СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО КОМПЛЕКС С РАДИОНУКЛИДОМ Lu ДЛЯ ТЕРАНОСТИКИ ОПУХОЛЕЙ, ЭКСПРЕССИРУЮЩИХ НА HER2 РЕЦЕПТОРЫ Российский патент 2024 года по МПК C07K14/315 C07K14/76 A61K51/08 A61K103/30 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2826247C1

Изобретение относится к области онкологии и фармации, а именно к области радиофармпрепаратов, предназначенных для использования в качестве средства для тераностики рака опухолей экспрессирующих на HER2 рецепторы.

Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным злокачественным заболеванием у женщин [1]. Кроме того, данная патология занимает первое место среди причин смерти женщин от рака в мире [1,2].

В России в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (оба пола) РМЖ занимает первое место [3]. Число заболевших этой патологией на 100 тыс. населения в нашей стране в 2021 году составило - 89,25 человек и цифра эта неумолимо увеличивается (прирост за 10 лет на 18,9%). По показателю смертности РМЖ занимает 4-е место (7,4%), уступая лидирующие позиции злокачественным новообразованиям легкого (16,8%), желудка (9,0%) и ободочной кишки (8,3%). В Российской Федерации 2021 году это заболевание унесло жизни 20480 женщин [3].

Избирательное нацеливание радиофармацевтических препаратов на раковые клетки для визуализации или для терапевтических целей РМЖ является сложной задачей, попытки решить которую предпринимаются сегодня исследователями по всему миру.

Рецептор человеческого эпидермального фактора роста типа 2 (HER2) является молекулярной мишенью для нескольких терапевтических средств при раке молочной железы и желудочно-пищеводного рака. Ответ на такие терапевтические средства зависит от уровня экспрессии HER2, и требуется оценка статуса HER2 в опухолях, чтобы избежать недостаточного или чрезмерного лечения. Текущий стандарт лечения включает сбор биопсийного материала с последующей оценкой статуса HER2 с использованием иммуногистохимии и анализа гибридизации in situ. Опухоли с оценкой иммуногистохимии 3+ или 2+ и положительным результатом гибридизации in situ считаются HER2-положительными и подходящими для лечения, направленного на HER2. Однако серьезной проблемой является гетерогенность экспрессии HER2, и пациенты с раком молочной железы часто имеют как HER2-положительные, так и HER2-отрицательные метастазы. Инвазивность биопсии препятствует выборке всех метастазов, что связано с риском нерепрезентативных результатов.

Радионуклидная молекулярная визуализация экспрессии HER2 представляет собой неинвазивный подход к стратификации, предлагающий преимущество повторного картирования экспрессии HER2 во множественных метастазах. Моноклональное антитело к HER2 Трастузумаб является одним из самых успешных примеров в этой области. На протяжении десятилетий схемы лечения на основе трастузумаба в неоадъювантном и адъювантном режиме значительно улучшают прогноз HER2-положительных пациентов с метастатическим раком молочной железы. Тем не менее, более 50% пациентов, получавших трастузумаб, не отвечают на терапию изначально (первичная резистентность) или приобретают резистентность во время лечения (вторичная резистентность) [4,5]. Наличие первичной или приобретенной устойчивости к лечению анти-HER2 остается серьезной проблемой для пациентов с HER2-положительным раком молочной железы. Например, первичная резистентность к монотерапии трастузумабом составляет 66-88% случаев рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 и может возникать как в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме [6]. В попытке улучшить эффективность терапии трастузумабом был разработан конъюгат антитело-лекарственное средство. Трастузумаб был конъюгирован с DM1, производным майтанзина, мощного ингибитора микротрубочек (TDM-1) [7-9]. Несмотря на первоначальные благоприятные исходы, большинство пациентов в конечном итоге перестают отвечать из-за развития приобретенной устойчивости к T-DM1 [10,11]. Для таких пациентов нет дальнейших направлений лечения. Однако, имеются данные, которые позволяют предположить, что пациенты, у которых развивается прогрессия заболевания на фоне лечения T-DM1, все еще могут реагировать на другие HER2-направленные терапии. Считается, что потеря экспрессии HER2 не является основным механизмом устойчивости [12]. Также необходимо отметить, что радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП),полученные с использованием полноразмерных антител обладают медленным проникновением в опухоль и медленным клиренсом, что увеличивает время между инъекцией и визуализацией, при этом наилучшие результаты достигаются через 4-8 дней после инъекции. Полноразмерные антитела также неспецифически накапливаются в опухолях, создавая риск ложноположительной диагностики.

Для решения этой проблемы предлагается использование аффинные белки, производные от альбуминсвязывающего домена. Высокоаффинные лиганды могут быть получены с помощью прочного каркаса (скаффолда), состоящего из аминокислот. Существенным преимуществом каркасных белков - скаффолдов перед антителами является их меньший (в 10-20 раз) размер, они могут быть получены путем химического синтеза или низкозатратного бактериального производства, что в значительной степени снижает стоимость их получения по сравнению с антителами. Еще одним преимуществом этих соединений является способность восстанавливать свои свойства и высокую аффинность к молекулярным мишеням после термической или химической денатурации. Это позволяет использовать высокие температуры (до 95°С) и кислые или щелочные буферы (в диапазоне pH 3,6-11,0) в процедуре мечения, что делает ее максимально эффективной. В этих условиях любое моноклональное антитело было бы необратимо денатурировано [13]. Генная инженерия позволяет относительно легко конструировать и производить многовалентные и мультиспецифические конструкции на основе каркасных белков.

Таким образом, создание отечественных РФЛП для диагностики и терапии злокачественных новообразований на основе скаффолдов, как таргетных векторов доставки в опухоль является актуальной задачей. Одним из таких скаффолдов является ADAPT. Небольшой размер ADAPT (46-59 аминокислот, молекулярная масса 5-7 кДа) и аффинность в низком наномолярном диапазоне создают предпосылки для их успешного использования в качестве визуализирующих агентов. Возможность использования ADAPT в качестве зондов визуализации была продемонстрирована с помощью ADAPT6, который демонстрирует высокое сродство к рецептору эпидермального фактора роста человека типа 2 (HER2) [14]. Эффективность ADAPT6 для диагностики показана в патенте РФ [15]. Однако использование радионуклидной терапии на основе ADAPT6 было невозможно из-за высокой почечной реабсорбции после клиренса посредством клубочковой фильтрации. Повторное всасывание нельзя уменьшить совместным введением L-лизина или гелофузина [16]. Следовательно, необходимы другие стратегии, позволяющие использовать их в терапевтических целях.

Наиболее близким к предлагаемому является терапевтический конъюгат, содержащий слитый белок и цитотоксический радионуклид, причем цитотоксический радионуклид связан со слитым белком. Гибридный белок содержит определенную HER2-связывающую область (HBR), определенную связывающую альбумин область (ABR) и спейсерную область [17]. Авторы показали, что ADAPT6 продемонстрировал большие перспективы как в доклинических, так и в клинических приложениях для визуализации, в основном из-за его небольшого размера и быстрого выведения из крови. Однако небольшой размер и, следовательно, значительное поглощение почками также препятствует дальнейшему терапевтическому использованию.

В известном техническом решении авторы использовали стратегию замедления клиренса из крови, при которой интересующий белок сливают с последовательностью, основанной на альбуминсвязывающем домене (ABD) белка G, чтобы воспользоваться преимуществами длительного нахождения в крови собственной сыворотки пациента. Целевой эксперимент in vivo показал заметно повышенное сохранение активности ABD-слитых ADAPT (ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTA-[177Lu]Lu) в крови и снижение их поглощения в почках по сравнению с неслитыми ADAPT. В патенте авторами используется в качестве хелатора для связывания [177Lu]Lu DOTA и ее производных (например, малеимидопроизводного DOTA), макроциклических хелаторов с перекрестными мостиками. Белки, предназначенные для мечения 177Lu, конъюгировали с хелатором DOTA посредством стандартного связывания малеимида по свободной тиольной группе C-концевого цистеина. Важным преимуществом такого подхода является увеличение накопления ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTA-[177Lu]Lu в опухоли наряду с уменьшением накопления в почках и печени.

Несмотря на положительные результаты использования ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTA-[177Lu]Lu, радиохимический выход при его получении (94±0.1%) недостаточен для клинического применения и требует дополнительной очистки, которая сопровождается потерей белка, радионуклида и усложняет получение радиофармацевтического лекарственного препарата. Для препаратов, использующих радионуклид [177Lu] и хелатор DOTA радиохимический выход всегда выше 95% [18], а в случае DOTAGA приближается к количественному [19].

Целью настоящего изобретения является преодоление недостатков в предшествующем уровне техники и соответствие требованиям в данной области.

Техническим результатом заявляемого изобретения является расширение арсенала тераностических средств для селективного нацеливания и проникновения в патогенные опухолевые ткани, экспрессирующих на HER2 рецепторы, с оптимальными характеристиками для таргетной радионуклидной терапии опухолей с гиперэкспрессией эпидермального фактора роста типа 2 (HER2).

Технический результат достигается новым соединением для получения комплекса с радионуклидной меткой предназначенным для тераностики опухолей, с гиперэкспрессией эпидермального фактора роста типа 2 (HER2) общей формулы ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA.

Технический результат также достигается комплексом для тераностики опухолей, по п.1 с радионуклидной меткой в качестве которой используют радионуклид 177Lu.

В тексте данной заявки новое соединение по настоящему изобретению в дальнейшем обозначено как ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA, его комплекс с радиоактивным нуклидом 177Lu обозначен как ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA 177Lu.

Для увеличения радиохимического выхода была произведена замена хелатора в DOTA в слитке каркасного белка ADAPT6-(SSSG)3-AДBD035-GSSC на DOTAGA. Для этой цели ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC, конъюгировали с хелатором DOTAGA посредством стандартного связывания малеимида по свободной тиольной группе C-концевого цистеина.

ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC, предназначенный для мечения 177Lu, был конъюгирован с хелатором DOTAGA посредством связывания малеимида по свободной тиоловой группе С-концевого цистеина [20]. Для этих целей в начале в ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC тиоловые группы восстанавливали инкубацией с дитиотреитолом (ДТТ), который в дальнейшем удаляли с использованием одноразовых колонок. Добавляли к белку 3-х кратный избыток малеимидо-ДОТАGA, далее инкубировали при 40°C.

Мечение ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA 177Lu проводили, как описано ранее для мечения DOTA-PNA [21]. Для этого ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA (35 μg) в аскорбатном буфере смешивали с 10 МБк 177Lu (LuCl3) и инкубировали при 95°С. После этого добавляли 5000-кратный молярный избыток ЭДТА для удаления слабосвязанного нуклида. ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA с радиоактивной меткой очищали с использованием колонок NAP-5, а стабильность радиоактивных меток проверяли 3-часовой инкубацией с 1000-кратным молярным избытком йодида калия или с помощью 3-часового заражения 5000-кратным молярным избытком ЭДТА. Радиохимический выход составил 97±0.1%.

По результатам исследований авторов увеличение молекулярной массы ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA, которая составляет более чем 85000Да всего на 72 Да не влияет на биораспределение и накопление в опухоли после мечения по сравнению с ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTA.

Таким образом, заявляемый хелатор DOTAGA связывает [177Lu]Lu в ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA с более высоким радиохимическим выходом (97±0.1%.) и прочно удерживает в хелатном комплексе. Заявляемый новый 177Lu-меченый каркасный белок ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA по настоящему изобретению является перспективным агентом с оптимальными характеристиками для таргетной радионуклидной терапии опухолей с гиперэкспрессией эпидермального фактора роста типа 2 (HER2).

Пример 1. Белок ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC, предназначенные для мечения 177Lu, конъюгировали с хелатором DOTAGA (CheMatech, France) посредством стандартного связывания малеимида по свободной тиольной группе C-концевого цистеина.

Тиоловые группы восстанавливали путем инкубации с 20 мМ DTT в течение 30 мин при 40°C перед конъюгацией. Избыток DTT удаляли с помощью эксклюзионных колонок PD-10, а белки элюировали 20 мМ NH4Ac, pH 5,5. К каждому белку добавляли 2-кратный молярный избыток малеимидо-DOTAGA с последующей инкубацией при 55°C в течение 2 часов. Избыток DOTAGA и неконъюгированные белки удаляли с помощью ВЭЖХ-МС с обращенной фазой. Очищенные белки алкилировали иодоацетамидом (IAA) (Merck, Дармштадт, Германия) для обеспечения блокирования оставшихся реакционноспособных тиоловых групп. Избыток индоацетоамидов удаляли с помощью колонок для исключения размера PD-10. Чистоту неконъюгированных и конъюгированных с DOTAGA оценивали с помощью электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE) и ВЭЖХ-МС (HPLC-MS, Agilent 1290 Infinity II c Agilent 6470 triple quadrupole LC/MS spectrometer (QQQ), США) c обращённой фазой с аналитической колонкой (Zorbax 300 SB-C18 4,6×150 мм, размер частиц 3,5 мкм) с использованием градиента 35-85% в течение 30 мин (А, 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; Б, 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле) при скорости потока 1,2 мл/мин. Белки лиофилизировали аликвотами по 50 мкг.

Пример 2. Мечение 177Lu проводили, как описано ранее [Altai M, Westerlund K, Velletta J, Mitran B, Honarvar H, Karlström AE. Evaluation of affibody molecule-based PNA-mediated radionuclide pretargeting: Development of an optimized conjugation protocol and 177Lu labeling. Nucl Med Biol. 2017 Nov;54:1-9]. Вкратце, DOTA-конъюгированный белок (80 мкг, 6,2 нмоль) в 1 М аскорбатном буфере, рН 5,5, смешивали с 345 МБк 177Lu в 0,1 М HCl. Смесь инкубировали 45 мин при 95°С. После этого добавляли 5000-кратный молярный избыток ЭДТА для удаления слабосвязанного нуклида и смесь инкубировали в течение 15 мин при 95°С. Белки с радиоактивной меткой очищали с использованием колонок NAP-5.

Радиоактивное мечение ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA: 50 мкг ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA растворяли в 100 мкл 1 М аскорбиновой кислоты, рН 5,5. Затем реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут для обеспечения полного растворения лиофилизированного ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA. К этому раствору добавляли 30 мкл (15 МБк) 177Lu-хлорида с последующим встряхиванием. Затем смесь инкубировали при 95°C в течение 60 минут. После этого небольшую аликвоту (1 мкл) реакционной смеси анализировали с помощью радио-ТСХ, элюируя 0,2 М лимонной кислотой, рН 2,0. Для проверки результатов радио-ТСХ использовали ВЭЖХ. Для этого 177Lu-ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA ресуспендировали в растворе 5% B (80% CH3CN +0,1% TFA и 95% деионизированной H2O). Анализ чистоты 177Lu-ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA выполняли на полупрепаративной колонке Zorbax C18 (300SB-C18, 9,4×250 мм2, размер пор 5 мкм; Agilent) с градиентом элюирования от 5 до 50% B (A: 0,1). % ТФУ/H2O; B: 0,1% ТФУ/CH3CN) в течение 30 мин и скорости потока 1 мл/мин. Никакой дополнительной очистки не требовалось из-за высокого полученного выхода и чистоты.

Определено минимальное количество ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA, которое потребуется для приготовления терапевтической дозы 177Lu-ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA. Определено минимальное количество ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA, которое потребуется для приготовления терапевтической дозы 177Lu- ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA с максимально возможной удельной активностью и достаточной стабильностью. Для этого рассчитывали молярное количество 177Lu от общего содержания металла в исходном растворе 177LuCl3. Молярные соотношения [ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA]:[Lu] 8:1 и 10:1 поддерживали в присутствии фиксированного объема 1 М аскорбиновой кислоты, рН 5,5. Затем смесь инкубировали при 95°C в течение 60 минут, после чего радиохимическую чистоту каждой реакционной смеси оценивали с помощью радио-ТСХ с максимально возможной удельной активностью и достаточной стабильностью. Для этого рассчитывали молярное количество 177Lu от общего содержания металла в исходном растворе 177LuCl3. Молярные соотношения [HP2]:[Lu] 8:1 и 10:1 поддерживали в присутствии фиксированного объема 1 М аскорбиновой кислоты, рН 5,5. Затем смесь инкубировали при 95°C в течение 60 минут, после чего радиохимическую чистоту каждой реакционной смеси оценивали с помощью радио-ТСХ, которое потребуется для приготовления терапевтической дозы 177Lu-HP2 с максимально возможной удельной активностью и достаточной стабильностью. Для этого рассчитывали молярное количество 177Lu от общего содержания металла в исходном растворе 177LuCl3. Молярные соотношения [HP2]:[Lu] 8:1 и 10:1 поддерживали в присутствии фиксированного объема 1 М аскорбиновой кислоты, рН 5,5. Затем смесь инкубировали при 95°C в течение 60 минут, после чего радиохимическую чистоту каждой реакционной смеси оценивали с помощью радио-ITLC.

Таким образом, заявляемое соединение, позволяет расшить арсенал перспективных лекарственных и диагностических средств для лечения заболеваний, связанных с высокой экспрессией HER2. Заявляемый хелатор DOTAGA связывает [177Lu]Lu в ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA с более высоким радиохимическим выходом и прочно удерживает в хелатном комплексе. Заявляемый новый 177Lu-меченый каркасный белок ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA по настоящему изобретению является перспективным агентом с оптимальными характеристиками для таргетной радионуклидной терапии опухолей с гиперэкспрессией эпидермального фактора роста типа 2 (HER2).

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:

[1] Katsura C, Ogunmwonyi I, Kankam HK, Saha S. Breast cancer: presentation, investigation and management. Br J Hosp Med. 2022. 83(2). P. 1-7. doi: 10.12968/hmed.2021.0459.

[2] Libson S, Lippman M. A review of clinical aspects of breast cancer. Int Rev Psychiatry. 2014 Feb;26(1):4-15. doi: 10.3109/09540261.2013.852971. PMID: 24716497.

[3] Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность)/ Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2022. - илл. - 252 с.

[4] Nahta R. et al. Mechanisms of disease: understanding resistance to HER2-targeted therapy in human breast cancer //Nature clinical practice Oncology. 2006. 3. №. 5. P. 269-280.

[5] Bang Y. J. et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial //The Lancet. 2010. 376. №. 9742. P. 687-697.

[6] Spector N. L., Blackwell K. L. Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer //Journal of Clinical Oncology. 2009. 27. №. 34. P. 5838-5847.

[7] Verma S. et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer //New England Journal of Medicine. 2012. 367. №. 19. P. 1783-1791.

[8] Hurvitz S. A. et al. Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer //J Clin Oncol. 2013. 31. №. 9. P. 1157-1163.

[9] Wildiers H. et al. T-DM1 for HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): primary results from TH3RESA, a phase 3 study of T-DM1 vs treatment of physician's choice //European Journal of Cancer. 2013. 49. P. S7-S8.

[10] Barok M., Joensuu H., Isola J. Trastuzumab emtansine: mechanisms of action and drug resistance //Breast cancer research. 2014. 16. №. 2. - P. 1-12.

[11] Lewis Phillips GD. Mechanisms of acquired resistance to trastuzumab emtansine (T-DM1). In: World ADC Summit; 2011 Oct 26.

[12] Olson E. M. et al. Responses to subsequent anti-HER2 therapy after treatment with trastuzumab-DM1 in women with HER2-positive metastatic breast cancer //Annals of oncology. 2012. - 23. - №. 1. - P. 93-97.

[13] Garousi J, Lindbo S, Nilvebrant J, Åstrand M, Buijs J, Sandström M, Honarvar H, Orlova A, Tolmachev V, Hober S. ADAPT, a Novel Scaffold Protein-Based Probe for Radionuclide Imaging of Molecular Targets That Are Expressed in Disseminated Cancers. Cancer Res. 2015 Oct 15;75(20):4364-71. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3497. PMID: 26297736.

[14] Garousi J, Lindbo S, Nilvebrant J, Åstrand M, Buijs J, Sandström M, Honarvar H, Orlova A, Tolmachev V, Hober S. ADAPT, a Novel Scaffold Protein-Based Probe for Radionuclide Imaging of Molecular Targets That Are Expressed in Disseminated Cancers. Cancer Res. 2015 Oct 15;75(20):4364-71.

[15] Патент РФ 2762317 от 17.12.2021 Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста Her2/neu в основном опухолевом узле у больных раком молочной железы. Брагина О.Д., Чернов В.И., Толмачев В.М., Таширева Л.А., Гарбуков Е.Ю. Воробьева А.Г., Орлова А.М., Зельчан Р.В., Медведева А.А., Лукина Н.А., Гольберг В.Е.

[16] Lindbo S, Garousi J, Åstrand M, et al. Influence of histidine-containing tags on the biodistribution of ADAPT scaffold proteins. Bioconjug Chem. 2016;27:716-726.

[17] WO2021180727 А1, Therapeutic Agent Targeting Her2. Hober Sofia; Witting Emma Von; Garousi Javad; Tolmachev Vladimir. Applicants: HOBER BIOTECH AB.

[18] Hojjat Ahmadzadehfar, Kambiz Rahbar, Stefan Kürpig, Martin Bögemann, Michael Claesener, Elisabeth Eppard, Florian Gärtner, Sebastian Rogenhofer, Michael Schäfers, Markus Essler. Early side effects and first results of radioligand therapy with 177Lu-DKFZ-617 PSMA of castrate-resistant metastatic prostate cancer: a two-centre study. EJNMMI Research, 2015, 5:36. DOI 10.1186/s13550-015-0114-2.

[19] Richard P Baum, Harshad R Kulkarni, Christiane Schuchardt, Aviral Singh, Martina Wirtz, Stefan Wiessalla, Margret Schottelius, Dirk Mueller, Ingo Klette, Hans-Jürgen Wester. 177Lu-Labeled Prostate-Specific Membrane Antigen Radioligand Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Safety and Efficacy. J Nucl Med. 2016 Jul;57(7):1006-13. doi: 10.2967/jnumed.115.168443.

[20] Javad Garousi, Emma von Witting, Jesper Borin, Anzhelika Vorobyeva, Mohamed Altai, Olga Vorontsova, Mark W. Konijnenberg, Maryam Oroujeni, Anna Orlova, Vladimir Tolmachev, Sophia Hober. Radionuclide therapy using ABD-fused ADAPT scaffold protein: Proof of Principle. Biomaterials 266 (2021) 120381. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020

[21] Altai M, Westerlund K, Velletta J, Mitran B, Honarvar H, Karlström AE. Evaluation of affibody molecule-based PNA-mediated radionuclide pretargeting: Development of an optimized conjugation protocol and 177Lu labeling. Nucl Med Biol. 2017. 54:1-9.

--->

<ApplicantName languageCode="ru">Федеральное государственное

автономное образовательное учреждение высшего образования

«Национальный исследовательский Томский политехнический

университет».</ApplicantName>

<ApplicantNameLatin>National Research Tomsk Polytechnic University,

Tomsk Polytechnic University, TPU</ApplicantNameLatin>

<InventionTitle languageCode="ru">СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО КОМПЛЕКС С

РАДИОНУКЛИДОМ 177Lu ДЛЯ ТЕРАНОСТИКИ ОПУХОЛЕЙ, ЭКСПРЕССИРУЮЩИХ HER2

РЕЦЕПТОРЫ</InventionTitle>

<SequenceTotalQuantity>1</SequenceTotalQuantity>

<SequenceData sequenceIDNumber="1">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>118</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..118</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q2">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>Escherichia coli</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>11..56</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q6">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>ADAPT6</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>57..68</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q7">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>Linker</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>69..114</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q8">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>ABD035</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>MGDEAVDANSLAAAKETALYHLDRLGVADAYKDLIDKAKTVEGVKARYFEIL

HALPSSSGSSSGSSSGLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALPGSSC</IN

SDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

</ST26SequenceListing>

<---

Похожие патенты RU2826247C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В ОСНОВНОМ ОПУХОЛЕВОМ УЗЛЕ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2021
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Таширева Любовь Александровна
  • Гарбуков Евгений Юрьевич
  • Воробьева Анжелика Григорьевна
  • Орлова Анна Марковна
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Лукина Наталья Александровна
  • Гольберг Виктор Евгеньевич
RU2762317C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В ОСНОВНОМ ОПУХОЛЕВОМ УЗЛЕ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2022
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Деев Сергей Михайлович
  • Таширева Любовь Александровна
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
RU2779751C1
Способ прогнозирования статуса рецептора эпидермального фактора роста HER2/neu в метастатических аксиллярных лимфатических узлах у больных раком молочной железы 2023
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Таширева Любовь Александровна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Гарбуков Евгений Юрьевич
  • Вострикова Мария Александровна
  • Воронина Анна Сергеевна
RU2803857C1
ПСМА-ТАРГЕТНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО КОМПЛЕКС С РАДИОНУКЛИДАМИ ДЛЯ ТЕРАНОСТИКИ ОПУХОЛЕЙ, ЭКСПРЕССИРУЮЩИХ ПСМА 2022
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Орлова Анна Марковна
  • Сейтова Камила
  • Боденко Виталина Васильевна
  • Фанни Лундмарк
  • Айман Абузайед
  • Улрика Росенстрём
RU2803734C1
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER2/NEU 2022
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Деев Сергей Михайлович
  • Шульга Алексей Анатольевич
  • Коновалова Елена Валерьевна
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Гарбуков Евгений Юрьевич
RU2800818C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2021
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Деев Сергей Михайлович
  • Ларькина Мария Сергеевна
  • Стасюк Елена Сергеевна
  • Таширева Любовь Александровна
RU2766248C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТАТУСА РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2/NEU В МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2021
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Деев Сергей Михайлович
  • Ларькина Мария Сергеевна
  • Стасюк Елена Сергеевна
  • Таширева Любовь Александровна
RU2757960C1
Способ радионуклидной диагностики операбельного рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu 2019
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Синилкин Иван Геннадьевич
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Воробьева Анжелика Григорьевна
  • Деев Сергей Михайлович
  • Прошкина Галина Михайловна
  • Шульга Алексей Анатольевич
  • Ларькина Мария Сергеевна
  • Тарабановская Наталья Анатольевна
  • Казанцева Полина Вадимовна
  • Дорошенко Артем Васильевич
  • Слонимская Елена Михайловна
  • Чойнзонов Евгений Лхамацыренович
RU2702294C1
Способ радионуклидной диагностики вторичной отечно-инфильтративной формы рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu с использованием рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29 2019
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Синилкин Иван Геннадьевич
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Воробьева Анжелика Григорьевна
  • Деев Сергей Михайлович
  • Прошкина Галина Михайловна
  • Шульга Алексей Анатольевич
  • Ларькина Мария Сергеевна
  • Дудникова Екатерина Александровна
  • Гольдберг Виктор Евгеньевич
  • Чойнзонов Евгений Лхамацыренович
RU2700109C1
Способ оценки динамики неоадъювантной системной терапии рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu 2020
  • Брагина Ольга Дмитриевна
  • Чернов Владимир Иванович
  • Зельчан Роман Владимирович
  • Медведева Анна Александровна
  • Деев Сергей Михайлович
  • Толмачев Владимир Максимилианович
  • Воробьева Анжелика Григорьевна
  • Орлова Анна Марковна
RU2737996C1

Реферат патента 2024 года СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО КОМПЛЕКС С РАДИОНУКЛИДОМ Lu ДЛЯ ТЕРАНОСТИКИ ОПУХОЛЕЙ, ЭКСПРЕССИРУЮЩИХ НА HER2 РЕЦЕПТОРЫ

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, онкологии, а именно к области радиофармпрепаратов, предназначенных для использования в качестве тераностических средств для диагностики и терапии опухолей экспрессирующих на HER2 рецепторы. Предложено соединение для получения комплекса с радионуклидной меткой для тераностики опухолей с гиперэкспрессией эпидермального фактора роста типа 2 (HER2) общей формулы ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA и комплекс, включающий в себя соединение по п. 1 с радионуклидной меткой, в качестве которой используют радионуклид 177Lu. Техническим результатом изобретения является расширение арсенала тераностических средств для селективного нацеливания и проникновения в патогенные опухолевые ткани, с оптимальными характеристиками для таргетной радионуклидной терапии опухолей с гиперэкспрессией эпидермального фактора роста типа 2 (HER2). 2 н.п. ф-лы, 2 пр.

Формула изобретения RU 2 826 247 C1

1. Соединение для получения комплекса с радионуклидной меткой для тераностики опухолей с гиперэкспрессией эпидермального фактора роста типа 2 (HER2) общей формулы ADAPT6-(SSSG)3-ABD035-GSSC-DOTAGA.

2. Комплекс для тераностики опухолей с гиперэкспрессией эпидермального фактора роста типа 2 (HER2), включающий в себя соединение по п. 1 с радионуклидной меткой, в качестве которой используют радионуклид 177Lu.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2826247C1

WO 2021180727 A1, 16.09.2021
BAUM R.P
et al
Кулисный парораспределительный механизм 1920
  • Шакшин С.
SU177A1
Nucl
Med., 2016, v
Способ получения на волокне оливково-зеленой окраски путем образования никелевого лака азокрасителя 1920
  • Ворожцов Н.Н.
SU57A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
УСТРОЙСТВО ДЛЯ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ВЫЗОВА ТЕЛЕФОННЫХ АППАРАТОВ 1923
  • Навяжский Г.Л.
SU1006A1
GAROUSI J
et al
Radionuclide therapy using ABD-fused ADAPT scaffold protein: Proof of Principle,

RU 2 826 247 C1

Авторы

Толмачев Владимир Максимилианович

Юсубов Мехман Сулейман Оглы

Чернов Владимир Иванович

Деев Сергей Михайлович

Даты

2024-09-06Публикация

2023-11-14Подача