Способ прогнозирования исхода неишемической окклюзии центральной вены сетчатки Российский патент 2024 года по МПК A61B5/00 A61B8/10 A61F9/00 G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для прогнозирования морфофункционального состояния сетчатки в результате исхода неишемической окклюзии центральной вены сетчатки.

Сосудистые заболевания сетчатки являются одной из актуальных проблем офтальмологии, приводят к быстрой и часто необратимой потере зрительных функций. Тяжесть острой сосудистой патологии сетчатки обусловлена также тем, что окклюзии сосудов сетчатки приводят к постокклюзионным изменениям, индуцируемых ишемией. Ишемические повреждения сетчатки и зрительного нерва характеризуются развитием комплекса реакций, начальным элементом которого является продукция поврежденными клетками эндотелия провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, спектр которых представляет научный интерес. Последующий патофизиологический комплекс каскада воспалительных реакций, характеризующий тяжесть повреждения сетчатки, зависит от баланса и степени экспрессии провоспалительных, противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, молекул адгезии и последующей реорганизации клеток эндотелия сетчатки. В настоящее время известно более 100 молекул цитокинов и молекул адгезии, свойства которых многообразны. По своей структуре и функциональной активности цитокины классифицируют на провоспалительные, противовоспалительные и иммунорегуляторные цитокины, на хемокины и факторы роста, в частности васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF) и т. д., каждый из которых занимает свое важное место в патогенезе сосудистых заболеваний сетчатки. При окклюзии сосудов вследствие дисфункции эндотелия возникает дисбаланс между факторами, что в остром и отдаленном периоде приводит к выраженным постокклюзионным изменениям.

Активация ангиогенеза представлена повышением уровня ростовых факторов, в частности фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A. Исследования подтверждают центральную роль VEGF-A в развитии макулярного отека [Campochiaro P. A. et al. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions: implication of VEGF as a critical stimulator //Molecular Therapy. – 2008. – Т. 16. – №. 4. – С. 791-799; Yoshimura T. et al. Comprehensive analysis of inflammatory immune mediators in vitreoretinal diseases //PloS one. – 2009. – Т. 4. – №. 12. – С. e8158; Branch Vein Occlusion Study Group et al. Argon laser scatter photocoagulation for prevention of neovascularization and vitreus hemorrhage in branch vein occlusion //Arch Ophthalmol. – 1986. – Т. 104. – С. 34-41]. Клинические исследования выявили, что уровень VEGF-А внутриглазной жидкости при окклюзии вен сетчатки увеличивается прямо пропорционально высоте макулярного отека [Boyd S. R. et al. Correlation of increased vascular endothelial growth factor with neovascularization and permeability in ischemic central vein occlusion //Archives of ophthalm+-ology. – 2002. – Т. 120. – №. 12. – С. 1644-1650; Noma H. et al. Aqueous humour levels of cytokines are correlated to vitreous levels and severity of macular oedema in branch retinal vein occlusion //Eye. – 2008. – Т. 22. – №. 1. – С. 42-48; Park S. P., Ahn J. K., Mun G. H. Aqueous vascular endothelial growth factor levels are associated with serous macular detachment secondary to branch retinal vein occlusion //Retina. – 2010. – Т. 30. – №. 2. – С. 281-286; Vinores S. A. et al. Upregulation of vascular endothelial growth factor in ischemic and non-ischemic human and experimental retinal disease //Histology and histopathology. – 1997. - V. 12. - №2. - P. 99-109].

Наиболее близким к заявленному способу по совокупности признаков является способ прогнозирования течения макулярного отека при окклюзии вен сетчатки (RU 2643602 C1), который основан на определении концентрации эндотелина-1 и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) методом иммуноферментного анализа с расчет прогностического коэффициента (ПК) по формуле ПК=VEGF*ЭТ/100. При значении ПК>1,2 прогнозируется резистентное течение макулярного отека с частыми рецидивами.

Настоящее изобретение направлено на решение проблемы прогнозирования морфофункционального состояния центральной зоны сетчатки через 3 месяца от развития неишемической окклюзии центральной вены сетчатки. Благоприятным клиническим исходом считали регрессию макулярного отека и повышение максимально корригированной остроты зрения на фоне проводимого консервативного лечения. Неблагоприятным клиническим исходом считали персистенцию клинически значимого макулярного отека и необходимость дополнительного хирургического лечения – интравитреального введения препарата ингибитора ангиогенеза для уменьшения толщины сетчатки а fovea centralis и повышения максимально корригированной остроты зрения.

Патентуемый способ прогнозирования исхода включает определение следующих данных: VEGF слезной жидкости, показатель максимально корригированной остроты зрения, результат инструментального метода обследования толщины сетчатки в fovea centralis – оптической когерентной томографии.

Определение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) в стандартных условиях освещенности с использованием проектора знаков «Tomey (TCP-1000)» и стандартного набора стекол. Исследование оптической когерентной томографии (ОКТ) проводили с использованием Retina Scan-3000 Advance фирмы «Nidek». При выполнении исследования использовали протокол сканирования «Macula Multi Cross» - 5 вертикальных и горизонтальных срезов, которые формируют карту центральной зоны сетчатки (диаметр 6,0 мм). При оценке результатов использовали количественный показатель толщины сетчатки в fovea.

Отбор слезной жидкости проводили по указанной ниже методике. Взятие слезной жидкости проводили в условиях смотрового кабинета за щелевой лампой путем последовательного выполнения следующих процедур:

1) пациент устанавливает голову в подбородник и упор для лба в удобном положении в щелевой лампе производства «Carl Zeiss Jena» (Германия).

2) для минимизации раздражения глазной поверхности и получения нестимулированной слезной жидкости проводится тракция нижнего века вниз для широкого доступа к нижнему конъюнктивальному своду,

3) с помощью лабораторного дозатора Finnpipette Digital компании «Labsystems» (Финляндии) с одноразовым стерильным наконечником производится сбор слезной жидкости общим объёмом 100–120 мкл.

4) полученный биоматериал помещается в маркированную микропробирку объемом 1,5 мл типа Эппендорфа, компании – «Citotest Labware Manufacturing Co Ltd» (Китай) с последующим замораживанием образца при температуре -20ºС в морозильной камере LG (Республика Корея) при температуре -20ºС.

Количественное исследование VEGF в слезной жидкости и плазме крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) на наборах реагентов компании «АО Вектор-Бест-Европа» (Россия). Исследование концентрации VEGF проводили на наборах реагентов «VEGF-ИФА-БЕСТ» (каталожный номер А-8784 (РУ № РЗН 2017/5974)). Чувствительность наборах реагентов «VEGF-ИФА-БЕСТ» составила 10 мЕд/мл (пг/мл), а диапазон измерений: 0–2000 мЕд/мл (пг/мл). Коэффициент вариации для контрольного образца составлял 8%.

Для статистической обработки данных применяли непараметрический метод Манна-Уитни, расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена и ROC-анализ. Достоверным считали отличие при уровне достоверности p<0,05. Для разработки алгоритма прогнозирования исхода использовали логистический регрессионный анализ.

В результате проведенной логистического регрессии была получена следующая формула модели:

Y = -6,948 + 0,01227×A + 1,333×B + 0,00226×C, где:

Y – рассчитанный коэффициент,

A – результат исследования толщины сетчатки в fovea centralis в 1 неделю от начала заболевания,

B – результат исследования МКОЗ в 1 неделю от начала заболевания,

C – результат лабораторного исследования содержания VEGF слезной жидкости в 1 неделю от начала заболевания.

Результаты прогнозирования следующие: при Y менее 0,45 наблюдается благоприятный прогноз исхода (т.е. хирургическое лечение интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза не требуется, так как наблюдается регрессия отека), при Y более 0,45 наблюдается неблагоприятный прогноз исхода (т.е. персистенция отека, что требует дополнительного хирургического вмешательства). Прогностическая ценность положительного прогноза составила 91,67% (95% ДИ: от 73,54% до 97,91%), прогностическая ценность отрицательного прогноза составила 95% (95% ДИ: от 83,16% до 98,77%).

Высокие показатели чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного прогноза, прогностической ценности отрицательного прогноза говорят в хорошем качестве полученной модели.

Эффективность предлагаемого способа демонстрируют следующие клинические примеры:

Клинический пример №1.

Пациент М., 64 года.

Диагноз: OS неишемическая окклюзия центральной вены сетчатки.

У данного пациента по истечении 3 месяцев наблюдения наблюдался неблагоприятный исход заболевания в виде персистенции и нарастания макулярного отека, снижения зрительных функций.

Клинические данные:

Visus при поступлении: 0,2 sph -1,0 D = 0,5

Visus через 3 месяца: 0,05 sph -0,5 D = 0,1

Показатели концентрации биомаркеров:

Уровень VEGF-A в слезной жидкости: 249,24 пг/мл

Данные ОКТ (толщина сетчатки в fovea centralis):

После поступления ОКТ центральной зоны сетчатки на момент поступления: 507 мкм (Фиг. 1)

Через 3 месяца: ОКТ центральной зоны сетчатки через 3 месяца 578 мкм (Фиг. 2)

Расчетный критерий Y=0,503 (Y>0,45, исход неблагоприятный).

Клинический пример №2.

Пациент А., 75 лет.

Диагноз: OS неишемическая окклюзия центральной вены сетчатки.

У данного пациента по истечении 3 месяцев наблюдения наблюдался благоприятный исход заболевания в виде регрессии макулярного отека, повышения зрительных функций.

Клинические данные:

Visus при поступлении: 0,3 sph +1,25 D = 0,5

Visus через 3 месяца: 0,5 sph +1,0 D = 0,7

Показатели концентрации биомаркеров:

Уровень VEGF-A в слезной жидкости: 118,01 пг/мл

Данные ОКТ (толщина сетчатки в fovea centralis):

После поступления: ОКТ центральной зоны сетчатки при поступлении, фото глазного дна при поступлении 290 мкм (Фиг. 3)

Через 3 месяца: ОКТ центральной зоны сетчатки через 3 месяца, фото глазного дна 233 мкм (Фиг. 4)

Расчетный критерий Y=-2,457 (Y<0,45, исход благоприятный).

Клиническая апробация способа показала, что он позволяет эффективно и с высокой точностью определять исход неишемической окклюзии центральной вены сетчатки и прогнозировать выбор оптимальной тактики лечения – консервативного или хирургического, что улучшает и персонализирует лечение.

Таким образом, способ является простым, доступным, обоснованным, достоверным и может использоваться в клинической практике.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии. Осуществляют прогнозирование исхода неишемической окклюзии центральной вены сетчатки путём определения прогностически значимых данных. Васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF) слезной жидкости. Показатель максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ). Результат инструментального метода обследования толщины сетчатки в fovea centralis. Расчет осуществляется по оригинальной формуле, где: Y – рассчитанный коэффициент, A – результат исследования толщины сетчатки в fovea centralis в 1 неделю от начала заболевания, B – результат исследования МКОЗ в 1 неделю от начала заболевания, C – результат лабораторного исследования содержания VEGF слезной жидкости в 1 неделю от начала заболевания. Если значение Y менее 0,45, то наблюдается благоприятный прогноз исхода, если значение Y более или равно 0,45, то наблюдается неблагоприятный прогноз исхода. Способ позволяет спрогнозировать морфофункциональное состояние центральной зоны сетчатки через 3 месяца от развития неишемической окклюзии центральной вены сетчатки. 4 ил., 2 пр.

Способ прогнозирования исхода неишемической окклюзии центральной вены сетчатки, заключающийся в определении прогностически значимых данных: васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF) слезной жидкости; показатель максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ); результат инструментального метода обследования толщины сетчатки в fovea centralis; расчет осуществляется по формуле:

Y = -6,948 + 0,01227×A + 1,333×B + 0,00226×C,

где:

Y – рассчитанный коэффициент,

A – результат исследования толщины сетчатки в fovea centralis в 1 неделю от начала заболевания,

B – результат исследования МКОЗ в 1 неделю от начала заболевания,

C – результат лабораторного исследования содержания VEGF слезной жидкости в 1 неделю от начала заболевания;

если значение Y менее 0,45, то наблюдается благоприятный прогноз исхода, если значение Y более или равно 0,45, то наблюдается неблагоприятный прогноз исхода.