СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ОТ СУБФЕРТИЛЬНЫХ МУЖЧИН ПОСЛЕ ВАРИКОЦЕЛЭКТОМИИ Российский патент 2024 года по МПК G01N33/48 

Область техники

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, андрологии и репродуктологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности лигирующих операций для восстановления репродуктивной функции при варикоцеле.

Уровень техники

Варикоцеле - варикозное расширение вен семенного канатика и гроздевидного сплетения (ГС) вокруг яичка, вызванного ретроградным кровотоком по внутренней семенной вене (ВСВ) [C. Di Bisceglie et al., “Follow-up of varicocele treated with percutaneous retrograde sclerotherapy: Technical, clinical and seminal aspects,” J. Endocrinol. Invest., vol. 26, no. 11, pp. 1059-1064, 2003, doi: 10.1007/BF03345250] - одна из общепризнанных причин мужского бесплодия [A. Baazeem et al., “Varicocele and male factor infertility treatment: A new meta-analysis and review of the role of varicocele repair,” European Urology, vol. 60, no. 4. pp. 796-808, Oct. 2011, doi: 10.1016/j.eururo.2011.06.018.]. Коррекция варикоцеле улучшает параметры спермограммы и реальную фертильность [J. M. Dubin, A. B. Greer, T. P. Kohn, T. A. Masterson, L. Ji, and R. Ramasamy, “Men With Severe Oligospermia Appear to Benefit From Varicocele Repair: A Cost-effectiveness Analysis of Assisted Reproductive Technology,” Urology, vol. 111, pp. 99-103, Jan. 2018, doi: 10.1016/j.urology.2017.10.010] и может улучшить результаты вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [T. P. Kohn, J. R. Kohn, and A. W. Pastuszak, “Varicocelectomy before assisted reproductive technology: are outcomes improved?,” Fertility and Sterility, vol. 108, no. 3. Elsevier Inc., pp. 385-391, Sep. 01, 2017, doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.06.033]. Однако, варикоцелэктомия приводит к улучшению параметров спермограммы только в 60-70% случаев, а реальной фертильности - в 40-60% [K. Almekaty, M. H. Zahran, A. Zoeir, S. Minhas, and K. Salem, “The role of artery-preserving varicocelectomy in subfertile men with severe oligozoospermia: a randomized controlled study,” Andrology, vol. 7, no. 2, pp. 193-198, Mar. 2019, doi: 10.1111/andr.12580]. Ряд исследований были посвящены анализу причин эффективности, и наоборот, неэффективности варикоцелэктомии при мужском бесплодии [V. Madhusoodanan et al., “Preoperative follicle-stimulating hormone: A factor associated with semen parameter improvement after microscopic subinguinal varicocelectomy,” Can. Urol. Assoc. J., vol. 14, no. 1, Apr. 2020, doi: 10.5489/cuaj.5910; F. Palmisano et al., “Clinical factors affecting semen improvement after microsurgical subinguinal varicocelectomy: Which subfertile patients benefit from surgery?,” Eur. Urol. Suppl., vol. 18, no. 9, p. e3332, 2019, doi: 10.1016/s1569-9056(19)33774-1].

Известны разработанные авторами номограммы по прогнозированию эффективности варикоцелэктомии [M. K. Samplaski et al., “Nomograms for predicting changes in semen parameters in infertile men after varicocele repair,” Fertil. Steril., vol. 102, no. 1, pp. 68-74, 2014, doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.03.046]. Однако, данные номограммы направлены на прогнозирование послеоперационного улучшения качества спермы. С помощью этих номограмм невозможно спрогнозировать наступление естественной беременности после коррекции варикоцеле.

Наиболее близким к заявленному изобретению является способ, предложенный Shomarufov et al., заключающийся в определении вероятности наступления беременности через 3-12 мес. после коррекции варикоцеле по формуле D = A × ( − 0.157) + B × 0.024 + C × 0.01 + 3.37, где А-возраст больного, В-общая подвижность сперматозоидов (в%), С-послеоперационное изменение числа прогрессивно-подвижных сперматозоидов в эякуляте (далее ЧППСЭ) (в млн), а 3,37 константа [A.B. Shomarufov et al., “Prediction of reproductive function recovery after microsurgical varicocelectomy in men from infertile couples: Clinical and laboratory predictors”. Andrologia. 2021 Sep;53(8):e14101. doi: 10.1111/and.14101]. Однако данный способ является недостаточно точным в связи с использованием высокого коэффициента для предиктора возраст мужчины и относительно низких коэффициентов для остальных предикторов, в особенности послеоперационного изменения ЧППСЭ (коэффициент в 15 раз меньше коэффициента возраста).

Таким образом, техническая проблема, решаемая посредством заявляемого изобретения, заключается в необходимости преодоления недостатков, присущих аналогам и прототипу за счет создания способа определения вероятности наступления беременности (D) у бесплодной пары, в которой мужчине с клиническим варикоцеле и плохим качеством спермы выполнена варикоцелэктомия.

Раскрытие изобретения

Технический результат заявляемого изобретения заключается в прогнозировании наступления беременности после коррекции варикоцеле с вероятностью не менее 81%. Чувствительность заявляемого способа составляет 77%, специфичность - 83%.

Технический результат достигается способом прогнозирования беременности от субфертильных мужчин с клиническим варикоцеле после варикоцелэктомии, включающим оценку направленности (увеличение или снижение) и величины послеоперационного изменения ЧППСЭ через 3 мес. после операции. Для этого оценивают величину послеоперационного изменения числа прогрессивно-подвижных сперматозоидов (ЧППСЭ) через 3 мес. после операции, если значение составляет менее 7,8 млн делают вывод о низкой вероятности наступления беременности естественным путем, если значение ≥ 7,8 млн, но ≤ 35,7 млн, то вероятность наступления беременности (D) определяют по формуле:

D = a _* (-0,093) + b _* (-0,013) + с _* 0,028 + d _* 0,006 + 2,071

где, а - возраст больного (в годах), b - длительность бесплодного брака (в мес., отсчёт ведётся от начала регулярной половой жизни без применения средств контрацепции), с - исходная (максимум за 3 месяца до операции) общая подвижность сперматозоидов (сумма в процентах прогрессивно подвижных сперматозоидов и непрогрессивно подвижных сперматозоидов согласно рекомендациям ВОЗ от 2021 года [WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, in 6th edn.2021.], d - послеоперационное изменение ЧППСЭ (разница между исходным и послеоперационным ЧППСЭ, в млн - это абсолютное число прогрессивно-подвижных сперматозоидов в эякуляте и рассчитывается оно по формуле: ЧППСЭ = объём эякулята (мл) х концентрация сперматозоидов (млн/мл) х (процент прогрессивно подвижных сперматозоидов/100)), 2,071 - константа.

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется следующими чертежами.

На фиг. 1 представлены результаты проведённого ROC-анализа (зависимая переменная: беременность, независимая переменная-предиктор: увеличение ЧППСЭ).

Осуществление изобретения

Для реализации способа проводят забор спермы для анализа по стандартной методике (WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, in 6th edn.2021).

Далее вычисляют изменение ЧППСЭ через 3 мес. после варикоцелэктомии путём сравнения исходного и послеоперационного значения ЧППСЭ и сопоставляют полученные результаты с процентным значением вероятности согласно таблице 1. Затем определяют у пациентов (с послеоперационным увеличением ЧППСЭ ≥ 7,8 млн и ≤ 35,7 млн) такие клинико-лабораторные характеристики как возраст, длительность бесплодного брака, исходный процент подвижных сперматозоидов в эякуляте, изменение ЧППСЭ через 3 мес. после варикоцелэктомии для вычисления вероятности наступления беременности (D) в течение года по предложенной формуле:

D = a _* (-0,093) + b _* (-0,013) + с _* 0,028 + d _* 0,006 + 2,071

где а - возраст больного (в годах), b - длительность бесплодного брака (в мес.), с - исходная общая подвижность (в %), d - послеоперационное увеличение ЧППСЭ (в млн), 2,071 - константа. При этом вывод о 50% вероятности наступления беременности не ранее, чем через 3 мес. делают при получении значения D ≥0,301.

Вероятность наступления беременности определяют через 3 мес. после варикоцелэктомии и результат сопоставляют со значением вероятности в процентах, приведенным в Таблице 1 (основываясь на результатах ROC-анализа).

Таблица 1. Оценка вероятности наступления естественной беременности после варикоцелэктомии по величине изменения ЧППСЭ

Диапазон значений изменения ЧППСЭ, в млн Вероятность наступления
беременности, в % 37,1-79,8 более 75 7,8-35,7 необходимо доп. исследование 0,0-6,7 менее 47

На первом этапе оценивают величину изменения ЧППСЭ, при этом при увеличении ЧППСЭ на 37,1 млн и более делают вывод о наступлении беременности выше 75%.

При более низких показателях увеличения ЧППСЭ ожидание спонтанной беременности не целесообразно, и бесплодная пара должна быть включена в программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Для уточнения вышеуказанного прогноза у пациентов с пороговым увеличением ЧППСЭ на 7,8-35,7 млн проводят дополнительные исследования и вычисление дискриминантной функции по вышеуказанной формуле и соспоставляют её результаты с данными согласно таблице 2.

Таблица 2. Таблица определения вероятности наступления беременности после варикоцелэктомии.

Значения дискриминантной функции D Вероятность наступления
беременности, в % 1,04-5,07 75,0-99,9 0,301-0,94 50,3-72,4 -0,44-0,21 25,3-47,1 -1,12-(-0,52) 5,2-23,7

Пороговое значение наступления беременности составляет ≥0,301, с вероятностью наступления беременности более 50,3 % (Таблица 1). При значении меньше 0,301 ожидание спонтанной беременности не целесообразно, и бесплодная пара должна быть включена в программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Референсные значения в таблице 1 получены в результате проведённого ROC-анализа (фиг. 1), в то время как значения в таблице 2 получены посредством проведённого дискриминантного анализа с пошаговым отбором комплекса клинико-лабораторных показателей (возраст мужчины, индекс массы тела, степень и сторона варикоцеле, объем яичек, исходные объем эякулята, концентрация сперматозоидов, процент прогрессивно подвижных форм, общая подвижность, ЧППСЭ и послеоперационное увеличение ЧППСЭ) 99 бесплодных мужчин, которым была выполнена микрохирургическая варикоцелэктомия подпаховым и паховым доступами.

Возможности способа иллюстрированы клиническими примерами.

Клинический пример № 1

Пациент В.Д., 24 лет находился на стационарном лечении в урологическом отделении Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра урологии (РСНПМЦУ, г. Ташкент, Узбекистан) с 10.10.2019 г. по 11.10.2019 г. с диагнозом:

Варикоцеле с 2-х сторон, 2 ст.

Жалобы: на бесплодный брак в течение 1,5 лет.

Анамнез заболевания: в анамнезе у пары, в течение 1,5 лет отсутствие беременностей. Консультировался у уролога, андролога по данным спермограммы определяется астенозооспермия, по данным УЗИ - варикозно расширенные вены с 2-х сторон до 3,5 мм слева, до 2,5 мм справа. Поступил в РСНПМЦУ с целью оперативного лечения.

ИССЛЕДОВАНИЯ:

Спермограмма от 31.05.2019: объем - 3 мл, концентрация сперматозоидов - 135 млн/мл, прогрессивно-подвижные - 13%, непрогрессивно подвижные - 26%, ЧППСЭ - 53 млн, нормальная морфология (по ВОЗ от 1992 г.) 79%.

Проведенное лечение: 16.07.2019 г. выполнена микрохирургическое паховое лигирование вен семенного канатика с 2-х сторон (слева лигированы 5 вен, семенного канатика диаметром 2-4 мм, справа 4 вены). Послеоперационный период протекал без осложнений. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями 11.10.2019 г.

Контрольное обследование от 18.10.2019 г.

Спермограмма от 18.10.2019 г.: объем - 3 мл, концентрация сперматозоидов - 200 млн/мл, прогрессивно-подвижные 28%, непрогрессивно подвижные 37%, ЧППСЭ - 168 млн, нормальная морфология (по ВОЗ от 1992 г.) 81%.

Результат лечения:

В данном примере у пациента после коррекции варикоцеле отмечается значимое увеличение ЧППСЭ на 115 млн. по сравнению с данными до операции. Вероятность наступления естественной беременности согласно таблице 1 составляет более 90%. Естественная беременность наступила через 3 мес. после операции, ребенок родился в срок, в октябре 2020 года.

Клинический пример № 2

Пациент М. В., 33 лет находился на стационарном лечении в урологическом отделении Медицинского научно-практического центра МГУ имени М.В. Ломоносова (МНОЦ, г. Москва, Россия) с 15.07.2019 г. по 17.07.2019 г. с диагнозом:

Диагноз основной: Варикоцеле слева, 1 ст.

Сопутствующий: Киста придатка правого яичка. Хронический гастрит, бульбит, вне обострения.

Жалобы: на бесплодный брак в течение 8-ми лет

Анамнез заболевания: В анамнезе у пары, в течение 8-ми лет отсутствие беременностей. Консультировался у уролога, андролога по данным спермограммы определяется астенотератозооспермия, по данным УЗИ - варикозно расширенные вены левого гроздевидного сплетения до 3 мм. Поступил в МНОЦ МГУ с целью оперативного лечения.

ИССЛЕДОВАНИЯ:

Спермограмма от 31.05.2019: объем - 5,0 мл, концентрация спермиев - 50 млн/мл, прогрессивно-подвижные 29%, непрогрессивно подвижные 3%, ЧППСЭ - 72,5 млн, нормальная морфология (по Крюгеру) 1%.

Проведенное лечение: 16.07.2019 г. выполнена микрохирургическая подпаховая варикоцелэктомия слева. Послеоперационный период протекал без осложнений. Пациент выписан с рекомендациями 17.07.2019 г.

Контрольное обследование от 21.10.2019 г.

Спермограмма от 21.10.2019 г.: объем - 6,0 мл, концентрация сперматозоидов - 48 млн/мл, прогрессивно-подвижные 27%, непрогрессивно подвижные 9%, ЧППСЭ - 77,8 млн, нормальная морфология (по Крюгеру) 3%.

Результат лечения:

В данном примере у пациента отмечается незначительное увеличение ЧППСЭ на 5,3 млн от исходного. Вероятность наступления естественной беременности согласно таблице 1 составляет менее 40%. Беременность в естественном цикле в течение 1 года после операции не наступила.

Клинический пример № 3

Пациент А.Б., 28 лет находился на стационарном лечении в урологическом отделении Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра урологии (РСНПМЦУ, г. Ташкент, Узбекистан) с 10.11.2018 г. по 11.11.2018 г. с диагнозом:

Варикоцеле слева, 2 ст.

Жалобы: на бесплодный брак в течение 2-х лет.

Анамнез заболевания: в анамнезе у пары, в течение 2 лет отсутствие беременностей. Консультировался у уролога, андролога по данным спермограммы определяется астенозооспермия, по данным УЗИ - варикозно расширенные вены слева до 3 мм слева (при пробе Вальсальвы расширяются до 4 мм). Поступил в РСНПМЦУ с целью оперативного лечения.

ИССЛЕДОВАНИЯ:

Спермограмма от 31.10.2018: объем - 2 мл, концентрация сперматозоидов - 202 млн/мл, прогрессивно-подвижные - 13%, непрогрессивно подвижные - 10%, ЧППСЭ - 53 млн, нормальная морфология (по ВОЗ от 1992 г.) 81%.

Проведенное лечение: 10.11.2018 г. выполнена микрохирургическое паховое лигирование вен семенного канатика слева (лигированы 7 вен семенного канатика диаметром 2-5 мм). Послеоперационный период протекал без осложнений. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендациями 11.11.2018 г.

Контрольное обследование от 12.02.2019 г.

Спермограмма от 12.02.2018 г.: объем - 3 мл, концентрация сперматозоидов - 100 млн/мл, прогрессивно-подвижные 28%, непрогрессивно подвижные 37%, ЧППСЭ - 84 млн, нормальная морфология (по ВОЗ от 1992 г.) 86%.

Результат лечения:

В данном примере у пациента после коррекции варикоцеле отмечается увеличение ЧППСЭ на 31 млн. по сравнению с данными до операции. Вероятность наступления естественной беременности согласно таблице 1 составляет 50,3-73,9%. Значение дискриминантной функции D = -0,38, согласно таблице 2 вероятность наступления беременности составляет 25,3-47,1%. Естественная беременность в течение 1 года наблюдения не наступила.

Изобретение относится к области медицины, а именно к урологии, андрологии и репродуктологии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения бесплодия, обусловленного варикоцеле. Выполняют оценку следующих клинико-лабораторных данных пациента: возраст, длительность бесплодного брака, исходный процент подвижных сперматозоидов в эякуляте, изменение числа прогрессивно-подвижных сперматозоидов через 3 мес. после варикоцелэктомии. Если увеличение ЧППСЭ находится в интервале ≥7,8 млн, но ≤35,7 млн, дополнительно определяют следующие показатели: возраст мужчины, длительность бесплодного брака, исходный процент подвижных сперматозоидов и послеоперационное увеличение ЧППСЭ, с последующим определением вероятности наступления беременности (D - значение дискриминантной функции) по формуле и сопоставляют полученные результаты с референсными значениями. Способ позволяет оценить вероятность наступления естественной беременности за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей. 2 табл., 4 пр.

Способ прогнозирования беременности от субфертильных мужчин после варикоцелэктомии, включающий определение увеличения числа прогрессивно-подвижных сперматозоидов в эякуляте (ЧППСЭ) до операции и через 3 мес., и при увеличении ЧППСЭ менее чем на 7,8 млн прогнозируют низкую вероятность наступления беременности естественным путем, при увеличении ЧППСЭ в интервале от 7,8 млн до 35,7 млн, определяют возраст мужчины, длительность бесплодного брака, исходный процент подвижных сперматозоидов и послеоперационное увеличение ЧППСЭ с последующим определением величины D по формуле:

где, а - возраст мужчины в годах, b - длительность бесплодного брака в мес., с - исходная общая подвижность сперматозоидов, измеренная до операции в %, d - послеоперационное увеличение ЧППСЭ в млн, 2,071 - константа, и при D ≥0,301 прогнозируют наступление беременности с вероятностью 50,3 % и более.