgagctggc gtccacctgc ccacgatgtc 120

ccaggacaag agggcctgtg gtaccgatca gtttttactt ctcatggcgc tttttgtggt 180

tgcggtgatt ttgtgggtca tcttcagaga cttagcgaac gcctgggtag accccaacca 240

ccaagaccac cgggcggacc gccgggccct gctgtgagag ctctgcctgc cctgccgcct 300

ccggagcctg aaccaagaag acacgtccag agagagaacc cgggatgtgg tggtggagac 360

gccgcagatg gagggcccca tggagaagga ggcgatggag acgacgcaga cctcggacca 420

gaagatttag acgagctgct cgacgtccta gacgccccag agtaa 465

<210> 113

<211> 669

<212> ДНК

<213> Торкутеновирус

<400> 113