ВВОДИМЫЕ ПЕРОРАЛЬНО КОМБИНАЦИИ БЕТА-ЛАКТАМНЫХ АНТИБИОТИКОВ И ПРОИЗВОДНЫХ АВИБАКТАМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/43 A61K31/55 A61P31/04 

[1] По настоящей заявке в соответствии с 35 U.S.C. §119(e) испрашивается приоритет предварительной заявки U.S. № 62/893612, поданной 29 августа 2019 г., и предварительной заявки U.S. № 62/953852, поданной 26 декабря 2019 г., каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящее раскрытие посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[2] Настоящее изобретение относится к вводимым перорально комбинациям β-лактамных антибиотиков и производных авибактама. Фармацевтические композиции можно использовать для лечения бактериальных инфекций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[3] Чрезмерное применение, некорректное применение и применение антибиотиков в сельском хозяйстве привело к появлению резистентных бактерий, которые устойчивы к уничтожению обычными противоинфекционными средствами, такими как основанные на структурах β-лактамов или фторхинолонов. К сожалению, многие из этих резистентных бактерий ответственны за обычные инфекции, включая, например, пневмонию, сепсис и др.

[4] Развитие резистентности к обычно использующимся β-лактамным противоинфекционным средствам связано с экспрессией β-лактамаз целевыми бактериями. β-Лактамазы обычно гидролизуют β-лактамное кольцо и тем самым делают антибиотик неэффективными по отношению к продуцирующим β-лактамазу бактериям. Ингибирование β-лактамаз подходящим субстратом может предупредить разложение β-лактамного антибиотика и тем самым повысить эффективность введенного антибиотика и уменьшить возникновение резистентности.

[5] Авибактам является известным ингибитором β-лактамазы, утвержденным для внутривенного введения в комбинации с цефтазидимом. Разработаны производные авибактама, которые могут обеспечить терапевтически эффективные системные концентрации авибактама при пероральном введении. При совместном введении с β-лактамными антибиотиками, такими как цефтибутен, производные авибактама обеспечивают возможность лечения бактериальных инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими ферменты β-лактамазы при пероральном введении.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[6] В настоящем изобретении фармацевтические композиции содержат:

β-лактамный антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль; и

производное авибактама формулы (1):

(1)

или его фармацевтически приемлемую соль, где

каждый R¹ независимо выбран из группы, включающей C_1-6 алкил или каждый R¹ и геминальный атом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо, C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо, замещенное C_3-6 циклоалкильное кольцо или замещенное C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо;

R² выбран из группы, включающей одинарную связь, C_1-6 алкандиил, C_1-6 гетероалкандиил, C_5-6 циклоалкандиил, C_5-6 гетероциклоалкандиил, C₆ арендиил, C_5-6 гетероарендиил, замещенный C_1-6 алкандиил, замещенный C_1-6 гетероалкандиил, замещенный C_5-6 циклоалкандиил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкандиил, замещенный C₆ арендиил и замещенный C_5-6 гетероарендиил;

R³ выбран из группы, включающей C_1-6 алкил, -O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), C_5-6 гетероциклоалкил, C_5-6 гетероарил, замещенный C_5-6 циклоалкил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкил, замещенный C_5-6 арил, замещенный C_5-6 гетероарил и -CH=C(R⁴)₂, где,

R⁴ выбран из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_5-8 циклоалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкилалкил, C_5-10 гетероциклоалкилалкил, C_6-8 арил, C_5-8 гетероарил, C_7-10 арилалкил, C_5-10 гетероарилалкил, замещенный C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 гетероалкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил, замещенный C_5-10 циклоалкилалкил, замещенный C_5-10 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_6-8 арил, замещенный C_5-8 гетероарил, замещенный C_7-10 арилалкил и замещенный C_5-10 гетероарилалкил;

R⁵ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил; и

R⁶ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил.

[7] В настоящем изобретении пероральные дозированные формы содержат фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении.

[8] В настоящем изобретении наборы содержат фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении.

[9] В настоящем изобретении способы лечения бактериальной инфекции у пациента, нуждающегося в таком лечении, включают пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества:

β-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли; и

производного авибактама формулы (1):

(1)

или его фармацевтически приемлемой соли, где,

каждый R¹ независимо выбран из группы, включающей C_1-6 алкил или каждый R¹ и геминальный атом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо, C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо, замещенное C_3-6 циклоалкильное кольцо или замещенное C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо;

R² выбран из группы, включающей одинарную связь, C_1-6 алкандиил, C_1-6 гетероалкандиил, C_5-6 циклоалкандиил, C_5-6 гетероциклоалкандиил, C₆ арендиил, C_5-6 гетероарендиил, замещенный C_1-6 алкандиил, замещенный C_1-6 гетероалкандиил, замещенный C_5-6 циклоалкандиил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкандиил, замещенный C₆ арендиил и замещенный C_5-6 гетероарендиил;

R³ выбран из группы, включающей C_1-6 алкил, -O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), C_5-6 гетероциклоалкил, C_5-6 гетероарил, замещенный C_5-6 циклоалкил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкил, замещенный C_5-6 арил, замещенный C_5-6 гетероарил и -CH=C(R⁴)₂, где,

R⁴ выбран из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_5-8 циклоалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкилалкил, C_5-10 гетероциклоалкилалкил, C_6-8 арил, C_5-8 гетероарил, C_7-10 арилалкил, C_5-10 гетероарилалкил, замещенный C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 гетероалкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил, замещенный C_5-10 циклоалкилалкил, замещенный C_5-10 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_6-8 арил, замещенный C_5-8 гетероарил, замещенный C_7-10 арилалкил и замещенный C_5-10 гетероарилалкил;

R⁵ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил; и

R⁶ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил.

[10] В настоящем изобретении способы лечения бактериальной инфекции у пациента, нуждающегося в таком лечении, включают пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[11] Чертежи, проведенные в настоящем изобретении, предназначены только для иллюстрации. Чертежи не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

[12] На фиг. 1 приведены результаты исследования изменений доз цефтибутена в виде зависимости средних значений log₁₀ CFU/мл от времени для полных популяций E. coli ATCC 25922 при использовании доз цефтибутена в диапазоне от 12,5 мг/л до 267 мг/л к8ч (каждые 8 часов).

[13] На фиг. 2 приведены изменения log₁₀ CFU/мл по сравнению с исходными значениями через 24 ч для цефтибутена %T>MIC для полных популяций E. coli ATCC 25922 при использовании доз цефтибутена в диапазоне от 12,5 до 267 мг к8ч.

[14] На фиг. 3A-3I приведены средние результаты исследований частоты введения цефтибутен/авибактам для K. pneumoniae BAA-1705 (фиг. 3A, 3D и 3H), K. pneumoniae 908 (фиг. 3B, 3E и 3H) и K. pneumoniae 79 (фиг. 3C, 3F и 3I) при использовании полных суточных доз цефтибутена, равных 400 мг/л (фиг. 3A-3C), 800 мг/л (фиг. 3D-3F) и 1200 мг/л (фиг. 3G-3I) при введении в комбинации с суточной дозой, равной 1500 мг/л авибактама в режиме к8ч, к12ч (каждые 12 ч) или к24ч (каждые 24 ч).

[15] На фиг. 4 приведены результаты исследования частоты введения цефтибутен/авибактам представленные в виде зависимости средних значений log₁₀ CFU/мл от времени для полных популяций K. pneumoniae 19701 при использовании дозы 200 мг/л цефтибутена к8ч в комбинации с режимами введения авибактама от 31,3 мг/л до 750 мг/л к8ч.

[16] На фиг. 5 приведены результаты исследования изменений доз цефтибутен/авибактам для E. cloacae 4184 с использованием дозы 200 мг/л только цефтибутена к8ч или в комбинации с режимами введения авибактама от 31,3 мг/л до 750 мг/л к8ч.

[17] На фиг. 6 и 7A-7H приведены средние значения полной бактериальной нагрузки для E. coli 4643 после воздействия цефтибутена 400 мг/л к8ч по отдельности или в комбинации с авибактамом при концентрациях, равных от 31,3 мг/л до 750 мг/л к8ч.

[18] На фиг. 8 и 9A-9I приведены средние значения полной бактериальной нагрузки для K. pneumoniae 19701 после воздействия цефтибутена 400 мг/л к8ч по отдельности или в комбинации с авибактамом при концентрациях, равных от 31,3 мг/л до 750 мг/л к8ч.

[19] На фиг. 10 и 11A-11I приведены средние значения полной бактериальной нагрузки для E. cloacae 4184 после воздействия цефтибутена 400 мг к8ч (каждые 8 ч) по отдельности или в комбинации с авибактамом при концентрациях, равных от 31,3 мг/л до 750 мг/л к8ч.

[20] На фиг. 12 приведена абсолютная биодоступность авибактама для эквивалентной дозы вводимого перорально производного авибактама (3).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[21] Тире ("-"), находящееся не между двумя буквами или символами используют для указания положения присоединения фрагмента или заместителя. Например, -CONH₂ присоединен через атом углерода.

[22] "Алкил" означает насыщенный или ненасыщенный, обладающий разветвленной или линейной цепью, одновалентный углеводородный радикал, полученный удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Примеры алкильных групп включают метил; этилы, такие как этанил, этенил и этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т. п.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т. п.; и т. п. Термин "алкил" специально включает группы, обладающие любой степенью или уровнем насыщения, т. е. группы, содержащие только углерод-углеродные одинарные связи, группы, содержащие одну или большее количество углерод-углеродных двойных связей, группы, содержащие одну или большее количество углерод-углеродных тройных связей и группы, содержащие комбинации углерод-углеродных одинарных, двойных и тройных связей. Если имеется в виду определенная степень насыщения используются термины алканил, алкенил и алкинил. Алкильной группой может быть C_1-6 алкил, C_1-5 алкил, C_1-4 алкил, C_1-3 алкил, этил или метил.

[23] "Алкоксигруппа" означает радикал -OR, где R означает алкил, определенный в настоящем изобретении. Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и бутоксигруппу. Алкоксигруппа может представлять собой C_1-6 алкоксигруппу, C_1-5 алкоксигруппу, C_1-4 алкоксигруппу, C_1-3 алкоксигруппу, этоксигруппу или метоксигруппу.

[24] "Арил" по отдельности или в качестве части другого заместителя означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, полученный удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол; бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин индан и тетралин; и трициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен. Арил включает множественные кольцевые системы, содержащие по меньшей мере одно карбоциклическое ароматическое кольцо, сконденсированное по меньшей мере с одним карбоциклическим ароматическим кольцом, циклоалкильным кольцом или гетероциклоалкильным кольцом. Например, арил включает фенильное кольцо, сконденсированное с 5- - 7-членным гетероциклоалкильным кольцом, содержащим один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S. Для таких конденсированных бициклических кольцевых систем, где только одно из колец является карбоциклическим ароматическим кольцом, радикальный атом углерода может быть в карбоциклическом ароматическом кольце или в гетероциклоалкильном кольце. Примеры арильных групп включают группы, образованные из следующих: ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, as-индацен, s-индацен индан инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плейаден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафталин и т. п. Арильной группой может быть C_6-10 арил, C_6-9 арил, C_6-8 арил или фенил. Однако арил никоим образом не включает или не перекрывается с гетероарилом, отдельно определенным в настоящем изобретении.

[25] "Арилалкил" означает ациклический алкильный радикал, где один атом водорода, связанный с атомом углерода, заменен арильной группой. Примеры арилалкильных групп включают бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил и 2-нафтофенилэтан-1-ил. При описании конкретных алкильных фрагментов используется номенклатура арилалканил, арилалкенил или арилалкинил. Арилалкильной группой может быть C_7-16 арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой C_1-6 и арильный фрагмент представляет собой C_6-10. Арилалкильной группой может быть C_7-16 арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой C_1-6 и арильный фрагмент представляет собой C_6-10. Арилалкильной группой может быть C_7-9 арилалкил, где алкильным фрагментом может быть C_1-3 алкил и арильным фрагментом может быть фенил. Арилалкильной группой может быть C_7-16 арилалкил, C_7-14 арилалкил, C_7-12 арилалкил, C_7-10 арилалкил, C_7-8 арилалкил или бензил.

[26] "Производное авибактама" означает производное авибактама формулы (1), его фармацевтически приемлемую соль, его гидрат, его сольват или комбинация любых из указанных выше. Производное авибактама формулы (1) включает подтипы и конкретные соединения, входящие в объем формулы (1). При пероральном введении производное авибактама помещает авибактам в плазму пациента.

[27] "Количество эквивалентов авибактама" означает количество авибактама в производном авибактама, предлагаемом в настоящем изобретении. Производные авибактама, предлагаемые в настоящем изобретении, всасываются в желудочно-кишечном тракте и высвобождают авибактам в системный кровоток. Производные авибактама включают профрагмент, который усиливает всасывание авибактама из желудочно-кишечного тракта. Авибактам обладает молекулярной массой, равной 265,25 Да и соответствующее производное авибактама будет обладать большей молекулярной массой вследствие наличия профрагмента. Например, производное авибактама этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат обладает молекулярной массой, равной 393,41 Да. таким образом, это производное авибактама содержит 0,674 эквивалентов авибактама. Другими словами, производное авибактама этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат содержит 0,674 эквивалентов авибактама. При пероральном введении при допущении о 100% биодоступности и 100% in vivo эффективности превращения 1 мг производного авибактама введет 0,674 мг авибактама в системный кровоток пациента. Количество эквивалентов авибактама, обеспечиваемое с помощью конкретного производного авибактама, зависит, по меньшей мере частично, от факторов, влияющих на пероральную биодоступность конкретного производного авибактама, таких как, например, стабильность производного авибактама в желудочно-кишечном тракте, степень всасывания в системный кровоток и эффективность превращения производного авибактама в авибактам в системном кровотоке. Степень пероральной биодоступности учитывает эти множественные факторы. Производные авибактама, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать пероральной биодоступностью у пациента, такого как человек, например, равной более 20 F%, более 30 F%, более 40 F%, более 50 F% или более 60 F%. Например, доза в 1 мг производного авибактама этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата, обладающего пероральной биодоступностью, например, равной 25 F%, может ввести 0,25 мг авибактама в системный кровоток пациента.

[28] "Биодоступность" означает скорость и количество лекарственного средства, которое попадает в системный кровоток пациента после введения лекарственного средства или его пролекарства пациенту и ее можно оценить путем определения, например, в плазме или крови зависимости концентрации от времени лекарственного средства. Параметры использующиеся для описания зависимости концентрации от времени в плазме или крови включают площадь под кривой (AUC), время до установления максимальной концентрации (T_max) и максимальную концентрацию лекарственного средства (C_max), где C_max означает максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме или крови пациента после введения дозы лекарственного средства или формы лекарственного средства пациенту и T_max означает время до установления максимальной концентрации (C_max) лекарственного средства в плазме или крови пациента после введения дозы лекарственного средства или формы лекарственного средства пациенту.

[29] "Пероральная биодоступность" (F%) означает долю перорально введенного лекарственного средства, которая попадает в системный кровоток, по сравнению со сравнимой дозой, введенной внутривенно.

[30] "Соединения" и фрагменты, раскрытые в настоящем изобретении, включают любые конкретные соединения, описывающиеся раскрытой формулой. Соединения можно описать с помощью их химической структуры и/или химического названия. Соединения названы с помощью программы номенклатуры/структуры ChemBioDraw Ultra Version 14.0.0.117 (CambridgeSoft, Cambridge, MA) номенклатуры/структуры. Если химическая структура и химическое название не согласуются друг с другом, определяющей для описания соединения является химическая структура. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут включать один или большее количество стереогенных центров и/или двойных связей и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры относительно двойной связи (т. е. геометрические изомеры), энантиомеры, диастереоизомеры или атропоизомеры. Соответственно, любые химические структуры, приведенные в описании, полностью или частично с относительными конфигурациями включают все возможные энантиомеры и стереоизомеры приведенных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереоизомерно чистую) и смеси энантиомеров и стереоизомеров. Смеси энантиомеров и стереоизомеров можно разделить на образующие их энантиомеры или стереоизомеры по методикам разделения или методикам хирального синтеза, хорошо известным специалистам в данной области техники.

[31] Соединения и фрагменты, предлагаемые в настоящем изобретении, включают оптические изомеры соединений и фрагментов их рацематы и другие их смеси. В таких вариантах осуществления отдельные энантиомеры или диаспереоизомеры можно получить с помощью асимметрического синтеза или путем разделения рацематов. Разделение рацематов можно провести, например, по обычным методикам, таким как кристаллизация в присутствии разделяющего реагента или хроматография, с использованием, например, хирадьной колонки для жидкостной хроматографии при высоком давлении (HPLC) с хиральными стационарными фазами. Кроме того, соединения включают (Z)- и (E)-forms (или цис- и транс-forms) соединений with double bonds either as single geometric isomers или их смеси.

[32] Соединения и фрагменты также могут существовать в разных таутомерных формах, включая енольную форму, кето-форму и их смеси. Соответственно, химические структуры, приведенные в настоящем изобретении, включают все возможные таутомерные формы иллюстрированных соединений. Соединения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Некоторые соединения могут существовать во многих кристаллических, совместных кристаллических или аморфных формах. Соединения включают их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты формы свободной кислоты любой из указанных выше, а также кристаллические формы любой из указанных выше.

[33] "Циклоалкил" означает насыщенный или частично ненасыщенный циклический алкильный радикал. Циклоалкильной группой может быть C_3-6 циклоалкил, C_3-5 циклоалкил, C_5-6 циклоалкил, циклопропил, циклопентил или циклогексил. Циклоалкил можно выбрать из группы, включающей, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

[34] "Циклоалкилалкил" означает ациклический алкильный радикал, где один атом водорода, связанный с атомом углерода, заменен циклоалкильной группой, определенной в настоящем изобретении. Циклоалкилалкильной группой может быть C_4-30 циклоалкилалкил, например, алкильный фрагмент циклоалкилалкильной группы означает C_1-10 и циклоалкильный фрагмент циклоалкилалкильного фрагмента означает C_3-20. Циклоалкилалкильной группой может быть C_4-20 циклоалкилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент циклоалкилалкильной группы означает C_1-8 и циклоалкильный фрагмент циклоалкилалкильной группы означает C_3-12. Циклоалкилалкил может быть C_4-9 циклоалкилалкил, где алкильный фрагмент циклоалкилалкильной группы означает C_1-3 алкил и циклоалкильный фрагмент циклоалкилалкильной группы означает C_3-6 циклоалкил. Циклоалкилалкильной группой может быть C_4-12 циклоалкилалкил, C_4-10 циклоалкилалкил, C_4-8 циклоалкилалкил и C_4-6 циклоалкилалкил. Циклоалкилалкильной группой может быть циклопропилметил (-CH₂-цикло-C₃H₅), циклопентилметил (-CH₂-цикло-C₅H₉) или циклогексилметил (-CH₂-цикло-C₆H₁₁). Циклоалкилалкильной группой может быть циклопропилэтенил (-CH=CH-цикло-C₃H₅) или циклопентилэтинил (-C≡C-цикло-C₅H₉).

[35] "Циклоалкилгетероалкил" по отдельности или в качестве части другого заместителя означает гетероалкильную группу, в которой один или большее количество атомов углерода (и некоторые связанные с ними атомы водорода) алкильной группы независимо заменены одинаковыми или разными гетероатомными группами и где один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменен циклоалкильной группой. В циклоалкилгетероалкиле гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O-, -S-, -NH-, -N(-CH₃)-, -SO- и -SO₂- или гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O-и -NH- или гетероатомной группой является -O- или -NH-.

[36] "Циклоалкилоксигруппа" означает радикал -OR, где R означает циклоалкил, определенный в настоящем изобретении. Примеры циклоалкилоксигрупп включают циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу и циклогексилоксигруппу. Циклоалкилоксигруппа может представлять собой C_3-6 циклоалкилоксигруппу, C_3-5 циклоалкилоксигруппу, C_5-6 циклоалкилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу или циклогексилоксигруппу.

[37] "Заболевание" означает заболевание, нарушение, патологическое состояние или симптом любого из указанных выше.

[38] "Фторалкил" означает алкильную группу, определенную в настоящем изобретении, в которой один или большее количество атомов водорода заменены фтором. Фторалкильная группа группа может представлять собой C_1-6 фторалкил, C_1-5 фторалкил, C_1-4 фторалкил или C_1-3 фторалкил. Фторалкильная группа группа может представлять собой пентафторэтил (-CF₂CF₃) или трифторметил (-CF₃).

[39] "Фторалкоксигруппа" означает алкоксигруппу, определенную в настоящем изобретении, в которой один или большее количество атомов водорода заменены фтором. Фторалкоксигруппа может представлять собой C_1-6 фторалкоксигруппу, C_1-5 фторалкоксигруппу, C_1-4 фторалкоксигруппу, C_1-3, фторалкоксигруппу, -OCF₂CF₃ или -OCF₃.

[40] "Галоген" означает фторидную, хлоридную, бромидную или йодидную группу.

[41] "Гетероалкоксигруппа" означает алкоксигруппу, где один или большее количество атомов углерода заменены на гетероатом. Гетероалкоксигруппа может представлять собой, например, C_1-6 гетероалкоксигруппу, C_1-5 гетероалкоксигруппу, C_1-4 гетероалкоксигруппу или C_1-3 гетероалкоксигруппу. В гетероалкоксигруппе гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O-, -S-, -NH-, -NR-, -SO₂- и -SO₂- или гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O- и -NH- или гетероатомной группой является -O- и -NH-. Гетероалкоксигруппа может представлять собой C_1-6 гетероалкоксигруппу, C_1-5 гетероалкоксигруппу, C_1-4 гетероалкоксигруппу или C_1-3 гетероалкоксигруппу.

[42] "Гетероалкил" по отдельности или в качестве части другого заместителя означает алкильную группу, где один или большее количество атомов углерода (и некоторые связанные с ними атомы водорода) независимо заменены одинаковыми или разными гетероатомными группами. Примеры гетероатомных групп включают -O-, -S-, -NH-, -NR-, -O-O-, -S-S-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR-, -PR-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -POR-, -SO-, -SO₂-, -Sn(R)₂- и т. п., где каждый R независимо можно выбрать из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, замещенный C_1-6 алкил, C_6-12 арил, замещенный C_6-12 арил, C_7-18 арилалкил, замещенный C_7-18 арилалкил, C_3-7 циклоалкил, замещенный C_3-7 циклоалкил_, C_3-7 гетероциклоалкил, замещенный C_3-7 гетероциклоалкил, C_1-6 гетероалкил, замещенный C_1-6 гетероалкил, C_6-12 гетероарил, замещенный C_6-12 гетероарил, C_7-18 гетероарилалкил и замещенный C_7-18 гетероарилалкил. Каждый R в гетероатомной группе независимо можно выбрать из группы, включающей водород и C_1-3 алкил. Указание, например, на C_1-6 гетероалкил, означает C_1-6 алкильную группу, где по меньшей мере один атомов углерода (и некоторые связанные с ними атомы водорода) заменен на гетероатом. Например, C_1-6 гетероалкил включает группы, содержащие пять атомов углерода и один гетероатом, группы, содержащие четыре атома углерода и два гетероатома и т. п. В гетероалкиле гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O-, -S-, -NH-, -N(-CH₃)-, -SO- и -SO₂- или гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O- и -NH- или гетероатомной группой может быть -O- или -NH-. Гетероалкильной группой может быть C_1-6 гетероалкил, C_1-5 гетероалкил или C_1-4 гетероалкил или C_1-3 гетероалкил.

[43] "Гетероарил" по отдельности или в качестве части другого заместителя означает одновалентный гетероароматический радикал, полученный удалением одного атома водорода от одного атома исходной гетероароматической кольцевой системы. Гетероарил включает множественные кольцевые системы, содержащие по меньшей мере одно гетероароматическое кольцо, скондерсированное по меньшей мере с одним другим кольцом, которое может быть ароматическим или неароматическим. Например, гетероарил включает бициклические кольца, где одно кольцо является гетероароматическим и второе кольцо является гетероциклоалкильным кольцом. В таких конденсированных бициклических гетероарильных кольцевых системах, где только одно из колец содержит один или большее количество гетероатомов, радикальный атом углерода может быть в ароматическом кольце или в гетероциклоалкильном кольце. Если полное количество атомов N, S и O в гетероарильной группе превышает 1, гетероатомы могут быть рядом или не рядом друг с другом. Полное количество гетероатомов в гетероарильной группе равно не более двух. В гетероариле гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O-, -S-, -NH-, -N(-CH₃)-, -S(O)- и -SO₂- или гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O- и -NH- или гетероатомной группой может быть -O- или -NH-. Гетероарильную группу можно выбрать из группы, включающей, например, C_5-10 гетероарил, C_5-9 гетероарил, C_5-8 гетероарил, C_5-7 гетероарил, C_5-6 гетероарил, C₅ гетероарил или C₆ гетероарил.

[44] Примеры подходящих гетероарильных групп включают группы, образованные из следующих: акридин, арсиндол, карбазол, α-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен, тиазолидин или оксазолидин. Гетероарилильную группу, можно образовать из следующих: тиофен, пиррол, бензотиофен, бензофуран, индол, пиридин, хинолин, имидазол, оксазол, или пиразин. Например, гетероарилом может быть C₅ гетероарил и его можно выбрать из группы, включающей фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил или изоксазолил. Гетероарилом может быть C₆ гетероарил и его можно выбрать из группы, включающей пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

[45] "Гетероарилалкил" означает арилалкильную группу, где один из атомов углерода (и некоторые связанные с ними атомы водорода) заменен на гетероатом. Гетероарилалкильной группой может быть, например, C_6-16 гетероарилалкил, C_6-14 гетероарилалкил, C_6-12 гетероарилалкил, C_6-10 гетероарилалкил, C_6-8 гетероарилалкил, C₇ гетероарилалкил или C₆ гетероарилалкил. В гетероарилалкиле гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей, например, -O-, -S-, -NH-, -N(-CH₃)-, -SO- и -SO₂-, или гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O-и -NH-, или гетероатомной группой может быть -O- или -NH-.

[46] "Гетероциклоалкил" по отдельности или в качестве части другого заместителя означает насыщенный или ненасыщенный циклический алкильный радикал, где один или большее количество атомов углерода (и некоторые связанные с ними атомы водорода) независимо заменены одинаковыми или разными гетероатомами; или означает исходную ароматическую кольцевую систему, где один или большее количество атомов углерода (и некоторые связанные с ними атомы водорода) независимо заменены одинаковыми или разными гетероатомами, так что в кольцевой системе нарушается правило Хюккеля. Примеры гетероатомов для замены атома (атомов) углерода включают N, P, O, S и Si. Примеры гетероциклоалкильных групп включают группы, образованные из следующих: эпоксиды, азирины, тиираны, имидазолидин, морфолин, пиперазин, пиперидин, пиразолидин, пирролидин и хинуклидин. Гетероциклоалкилом может быть C₅ гетероциклоалкил и его можно выбрать из группы, включающей пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, имидазолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, доксоланил и дитиоланил. Гетероциклоалкилом может быть C₆ гетероциклоалкил и его можно выбрать из группы, включающей пиперидинил, тетрагидропиранил, пиперизинил, оксазинил, дитианил и диоксанил. Гетероциклоалкильной группой может быть C_3-6 гетероциклоалкил, C_3-5 гетероциклоалкил, C_5-6 гетероциклоалкил, C₅ гетероциклоалкил или C₆ гетероциклоалкил. В гетероциклоалкиле гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O-, -S-, -NH-, -N(-CH₃)-, -SO- и -SO₂-, или гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O- и -NH-, или гетероатомной группой может быть -O- или -NH-.

[47] "Гетероциклоалкилалкил" означает циклоалкилалкильную группу, где один или большее количество атомов углерода (и некоторые связанные с ними атомы водорода) of циклоалкильного кольца независимо заменены одинаковыми или разными гетероатомами. Гетероциклоалкилалкилом может быть, например, C_4-12 гетероциклоалкилалкил, C_4-10 гетероциклоалкилалкил, C_4-8 гетероциклоалкилалкил, C_4-6 гетероциклоалкилалкил, C_6-7 гетероциклоалкилалкил или C₆ гетероциклоалкилалкил или C₇ гетероциклоалкилалкил. В гетероциклоалкилалкиле гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O-, -S-, -NH-, -N(-CH₃)-, -SO- и -SO₂-, или гетероатомную группу можно выбрать из группы, включающей -O- и -NH-, или гетероатомной группой может быть -O- или -NH-.

[48] "Исходная ароматическая кольцевая система" означает ненасыщенную циклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую циклическую сопряженную π (пи)-электронную систему с 4n+2 электронами (правило Хюккеля). В определение "исходной ароматической кольцевой системы" включены конденсированные кольцевые системы, где одно или большее количество колец являются ароматическими и одно или большее количество колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, флуорен, индан, инден или фенален. Примеры исходных ароматических кольцевых систем включают ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, as-индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плейаден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен и тринафталин.

[49] "Гидрат" означает соединение, в котором вода включена в кристаллическую решетку в стехиометрическом количестве, что приводит к образованию аддукта. Способы получения гидратов включают, например, хранение в атмосфере, содержащей пары воды, получение дозированных форм, которые включают воду, или стандартные стадии фармацевтической обработки, такие как, например, кристаллизация, такая как из воды или смешанных водных растворителей, лиофилизация, мокрое гранулирование, покрытие водной пленкой или распылительная сушка. Гидраты при некоторых условиях также могут образоваться из кристаллических сольватов при воздействии паров воды или при суспендировании безводного материала в воде. Гидраты также могут кристаллизоваться более, чем в одной форме, что приводит к полиморфизму гидрата. Соединением может быть, например, моногидрат, дигидрат или тригидрат.

[50] "Промежуточный продукт метаболизма" означает соединение, которое образуется in vivo путем метаболизма исходного соединения и которое затем вступает в реакцию in vivo с высвобождением активного средства. Соединения формулы (1) являются защищенными сульфонатными нуклеофильными пролекарствами не β-лактамного ингибитора β-лактамазы, авибактама, которые подвергаются метаболизму in vivo с образованием авибактама ([2S,5R]-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-илгидросульфат). Промежуточные продукты метаболизма подвергаются нуклеофильной циклизации с высвобождением авибактама и одного или большего количества продуктов реакции. Желательно, чтобы продукты реакции или их метаболиты не были токсичны.

[51] "Неопентил" означает радикал, в котором метиленовый атом углерода связан с атомом углерода, который связан с заместителями, не являющимися водородом. Примеры заместителей, не являющихся водородом, включают углерод, кислород, азот и серу. Каждый из трех не являющихся водородом заместителей может быть углеродом. Два из трех не являющихся водородом заместителей могут быть углеродом и третий не являющийся водородом заместитель можно выбрать из группы, включающей кислород и азот. Неопентильная группа может обладать структурой:

где каждый R¹ и R определен, как для формулы (1).

[52] "Исходная ароматическая кольцевая система" означает ненасыщенную циклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую сопряженную π-электронную систему. В определение "исходной ароматической кольцевой системы" включены конденсированные кольцевые системы, где одно или большее количество колец являются ароматическими и одно или большее количество колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, флуорен, индан, инден и фенален. Примеры исходных ароматических кольцевых систем включают ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, as-индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плейаден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен и тринафталин.

[53] "Исходная гетероароматическая кольцевая система" означает ароматическую кольцевую систему, где один или большее количество атомов углерода (и любые связанные с ними атомы водорода) независимо заменены одинаковыми или разными гетероатомами таким образом, чтобы сохранить характеристики непрерывной π-электронной системы ароматических систем и количество π-электронов, соответствующее правилу Хюккеля (4n +2). Примеры гетероатомов для замены атомов углерода включают N, P, O, S и Si. В определение "исходных гетероароматических кольцевых систем" включены конденсированные кольцевые системы, где одно или большее количество колец являются ароматическими и одно или большее количество колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, арсиндол, бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин и ксантен. Примеры исходных гетероароматических кольцевых систем включают арсиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен, тиазолидин и оксазолидин.

[54] "Пациент" означает млекопитающего, например, человека. "Фармацевтически приемлемый" означает утвержденный или утверждаемый распорядительным органом федерального или штатного правительства или приведенный в Фармакопее США или других общепринятых фармакопеях для применения для животных и более предпочтительно для людей.

[55] "Фармацевтически приемлемая соль" означает соль соединения, которая обладает желательной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения с кислотой, образованные с неорганическими кислотами и одной или большим количеством протонируемых функциональных групп, таких как первичные, вторичные или третичные аминогруппы в исходном соединении. Примеры неорганических кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Соль можно образовать с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. Соль можно образовать, если один или большее количество кислых протонов, содержащихся в исходном соединении, заменены ионом металла, таким как ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия, или их комбинации; или координированы с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и N-метилглюкамин. Фармацевтически приемлемая соль может представлять собой гидрохлорид. Фармацевтически приемлемая соль может быть натриевой солью. В соединениях, содержащих две или большее количество ионизируемых групп, фармацевтически приемлемая соль может включать один или большее количество противоионов, такая как ди-соль, например, дигидрохлорид.

[56] Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает гидраты и другие сольваты, а также соли в кристаллической или некристаллической форме. Если раскрыта конкретная фармацевтически приемлемая соль, следует понимать, что конкретная соль, такая как гидрохлорид, является примером соли и другие соли можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники. Кроме того, специалист в данной области техники должен уметь превратить фармацевтически приемлемую соль в соответствующее соединение, свободное основание и/или свободную кислоту по миетодикам, обычно известным в данной области техники. Фармацевтически приемлемая соль может включать фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

[57] "Фармацевтически приемлемая несущая среда" означает фармацевтически приемлемый разбавитель, фармацевтически приемлемый адъювант, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, фармацевтически приемлемый носитель или комбинацию любых из указанных выше, с которым соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить пациенту и который не нарушает его фармакологической активности, и который нетоксичен при введении в дозах, достаточных для обеспечения терапевтически эффективного количества соединения.

[58] "Фармацевтическая композиция" означает цефтибутен или его фармацевтически приемлемую соль и/или производное авибактама формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую несущую среду, с которой цефтибутен или его фармацевтически приемлемую соль и/или производное авибактама формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту.

[59] "Предупреждать" или "предупреждение" означает уменьшение опасности приобретения заболевания или нарушения (т. е. проявления по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания, не развивающегося у пациента, на которого может воздействовать заболевание или который предрасположен к заболеванию, но у которого пока не наблюдаются или не проявляются симптомы заболевания). "Предупреждать" или "предупреждение" означает ослабление симптомов заболевания путем приема соединения предупредительным образом. Применение терапевтического средства для предупреждения заболевания или нарушения известно, как профилактика.

[60] "Пролекарство" означает производное молекулы лекарственного средства, для которого необходимо превращение в организме с высвобождением активного лекарственного средства. Пролекарства часто, но не обязательно, фармакологически неактивны до превращения в исходное лекарственное средство. Производные авибактама формулы (1) являются пролекарствами авибактама.

[61] "Профрагмент" означает группу, связанную с лекарственным средством, обычно функциональную группу лекарственного средства, с помощью связи (связей), которые могут разрываться при специальных условиях использования. Связь (связи) между лекарственным средством и профрагментом можно разорвать ферментативными или неферментативными средствами. При условиях использования, например, после введения пациенту связь (связи) между лекарственным средством и профрагментом may be разорвать для высвобождения исходного лекарственного средства. Отщепление профрагмента может происходить самопроизвольно, например, по реакции гилролиза, или его можно катализировать или индуцировать другим средством, таким как фермент, свет, кислота или путем изменения влияния физического параметра или параметра окружающей среды, такого как температура или pH. Средство может быть эндогенным при условиях использования, таким как фермент, содержащийся в системном кровотоке пациента, которому вводят пролекарство, или кислая среда в желудке, или средство можно вводить экзогенно. Например, для производного авибактама формулы (1) профрагмент может обладать структурой:

где R¹, R² и R³ определены, как для формулы (1).

[62] "Одинарная связь", как в выражении "R² выбран из группы, включающей одинарную связь" означает фрагмент, в котором R² означает одинарную связь (-). Например, во фрагменте, обладающем структурой -C(R¹)₂-R²-R³, где R² означает одинарную связь, -R²- соответствует одинарной связи, "-", и фрагмент обладает структурой -C(R¹)₂-R³.

[63] "Сольват" означает молекулярный комплекс соединения с одной или большим количеством с в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Такими молекулами растворителя являются обычно использующиеся в фармацевтике, для которых известно, что они безвредны для пациента, такие как вода, этанол и т. п. Молекулярный комплекс соединения или фрагмент соединения и растворитель могут стабилизироваться нековалентными межмолекулярными силами, такими как, например, электростатические силы, ван-дер-ваальсовы силы или водородные связи. Термин "гидрат" означает сольват, в котором одной или большим количеством растворителя является вода. Методики получения сольватов включают, но не ограничиваются только ими, хранение в атмосфере, содержащей растворитель, дозированные формы, которые включают растворитель, или стандартные стаии фармацевтической обработки, такие как, например, кристаллизация (т. е. из растворителя или смеси растворителей), диффузия пара. Сольваты также могут образоваться при некоторых условиях из других кристаллических сольватов гидратов при воздействии растворителя или из материала суспензии material в растворителе. Сольваты могут кристаллизоваться в более, чем одной форме, что приводит к полиморфизму сольвата.

[64] "Замещенная" означает группу, где один или большее количество атомов водорода независимо заменены одинаковыми или разными заместителями. Каждый заместитель независимо можно выбрать из группы, включающей дейтерио, галоген, -OH, -CN, -CF₃, -OCF₃, =O, -NO₂, C_1-6 алкоксигруппу, C_1-6 алкил, -COOR, -NR₂ и -CONR₂; где каждый R независимо выбран из группы, включающей водород и C_1-6 алкил. Каждый заместитель независимо можно выбрать из группы, включающей дейтерио, галоген, -NH₂, -OH, C_1-3 алкоксигруппу и C_1-3 алкил, трифторметоксигруппу и трифторметил. Каждый заместитель независимо можно выбрать из группы, включающей, например, дейтерио, -OH, метил, этил, трифторметил, метоксигруппу, этоксигруппу и трифторметоксигруппу. Каждый заместитель можно выбрать из группы, включающей, например, дейтерио, C_1-3 алкил, =O, C_1-3 алкил, C_1-3 алкоксигруппу и фенил. Каждый заместитель можно выбрать из группы, включающей, например, дейтерио, -OH, -NH₂, C_1-3 алкил и C_1-3 алкоксигруппу.

[65] "Излечивание" заболевания означает устранение заболевания или нарушения или устранение симптома заболевания или нарушения.

[66] "Лечить" или "лечение" заболевания означает остановку или облегчение протекания заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения, уменьшение риска приобретения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания, ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или уменьшение риска развития заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания. "Лечить" или "лечение" также означает ослабление одного или большего количества симптомов, обусловленных заболеванием, уменьшение тяжести заболевания, стабилизацию заболевания, такое как предупреждение или задержку ухудшения заболевания, предупреждение или задержку распространения заболевания, предупреждение или задержку рецидива заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, облегчение патологического состояния, обеспечение ремиссии, частичной или полной, заболевания, уменьшение дозы одного или большего количества других средств, необходимых для лечения заболевания, задержку прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни и/или продления срока жизни. "Лечить" или "лечение" заболевания или нарушения означает обеспечение клинически благоприятного эффекта без излечивания основного заболевания или нарушения.

[67] "Лечить" или "лечение" также означает подавление заболевания, физически (например, стабилизацию видимого симптома), физиологически, (например, стабилизацию физикального параметра) или их оба и подавление по меньшей мере одного физикального параметра или проявления, которое может быть или не быть заметно пациенту. "Лечить" или "лечение" также означает задержку начала заболевания или по меньшей мере одного или большего количества его симптомов у пациента, на которого может воздействовать заболевание или который предрасположен к заболеванию или нарушению, даже если у этого пациента пока не наблюдаются или не проявляются симптомы заболевания.

[68] "Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания достаточно для проведения такого лечения заболевания или его симптома. "Терапевтически эффективное количество" может меняться в зависимости, например, от соединения, заболевания и/или симптомов заболевания, тяжести заболевания и/или симптомов заболевания или нарушения, возраста, массы тела и/или состояния здоровья подвергающегося лечению пациента и решения лечащего врача. Специалисты в данной области техники могут установить подходящее количество в любом случае или могут определить его с помощью стандартных исследований.

[69] "Терапевтически эффективная доза" означает дозу, которая обеспечивает эффективное лечение заболевания или нарушения у пациента. Терапевтически эффективная доза может меняться от соединения к соединению и от пациента к пациенту и может зависеть от таких факторов, как состояние пациента и путь доставки. Терапевтически эффективную дозу можно определить по стандартным фармакологическим методикам, известным специалистам в данной области техники.

[70] "Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения заболевания достаточно для проведения такого лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" меняется в зависимости, например, от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы тела, всасывания, распределения, метаболизма и выведения для подвергающегося лечению пациента. Для бактериальной инфекции терапевтически эффективное количество может включать количество, достаточное для уменьшения полного количества бактерий, содержащихся у пациента, и/или для замедления скорости роста бактерий. Терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для предупреждения или задержки рецидива бактериальной инфекции. Терапевтически эффективное количество может уменьшить количество бактериальных клеток; подавить, задержать, до некоторой степени замедлить и предпочтительно остановить пролиферацию клеток бактерий; предупредить или задержать появление и/или рецидив бактериальной инфекции; и/или до некоторой степени ослабить один или большее количество симптомов, связанных с бактериальной инфекцией.

[71] "Одновременное введение" означает, что первое введение и второе введение в комбинированной терапии проводят через промежутки времени, равные менее 30 мин, например, менее 15 мин, менее 10 мин, менее 5 мин или менее 1 мин.

[72] "Последовательное введение" означает, что первое введение и второе введение проводят через промежутки времени, равные, например, более 30 мин, более 60 мин или более 120 мин.

[73] "Несущая среда" означает разбавитель, инертный наполнитель или носитель, с которым соединение вводят пациенту. В некоторых вариантах осуществления несущая среда является фармацевтически приемлемой.

[74] "MIC" означает минимальную ингибирующую концентрацию противомикробного средства, которая подавляет видимый рост микроорганизмов посте некоторого периода инкубации, например, после инкубации в течение ночи. MIC₉₀ и MIC₅₀ являются мерами, использующимися для оценки in vitro восприимчивости когорты бактериальных изолятов к конкретным противомикробным средствам или комбинации противомикробных средств, использующихся в методике исследования. Значения MIC₉₀ и MIC₅₀ означают наименьшую концентрацию антибиотика, при которой подавляются 90% и 50% изолятов соответственно. MIC₉₀ можно определить, как наименьшую концентрацию антибиотика, при которой видимый рост 90% изолятов микроорганизмов подавляется после инкубации в течение ночи. MIC₅₀ можно определить, как наименьшую концентрацию антибиотика, при которой видимый рост 50% изолятов микроорганизмов подавляется после инкубации в течение ночи.

[75] "Фармакокинетика" (PK) означает изменение во времени концентраций лекарственного средства в плазме при определенном режиме дозирования.

[76] "Фармакодинамика" (PD) означает взаимосвязь между концентрациями лекарственного средства в плазме и последующий фармакологический эффект.

[77] "Индекс PK/PD" для противомикробного средства является параметром фармакодинамики, выраженным, как бактериостаз, 1-log гибель или 2-log гибель, и связан с фармакокинетикой с образованием соотношения воздействие-ответ (PK/PD), которое устанавливается для MIC данного бактериального изолята. Наиболее общими характеристиками PK/PD, связанными с эффективностью, являются отношение площади под кривой концентрации-время (AUC) к MIC (AUC:MIC), отношение пиковой концентрации (C_max) к MIC (C_max:MIC), доля времени, за которое концентрация лекарственного средства превышает MIC за промежуток дозирования (T>MIC), и доля времени, за которое концентрация лекарственного средства превышает пороговую концентрацию (T>Ct). Для описания свободного или несвязанного или микробиологически активного лекарственного средства индексы PK/PD можно скорректировать на связывание белком плазмы и можно представить в виде fAUC:MIC, fC_max:MIC, fT>MIC и fT>C_t. Эффективность для β-лактамного класса антибиотиков зависит от воздействий fT>MIC и показано, что значение от 40% fT>MIC до 60% fT>MIC связано с бактериостатическим воздействием цефтибутена на разные штаммы Enterobacteriaceae.

[78] Дается ссылка на подробности некоторых вариантов осуществления соединений, композиций и способов. Раскрытые варианты осуществления не предназначены для ограничения формулы изобретения. Напротив, подразумевается, что формула изобретения включает все альтернативы, модификации и эквиваленты.

[79] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат цефтибутен и производное авибактама, которые при пероральном введении обеспечивают терапевтически эффективное количество цефтибутена и авибактама в системном кровотоке пациента для лечения бактериальной инфекции, такой как бактериальная инфекция, вызванная бактериями, продуцирующими фермент β-лактамазу.

[80] Способы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают способы лечения бактериальной инфекции у пациента, включающие пероральное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества цефтибутена или его фармацевтически приемлемой соли и производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли.

[81] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать β-лактамный антибиотик или комбинацию β-лактамных антибиотиков, и способы лечения могут включать введение β-лактамного антибиотика или комбинации β-лактамных антибиотиков пациенту перорально или другим подходящим путем.

[82] β-Лактамный антибиотик может представлять собой пероральный β-лактамный антибиотик. Пероральный β-лактамный антибиотик может обладать пероральной биодоступностью, равной более 10 F%, более 20 F%, более 30 F%, более 40 F%, более 50 F%, более 60 F%, более 70 F%, более 80 F% или более 90 F%.

[83] β-Лактамный антибиотик может представлять собой производное β-лактамного антибиотика, где производное обеспечивает пероральную биодоступность исходного β-лактамного антибиотика после перорального введения, равную более 10 F%, более 20 F%, более 30 F%, более 40 F%, более 50 F%, более 60 F%, более 70 F%, более 80 F% или более 90 F%.

[84] Примеры подходящих β-лактамных антибиотиков включают пенициллины, включая амоксициллин, ампициллин, бакампициллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, мезлоциллин, мециллинам, нафциллин, оксациллин, пенициллин G, пенициллин V, пиперациллин, пивампициллин, пивмециллинам, и тикарциллин; цефалоспорины, включая цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалоний, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефатризин, цефазафлур, цефазедон, цефазолин, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, эфаклор, цефамандол, цефметазол, цефоницид, цефотетан, цефокситин, цефпрозил, цефуроксим, цефузонам, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефиксим, цефменоксим, цефодизим, цефотаксим, цефпимизол, цефподоксим, цефтерам, цефтибутен, цефтиофур, цефтиолен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефклидин, цефепим, цефлупренам, цефоселиз, цефозопран, цефпиром, цефхином, цефтобипрол, цефтаролин, цефакломезин, цефалорам, цефапарол, цефканел, цефедролор, цефемпидон, цефетризол, цефивитрил, цефматилен, цефмепидий, цефовецин, цефоксазол, цефподоксим, цефротил, цефсумид, цефурацетим, цефтаксим, цефтизоксим, цефтазидим, цефтолозан, цефтаролин, цефипим, цефтриаксон, цефоперксон, цефараин, лораксрбеф и цефуроксим; монобактамы, включая азтреонам; и карбапенемы, включая имипенем, дорипенем, эртапенем, фаропенем, меропенем, сулопенем и тебипенем.

[85] β-Лактамный антибиотик может включать цефтибутен, включая цис-цефтибутен и/или транс-цефтибутен.

[86] Цефтибутен, (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-4-карбоксикротонамидо)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота, является цефалоспориновым антибиотиком третьего поколения. Цефтибутен используют для лечения бактериальных инфекций, таких как инфекции верхних или нижних дыхательных путей, инфекции мочевых путей, внутрибрюшинные инфекции и инфекции кожи. Цефтибутен включает цис- и транс-изомеры, последний обладает примерно одной восьмой антибиотической активности цис-изомера. Цефтибутен можно использовать, как фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или комбинацию любых из указанных выше. Фармацевтически приемлемые соли цефтибутена включают, например, дигидрат соли.

[87] Пероральный цефтибутен в виде одного фармацевтически активного ингредиента в настоящее время утвержден в сША для лечения бактериальных инфекций, таких как острые бактериальные обострения хронического бронхита, острый бактериальный отит среднего уха и фарингит, и тонзиллит. Например, цефтибутен без добавок утвержден для клинического применения в дозе, равной 200 мг и 400 мг в сутки (один раз в сутки (QD)).

[88] β-Лактамный антибиотик может включать перорально биодоступное производное азтреонама. Перорально биодоступное производное азтреонама может обладать структурой формулы (3):

(3)

или его фармацевтически приемлемая соль, где,

каждый R¹ независимо выбран из группы, включающей C_1-6 алкил или каждый R¹ и геминальный атом углерода, с которым связан каждый R¹, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо, C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо, замещенное C_3-6 циклоалкильное кольцо или замещенное C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо;

R² выбран из группы, включающей одинарную связь, C_1-6 алкандиил, C_1-6 гетероалкандиил, C_5-6 циклоалкандиил, C_5-6 гетероциклоалкандиил, C₆ арендиил, C_5-6 гетероарендиил, замещенный C_1-6 алкандиил, замещенный C_1-6 гетероалкандиил, замещенный C_5-6 циклоалкандиил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкандиил, замещенный C₆ арендиил и замещенный C_5-6 гетероарендиил;

R³ выбран из группы, включающей C_1-6 алкил, -O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), C_5-6 гетероциклоалкил, C_5-6 гетероарил, замещенный C_5-6 циклоалкил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкил, замещенный C_5-6 арил и замещенный C_5-6 гетероарил, где,

R⁴ выбран из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_5-8 циклоалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкилалкил, C_5-10 гетероциклоалкилалкил, C_6-8 арил, C_5-8 гетероарил, C_7-10 арилалкил, C_5-10 гетероарилалкил, замещенный C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 гетероалкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил, замещенный C_5-10 циклоалкилалкил, замещенный C_5-10 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_6-8 арил, замещенный C_5-8 гетероарил, замещенный C_7-10 арилалкил и замещенный C_5-10 гетероарилалкил;

R⁵ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил;

R⁶ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил; и

R⁷ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил.

[89] Перорально биодоступные производные азтреонама раскрыты в патенте U.S. № 10280161, который во всей своей полноте включен в настоящее раскрытие посредством ссылки.

[90] Производные авибактама, которые обеспечивают биодоступность в системном кровотоке пациента после перорального введения, раскрыты в патенте U.S. №10085999, который во всей своей полноте включен в настоящее раскрытие посредством ссылки.

[91] Производные авибактама, предлагаемые в настоящем изобретении, являются сульфонатными пролекарствами не β-лактамного ингибитора β-лактамазы, авибактама. В пролекарствах авибактама нуклеофильный фрагмент расположен вблизи от гидросульфатной группы. In vivo нуклеофильный фрагмент взаимодействует с высвобождением авибактама. Авибактам является ингибитором класса A, класса C и некоторых класса D β-лактамаз и применим для лечения бактериальных инфекций при мспользовнаии в комбинации с β-лактамным антибиотиком, таким как цефтибутен.

[92] Производные авибактама может обладать структурой формулы (1):

(1)

или его фармацевтически приемлемая соль, где,

каждый R¹ независимо выбран из группы, включающей C_1-6 алкил или каждый R¹ и геминальный атом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо, C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо, замещенное C_3-6 циклоалкильное кольцо или замещенное C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо;

R² выбран из группы, включающей одинарную связь, C_1-6 алкандиил, C_1-6 гетероалкандиил, C_5-6 циклоалкандиил, C_5-6 гетероциклоалкандиил, C₆ арендиил, C_5-6 гетероарендиил, замещенный C_1-6 алкандиил, замещенный C_1-6 гетероалкандиил, замещенный C_5-6 циклоалкандиил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкандиил, замещенный C₆ арендиил и замещенный C_5-6 гетероарендиил;

R³ выбран из группы, включающей C_1-6 алкил, -O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), C_5-6 гетероциклоалкил, C_5-6 гетероарил, замещенный C_5-6 циклоалкил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкил, замещенный C_5-6 арил, замещенный C_5-6 гетероарил и -CH=C(R⁴)₂, где,

R⁴ выбран из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_5-8 циклоалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкилалкил, C_5-10 гетероциклоалкилалкил, C_6-8 арил, C_5-8 гетероарил, C_7-10 арилалкил, C_5-10 гетероарилалкил, замещенный C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 гетероалкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил, замещенный C_5-10 циклоалкилалкил, замещенный C_5-10 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_6-8 арил, замещенный C_5-8 гетероарил, замещенный C_7-10 арилалкил и замещенный C_5-10 гетероарилалкил;

R⁵ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил; и

R⁶ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил.

[93] В соединениях формулы (1) каждый R¹ независимо может означать C_1-6 алкил.

[94] В соединениях формулы (1) каждый R¹ независимо может означать метил, этил или н-пропил.

[95] В соединениях формулы (1) все R¹ могут быть одинаковыми или разными и означают метил, этил или н-пропил.

[96] В соединениях формулы (1) каждый R¹ означает метил.

[97] В соединениях формулы (1) каждый R¹ вместе с геминальным атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать C_3-6 циклоалкильное кольцо или замещенное C_3-6 циклоалкильное кольцо.

[98] В соединениях формулы (1) каждый R¹ вместе с геминальным атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать C_3-6 циклоалкильное кольцо. Например, каждый R¹ вместе с геминальным атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо, циклопентильное кольцо или циклогексильное кольцо.

[99] В соединениях формулы (1) каждый R¹ каждый R¹ вместе с геминальным атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо или замещенное C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо.

[100] В соединениях формулы (1) R² можно выбрать из группы, включающей одинарную связь, C_1-2 алкандиил и замещенный C_1-2 алкандиил.

[101] В соединениях формулы (1) R² может означать одинарную связь.

[102] В соединениях формулы (1) R² может означать одинарную связь; и R³ может означать C_1-6 алкил.

[103] В соединениях формулы (1) R² можно выбрать из группы, включающей C_1-2 алкандиил и замещенный C_1-2 алкандиил.

[104] В соединениях формулы (1) R² может означать метандиил, этандиил, замещенный метандиил или замещенный этандиил.

[105] В соединениях формулы (1) R² может означать замещенный C_1-2 алкандиил, где замещающую группу можно выбрать из группы, включающей -OH, -CN, -CF₃, -OCF₃, =O, -NO₂, C_1-6 алкоксигруппу, C_1-6 алкил, -COOR, -NR₂, и -CONR₂; где каждый R независимо выбран из группы, включающей водород и C_1-6 алкил.

[106] В соединениях формулы (1) R² может означать замещенный C_1-2 алкандиил, где замещающей группой может быть нуклеофильная группа. Например, R² может означать замещенный C_1-2 алкандиил, где замещающую группу можно выбрать из группы, включающей -OH, -CF₃, -O-CF₃, -NO₂,-O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), где каждый R⁴ определен, как для формулы (1), или каждый R⁴ выбран из группы, включающей водород и C_1-8 алкил.

[107] В соединениях формулы (1) R² может означать замещенный C_1-2 алкандиил, где замещающая группа выбрана из группы, включающей -OH, -O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴,-C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴,-S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), замещенный C_5-6 арил, -NHR⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴); и R⁴ определен, как для формулы (1), или каждый R⁴ выбран из группы, включающей водород и C_1-8 алкил.

[108] В соединениях формулы (1), где R² означает замещенный C_1-6 алкандиил, замещенный C_1-6 гетероалкандиил или замещенный C_5-6 арендиил, атом углерода, с которым связана замещающая группа, может находиться в конфигурации (S).

[109] В соединениях формулы (1), где R² означает замещенный C_1-6 алкандиил, замещенный C_1-6 гетероалкандиил или замещенный C_5-6 арендиил, атом углерода, с которым связана замещающая группа, может находиться в конфигурации (R).

[110] В соединениях формулы (1) R² можно выбрать из группы, включающей C_5-6 циклоалкандиил, C_5-6 гетероциклоалкандиил, C_5-6 арендиил и C_5-6 гетероциклоалкандиил.

[111] В соединениях формулы (1) R² может означать циклопента-1,3-диен-диил, замещенный циклопента-1,3-диен-диил, бензолдиил или замещенный бензолдиил. Например, R² может означать 1,2-бензолдиил или замещенный 1,2-бензолдиил.

[112] В соединениях формулы (1) R³ можно выбрать из группы, включающей -O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴ и -CH(-NH₂)(-R⁴); где R⁴ определен, как для формулы (1), или каждый R⁴ можно выбрать из группы, включающей водород и C_1-8 алкил.

[113] В соединениях формулы (1) R³ можно выбрать из группы, включающей -O-C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -S-S-R⁴, -NH-R⁴ и -CH(-NH₂)(-R⁴); где R⁴ определен, как для формулы (1), или каждый R⁴ можно выбрать из группы, включающей водород и C_1-8 алкил.

[114] В соединениях формулы (1) R³ может означать -C(O)-O-R⁴); где R⁴ определен, как для формулы (1), или каждый R⁴ можно выбрать из группы, включающей водород и C_1-8 алкил.

[115] В соединениях формулы (1) R⁴ можно выбрать из группы, включающей водород, C_1-3 алкил, C_5-6 циклоалкил, C_5-6 гетероциклоалкил, C_5-6 арил, замещенный C_1-3 алкил, замещенный C_5-6 циклоалкил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкил и замещенный C_5-6 арил.

[116] В соединениях формулы (1) R⁴ можно выбрать из группы, включающей метил, этил, фенил и бензил.

[117] В соединениях формулы (1) R⁴ можно выбрать из группы, включающей водород и C_1-8 алкил.

[118] В соединениях формулы (1) R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_7-9 арилалкил, C_5-7 гетероциклоалкил, замещенный C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 гетероалкил, замещенный C_7-9 арилалкил и замещенный C_5-7 гетероциклоалкил.

[119] В соединениях формулы (1) R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_7-9 арилалкил и C_5-7 гетероциклоалкил.

[120] В соединениях формулы (1) R⁴ можно выбрать из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутилизобутил, трет-бутил, 2-метоксиэтил, метилбензол, оксетан-3-оксиил, циклопентил, циклогексил и 2-пирролидинил.

[121] В соединениях формулы (1) R³ может означать -C(O)-O-R⁴; и R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_5-7 циклоалкил, C_5-7 гетероциклоалкил, C₆ арил, C_7-9 арилалкил, замещенный C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 гетероалкил, замещенный C_5-6 циклоалкил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкил, замещенный C₆ арил и C_7-9 арилалкил,

[122] В соединениях формулы (1) R³ может означать -C(O)-O-R⁴; и R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_7-9 арилалкил, C_5-7 гетероциклоалкил, замещенный C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 гетероалкил, замещенный C_7-9 арилалкил и замещенный C_5-7 гетероциклоалкил.

[123] В соединениях формулы (1) R³ может означать -C(O)-O-R⁴; и R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_7-9 арилалкил и C_5-7 гетероциклоалкил.

[124] В соединениях формулы (1) R³ можно выбрать из группы, включающей -O-C(O)-CH₃, -O-C(O)-CH₂-CH₃, -O-C(O)-фенил, -O-C(O)-CH₂-фенил, -S-C(O)-CH₃, -S-C(O)-CH₂-CH₃, -S-C(O)-фенил, -S-C(O)-CH₂-фенил, -NH-C(O)-CH₃, -NH-C(O)-CH₂-CH₃, -NH-C(O)-фенил, -NH-C(O)-CH₂-фенил, -O-C(O)-O-CH₃, -O-C(O)-O-CH₂-CH₃, -O-C(O)-O-фенил, -O-C(O)-O-CH₂-фенил, -S-C(O)-O-CH₃, -S-C(O)-O-CH₂-CH₃, -S-C(O)-O-фенил, -S-C(O)-O-CH₂-фенил, -NH-C(O)-O-CH₃, -NH-C(O)-O-CH₂-CH₃, -NH-C(O)-O-фенил, -NH-C(O)-O-CH₂-фенил, -C(O)-O-CH₃,-C(O)-O-CH₂-CH₃, -C(O)-O-фенил, -C(O)-O-CH₂-фенил, -C(O)-S-CH₃,-C(O)-S-CH₂-CH₃, -C(O)-S-фенил, -C(O)-S-CH₂-фенил, -C(O)-NH-CH₃, -C(O)-NH-CH₂-CH₃, -C(O)-NH-фенил, -C(O)-NH-CH₂-фенил, -O-C(O)-O-CH₃, -O-C(O)-O-CH₂-CH₃, -O-C(O)-O-фенил, -O-C(O)-O-CH₂-фенил, -O-C(O)-S-CH₃, -O-C(O)-S-CH₂-CH₃, -O-C(O)-S-фенил, -O-C(O)-S-CH₂-фенил, -O-C(O)-NH-CH₃, -O-C(O)-NH-CH₂-CH₃, -O-C(O)-NH-фенил, -O-C(O)-NH-CH₂-фенил, -S-SH, -S-S-CH₃, -S-S-CH₂-CH₃, -S-S-фенил, -S-S-CH₂-фенил, -SH, -S-CH₃, -S-CH₂-CH₃, -S-фенил, -S-CH₂-фенил, -NH₂, -NH-CH₃, -NH-CH₂-CH₃, -NH-фенил, -NH-CH₂-фенил, -CH(-NH₂)(-CH₃), -CH(-NH₂)(-CH₂-CH₃), -CH(-NH₂)(-фенил) и -CH(-NH₂)(-CH₂-фенил).

[125] В соединениях формулы (1) R³ можно выбрать из группы, включающей C_5-6 циклоалкил, C_5-6 гетероциклоалкил, C_5-6 арил, C_5-6 гетероарил, замещенный C_5-6 циклоалкил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкил, замещенный C_5-6 арил и замещенный C_5-6 гетероарил, содержащий по меньшей мере одну нуклеофильную группу. Например, R³ может обладать структурой формулы (2a) или формулы (2b):

[126] В соединениях формулы (1) R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил, C_5-6 циклоалкил, C_5-6 гетероциклоалкил, C_5-6 арил, замещенный C_1-3 алкил, замещенный C_5-6 циклоалкил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкил и замещенный C_5-6 арил.

[127] В соединениях формулы (1) каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_4-6 гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два соседних атома S, или замещенное C_4-6 гетероциклоалкильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O и S, и карбонильную (=O) замещающую группу, связанную с атомом углерода, соседним по меньшей мере с одним гетероатомом.

[128] В соединениях формулы (1) R² может означать связь; R³ может означать C_1-3 алкил; и каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_4-6 гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два соседних атома S, или замещенное C_4-6 гетероциклоалкильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O и S, и (=O) замещающую группу, связанную с атомом углерода, соседним с гетероатомом.

[129] В соединениях формулы (1) профрагмент -CH₂-C(R¹)₂-R³-R⁴ может обладать одной из следующих структур, где R³ может означать C_1-6 алкил, такой как C_1-4 алкил, такой как метил или этил:

[130] В соединениях формулы (1) R² может означать одинарную связь; R³ может означать C_1-3 алкил; и каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать C_4-6 гетероциклоалкильное кольцо или замещенное C_4-6 гетероциклоалкильное кольцо.

[131] В соединениях формулы (1) R² может означать одинарную связь; R³ может означать C_1-3 алкил; и каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать C_4-6 гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два соседних атома S, или замещенное C_4-6 гетероциклоалкильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O и S, и карбонильную (=O) замещающую группу, связанную с атомом углерода, соседним с гетероатомом.

[132] В соединениях формулы (1) R² может означать одинарную связь; R³ может означать C_1-3 алкил; и каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать 1,2-дитиолановое, 1,2-дитиановое кольцо, тиетан-2-оновое кольцо, дигидротиофен-2(3H)-оновое кольцо, тетрагидро-2H-тиопиран-2-оновое кольцо, оксетан-2-оновое кольцо, дигидрофуран-2(3H)-оновое кольцо или тетрагидро-2H-пиран-2-оновое кольцо.

[133] В соединениях формулы (1),

каждый R¹ может означать метил;

R² можно выбрать из группы, включающей одинарную связь, метандиил, этандиил, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)- и 1,2-бензолдиил; и

R³ можно выбрать из группы, включающей -O-C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -S-S-R⁴, -NHR⁴ и -CH(-NH₂)(-R⁴), где R⁴ можно выбрать из группы, включающей водород, метил, этил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил и 2-пирролидинил.

[134] В соединениях формулы (1),

каждый R¹ и геминальный атом углерода, с которым они связаны, могут образовать C_3-6 циклоалкильное кольцо;

R² можно выбрать из группы, включающей связь, метандиил, этандиил, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)- и 1,2-бензолдиил; и

R³ можно выбрать из группы, включающей -O-C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -S-S-R⁴, -NHR⁴ и -CH(-NH₂)(-R⁴), где R⁴ можно выбрать из группы, включающей водород, метил, этил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил и 2-пирролидинил.

[135] В соединениях формулы (1),

R² может означать связь;

R³ может означать C_1-3 алкил; и

каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать 1,2-дитиолановое, 1,2-дитиановое кольцо, тиетан-2-оновое кольцо, дигидротиофен-2(3H)-оновое кольцо, тетрагидро-2H-тиопиран-2-оновое кольцо, оксетан-2-оновое кольцо, дигидрофуран-2(3H)-оновое кольцо или тетрагидро-2H-пиран-2-оновое кольцо.

[136] В соединениях формулы (1) каждый R¹ может означать метил;

R² можно выбрать из группы, включающей одинарную связь, метандиил, этандиил, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)- и 1,2-бензолдиил; и

R³ можно выбрать из группы, включающей -O-C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -S-S-R⁴, -NHR⁴ и -CH(-NH₂)(-R⁴);

где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_7-9 арилалкил и C_5-7 гетероциклоалкил.

[137] В соединениях формулы (1),

каждый R¹ может означать метил;

R² можно выбрать из группы, включающей одинарную связь, метандиил, этандиил, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)- и 1,2-бензолдиил; и

R³ может означать -C(O)-O-R⁴;

где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_7-9 арилалкил и C_5-7 гетероциклоалкил.

[138] В соединениях формулы (1),

каждый R¹ может означать метил;

R² можно выбрать из группы, включающей одинарную связь, метандиил, этандиил, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)- и 1,2-бензолдиил; и

R³ можно выбрать из группы, включающей -O-C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -S-S-R⁴, -NHR⁴ и -CH(-NH₂)(-R⁴);

где R⁴ можно выбрать из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутилизобутил, трет-бутил, 2-метоксиэтил, метилбензол, оксетан-3-оксиил, циклопентил, циклогексил и 2-пирролидинил.

[139] В соединениях формулы (1),

каждый R¹ может означать метил;

R² можно выбрать из группы, включающей одинарную связь, метандиил, этандиил, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)- и 1,2-бензолдиил; и

R³ может означать -C(O)-O-R⁴;

где R⁴ можно выбрать из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутилизобутил, трет-бутил, 2-метоксиэтил, метилбензол, оксетан-3-оксиил, циклопентил, циклогексил и 2-пирролидинил.

[140] В соединениях формулы (1),

каждый R¹ может означать метил;

R² может означать одинарную связь; и

R³ может означать -C(O)-O-R⁴;

где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, C_7-10 алкиларен и C_5-10 гетероалкилциклоалкил.

[141] В соединениях формулы (1),

каждый R¹ может означать метил;

R² может означать одинарную связь;

R³ может означать -C(O)-O-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, C_7-10 алкиларен и C_5-10 гетероалкилциклоалкил; и

каждый из R⁵, R⁶, и R⁷ может означать водород.

[142] Соединение формулы (1) можно выбрать из группы, включающей:

3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропилбензоат (2);

этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (3);

бензил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (4);

4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутилбензоат (6);

4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутилпропионат (7);

бензил(4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутил)адипат (8);

6-(4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутокси)-6-оксогексановую кислоту (9);

метил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (10);

изопропил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (11);

гексил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (12);

гептил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (13);

трет-бутил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (14);

2-метоксиэтил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (15);

оксетан-3-ил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (16);

этил-1-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклогексанкарбоксилат (17);

этил-1-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклопропанкарбоксилат (18);

этил-1-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклобутанкарбоксилат (19);

(1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил-1H-имидазол-1-сульфонат (34);

этил-5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентаноат (35);

гексил-5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентаноат (36);

гептил-5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентаноат (37);

2-метоксиэтил-5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентаноат (38);

5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,4,4-тетраметилпентилпропионат (39);

5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,4,4-тетраметилпентилбензоат (40);

5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,4,4-тетраметилпентил-2,6-диметилбензоат (41);

(1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил-((3-метил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил)сульфат (42);

3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропилпивалат (43);

3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил-3-хлор-2,6-диметоксибензоат (44);

4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,3,3-тетраметилбутил-2,6-диметилбензоат (45);

4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,3,3-тетраметилбутилбензоат (46);

4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,3,3-тетраметилбутилпропионат (47);

(1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил-((3-метил-2-оксотетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)сульфат (48);

2-(3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил)фенилацетат (49);

2-(3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил)фенилпивалат (50);

S-(4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутил)этантиоат (51);

S-(5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентил)этантиоат (52);

S-(3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил)этантиоат (53);

3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил-2,6-диметилбензоат (54);

3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропиладамантан-1-карбоксилат (55);

диэтил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-метилмалонат (56);

пропил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (57);

бутил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (58);

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (59);

4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутилпивалат (60);

этил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-этилбутаноат (61);

4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутил-2,6-диметилбензоат (62);

4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутиладамантан-1-карбоксилат (63);

4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутил-2,6-диметоксибензоат (64);

5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентилбензоат (65);

5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентил-2,6-диметоксибензоат (66);

5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентил-2,6-диметилбензоат (67);

5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентил-2-метилбензоат (68);

4-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,3,3-тетраметилбутил-3-хлор-2,6-диметоксибензоат (69);

2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-метилпропан-1,3-диилдибензоат (70);

2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-метилпропан-1,3-диил диацетат (71);

5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,4,4-тетраметилпентил-2,6-диметоксибензоат (72);

этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилбутаноат (73);

(1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил-((3,5,5-триметил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил)сульфат (74);

фармацевтически приемлемую соль любого из указанных выше; и

комбинацию любых из указанных выше.

[143] Соединение формулы (1) можно выбрать из группы, включающей:

этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (3);

бензил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (4);

метил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (10);

изопропил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (11);

гексил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (12);

гептил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (13);

трет-бутил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (14);

2-метоксиэтил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (15);

оксетан-3-ил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (16);

этил-1-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклогексанкарбоксилат (17);

этил-1-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклопропанкарбоксилат (18);

этил-1-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклобутанкарбоксилат (19);

гексил-5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентаноат (36);

гептил-5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентаноат (37);

(1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил ((3-метил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил)сульфат (42);

S-(3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил)этантиоат (53);

пропил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (57);

бутил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (58);

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (59);

фармацевтически приемлемую соль любого из указанных выше; и

комбинацию любых из указанных выше.

[144] В соединениях формулы (1) соединение можно выбрать из группы, включающей:

этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (3);

бензил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (4);

метил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (10);

изопропил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (11);

гексил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (12);

гептил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (13);

трет-бутил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (14);

2-метоксиэтил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (15);

оксетан-3-ил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (16);

этил-1-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклогексанкарбоксилат (17);

этил-1-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклопропанкарбоксилат (18);

этил-1-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклобутанкарбоксилат (19);

фармацевтически приемлемую соль любого из указанных выше; и

комбинацию любых из указанных выше.

[145] Соединение формулы (1) можно выбрать из группы, включающей:

гексил-5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентаноат (36);

гептил-5-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентаноат (37);

(1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил ((3-метил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил)сульфат (42);

S-(3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил)этантиоат (53);

пропил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (57);

бутил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (58);

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (59);

фармацевтически приемлемую соль любого из указанных выше; и

комбинацию любых из указанных выше.

[146] В соединении формулы (1),

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил или каждый R¹ вместе с геминальным атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо, замещенное C_3-6 циклоалкильное кольцо, C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо или замещенное C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо;

R² может означать одинарную связь;

R³ может означать -C(O)-O-R⁴; и

R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_7-9 арилалкил, C_5-7 гетероциклоалкил, замещенный C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 гетероалкил, замещенный C_7-9 арилалкил и замещенный C_5-7 гетероциклоалкил.

[147] В соединении формулы (1),

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил или каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо;

R² можно выбрать из группы, включающей одинарную связь, метандиил и этандиил; и

R³ можно выбрать из группы, включающей -C(O)-O-R⁴ и -S-C(O)-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, C_5-10 арилалкил, C_3-6 гетероциклоалкил и замещенный C_4-10 гетероциклоалкилалкил.

[148] В соединении формулы (1),

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил или каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо;

R² может означать одинарную связь; и

R³ может означать -C(O)-O-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, C_5-10 арилалкил, C_3-6 гетероциклоалкил и замещенный C_4-10 гетероциклоалкилалкил.

[149] В соединении формулы (1),

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил или каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо;

R² может означать -(CH₂)₂-; и

R³ может означать -C(O)-O-R⁴ где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, C_5-10 арилалкил, C_3-6 гетероциклоалкил и замещенный C_4-10 гетероциклоалкилалкил.

[150] В соединении формулы (1),

каждый R¹ можно выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил или каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо;

R² может означать -CH₂-; и

R³ может означать -S-C(O)-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, C_5-10 арилалкил, C_3-6 гетероциклоалкил, замещенный C_4-10 гетероциклоалкилалкил.

[151] В соединении формулы (1),

каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо, C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо, C_3-6 циклоалкильное кольцо или C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо;

R² может означать одинарную связь; и

R³ может означать C_1-3 алкил.

[152] В соединении формулы (1),

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил;

R² можно выбрать из группы, включающей одинарную связь и метандиил; и

R³ можно выбрать из группы, включающей -O-C(O)-R⁴ и -C(O)-O-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил и замещенный фенил.

[153] В соединении формулы (1),

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил;

R² может означать одинарную связь;

R³ может означать -CH=C(R⁴)₂, где каждый R⁴ может означать -C(O)-O-R⁸, или каждый R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное гетероциклогексильное кольцо; и

каждый R⁸ может означать C_1-4 алкил.

[154] В соединении формулы (1),

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил;

R² можно выбрать из группы, включающей одинарную связь и метандиил; и

R³ может означать замещенный фенил, где один или большее количество заместителей можно независимо выбрать из группы, включающей -CH₂-O-C(O)-R⁴ и -O-C(O)-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил и фенил.

[155] В соединении формулы (1),

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил;

R² можно выбрать из группы, включающей -C(R⁸)₂- и -CH₂-C(R⁸)₂-, где каждый R⁸ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил; и

R³ можно выбрать из группы, включающей -C(O)-O-R⁴ и -O-C(O)-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, замещенный C_1-10 алкил, замещенный C_1-10 гетероалкил и 4(илметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он.

[156] В соединении формулы (1),

каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное C_5-6 гетероциклическое кольцо;

R² может означать одинарную связь; и

R³ может означать C_1-3 алкил.

[157] Соединение формулы (1) может представлять собой соединение подгруппы (1A) или его фармацевтически приемлемую соль, где,

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил или каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо;

R² можно выбрать из группы, включающей одинарную связь, метандиил и этандиил; и

R³ можно выбрать из группы, включающей -C(O)-O-R⁴ и -S-C(O)-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, C_5-10 арилалкил, C_3-6 гетероциклоалкил и замещенный C_4-10 гетероциклоалкилалкил.

[158] В соединениях подгруппы (1A) каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил.

[159] В соединениях подгруппы (1A) каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо.

[160] В соединениях подгруппы (1A) R² может означать одинарную связь.

[161] В соединениях подгруппы (1A) R² может означать метандиил.

[162] В соединениях подгруппы (1A) R² может означать этандиил.

[163] В соединениях подгруппы (1A) R³ может означать -C(O)-O-R⁴.

[164] В соединениях подгруппы (1A) R³ может означать -S-C(O)-R⁴.

[165] В соединениях подгруппы (1A) R⁴ может означать C_1-10 алкил.

[166] В соединениях подгруппы (1A) R⁴ может означать C_1-10 гетероалкил.

[167] В соединениях подгруппы (1A) R⁴ может означать C_5-10 арилалкил.

[168] В соединениях подгруппы (1A) R⁴ может означать C_3-6 гетероциклоалкил.

[169] В соединениях подгруппы (1A) R⁴ может означать замещенный C_4-10 гетероциклоалкилалкил.

[170] Соединение формулы (1) может представлять собой соединение подгруппы (1B) или его фармацевтически приемлемую соль, где,

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил или каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо;

R² может означать одинарную связь; и

R³ может означать -C(O)-O-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, C_5-10 арилалкил, C_3-6 гетероциклоалкил и замещенный C_4-10 гетероциклоалкилалкил.

[171] В соединениях подгруппы (1B) каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил.

[172] В соединениях подгруппы (1B) каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо.

[173] В соединениях подгруппы (1B) R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-7 алкил, C_1-10 гетероалкил, где один или большее количество гетеротомов могут быть кислородом, -CH₂-C_4-6 циклоалкил, -(CH₂)₂-C_4-6 циклоалкил, C_3-6 гетероциклоалкил, где один или большее количество гетеротомов могут быть кислородом, -CH₂-C_3-6 замещенный гетероциклоалкил и -(CH₂)₂-C_3-6 замещенный гетероциклоалкил.

[174] В соединениях подгруппы (1B) в замещенном C_3-6 гетероциклоалкиле один или большее количество гетеротомов могут быть кислородом, и один или большее количество заместителей можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил и =O.

[175] В соединениях подгруппы (1B) каждый R¹ может означать метил или каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклогексильное кольцо или циклопентильное кольцо.

[176] В соединениях подгруппы (1B) R⁴ можно выбрать из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-гексил, н-гептил, -CH₂-CH₂-O-CH₃, бензил, 3-оксетанил и метил-5-метил-1,3-диоксол-2-он.

[177] В соединениях подгруппы (1B)

каждый R¹ может означать метил или каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклогексильное кольцо или циклопентильное кольцо;

R² может означать одинарную связь; и

R³ может означать -C(O)-O-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-гексил, н-гептил, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-фенил (бензил), 3-оксетанил и метил-5-метил-1,3-диоксол-2-он.

[178] Соединение формулы (1) может представлять собой соединение подгруппы (1C) или его фармацевтически приемлемую соль, где,

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил или каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо;

R² может означать -(CH₂)₂-; и

R³ может означать -C(O)-O-R⁴ где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, C_5-10 арилалкил, C_3-6 гетероциклоалкил и замещенный C_4-10 гетероциклоалкилалкил.

[179] В соединениях подгруппы (1C) каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил.

[180] В соединениях подгруппы (1C) каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо.

[181] В соединениях подгруппы (1C), R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-7 алкил, C_1-10 гетероалкил, где один или большее количество гетеротомов могут быть кислородом, -CH₂-C_4-6 циклоалкил, -(CH₂)₂-C_4-6 циклоалкил, C_3-6 гетероциклоалкил, где один или большее количество гетеротомов могут быть кислородом, -CH₂-C_3-6 замещенный гетероциклоалкил и -(CH₂)₂-C_3-6 замещенный гетероциклоалкил.

[182] В соединениях подгруппы (1C) в замещенном C_3-6 гетероциклоалкиле один или большее количество гетеротомов могут быть кислородом, и один или большее количество заместителей можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил и =O.

[183] В соединениях подгруппы (1C) R⁴ может означать C_1-10 алкил.

[184] В соединениях подгруппы (1C),

каждый R¹ может означать метил;

R² может означать -(CH₂)₂-; и

R³ может означать -C(O)-O-R⁴ где R⁴ можно выбрать из группы, включающей н-гексил и н-гептил.

[185] Соединение формулы (1) может представлять собой соединение подгруппы (1D) или его фармацевтически приемлемую соль, где,

каждый R¹ можно выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил или каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо;

R² может означать -CH₂-; и

R³ может означать -S-C(O)-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, C_5-10 арилалкил, C_3-6 гетероциклоалкил и замещенный C_4-10 гетероциклоалкилалкил.

[186] В соединениях подгруппы (1D) каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил.

[187] В соединениях подгруппы (1D) каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо.

[188] В соединениях подгруппы (1D) R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-7 алкил, C_1-10 гетероалкил, где один или большее количество гетеротомов могут быть кислородом, -CH₂-C_4-6 циклоалкил, -(CH₂)₂-C_4-6 циклоалкил, C_3-6 гетероциклоалкил, где один или большее количество гетеротомов могут быть кислородом, -CH₂-C_3-6 замещенный гетероциклоалкил и -(CH₂)₂-C_3-6 замещенный гетероциклоалкил.

[189] В соединениях подгруппы (1D) в замещенном C_3-6 гетероциклоалкиле один или большее количество гетеротомов могут быть кислородом, и один или большее количество заместителей можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил и =O.

[190] В соединениях подгруппы (1D) R⁴ может означать C_1-10 алкил.

[191] В соединениях подгруппы (1D),

каждый R¹ может означать метил;

R² может означать -CH₂-; и

R³ может означать -S-C(O)-R⁴, где R⁴ может означать метил.

[192] Соединение формулы (1) может представлять собой соединение подгруппы (1E) или его фармацевтически приемлемую соль, где,

каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо, C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо, C_3-6 циклоалкильное кольцо или C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо;

R² может означать одинарную связь; и

R³ может означать C_1-3 алкил.

[193] В соединениях подгруппы (1E) каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо или C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо.

[194] В соединениях подгруппы (1E) один или большее количество гетеротомов могут быть кислородом и один или большее количество заместителей могут представлять собой =O.

[195] В соединениях подгруппы (1E),

каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют дигидрофуран-2(3H)-оновое кольцо;

R² может означать одинарную связь; и

R³ может означать метил.

[196] Соединение формулы (1) может представлять собой соединение подгруппы (1F) или его фармацевтически приемлемую соль, где,

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил;

R² можно выбрать из группы, включающей одинарную связь и метандиил; и

R³ можно выбрать из группы, включающей -O-C(O)-R⁴ и -C(O)-O-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил и замещенный фенил.

[197] В соединениях подгруппы (1F) R² может означать одинарную связь.

[198] В соединениях подгруппы (1F) R² может означать метандиил.

[199] В соединениях подгруппы (1F) R³ может означать -O-C(O)-R⁴.

[200] В соединениях подгруппы (1F) R² может означать метандиил; и R³ может означать -O-C(O)-R⁴.

[201] В соединениях подгруппы (1F) R³ может означать -C(O)-O-R⁴.

[202] В соединениях подгруппы (1F) R² может означать одинарную связь; и R³ может означать -C(O)-O-R⁴.

[203] В соединениях подгруппы (1E), R² может означать одинарную связь; R³ может означать -C(O)-O-R⁴; и R⁴ может означать C_1-3 алкил.

[204] В соединениях подгруппы (1F) R⁴ может означать C_1-10 алкил.

[205] В соединениях подгруппы (1F) R⁴ может означать C_1-4 алкил.

[206] В соединениях подгруппы (1F) R⁴ может означать замещенный фенил.

[207] В соединениях подгруппы (1F) R² может означать метандиил; R³ может означать -O-C(O)-R⁴; и R⁴ может означать замещенный фенил.

[208] В соединениях подгруппы (1F) один или большее количество заместителей можно независимо выбрать из группы, включающей галоген, C_1-3 алкил и C_1-3 алкоксигруппу.

[209] В соединениях подгруппы (1F) замещенный фенил может означать 2,6-замещенный фенил.

[210] В соединениях подгруппы (1F) каждый из заместителей можно выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил и C_1-3 алкоксигруппу.

[211] В соединениях подгруппы (1F) замещенный фенил может представлять собой 2,5,6-замещенный фенил.

[212] В соединениях подгруппы (1F) каждый из заместителей в положениях 2 и 6 можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил и C_1-3 алкоксигруппу; и заместителем в положении 5 может быть галоген.

[213] Соединение формулы (1) может представлять собой соединение подгруппы (1G) или его фармацевтически приемлемую соль, где,

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил;

R² может означать одинарную связь;

R³ может означать -CH=C(R⁴)₂, где каждый R⁴ может означать -C(O)-O-R⁸, или каждый R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное гетероциклогексильное кольцо; и

каждый R⁸ может означать C_1-4 алкил.

[214] В соединениях подгруппы (1G) каждый R⁴ может означать -C(O)-O-R⁸.

[215] В соединениях подгруппы (1G) каждый R⁴ может означать -C(O)-O-R⁸, или каждый R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное гетероциклогексильное кольцо.

[216] В соединениях подгруппы (1G) в замещенном гетероциклогексильном кольце один или большее количество гетеротомов могут быть кислородом.

[217] В соединениях подгруппы (1G) в замещенном гетероциклогексильном кольце один или большее количество заместителей можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил и =O.

[218] В соединениях подгруппы (1G) замещенное гетероциклогексильное кольцо может представлять собой 2,2-диметил-5-ил-1,3-диоксан-4,6-дион.

[219] Соединение формулы (1) может представлять собой соединение подгруппы (1H) или его фармацевтически приемлемую соль, где,

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил;

R² можно выбрать из группы, включающей одинарную связь и метандиил; и

R³ может означать замещенный фенил, где один или большее количество заместителей можно независимо выбрать из группы, включающей -CH₂-O-C(O)-R⁴ и -O-C(O)-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил и фенил.

[220] В соединениях подгруппы (1H) R² может означать одинарную связь.

[221] В соединениях подгруппы (1H) R² может означать 2-замещенный фенил.

[222] В соединениях подгруппы (1H) один или большее количество заместителей могут представлять собой -CH₂-O-C(O)-R⁴.

[223] В соединениях подгруппы (1H) один или большее количество заместителей могут представлять собой -O-C(O)-R⁴.

[224] В соединениях подгруппы (1H) R⁴ может означать C_1-10 алкил.

[225] В соединениях подгруппы (1H) R⁴ можно выбрать из группы, включающей метил, этил, изопропил, пивалоил и фенил.

[226] Соединение формулы (1) может представлять собой соединение подгруппы (1I) или его фармацевтически приемлемую соль, где,

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил;

R² можно выбрать из группы, включающей -C(R⁸)₂- и -CH₂-C(R⁸)₂-, где каждый R⁸ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил; и

R³ можно выбрать из группы, включающей -C(O)-O-R⁴ и -O-C(O)-R⁴, где R⁴ можно выбрать из группы, включающей C_1-10 алкил, C_1-10 гетероалкил, замещенный C_1-10 алкил, замещенный C_1-10 гетероалкил и 4(илметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он.

[227] В соединениях подгруппы (1I) каждый R¹ может означать метил.

[228] В соединениях подгруппы (1I) R² может означать -C(R⁸)₂-.

[229] В соединениях подгруппы (1I) R² может означать -CH₂-C(R⁸)₂-.

[230] В соединениях подгруппы (1I) каждый R¹ может означать метил.

[231] В соединениях подгруппы (1I) каждый R¹ может означать метил; и каждый R⁸ может означать метил.

[232] В соединениях подгруппы (1I) R³ может означать -C(O)-O-R⁴.

[233] В соединениях подгруппы (1I) R³ может означать -O-C(O)-R⁴.

[234] Соединение формулы (1) может представлять собой соединение подгруппы (1J) или его фармацевтически приемлемую соль, где,

каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное C_5-6 гетероциклическое кольцо;

R² может означать одинарную связь; и

R³ может означать C_1-3 алкил.

[235] В соединениях подгруппы (1J) в замещенном C_5-6 гетероциклическом кольце один или большее количество гетеротомов могут быть кислородом; и один или большее количество заместителей можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил и =O.

[236] В соединениях подгруппы (1J) каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют тетрагидро-2H-пиран-2-оновое кольцо.

[237] В соединениях подгруппы (1J)

каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил;

R² можно выбрать из группы, включающей C_2-4 алкандиил; и

R³ может означать замещенный C_5-6 гетероциклоалкил, где один или большее количество гетероатомов можно независимо выбрать из группы, включающей N и O; и один или большее количество заместителей можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-3 алкил и =O.

[238] В соединениях подгруппы (1J) R³ может обладать структурой формулы (3):

(3)

где R⁹ можно выбрать из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_4-6 циклоалкил, C_1-6 гетероалкил, C_4-6 гетероциклоалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_4-6 циклоалкил, замещенный C_1-6 гетероалкил и замещенный C_4-6 гетероциклоалкил.

[239] В соединениях подгруппы (1J) R⁹ можно выбрать из группы, включающей водород и C_1-6 алкил, такой как C_1-4 алкил, такой как метил или этил.

[240] Производное авибактама, предлагаемое в настоящем изобретении, может включать соединения формулы (1a):

(1a)

или их фармацевтически приемлемую соль, где, каждый R¹ можно независимо выбрать из группы, включающей C_1-6 алкил; и R³ может означать C_1-6 алкил.

[241] В производных авибактама формулы (1a) каждый R¹ независимо может означать C_1-3 алкил и R³ может означать C_1-3 алкил.

[242] В производных авибактама формулы (1a) каждый R¹ может означать метил и R³ может означать C_1-3 алкил.

[243] Производное авибактама можно выбрать из группы, включающей:

метил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат;

этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат;

пропил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат;

метил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-этилбутаноат;

этил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-этилбутаноат;

пропил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-этилбутаноат;

метил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-пропилпентаноат;

этил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-пропилпентаноат;

пропил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-пропилпентаноат;

фармацевтически приемлемую соль любого из указанных выше; и

комбинацию любых из указанных выше.

[244] Производное авибактама может представлять собой метил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (3), обладающий структурой:

(3)

или его фармацевтически приемлемая соль.

[245] Производное авибактама может представлять собой 2-метоксиэтил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (15), обладающий структурой:

(15)

или его фармацевтически приемлемая соль.

[246] Производное авибактама может представлять собой оксетан-3-ил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (16), обладающий структурой:

(16)

или его фармацевтически приемлемая соль.

[247] Производное авибактама может представлять собой этил-1-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклогексанкарбоксилат (17), обладающий структурой:

(17)

или его фармацевтически приемлемая соль.

[248] Производное авибактама может представлять собой этил-1-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклопентан-1-карбоксилат (18), обладающий структурой:

(18)

или его фармацевтически приемлемая соль.

[249] Производное авибактама может представлять собой этил-1-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклобутанкарбоксилат (19), обладающий структурой:

(19)

или его фармацевтически приемлемая соль.

[250] Производное авибактама может представлять собой (1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил ((3-метил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил)сульфат (42), обладающий структурой:

(42)

или его фармацевтически приемлемая соль.

[251] Производное авибактама может представлять собой S-(3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил)этантиоат (53), обладающий структурой:

(43)

или его фармацевтически приемлемая соль.

[252] Производное авибактама может представлять собой (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (59), обладающий структурой:

(59)

или его фармацевтически приемлемая соль.

[253] Соединение формулы (1) может представлять собой сольват, фармацевтически приемлемую соль или их комбинацию.

[254] Соединение формулы (1), фармацевтически приемлемая соль может представлять собой гидрохлорид.

[255] Соединение формулы (1), фармацевтически приемлемая соль может представлять собой дигидрохлорид.

[256] Соединение формулы (1) может представлять собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (1), его гидрат или сольват любого из указанных выше.

[257] Производные авибактама, описанные в настоящем изобретении, можно синтезировать по методикам, описанным в патенте U.S. № 10085999.

[258] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально.

[259] Производные авибактама при пероральном введении обеспечивают улучшенную пероральную биодоступность ингибитора β-лактамазы по сравнению с пероральной биодоступностью исходного ингибитора β-лактамазы, авибактама. Например, производные авибактама формулы (1) может обеспечить пероральную доступность авибактама (F%), равную не менее 10%F, не менее 20%F, не менее 30%F, не менее 40%F, не менее 50%F, не менее 60%F, не менее 70%F или не менее 80%F. Пероральная биодоступность авибактама для человека равна примерно 6%F.

[260] Как раскрыто в патенте U.S. № 10085999, производные авибактама (3), (4), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18) и (19) обладают пероральной биодоступностью (%F), равной более 10%F. Кроме того, соединения (36), (37), (42), (53), (57), (58) и (59) обладают пероральной биодоступностью авибактама (%F) для крыс Sprague-Dawley, равной более 10%F. В аналогичных исследованиях авибактам обладал пероральной биодоступностью (%F) для крыс Sprague-Dawley, равной 1,2%F. Производные авибактама (3), (13) и (15) обладают пероральной биодоступностью авибактама для самцов собак породы бигль и обезьян Cynomolgus, равной более 50%F.

[261] Производное авибактама может включать кристаллический ангидрат этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (кристаллический ангидрат авибактама). Кристаллический ангидрат этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата и способы получения кристаллического ангидрата авибактама раскрыты в заявке U.S. № 16/813930, поданной 10 марта 2020 г., которая во всей своей полноте включена в настоящее раскрытие посредством ссылки.

[262] Кристаллический ангидрат авибактама можно охарактеризовать порошковой рентгенограммой (XRPD), обладающей характеристическими углами рассеяния (2θ) по меньшей мере при 3,16°±0,2°, 6,37°±0,2°, 5,38°±0,2° и 17,35°±0,2°, полученной с использованием длины волны Kα2/Kα1 (0,5).

[263] Кристаллический ангидрат авибактама можно охарактеризовать рентгенограммой XRPD, обладающей характеристическими углами рассеяния (2θ) по меньшей мере при 3,16°±0,1°, 6,37°±0,1°, 5,38°±0,1° и 17,35°±0,1°, полученной с использованием длины волны Kα2/Kα1 (0,5).

[264] Кристаллический ангидрат авибактама можно охарактеризовать рентгенограммой XRPD, обладающей характеристическими углами рассеяния (2θ) по меньшей мере при 3,16°±0,2°, 6,37±0,2°, 5,38°±0,2°, 15,77°±0,2° и 17,35°±0,2°, полученной с использованием длины волны Kα2/Kα1 (0,5).

[265] Кристаллический ангидрат авибактама можно охарактеризовать рентгенограммой XRPD, обладающей характеристическими углами рассеяния (2θ) по меньшей мере при 3,16°±0,1°, 6,37±0,1°, 5,38°±0,1°, 15,77°±0,1° и 17,35°±0,1°, полученной с использованием длины волны Kα2/Kα1 (0,5).

[266] Кристаллический ангидрат авибактама можно охарактеризовать рентгенограммой XRPD, обладающей характеристическими углами рассеяния (2θ) по меньшей мере при 3,16°±0,2°, 6,37±0,2°, 5,38°±0,2°, 12,75°±0,2°, 15,77°±0,2°, 17,35°±0,2°, 25,68°±0,2° и 27,13°±0,2°, полученной с использованием длины волны Kα2/Kα1 (0,5).

[267] Кристаллический ангидрат авибактама можно охарактеризовать рентгенограммой XRPD, обладающей характеристическими углами рассеяния (2θ) по меньшей мере при 3,16±0,1°, 6,37±0,1°, 5,38±0,1°, 12,75°±0,1°, 15,77°±0,1°, 17,35°±0,1°, 25,68°±0,1° и 27,13°±0,1°, полученной с использованием длины волны Kα2/Kα1 (0,5).

[268] Специалист в данной области техники должен понимать, что можно ожидать небольших изменений значений наблюдающихся углов дифракции °2θ, например, в зависимости от конкретного использовавшегося дифрактометра, аналитика и методики приготовления образца. Более значительные изменения можно ожидать для относительных интенсивностей пиков. Сопоставление рентгенограмм может быть основано преимущественно на углах дифракции °2θ и меньшее значение следует придавать относительным интенсивностям пиков.

[269] Кристаллический ангидрат авибактама можно охарактеризовать температурой плавления, например, равной от 123,0°C до 127,0°C, от 123,0°C до 126,0°C, от 123,0°C до 125°C, от 123,5°C до 124,5°C, 123,8°C до 124,2°C, или от 123,9°C до 124,1°C, такой как 123,99°C, определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).

[270] Кристаллический ангидрат авибактама может обладать потерей массы, равной от 7,2% до 9,2%, такой как от 7,6% до 8,8%, от 8% до 8,4%, или от 8,1% до 8,3% в диапазоне температуры от 125°C до 150°C, определенной с помощью термогравиметрического анализа (TGA). Не происходит заметной потери массы в диапазоне от 30°C до 125°C.

[271] Кристаллический ангидрат авибактама может обладать обратимой абсорбцией влаги в диапазоне влажности от 0%ОВ до 95%ОВ с максимальным увеличением массы, равным примерно 3 мас.% при 25°C/95%ОВ.

[272] Кристаллический ангидрат авибактама в виде порошкообразного вещества может быть стабилен при хранении при 25°C/60%ОВ в течение, например, 4 недель, 8 недель или 12 недель. Стабильность при хранении означает, что характеристики кристаллического ангидрата авибактама в порошкообразной форме, такие как рентгенограмма XRPD, температура плавления, потеря массы и абсорбция влаги в основном одинаковы до и после хранения при 25°C/60%ОВ в течение указанного периода времени. В основном одинаковы означает, что значения различаются, например, менее, чем на 5%, менее, чем на 2% или менее, чем на 1%.

[273] Кристаллический ангидрат (1) размалывали на струйной мельнице и получали частицы с однородным размером, равным менее 10 мкм, для использования в фармацевтических препаратах. Рентгенограммы XRPD кристаллического ангидрат (1) до и после размола на струйной мельнице сопоставлены на фиг. 3 и показывают, что кристаллическая форма до и после размола на струйной мельнице одинакова. Диаграммы TGA и DSC размолотого на струйной мельнице материала приведены на фиг. 4 и сходны с диаграммами для неразмолотого материала, приведенными на фиг. 2.

[274] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать кристаллический ангидрат (1) и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

[275] Водный препарат кристаллического ангидрата (1) получали суспендированием 100 мг кристаллического ангидрата (1) в 100 мл водного раствора, содержащего 0,25 мас.% Tween® 80, 10 мас.% PEG 400, 0,5 мас.% метилцеллюлозы (400 сП) и цитратный буфер с pH 3,0, где содержание мас.% указано в пересчете на полную массу водного препарата. Суспензию обрабатывали ультразвуком и выдерживали в течение 24 ч при 25°C и затем отфильтровывали кристаллический ангидрат (1). Рентгенограммы XRPD размолотого на струйной мельнице кристаллического ангидрата (1) и материала, полученного из фильтрованной суспензии, сопоставлены на фиг. 6.

[276] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать терапевтически эффективное количество β-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количество производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли.

[277] Фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель, или комбинацию фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей.

[278] Фармацевтическая композиция может содержать состав для перорального применения. Состав для перорального применения может, например, быть в виде жидкой или твердой дозированной формы. Твердая дозированная форма для перорального введения может находиться в виде капсул, таблеток, порошков, пилюль или гранул. Пероральная твердая дозированная форма может содержать, например, наполнители, средства, увеличивающие объем, связующие, влагоудерживающие средства, разрыхляющие агенты, ускорители всасывания, смачивающие агенты, абсорбенты, смазывающие вещества, буферные реагенты или комбинации любых из указанных выше. Примеры жидких пероральных дозированных форм включают капсулы из мягкого геля, содержащие жидкие, пероральные суспензии, сиропы и эликсиры.

[279] Пероральная дозированная форма может содержать терапевтически эффективное количество β-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли и производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли. Пероральная дозированная форма может содержать долю терапевтически эффективного количества β-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли и/или долю терапевтически эффективного количества производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли. Пероральные дозированные формы, содержащие долю терапевтически эффективного количества β-лактамного антибиотика и/или производного авибактама могут быть предназначены для введения одновременно в виже нескольких дозированных форм, которые вместе обеспечивают терапевтически эффективное количество или могут быть предназначены для введения в течение времени, такого как от 2 до 5 раз в сутки и обеспечить терапевтически эффективное количество β-лактамного антибиотика и производного авибактама.

[280] β-Лактамный антибиотик и производное авибактама могут использоваться в виде отдельных дозированных форм или могут объединяться в одной дозированной форме.

[281] β-Лактамный антибиотик и производное авибактама могут готовится совместно, так что соединения равномерно распределены в пероральной дозированной форма.

[282] β-Лактамный антибиотик и производное авибактама могут содержаться в разных порциях пероральной дозированной формы. Например, одно или оба соединения могут содержаться в измельченных веществах, диспергированных в носителе, или соединения могут быть независимо диспергированы в отдельных порциях пероральной дозированной формы, так что они образуют, например, структуру типа ядро-оболочка.

[283] Пероральная дозированная форма, содержащая β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама, может обладать отношением массы β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, к количеству эквивалентов авибактама в диапазоне, например, от 1:1 до 1:4, от 1:1 до 1:3, от 1:1 до 1:2 или от 1:1 до 1:1,5.

[284] Пероральная дозированная форма может содержать, например, от 100 мг до 1400 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, от 100 мг до 1200 мг, от 100 мг до 1000 мг, от 100 мг до 800 мг или от 100 мг до 600 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен.

[285] Утвержденны в настоящее время FDA пероральные дозы цефтибутена равны 200 мг и 400 мг. Пероральная дозированная форма может содержать, например, от 100 мг до 300 мг цефтибутена, от 150 мг до 250 мг цефтибутена или от 175 мг до 225 мг цефтибутена. Пероральная дозированная форма может содержать, например, от 300 мг до 500 мг цефтибутена, от 350 мг до 450 мг цефтибутена или от 375 мг до 425 мг цефтибутена.

[286] Пероральная дозированная форма может содержать, например, от 25 мг до 2000 мг эквивалентов авибактама, от 100 мг до 1600 мг, от 200 мг до 1400 мг, от 250 мг до 1200 мг, от 300 мг до 900 мг, от 350 мг до 850 мг, от 400 мг до 800 мг, от 450 мг до 750 мг, от 500 мг до 700 мг эквивалентов авибактама. Пероральная дозированная форма может содержать, например, от 500 мг до 700 мг цефтибутена, от 700 мг до 900 мг цефтибутена или от 900 мг до 1300 мг цефтибутена.

[287] Пероральная дозированная форма может содержать, например, от 25 мг до 2000 мг производного авибактама формулы (1), от 100 мг до 1600 мг, от 200 мг до 1400 мг, от 250 мг до 1200 мг, от 300 мг до 900 мг, от 350 мг до 850 мг, от 400 мг до 800 мг, от 450 мг до 750 мг, от 500 мг до 700 мг производного авибактама формулы (1). Пероральная дозированная форма может содержать, например, от 200 мг до 1400 мг производного авибактама формулы (1), от 250 мг до 1200 мг, от 300 мг до 1000 мг или от 400 мг до 900 мг производного авибактама формулы (1).

[288] Пероральная дозированная форма может содержать, например, от 100 мг до 10000 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 25 мг до 2000 мг эквивалентов авибактама, от 200 мг до 600 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 300 мг до 900 мг эквивалентов авибактама; от 250 мг до 550 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 350 мг до 850 мг эквивалентов авибактама; от 300 мг до 500 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 400 мг до 800 мг эквивалентов авибактама; или от 350 мг до 450 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 450 мг до 750 мг эквивалентов авибактама.

[289] Пероральная дозированная форма может содержать, например, от 100 мг до 10000 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 25 мг до 2000 мг производного авибактама формулы (1), от 200 мг до 600 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 300 мг до 900 мг производного авибактама формулы (1); от 250 мг до 550 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 350 мг до 850 мг производного авибактама формулы (1); от 300 мг до 500 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 400 мг до 800 мг производного авибактама формулы (1); или от 350 мг до 450 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 450 мг до 750 мг производного авибактама формулы (1).

[290] Пероральная дозированная форма может содержать, например, от 100 мг до 300 мг цефтибутена и от 200 мг до 1400 мг производного авибактама формулы (1) или от 300 мг до 900 мг производного авибактама формулы (1).

[291] Пероральная дозированная форма может содержать, например, от 300 мг до 500 мг цефтибутена и от 200 мг до 1400 мг производного авибактама формулы (1) или от 300 мг до 900 мг производного авибактама формулы (1).

[292] Пероральная дозированная форма может представлять собой пероральную дозированную форму пролонгированного высвобождения.

[293] Пероральная дозированная форма может представлять собой пероральную дозированную форму регулируемого высвобождения.

[294] Дозы и режимы введения β-лактамного антибиотика и производного авибактама могут быть любыми подходящими дозами и режимами введения, которые обеспечивают желательный терапевтический эффект, такой как лечение бактериальной инфекции.

[295] Комбинацию β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и производного авибактама можно вводить и обеспечить, например, полную суточную дозу β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, от 50 мг до 2000 мг, полную суточную дозу цефтибутена от 400 мг до 1800 мг, и полную суточную дозу эквивалентов авибактама от 800 мг до 2400 мг; например, от 500 мг до 1700 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 900 мг до 2300 мг эквивалентов авибактама; от 600 мг до 1600 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 1000 мг до 2200 мг эквивалентов авибактама; от 700 мг до 1500 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 1100 мг до 2100 мг эквивалентов авибактама; от 800 мг до 1400 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 1200 мг до 2000 мг эквивалентов авибактама; от 900 мг до 1300 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 1300 мг до 1800 мг эквивалентов авибактама; или от 1000 мг до 1200 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и от 1400 мг до 1700 мг эквивалентов авибактама.

[296] Например, полная суточная доза β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, может равняться, например, от 200 мг до 2000 мг, от 400 мг до 1800 мг, от 500 мг до 1700 мг, от 600 мг до 1600 мг, от 700 мг до 1500 мг, от 800 мг до 1400 мг, от 900 мг до 1300 мг или от 1000 мг до 1200 мг.

[297] Например, полная суточная доза эквивалентов авибактама, вводимая в виде производного авибактама, предлагаемого в настоящем изобретении, может равняться, например, от 50 мг до 2400, мг, от 100 мг до 2300 мг, от 200 мг до 2200 мг, от 300 мг до 2100 мг, от 400 мг до 2000 мг, от 500 мг до 1900 мг, от 600 мг до 1800 мг, от 700 мг до 1700 мг, от 800 мг до 1600 мг, от 900 мг до 1500 мг или от 1000 мг до 1400 мг.

[298] Например, полная суточная доза производного авибактама, предлагаемого в настоящем изобретении, может равняться, например, например, от 50 мг до 2400, мг, от 100 мг до 2300 мг, от 200 мг до 2200 мг, от 300 мг до 2100 мг, от 400 мг до 2000 мг, от 500 мг до 1900 мг, от 600 мг до 1800 мг, от 700 мг до 1700 мг, от 800 мг до 1600 мг, от 900 мг до 1500 мг или от 1000 мг до 1400 мг.

[299] Комбинацию β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и производного авибактама формулы (1) можно вводить, например, от 1 до 6 раз в сутки, от 2 до 4 раз в сутки или от 2 до 3 раз в сутки. Например, β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама независимо может означать введение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в сутки. Например, β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама каждый можно вводить 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в сутки.

[300] Например, β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама можно вводить три раза в сутки (TID), например, каждые 8 ч, к8ч.

[301] При введении более одного раза в сутки β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама можно вводить равными разделенными дозами и это означает, что каждая доза, вводимая в течение суток, содержит одинаковое количество каждого лекарственного средства. Например, каждая TID суточная доза по 1200 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, может содержать 400 мг β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен. Аналогичным образом, TID суточная доза по 1200 мг эквивалентов авибактама может содержать 400 мг эквивалентов авибактама; и TID суточная доза по 1200 мг производного авибактама формулы (1) может содержать 400 мг производного авибактама формулы (1).

[302] Например, полная суточная доза β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, может находиться в диапазоне от 200 мг до 600 мг и полная суточная доза производного авибактама формулы (1) может находиться в диапазоне от 50 мг до 1600 мг эквивалентов авибактама или от 50 мг до 1600 мг производного авибактама формулы (1).

[303] Полную суточную дозу β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и производного авибактама можно использовать в виде одной суточной дозы или части суточной дозы, которую вводят, например, один, два, три или четыре раза в сутки. Каждая часть суточной дозы может содержать одинаковое количество β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и/или производного авибактама или может содержать разные количества β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и/или производного авибактама.

[304] Подходящей дозой β-лактамного антибиотика может быть доза, утвержденная FDA. β-Лактамные антибиотики были утверждены FDA для лечения некоторых бактериальных инфекций. Фармацевтические композиции, дозы и режимы введения для конкретного β-лактамного антибиотика могут соответствовать количествам и режимам, утвержденным FDA. На основании MIC β-лактамного антибиотика для бактерий на основе отношения fAUC:MIC, определенного для авибактама, можно определить дозы и режимы производного авибактама формулы (1) для лечения бактериальной инфекции, вызванной бактериями, в комбинации с утвержденными FDA дозами и режимами для конкретного β-лактамного антибиотика.

[305] При использовании в виде отдельных дозированных форм β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама можно вводить одновременно или последовательно.

[306] Например, для одновременного введения отдельные дозированные формы можно вводить в одно время или с промежутком менее 60 мин, например, менее 30 мин, менее 20 мин, менее 10 мин или менее 5 мин.

[307] Для последовательного введения отдельные пероральные дозированные формы можно вводить, например, с промежутком от 1 ч до 6 ч после введения первой пероральной дозированной формы, например, с промежутком от 1 ч до 5 ч, от 1 ч до 4 ч или от 1 ч до 3 ч.

[308] β-Лактамный антибиотик и производное авибактама можно вводить при отношении массы β-лактамного антибиотика к количеству эквивалентов авибактама, например, в диапазоне от 1:1 до 1:5, от 1:1 до 1:4, от 1:1 до 1:3, от 1:1 до 1:2 или от 1:1 до 1:1,5.

[309] Каждый β-лактамный антибиотик и производное авибактама независимо можно вводить по меньшей мере два раза в сутки, например, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.

[310] β-Лактамный антибиотик и производное авибактама можно вводить одновременно. Для одновременного введения β-лактамный антибиотик и производное авибактама формулы (1) можно вводить в одной дозированной форме или в разных дозированных формах.

[311] β-Лактамный антибиотик и производное авибактама можно вводить не одновременно. β-Лактамный антибиотик и производное авибактама можно вводить одинаковое количество раз в сутки или разное количество раз в сутки. Например, β-лактамный антибиотик можно вводить два раза в сутки и производное авибактама можно вводить три раза в сутки.

[312] Комбинацию β-лактамного антибиотика и производного авибактама можно вводить пациенту в течение времени, достаточного для обеспечения желательного терапевтического эффекта.

[313] Комбинацию β-лактамного антибиотика и производного авибактама можно вводить в течение времени, достаточного для лечения бактериальной инфекции. Лечение может продолжаться в течение нескольких дней или в течение нескольких недель. Например, фармацевтическую композицию можно вводить один, два или менее 5 раз. Например, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в течение от 3 дней до 30 дней, в течение от 7 дней до 21 дней или от 7 дней до 14 дней. Лечение может продолжаться в течение назначенного количества дней или до заданной концевой точки. Например, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в течение от 1 недели до 15 недель, от 2 недель до 12 недель или от 3 недель до 9 недель. Лечение может продолжаться в течение назначенного количества дней или до заданной концевой точки. Лечение может продолжаться до ослабления симптомов бактериальной инфекции и/или пока не перестанут наблюдаться признаки бактериальной инфекции.

[314] Способы лечения бактериальной инфекции могут включать введение β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и производного авибактама формулы (1). β-Лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, можно вводить и обеспечить, например, более 40% fT>MIC, более 45% fT>MIC или более 50% fT>MIC в системном кровотоке пациента. Например, β-лактамный антибиотик цефтибутен можно вводить, как полную суточную дозу, равную 1200 мг, разделенную на порции по 400 мг, вводимые к8ч.

[315] После перорального введения терапевтически эффективного количества производного авибактама формулы (1) fAUC/MIC в плазме пациента может равняться, например, более 20, более 30, более 40 или более 50 для бактерий, вызвавших инфекцию. Отношение fAUC/MIC может равняться, например, от 10 до 40, от 20 до 40 или от 25 до 35 или более 50 для бактерий, вызвавших инфекцию. Отношение означает отношение fAUC авибактама к MIC β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, для конкретной бактерии в присутствии авибактама.

[316] После перорального введения терапевтически эффективное количество авибактама может представлять собой концентрацию авибактама, равную, например, более 40% fT>C_t, более 50% fT>C_t или более 60% fT>C_t.

[317] После перорального введения 300 мг производного авибактама (3) здоровым пациентам среднее значение C_max может равняться примерно 2500 нг/мл, AUC_inf может равняться примерно 7600 нг×ч/мл и T_1/2 может равняться примерно 1,5 ч.

[318] После перорального введения 600 мг производного авибактама (3) здоровым пациентам среднее значение C_max может равняться примерно 2500 нг/мл, AUC_inf может равняться примерно 7600 нг×ч/мл и T_1/2 может равняться примерно 1,5 ч.

[319] MIC цефтибутена при использовании в комбинации с авибактамом может быть, например, меньше или равно 8 мг/мл, меньше или равно 4 мг/л, меньше или равно 2 мг/л, меньше или равно 1 мг/л или меньше или равно 0,5 мг/л.

[320] MIC цефтибутена для продуцирующих ESBL Enterobacteriaceae может быть, например, больше или равно 10 мг/л, больше 20 мг/л, больше 40 мг/л или больше 60 мг/л.

[321] MIC цефтибутена для продуцирующих ESBL Enterobacteriaceae может быть, например, в 200 или большее количество раз, в 100 или большее количество раз, в 50 или большее количество раз, в 20 или большее количество раз, в 10 или большее количество раз или в 5 или большее количество раз больше, чем MIC для комбинации цефтибутена и авибактама для одного бактериального штамма.

[322] Минимальная бактерицидная концентрация (MBC) цефтибутена при использовании в комбинации с производным авибактама может быть, например, менее, чем в 8 раз больше, менее, чем в 4 раза больше или менее, чем в 2 раза больше, чем MIC цефтибутена при использовании в комбинации с производным авибактама. MBC цефтибутена при использовании в комбинации с производным авибактама может быть больше или равна MIC цефтибутена при использовании в комбинации с производным авибактама.

[323] Способы лечения бактериальной инфекции у пациента могут включать взятие биологического образца у пациента, обладающего бактериальной инфекцией, выявление наличия бактерий в образце, определение MIC, необходимой для лечения выявленных бактерий, и введение фармацевтической композиции, содержащей β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама, предлагаемое в настоящем изобретении, пациенту в терапевтически эффективном количестве на основе определенной MIC. Бактериальная инфекция может быть вызвана бактериями, продуцирующими фермент β-лактамазу.

[324] Фармацевтические композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальных инфекций у пациента, таких как бактериальные инфекции Enterobacteriaceae.

[325] Бактериальной инфекцией может быть, например, инфекция мочевых путей (UTI), такая как осложненная инфекция мочевых путей (cUTI), острый пиелонефрит, неосложненная UTI (uUTI), острый пиелонефрит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция нижних дыхательных путей, первичная или катетер-ассоциированная кровяная инфекция, сепсис новорожденных, внутрибрюшинная инфекция, отит среднего уха, пневмония, включая внебольничную пневмонию (CAP), или раневая инфекция.

[326] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить пациенту, у которого имеется или вероятно имеется бактериальная инфекция, которая вызвана или связана с бактериями, которые экспрессируют β-лактамазу на основе серина, такую как β-лактамаза расширенного спектра (ESBL), KPC, OXA или AmpC. Бактериальной инфекцией может быть бактериальная инфекция, которая связана с бактериями, которые экспрессируют ESBL, KPC, OXA или AmpC, такая как бактериальная инфекция, для которой известно, что в среднем для популяции пациентов, обладающих инфекцией, инфекция вызвана или связана с ESBL-, KPC-, OXA-, или AmpC-продуцирующими бактериями.

[327] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальных инфекций, вызванных некоторыми продуцирующими β-лактамазу бактериями. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальных инфекций, вызванных продуцирующими β-лактамазу бактериями, для которых авибактам ингибирует β-лактамазу, продуцируемую бактериями. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальных инфекций, для которых β-лактамный антибиотик в комбинации с авибактамом эффективен для лечения бактериальной инфекции.

[328] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальных инфекций, вызванных резистентными к карбапенему Enterobacteriaceae (CRE), которые продуцируют K. pneumoniae карбапенемазу (KPC), β-лактамазы AmpC-типа, β-лактамазы группы оксациллиназы (OXA) или CMY карбапенемазы.

[329] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальных инфекций, для которых резистентность к β-лактамному антибиотику обусловлена экспрессией β-лактамаз на основе серина бактериями, вызывающими бактериальные инфекции. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальных инфекций, вызванных бактериями, экспрессирующими β-лактамазы на основе серина.

[330] Наборы, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, или его фармацевтически приемлемую соль, производное авибактама или его фармацевтически приемлемую соль и инструкции для введения терапевтически эффективного количества соединений для лечения бактериальной инфекции у пациента. β-Лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама можно приготовить для перорального введения и он может находиться в форме, например, суспензии или твердой дозированной формы. Инструкции могут быть предоставлены, например, как письменный листок-вкладыш, или в виде электронных носителей.

[331] Набор может включать β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама в одной дозированной форме и/или в виде отдельных дозированных форм в виде множества отдельных дозированных форм. Множество дозированных форм можно использовать, например, для введения в течение времени, например, суток. Полную суточную дозу β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и авибактам можно разделить на отдельные дозы, предназначенные для введения, например, 1, 2, 3 или 4 раза в сутки. Например, суточную дозу, равную 1200 мг цефтибутена, можно предоставить в виде трех доз по 400 мг цефтибутена для введения три раза в сутки, и суточную дозу, равную 1200 мг производного авибактама, можно предоставить в виде трех доз по 400 мг производного авибактама для введения три раза в сутки. Набор может содержать другие дозы и другие β-лактамные антибиотики.

[332] Набор может включать дозы, применимые для нескольких дней введения, например, в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель или 4 недель. Суточную дозу цефтибутена и производного авибактама можно предоставить в виде отдельной упаковки.

[333] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, или его фармацевтически приемлемую соль и производное авибактама или его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтическая композиция может обеспечить терапевтически эффективное количество β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и производного авибактама формулы (1) для лечения бактериальной инфекции. Терапевтически эффективное количество β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и производного авибактама формулы (1) может составлять подходящее количество в качестве части терапевтически эффективного режима лечения, при котором комбинацию цефтибутена и производного авибактама вводят в течение времени.

[334] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать производное авибактама формулы (1), которое является пролекарством ингибитора β-лактамазы авибактама. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальной инфекции, когда этиология бактериальной инфекции связана с продуцированием β-лактамаз. Например, некоторые бактериальные инфекции резистентны к β-лактамазным антибиотикам, поскольку β-лактамазы, продуцируемые бактериями, гидролизуют β-лактамное кольцо β-лактамного антибиотика.

[335] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальной инфекции у пациента. Например, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальной инфекции, связанной с бактериями, такими как облигатные аэробные бактерии, облигатные анаэробные бактерии, факультативные анаэробные бактерии и микроаэрофильные бактерии.

[336] Примеры облигатных аэробных бактерий включают грамотрицательные кокки, такие как Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae и N. meningitidi; грамположительные бациллы, такие как Corynebacterium jeikeium; кислотостойкие бациллы, такие как Mycobacterium avium complex, M. kansasii, M. leprae, M. tuberculosis и Nocardia sp; неферментирующие, не-Enterobacteriaceae, такие как Acinetobacter calcoaceticus, Elizabethkingia meningoseptica (ранее Flavobacterium meningosepticum), Pseudomonas aeruginosa, P. alcaligenes, другие Pseudomonas sp и Stenotrophomonas maltophilia; требовательные грамотрицательные коккобациллы и бациллы, такие как Brucella, Bordetella, Francisella и Legionella spp; и treponemataceae (спиральные бактерии), такие как Leptospira sp.

[337] Примеры облигатных анаэробных бактерий включают грамотрицательные бациллы, такие как Bacteroides fragilis, other Bacteroides sp и Fusobacterium sp, Prevotella sp; грамотрицательные кокки, такие как Veillonella sp.; грамположительные кокки, такие как Peptococcus niger и Peptostreptococcus sp.; грамположительные кокки, такие как Clostridium botulinum, C. perfringens, C. tetani, other Clostridium sp; и эндоспорообразующие грамположительные бациллы, такие как Clostridium botulinum, C. perfringens, C. tetani и other Clostridium sp.

[338] Примеры факультативных анаэробных бактерий включают грамположительные кокки, каталазаположительные, такие как Staphylococcus aureus (коагулазаположительные), S. epidermidis (коагулазаотрицательные) и другие коагулазаотрицательные стафилококки; грамположительные кокки, каталазаотрицательные, такие как Enterococcus faecalis, E. faecium, Streptococcus agalactiae (группы B streptococcus), S. bovis, S. pneumoniae, S. pyogenes (группы A streptococcus), стрептококки группы viridans (S. mutans, S. mitis, S. salivarius, S. sanguis), S. anginosus группы (S. anginosus, S. milleri, S. constellatus) и Gemella morbillorum; грамположительные бациллы, такие как Bacillus anthracis, Erysipelothrix rhusiopathiae и Gardnerella vaginalis (грамвариабельные); грамотрицательные бациллы, такие как Enterobacteriaceae (Citrobacter sp, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella sp, Morganella morganii, Proteus sp, Plesiomonas shigelloides, Providencia rettgeri, Salmonella typhi, другие Salmonella sp, Serratia marcescens и Shigella sp, Yersinia enterocolitica, Y. pestis); ферментативные, не-Enterobacteriaceae, такие как Aeromonas hydrophila, Chromobacterium violaceum и Pasteurella multocida; требовательные грамотрицательные коккобациллы и бациллы, такие как Actinobacillus actinomycetemcomitans, Bartonella bacilliformis, B. henselae, B. quintana, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae и другие Haemophilus sp; микоплазма, такая как Mycoplasma pneumoniae; и treponemataceae (спиральные бактерии), такие как Borrelia burgdorferi и Treponema pallidum.

[339] Примеры микроаэрофильных бактерий включают изогнутые палочки, такие как Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Vibrio cholerae и V. vulnificus; облигатные внутриклеточные паразитарные; chlamydiaceae, такие как Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae и C. psittaci; coxiellaceae, такие как Coxiella burnetii; и rickettsiales, такие как Rickettsia prowazekii, R. rickettsii, R. typhi, R. tsutsugamushi, Ehrlichia chaffeensis и Anaplasma phagocytophilum.

[340] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальной инфекции, когда бактерии продуцируют β-лактамазу. Примеры бактерий, которые продуцируют β-лактамазу, включают Mycobacterium tuberculosis, резистентные к метициллину Staphylococcus aureus, Staphyloccus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter и Morganella.

[341] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальной инфекции, при которой ингибитор β-лактамазы эффективен для лечения бактериальной инфекции.

[342] Бактериальной инфекцией может быть инфекция, вызванная грамположительными бактериями.

[343] Бактериальной инфекцией может быть инфекция, вызванная грамотрицательными бактериями. Примеры грамотрицательных бактерий включают Acinetobacter, Aeromonas, Bacteroides, Burkholderia, Citrobacter, Enterobacter, Escherichia, Fusobacterium, Haemophilus, Klebsiella, Moraxella, Morganella, Mycoplasma, Neisseria, Pantoea, Pasteurella, Plesiomonas, Porphyromonas, Prevotella, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Shigella, Spirillum, Stenotrophomonas, Streptobacillus, Treponema или Yersinia. Примеры грамотрицательных бактерий включают Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Arizona hinshawii, Bacteroides fragilis, Branhamella catarrhalis, Burkholderia cepacia, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pantoea agglomerans, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Prevotella melaninogenica, Proteus mirabilis, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas diminuta, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Salmonella enterica, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Spirillum minus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptobacillus moniliformis, Treponema pallidum или Yersinia enterocolitica.

[344] Развитие резистентности к антибиотикам увеличивает затруднения для пациентов и клиницистов. U.S. Food и Drug Administration (FDA) идентифицировала следующие патогены, как представляющие потенциально серьезную угрозу для здоровья населения: виды Acinetobacter, виды Aspergillus, комплекс Burkholderia cepacia, виды Campylobacter, виды Candida, Clostridium difficile, виды Coccidioides, виды Cryptococcus, Enterobacteriaceae (например, Klebsiella pneumoniae), Enterococcus species, Helicobacter pylori, комплекс Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, виды нетуберкулезных микобактерий, виды Pseudomonas, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, S. pneumoniae, S. pyogenes и Vibrio cholerae. FDA обозначила эти микроорганизмы, как "обучающиеся патогены" для задач Закона по стимулированию разработки новых антибиотиков (Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Act), предназначенного для стимулирования разработки новых антибактериальных и фунгицидных лекарственных средств для лечения тяжелых или опасных для жизни инфекций. Другие типы бактерий можно включать в перечень или исключать из перечня "обучающихся патогенов" и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, охватывают все вновь включенные бактерии. Кристаллический ангидрат (1), содержащие его композиции, способы и наборы, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения заболеваний, инфекций и т. п., вызванных многими этими микроорганизмами.

[345] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения или предупреждения разных заболеваний, вызванных указанными бактериями. Они включают, например, венерические заболевание, пневмонию, осложненные инфекции мочевых путей, инфекции мочевых путей, осложненные внутрибрюшинные инфекции и внутрибрюшинные инфекции.

[346] Производные авибактама также можно вводить пациенту для ингибирования β-лактамазы. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить пациенту для ингибирования любого подходящего типа β-лактамазы. Примеры типов β-лактамаз включают β-лактамазы расширенного спектра, такие как TEM β-лактамазы (Class A), SHV β-лактамазы (Class A), CTX-M β-лактамазы (Class A), OXA β-лактамазы (Class D) и другие β-лактамазы расширенного спектра, такие как PER, VEB, GES и IBC β-лактамазы; резистентные к ингибитору β-лактамазы; AmpC-типа-β лактамазы (класс C); карбапенемазы, такие как, OXA (оксицилинназа) группы β-лактамазы (класс D), KPC (K. pneumoniae карбапенемаза) (класс A), CMY (класс C). Примеры типов β-лактамаз дополнтельно включают цефалоспориназы, пенициллиназы, цефалоспориназы, β-лактамазы широкого спектра, β-лактамазы расширенного спектра, резистентные к ингибитору β-лактамазы, карбенциллиназы, клоксициллиназы, оксицилинназы и карбапенемазы. Типы β-лактамаз включают β-лактамазы класса A, класса C и класса D.

[347] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут дополнительно включать одно или большее количество фармацевтически активных соединений в дополнение к β-лактамному антибиотику, такому как цефтибутен, и производному авибактама. Такие соединения можно использовать для лечения бактериальной инфекции, которую лечат цефтибутеном или для лечения заболевания, нарушения или патологического состояния, не являющегося бактериальной инфекцией, которое лечат β-лактамным антибиотиком, таким как цефтибутен.

[348] Фармацевтическую композицию можно использовать в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством. Фармацевтическая композиция можно вводить пациенту вместе с другим соединением для лечения бактериальной инфекции у пациента. По меньшей мере одно другое терапевтическое средство может представлять собой другой β-лактамный антибиотик и/или производное авибактама. β-Лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство могут действовать аддитивно или синергетически. По меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство можно включать в одну фармацевтическую композицию или несущую среду, содержащую цефтибутен и/или производное авибактама, или оно может находиться в отдельной фармацевтической композиции или несущей среде. Соответственно, способы, предлагаемые в настоящем изобретении, дополнительно включают, в дополнение к введению β-лактамному антибиотику, такому как цефтибутен и производному авибактама, введение одного или большего количества терапевтических средств, эффективных для лечения бактериальной инфекции или иного заболевания, нарушения или патологического состояния, не являющегося бактериальной инфекцией. Способы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают введение цефтибутен и производного авибактама и одного или большего количества других терапевтических средств при условии, что совместное введение не подавляет терапевтическую эффективность β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и производное авибактама и/или при объединении не приводят к нежелательным эффектам.

[349] Фармацевтические композиции, содержащие β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и/или производное авибактама, можно вводить одновременно с введением другого терапевтического средства, которое может быть частью этой же фармацевтической композиции или i другой фармацевтической композиции, не содержащей β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и/или производное авибактама. β-Лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама можно вводить до или после введения другого терапевтического средства. В некоторых комбинированных терапиях комбинированное средство можно включать поочередное введение β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и производного авибактама и композиции, содержащей другое терапевтическое средство, например, для минимизации побочных эффектов лекарственного средства, связанных с конкретным лекарственным средством и/или повышения эффективности комбинации лекарственных средств. Если β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама вводят одновременно с другим терапевтическим средством, которое может вызвать побочный эффект лекарственного средства, включая, например, токсичность, другое терапевтическое средство можно вводить в дозе, которая меньше пороговой, при которой проявляется побочная реакция лекарственного средства.

[350] Фармацевтические композиции, содержащие β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама можно вводить вместе с одним или большим количеством веществ для усиления, модулирования и/или регулирования высвобождения, биодоступности, терапевтической эффективности, терапевтической активности, стабильности и т. п. β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и производного авибактама. Например, для увеличения терапевтической эффективности цефтибутена и производного авибактама, фармацевтическую композицию, содержащую β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама можно вводить вместе с одним или большим количеством активных средств для усиления абсорбции или диффузии β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и/или производного авибактама из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток или для подавления разложения β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и/или производного авибактама в крови пациента. Фармацевтическую композицию, содержащую β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама, можно вводить вместе с активным средством, оказывающим фармакологические воздействия, которые увеличивают терапевтическую эффективность β-лактамного антибиотика, такого как цефтибутен, и производного авибактама.

[351] β-Лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама можно вводить вместе с другим терапевтическим соединением, где β-лактамный антибиотик, такой как цефтибутен, и производное авибактама увеличивает эффективность другого терапевтического соединения. Например, другим терапевтическим соединением может быть антибиотик, такой как β-лактамный антибиотик и производное авибактама, который поставляет системный ингибмтор β-лактамазы, может увеличивать эффективность β-лактамного антибиотика путем ингибирования гидролиза β-лактамного кольца β-лактамазами.

[352] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в комбинации с антибиотиком, таким как β-лактамный антибиотик, в дополнение к β-лактамному антибиотику, такому как цефтибутен.

[353] Подходящие антибиотики включают, например, аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, неомицин, плазомицин, стрептомицин и тобрамицин; β-лактамы (цефалоспорины, первое поколение), такие как цефадроксил, цефазолин, цефалексин; β-лактамы (цефалоспорины, второе поколение), такие как цефаклор, цефотетан, цефокситин, цефпрозил и цефуроксим; β-лактамы (цефалоспорины, третье поколение), такие как цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефиксим и цефтриаксон; β-лактамы (цефалоспорины, шестое поколение), такие как цефепим; β-лактамы (цефалоспорины, пятое поколение), такие как цефтаролин; β-лактамы (пенициллины), такие как амоксициллин, ампициллин, диклоксациллин, нафциллин и оксациллин, пенициллин G, пенициллин G бензатин, пенициллин G прокаин, пиперациллин и тикарциллин; β-лактам монобактамы, такие как азтреонам; β-лактам карбапенемы, такие как эртапенем имипенем, меропенем, сулопенем, фаропенем, тебипенем и дорипенем; фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, гемифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин; макролиды, такие как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, фидаксомицин, лактобионат, глюцептат и телитромицин; сульфонамиды, такие как сульфизоксазол, сульфаметизол, сульфаметоксазол и триметоприм; тетрациклины, такие как доксициклин, миноциклин, тетрациклин и тигециклин; и другие антибиотики, такие как клиндамицин, хлорамфеникол, колистин (полимиксин E), далбаванцин, даптомицин, фосфомицин, линезолид, метронидазол, нитрофурантоин, оритаванцин, хинупристин, далфопристин, рифампин, рифапентин, тедизолид, телаванцин и ванкомицин. Антибиотиком может быть цефтазидим.

[354] Другие примеры подходящих антибиотики включают пенициллины, такие как аминопенициллины, включая амоксициллин и ампициллин, антисинегнойные пенициллины, включая карбенициллин, пеперациллин и тикарциллин; мециллинам и пивмециллинам; ингибиторы β-лактамазы, включая клавуланат, сульбактам и тазобактам; природные пенициллины, включая пенициллин g бензатин, пенициллин v калий и прокаин пенициллин и резистентный к пенициллиназе пенициллин, включая оксациллин, диклоксациллин и нафциллин; тетрациклины; цефалоспорины, такие как цефадроксил, дефазолин, цефалексин и цефазолин; хинолоны, такие как ломефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, гатифлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин, делафоксацин, циноксацин, nalidixic кислота, тровафлоксацин и спарфлоксацин; линкомицины, такие как линкомицин и клиндамицин; макролиды, такие как кетолиды, включая телитромицин и макролиды, такие как эритромицин, азитромицин, кларитромицин и фидаксомицин; сульфонамиды, такие как сульфаметоксазол/триметоприм, сульфизоксазол; гликопептиды; аминогликозиды, такие как паромомицин, тобрамицин, гентамицин, амикацин, канамицин, плазомицин и неомицин; и карбапенемы, такие как дорипенем, меропенем, эртапенем, тебипенем, сулопенем, фаропенем и циластатин/имипенем. Примеры подходящих β-лактамных антибиотиков включают пенамы, такие как чувствительные к β-лактамазе пенамы, такие как бензатинпенициллин, бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин и прокаинпенициллин; резистентные к β-лактамазе пенамы, такие как клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, метициллин, нафциллин, оксациллин и темоциллин; пенамы расширенного спектра, такие как амоксициллин и ампициллин; пенамы расширенного спектра, такие как мециллинам; карбоксипенициллины, такие как карбенициллин и тикарциллин, и уреидопенициллины, такие как азлоциллин, мезлоциллин и пеперациллин.

[355] Примеры подходящих β-лактамных антибиотиков включают цефамы, такие как первое поколение цефамы, включая цефазолин, цефалексин, цефалоспорин C, цефалотин; второе поколение цефамы, такие как цефаклор, цефамоандол, цефуроксим, цефотетан и цефокситин; третье поколение цефамы, такие как цефиксим, цефотаксим, цефподоксим, цефлазидим и цефтриаксон; четвертое поколение цефамы, такие как цефипим и цефпиром; и пятое поколение цефамы, такие как цефтаролин.

[356] Примеры подходящих β-лактамных антибиотиков включают карбапенемы и пенемы, такие как биапенем, дорипенем, эртапенем, фаропенем имипенем, меропенем, панипенем, разупенем, тебипенем, сулопенем и тиенамицин.

[357] Примеры подходящих β-лактамных антибиотиков включают монобактамы, такие как азтреонам, тигемонам, нокардицин A и табтоксинин β-лактам.

[358] Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить с ингибиторами β-лактамазы и/или карбапенемазы в дополнение к производному авибактама формулы (1). Примеры подходящих ингибиторов β-лактамазы и/или ингибиторов карбапенемазы включают клавулановую кислоту, сульбактам, авибактам, тазобактам, релебактам, ваборбактам, ETX 2514, RG6068 (т. е. OP0565) (Livermore et al., J AntiMicrob Chemother 2015, 70: 3032) и RPX7009 (Hecker et al., J Med Chem 2015 58: 3682-3692).

ОБЪЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[359] Настоящее изобретение дополнительно определяется следующими объектами.

[360] Объект 1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

β-лактамный антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль; и

производное авибактама формулы (1):

(1)

или его фармацевтически приемлемую соль, где,

каждый R¹ независимо выбран из группы, включающей C_1-6 алкил или каждый R¹ и геминальный атом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо, C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо, замещенное C_3-6 циклоалкильное кольцо или замещенное C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо;

R² выбран из группы, включающей одинарную связь, C_1-6 алкандиил, C_1-6 гетероалкандиил, C_5-6 циклоалкандиил, C_5-6 гетероциклоалкандиил, C₆ арендиил, C_5-6 гетероарендиил, замещенный C_1-6 алкандиил, замещенный C_1-6 гетероалкандиил, замещенный C_5-6 циклоалкандиил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкандиил, замещенный C₆ арендиил и замещенный C_5-6 гетероарендиил;

R³ выбран из группы, включающей C_1-6 алкил, -O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), C_5-6 гетероциклоалкил, C_5-6 гетероарил, замещенный C_5-6 циклоалкил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкил, замещенный C_5-6 арил, замещенный C_5-6 гетероарил и -CH=C(R⁴)₂, где,

R⁴ выбран из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_5-8 циклоалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкилалкил, C_5-10 гетероциклоалкилалкил, C_6-8 арил, C_5-8 гетероарил, C_7-10 арилалкил, C_5-10 гетероарилалкил, замещенный C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 гетероалкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил, замещенный C_5-10 циклоалкилалкил, замещенный C_5-10 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_6-8 арил, замещенный C_5-8 гетероарил, замещенный C_7-10 арилалкил и замещенный C_5-10 гетероарилалкил;

R⁵ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил; и

R⁶ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил.

[361] Объект 2. Фармацевтическая композиция по объекту 1, где β-лактамный антибиотик включает перорально биодоступный β-лактамный антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль.

[362] Объект 3. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1 и 2, где β-лактамный антибиотик включает цефтибутен или его фармацевтически приемлемую соль.

[363] Объект 4. Фармацевтическая композиция по объекту 3, где цефтибутен включает дигидрат цефтибутена или его фармацевтически приемлемую соль.

[364] Объект 5. Фармацевтическая композиция по объекту 1, где β-лактамный антибиотик включает перорально биодоступное производное азтреонама или его фармацевтически приемлемую соль, цефподоксим или его фармацевтически приемлемую соль, цефиксим или его фармацевтически приемлемую соль, пивмециллина или его фармацевтически приемлемую соль, тебипенем или его фармацевтически приемлемую соль, сулопенем или его фармацевтически приемлемую соль или комбинацию любых из указанных выше.

[365] Объект 6. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1 и 5, где производное авибактама обладает структурой формулы (1a):

(1a)

или его фармацевтически приемлемая соль, где, каждый R¹ независимо выбран из группы, включающей C_1-6 алкил; и R³ означает C_1-6 алкил.

[366] Объект 7. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1 и 6, где производное авибактама выбрано из группы, включающей:

метил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат;

этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат;

пропил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат;

метил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-этилбутаноат;

этил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-этилбутаноат;

пропил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-этилбутаноат;

метил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-пропилпентаноат;

этил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-пропилпентаноат;

пропил-2-((((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-пропилпентаноат;

фармацевтически приемлемую соль любого из указанных выше; и

комбинацию любых из указанных выше.

[367] Объект 8. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1 и 5, где производное авибактама представляет собой этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат (3) или его фармацевтически приемлемую соль.

[368] Объект 9. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1 и 8, где производное авибактама включает гидрохлорид.

[369] Объект 10. Фармацевтическая композиция по объекту 1, где производное авибактама включает кристаллический ангидрат этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата.

[370] Объект 11. Фармацевтическая композиция по объекту 10, где кристаллический ангидрат авибактама характеризуется рентгенограммой XRPD, обладающей характеристическими углами рассеяния (2θ) по меньшей мере при 3,16°±0,2°, 6,37°±0,2°, 5,38°±0,2°, 15,77°±0,2° и 17,35°±0,2°, полученной с использованием длины волны Kα2/Kα1 (0,5); и обладает температурой плавления, равной от 123,0°C до 127,0°C, определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии.

[371] Объект 12. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1 и 11, где фармацевтическая композиция дополнительно включает фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

[372] Объект 13. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1 и 12, где фармацевтическая композиция обладает отношением количества эквивалентов авибактама к количеству эквивалентов β-лактамного антибиотика, составляющим от 1:1 до 4:1.

[373] Объект 14. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-13, где композиция содержит синергетически эффективное количество β-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли и производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли для лечения у пациента бактериальной инфекции, продуцирующей фермент β-лактамазу.

[374] Объект 15. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-14, где бактериальная инфекция вызвана бактериями Enterobacteriaceae.

[375] Объект 16. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-15, где бактериальная инфекция вызвана бактериями, которые продуцируют фермент β-лактамазу расширенного спектра.

[376] Объект 17. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-16, где фармацевтическая композиция содержит от 200 мг до 1400 мг β-лактамного антибиотика.

[377] Объект 18. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-16, где фармацевтическая композиция содержит от 200 мг до 900 мг β-лактамного антибиотика.

[378] Объект 19. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-18, где фармацевтическая композиция содержит от 200 мг до 1400 мг производного авибактама.

[379] Объект 20. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-18, где фармацевтическая композиция содержит от 300 мг до 900 мг производного авибактама.

[380] Объект 21. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-20, где фармацевтическая композиция содержит от 200 мг до 1400 мг эквивалентов авибактама.

[381] Объект 22. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-20, где фармацевтическая композиция содержит от 300 мг до 900 мг эквивалентов авибактама.

[382] Объект 23. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-20, где фармацевтическая композиция содержит: от 100 мг до 500 мг цефтибутена или его фармацевтически приемлемой соли; и от 300 мг до 1400 мг производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли.

[383] Объект 24. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-23, где после перорального введения пациенту фармацевтическая композиция обеспечивает концентрацию β-лактамного антибиотика в плазме, равную более 40% fT>MIC.

[384] Объект 25. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-24, где после перорального введения пациенту фармацевтическая композиция обеспечивает концентрацию авибактама в плазме, равную более 40% fT>C_t.

[385] Объект 26. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-25, где после перорального введения пациенту фармацевтическая композиция обеспечивает концентрацию авибактама в плазме, характеризующуюся отношением fAUC:MIC, равным от 10 до 40.

[386] Объект 27. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-26, где фармацевтическая композиция включает состав для перорального применения.

[387] Объект 28. Фармацевтическая композиция по любому из объектов 1-27, где фармацевтическая композиция включает пероральную дозированную форму.

[388] Объект 29. Пероральная дозированная форма, содержащая фармацевтическую композицию по любому из объектов 1-28.

[389] Объект 30. Набор, содержащий фармацевтическую композицию по любому из объектов 1-29.

[390] Объект 31. Способ лечения бактериальной инфекции у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества:

β-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли; и

производного авибактама формулы (1):

(1)

или его фармацевтически приемлемой соли, где,

каждый R¹ независимо выбран из группы, включающей C_1-6 алкил или каждый R¹ и геминальный атом углерода, с которым они связаны, образуют C_3-6 циклоалкильное кольцо, C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо, замещенное C_3-6 циклоалкильное кольцо или замещенное C_3-6 гетероциклоалкильное кольцо;

R² выбран из группы, включающей одинарную связь, C_1-6 алкандиил, C_1-6 гетероалкандиил, C_5-6 циклоалкандиил, C_5-6 гетероциклоалкандиил, C₆ арендиил, C_5-6 гетероарендиил, замещенный C_1-6 алкандиил, замещенный C_1-6 гетероалкандиил, замещенный C_5-6 циклоалкандиил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкандиил, замещенный C₆ арендиил и замещенный C_5-6 гетероарендиил;

R³ выбран из группы, включающей C_1-6 алкил, -O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), C_5-6 гетероциклоалкил, C_5-6 гетероарил, замещенный C_5-6 циклоалкил, замещенный C_5-6 гетероциклоалкил, замещенный C_5-6 арил, замещенный C_5-6 гетероарил и -CH=C(R⁴)₂, где,

R⁴ выбран из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, C_1-8 гетероалкил, C_5-8 циклоалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_5-10 циклоалкилалкил, C_5-10 гетероциклоалкилалкил, C_6-8 арил, C_5-8 гетероарил, C_7-10 арилалкил, C_5-10 гетероарилалкил, замещенный C_1-8 алкил, замещенный C_1-8 гетероалкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил, замещенный C_5-10 циклоалкилалкил, замещенный C_5-10 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_6-8 арил, замещенный C_5-8 гетероарил, замещенный C_7-10 арилалкил и замещенный C_5-10 гетероарилалкил;

R⁵ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил; и

R⁶ выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алкил, C_5-8 циклоалкил, C_6-12 циклоалкилалкил, C_2-6 гетероалкил, C_5-8 гетероциклоалкил, C_6-12 гетероциклоалкилалкил, замещенный C_1-6 алкил, замещенный C_5-8 циклоалкил, замещенный C_6-12 циклоалкилалкил, замещенный C_2-6 гетероалкил, замещенный C_5-8 гетероциклоалкил и замещенный C_6-12 гетероциклоалкилалкил.

[391] Объект 32. Способ по объекту 31, где бактериальная инфекция вызвана бактериями, которые продуцируют фермент β-лактамазу.

[392] Объект 33. Способ по любому из объектов 31-32, где бактериальная инфекция вызвана бактериями Enterobacteriaceae.

[393] Объект 34. Способ по любому из объектов 31-33, где бактериальной инфекцией является бактериальная инфекция, для которой внутривенное введение авибактама в комбинации с β-лактамным антибиотиком эффективно для лечения бактериальной инфекции.

[394] Объект 35. Способ по любому из объектов 31-34, где введение включает независимое введение от 2 до 5 раз в сутки β-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли и производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли.

[395] Объект 36. Способ по любому из объектов 31-35, где введение включает введение к8ч β-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли и производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли.

[396] Объект 37. Способ по любому из объектов 31-36, где способ включает пероральное введение пациенту: полной суточной дозы от 600 мг до 1500 мг β-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли; и полной суточной дозы от 600 мг до 4200 мг эквивалентов авибактама производного авибактама.

[397] Объект 38. Способ по любому из объектов 31-36, где способ включает пероральное введение пациенту: полной суточной дозы от 600 мг до 1500 мг β-лактамного антибиотика или его фармацевтически приемлемой соли; и полной суточной дозы от 900 мг до 1800 мг производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли.

[398] Объект 39. Способ по любому из объектов 31-36, где способ включает пероральное введение пациенту: от 100 мг до 500 мг цефтибутена или его фармацевтически приемлемой соли три раза в сутки (TID); и количества производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли, содержащего от 600 мг до 1400 мг производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли, три раза в сутки (TID).

[399] Объект 40. Способ по любому из объектов 31-36, где способ включает пероральное введение пациенту: от 100 мг до 500 мг цефтибутена или его фармацевтически приемлемой соли три раза в сутки (TID); и от 600 мг до 900 мг производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли три раза в сутки (TID).

[400] Объект 41. Способ по любому из объектов 31-36, где способ включает пероральное введение при отношении массы β-лактамного антибиотика к количеству эквивалентов авибактама, составляющем от 1:1 до 1:4.

[401] Объект 42. Способ по любому из объектов 31-41, где способ включает пероральное введение количества производного авибактама с обеспечением отношения fAUC:MIC, равного от 10 до 40, для бактерий, вызывающих инфекцию.

[402] Объект 43. Способ по любому из объектов 31-42, где пероральное введение включает пероральное введение пероральной дозированной формы, содержащей цефтибутен и производное авибактама.

[403] Объект 44. Способ по любому из объектов 31-43, где способ включает одновременно пероральное введение пациенту цефтибутена или его фармацевтически приемлемой соли и производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли.

[404] Объект 45. Способ по любому из объектов 31-44, где пероральное введение включает введение пациенту в течение не менее 7 дней.

[405] Объект 46. Способ лечения бактериальной инфекции у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из объектов 1-28.

ПРИМЕРЫ

[406] В следующих примерах описана фармакокинетика цефтибутена и производного авибактама для лечения бактериальных инфекций. Специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что без отклонения от объема настоящего изобретения можно внести многочисленные изменения в материалы и способы.

Пример 1

Разработка модели хемостата для перорального введения цефтибутена и производного авибактама

[407] Модели хемостата для PK для перорального введения цефтибутена и введения авибактама с использованием внутривенных (IV) данных (при отсутствии PK данных для перорального введения пролекарства) разработаны для определения оцененного режима введения для лечения бактериальных инфекций. Модели основаны на PK профиле, сходном с PK профилем для авибактам, доставляемого IV, на основе данных Merdjan et al., poster presentation at Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, 2007). Использовали in vitro модель хемостата PK/PD, и она широко применяется для построения и оценки лечения новым антибиотиком, изучаемым в клинических исследованиях. FDA и EMA принимают 1-log уменьшение в качестве меры эффективности в этой модели для 24-часового режима. Однако при некоторых показаниях, например, UTI (стаз) или VAP (>1 log), можно использовать другие пороговые значения в зависимости от тяжести инфекции. Модель хемостата часто является первым исследованием PK/PD, поскольку она позволяет провести исследование большого количества штаммов и режимов лечения за небольшой период времени. Однако модель хемостата не может учитывать факторы, связанные с иммунной системой или механизмами удаления остатков бактерий или ферментов, таких как β-лактамазы, которые могут увеличивать выживание подмножество бактерий, которые остаются после воздействия антибиотика таким образом, который в противном случае не может наблюдаться для инфекции человека или животного.

[408] Проведено исследование по определению утвержденных FDA доз цефтибутена (200 мг и 400 мг) и множества доз авибактама для воздействия на несколько штаммов энтеробактерий с MICs от 0,125 мкг/мл до 4 мкг/мл, которые охватывают MIC₅₀ и MIC₉₀ для большинства соответствующих целевых микроорганизмов и фенотипов (таблица 1).

Таблица 1. MIC₉₀s и фенотипы и цефтибутена/авибактама (авибактам при 4 мкг/мл).

Исследование 1 Исследование 2 Фенотип MIC₅₀, мкг/мл (n) MIC₉₀, мкг/мл (n) MIC₅₀, мкг/мл(n) MIC₉₀, мкг/мл (n) Случайные изоляты ≤0,03 (54) 0,25 (54) ≤0,015 (201) 0,06 (201) ESBL ≤0,03 (51) 0,06 (51) 0,03 (28) 0,5 (28) KPC 0,06 (42) 0,25 (42) 0,25 (23) 0,25 (23) OXA 0,25 (26) 0,25 (26) 0,12 (22) 0,5 (22) AmpC 0,12 (28) 1 (28) 0,12 (20) 8 (20)

[409] Задачей настоящего исследования являлось определение утвержденной дозы цефтибутена и дозы IV эквивалента авибактама, которые обладают по меньшей мере 1-log клиренсом по отношению к продуцирующим ESBL бактериям дикого типа в качестве наиболее частого резистентного фенотипа и других соответствующих фенотипов бактерий, включая KPC, OXA и AmpC.

[410] Частоту лечения определяли только для цефтибутена с использованием восприимчивого к цефтибутену штамма, E. coli ATCC 25922 (MIC цефтибутен=0,5 мкг/мл). Результаты показывают, что для цефтибутена было необходимо TID введение. Этот режим лечения хорошо согласуется в утвержденным FDA IV режимом введения для авибактама, которым является TID в комбинации с цефтазидимом. AVYCAZ® package insert, Allergan, Madison, NJ, 2019.

[411] Затем определяли дозу цефтибутена для объединения с авибактамом в режиме TID. Данные показали, что доза цефтибутена в диапазоне от 200 мг до 267 мг с дозой авибактама, равной 500 мг, обеспечивала 1-log клиренс для большинства штаммов бактерий. Однако для штаммов бактерий с MICs ≥1 мкг/мл была необходима доза авибактама, равная 750 мг. Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2. Снижение бактериальной нагрузки, от 200 мг до 267 мг цефтибутена TID в комбинации с авибактамом.

Штамм Фенотип MIC (мкг/мл) Доза мг TID Снижение CFT/AVI Цефтибутен Авибактам E. coli ATCC 25922 Дикий тип 0,06 267 0 1-log K. pneumoniae BAA-1705 KPC-2 0,125 267 500 4-log K. pneumoniae 908 KPC-2, SHV-27, TEM-1 0,5 267 500 3-log K. pneumoniae 19701 KPC-2 1 200 500 стаз 200 750 2-log K. pneumoniae 79 KPC-3, FOX-5, TEM-1, SHV-11 2 267 500 стаз E. cloacae 4184 AmpC 4 200 500 стаз 200 750 1-log

[412] Увеличение дозы цефтибутена до 400 мг при дозе авибактама, равной 500 мг, давало улучшенные результаты.

[413] Доза в 400 мг цефтибутена TID в комбинации с не менее 375 мг IV эквивалентной дозой авибактама приводила к 1-log целевому клиренсу для всех исследованных штаммов. См. таблицу 3. Снижение бактериальной нагрузки было более выраженным при более значительных дозах авибактама. Таким образом, предполагается, что комбинация цефтибутена 400 мг (утвержденная FDA доза) TID с от 375 мг до 500 мг авибактама TID (500 мг - утвержденная FDA доза) является эффективным комбинированным цефтибутен/авибактам TID лечением.

Таблица 3. Снижение бактериальной нагрузки при 400 мг цефтибутена TID в комбинации с авибактам.

Штамм Фенотип MIC (мкг/мл) Доза мг TID Снижение CFT/AVI Цефтибутен Авибактам K. pneumoniae BAA-1705 KPC-2 0,125 400 500 1-log E. coli 136-4643 CTX-M15 0,125 400 250 3-log 400 500 3-log K. pneumoniae 908 KPC-2, SHV-27, TEM-1 0,5 400 500 3-log K. pneumoniae 19701 KPC-2 1 400 125-375 2-log 400 500 3-log K. pneumoniae 79 KPC-3, FOX-5, TEM-1, SHV-11 2 400 500 2-log E. cloacae 4184 AmpC 4 400 375 1-log 400 500 2-log

[414] За подавлением роста резистентных микроорганизмов следили путем посева образцов при 5-кратной MIC (цефтибутен/авибактам). При использовании 400 мг цефтибутена в режиме TID с авибактамом 350 мг или более высоких TID дозах резистентные субпопуляции не обнаружены. Результаты поддерживают режим 400 мг цефтибутена TID и от 375 мг до 500 мг авибактама TID.

Бактерии и противомикробное средство

[415] В этом исследовании использовали группу из 17 изолятов Enterobacteriaceae. Группа действующих изолятов включала пять Enterobacter cloacae, четыре Escherichia coli и восемь Klebsiella pneumoniae, для которых известно, что они экспрессируют разные ферменты Ambler класса A, C и D β-лактамазы. E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218 и K. pneumoniae ATCC 700603 использовали в качестве штаммов внутреннего контроля.

Исследование восприимчивости in Vitro

[416] Значения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для цефтибутена и авибактама определяли с использованием методик Mueller-Hinton микроразведения в бульоне и на агаре в соответствии с руководством Института клинических и лабораторных стандартов (Clinical и Laboratory Standards Institute (CLSI)). CLSI M07-A9. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, Ninth edition; CLSI supplement M07-A9. Wayne, PA. Clinical и Laboratory Standards Institute; 2012. Все значения MIC определяли для цефтибутена и авибактама по отдельности и в комбинации с использованием фиксированных равных 4 мг/л или 8 мг/л концентрации авибактама, а также 1:1 мас.% отношения цефтибутена к авибактаму. Все значения MIC определяли в течение двух дней, трижды и результаты приведены, как наиболее вероятные значения.

Однокамерная модель инфекции in Vitro

[417] В этих исследованиях использовали однокамерную модель инфекции in vitro. VanScoy et al., Antimicrob Agents Chemother 2013;57:2809-2814; и VanScoy et al., Antimicrob Agents Chemother 2013;57:5924-5930. Модель инфекции in vitro состояла из центральной инфекционной камеры, присоединенной к магнитной пластине для перемешивания, помещенной внутри инкубатора с регулированием температуры, установленной равной 35°C. В центральной камере суспензию используемого микроорганизма подвергали воздействию цефтибутена с изменением концентрации во времени, предназначенному для моделирования концентрации свободного лекарственного средства в плазме у здоровых добровольцев после перорального введения (PO). Lin et al., Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39:359-361; и Nix et al., Pharmacotherapy. 1997; 17:121-125. Профили фармакокинетики (PK) авибактама моделировали с использованием доз, определенных для IV авибактама. Merdjan et al., poster presented at: Interscience Conference on antimicrobial and Chemotherapy, Chicago, 2007. Управляемые компьютером шприцевые насосы использовали для моделирования выбранных периодов полувыведения, частоты введения и длительности вливания. Образцы для определения количества колониеобразующих единиц (CFU) и определения концентрации лекарственного средства брали из центральной инфекционной камеры в заданные моменты времени в течение исследования.

[418] Для экспериментов с однокамерной моделью инфекции суспензии бактерий по 1,0×10⁶ CFU/мл готовили для каждого используемого изолята из культур, выращенных в течение ночи на триптиказно-соевом агаре с 5% лизированной овечьей кровью (BD Laboratories). Небольшое количество выделенных колоний отбирали из выращенных в течение ночи культур и выращивали до фазы середины логарифмического роста в бульоне Mueller-Hinton при 35°C и выдерживали при 125 оборотов/мин. Концентрацию бактерий в суспензии, выращенной в колбе, определяли путем измерения оптической плотности и сопоставляли с подтвержденной ранее кривой роста для каждого используемого изолята. Затем на бактерии из центральной камеры воздействовали цефтибутеном и авибактамом в изменяющихся концентрациях, что моделировало период полувыведения для человека, равный 2,8 ч. Lin et al., Antimicrob Agents Chemother. 1995, 39, 359-361; и Nix et al., Pharmacotherapy. 1997, 17, 121-125. Все режимы введения цефтибутена и авибактама линейно масштабировали на основе профилей стационарной концентрации свободного лекарственного средства в плазме, наблюдающихся после равной 400 мг PO дозы, при допущении о равном 65,0% и 6,95% связывании белка в плазме для цефтибутена и авибактама соответственно. Lin et al., Antimicrob Agents Chemother. 1995, 39, 359-361; и Nix et al., Pharmacotherapy. 1997, 17, 121-125; AVYCAZ® (ceftazidime and avibactam for injection), package insert, Allergan USA, Inc., Madison, NJ. 2019.

[419] Для определения воздействия цефтибутена и авибактама на каждую популяцию бактерий серию образцов брали через 0, 2, 4, 8, 12 и 24 ч. Каждый образец дважды центрифугировали, декантировали и повторно суспендировали в стерильном нормальном физиологическом растворе для предупреждения уноса лекарственного средства. Промытые образцы серийно разводили в стерильном нормальном физиологическом растворе и выращивали в планшете с триптиказно-соевым агаром. Затем все инокулированные планшеты с агаром помещали в инкубатор с влажной атмосферой при 35°C на 24 ч. Образцы по 1 мл отбирали в разные моменты времени для подтверждения того, что в однокамерной модели инфекции in vitro обеспечены целевые профили фармакокинетики (PK) цефтибутена и авибактама. Все образцы, использованные для определения концентрации цефтибутена и авибактам, сразу после сбора замораживали при -80°C до определения концентрации лекарственного средства с помощью жидкостной хроматографии-тантемной масс-спектрометрии (LC/MS/MS).

Исследования изменений доз цефтибутена

[420] Для определения значения доли времени выше MIC (%T>MIC), связанного с эффективностью цефтибутена при введении каждые 8 ч (к8ч) дважды проведена серия исследований изменений доз цефтибутена для одного изолята дикого типа E. coli (ATCC 25922). С использованием 24-часовой однокамерной модели in vitro начальную бактериальную нагрузку, равную 1,0×10⁶ CFU/мл, обрабатывали цефтибутеном в режимах в диапазоне от 12,5 мг до 267 мг к8ч. Отбирали образцы для определения PK и CFU.

Исследования частоты введения цефтибутен/авибактам

[421] 24-Часовую однокамерную модель использовали для определения оптимальной частоты введения цефтибутена в комбинации с авибактамом. Три полные суточные дозы цефтибутена (400 мг, 800 мг и 1200 мг) использовали в режимах с введением каждые 8, 12 или 24 ч (к8ч, к12ч и к24ч соответственно). Цефтибутен вводили в комбинации с 1500 мг полной суточной дозой авибактама, разделенной на дозы 500 мг, 750 мг и 1500 мг с введением к8ч, к12ч и к24ч соответственно. Три изолята, K. pneumoniae BAA-1705, 908 и 79, с усиленным авибактамом цефтибутеновым бульоном со значениями MIC, равными 0,125 мг/л, 0,5 мг/л и 2 мг/л, дважды исследовали в комбинации с 4 мг/л авибактама при начальной бактериальной нагрузке, равной 1,0×10⁶ CFU/мл. Отбирали образцы для определения PK и CFU.

Исследования изменений доз цефтибутен/авибактам

[422] 24-Часовую однокамерную модель использовали для определения оптимального режима введения цефтибутена в комбинации с авибактамом при введении к8ч. Две дозы цефтибутена, 200 мг и 400 мг к8ч, вводили по отдельности и в комбинации с авибактамом в режиме в диапазоне от 31,3 мг до 750 мг к8ч. Три изолята (K. pneumoniae 19701, E. coli 136-4643 и E. cloacae 4184) с усиленным авибактамом цефтибутеновым бульоном со значениями MIC, равными 0,125 мг/л, 1 мг/л и 4 мг/л, дважды исследовали в комбинации с 4 мг/л авибактама при начальной бактериальной нагрузке, равной 1,0×10⁶ CFU/мл для режимов с использованием 400 мг цефтибутена.

[423] Для оценки наличия резистентности к лекарственному средству для резистентной субпопуляции бактерий в однокамерной модели с использованием режимов только с 400 мг цефтибутена аликвоты образцов 0- и 24-часовых бактерий помещали в агаровые планшеты Mueller-Hinton с добавлением 4 мг/л авибактама и цефтибутена при концентрациях, соответствующих 5-кратным значениям MIC усиленного авибактамом цефтибутена. Если в агаровых планшетах с добавлением лекарственного средства наблюдался рост, отбирали подмножество изолятов (по 3 на каждый режим лечения) и трижды определяли значения MIC для цефтибутена с использованием протокола разведения на агаре в комбинации с авибактамом при фиксированной концентрации, равной 4 мг/л.

Методика анализа

[424] Все образцы для определения оптимальных концентраций цефтибутена и авибактам исследовали с помощью LC/MS/MS посредством Sciex QTRAP® 5500.

Фармакокинетические-фармакодинамические анализы

[425] Однокамерную модель PK аппроксимировали для образцов авибактама, собранных из исследования изменения дозы с использованием 400 мг цефтибутена/авибактама, для исследования наблюдающихся профилей концентрация-время для лекарственного средства. Данные для исследования изменения дозы в комбинации с 400 мг к8ч цефтибутена оценены с использованием моделей Хилла и нелинейной среднеквадратичной регрессии. Все данные снабжали весовыми множителями с использованием обратного значения оцененного значения измеренной дисперсии. Определяли взаимосвязь между изменением log₁₀ CFU/мл по равнению с исходным значением через 24 ч и отношением для свободного лекарственного средства зависимости площади под кривой концентрация-время для авибактама к усиленной цефтибутеном MIC (для свободного лекарственного средства fAUC:MIC) с использованием MICs, определенных при фиксированной концентрации авибактама, равной 4 мг/л и 8 мг/л, или при отношении 1:1 цефтибутен:авибактам. Определены дополнительные взаимосвязи между изменением log₁₀ CFU/мл по сравнению с исходным значением через 24 ч и доли времени для не содержащих авибактам свободного лекарственного средства концентраций были больше, чем увеличенные авибактамом MIC цефтибутена с использованием MICs, определенных при фиксированной концентрации авибактама, равной 4 мг/л и 8 мг/л, или при отношении 1:1 цефтибутен:авибактам. Также определяли соотношения между изменением log₁₀ CFU/мл и долю времени для пороговых концентрации авибактама (Ct) в диапазоне от 0,125 мг/л до 2 мг/л. Величину каждого воздействия, связанного с полным бактериальным стазом и 1- и 2-log₁₀ CFU/мл уменьшениями по сравнению с исходным значением определяли с помощью моделей Хилла, разработанных для описания каждого соотношения для объединенных данных для всех трех изолятов Enterobacteriaceae.

Исследование восприимчивости In Vitro

[426] Значения MIC для микроразведения в бульоне и на агаре, определенные отдельно для цефтибутена или в комбинации с авибактамом с использованием разных концентраций приведены в таблице 4 и таблице 5 соответственно.

Таблица 4. Сводка известных механизмов резистентности и значения MIC для микроразведения в бульоне для цефтибутена (CTB) и авибактама (AVI) по отдельности и в комбинации с авибактамом с использованием фиксированных концентраций, равных 4 мг/л или 8 мг/л, или при отношении 1:1 цефтибутена к авибактаму.

Изолят Известные механизмы резистентности Микроразведение в бульоне MIC (мг/л) CTB AVI CTB+AVI при 4 мг/л E. cloacae 0002 KPC-3, OXA-9,TEM-1A 32 32 0,25 E. cloacae 4182 Дерепрессированный AmpC >64 32 8 E. cloacae 4184 Дерепрессированный AmpC >64 32 4 E. cloacae 0060 cAmpC >64 32 2 E. cloacae 0065 cAmpC >64 16 4 E. coli ATCC 25922 Дикий тип 0,5 16 0,06 E. coli ATCC 35218 TEM-1 штамм для контроля качества 0,125 16 ≤ 0,03 E. coli 470-21711 CTX-M-15 64 16 0,06 E. coli 136-4643 CTX-M-15 32 256 0,125 K. pneumoniae 15160 CTX-M-15, CTX-M-2, OXA-10, OXA-1, SHV-11, TEM-1 64 64, 256, 128 0,25 K. pneumoniae 27144 CTX-M-15, OXA-1, OXA-48, SHV-11, TEM-1 64 512 0,125 K. pneumoniae 4582 KPC-3 32 64, 32, 128 0,125 K. pneumoniae 79 KPC-3, FOX-5, TEM-1, SHV-11 >64 16, 32, 128 2 K. pneumoniae 908 KPC-2, SHV-27, TEM-1 32 128 0,5 K. pneumoniae ATCC BAA-1705 KPC-2 16 16 0,125 K. pneumoniae 700603 SHV-18 0,5 64 0,25 K. pneumoniae 19701 KPC-2 64 > 512 1

Таблица 5. Сводка известных механизмов резистентности и значения MIC для разведения на агаре для цефтибутена (CTB) и авибактама (AVI) по отдельности и в комбинации с авибактамом с использованием фиксированных концентраций, равных 4 мг/л или 8 мг/л, или при отношении 1:1 цефтибутена к авибактаму.

Изолят Известные механизмы резистентности Микроразведение в бульоне MIC (мг/л) CTB AVI CTB+AVI
при 4 мг/л E. cloacae 0002 KPC-3, OXA-9, TEM-1A 16 16 0,5 E. cloacae 4182 Дерепрессированный AmpC > 64 16 4 E. cloacae 4184 Дерепрессированный AmpC > 64 16 2 E. cloacae 0060 cAmpC > 64 16 2 E. cloacae 0065 cAmpC > 64 8 4 E. coli ATCC 25922 Дикий тип 0,5 8 0,03 E. coli ATCC 35218 TEM-1 штамм для контроля качества 0,125 8 ≤ 0,015 E. coli 470-21711 CTX-M-15 32 8 0,06 E. coli 136-4643 CTX-M-15 8 8 0,03 K. pneumoniae 15160 CTX-M-15, CTX-M-2, OXA-10, OXA-1, SHV-11, TEM-1 32 16 0,25 K. pneumoniae 27144 CTX-M-15, OXA-1, OXA-48, SHV-11, TEM-1 32 64 0,125 K. pneumoniae 4582 KPC-3 16 8 0,03 K. pneumoniae 79 KPC-3, FOX-5, TEM-1, SHV-11 64 16 2 K. pneumoniae 908 KPC-2, SHV-27, TEM-1 32 128 0,25 K. pneumoniae 19701 KPC-2 32 32 0,5 K. pneumoniae 700603 SHV-18 0,5 64 0,25 K. pneumoniae 19701 KPC-2 32 32 0,5

[427] Значения MIC для микроразведения в бульоне для цефтибутена равнялись от 8 мг/л до > 64 мг/л для клинических изолятов и находились в диапазонах для эталонных стандартов CLSI для E. coli 25922. CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. 29^th Edition. CLSI supplement M100. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2019. Авибактам обладал лишь умеренной активностью со значениями MIC в диапазоне от 16 мг/л до > 512 мг/л для набора использованных изолятов. При усилении цефтибутена с помощью 4 мг/л авибактама значения MIC уменьшались до диапазона от ≤ 0,03 мг/л до 8 мг/л и уменьшались до равных от ≤0,03 мг/л до 4 мг/л при усилении посредством 8 мг/л. Если цефтибутен и авибактам исследовали с использованием массового отношения 1:1 распределение MIC уменьшалось до значений в диапазоне от 0,03 мг/л до 8 мг/л.

Однокамерная модель инфекции in Vitro

Исследования изменений доз цефтибутена

[428] В однокамерной модели обеспечен ответ на полную дозу цефтибутена. Режимы с меньшей дозой цефтибутена (12,5 мг к8ч) приводили к неудовлетворительному результату, соответствовали росту для контроля без обработки за 24 ч. Промежуточные режимы (от 3,75 мг до 75 мг к8ч) приводили к полному бактериальному стазу и режимы цефтибутена по 100 мг и 267 мг к8ч приводили к снижениям бактериальной нагрузки через 24 ч. Результаты приведены на фиг. 1.

[429] Как показано на фиг. 2, цефтибутен %T>MIC, необходимое для обеспечения полного бактериального стаза при введении каждые 8 ч для E. coli ATCC 25922 с использованием однокамерной модели найдено равными примерно 45%.

Исследования частоты введения цефтибутен/авибактам

[430] Если цефтибутен/авибактам вводили чаще, в течение периода в 24 ч наблюдалась более значительная степень бактериальной активности. Режимы к24ч приводили к неудовлетворительному результату с плотностями бактерий, сходными для наблюдающихся для контролей без обработки за 24 ч для всех трех изолятов независимо от дозы цефтибутена. Данные по изменению во времени для K. pneumoniae 79, K. pneumoniae 908 и K. pneumoniae BAA-1705 приведены на фиг. 3A-3I.

[431] Режимы к12ч и к8ч приводили к аналогичным зависимостям от времени для K. pneumoniae BAA-1705 и 908. Сходство в активности, вероятнее всего, обусловлено относительно небольшими значениями увеличенных авибактамом MIC для цефтибутена для этих двух штаммов. При исследовании по сравнению с изолятом с наибольшим значением увеличенной авибактамом MIC, K. pneumoniae 79, режим к8ч стандартным образом приводит к большей активности. Наибольшее различие для частоты введения наблюдалось при 1200 мг TDD цефтибутена.

Исследования изменений доз цефтибутен/авибактам - цефтибутен 200 мг к8ч

[432] Результаты изменений доз цефтибутен/авибактам с использованием режима 200 мг к8ч в комбинации с дозами авибактама в диапазоне от 31,3 мг до 750 мг к8ч для K. pneumoniae 19701 и E. cloacae 4184 приведены на фиг. 4 и на фиг. 5 соответственно.

K. pneumoniae 19701

[433] Изолят K. pneumoniae хорошо рос в модели in vitro контроля без обработки с обеспечением бактериальной нагрузки более 8 log₁₀ CFU/мл за 4 ч и на таком же уровне в оставшееся время исследования. Монотерапия цефтибутеном не обеспечивала активность и в течение исследования нагрузка соответствовала контролю без обработки. Режимы с авибактамом при меньшем или равном 125 мг к8ч обеспечивали начальное снижение бактериальной нагрузки с последующим немедленным повторным ростом до значений, за 24 ч превышающих начальную бактериальную нагрузку. Режимы с авибактамом от 250 мг до 500 мг к8ч в комбинации с 200 мг цефтибутена приводили к полному бактериальному стазу в системе. Доза 750 мг авибактама была весьма эффективна и обеспечивала от 1 log₁₀ CFU/мл до более 4-log₁₀ CFU/мл снижения бактериальной нагрузки за 24 ч.

E. cloacae 4184

[434] E. cloacae 4184 хорошо рос в модели in vitro контроля без обработки с обеспечением бактериальной нагрузки более 8 log₁₀ CFU/мл за 4 ч и на таком же уровне в оставшееся время исследования. Монотерапия цефтибутеном не обеспечивала активность и в течение исследования нагрузка соответствовала контролю без обработки. Режимы с объединением цефтибутен/авибактам обеспечивали полный ответ на дозу в режимах с меньшими дозами от 31,3 мг до 125 мг к8ч и в течение исследования рост соответствовал контролю без обработки. Режимы с промежуточными дозами авибактама, равными 250 мг и 375 мг к8ч обеспечивали начальное снижение бактериальной нагрузки с последующим немедленным повторным ростом. Режимы с авибактамом большим или равным 500 мг к8ч были эффективными и обеспечивали стаз и 1-log₁₀ CFU/мл снижение бактериальной нагрузки за 24 ч.

Исследования изменений доз цефтибутен/авибактам - цефтибутен 400 мг к8ч

[435] Результаты исследования изменений доз цефтибутена/авибактам с использованием режима 400 мг к8ч в комбинации с дозами авибактама в диапазоне от 31,3 мг до 750 мг к8ч по отношению к E. coli 4643, K. pneumoniae 19701 и E. cloacae 4184 приведены на фиг. 6-11 и в таблицах 6-8.

E. coli 4643

[436] Данные для полной бактериальной нагрузки для E. coli 4643 (CTX-M-15), полученные в исследовании изменений доз цефтибутен/авибактам, приведены на фиг. 6 и 7A-7H. Рост при контроле без обработки был хорошим и приводил к бактериальной нагрузке, приближающейся к 9-log₁₀ CFU/мл за 8 ч. Монотерапия цефтибутеном приводила к небольшому начальному снижению бактериальной нагрузки за первые 4 ч воздействия, затем происходил начальный повторный рост до значений, соответствующий контролю без обработки, за 12 ч. Исследованные комбинированные режимы цефтибутен/авибактам приводили к примерно от 1,5- до 5-log₁₀ CFU/мл снижению бактериальной нагрузки за 24 ч.

[437] Данные для резистентных к цефтибутену/авибактаму субпопуляций E. coli 4643, полученные при исследовании изменений доз, приведены в таблице 6. При контроле без обработки не обнаружены резистентные субпопуляции и исследованы все режимы обработки цефтибутеном.

Таблица 6. Средние значения Log₁₀ CFU/мл (+/- диапазон данных), собранные по данным однокамерной модели инфекции in vitro, использованные для исследований изменений доз цефтибутен/авибактам при использовании 400 мг к8ч дозы цефтибутена.

5× Цефтибутен+авибактам при 4 мг/л MIC среднее значение Log₁₀CFU/мл (+/- диапазон данных) Изолят (группа обработки) Время (ч) 0 24 E. coli 4643
(без контроля обработки) 0 (0) 0 (0) E. coli 4643
(цефтибутен 400 мг к8ч) 0 (0) 0 (0) E. coli 4643
(цефтибутен 400 мг+авибактам 31,3 мг к8ч) 0 (0) 0 (0) E. coli 4643
(цефтибутен 400 мг+авибактам 62,5 мг к8ч) 0 (0) 0 (0) E. coli 4643
(цефтибутен 400 мг+авибактам 125 мг к8ч) 0 (0) 0 (0) E. coli 4643
(цефтибутен 400 мг+авибактам 250 мг к8ч) 0 (0) 0 (0) E. coli 4643
(цефтибутен 400 мг+500 мг к8ч) 0 (0) 0 (0) E. coli 4643 (
Цефтибутен 400 мг+авибактам 750 мг к8ч) 0 (0) 0 (0)

K. pneumoniae 19701

[438] Данные для полной бактериальной нагрузки для K. pneumoniae 19701 (KPC-2), полученные в исследовании изменений доз цефтибутен/авибактам, приведены на фиг. 8 и 9A-9I. Рост при контроле без обработки был хорошим и приводил к бактериальной нагрузке, приближающейся к 9-log₁₀ CFU/мл за 8 ч. Монотерапия цефтибутеном не снижала бактериальную нагрузку в течение исследования и приводила к росту, наблюдающемуся при контроле без обработки. Комбинированные режимы цефтибутен/авибактам приводили к полному ответу на воздействие при режимах с использованием количества авибактама, меньшего или равного 62,5 мг к8ч, и не приводили к повторному росту повторному росту системы. Все режимы авибактама с использованием количества, большего или равного 125 мг к8ч, предупреждали рост бактерий в однокамерной модели с обеспечением более 2-log₁₀ CFU/мл снижения бактериальной нагрузки за 24 ч.

[439] Данные для резистентных к цефтибутену/авибактаму субпопуляций K. pneumoniae 19701, полученные при исследовании изменений доз, приведены в таблице 7. Наличие резистентных субпопуляций наблюдали для контроля без обработки в режиме монотерапии для цефтибутена и для комбинированных режимов с использованием количества, меньшего или равного 62,5 мг к8ч. Резистентная к цефтибутену/авибактаму популяция, наблюдавшаяся в режиме монотерапии для цефтибутена, не достигала концентраций, больших наблюдавшихся для контроля без обработки и это означало, что эти резистентные популяции не появляются при обработке и характеризуют собственную резистентность данной популяции. Резистентные популяции, обнаруженные при комбинированных режимах цефтибутен/авибактам с использованием 31,3 мг и 62,5 мг к8ч авибактама, увеличивались до нагрузок, превышающих обнаруженные для контроля без обработки. Значения MIC цефтибутен/авибактам для изолятов, собранных на планшетах с агаром с добавлением лекарственного средства, составляли от 4 мг/л до 16 мг/л.

Таблица 7. Средние значения Log₁₀ CFU/мл (+/- диапазон данных) , собранные по данным однокамерной модели инфекции in vitro, использованные для исследований изменений доз цефтибутен/авибактам при использовании 400 мг к8ч дозы цефтибутена.

5× Цефтибутен+авибактам при 4 мг/л MIC среднее значение Log₁₀CFU/m (+/- диапазон данных) Изолят (группа обработки) Время (ч) 0 24 K. pneumoniae 19701 (без контроля обработки) 0 (0) 1,41 (1,47) K. pneumoniae 19701 (цефтибутен 400 мг к8ч) 0 (0) 1,67 (1,17) K. pneumoniae 19701 (цефтибутен 400 мг+авибактам 31,3 мг к8ч) 0 (0) 6,49 (1,71) K. pneumoniae 19701 (цефтибутен 400 мг+авибактам 62,5 мг к8ч) 0 (0) 5,65 (1,75) K. pneumoniae 19701 (цефтибутен 400 мг+авибактам 125 мг к8ч) 0 (0) 0 (0) K. pneumoniae 19701 (цефтибутен 400 мг+авибактам 250 мг к8ч) 0 (0) 0 (0) K. pneumoniae 19701 (цефтибутен 400 мг+авибактам 375 мг к8ч) 0 (0) 0 (0) K. pneumoniae 19701 (цефтибутен 400 мг+авибактам 500 мг к8ч) 0 (0) 0 (0) K. pneumoniae 19701 (цефтибутен 400 мг+авибактам 750 мг к8ч) 0 (0) 0 (0)

E. cloacae 4184

[440] Данные для полной бактериальной нагрузки для E. cloacae 4184 (дерепрессированный AmpC), полученные в исследовании изменений доз цефтибутен/авибактам, приведены на фиг. 10 и 11A-11I. Рост при контроле без обработки был хорошим и приводил к бактериальной нагрузке, приближающейся к 9-log₁₀ CFU/мл за 8 ч. Монотерапия цефтибутеном не приводила к снижению бактериальной нагрузки за время исследования и рост соответствовал контролю без обработки. Комбинированные режимы цефтибутен/авибактам, исследованные в системе, приводили к полному ответу на воздействие при режимах с использованием количества авибактама, меньшего или равного 250 мг к8ч, и не предупреждали повторный рост в системе. Все режимы авибактама с использованием количества, большего или равного 375 мг к8ч, предупреждали рост бактерий в однокамерной модели с обеспечением снижения бактериальной нагрузки в диапазоне от 1,5 до 2,5-log₁₀ CFU/мл за 24 ч.

[441] Данные для резистентных к цефтибутену/авибактаму субпопуляций E. cloacae 4184, полученные при исследовании изменений доз, приведены в таблице 8. Наличие резистентных субпопуляций наблюдали для контроля без обработки в режиме монотерапии для цефтибутена и для комбинированных режимов с использованием количества, меньшего или равного 250 мг к8ч. Резистентная к цефтибутену/авибактаму популяция, наблюдавшаяся в режиме монотерапии для цефтибутена и в комбинации с авибактамом при 31,3 мг к8ч, не достигала концентраций, больших наблюдавшихся для контроля без обработки и это означало, что эти резистентные популяции не появляются при обработке и характеризуют собственную резистентность данной популяции. Резистентные популяции, обнаруженные при комбинированных режимах цефтибутен/авибактам в диапазоне от 62,5 мг до 250 мг к8ч авибактама, увеличивались до нагрузок, превышающих обнаруженные для контроля без обработки, с полным замещением полной бактериальной нагрузки за 24 ч в комбинированном режиме при 250 мг к8ч. Значения MIC цефтибутен/авибактам для изолятов, собранных на планшетах с агаром с добавлением лекарственного средства, составляли от 16 мг/л до 64 мг/л.

Таблица 8. Средние значения Log₁₀ CFU/мл (+/- диапазон данных) , собранные по данным однокамерной модели инфекции in vitro, использованные для исследований изменений доз цефтибутен/авибактам при использовании 400 мг к8ч дозы цефтибутена.

5× Цефтибутен+авибактам при 4 мг/л MIC среднее значение Log₁₀CFU/мл (+/- диапазон данных) Изолят (группа обработки) Время (ч) 0 24 E. cloacae 4184 (без контроля обработки) 0,99 (0,31) 1,94 (0,04) E. cloacae 4184 (цефтибутен 400 мг к8ч) 0,99 (0,31) 1,68 (0,20) E. cloacae 4184 (цефтибутен 400 мг+авибактам 31,3 мг к8ч) 0,99 (0,31) 1,68 (0,56) E. cloacae 4184 (цефтибутен 400 мг+авибактам 62,5 мг к8ч) 0,99 (0,31) 2,99 (0,65) E. cloacae 4184 (цефтибутен 400 мг+авибактам 125 мг к8ч) 0,99 (0,31) 4,65 (0,12) E. cloacae 4184 (цефтибутен 400 мг+авибактам 250 мг к8ч) 0,68 (0) 8,33 (0) E. cloacae 4184 (цефтибутен 400 мг+авибактам 375 мг к8ч) 1,29 (0) 0,35 (0,35) E. cloacae 4184 (цефтибутен 400 мг+авибактам 500 мг к8ч) 0,99 (0,31) 0 (0) E. cloacae 4184 (цефтибутен 400 мг+авибактам 750 мг к8ч) 0,99 (0,31) 0 (0)

Фармакокинетические-фармакодинамические анализы

[442] Данные исследований изменений доз цефтибутен/авибактам, в которых дозу в 400 мг изучали комбинации с авибактамом, объединяли и моделировали с использованием моделей Хилла и нелинейной среднеквадратичной регрессии. Соотношения между уменьшением log₁₀ CFU по сравнению с исходным значением через 24 ч и отношение fAUC:MIC для авибактама определяли с применением значений MIC, определенных с использованием фиксированных концентраций авибактама, равных 4 мг/л или 8 мг/л, или отношения 1:1 цефтибутен:авибактам.

[443] Отношение для свободного лекарственного средства AUC:MIC хорошо описывает активность авибактама для всего набора данных, что подтверждается значениями r², равными от 0,78 до 0,86, и распределением данных вдоль линии аппроксимации. Значения отношения fAUC:MIC, необходимые для достижения эффективных целей, таких как полный бактериальный стаз, 1- log₁₀ CFU/мл снижение и 2-log₁₀ CFU/мл снижение бактериальной нагрузки через 24 ч приведены для объединенного набора данных в таблице 9.

Таблица 9. Сводка целевых значений отношения fAUC:MIC, полученных с помощью моделей типа Хилла для расчета соотношений между изменением log₁₀ CFU/мл и отношениями для свободного лекарственного средства в плазме AUC:MIC для объединенных изолятов Enterobacteriaceae, рассчитанными при исследовании изменений доз с использованием 400 мг цефтибутена.

Цель in Vitro Значения для авиабактама для свободного лекарственного средства в плазме AUC:MIC MIC, определенная с использованием 4 мг/л авибактама MIC, определенная с использованием 8 мг/л авибактама MIC, определенная с использованием отношения 1:1 цефтибутен:авибактам Стаз 28,7 38,0 14,4 1-log 30,8 67,0 15,4 2-log 34,2 128 17,1 r² 0,86 0,78 0,86

[444] Значения для свободного лекарственного средства %T>MIC, необходимые для достижения эффективных целей, таких как полный бактериальный стаз, 1- log₁₀ CFU/мл снижение и 2-log₁₀ CFU/мл снижение бактериальной нагрузки через 24 ч приведены для объединенного набора данных в таблице 10.

Таблица 10. Сводка целевых значений авибактам для свободного лекарственного средства %T>MIC, полученных с помощью моделей типа Хилла для расчета соотношений между изменением log₁₀ CFU/мл и значениями для свободного лекарственного средства в плазме %T>MIC для объединенных изолятов Enterobacteriaceae, рассчитанными при исследовании изменений доз с использованием 400 мг цефтибутена.

Цель in Vitro Значения для авиабактама для свободного лекарственного средства в плазме %T>MIC MIC, определенная с использованием 4 мг/л авибактама MIC, определенная с использованием 8 мг/л авибактама MIC, определенная с использованием отношения 1:1 цефтибутен:авибактам Стаз 53,2 78,7 6,8 1-log 58,0 79,4 11,1 2-log 66,3 80,4 22,7 r² 0,86 0,85 0,86

[445] Значения для свободного лекарственного средства %T>Ct MIC, необходимые для достижения эффективных целей, таких как полный бактериальный стаз, 1- log₁₀ и 2-log₁₀ снижения бактериальной нагрузки через 24 ч, определяли для установленных для использования с цефтазидимом (Coleman et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2014, 58, 3366-3372), а также Ct с наибольшим значением r², равным 0,62, и результаты приведены в таблице 11.

Таблица 11. Сводка целевых значений авибактам f%T>Ct, полученных с помощью моделей типа Хилла для расчета соотношений между изменением log₁₀ CFU/мл и значениями для свободного лекарственного средства в плазме f%T>Ct для объединенных изолятов Enterobacteriaceae, рассчитанными при исследовании изменений доз с использованием 400 мг цефтибутена.

Цель in Vitro Пороговые значения для авибактам для свободного лекарственного средства в плазме %T> концентрации 0,5 мг/л авибактама 1 мг/л авибактама Стаз 96,9 76,0 1-log 97,6 85,2 2-log 98,2 93,6 r² 0,62 0,59

[446] Исследования PK/PD показали, что время для установления концентрации выше критической (fT>Ct) авибактама является полезным прогностическим параметром для клинической эффективности. Исследования in vitro PK/PD комбинации цефтибутена с авибактамом показали, что наилучшей корреляцией с эффективностью является AUC свободного авибактама >MIC цефтибутена, хотя ограниченное количество исследованных штаммов не позволяет исключить, что другие движущие силы PK, такие как fT>Ct, также могут объяснить эффективность.

Пример 2

Пероральное введение производного авибактама пациентам

[447] Исследовали фармакокинетику авибактама, использующегося в виде вводимого перорально производного авибактама, для здоровых добровольцев.

[448] Когорты из 8 здоровых добровольцев получали 300 мг, 900 мг или 1350 мг производного авибактама (3) (этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат). Определяли концентрацию авибактама в плазме. Концентрацию свободного авибактама устанавливали для связывания от 5% до 8% белка (AUC _free=AUC_0-inf×0,918). Среднее значение C_max равнялось 2500 нг/мл и среднее значение AUC₁₂ равнялось примерно 7600 нг×ч/мл для дозы 300 мг производного авибактама (3). Перорально введенная доза в 300 мг производного авибактама (3) аппроксимировала дозу 62,5 мг IV авибактама и проявляла аналогичную фармакокинетику. Перорально введенная доза производного авибактама (3) аппроксимировала дозу 400 мг IV авибактама и проявляла аналогичную фармакокинетику.

[449] На основании этого профиля pK рассчитывали пороговые значения MIC цефтибутена, полученные по AUC авибактама в присутствии 4 мг/л авибактама для TID введения и они приведены в таблице 12.

Таблица 12. Оцененные пороговые значения MIC цефтибутена в присутствии 4 мг/л авибактама; введение TID производного авибактама.

Минимальное значение Первый квантиль Среднее значение Третий квантиль Максимальное значение AUC_0-inf 3,1 5,9 7,6 10,1 10,9 Цель Рассчитанное пороговое значение MIC (мкг/мл) Стаз 0,30 0,57 0,73 0,97 1,05 1-log 0,26 0,53 0,68 0,90 0,98 2-log 0,25 0,48 0,6 0,81 0,88

[450] На основании введения TID 300 мг, 900 мг или 1350 мг производного авибактама (3) здоровым людям и при допущении о том, что AUC_0-24 для авибактама в три раза превышает AUC_0-inf оцененные пороговые значения MIC на основе отношений fAUC:MIC модели хемостата приведены в таблице 13.

Таблица 13. Оцененные пороговые значения MIC для производного авибактама (3), введение TID.

Доза производного авибактама (3) 300 мг 900 мг 1350 мг Цель Рассчитанное MIC, мкг/мл Стаз 0,81 3,46 4,4 1-log 0,76 3,22 4,1 2-log 0,68 2,9 3,69

[451] Оцененные значения MIC₅₀ (мкг/мл) и MIC₉₀ (мкг/мл), полученные по данным исследования 1 и исследования 2 приведены в таблице 14.

Таблица 14. Оцененные значения MIC₅₀ (мкг/мл) и MIC₉₀ (мкг/мл) для разных бактериальных штаммов.

Штамм Исследование 1 (мкг/мл) Исследование 2 (мкг/мл) Фенотип MIC₅₀ MIC₉₀ MIC₅₀ MIC₉₀ Случайные ≤ 0,03 0,25 0,015 0,06 ESBL 0,03 0,06 0,03 0,5 KPC 0,06 0,25 0,25 0,25 OXA 0,25 0,25 0,12 0,5 AmpC 0,12 1¹ 0,12 8²

[452] Результаты показывают, что 400 мг цефтибутена в комбинации с 300 мг, 900 мг или 1350 мг производного авибактама (3) при введении TID эффективны для лечения бактериальных инфекций, связанных с бактериальными штаммами ESBL, KPC и OXA и большинством штаммов AmpC.

Пример 3

Пероральное введение производного авибактама

[453] Исследовали фармакокинетику авибактама, использующегося в виде вводимого перорально производного авибактама, для здоровых добровольцев.

[454] Рандомизированную, двойную слепую при контроле посредством плацебо с однократным повышением дозы фазу 1 исследования проводили для здоровых мужчин и женщин. Три когорты по 10 пациентов в каждой получали одну пероральную дозу по 300 мг, 900 мг или 1350 мг производного авибактама (3) (этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат) во время еды в виде суспензии 10 мг/мл (n=8) или плацебо (n-2).

[455] Образцы плазмы и мочи для PK собирали до введения и часто после введения.

[456] После перорального введения производного авибактама (3) наблюдался быстрый клиренс авибактама в системной камере. PK авибактама для каждой когорты приведены в таблице 15.

Таблица 15. PK параметры для авибактама после перорального введения производного авибактама (3).

Доза 300 мг 900 мг 1350 мг C_max, нг/мл 2740 (1220)¹ 8360 (1340) 10300 (2360) T_max, ч 1,75 (1-3) 2,75 (1,5-4) 2,25 (0,5-3) AUC_last нг×ч/мл 8436 (2995) 36012 (6820) 45873 (13138) AUC_inf нг×ч/мл 8505 (3012) 36072 (6830) 45933 (13141) T_half, ч 1,51 (0,24) 2,65 (0,46) 2,33 (0,18)

¹ Медиана (диапазон).

[457] Данные AUC можно сопоставить с имеющимися для IV авибактама в сравнимой популяции. Merdjan et al., Clin Drug Investig., March 27, 2015, DOI 10,1007/s40261-015-0283-9. Данные, дающие точечную оценку AUC_inf для IV авибактама, получали после 2 ч вливания одной дозы (500 мг) здоровым субъектам. F, абсолютная биодоступность эквивалентной дозы производного авибактама (3) и характеризующая молекулярную массу фрагмента пролекарства приведена на фиг. 12, на котором представлены значения F для отдельных субъектов когорты и указанные дозы являются количествами введенного производного авибактама (3) в мг. Следует отметить, что 900 мг производного авибактама (3) эквивалентно 607 мг авибактама в пересчете на молекулярную массу. На фиг. 12 также приведена общая оценка F для исследованной популяции (n=24), представленная, как обычная коробчатая диаграмма (медиана, диапазон между квантилями [25-75%] и коробчатые диаграммы Тьюки). Как показано на фиг. 12, производное авибактама (3) является эффективным пролекарством для авибактама, обладающим значением F, равным примерно 0,6-0,8.

Пример 4

In Vitro активность комбинаций антибиотик-авибактам

[458] Задачей настоящего исследования являлось определение in vitro активности азтреонама, цефиксима, цефподоксима, цефтибутена, сулопенема и тебипенема, объединенных с фиксированными концентрациями авибактама и цефтибутена, объединенных с клавулановой кислотой, по отношению к 314 Enterobacteriaceae. Исследуемые изоляты выбирали на основании проведенной ранее характеризации молекул с включением генов, кодирующих β-лактамазы расширенного спектра (ESBLs), хромосомные и плазмидные AmpC, KPC или OXA.

[459] В этом исследовании изучены всего 314 изолятов Enterobacteriaceae, включая молекулярно охарактеризованный поднабор изолятов, содержащий гены, кодирующие (n) ESBL (28), KPC (23), OXA (22), хромосомно кодированный AmpC (ChromAmpC) (20) и плазмидно кодированный AmpC (PlasAmpC) (20). Кроме того, также изучен 201 дикий тип Enterobacteriaceae, которые не включают гены, кодирующие металло-β-лактамазы. Исследованные микроорганизмы являлись клиническими изолятами, собранными ранее и замороженными при -70°C от 2015 до 2017 гг. Присутствие генов, кодирующих механизм резистентности, было оценено ранее с использованием мультиплексной PCR с последующей амплификацией генов полной длины и секвенированием.

[460] Значения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) определяли путем микроразведения в бульоне в соответствии с руководством CLSI для азтреонама, цефиксима, цефподоксима, цефтибутена, сулопенема и тебипенема по отдельности и при объединении с фиксированными концентрациями по 4 мкг/мл авибактама, цефтибутена, объединенного с фиксированными концентрациями по 4 мкг/мл клавулановой кислоты, цефтазидима при объединении с фиксированными концентрациями по 4 мкг/мл авибактама, левофлоксацина и меропенема. Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI), 2018. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standards - Eleventh Edition. CLSI document M07-A11 (ISBN 1-56238-836-3). CLSI, Wayne, PA. Все соединения растворяли в соответствии со спецификациями CLSI. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), 2018. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing - Twenty-Eighth Informational Supplement. CLSI Document M100S (ISBN 1-56238-923-8). CLSI, Wayne, PA. Исходные растворы дополнительно разводили в бульоне Mueller-Hinton с регулированием содержания катионов (CAMHB) для последовательных разведений, использующихся в наборах для исследования.

[461] Исследованные диапазоны концентраций антибиотиков составляли от 0,015 мкг/мл до 32 мкг/мл за исключением левофлоксацина, для которого они составляли от 0,008 мкг/мл до 8 мкг/мл, и меропенема, для которого они составляли от 0,004 мкг/мл до 4 мкг/мл. Колонии брали прямо из культуральных планшетов второго пассажа и готовили в виде суспензий, эквивалентных стандарту 0,5 McFarland с использованием нормального физиологического раствора. Инокуляцию планшетов для MIC проводили через 15 мин после регулирования мутности суспензии инокулята. Планшеты инкубировали при 35°C в течение от 16 до 20 ч и затем определяли MIC для конечных точек.

[462] Исследование контроля качества (QC) проводили в каждый день исследования, как указано в CLSI, с использованием Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 и Klebsiella pneumoniae ATCC 700603.

[463] Полное количество изолятов, MIC₅₀ (мкг/мл), MIC₉₀ (мкг/мл), диапазоны MIC и содержание восприимчивых, промежуточных и резистентным определяли для всех исследованных противомикробных средств с использованием конечных точек CLSI 2018, если они имелись.

[464] Добавление авибактама при фиксированной концентрации, равной 4 мкг/мл, приводило к уменьшению значений MIC₉₀ для всех изолятов при объединении с от >32 мкг/мл до 0,5 мкг/мл для азтреонама, от >32 мкг/мл до 1 мкг/мл для цефиксима, от >32 мкг/мл до 4 мкг/мл для цефподоксима, от 32 мкг/мл до 0,5 мкг/мл для цефтибутена, от 8 мкг/мл до 0,25 мкг/мл для сулопенема и от 2 мкг/мл до 0,25 мкг/мл для тебипенема. Для сравнения следует отметить, что значение MIC₉₀ для цефтазидима-авибактама равнялось 1 мкг/мл. Цефтибутен в комбинации с клавуланатом не приводит к уменьшению MIC₉₀ (MIC₉₀=>32 мкг/мл).

[465] Добавление авибактама к азтреонаму приводило к уменьшению значений MIC₉₀ для ESBL-, KPC- и OXA-положительных изолятов при по меньшей мере шести двойных разведениях. Добавление авибактама к цефалоспоринам (цефтибутен, цефиксим и цефподоксим) приводило к уменьшению значений MIC₉₀ для ESBL-, KPC- и OXA-положительных изолятов при по меньшей мере пяти двойных разведениях. Активность была сравнима с активностью комбинации цефтазидим-авибактам.

[466] Добавление авибактама к сулопенем и тебипенему приводило к уменьшению значений MIC₉₀ от >32 мкг/мл до 1 мкг/мл для KPC- и OXA-положительных изолятов, но не приводил к снижению активности по отношению к изолятам дикого типа, ESBL-положительным изолятам или AmpC-положительным изолятам.

[467] Ферменты AmpC, кодируемые хромосомными и плазмидными генами, снижали эффект добавления авибактама к цефалоспоринам со значениями MIC₉₀ в диапазоне от 4 мкг/мл до 16 мкг/мл. Активность системы азтреонам-авибактам была немного большей со значениями MIC₉₀, равными 1 мкг/мл (ChromAmpC) и 2 мкг/мл (PlasAmpC). Добавление авибактама к сулопенему или тебипенему приводило к уменьшению значений MIC₉₀ в 8-16 раз для изолятов ChromAmpC, но не приводило к какой-либо дополнительной активности для изолятов PlasAmpC.

[468] В заключение следует отметить, что добавление авибактама приводило к увеличению активности цефалоспоринов, карбапенемов и азтреонамов для этого набора Enterobacteriaceae со значениями MIC₉₀ в диапазоне от 0,25 мкг/мл до 2 мкг/мл для ESBL-положительных изолятов, от 0,25 мкг/мл до 4 мкг/мл для KPC-положительных изолятов и от 0,25 мкг/мл до 2 мкг/мл для OXA-положительных изолятов. Азтреонам-авибактам и цефтибутен-авибактам были наиболее активными комбинациями. Добавление авибактама приводило к увеличению области действия тебипенема и сулопенема с включением KPC- и OXA-положительных изолятов.

[469] Оцененные значения MIC₉₀ (мкг/мл) для разных антибиотиков и комбинаций антибиотик/авибактам для бактериальных штаммов приведены в таблице 16.

Таблица 16. Оцененные значения MIC₉₀ (мкг/мл) для разных антибиотиков и комбинаций антибиотик/авибактам для бактериальных штаммов.

Лактамаза ESBL
n=28 OXA
n=22 KPC
n=23 pAmpC
n=20 Enterobacteria
n=314 Цефтибутен-авибактам 0,5 0,5 0,25 8 0,5 Цефтазидим-авибактам 0,5 1 4 1 1 Цефтибутен > 32 > 32 > 32 > 32 > 32 Цефтибутен-клавуланат 4 > 32 > 32 > 32 > 32 Цефподоксим > 32 > 32 > 32 > 32 > 32 Цефподоксим-авибактам 2 4 4 4 4 Сулопенем 0,12 > 32 > 32 0,5 8 Сулопенем-авибактам 0,06 1 1 0,25 0,25 Тебипенем 0,12 > 32 > 32 0,25 2 Тебипенем-авибактам 0,0,06 1 1 0,25 0,25 Левофлоксацин > 8 > 8 > 8 > 8 > 8

[470] При их наличии использовали контрольные точки CLSI. Комбинации авибактама или клавулановой кислоты с утвержденными цефалоспоринами не установлены и использовали контрольные точки CLSI для утвержденных цефалоспоринов. Контрольные точки для сулопенема и тебипенема также не были установлены и для оценки контрольных точек использовали значения PK и MIC для сыворотки человека.

[471] Результаты показывают, что 400 мг цефтибутена в комбинации с 300 мг или 900 мг производного авибактама (3) при введении TID эффективны для лечения бактериальных инфекций, связанных с бактериальными штаммами ESBL, KPC и OXA и большинством штаммов AmpC.

[472] В заключение следует отметить, что имеются альтернативные пути реализации вариантов осуществления, раскрытых в настоящем изобретении. Соответственно, приведенные варианты осуществления следует считать иллюстративными и неограничивающими, и формула изобретения не ограничивается подробностями, приведенными в настоящем изобретении, а ее можно изменять в их объеме и эквивалентах.

Группа изобретений относится к химии и фармацевтической промышленности, а именно: к фармацевтической композиции, обладающей бактерицидной активностью; к составу для перорального введения для лечения бактериальных инфекций; а также к способу лечения бактериальной инфекции у пациента, нуждающегося в таком лечении. Предложенная фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую несущую среду и терапевтически эффективное количество цефтибутена или его фармацевтически приемлемой соли и производного авибактама, представляющего собой этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат или его фармацевтически приемлемую соль, причем отношение количества авибактама в указанном производном авибактама (или его фармацевтически приемлемой соли) к количеству цефтибутена по массе составляет от 1:1 до 4:1. Группа изобретений обеспечивает лечение бактериальных инфекций. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 12 ил., 16 табл., 4 пр.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая бактерицидной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество цефтибутена или его фармацевтически приемлемой соли и производного авибактама, которое представляет собой этил-3-(((((1R,2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноат или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую несущую среду; где в указанной фармацевтической композиции отношение количества авибактама в указанном производном авибактама или его фармацевтически приемлемой соли к количеству цефтибутена по массе составляет от 1:1 до 4:1.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что содержит:

от 100 мг до 500 мг цефтибутена или его фармацевтически приемлемой соли; и

от 300 мг до 1400 мг производного авибактама или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что представляет собой состав для перорального применения.

4. Состав для перорального применения для лечения бактериальных инфекций, содержащий терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по п. 1 и по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую несущую среду.

5. Способ лечения бактериальной инфекции у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 1.