СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19 С ПОМОЩЬЮ ПРИМЕНЕНИЯ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА OX40 (CD134) Российский патент 2024 года по МПК A61K39/395 A61P37/00 

Область техники

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и может быть использовано для производства лекарственных средств против инфекции, вызываемой новым коронавирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), для лечения данной инфекции, диагностики подверженности тяжелому течению данной инфекции и неблагоприятным реакциям на вакцинирование для предотвращения данной инфекции.

Уровень техники

Лечение заболевания, вызываемого новым коронавирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), представляет собой нерешенную и крайне актуальную задачу современной медицины в связи с пандемичным характером распространения инфекции, значительной индивидуальной вариабельностью клинических проявлений и высокой летальностью при этом заболевании.

В настоящее время факторы, обусловливающие тяжелое течение заболевания, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2, до конца не выяснены, что обусловливает значительные сложности с выбором эффективной стратегии лечения и профилактики заболевания, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2, включая профилактику с помощью вакцин.

Во многих странах продолжаются активные исследования, направленные на поиск эффективных стратегий для лечения заболевания, вызываемого новым коронавирусом SARS-CoV-2.

В США для лечения коронавирусной инфекции официально рекомендован противовирусный препарат ремдесивир и в качестве неспецифического лечебного средства препараты глюкокортикоидов и антикоагулянты.

Ремдесивир и глюкокортикоиды обладают относительной эффективностью и не решают весь спектр проблем при лечении заболевания, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2.

Остальные противовирусные и иммуномодулирующие препараты, предлагаемые для лечения новой коронавирусной инфекции, рекомендуется использовать в режиме клинических исследований. Их эффективность и безопасность для лечения заболевания, вызываемого коронавирусом SARS-CoV-2, не подтверждена.

Таким образом, клиническая эффективность в отношении лечения коронавирусной инфекции, вызываемой коронавирусом SARS-CoV-2, доказана для крайне малого числа лекарственных препаратов, и общество испытывает острую необходимость в расширении арсенала клинически эффективных лекарственных средств и стратегий для лечения данного заболевания.

Рецептор OX40 (OX40) (также известный как CD134, TNFRSF4, ACT-4, ACT35 и TXGP1L) является членом суперсемейства рецепторов TNF. Обнаружено, что OX40 экспрессируется на активированных Т-клетках. Высокое количество OX40 + Т-клеток было обнаружено у больных раком в опухолях (лимфоциты, инфильтрирующие опухоль) и в дренирующих лимфатических узлах (Weinberg, A. et al. J. Immunol. 164: 2160-69, 2000; Petty, J. et al. др. Am. J. Surg.183: 512-518, 2002). На моделях опухолей на мышах было показано, что вовлечение OX40 in vivo во время прайминга опухоли значительно задерживало и предотвращало появление опухолей. Поэтому в качестве одной из стратегий предлагалось усилить иммунный ответ млекопитающего на антиген при иммунизации или при лечении рака путем вовлечения рецептора OX40 с помощью молекул, регулирующих его активность (WO 99/42585, 26.08.1999; Weinberg et al., 2000).

Один из агонистов рецептора OX40 – моноклональное антитело PF-04518600 тестируется в качестве дополнительного лекарственного средства при лечении онкологических заболеваний в ряде выполняемых в настоящее время клинических исследований.

Возможность вовлечения сигнального пути рецептора OX40 и модуляция его активности для лечения заболевания, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2, особенно при тяжелом течении данного заболевания, в уровне техники не предлагалось и не исследовалось.

Таким образом, предлагаемое изобретение направлено на решение задачи расширения арсенала эффективных лекарственных средств и стратегий для лечения заболевания, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2, особенно, при тяжелом течении данного заболевания.

Раскрытие сущности изобретения

Неожиданно авторами настоящего изобретения было обнаружено, что в случае тяжелого течения заболевания COVID-19 СD8+ Т лимфоциты памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям активируются быстрее, чем начинают нарабатываться СD8+ Т лимфоциты специфические для этого вируса. Обладая сниженной авидностью СD8+ Т лимфоциты памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям запускают процесс собственного апоптоза и апоптоза нарабатываемых специфических СD8+ Т лимфоцитов, что приводит к формированию лимфопении и недостаточной иммунной реакции на вирус и, как результат, к тяжелому течению болезни, вызванной инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2.

Поэтому в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается применение по меньшей мере одного антигена, специфичного для коронавируса SARS-CoV-2, для диагностики подверженности тяжелому течению заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, а также способа диагностики подверженности тяжелому течению заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, где указанный способ и указанное применение предпочтительно включают контактирование неактивированных СD8+ Т лимфоцитов пациента с по меньшей мере одним антигеном, специфичным для коронавируса SARS-CoV-2, количественную оценку цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, и цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2, сравнение количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, и количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2, и получение диагноза о подверженности тяжелому течению заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, при превышении количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2.

При этом, в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения пациентом является млекопитающее, предпочтительно человек, у которого диагностирована инфекция коронавирусом SARS-CoV-2.

Также в соответствии с настоящим изобретением предлагается применение по меньшей мере одного антигена, специфичного для коронавируса SARS-CoV-2, для диагностики предрасположенности к неблагоприятной реакции на вакцинирование для профилактики заболевания, вызываемого инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, а также способа диагностики предрасположенности к неблагоприятной реакции на вакцинирование для профилактики заболевания, вызываемого инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, где указанный способ и указанное применение предпочтительно включают контактирование неактивированных СD8+ Т лимфоцитов пациента с по меньшей мере одним антигеном, специфичным для коронавируса SARS-CoV-2, количественную оценку цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, и цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2, сравнение количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, и количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2, и обнаружение предрасположенности к неблагоприятной реакции на вакцинирование для профилактики заболевания, вызываемого инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, при превышении количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2.

При этом, в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения пациентом является млекопитающее, предпочтительно человек, который нуждается в вакцинировании для профилактики заболевания, вызываемого, инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2.

Более предпочтительно, указанный человек не инфицирован коронавирусом SARS-CoV-2.

Неожиданно авторами настоящего изобретения было обнаружено, что предрасположенность к тяжелому течению заболевания вызываемого, инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, можно не только диагностировать по СD8+ Т лимфоциты памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям, но и предотвратить путем воздействия на данные лимфоциты.

Так, при осуществлении воздействия на сигнальный путь рецептора OX40 СD8+ Т лимфоциты памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям, при инфицировании коронавирусом SARS-CoV-2, могут быть стимулированы, и может быть индуцировано повышение их активности в отношении антигенов SARS-CoV-2 при снижении уровня их апоптоза и их смерти. Указанное воздействие также позволяет усилить характерную для активного специфического иммунного ответа экспрессию интерферона-гамма и повысить миграцию лимфоцитов к источнику продукции антигенов, т.е. к клеткам, пораженным вирусом SARS-CoV-2.

Такое воздействие может быть реализовано, например, с помощью по меньшей мере одного агониста рецептора OX40, предпочтительно выбранного из моноклонального или поликлонального антитела, являющегося агонистом рецептора OX40, например, антитела PF-04518600 (PF-8600), антигенсвязывающего фрагмента такого антитела, природного или искусственного лиганда рецептора OX40 - OX40L.

Агонист рецептора OX40 в соответствии с настоящим изобретением может вводится как отдельно, так и совместно с другими средствами для лечения тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2, которые необязательно могут быть другими агонистами рецептора OX40 или обладать иной биологической активностью, полезной для лечения указанного заболевания.

Предпочтительно в соответствии с настоящим изобретением антитело PF-8600 может вводиться совместно с утомилумабом (PF-05082566).

Таким образом, во втором аспекте настоящего изобретения предлагается способ воздействия на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, и применение этого способа для облегчения, лечения или профилактики тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2, у этого индивида.

При этом под воздействием на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, здесь и далее понимается по меньшей мере одно из следующего:

- стимуляция этих лимфоцитов и повышение их активности в отношении антигенов SARS-CoV-2;

- снижении уровня апоптоза этих лимфоцитов;

- снижение уровня смерти этих лимфоцитов;

- индукция повышения активности этих лимфоцитов в отношении антигенов SARS-CoV-2;

- повышение миграции этих лимфоцитов к источнику продукции антигенов, т.е. к тканям пораженным вирусом SARS-CoV-2;

- снижение способности этих лимфоцитов активировать апоптоз в высокоавидных к вирусу SARS-CoV-2 лимфоцитах;

- снижение способности этих лимфоцитов инициировать гибель высокоавидных к вирусу SARS-CoV-2 лимфоцитов;

- стимулирование разрушения клеток, пораженных вирусом SARS-CoV-2;

- повышение эффективности элиминации вируса SARS-CoV-2.

Указанный способ заключается во введении индивиду лекарственного средства, воздействующего на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, в терапевтически эффективном количестве.

В качестве лекарственного средства, воздействующего на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, может быть использован по меньшей мере один агонист рецептора OX40, предпочтительно выбранный из моноклонального или поликлонального антитела, являющегося агонистом рецептора OX40, например, антитела PF-04518600 (PF-8600), антигенсвязывающего фрагмента такого антитела, природного или искусственного лиганда рецептора OX40 - OX40L.

Указанное лекарственное средство может быть представлено в виде фармацевтической композиции, лекарственной формы, содержащей такую композицию, в том числе, лекарственной формы для введения одноразовой дозы.

Агонист рецептора OX40, содержащая его фармацевтическая композиция или лекарственная форма, могут быть представлены в составе набора или комплекта. Причем указанные набор и комплект предпочтительно являются наборами и комплектами, подходящими для использования в медицине, т.е. произведенными с учетом требований, предъявляемых к изготовлению продуктов и изделий, предназначенных для медицинского использования.

Набор или комплект в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать инструкцию, предписывающую применение содержащегося в наборе агониста рецептора OX40 для воздействия на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, а также для осуществления способов и применений, предусматривающих такое воздействие, например, для осуществления способов и применений по изобретению для лечения, профилактики или облегчения тяжёлого течения заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2.

Необязательно набор и комплект по изобретению могут содержать устройство для введения агониста рецептора OX40.

Указанные фармацевтическая композиция, лекарственная форма, набор или комплект также необязательно могут содержать дополнительно другое лекарственное средство для лечения заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2.

В соответствии с настоящим изобретением также предлагается применение лекарственного средства, воздействующего на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, предпочтительно агониста рецептора OX40, выбранного из моноклонального или поликлонального антитела, являющегося агонистом рецептора OX40, например, антитела PF-04518600 (PF-8600), антигенсвязывающего фрагмента такого антитела, природного или искусственного лиганда рецептора OX40 - OX40L, или фармацевтической композиции, содержащей указанный агонист рецептора OX40, или лекарственной формы, содержащей указанный агонист рецептора OX40, или набора или комплекта, содержащих указанный агонист рецептора OX40, для по меньшей мере одного из следующего:

- для лечения, облегчения или профилактики тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2, у индивида;

- для производства медикамента для лечения, облегчения или профилактики тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2, у индивида;

- для коррекции неадекватного иммунного ответа у индивида, инфицированного коронавирусом SARS-CoV-2, на инфекцию коронавирусом SARS-CoV-2;

- для генерации адекватного иммунного ответа у индивида, инфицированного коронавирусом SARS-CoV-2, на инфекцию коронавирусом SARS-CoV-2;

- для предотвращения неблагоприятной реакции на вакцинирование для профилактики заболевания, вызываемого инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2;

- для производства медикамента для предотвращения неблагоприятной реакции на вакцинирование для профилактики заболевания, вызываемого инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2.

Настоящее изобретение также относится к применению агониста рецептора OX40, выбранного из моноклонального или поликлонального антитела, являющегося агонистом рецептора OX40, например, антитела PF-04518600 (PF-8600), антигенсвязывающего фрагмента такого антитела, природного или искусственного лиганда рецептора OX40 - OX40L, или фармацевтической композиции, содержащей указанный агонист рецептора OX40, или лекарственной формы, содержащей указанный агонист рецептора OX40, или набора или комплекта, содержащих указанный агонист рецептора OX40, для по меньшей мере одного из следующего:

- для воздействия на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, где указанное воздействие определено выше в данном документе;

- для лечения, облегчения или профилактики тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2, у индивида;

- для производства медикамента для лечения, облегчения или профилактики тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2, у индивида;

- для коррекции неадекватного иммунного ответа у индивида, инфицированного коронавирусом SARS-CoV-2, на инфекцию коронавирусом SARS-CoV-2;

- для производства медикамента для коррекции неадекватного иммунного ответа у индивида, инфицированного коронавирусом SARS-CoV-2, на инфекцию коронавирусом SARS-CoV-2;

- для генерации адекватного иммунного ответа у индивида, инфицированного коронавирусом SARS-CoV-2, на инфекцию коронавирусом SARS-CoV-2;

- для производства медикамента для генерации адекватного иммунного ответа у индивида, инфицированного коронавирусом SARS-CoV-2, на инфекцию коронавирусом SARS-CoV-2;

- для предотвращения неблагоприятной реакции на вакцинирование для профилактики заболевания, вызываемого, инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2;

- для производства медикамента для предотвращения неблагоприятной реакции на вакцинирование для профилактики заболевания, вызываемого инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2.

Также настоящее изобретение относится к способу облегчения, лечения или профилактики тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2.

Согласно указанному способу по изобретению индивиду, нуждающемся в этом, вводят лекарственное средство, воздействующее на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, предпочтительно агониста рецептора OX40, выбранного из моноклонального или поликлонального антитела, являющегося агонистом рецептора OX40, например, антитела PF-04518600 (PF-8600), антигенсвязывающего фрагмента такого антитела, природного или искусственного лиганда рецептора OX40 - OX40L, или фармацевтической композиции, содержащей указанный агонист рецептора OX40, или лекарственной формы, содержащей указанный агонист рецептора OX40, или набора или комплекта, содержащих указанный агонист рецептора OX40, в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к применению способа воздействия на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, как он определен выше в данном документе, для:

- для коррекции неадекватного иммунного ответа у индивида, инфицированного коронавирусом SARS-CoV-2, на инфекцию коронавирусом SARS-CoV-2; и/или

- для генерации адекватного иммунного ответа у индивида, инфицированного коронавирусом SARS-CoV-2, на инфекцию коронавирусом SARS-CoV-2.

Указанный способ заключается во введении индивиду лекарственного средства, воздействующего на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, предпочтительно агониста рецептора OX40, выбранного из моноклонального или поликлонального антитела, являющегося агонистом рецептора OX40, например, антитела PF-04518600 (PF-8600), антигенсвязывающего фрагмента такого антитела, природного или искусственного лиганда рецептора OX40 - OX40L, или фармацевтической композиции, содержащей указанный агонист рецептора OX40, или лекарственной формы, содержащей указанный агонист рецептора OX40, или набора или комплекта, содержащих указанный агонист рецептора OX40, в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение обеспечивает достижение следующих технических результатов:

- восстановление функциональной активности СD8+ Т лимфоцитов памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям, характеризующихся сниженной авидностью к антигенам коронавируса SARS-CoV-2, в отношении антигенов этого вируса, представленных пораженными вирусом клетками;

- подавление неадекватной иммунной реакции индивида при инфицировании коронавирусом SARS-CoV-2, обусловленной активацией пролиферации СD8+ Т лимфоцитов памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям при инфицировании коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида и проявляющейся повышенным апоптозом и гибелью таких лимфоцитов, а также высокоавидных СD8+ Т лимфоцитов, ведущих к развитию лимфопении;

- восстановление генерации адекватного иммунного ответа у больных при инфицировании коронавирусом SARS-CoV-2 с тяжелым течением инфекционного процесса;

- повышение эффективности лечения заболевания, вызванного инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2;

- снижение смертности при тяжелом течении COVID-19.

Настоящее изобретение также позволяет расширить арсенал эффективных средств для лечения и профилактики тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 приведена схема возникновения тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием индивида коронавирусом SARS-CoV-2.

На фигуре 2 приведена схема лечения тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием индивида коронавирусом SARS-CoV-2, предусматривающего блокирование естественного течения заболевания после этапа взаимодействия CD8+ Т-лимфоцитов памяти к предшествующим коронавирусам с пораженными вирусом SARS-CoV-2 клетками-мишенями путем применения с лечебной целью агонистов рецептора OX40 (в частности, например, моноклонального антитела PF-04518600 (PF-8600).

Осуществление изобретения

В течение длительного времени известен феномен антителозависимого усиления инфекции, проявляющийся утяжелением течения заболевания у вакцинированных индивидов. Суть этого феномена состоит в сниженной (недостаточной) авидности антител (способность связываться с антигеном), вырабатываемых на вакцину по сравнению с пулом антител, вырабатываемых при формировании естественного адаптивного иммунного ответа, и, как следствие, не только неспособности их выполнять защитную функцию, но и стимулирование ими расширения спектра поражаемых вирусом типом клеток, включая макрофаги. В результате наблюдается более тяжелое течение заболевания.

Однако данный феномен традиционно ассоциируется с вакцинальными антителами. Для Т-клеточного звена адаптивного иммунного ответа данный феномен не описан. Для COVID-19 феномен антителозависимого усиления инфекции не задокументирован.

В WO 99/42585 описаны композиции, содержащие агент, связывающий рецептор OX40, для усиления антигенспецифического иммунного ответа. Причем для усиления и поддержания иммунного ответа млекопитающего на выбранный антиген предлагается воздействовать на клетки памяти иммунной системы таким образом, чтобы их количество увеличивалось, тем самым усиливая ответ иммунной системы на указанный выбранный антиген.

В соответствии с WO 99/42585 воздействовать на клетки памяти предлагается с помощью агента, связывающего рецептор OX40, который может быть выбран из OX40L и соответствующих антител.

В WO 99/42585 сообщается о том, что взаимодействие рецептора OX40 с CD4 +Т-клетками, особенно, например, во время или вскоре после праймирования таких клеток антигеном, может приводить к усиленному ответу CD4 + Т-клеток на этот антиген, что приводит к повышенному ответу на этот антиген. Поэтому в WO 99/42585 делается вывод о том, что в результате усиления иммунного ответа посредством использования молекул, которые взаимодействуют с рецептором OX40 во время праймирования Т-клеток, можно заметно повысить устойчивость животного к болезни за счет усиления распознавания Т-клетками антигенов инфекционных агентов.

Однако в WO 99/42585 не исследовались причины тяжелого течения заболевания, вызванного инфекцией SARS-CoV-2, а также возможности его облегчения, лечения и профилактики.

Ранее было показано, что (см. Chelsea M. Black, Todd D. Armstrong and Elizabeth M. Jaffee Cancer Immunol Res; 2(4); 307–19. 2014 AACR), что у мышей при контакте с опухолевым антигеном в специфичных СD8+ Т лимфоцитах, характеризующихся сниженной авидностью, инициируется экспрессия белков апоптоза, приводящая к их гибели и наблюдается подавление их функции, и апоптоз низкоавидных Т лимфоцитов стимулирует апоптоз и высокоавидных СD8+ Т лимфоцитов.

В этом же исследовании показано, что стимуляция низкоавидных CD8+ Т-лимфоцитов моноклональным антителом - агонистом рецептора OX40 (CD134) блокирует их апоптоз и индуцирует повышение их активности в отношении целевого антигена. При введении экспериментальным животным агониста рецептора ОХ40 наблюдается снижение уровня апоптоза в низкоавидных СD8+ Т лимфоцитах и уровня их смерти. Одновременно наблюдается усиление характерной для активного специфического иммунного ответа экспрессии интерферона-гамма и повышение миграции этих лимфоцитов к источнику продукции антигенов. Также снижается гибель высокоавидных лимфоцитов. Таким образом на этой модели продемонстрирована возможность коррекции неадекватного иммунного ответа, обусловленного активацией низкоавидных СD8+ Т лимфоцитов с помощью активации рецептора OX40 его агонистами.

Однако такая возможность была показана только в отношении опухолевого антигена, но не антигенов, специфичных для вируса SARS-CoV-2. Также была не известна роль низкоавидных СD8+ Т лимфоцитов, выработанных в ответ на инфицирование коронавирусами, отличными от SARS-CoV-2, в развитии тяжелого течения заболевания при инфицировании вирусом SARS-CoV-2.

Ранее отмечалась выраженная корреляция между низким уровнем лимфоцитов и тяжестью инфекционного процесса при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 (см. Le Bert, N. et al. SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-2550-z (2020).). Также в качестве характерной особенности тяжелого течения COVID-19 отмечался крайне низкий уровень лимфоцитов периферической крови, феномен объяснения которому не предложено до сих пор (см. Fathi N, Rezaei N. Lymphopenia in COVID‐19: Therapeutic opportunities. Cell Biol Int. 2020;1–6. https://doi.org/10.1002/cbin.11403. LETTER OPEN Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study Signal Transduction and Targeted Therapy (2020) 5:33 ; https://doi.org/10.1038/s41392-020-0148-4, Zhao Q, Meng M, Kumar R, Wu Y, Huang J, Deng Y, Weng Z, Yang L, Lymphopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A systemic review and meta-analysis, International Journal of Infectious Diseases (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.04.086). В частности, у пациентов с тяжелой формой COVID-19 наблюдался крайне низкий уровень лимфоцитов крови. При этом однозначного пути формирования лимфопении у больных COVID-19 до сих пор не предложено.

Неожиданно авторами настоящего изобретения было обнаружено, что сниженная авидность вырабатываемых антител при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 может обусловливать развитие феномена антитело-зависимого усиления COVID-19 и быть ответственной за тяжелое течение заболевания, вызванного инфекцией вирусом SARS-CoV-2.

Причем в данном документе под тяжелым течением заболевания, вызванного инфекцией вирусом SARS-CoV-2, понимается такое течение данного заболевания, клинические особенности которого удовлетворяют критериям: ЧДД > 30; SpO2≤ 93%; PaO2/FiO2≤ 300 мм рт. ст.; cнижение уровня сознания, ажитация; именения при КТ (РГ), типичные для вирусного поражения (объем поражения значительный или субтотальный; КТ 3-4); лактат артериальной крови > 2 ммоль/л; qSOFA >2 балла; нестабильная гемодинамика (АД сист. 90 мм рт. ст. или АД диаст. 60 мм рт.ст., диурез 20 мл/час) (Временные методические рекомендации МЗ РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции. Версия 7 от 03.06.2020).

В частности, авторами настоящего изобретения были получены данные, свидетельствующие о быстрой, наработке антител класса G, опережающей нарастание титра IgM. Эти данные подтверждаются работой Yu H-qiong, Sun B-qing, Fang Z-fu, et al. Distinct features of SARS-CoV-2-specific IgA response in COVID-19 patients. Eur Respir J 2020; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.01526-2020), где показано, что уровни IgA и IgG были выше у пациентов с тяжелым течением болезни по сравнению с более легким течением. Значимость различий составила для IgA (P<0.001) и IgG (P<0.001). В противоположность, повышению уровней этих иммуноглобулинов при тяжелом течении болезни, не было достоверных различий между сравниваемыми группами по уровню IgM.

Эти данные, как впоследствии выяснили авторы настоящего изобретения, свидетельствуют о том, что при тяжелом течении COVID-19 важную роль в формировании особенностей иммунологической реакции на инфекцию играет иммунологическая память к предшествующим коронавирусным инфекциям, т.е. быстрая наработка антител класса G, опережающая нарастание титра IgM, может быть объяснена реакцией иммунитета на предшествующий контакт адаптивной иммунной системы со специфическими антигенами, сходными с антигенами коронавируса SARS-CoV-2.

Авторы настоящего изобретения поняли, что, поскольку вирус SARS-CoV-2 является новым и отсутствуют вакцины специфические для коронавирусов, источниками антигенов для активации адаптивной иммунной системы могли быть только другие распространенные в популяции человека коронавирусы (известно 4 типа), имеющие общие с SARS-CoV-2 антигенные детерминанты.

Учитывая, что особенностью этих антигенных детерминант является, с одной стороны, способность индуцировать антителопродуцирующие клетки иммунологической памяти, а с другой, недостаточная авидность этих антител для эффективной элиминации вируса SARS-CoV-2, авторы неожиданно определили, что именно присутствие у больных COVID-19 Т-клеток иммунологической памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям может обусловливать развитие феномена антитело-зависимого усиления COVID-19 и может быть ответственным за тяжелое течение заболевания.

Соответственно, авторами было создано настоящее изобретение, которое в первом своем аспекте полезно для диагностики предрасположенности пациента, инфицированного коронавируса SARS-CoV-2, к тяжёлому течению заболевания, вызванного указанным инфицированием.

В частности, в соответствии с данным аспектом изобретения особо полезным для предрасположенности пациента, инфицированного коронавируса SARS-CoV-2, к тяжёлому течению заболевания, вызванного указанным инфицированием, будет применение по меньшей мере одного антигена, специфичного для коронавируса SARS-CoV-2, и соответствующий способ.

В частности, подверженность тяжелому течению заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, может быть осуществлена путем контактирования неактивированных СD8+ Т лимфоцитов пациента с по меньшей мере одним антигеном, специфичным для коронавируса SARS-CoV-2, количественной оценки цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, и цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2, сравнения количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, и количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2, и получения диагноза о подверженности тяжелому течению заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, при превышении количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2.

Для количественной оценки вирусоспецифичных цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы способы количественного определения вирусоспецифичных цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, хорошо известные в данной области техники.

Сравнение количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, и количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2, может быть осуществлено с помощью хорошо известных специалистам в данной области математическим методам. Например, количество цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, может быть поделено на количество цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2, и результат деления может быть сравнен с единицей. При превышении единицы может быть сделано заключение о том, что количество цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, превышает количество цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2.

При этом, в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения пациентом является млекопитающее, предпочтительно человек, у которого диагностирована инфекция коронавирусом SARS-CoV-2.

Авторы настоящего изобретения также установили, что наличие Т-клеток иммунологической памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям может быть ответственным за неблагоприятную реакцию при вакцинации для профилактики заболевания, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2.

Соответственно, настоящее изобретение может быть полезно для диагностики предрасположенности индивида к неблагоприятной реакции на вакцинирование для профилактики заболевания, вызываемого, инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2.

Особо полезным для такой диагностики будет применение по меньшей мере одного антигена, специфичного для коронавируса SARS-CoV-2, и соответствующий способ.

В частности, предрасположенность к неблагоприятной реакции на вакцинирование для профилактики заболевания, вызываемого, инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, в соответствии с настоящим изобретением может быть установлена путем контактирования неактивированных СD8+ Т лимфоцитов пациента с по меньшей мере одним антигеном, специфичным для коронавируса SARS-CoV-2, количественной оценке цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, и цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2, сравнения количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, и количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2, и обнаружение предрасположенности пациента к неблагоприятной реакции на вакцинирование для профилактики заболевания, вызываемого, инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, при превышении количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов пациента, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2.

Под неблагоприятной реакцией в соответствии с настоящим изобретением понимается неадекватный иммунный ответ на вакцинирование для профилактики заболевания, вызываемого, инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, т.е. такой иммунный ответ, который обусловлен или заключается в стимулировании пролиферации у этого пациента СD8+ Т лимфоцитов к предшествующим коронавирусам, характеризующимся сниженной авидностью к коронавирусу SARS-CoV-2, повышенным уровнем собственного апоптоза и стимулирующей активностью в отношении апоптоза высокоавидных СD8+ Т лимфоцитов.

Для количественной оценки вирусоспецифичных цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов в соответствии с данным воплощением изобретения также могут быть использованы способы количественного определения вирусоспецифичных цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, хорошо известные в данной области техники.

В соответствии с данным воплощением настоящего изобретения сравнение количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, и количества цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2, также может быть осуществлено с помощью хорошо известных специалистам в данной области математическим методам. Например, количество цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, может быть поделено на количество цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2, и результат деления может быть сравнен с единицей. При превышении единицы может быть сделано заключение о том, что количество цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусам, отличным от коронавируса SARS-CoV-2, превышает количество цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов, специфичных к коронавирусу SARS-CoV-2.

При этом, в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения пациентом является млекопитающее, предпочтительно человек, который нуждается в вакцинировании для профилактики заболевания, вызываемого, инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2. Предпочтительно, указанный человек не инфицирован коронавирусом SARS-CoV-2.

Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что лимфопения у больных COVID-19, ассоциированная с тяжелым течением заболевания, также является следствием существования в современной популяции больных COVID-19 Т-клеток иммунологической памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям.

В результате этого авторы настоящего изобретения установили, что при инфицировании вирусом SARS-CoV-2, особенно, при тяжелом течении заболевания, вызванного таким инфицированием, будет полезно стимулировать низкоавидные CD8+ Т-лимфоциты и индуцировать повышение их активности в отношении целевого антигена, а также снижать уровень апоптоза в низкоавидных СD8+ Т лимфоцитах и уровень их смерти.

Авторы настоящего изобретения также установили, что этого возможно достичь при введении пациенту, инфицированному SARS-CoV-2, особенно, если у него наблюдается тяжелое течение заболевания, средства, позволяющего стимулировать низкоавидные CD8+ Т-лимфоциты и индуцировать повышение их активности в отношении антигена, специфичного для SARS-CoV-2, а также снизить уровень апоптоза и уровень смерти в низкоавидных СD8+ Т лимфоцитах.

В качестве такого средства, как неожиданно было обнаружено авторами настоящего изобретения, может быть использован агонист рецептора ОХ40, поскольку при введении данного агониста больным COVID-19 могут быть стимулированы низкоавидные CD8+ Т-лимфоциты и индуцировано повышение их активности в отношении антигенов SARS-CoV-2 при снижении уровня апоптоза в низкоавидных СD8+ Т лимфоцитах и уровня их смерти, а также обеспечено усиление характерной для активного специфического иммунного ответа экспрессии интерферона-гамма и повышение миграции указанных низкоавидных лимфоцитов к источнику продукции антигенов, т.е. вирусу SARS-CoV-2. Также при введении агониста рецептора OX40 больным COVID-19 может быть снижена гибель высокоавидных лимфоцитов.

Таким образом, авторами настоящего изобретения было продемонстрировано, что у больных COVID-19, особенно, при тяжелом течении заболевания, вызванного инфицированием вирусом SARS-CoV-2, в том числе, при лимфопении, с помощью агонистов рецептора OX40 может быть осуществлена коррекция неадекватного иммунного ответа, обусловленного активацией пролиферации низкоавидных СD8+ Т лимфоцитов, и восстановлена генерация адекватного иммунного ответа у указанных больных. В частности, при осуществлении воздействия на сигнальный путь рецептора OX40 СD8+ Т лимфоциты памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям, при инфицировании коронавирусом SARS-CoV-2, могут быть стимулированы, и может быть индуцировано повышение их активности в отношении антигенов SARS-CoV-2 при снижении уровня их апоптоза и их смерти, а также к усилению характерной для активного специфического иммунного ответа экспрессии интерферона-гамма и повышения миграции лимфоцитов к источнику продукции антигенов, т.е. к клеткам, пораженным вирусом SARS-CoV-2.

Соответственно, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что с помощью агонистов рецептора OX40 может быть осуществлено лечение, облегчение или профилактика тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием вирусом SARS-CoV-2, и, соответственно, профилактика лимфопении при тяжелом течении заболевания, вызванного инфицированием вирусом SARS-CoV-2, за счет блокирования процесса, при котором СD8+ Т лимфоциты памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям активируются быстрее, чем начинают нарабатываться СD8+ Т лимфоциты специфические для этого вируса, запускают собственный апоптоз и апоптоз нарабатываемых специфических СD8+ Т лимфоцитов, приводящий к формированию лимфопении и недостаточной иммунной реакции на коронавирус SARS-CoV-2.

Особо полезным для облегчения, лечения или профилактики тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2, может быть осуществление способа воздействия на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2.

Указанный способ заключается во введении индивиду лекарственного средства, воздействующего на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, в терапевтически эффективном количестве.

Под индивидом, которому в соответствии с настоящим изобретением предлагается вводить лекарственное средство, воздействующее на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, здесь и далее понимается млекопитающее, инфицированное коронавирусом SARS-CoV-2.

Предпочтительно указанным млекопитающим, инфицированным коронавирусом SARS-CoV-2, является человек, причем более предпочтительно этот человек либо имел предшествовавшие инфекции коронавирусом, не являющимся коронавирусом SARS-CoV-2, либо у него детектированы СD8+ Т лимфоциты памяти или антитела к коронавирусам, не являющимся коронавирусом SARS-CoV-2, либо у этого человека диагностирована подверженность к тяжелому течению, заболевания, вызываемого коронавирусом SARS-CoV-2, например, в соответствии с описанным выше способом по изобретению, либо человек имеет лимфопению и/или находится в тяжелом состоянии вследствие инфицирования коронавирусом SARS-CoV-2, и/или имеет неадекватный иммунный ответ на инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2, обусловленный активацией низкоавидных СD8+ Т лимфоцитов, где под указанным неадекватным иммунным ответом понимается такой иммунный ответ, который обусловлен или заключается в стимулировании пролиферации у этого индивида СD8+ Т лимфоцитов к предшествующим коронавирусам, характеризующимся сниженной авидностью к коронавирусу SARS-CoV-2, повышенным уровнем собственного апоптоза и стимулирующей активностью в отношении апоптоза высокоавидных СD8+ Т лимфоцитов.

В качестве лекарственного средства, воздействующего на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, применяют агонист рецептора OX40 или лекарственное средство, содержащее такой агонист.

Соответственно, понятие «лекарственное средство, воздействующее на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2» в данном документе используется как по отношению к по меньшей мере одному агонисту рецептора OX40, так и по отношению к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один такой агонист рецептора OX40, необязательно с другим терапевтическим средством, лекарственной форме, содержащей указанную композицию или указанный агонист рецептора OX40.

Причем, указанный агонист рецептора OX40, указанная композиция или указанная лекарственная форма могут содержаться в наборе или комплекте, которые предпочтительно являются наборами и комплектами, подходящими для использования в медицине, т.е. наборами и комплектами, произведенными с учетом требований, предъявляемых к изготовлению продуктов и изделий, предназначенных для медицинского использования.

Набор или комплект в соответствии с настоящим изобретением может содержать по меньшей мере один агонист рецептора OX40, а также инструкцию, предписывающую применение содержащегося в наборе агониста рецептора OX40 так, как подробно обсуждается в данном документе, например, для воздействия на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, а также для осуществления способов и применений, предусматривающих такое воздействие, например, для осуществления способов и применений по изобретению для облечения, лечения или профилактики тяжёлого течения заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2.

Такой набор или комплект необязательно может содержать дополнительно другое лекарственное средство для лечения заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, а также устройство для введения и/или хранения агониста рецептора OX40 и/или указанного другого лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения агонист рецептора OX40 или содержащая его фармацевтическая композиция в наборе или комплекте находятся внутри устройства для хранения и/или введения агониста рецептора OX40 или содержащей его фармацевтической композиции.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения такое устройство представляет собой преднаполненный шприц.

В качестве агониста рецептора OX40 может быть использована любая молекула, обладающая активностью агониста рецептора OX40. Способы получения и/или скрининга таких молекул хорошо известны в данной области техники.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения в качестве такой молекулы используют моноклональное или поликлональное антитело, являющееся агонистом рецептора OX40, природный или искусственный лиганд рецептора OX40 - OX40L.

Различные моноклональные и поликлональные антитела, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением раскрыты, например, в WO 99/42585, 26.08.1999; WO2009079335A1, 25.06.2009; Rationale for anti-OX40 cancer immunotherapy. Aspeslagh S, Postel-Vinay S, Rusakiewicz S, Soria JC, Zitvogel L, Marabelle A. Eur J Cancer. 2016 Jan;52:50-66. doi: 10.1016/j.ejca.2015.08.021. Epub 2015 Nov 30. PMID: 26645943 Review; OX40 is a potent immune-stimulating target in late-stage cancer patients. Curti BD, Kovacsovics-Bankowski M, Morris N, Walker E, Chisholm L, Floyd K, Walker J, Gonzalez I, Meeuwsen T, Fox BA, Moudgil T, Miller W, Haley D, Coffey T, Fisher B, Delanty-Miller L, Rymarchyk N, Kelly T, Crocenzi T, Bernstein E, Sanborn R, Urba WJ, Weinberg AD. Cancer Res. 2013 Dec 15;73(24):7189-7198. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4174. Epub 2013 Oct 31. PMID: 24177180 Free PMC article. Clinical Trial; Administration of low-dose combination anti-CTLA4, anti-CD137, and anti-OX40 into murine tumor or proximal to the tumor draining lymph node induces systemic tumor regression. Hebb JPO, Mosley AR, Vences-Catalán F, Rajasekaran N, Rosén A, Ellmark P, Felsher DW. Cancer Immunol Immunother. 2018 Jan;67(1):47-60. doi: 10.1007/s00262-017-2059-y. Epub 2017 Sep 13. PMID: 28905118 Free PMC articl; GBR 830, an anti-OX40, improves skin gene signatures and clinical scores in patients with atopic dermatitis. Guttman-Yassky E, Pavel AB, Zhou L, Estrada YD, Zhang N, Xu H, Peng X, Wen HC, Govas P, Gudi G, Ca V, Fang H, Salhi Y, Back J, Reddy V, Bissonnette R, Maari C, Grossman F, Wolff G. J Allergy Clin Immunol. 2019 Aug;144(2):482-493.e7. doi: 10.1016/j.jaci.2018.11.053. Epub 2019 Feb 6. PMID: 30738171 Free article. Clinical Trial; Ligand-Blocking and Membrane-Proximal Domain Targeting Anti-OX40 Antibodies Mediate Potent T Cell-Stimulatory and Anti-Tumor Activity. Zhang P, Tu GH, Wei J, Santiago P, Larrabee LR, Liao-Chan S, Mistry T, Chu ML, Sai T, Lindquist K, Long H, Chaparro-Riggers J, Salek-Ardakani S, Yeung YA. Cell Rep. 2019 Jun 11;27(11):3117-3123.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2019.05.027. PMID: 31189099 Free article; PLGA-nanoparticle mediated delivery of anti-OX40 monoclonal antibody enhances anti-tumor cytotoxic T cell responses. Chen M, Ouyang H, Zhou S, Li J, Ye Y. Cell Immunol. 2014 Feb;287(2):91-9. doi: 10.1016/j.cellimm.2014.01.003. Epub 2014 Jan 13. PMID: 24487032; Depleting tumor-specific Tregs at a single site eradicates disseminated tumors. Marabelle A, Kohrt H, Sagiv-Barfi I, Ajami B, Axtell RC, Zhou G, Rajapaksa R, Green MR, Torchia J, Brody J, Luong R, Rosenblum MD, Steinman L, Levitsky HI, Tse V, Levy R. J Clin Invest. 2013 Jun;123(6):2447-63. doi: 10.1172/JCI64859. PMID: 23728179 Free PMC article; Phase I randomized study of KHK4083, an anti-OX40 monoclonal antibody, in patients with mild to moderate plaque psoriasis. Papp KA, Gooderham MJ, Girard G, Raman M, Strout V. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Aug;31(8):1324-1332. doi: 10.1111/jdv.14313. Epub 2017 Jun 14. PMID: 28556418 Free PMC article. Clinical Trial; Biomarkers for immunostimulatory monoclonal antibodies in combination strategies for melanoma and other tumor types. Ascierto PA, Kalos M, Schaer DA, Callahan MK, Wolchok JD. Clin Cancer Res. 2013 Mar 1;19(5):1009-20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2982. PMID: 23460532 Free article; OX40 expression enhances the prognostic significance of CD8 positive lymphocyte infiltration in colorectal cancer. Weixler B, Cremonesi E, Sorge R, Muraro MG, Delko T, Nebiker CA, Däster S, Governa V, Amicarella F, Soysal SD, Kettelhack C, von Holzen UW, Eppenberger-Castori S, Spagnoli GC, Oertli D, Iezzi G, Terracciano L, Tornillo L, Sconocchia G, Droeser RA. Oncotarget. 2015 Nov 10;6(35):37588-99. doi: 10.18632/oncotarget.5940. PMID: 26439988 Free PMC article.

Более предпочтительно в соответствии с настоящим изобретением в качестве агониста рецептора OX40 применяют антитело, являющееся агонистом рецептора OX40.

Более предпочтительно соответствии с настоящим изобретением в качестве агониста рецептора OX40 применяют антитело, разработанное компанией Пфайзер и известное как антитело PF-04518600 или PF-8600 (Abstract 1053PD: A First-in-Human (FIH) Study of PF-04518600 (PF-8600) OX40 Agonist in Adult Patients (pts) With Select Advanced Malignancies. Diab, A. 2016 European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress. http://www.pfizer.com/files/news/esmo/Pfizer_Oncology_Data_Presentations_at_ESMO_2016.pdf. Accessed February 27, 2017; Study of OX40 Agonist PF-04518600 Alone and in Combination With 4-1BB Agonist PF-05082566. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02315066?term=PF-04518600&rank=1. Accessed February 27, 2017;. Pfizer to Collaborate with National Cancer Institute to Study Three Immunotherapy Agents Targeting Multiple Cancers. November 14, 2016. http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_to_collaborate_with_national_cancer_institute_to_study_three immunotherapy_agents targeting_multiple_cancers. Accessed February 27, 2017).

Это антитело находится на разных стадиях клинических исследований для лечения онкологических заболеваний (02 Oct 2019 Phase-I/II clinical trials in Squamous cell cancer (Combination therapy, Late-stage disease, Metastatic disease, Second-line therapy or greater) in USA, Australia, France, Canada, Canada, Japan, Poland, Taiwan, United Kingdom (IV) (NCT02554812), 17 Jul 2019 Phase-II clinical trials in Breast cancer (Combination therapy, Second-line therapy or greater, Inoperable/Unresectable, Recurrent) in USA (IV) (NCT03971409), 06 Jun 2019 Array BioPharma in collaboration with Pfizer plans a phase II trial for Breast cancer (Combination therapy, Metastatic disease, Inoperable/Unresectable) in USA (IV) (NCT03971409) https://adis.springer.com/drugs/800041802).

Однако это антитело не использовалось и не предлагалось к использованию для лечения COVID-19.

Специалисту в данной области также будет понятно, что вместо антитела, являющегося агонистом рецептора OX40, в соответствии настоящим изобретением может быть использован его антигенсвязывающий фрагмент.

Термин «антигенсвязывающий фрагмент антитела» относится к фрагменту, который, по меньшей мере, обладает антигенсвязывающей способностью и представляет собой Fab, F(ab'), F(ab’)2, Fv или подобный им фрагмент.

Fab относится к структуре, включающей вариабельную область каждой из тяжелой цепи и легкой цепи, константную область легкой цепи и первый константный домен (CH1) тяжелой цепи, каждый из которых имеет один антиген-связывающий сайт.

Fab' отличается от Fab тем, что он дополнительно включает шарнирную область, включающую по меньшей мере один остаток цистеина на С-конце домена CH1 тяжелой цепи.

F(ab')2 создается дисульфидной связью между остатками цистеина в шарнирной области Fab'.

Fv представляет собой минимальный фрагмент антитела, имеющий только вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, рекомбинантная технология получения Fv раскрыта в международных публикациях PCT, таких как WO 88/10649, WO 88/106630, WO 88/07085, WO 88/07086 и WO 88/09344.

Двухцепочечный Fv представляет собой фрагмент, в котором вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи связаны нековалентной связью, а одноцепочечный Fv (scFv) представляет собой фрагмент, в котором вариабельная область тяжелой цепи цепь и вариабельная область легкой цепи обычно связаны ковалентной связью через пептидный линкер между ними или непосредственно связаны на С-конце, образуя димерообразную структуру, такую как двухцепочечный Fv.

Такие фрагменты антител могут быть получены с применением протеаз (например, Fab может быть получен путем рестрикционного расщепления всего антитела папаином, а фрагмент F(ab')2 может быть получен путем рестрикционного расщепления всего антитела пепсином) или способом рекомбинантных ДНК.

В одном из воплощений настоящего изобретения константная область тяжелой цепи антитела может быть выбрана из изотипов гамма (γ), мю (μ), альфа (α), дельта (δ) и эпсилон (ε). Например, константной областью может быть гамма 1 (IgG1), гамма 3 (IgG3) или гамма 4 (IgG4). Константная область легкой цепи может представлять собой каппу или лямбду.

В качестве природных или искусственных лигандов рецептора OX40 - OX40L для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы, например, лиганды рецептора OX40 - OX40L, раскрытые в Short-Term Local Expression of a PD-L1 Blocking Antibody from a Self-Replicating RNA Vector Induces Potent Antitumor Responses. Ballesteros-Briones MC, Martisova E, Casales E, Silva-Pilipich N, Buñuales M, Galindo J, Mancheño U, Gorraiz M, Lasarte JJ, Kochan G, Escors D, Sanchez-Paulete AR, Melero I, Prieto J, Hernandez-Alcoceba R, Hervas-Stubbs S, Smerdou C. Mol Ther. 2019 Nov 6;27(11):1892-1905. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.09.016. Epub 2019 Sep 16. PMID: 31563534; Regulation of T cell activation in vitro and in vivo by targeting the OX40-OX40 ligand interaction: amelioration of ongoing inflammatory bowel disease with an OX40-IgG fusion protein, but not with an OX40 ligand-IgG fusion protein. Higgins LM, McDonald SA, Whittle N, Crockett N, Shields JG, MacDonald TT. J Immunol. 1999 Jan 1;162(1):486-93. PMID: 9886424 Free article; Anti-CD73 and anti-OX40 immunotherapy coupled with a novel biocompatible enzyme prodrug system for the treatment of recurrent, metastatic ovarian cancer. Virani NA, Thavathiru E, McKernan P, Moore K, Benbrook DM, Harrison RG. Cancer Lett. 2018 Jul 1;425:174-182. doi: 10.1016/j.canlet.2018.03.027. Epub 2018 Mar 21. PMID: 29574275; Blockade of OX40/OX40 ligand to decrease cytokine messenger RNA expression in acute renal allograft rejection in vitro. Wang YL, Li G, Fu YX, Wang H, Shen ZY. Transplant Proc. 2013 Jul-Aug;45(6):2565-8. doi: 10.1016/j.transproceed.2013.03.038. PMID: 23953582; IL-15 controls T cell functions through its influence on CD30 and OX40 antigens in Celiac Disease. Periolo N, Guillén L, Arruvito ML, Alegre NS, Niveloni SI, Hwang JH, Bai JC, Cherñavsky AC. Cytokine. 2014 May;67(1):44-51. doi: 10.1016/j.cyto.2014.01.004. Epub 2014 Mar 14. PMID: 24680481; Requirements for the functional expression of OX40 ligand on human activated CD4+ and CD8+ T cells. Kondo K, Okuma K, Tanaka R, Zhang LF, Kodama A, Takahashi Y, Yamamoto N, Ansari AA, Tanaka Y. Hum Immunol. 2007 Jul; 68(7):563-71. doi: 10.1016/j.humimm.2007.03.012. Epub 2007 Apr 13. PMID: 17584577; Molecular transfer of CD40 and OX40 ligands to leukemic human B cells induces expansion of autologous tumor-reactive cytotoxic T lymphocytes. Biagi E, Dotti G, Yvon E, Lee E, Pule M, Vigouroux S, Gottschalk S, Popat U, Rousseau R, Brenner M. Blood. 2005 Mar 15;105(6):2436-42. doi: 10.1182/blood-2004-07-2556. Epub 2004 Nov 9. PMID: 15536147; Fc-mOX40L fusion protein produces complete remission and enhanced survival in 2 murine tumor models. Sadun RE, Hsu WE, Zhang N, Nien YC, Bergfeld SA, Sabzevari H, Lutsiak ME, Khawli L, Hu P, Epstein AL. J Immunother. 2008 Apr;31(3):235-45. doi: 10.1097/CJI.0b013e31816a88e0. PMID: 18317364.

Агонист рецептора OX40 в соответствии с настоящим изобретением может вводиться как отдельно, так и совместно с другими средствами для лечения тяжелого течения COVID-19, которые необязательно могут быть другими агонистами рецептора OX40 или обладать иной биологической активностью, полезной для лечения COVID-19.

Например, антитело PF-8600 в соответствии с настоящим изобретением может вводится как отдельно, так и совместно с другими моноклональными антителами, испытываемыми для лечения тяжелого течения COVID-19, которые необязательно могут быть агонистами рецептора OX40 или обладать иной биологической активностью, полезной для лечения COVID-19.

Предпочтительно в соответствии с настоящим изобретением антитело PF-8600 может вводиться совместно с утомилумабом (PF-05082566), агонистическим моноклональным антителом к рецептору суперсемейства фактора некроза опухолей 4-1BB, поскольку оба рецептора играют ключевую роль в выживании, пролиферации и активации T клеток, что может быть полезно для лечения COVID-19. Комбинация антитела PF-8600 и утомилумаба испытывается в настоящее время для лечения больных с онкологическими заболеваниями.

В целом и общем в соответствии настоящим изобретением при совместном использовании агониста рецептора OX40 с по меньшей мере одним другим средством для облегчения, лечения или профилактики тяжелого течения COVID-19 агонист рецептора OX40 и по меньшей мере одно другое средство для лечения тяжелого течения COVID-19 вводят либо последовательно, либо одновременно.

Например, антитело PF-8600 в соответствии с настоящим изобретением может вводиться в комбинации с антителом PF-05082566, так, как описано в WO2017130076A1, 03.08.2017.

При одновременном введении указанные антитела могут быть введены посредством одной и той же фармацевтической композиции, содержащей указанные антитела.

Для осуществления настоящего изобретения лекарственное средство, воздействующее на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, может быть введено индивиду любым подходящим способом ведения лекарственного средства, известным в данной области техники.

В определенных воплощениях настоящего изобретения лекарственное средство, воздействующее на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, может быть введено индивиду любым подходящим энтеральным или парентеральным путем введения.

Под энтеральным путем введения в соответствии с настоящим изобретением понимается введение через любую часть желудочно-кишечного тракта. Примеры энтеральных путей включают пероральный, слизистый, буккальный и ректальный путь или внутрижелудочный путь.

Под парентеральным путем введения понимается введение, отличное от энтерального. Примеры парентеральных путей введения включают внутрилёгочное, внутривенное, внутримышечное, внутрикожное, внутрибрюшинное, внутрипузырное, внутриартериальное, интратекальное, внутриглазничное, внутрисердечное, транстрахеальное, внутрисуставное, субарахноидальное, интраспинальное, эпидуральное, внутригрудинное и подкожное введение.

Подходящий путь и подходящий способ введения могут варьироваться в зависимости от ряда факторов, таких как конкретное лекарственное средство, воздействующее на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, желаемая скорость абсорбции, конкретные используемые композиция и лекарственная форма, состояние индивида, и могут быть легко выбраны специалистом в данной области.

Специалистам в данном области техники хорошо известна не только методика каждого из указанных способов введения лекарственного средства, но и подходящие для таких способов введения лекарственные формы и композиции, а также способы их получения.

Для обеспечения лекарственного средства, воздействующего на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, в лекарственной форме, подходящей для выбранного способа введения, указанное лекарственное средство предварительно может быть обеспечено в виде подходящей фармацевтической композиции, например, путем смешивания активного начала, т.е. агониста рецептора OX40, с соответствующими фармацевтически приемлемыми веществами для приготовления фармацевтических композиций.

Качественный и количественный состав фармацевтической композиции, представляющей собой лекарственное средство, воздействующее на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, и способы приготовления таких композиций зависят не только от выбранного способа введения, но и от ряда других параметров, включая, без ограничения указанным, физико-химические и фармацевтические свойства активного начала, воздействующего на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, тяжесть заболевания, режима введения и дозировки.

Фармацевтическая композиция для использования в соответствии с настоящим изобретением может принимать любую из ряда различных лекарственных форм, которые можно применять для лечения человека или животного. Так, например, она может быть в форме порошка, концентрата, раствора, таблетки, капсулы, мази, крема, геля, аэрозоля, спрея, трансдермального пластыря, суспензии.

Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой любое известное соединение или комбинацию известных соединений, которые известны специалистам в данной области техники как полезные при изготовлении фармацевтических композиций. Носитель может представлять собой связующее, покрытие, разрыхлитель, наполнитель или разбавитель, консервант (например, антиоксидант, антибактериальный или противогрибковый агент), подсластитель, агент, замедляющий абсорбцию, смачивающий агент, эмульгирующий агент, буфер и т.п. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых носителей включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.), декстрозу, растительные масла (такие как оливковое масло), физиологический раствор, буфер, забуференный физиологический раствор и изотонические агенты, такие как сахара, многоатомные спирты, сорбит и хлорид натрия.

Следует понимать, что носитель фармацевтической композиции должен быть переносимым индивидом, у которого её применяют.

В одном воплощении настоящего изобретения фармацевтически приемлемый носитель может быть твердым, и фармацевтическая композиция может быть выполнена в твердой форме. Примеры твердых лекарственных форм включают таблетку, пилюлю, капсулу, микрокапсулу и порошок.

В другом воплощении настоящего изобретения фармацевтически приемлемый носитель может быть жидкостью, и фармацевтическая композиция может быть представлена в форме раствора, суспензии, эмульсии, микроэмульсии, липосом, дисперсии или иной жидкой форме, известной специалисту в данной области техники.

Жидкие фармацевтические композиции по изобретению, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, можно применять, например, с помощью внутримышечной, интратекальной, эпидуральной, интраперитонеальной, внутривенной и подкожной инъекции.

Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде стерильной твердой композиции, которую можно растворять или суспендировать перед введением с использованием стерильной воды, физиологического раствора или другой подходящей стерильной среды для инъекций.

Стерильные растворы можно приготовить путем включения агониста рецептора OX40, например, такого как антитело, в необходимом количестве в соответствующий носитель с последующей стерилизационной микрофильтрацией. Обычно дисперсии готовят путем включения антитела в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие носители. В случае стерильных порошков для приготовления стерильной жидкости способы приготовления включают вакуумную сушку и лиофилизацию.

Относительное количество агониста рецептора OX40, включенного в фармацевтическую композицию в качестве активного начала в соответствии с настоящим изобретением, будет варьироваться в зависимости от ряда факторов, таких как конкретная молекула, используемая в качестве агониста рецептора OX40, используемые носители, лекарственная форма и желаемая динамика высвобождения.

Количество агониста рецептора OX40 в лекарственной форме для введения разовой дозы должно быть таким, чтобы оказывать терапевтический эффект.

Терапевтически эффективное количество агониста рецептора OX40 зависит от ряда параметров, включая величину агностической активности вещества, используемого в качестве агониста рецептора OX40, возраста и пола индивида, тяжести заболевания, наличия сопутствующих заболеваний и других факторов, которые в данной области техники принято учитывать при определении терапевтически эффективной дозы лекарственного средства.

Когда агонист рецептора OX40 представляет собой антитело PF-8600, его в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно вводят каждые две недели в дозе, выбранной из группы, состоящей из 0,01 мг/кг, 0,03 мг/кг, 0,1 мг/кг, 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 1,5 мг/кг, 3 мг/кг, 5 мг/кг и 10 мг/кг, что соответствует дозировкам и режимам, предлагаемым для использования при лечения рака с помощью указанного антитела. Также могут быть использованы другие известные режимы и дозировки этого антитела, подходящие для лечения рака, поскольку они в полной мере являются безопасными и эффективными для применения в соответствии с настоящим изобретением.

Обычно количество агониста рецептора OX40 в лекарственной форме будет находиться в диапазоне от примерно 0,01 процента до примерно 99 процентов, от примерно 0,1 процента до примерно 70 процентов или от примерно 1 процента до примерно 30 процентов по отношению к общей массе лекарственной формы.

В дополнение к агонисту рецептора OX40 в фармацевтическую композицию по изобретению могут быть включены одно или несколько дополнительных терапевтических средств для лечения тяжелого течения заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, которые необязательно могут быть другими агонистами рецептора OX40 или обладать иной биологической активностью, полезной для лечения заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2.

Например, фармацевтическая композиция по изобретению, содержащая антитело PF-8600, может дополнительно включать по меньшей мере одно другое моноклональное антитело, испытываемое для лечения тяжелого течения заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, которое необязательно может быть агонистом рецептора OX40 или обладать иной биологической активностью, полезной для лечения заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2.

Предпочтительно в соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция по изобретению, содержащая антитело PF-8600, дополнительно содержит утомилумаб (PF-05082566).

Подходящее количество дополнительного терапевтического средства для включения в композицию по изобретению может быть легко выбрано специалистом в данной области и будет варьироваться в зависимости от ряда факторов, таких как конкретное используемое дополнительное терапевтическое средство, конкретные используемые носители, выбранная лекарственная форма и желаемая динамика высвобождения.

Количество дополнительного терапевтического средства, включенного в лекарственную форму для введения разовой дозы, обычно будет таким количеством, которое оказывает терапевтический эффект.

Лекарственное средство, воздействующее на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, как оно определено выше в данном документе, т.е. представляющее собой или содержащее агонист рецептора OX40, в соответствии со способом воздействия на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, как он определен выше в данном документе, может быть применено для облегчения, лечения или профилактики тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2, у этого индивида или для получения или производства медикамента для облегчения, лечения или профилактики тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием коронавирусом SARS-CoV-2. Причем указанный медикамент может быть получен или произведен с учетом приведенных выше в данном документе руководств по получению фармацевтических композиций и лекарственных форм, содержащих агонист рецептора OX40, а также с использованием известных в данной области техники способов получения фармацевтических композиций и лекарственных форм.

В одном из предпочтительных воплощений настоящего изобретения таким лекарственным средством является антитело PF-8600, или его антигенсвязывающий фрагмент, или фармацевтическая композиция, содержащая указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, поскольку, как установлено авторами настоящего изобретения, антитело PF-8600 может оказывать определенное выше в данном документе воздействие на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2.

Соответственно, антитело PF-8600, или его антигенсвязывающий фрагмент, или фармацевтическая композиция, содержащая указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент является одним из наиболее предпочтительных средств для применения для воздействия на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, как оно определено в данном документе выше.

Использование настоящего изобретения особенно полезно у пациентов с неадекватным иммунным ответом на инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2, определенным выше в данном документе, для генерации адекватного иммунного ответа, где под генерацией адекватного иммунного ответа в соответствии с настоящим изобретением понимают по меньшей мере одно из следующего:

- стимуляцию СD8+ Т лимфоцитов памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, и повышение их активности в отношении антигенов SARS-CoV-2;

- снижение уровня апоптоза этих лимфоцитов;

- снижение уровня смерти этих лимфоцитов;

- индукцию повышения активности этих лимфоцитов в отношении антигенов SARS-CoV-2;

- повышение миграции этих лимфоцитов к источнику продукции антигенов, т.е. к тканям пораженным вирусом SARS-CoV-2;

- снижение способности этих лимфоцитов активировать апоптоз в высокоавидных к вирусу SARS-CoV-2 лимфоцитах;

- снижение способности этих лимфоцитов инициировать гибель высокоавидных к вирусу SARS-CoV-2 лимфоцитов;

- стимулирование разрушения клеток, пораженных вирусом SARS-CoV-2;

- повышение эффективности элиминации вируса SARS-CoV-2.

В этом воплощении настоящего изобретения индивиду, как он определен выше в данном документе, в соответствии со способом или применением по изобретению, направленными на коррекцию неадекватного ответа и генерацию адекватного ответа у пациентов с неадекватным иммунным ответом на инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2, может быть введено эффективное количество лекарственного средства, воздействующего на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, как оно определено выше в данном документе, т.е. представляющее собой или содержащее агонист рецептора OX40, как он определен выше в данном документе.

Указанное эффективное количество должно быть достаточным для коррекции неадекватного иммунного ответа на инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2 и для генерации адекватного иммунного ответа, как определено в данном документе выше.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения указанное эффективное количество соответствует эффективному количеству, необходимому для воздействия на СD8+ Т лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированным у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, как оно определено выше в данном документе.

В соответствии с данным воплощением изобретения, подходящие пути введения, лекарственные формы, фармацевтические композиции, режимы и дозы для применения у пациентов с неадекватным иммунным ответом на инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2, предпочтительно являются такими, как описано выше в данном документе.

Далее представлены примеры, которые предназначены для облегчения понимания сущности данного изобретения, но не для ограничения настоящего изобретения, поскольку исходя из раскрытия настоящего изобретения специалисту будут очевидны различные его воплощения, прямо не описанные в настоящем документе, но подразумеваемые и охватываемые в формуле изобретения с учетом сведений, известных в данной области техники и обычных навыков специалиста.

Пример 1

Композиция, содержащая моноклональное антитело, являющееся агонистом рецептора OX40, для использования в соответствии с настоящим изобретением может быть получена в соответствии с RU2518278C2, 10.06.2014, и может иметь любой состав из представленных в таблице 1

Номер состава рН моноклональное антитело, являющееся агонистом рецептора OX40 (мг/мл) Гистидин мM Трегалоза (мг/мл) PS20 (мг/мл) Метионин (мг/мл) ЭДТА (мг/мл) 1 6,0 50 10 84 0,1 - - 2 6,0 50 10 84 0,1 - 0,05 3 6,0 50 10 84 0,1 0,1 - 4 6,0 50 10 84 0,1 0,1 0,05 5 6,0 10 10 84 0,1 0,1 0,05

Пример 2

В соответствии с настоящим изобретением пациенту с тяжелым течением заболевания, вызванного инфицированием вирусом SARS-CoV-2, вводят моноклональное антитело PF-04518600, в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами (как описано, например, в WO2017130076A1) в дозе от 0.3 до 3 мг/кг внутривенно 1 раз в две недели, поскольку показано, что такие дозы препарата и режим введения удовлетворительно переносятся и приводят к значимому повышению экспрессии рецептора ОХ40 и других функциональных маркеров Т-лимфоцитов (Hamid, S. Hu-Lieskovan, W. Ros, A. Diab, A.B. El-Khoueiry, J.A. Thompson, F.A. Eskens, J.-P. Spano, E. Angevin, N.A. Rizvi, J.S. Wasser, P.A. Ott, A. Chiappori, T. Joh, H.I. Krupka, S. Potluri, X. Wang, B.J. Ganguli, J. Chou, T. Doi Open ArchiveDOI:https://doi.org/10.1093/annonc/mdy288.057).

Поскольку ведущим путем формирования тяжелого течения COVID-19 является реакция иммунной системы на вирус SARS-CoV-2, обусловленная иммунологической памятью к предшествующим коронавирусным инфекциям, вызванным коронавирусами, отличными от коронавируса SARS-CoV-2, ее негативные проявления могут быть устранены у пациента путем стимуляции рецептора OX40 (CD134) моноклональным антителом PF-04518600.

Хотя осуществление настоящего изобретения продемонстрировано на примере применения моноклонального антитела PF-04518600, с учетом раскрытых в настоящем документе сведений специалисту будет очевидно, что в качестве агонистов рецептора OX40 для лечения или профилактики тяжелого течения заболевания, вызванного инфицированием вирусом SARS-CoV-2, могут быть использованы другие естественные или искусственные агонисты рецептора OX40.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к применению лекарственного средства, воздействующего на CD8+ T-лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2, у индивида, где указанные CD8+ Т-лимфоциты активированы у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, для коррекции неадекватного иммунного ответа на инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2, у указанного индивида или для генерации адекватного иммунного ответа на указанное инфицирование у указанного индивида. Применение лекарственного средства, воздействующего на CD8+ Т-лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2, у индивида, где указанные CD8+ Т-лимфоциты активированы у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, для коррекции неадекватного иммунного ответа на инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2, у указанного индивида или для генерации адекватного иммунного ответа на указанное инфицирование у указанного индивида, где воздействие на CD8+ Т-лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированные у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, включает одно из следующего: стимуляцию этих лимфоцитов и повышение их активности в отношении антигенов SARS-CoV-2; снижение уровня апоптоза этих лимфоцитов; снижение уровня смерти этих лимфоцитов; индукцию повышения активности этих лимфоцитов в отношении антигенов SARS-CoV-2; повышение миграции этих лимфоцитов к источнику продукции антигенов, т.е. к тканям, пораженным вирусом SARS-CoV-2; снижение способности этих лимфоцитов активировать апоптоз в высокоавидных к вирусу SARS-CoV-2 лимфоцитах; снижение способности этих лимфоцитов инициировать гибель высокоавидных к вирусу SARS-CoV-2 лимфоцитов; стимулирование разрушения клеток, пораженных вирусом SARS-CoV-2; повышение эффективности элиминации вируса SARS-CoV-2, где неадекватным иммунным ответом является иммунный ответ, который обусловлен или заключается в стимулировании пролиферации у этого индивида CD8+ Т-лимфоцитов к предшествующим коронавирусам, характеризующимся сниженной авидностью к коронавирусу SARS-CoV-2, повышенным уровнем собственного апоптоза и стимулирующей активностью в отношении апоптоза высокоавидных CD8+ Т-лимфоцитов. Указанное изобретение позволяет восстановить функциональную активность CD8+ T-лимфоцитов памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям, характеризующимся сниженной авидностью к антигенам SARS-CoV-2, в отношении антигенов указанного вируса, представленных пораженными вирусом клетками, подавить неадекватную иммунную реакцию индивида при инфицировании SARS-CoV-2, обусловленную активацией пролиферации CD8+ T-лимфоцитов памяти к предшествующим коронавирусным инфекциям при инфицировании SARS-CoV-2 у индивида и проявляющуюся повышенным апоптозом и гибелью таких лимфоцитов, а также высокоавидных CD8+ T-лимфоцитов, ведущих к развитию лимфопении, восстановить генерацию адекватного иммунного ответа у больных при инфицировании SARS-CoV-2 с тяжелым течением инфекционного процесса, повысить эффективность лечения заболевания, вызванного инфицированием SARS-CoV-2, снизить смертность при тяжелом течении COVID-19. 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 2 пр.

1. Применение лекарственного средства, воздействующего на CD8+ Т-лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2, у индивида, где указанные CD8+ Т-лимфоциты активированы у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, для коррекции неадекватного иммунного ответа на инфицирование коронавирусом SARS-CoV-2, у указанного индивида или для генерации адекватного иммунного ответа на указанное инфицирование у указанного индивида,

где воздействие на CD8+ Т-лимфоциты памяти к коронавирусным инфекциям, предшествовавшим инфекции коронавирусом SARS-CoV-2 у индивида, активированные у указанного индивида при инфицировании его коронавирусом SARS-CoV-2, включает одно из следующего:

- стимуляцию этих лимфоцитов и повышение их активности в отношении антигенов SARS-CoV-2;

- снижение уровня апоптоза этих лимфоцитов;

- снижение уровня смерти этих лимфоцитов;

- индукцию повышения активности этих лимфоцитов в отношении антигенов SARS-CoV-2;

- повышение миграции этих лимфоцитов к источнику продукции антигенов, т.е. к тканям, пораженным вирусом SARS-CoV-2;

- снижение способности этих лимфоцитов активировать апоптоз в высокоавидных к вирусу SARS-CoV-2 лимфоцитах;

- снижение способности этих лимфоцитов инициировать гибель высокоавидных к вирусу SARS-CoV-2 лимфоцитов;

- стимулирование разрушения клеток, пораженных вирусом SARS-CoV-2;

- повышение эффективности элиминации вируса SARS-CoV-2,

где неадекватным иммунным ответом является иммунный ответ, который обусловлен или заключается в стимулировании пролиферации у этого индивида CD8+ Т-лимфоцитов к предшествующим коронавирусам, характеризующимся сниженной авидностью к коронавирусу SARS-CoV-2, повышенным уровнем собственного апоптоза и стимулирующей активностью в отношении апоптоза высокоавидных CD8+ Т-лимфоцитов.

2. Применение по п. 1, где указанное лекарственное средство является агонистом рецептора ОХ40.

3. Применение по п. 2, в котором агонистом рецептора ОХ40 является антитело PF-04518600.

4. Применение по любому из пп. 1-3, согласно которому лекарственное средство применяют совместно с другим терапевтическим средством, полезным для лечения тяжелого течения заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, или указанное лекарственное средство дополнительно содержит указанное другое терапевтическое средство, полезное для лечения тяжелого течения заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2.

5. Применение по п. 4, в котором указанное другое терапевтическое средство, полезное для лечения тяжелого течения заболевания, вызванного инфекцией коронавирусом SARS-CoV-2, представляет собой утомилумаб (PF-05082566).