Способ коррекции дисбиоза кишечника в комплексной терапии вульгарного псориаза Российский патент 2024 года по МПК A61K31/395 A61K35/745 A61K35/747 A61P17/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии и терапии, может быть использовано терапевтами, дерматовенерологами и другими медицинскими специалистами для лечения пациентов с вульгарным псориазом, функциональными нарушениями кишечника.

Вульгарный псориаз мультифакториальное заболевание с широкой распространенностью, высоким процентом инвалидизации, развитием коморбидной патологии (в частности, со стороны желудочно-кишечного тракта), что определяет поиск новых патогенетических связей и подходов к лечению. Одним из таких направлений является коррекция качественного и количественного состава микробиоты кишечника, которая на сегодняшний день успешно применяется в лечении ряда аутоиммунных, онкологических, гематологических, аллергических заболеваний, а также аутизма и метаболического синдрома (Ивашкин К.В. и соавт., 2020; Голощапов О.В., 2019; Якупова А.А., 2021; Huttner, B.D.,2019).

Хорошо известно, что пациенты с псориатической болезнью чаще страдают заболеваниями желудочно-кишечного тракта (болезнь Крона, язвенный колит, а также имеют функциональные нарушения - синдром раздраженного кишечника, синдром мальабсорбции и т.д.). Высокая распространенность данной патологии среди больных псориазом по данным различных авторов связана с нарушением количественных и качественных характеристик кишечной микрофлоры (Багланова М.Б., 2020; Гаус О.В., 2021). Некоторые представители интестинальной флоры (Akkermansia muciniphila), обладающие противовоспалительными реакциями и укреплением кишечной проницаемости часто при псориазе оказываются в дефиците, тогда как избыток Proteobacteria, особенно E. Coli, а также Actinobacteria может вызывать дополнительные гастроэнтерологические синдромы у пациентов с псориазом.

Дисбиоз кишечника - это клинико-лабораторное состояние организма, связанное с изменениями количественного и качественного состава микрофлоры кишечника, с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием гастроэнтерологических расстройств (Клинические рекомендации 2015, Ардатская М.Д. и соавт., 2015; Лила А.М. и соавт., 2021).

К клиническим синдромам синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) относится болевой, диспепсический, диарейный, констипационный, которые в значительной степени оказывают влияние на качество жизни пациентов и усугубляют течение основного заболевания. В связи с этим одним из важных патогенетических направлений в лечение вульгарного псориаза помимо симптоматической терапии кожных проявлений заболевания является восстановление нормального состава кишечной микрофлоры (Francesco, M.A., 2022; Yakovenko, E.P., 2015).

Немногочисленные исследования в области коррекции микрофлоры кишечника у пациентов с вульгарным псориазом нашли отражение в изобретении - Применение пробиотиков для лечения и/или профилактики псориаза (Патенте RU 2767967), однако включает в себя применение промышленных пробиотических штаммов, что в силу своей чужеродности, может вызвать нежелательные последствия и привести к избыточному бактериальному росту.

Известен Способ приготовления аутопробиотика на основе анаэробного консорциума бактерий (Патент RU 2734896), предусматривающий приготовление экстракта фекалий путем их ресуспендирования в фосфатном буфере, отделение надосадочной жидкости центрифугированием с последующим смешиванием надосадочной жидкости с физиологическим раствором и фильтрацией, внесение полученного фильтрата в питательную среду, содержащую дрожжевой экстракт в количестве 4,5-5,5 г, натрия хлорид - 2,0-3,0 г, глюкозы моногидрат - 2,5-7,5 г, тиогликолевую кислоту - 0,2-0,3 г, панкреатический гидролизат казеина - 10,0-18,0 г, L-цистеин - 0,4-0,5 г, агар гранулированный - 0,6-0,8 г, желатин - 0,3-0,7 г, дистиллированную воду - 1 л, в которую затем вносят суспензию фекалий в физиологическом растворе, содержащем витамин К и глюкозу, с последующим культивированием в анаэробных условиях при температуре 37°С в течение 3-6 суток, центрифугированием, ресуспендированием осадка в стабилизирующем растворе, содержащем 10% сахарозы и 1% желатина, с получением целевого продукта.

Также известен способ получения, персонифицированного аутопробиотического продукта и способ лечения синдрома раздраженной кишки с использованием этого продукта (Патент RU 2546253), который применяется в основном у пациентов гастроэнтерологического профиля. К недостаткам данного способа можно отнести то, что в нем персонифицированный аутопробиотический продукт применяется для лечения синдрома раздраженной кишки, а не с целью коррекции дисбиоза кишечника в комплексной терапии вульгарного псориаза.

Кроме того, известен способ получения биомассы аутоштамма лактобактерий жидкой "ЛАКТИ" (Патент RU 2320355), который был взят нами за прототип для получения биомассы аутоштамма лактобактерии. К недостаткам данного способа относится отсутствие получения аутоштаммов бифидобактерий, необходимых для восполнения их дефицита в коррекции дисбиоза кишечника у больных вульгарным псориазом.

Наиболее близким аналогом, взятым нами за прототип, являются клинические рекомендации по лечению псориаза (2023 г.), в которых описываются подходы к консервативному лечению вульгарного псориаза. К недостаткам данного способа относится отсутствие получения аутоштаммов бифидобактерий, необходимых для восполнения их дефицита в коррекции дисбиоза кишечника у больных вульгарным псориазом.

Технической задачей изобретения является разработка способа коррекции дисбиоза кишечника в комплексной терапии вульгарного псориаза.

Техническим результатом является восстановление кишечной микрофлоры при комплексной терапии вульгарного псориаза за счет применения аутоштаммов бифидо- и лактобактерий кишечника.

Способ осуществляется следующим образом: для оценки состояния кишечной микрофлоры и последующего культивирования аутоштаммов бифидо- и лактобактерий кишечника осуществляют забор фекальных масс с оценкой содержания основных представительной микрофлоры кишечника, где содержание бифидобактерий от 10⁹-10¹⁰, лактобактерий 10⁷-10⁸ и наличие условно-патогенной флоры < 10³-10⁴, принято за норму (Солдаткин П.К., 2015). Далее проводят стандартную терапию вульгарного псориаза (Клинические рекомендации «Псориаз», 2023), затем добавляют антибиотикотерапию препаратом Рифаксимина курсом 400 мг 3 раза в день в течение 10 дней (Клинические рекомендации «Синдром избыточного бактериального роста», 2023), затем осуществляют коррекцию дисбиоза кишечника. Для этого во время терапии вульгарного псориаза применяют аутоштаммы бифидо- и лактобактерий по 5 мл каждый за 30 минут до еды или через 1 час после еды в течение 1 месяца.

Препараты аутомикрофлоры изготовливают по методике, которая описана в патенте Способ получения биомассы аутоштама лактобактерий жидкой «Лакти» [Патент РФ№2320355, дата подачи 20.06.2006]. Далее путем многократной очистки, титрования и культивирования аутоштаммов отдельно бифидо- и лактобактерий изготавливают готовые к употреблению препараты во флаконах, содержащих 5 мл лактобактерий и 5 мл бифидобактерий.

Установлено, что у всех обследуемых пациентов с вульгарным псориазом был выявлен дисбактериоз кишечника, соответствующий I и II степени (Солдаткин П.К., 2015).

Для иллюстрации эффективности данной методики приводим сравнение результатов лечения больных вульгарным псориазом в двух группах проведенной терапии с коррекцией дисбиоза кишечника препаратами аутомикрофлоры (I группа, n = 40) и без него (II группа, n=40).

В первой группе с применением предложенного способа наблюдается значительное снижение частоты встречаемости и степени выраженности основных гастроэнтерологических синдромов (с 10,5±1,58 баллов до 7,8±1,2 баллов) при p<0,05. Каждый гастроэнтерологический синдром оценивается по результатам опросника GSRS Gastrointestinal Simptom Rating Scale по степени выраженности от 0 до 6 баллов, где 6 максимальная выраженность синдрома. Представлена сумма баллов пяти основных гастроэнтерологических синдромов (синдром абдоминальных болей, рефлюксный, диспептический, диарейный и констипационный синдромы). Выраженность псориатических изменений на коже по данным индекса PASI снизилась с 49,16±9,58 баллов до 9,55±4,00 баллов (p<0,05), степень влияния вульгарного псориаза на качество жизни по результатам опросника DLQI улучшилась с 19,32± 6,55 баллов до 8,40±5,24 баллов (p<0,05), произошло снижение уровня депрессии по данным шкалы Бэка с 27,20±8,36 баллов до 12,47±3,34 баллов (p<0,05).

Анализ микрофлоры кишечника по данным масс-спектрометрии микробных маркеров у пациентов первой группы после проведенного лечения показал увеличение микробных маркеров Bifidobacterium spp. и Lactobacillus на 90,1% и 216,3% относительно исходного уровня p<0,05. Вместе с тем количественные показатели представителей потенциально патогенной флоры Clostridium difficile, Bacteoidetes fragilis, Enterobacteriaceae spp., Ruminicoccus spp. Campylobacter mucosali, Mycobacterium spp. уменьшились относительно исходного уровня p<0,05.

В первой же группе без применения предложенного способа эффективность стандартной терапии вульгарного псориаза показала незначительное снижение общего балла выраженности основных гастроэнтерологических синдромов - с 10,5±1,58 баллов до 10,1±1,49 баллов (p<0,05), псориатических изменений на коже - индекс PASI с 49,16±9,58 баллов до 47,42±11,22 баллов (p<0,05), степени влияния вульгарного псориаза на качество жизни - DLQI с 19,65±6,48 баллов до 15,87±3,84 баллов (p<0,05) и уровня депрессии - шкала Бэка с 25,27±10,03 баллов до 25,90±7,45 баллов (p<0,05).

Осуществление изобретения

Пример 1

Пациент А., 37 лет, обратился на прием к дерматовенерологу с жалобами на псориатические высыпания в течение 8 лет, на периодические запоры и дискомфорт в эпигастральной области. По данным дерматологического осмотра - индекс PASI 42 балла. ОАК - без особенностей. У пациента исключена органическая патология ЖКТ по данным инструментальных методов исследования ЖКТ. Перед терапией вульгарного псориаза осуществили забор фекальных масс. По результатам бактериологического исследования был установлен дисбактериоз I степени (снижение содержания бифидобактерий до 10⁷ КОЕ/г, лактобактерий до 10⁵ КОЕ/г, повышение содержания эширихий до 10⁹ КОЕ/г). Пациенту назначена комбинированная терапия: стандартные схемы лечения вульгарного псориаза - местная и десенсибилизирующая терапия - кальция глюконат моногидрата 500 мг (рекомендованная схема приема перед едой или через 1,5-2 часа после еды по 1,0-3,0 г, разделенные на 3 приема, в течение одного месяца); натрия тиосульфат в виде порошка, предварительно растворив в воде, в течение 1 месяца, а также антигистаминную терапию в течение 10-14 дней. Кроме того, пациенты I группы применяли местную терапию в виде комбинированных мазей (глюкокортикоид и кератолитическое средство, например, бетаметозон 0,05% и салициловая кислота 3 г) на пораженные участки кожи 2 раза в день, в течение 3-4 недель, антибактериальная терапия - рифаксимин курсом 400 мг 3 раза в день в течение 10 дней, затем препараты аутоштаммы бифидо- и лактобактерий во флаконах по 5 мл за 30 минут до еды в течение 1 месяца.

Через 6 месяцев на контрольном осмотре отмечается положительная динамика в виде уменьшения площади поражения и степени выраженности псориатических бляшек - индекс PASI 12 баллов, улучшение общего самочувствия, нормализации стула. По данным бактериологического исследования установлено увеличение бифидобактерий до 10⁹ КОЕ/г, лактобактерий до 10⁷ КОЕ/г, снижение количества условно-патогенной микрофлоры <10³, что соответствует нормальному составу кишечной микрофлоры.

Пример 2

Пациент А., 41 год, обратился на прием к дерматовенерологу с жалобами на псориатические высыпания в течение 10 лет, на периодическое вздутие живота, склонность к диарее, общую слабость. По данным дерматологического осмотра - индекс PASI 51 балл. ОАК - без особенностей. Инструментальные методы исследования ЖКТ - без органической патологии. Перед терапией вульгарного псориаза осуществили забор фекальных масс. По результатам бактериологического исследования был установлен дисбактериоз II степени (снижение содержания бифидобактерий до 10⁶ КОЕ/г, лактобактерий до 10⁵ КОЕ/г, наличие условно-патогенной микрофлоры). Пациенту назначена комбинированная терапия: стандартные схемы лечения вульгарного псориаза - местная и десенсибилизирующая терапия кальция глюконат моногидрата 500 мг (рекомендованная схема приема перед едой или через 1,5-2 часа после еды по 1,0-3,0 г, разделенные на 3 приема, в течение одного месяца); натрия тиосульфат в виде порошка, предварительно растворив в воде, в течение 1 месяца, а также антигистаминную терапию в течение 10-14 дней. Кроме того, пациенты I группы применяли местную терапию в виде комбинированных мазей (глюкокортикоид и кератолитическое средство, например, бетаметозон 0,05% и салициловая кислота 3 г) на пораженные участки кожи 2 раза в день, в течение 3-4 недель, антибактериальная терапия - рифаксимин курсом 400 мг 3 раза в день в течение 10 дней, а также дополнительно препараты аутомикрофлоры кишечника бифидо- и лактобактерий во флаконах по 5 мл через 1 час после еды в течение 1 месяца.

Через 6 месяцев на контрольном осмотре отмечается положительная динамика в виде уменьшения площади поражения и степени выраженности псориатических бляшек - индекс PASI 15 баллов, улучшение общего самочувствия, нормализации стула. По данным бактериологического исследования установлено увеличение бифидобактерий до 10⁸ КОЕ/г, лактобактерий до 10⁷ КОЕ/г, снижение количества условно-патогенной микрофлоры <10⁴, соответствует нормальному составу кишечной микрофлоры.

АНАЛОГОВЫЕ ПАТЕНТЫ:

1. Применение пробиотиков для лечения и/или профилактики псориаза. Наварро Лопез Висент Мануэль (ES), Рамирез Боска Ана Адела (ES), Перез Оркуин Хосе Мануэль (ES), Рамон Видал Даниэль (ES), Женовес Мартинез Сальвадор (ES), Ченолл Куадрос Мария Эмпар (ES), Кодонер Кортес Франциско Мануэль (ES) // 2 767 967.

2. Способ лечения больных с дисбактериозом кишечника. Радченко Валерий Григорьевич (RU), Ситкин Станислав Игоревич (RU), Селивёрстов Павел Васильевич (RU) // 2 400 235.

3. Способ лечения дисбактериоза кишечника. Денисов Дмитрий Евгеньевич (RU), Кузнецова Татьяна Николаевна (RU)// 2 602 696.

4. Способ получения биомассы аутоштамма лактобактерий жидкой «Лакти». Черных Людмила Егоровна (RU) // 2 320 355.

5. Способ получения персонифицированного аутопробиотического продукта и способ лечения синдрома раздраженной кишки с использованием этого продукта. Симаненков Владимир Ильич (RU), Суворов Александр Николаевич (RU), Соловьева Ольга Ивановна (RU), Ермоленко Елена Игоревна (RU), Цапиева Анна Николаевна (RU), Сундукова Зарина Руслановна (RU) // 2 546 253.

6. Способ приготовления аутопробиотика на основе анаэробного консорциума бактерий. Суворов Александр Николаевич (RU), Ермоленко Елена Игоревна (RU), Котылева Мария Петровна (RU), Цапиева Анна Николаевна (RU)// 2 734 896.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гаус, О.В., Беляков Д. Г. Современные взгляды на роль кишечной микробиоты в формировании патологии кишечника. РМЖ.2021. - № 4 - С. 10-16.

2. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция/ М.Д. Ардатская, С.В. Бельмер, В.П. Добрица [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - 117. - №5. - С. 13-50.

3. Кубанов, А.А., Карамова А. Э., Знаменская Л. Ф., Чикин В. В., Кондрашова В. В. Индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index) в оценке клинических проявлений псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016. - (4) - С. 33-38.

4. Клинические рекомендации по лечению псориаза, утвержденные общероссийской общественной организацией «Российское общество дерматовенерологов и косметологов» приказ №1-2023-КР от 19.01.2023 г.

5. Лила А.М., Галушко Е.А., Гордеев А.В., Семашко А.С. Роль микробиома в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний (дискуссионные вопросы). Современная ревматология. - 2021. - № 15(1). - С. 15-19. DOI: 10.14412/1996-7012-2021-1-15-19.

6. Место пробиотиков в комплексной терапии различных заболеваний желудочно-кишечного тракта / К.В. Ивашкин, М.С. Решетова, О.Ю. Зольникова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2020. - Т. 30. - №1. - С. 42-48.

7. Оценка изменения показателей нормофлоры кишечника у больных с функциональным нарушением кишечника / М.Б. Багланова, М.У. Дусмагамбетов, А.М. Дусмагамбетова, Н.А. Нарымбетов // Евразийское Научное Объединение. - 2020. - №10-3(68). - С. 218-221.

8. Солдаткин, П.К. Дисбактериоз кишечника: учебное пособие - Благовещенск, 2015, с. 44.

9. Трансплантация фекальной микробиоты при критическом состоянии пациентов в онкогематологической практике / Голощапов О.В., Чуракина Д.В., Кучер М.А., [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2019. - Т. 16, №3. - С. 63-73.

10. Якупова, А.А., Абдулхаков С.Р., Сафин А.Г. и др. Трансплантация фекальной микробиоты: критерии выбора донора, подготовки и хранения биоматериала (обзор современных рекомендаций) // Терапевтический архив. - 2021. - 93 (2) -С. 215-221.

11. Francesco, M.A., Caruso A. The Gut Microbiome in Psoriasis and Crohn’s Disease: Is Its Perturbation a Common Denominator for Their Pathogenesis? Vaccines 2022, 10, 244.

12. Huttner, B.D., de Lastours V., Wassenberg M. et al. A 5-day course of oral antibiotics followed by faecal transplantation to eradicate carriage of multidrug-resistant Enterobacteriaceae: a randomized clinical trial. Clin Microbiol Infect. - 2019. - 25. - P. 830-8.

13. Yakovenko, E.P. et al. Small intestine bacterial overgrowth, pathophysiology and treatment issues. Lechaschi Vrach Journal. 2015-09-25.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии и терапии, может быть использовано для коррекции дисбиоза кишечника в комплексной терапии вульгарного псориаза. Способ включает терапию вульгарного псориаза, антибиотикотерапию Рифаксимином курсом по 400 мг 3 раза в день в течение 10 дней. Перед терапией вульгарного псориаза осуществляют забор фекальных масс для культивирования аутоштаммов бифидо- и лактобактерий кишечника. Во время терапии вульгарного псориаза применяют аутоштаммы бифидо- и лактобактерий по 5 мл каждый за 30 минут до еды или через 1 час после еды в течение 1 месяца. Изобретение обеспечивает восстановление кишечной микрофлоры при комплексной терапии вульгарного псориаза. 2 пр.

Способ коррекции дисбиоза кишечника в комплексной терапии вульгарного псориаза, включающий терапию вульгарного псориаза, антибиотикотерапию Рифаксимином курсом по 400 мг 3 раза в день в течение 10 дней, отличающийся тем, что перед терапией вульгарного псориаза осуществляют забор фекальных масс для культивирования аутоштаммов бифидо- и лактобактерий кишечника, а во время терапии вульгарного псориаза применяют аутоштаммы бифидо- и лактобактерий по 5 мл каждый за 30 минут до еды или через 1 час после еды в течение 1 месяца.