Перекрестная ссылка на родственные заявки
[0001] В данной заявке заявлен приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/500410, поданной 2 мая 2017 года, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Область техники
[0002] Данное изобретение относится к ингибиторам mTOR. В частности, варианты реализации изобретения относятся к соединениям и композициям, ингибирующим mTOR, к способам лечения заболеваний, опосредованных mTOR, и к способам синтеза указанных соединений.
Уровень техники
[0003] Мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) представляет собой серин-треонинкиназу, подобную липидкиназам семейства фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). mTOR существует в двух комплексах, mTORC1 и mTORC2, которые имеют различное управление, характеризуются различной специфичностью к субстратам и по-разному восприимчивы к рапамицину. mTORC1 интегрирует сигналы от рецепторов фактора роста с клеточным пищевым статусом и регулирует уровень кэп-зависимой трансляции мРНК посредством изменения активности ключевых трансляционных компонентов, таких как кэп-связывающий белок и онкоген eIF4E.
[0004] Передача сигналов mTOR становится все более понятной. Особенно информативна различная фармакология ингибиторов mTOR. В настоящее время понятно, что первый описанный ингибитор mTOR, рапамицин, является неполным ингибитором mTORC1. Рапамицин является селективным ингибитором mTORC1 посредством связывания с рапамицин-связывающим (FRB) доменом FK506 киназы mTOR с помощью связывающего белка FK506 12 (FKBP12). Домен FRB mTOR доступен в комплексе mTORC1, но в меньшей степени в комплексе mTORC2. Интересно, что сила ингибирующего действия против последующих субстратов mTORC1 при лечении рапамицином, как известно, различна среди субстратов mTORC1. Например, рапамицин эффективно ингибирует фосфорилирование субстрата mTORC1 S6K и косвенно фосфорилирование последующего рибосомного белка S6, который регулирует рибосомный биогенез. С другой стороны, рапамицин демонстрирует лишь частичную ингибирующую активность против фосфорилирования 4E-BP1, главного регулятора eIF4E, который регулирует инициацию кэп-зависимой трансляции. Поэтому интерес представляют собой более полные ингибиторы передачи сигналов mTORC1.
[0005] Описан второй класс ингибиторов «АТФ-сайта» киназы mTOR. Данный класс ингибиторов mTOR упоминается как asTORi (ингибитор TOR сайта АТФ). Такие молекулы конкурируют с АТФ, субстратом для реакции киназы, в активном сайте киназы mTOR (и, следовательно, также являются ингибиторами активного сайта mTOR). В результате такие молекулы ингибируют дальнейшее фосфорилирование более широкого ряда субстратов.
[0006] Несмотря на то, что ингибирование mTOR может оказывать эффект блокирования фосфорилирования 4E-BP1, такие агенты могут также ингибировать mTORC2, что приводит к блокированию активации Akt вследствие ингибирования фосфорилирования Akt S473.
[0007] В данном документе описаны, inter alia, ингибиторы mTORC1.
Сущность изобретения
[0008] Данное изобретение относится к соединениям, способным ингибировать активность mTOR. В данном изобретении дополнительно предложен способ получения соединений по данному изобретению, фармацевтических препаратов, содержащих такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций при сдерживании развития заболеваний или расстройств, опосредованных mTOR.
[0009] В данном изобретении предложены соединения Формулы I-X:
(I-X)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где:
R16 выбран из R1, R2, H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и 
, где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 выбран из =N-R1, =N-R2, =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 выбран из R1, R2,-OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2, -OS(O)2N(R3)2 и N(R3)S(O)2OR3;
R32 выбран из =N-R1, =N-R2, H, =O, -OR3, =N-OR3, =N-NHR3 и N(R3)2;
R40 выбран из R1, R2, -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, 
, 
, 
и 
;
причем указанное соединение содержит один R1 или один R2;
R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой -A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3; и
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
причем арилен, гетероарилен и гетероциклилен необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена, гидроксила, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)2, -N(R3)2 и алкила, замещенного группой -N(R3)2;
L1 выбран из
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
,
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
;
при этом связь в триазоле с переменным положением находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
;
B1 выбран из 
NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-арилен-C(O) -, где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, -C(O)(C1-C6)алкил, -C(O)NH-арил или -C(S)NH-арил, причем алкил является незамещенным или замещен -COOH, (C6-C10)арилом или -OH;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN, -C(O)NR3-гетероарилом или -C(O)NR3-гетероциклилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый n независимо представляет собой число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой число от нуля до 30; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4;
при условии, что если R40 представляет собой R1, где R1 представляет собой -A-L1-B; L1 представляет собой 
; B представляет собой ; и B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-; то A не представляет собой -O(CH2)2-O(CH2)-.
[0010] В данном изобретении предложены соединения Формулы I-Xa:
(I-Xa)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где:
R16 выбран из R1, R2, H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 выбран из =N-R1, =N-R2, =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 выбран из R1, R2,-OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2, -OS(O)2N(R3)2 и N(R3)S(O)2OR3;
R32 выбран из =N-R1, =N-R2, H, =O, -OR3, =N-OR3, =N-NHR3 и N(R3)2;
R40 выбран из R1, R2, -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , и ;
причем указанное соединение содержит один R1 или один R2;
R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой -A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3; и
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
причем арилен, гетероарилен и гетероциклилен необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена, гидроксила, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)2, -N(R3)2 и алкила, замещенного группой -N(R3)2;
L1 выбран из
, , ,
, ,, ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , , , , , , , и ,
при этом связь в триазоле с переменным положением находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
,
, , , , 
, , 
, 
и NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-арилен-C(O) -, где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, -C(O)(C1-C6)алкил, -C(O)NH-арил или -C(S)NH-арил, причем алкил является незамещенным или замещен -COOH, (C6-C10)арилом или -OH;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN, -C(O)NR3-гетероарилом или -C(O)NR3-гетероциклилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый n независимо представляет собой число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой число от нуля до 30; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4;
при условии, что если R40 представляет собой R1, где R1 представляет собой -A-L1-B; L1 представляет собой ; B представляет собой ; и B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-; то A не представляет собой -O(CH2)2-O(CH2)-.
[0011] В данном изобретении предложены соединения Формулы I:
(I)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где:
R16 выбран из R1, R2, H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 выбран из =N-R1, =N-R2, =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 выбран из R1, R2,-OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2, -OS(O)2N(R3)2 и N(R3)S(O)2OR3;
R32 выбран из =N-R1, =N-R2, H, =O, -OR3 и =N-OR3;
R40 выбран из R1, R2, -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , и ;
причем указанное соединение содержит один R1 или один R2;
R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой -A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3; и
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
причем арилен, гетероарилен и гетероциклилен необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
L1 выбран из
, , , , ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , и ;
при этом связь в триазоле с переменным положением находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-,
гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
,
, , . , 
и , где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4;
при условии, что если R40 представляет собой R1, где R1 представляет собой -A-L1-B; L1 представляет собой ; B представляет собой ; и B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-; то A не представляет собой -O(CH2)2-O(CH2)-.
[0012] В данном изобретении предложены соединения Формулы (Ia):
(Ia)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где:
R16 представляет собой R1 или R2;
R26 выбран из =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 выбран из -OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2, -OS(O)2N(R3)2 и N(R3)S(O)2OR3;
R32 выбран из H, =O, -OR3 и =N-OR3;
R40 выбран из -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , и ;
где R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3;
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
причем арилен, гетероарилен и гетероциклилен необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
L1 выбран из
, , , , ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , и ;
при этом связь в триазоле с переменным положением находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
,
, , . , 
и , где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой целое число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой целое число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой целое число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой целое число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4.
[0013] В данном изобретении предложены соединения Формулы (Ib):
(Ib)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где:
R16 выбран из H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 представляет собой =N-R1 или =N-R2;
R28 выбран из -OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2, -OS(O)2N(R3)2 и N(R3)S(O)2OR3;
R32 выбран из H, =O, -OR3 и =N-OR3;
R40 выбран из -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , и ;
где R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3;
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
причем арилен, гетероарилен и гетероциклилен необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
L1 выбран из
, , , , ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , и ;
при этом связь в триазоле с переменным положением находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-,
гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
,
, , . , 
и , где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой целое число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой целое число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой целое число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой целое число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4.
[0014] В данном изобретении предложены соединения Формулы (Ic):
(Ic)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где:
R16 выбран из H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 выбран из =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 представляет собой R1 или R2;
R32 выбран из H, =O, -OR3 и =N-OR3;
R40 выбран из -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , и ;
причем указанное соединение содержит один R1 или один R2;
где R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3;
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
причем арилен, гетероарилен и гетероциклилен необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
L1 выбран из
, , , , ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , и ;
при этом связь в триазоле с переменным положением находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
,
, , . , 
и , где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой целое число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой целое число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой целое число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой целое число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4.
[0015] В данном изобретении предложены соединения Формулы (Id):
(Id)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где:
R16 выбран из H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 выбран из =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 выбран из -OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2, -OS(O)2N(R3)2 и N(R3)S(O)2OR3;
R32 представляет собой =N-R1 или R2;
R40 выбран из -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , и ;
где R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3;
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
причем арилен, гетероарилен и гетероциклилен необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
L1 выбран из
, , , , ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , и ;
при этом связь в триазоле с переменным положением находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
,
, , . , 
и , где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой целое число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой целое число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой целое число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой целое число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4.
[0016] В данном изобретении предложены соединения Формулы (Ie):
(Ie)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где:
R16 выбран из H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 выбран из =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 выбран из -OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2, -OS(O)2N(R3)2 и N(R3)S(O)2OR3;
R32 выбран из H, =O, -OR3 и =N-OR3;
R40 представляет собой R1 или R2;
где R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3;
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
причем арилен, гетероарилен и гетероциклилен необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
L1 выбран из
, , , , ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , и ;
при этом связь в триазоле с переменным положением находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
,
, , . , 
и , где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой целое число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой целое число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой целое число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой целое число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4;
при условии, что если R40 представляет собой R1, где R1 представляет собой -A-L1-B; L1 представляет собой ; B представляет собой ; и B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-; то A не представляет собой -O(CH2)2-O(CH2)-.
[0017] В данном изобретении предложен способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, включающий введение субъекту, страдающему или предрасположенному к развитию заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, терапевтически эффективного количества одного или более описанных соединений. В данном изобретении предложен способ предупреждения заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, включающий введение субъекту, страдающему или предрасположенному к развитию заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, терапевтически эффективного количества одного или более описанных соединений. В данном изобретении предложен способ снижения риска заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, включающий введение субъекту, страдающему или предрасположенному к развитию заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, терапевтически эффективного количества одного или более описанных соединений.
[0018] Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение Формулы I (включая соединения Формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie или If) или Формулы I-X (включая соединения Формул I-Xa), или Формулы Ia-X, Ib-X, Ic-X, Id-X или Ie-X, или фармацевтически приемлемые соли и таутомеры любых вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно содержать вспомогательное вещество, разбавитель или поверхностно-активное вещество. Предложенная фармацевтическая композиция может быть эффективна для лечения, предупреждения или снижения риска заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, заболевания, опосредованного mTOR, у субъекта, нуждающегося в этом.
[0019] Другой аспект данного изобретения относится к соединению Формулы I (включая соединения Формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie или If) или Формулы I-X (включая соединения Формулы I-Xa), или Формулы Ia-X, Ib-X, Ic-X, Id-X или Ie-X, или к фармацевтически приемлемым солям и таутомерам любых вышеуказанных соединений для применения при лечении, предупреждении или снижении риска заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, заболевания, опосредованного mTOR, у субъекта, нуждающегося в этом.
[0020] Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения Формулы I (включая соединения Формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie или If) или Формулы I-X (включая соединения Формулы I-Xa), или Формулы Ia-X, Ib-X, Ic-X, Id-X или Ie-X, или фармацевтически приемлемых солей и таутомеров любых вышеуказанных соединений в производстве лекарственного средства для лечения, предупреждения или снижения риска заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, заболевания, опосредованного mTOR, у субъекта, нуждающегося в этом.
[0021] В данном изобретении также предложены соединения, пригодные для ингибирования mTOR.
Подробное описание изобретения
[0022] Данное изобретение относится к ингибиторам mTOR. В частности, варианты реализации изобретения относятся к соединениям и композициям, ингибирующим mTOR, к способам лечения заболеваний, опосредованных mTOR, и к способам синтеза указанных соединений.
[0023] Детали данного изобретения изложены далее в сопроводительном описании, приведенном ниже. Несмотря на то, что при практическом осуществлении или испытании данного изобретения можно использовать способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данном документе, далее описаны иллюстративные способы и материалы. Другие особенности, объекты и преимущества данного изобретения являются понятными из описания и формулы изобретения. В описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа также могут включать формы множественного числа, если из контекста очевидно не следует иное. Если не определено иное, все технические и научные термины, использованные в данном документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится данное изобретение. Все патенты и публикации, упомянутые в данном описании, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Термины
[0024] Термины в единственном числе использованы в данном описании и могут относиться к одному или более (т.е. к по меньшей мере одному) грамматическому объекту описания. Например, «элемент» может означать один элемент или более одного элемента.
[0025] Термин «и/или» использован в данном описании и может означать либо «и», либо «или», если не указано иное.
[0026] Термин «алкил», отдельно или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейную (т.е. неразветвленную) или разветвленную нециклическую углеродную цепь (или атом углерода) или их комбинацию, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать ди- и поливалентные радикалы, имеющие указанное количество атомов углерода (т.е. C1-C10 означает от одного до десяти атомов углерода). Примеры насыщенных углеводородных радикалов могут включать, но не ограничиваются ими, группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, (циклогексил)метил, гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и т.п. Ненасыщенная алкильная группа представляет собой алкильную группу, содержащую одну или более двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп могут включать, но не ограничиваются ими, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры.
[0027] Термин «алкилен», отдельно или как часть другого заместителя, может означать, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила. Как правило, алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, например, группы, содержащие 10 или менее атомов углерода.
[0028] Термин «алкенил» может означать алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, и которая может быть линейной или разветвленной, содержащей от около 2 до около 6 атомов углерода в цепи. Некоторые алкенильные группы содержат от 2 до около 4 атомов углерода в цепи. Разветвленная может означать, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкенильной цепи. Иллюстративные алкенильные группы могут включать этенил, пропенил, н-бутенил и изо-бутенил. C2-C6 алкенильная группа представляет собой алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода.
[0029] Термин «алкенилен», отдельно или как часть другого заместителя, может означать, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкена.
[0030] Термин «алкинил» может означать алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную углерод-углеродную связь, и которая может быть линейной или разветвленной, содержащей от около 2 до около 6 атомов углерода в цепи. Некоторые алкинильные группы содержат от 2 до около 4 атомов углерода в цепи. Разветвленная может означать, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкинильной цепи. Иллюстративные алкинильные группы могут включать этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил и н-пентинил. C2-C6 алкинильная группа представляет собой алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода.
[0031] Термин «алкинилен», отдельно или как часть другого заместителя, может означать, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкина.
[0032] Термин «циклоалкил» может означать моноциклические или полициклические насыщенные углеродные кольца, содержащие 3-18 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп могут включать, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2.2.2]октанил или бицикло[2.2.2]октенил. C3-C8 циклоалкил представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Циклоалкильная группа может быть конденсированной (например, декалин) или мостиковой (например, норборнан).
[0033] «Циклоалкилен», отдельно или как часть другого заместителя, может означать двухвалентный радикал, полученный из циклоалкила.
[0034] Термины «гетероциклил» или «гетероциклоалкил», или «гетероцикл» могут относиться к моноциклическим или полициклическим 3-24-членным кольцам, содержим атомы углерода и гетероатомы, выбранные из кислорода, фосфора, азота или серы, и при этом отсутствуют делокализованные π-электроны (ароматичность) между кольцевыми атомами углерода или гетероатомами. Гетероциклильные кольца могут включать, но не ограничиваются ими, оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиразинил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S-диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил и гомотропанил. Гетероциклильное или гетероциклоалкильное кольцо может быть также конденсированным или мостиковым, например, может представлять собой бициклическое кольцо.
[0035] «Гетероциклилен» или «гетероциклоалкилен», отдельно или как часть другого заместителя, может означать двухвалентный радикал, полученный из «гетероциклила» или «гетероциклоалкила», или «гетероцикла».
[0036] Термин «арил» может означать, если не указано иное, полиненасыщенный ароматический углеводородный заместитель, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец (предпочтительно от 1 до 3 колец), которые конденсированы друг с другом (т.е. конденсированный кольцевой арил) или связаны ковалентно. Конденсированный кольцевой арил может относиться к нескольким кольцам, конденсированным друг с другом, причем по меньшей мере одно из конденсированных колец представляет собой арильное кольцо.
[0037] «Арилен», отдельно или как часть другого заместителя, может означать двухвалентный радикал, полученный из арила.
[0038] Термин «гетероарил» может относиться к арильным группам (или кольцам), которые содержат по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O или S, причем атомы азота и серы необязательно окислены, а атом(ы) азота необязательно кватернизован. Следовательно, термин «гетероарил» может включать конденсированные кольцевые гетероарильные группы (т.е. несколько колец, конденсированных друг с другом, причем по меньшей мере одно из конденсированных колец представляет собой гетероароматическое кольцо). 5,6-Конденсированный кольцевой гетероарилен может относиться к двум кольцам, конденсированным друг с другом, причем одно кольцо содержит 5 членов, а другое кольцо содержит 6 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. Таким же образом, 6,6-конденсированный кольцевой гетероарилен может относиться к двум кольцам, конденсированным друг с другом, причем одно кольцо содержит 6 членов, и другое кольцо содержит 6 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. И 6,5-конденсированный кольцевой гетероарилен может относиться к двум кольцам, конденсированным друг с другом, причем одно кольцо содержит 6 членов, а другое кольцо содержит 5 членов, и при этом по меньшей мере одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода или гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп могут включать фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиридмидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой из указанных выше арильных и гетероарильных кольцевых систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных в данном документе.
[0039] Данный термин может также включать системы из нескольких конденсированных колец, которые содержат по меньшей мере одно такое ароматическое кольцо, и указанные системы из нескольких конденсированных колец дополнительно описаны ниже. Данный термин может также включать системы из нескольких конденсированных колец (например, кольцевые системы, содержащие 2, 3 или 4 кольца), в которых гетероарильная группа, определение которой приведено выше, может быть конденсирована с одним или более кольцами, выбранными из гетероарилов (с образованием, например, нафтиридинила, такого как 1,8-нафтиридинил), гетероциклов (с образованием, например, 1,2,3,4-тетрагидронафтиридинила, такого как 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинил), карбоциклов (с образованием, например, 5,6,7,8-тетрагидрохинолила) и арилов (с образованием, например, индазолила), с образованием системы из нескольких конденсированных колец. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом конденсированными, спиро- и мостиковыми связями, если это допустимо требованиями валентности. Следует понимать, что отдельные кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены в любом порядке относительно друг друга. Также следует понимать, что точка присоединения системы из нескольких конденсированных колец (как определено выше для гетероарила) может быть в любом положении системы из нескольких конденсированных колец, включая гетероарильную, гетероциклическую, арильную или карбоциклическую часть системы из нескольких конденсированных колец, и у любого пригодного атома системы из нескольких конденсированных колец, включая атом углерода и гетероатом (например, азот).
[0040] «Гетероарилен», отдельно или как часть другого заместителя, может означать двухвалентный радикал, полученный из гетероарила.
[0041] Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп могут включать пиридинил, пиримидинил, тиофенил, тиенил, фуранил, индолил, бензоксадиазолил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, тианафтанил, пирролопиридинил, индазолил, хинолинил, хиноксалинил, пиридопиразинил, хиназолинонил, бензоизоксазолил, имидазопиридинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиофенил, фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурилтиенил, пиридил, пиримидил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазолил, изохинолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пирролил, диазолил, триазолил, тетразолил, бензотиадиазолил, изотиазолил, пиразолопиримидинил, пирролопиримидинил, бензотриазолил, бензоксазолил или хинолил. Примеры, приведенные выше, могут быть замещенными или незамещенными, и двухвалентные радикалы каждого примера гетероарила, приведенного выше, являются неограничивающими примерами гетероарилена. Гетероарильный фрагмент может содержать один кольцевой гетероатом (например, O, N или S). Гетероарильный фрагмент может содержать два необязательно различных кольцевых гетероатома (например, O, N или S). Гетероарильный фрагмент может содержать три необязательно различных кольцевых гетероатома (например, O, N или S). Гетероарильный фрагмент может содержать четыре необязательно различных кольцевых гетероатома (например, O, N или S). Гетероарильный фрагмент может содержать пять необязательно различных кольцевых гетероатомов (например, O, N или S). Арильный фрагмент может содержать одно кольцо. Арильный фрагмент может содержать два необязательно различных кольца. Арильный фрагмент может содержать три необязательно различных кольца. Арильный фрагмент может содержать четыре необязательно различных кольца. Гетероарильный фрагмент может содержать одно кольцо. Гетероарильный фрагмент может содержать два необязательно различных кольца. Гетероарильный фрагмент может содержать три необязательно различных кольца. Гетероарильный фрагмент может содержать четыре необязательно различных кольца. Гетероарильный фрагмент может содержать пять необязательно различных колец.
[0042] Термины «гало» или «галоген», отдельно или как часть другого заместителя, могут означать, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, такие термины как «галогеналкил» могут включать моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин «галоген(C1-C4)алкил» может включать, но не ограничивается этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.
[0043] Термин «гидроксил» в данном контексте означает -OH.
[0044] Термин «гидроксиалкил» в данном контексте может означать алкильный фрагмент, определение которого приведено в данном документе, замещенный одной или более, например, одной, двумя или тремя гидрокси-группами. В некоторых случаях к одному и тому же атому углерода присоединено не более одной гидрокси-группы. Иллюстративные примеры могут включать, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.
[0045] Термин «оксо» в данном контексте означает атом кислорода, связанный с атомом углерода двойной связью.
[0046] В данном контексте «группа заместителя» может представлять собой группу, выбранную из следующих фрагментов:
(A) оксо, галоген, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, - SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, незамещенный алкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклоалкил, незамещенный арил, незамещенный гетероарил и
(B) алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:
(i) оксо, галогена, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и
(ii) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:
(a) оксо, галогена, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила, и
(b) алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из: оксо, галогена, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, незамещенного алкила, незамещенного гетероалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклоалкила, незамещенного арила, незамещенного гетероарила.
[0047] «Эффективное количество», используемое в отношении соединения, представляет собой количество, эффективное для лечения или предупреждения заболевания у субъекта, как описано в данном документе.
[0048] Термин «носитель» в данном контексте включает носители, вспомогательные вещества и разбавители, и может означать материал, композицию или среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или доставке фармацевтического агента из одного органа или части тела к другому органу или части тела субъекта.
[0049] Термин «лечение» в отношении пациента может относиться к улучшению по меньшей мере одного симптома расстройства субъекта. Лечением может включать выздоровление, улучшение или по меньшей мере частичное облегчение расстройства.
[0050] Термин «предупреждать» или «предупреждение» в отношении субъекта может относиться к предотвращению возникновения заболевания или расстройства у субъекта. Предупреждение может включать профилактическое лечение. Например, предупреждение может включать введение субъекту соединения, описанного в данном документе, до возникновения заболевания у субъекта, и такое введение предотвращает возникновение заболевания у субъекта.
[0051] Термин «расстройство» использован в данном описании и может означать, и используется взаимозаменяемо с терминами «заболевание», «патологическое состояние» или «болезнь», если не указано иное.
[0052] Термин «вводить», «вводимый» или «введение» в данном контексте может относится к прямому введению субъекту описанного соединения или фармацевтически приемлемой соли или таутомера описанного соединения или композиции, или к введению субъекту пролекарственного производного или аналога соединения или фармацевтически приемлемой соли или таутомера соединения или композиции, которая может образовывать эквивалентное количество активного соединения в организме субъекта.
[0053] «Пациентом» или «субъектом» является млекопитающее, например, человек, мышь, крыса, морская свинка, собака, кошка, лошадь, корова, свинья или примат, не являющийся человеком, такой как обезьяна, шимпанзе, павиан или горилла.
Соединения
[0054] В данном изобретении предложены соединения, имеющие структуру Формулы (I),
(I)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где R16, R26, R28, R32 и R40 являются такими, как описано выше.
[0055] В некоторых вариантах реализации соединения Формулы I представляют собой соединения Формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie или If, или их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры.
[0056] В данном изобретении предложены соединения, имеющие структуру Формулы (Ia),
(Ia)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где R16, R26, R28, R32 и R40 являются такими, как описано выше.
[0057] В данном изобретении предложены соединения, имеющие структуру Формулы (Ib),
(Ib)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где R16, R26, R28, R32 и R40 являются такими, как описано выше.
[0058] В данном изобретении предложены соединения, имеющие структуру Формулы (Ic),
(Ic)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где R16, R26, R28, R32 и R40 являются такими, как описано выше.
[0059] В данном изобретении предложены соединения, имеющие структуру Формулы (Id),
(Id)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где R16, R26, R28, R32 и R40 являются такими, как описано выше.
[0060] В данном изобретении предложены соединения, имеющие структуру Формулы (Ie),
(Ie)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где R16, R26, R28, R32 и R40 являются такими, как описано выше.
[0061] В данном изобретении предложены соединения, имеющие структуру Формулы (If),
(If)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где:
R16 выбран из H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 выбран из =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 выбран из -OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2 и -OS(O)2N(R3)2, и N(R3)S(O)2OR3;
R32 выбран из H, =O, -OR3 и =N-OR3; и
R40 выбран из -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , и ;
при условии, что данное соединение не содержит комбинацию: R16 представляет собой -OCH3; R26 представляет собой =O; R28 представляет собой -OH; R32 представляет собой =O; и R40 представляет собой -OH.
[0062] В данном изобретении предложены соединения, имеющие структуру Формулы I-X:
(I-X)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где R16, R26, R28, R32 и R40 являются такими, как описано выше.
[0063] В некоторых вариантах реализации соединения Формулы I-X представлены структурой Формулы I-Xa:
(I-Xa)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где R16, R26, R28, R32 и R40 являются такими, как описано выше.
[0064] В некоторых вариантах реализации соединения Формул I, I-X и I-Xa представлены структурой Формулы (Ia-X):
(Ia-X)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где R16 представляет собой R1 или R2.
[0065] В некоторых вариантах реализации соединения Формул I, I-X и I-Xa представлены структурой Формулы (Ib-X):
(Ib-X)
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где R26 представляет собой =N-R1 или =N-R2.
[0066] В некоторых вариантах реализации соединения Формул I, I-X и I-Xa представлены структурой Формулы (Ic-X):
(Ic-X)
или их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры, где R28 представляет собой R1 или R2.
[0067] В некоторых вариантах реализации соединения Формул I, I-X и I-Xa представлены структурой Формулы (Id-X):
(Id-X)
или их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры, где R32 представляет собой =N-R1 или R2.
[0068] В некоторых вариантах реализации соединения Формул I, I-X и I-Xa представлены структурой Формулы (Ie-X):
(Ie-X)
или их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры, где R40 представляет собой R1 или R2.
[0069] В некоторых вариантах реализации данного изобретения предложены соединения Формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie или If, или Формулы I-X (включая соединения Формулы I-Xa), где не установлена стереохимия, как показано ниже.
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где R16, R26, R28, R32 и R40.
[0070] В некоторых вариантах реализации R16 представляет собой R1. В некоторых вариантах реализации R16 представляет собой R2. В некоторых вариантах реализации R16 представляет собой H, (C1-C6)алкил, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арил и 5-7-членный гетероарил или , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила.
[0071] В некоторых вариантах реализации R26 представляет собой =N-R1. В некоторых вариантах реализации R26 представляет собой =N-R2. В некоторых вариантах реализации R26 представляет собой =O, -OR3 или =N-OR3.
[0072] В некоторых вариантах реализации R28 представляет собой R1. В некоторых вариантах реализации R28 представляет собой R2. В некоторых вариантах реализации R28 представляет собой -OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2 и -OS(O)2N(R3)2 или N(R3)S(O)2OR3.
[0073] В некоторых вариантах реализации R32 представляет собой =N-R1. В некоторых вариантах реализации R32 представляет собой =N-R2. В некоторых вариантах реализации R32 представляет собой H, =O, -OR3 или =N-OR3. В некоторых вариантах реализации R32 представляет собой =N-NHR3 и N(R3)2.
[0074] В некоторых вариантах реализации R40 представляет собой R1. В некоторых вариантах реализации R40 представляет собой R2. В некоторых вариантах реализации R40 представляет собой -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , или .
[0075] В некоторых вариантах реализации указанное соединение содержит R1. В некоторых вариантах реализации указанное соединение содержит R2.
[0076] В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой -A-C≡CH. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой -A-N3. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой -A-COOH. В некоторых вариантах реализации R2 представляет собой -A-NHR3.
[0077] В некоторых вариантах реализации A отсутствует. В некоторых вариантах реализации A представляет собой -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n- или OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-. В некоторых вариантах реализации A представляет собой -O(C(R3)2)n-. В некоторых вариантах реализации A представляет собой -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-.
[0078] В некоторых вариантах реализации A представляет собой -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-, -O(C(R3)2)n-гетероарилен или -OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-. В некоторых вариантах реализации A представляет собой -O-(C6-C10)арилен- или -O-гетероарилен-.
[0079] В некоторых вариантах реализации A представляет собой -гетероарилен-(C6-C10)арилен-, -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-, -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-, -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n- или -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-.
[0080] В некоторых вариантах реализации A представляет собой -гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-, -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-, -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-, -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n- или -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-. В некоторых вариантах реализации A представляет собой -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n- или -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-. В некоторых вариантах реализации A представляет собой -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-, -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n- или -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-. В некоторых вариантах реализации A представляет собой -гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-, -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n- или -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-.
[0081] В некоторых вариантах реализации A представляет собой -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-, -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-, -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- или -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-.
[0082] В некоторых вариантах реализации в переменной A гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S. В некоторых вариантах реализации в переменной A гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S. В некоторых вариантах реализации гетероарилен является 5-6-членным, содержащим 1-4 гетероатома, которые представляют собой N. В некоторых вариантах реализации гетероциклилен является 5-6-членным, содержащим 1-4 гетероатома, которые представляют собой N.
[0083] В некоторых вариантах реализации в переменной A арилен, гетероарилен и гетероциклилен являются необязательно замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила. В некоторых вариантах реализации арилен, гетероарилен и гетероциклилен замещены алкилом, гидроксиалкилом или галогеналкилом. В некоторых вариантах реализации арилен, гетероарилен и гетероциклилен замещены алкокси-группой. В некоторых вариантах реализации арилен, гетероарилен и гетероциклилен замещены галогеном или гидроксилом. В некоторых вариантах реализации арилен, гетероарилен и гетероциклилен замещены группами -C(O)OR3, -C(O)N(R3)2, -N(R3)2 и алкилом, замещенным -N(R3)2.
[0084] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[0085] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[0086] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой 
. В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[0087] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой
, 
,
, или . В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой . В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой , и q равен нулю.
[0088] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой
, 
,
, 
,
, или .
[0089] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой
, , , , , или .
[0090] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой 
, 
, , , , или .
[0091] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[0092] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[0093] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[0094] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой
, , ,
, , , ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , , , , , , , или .
[0095] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой
,
,
, , , , или .
[0096] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[0097] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[0098] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[0099] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[00100] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[00101] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой
.
[00102] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой
.
[00103] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[00104] В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой . В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой . В некоторых вариантах реализации L1 представляет собой .
[00105] В некоторых вариантах реализации кольцо A представляет собой фенилен. В некоторых вариантах реализации кольцо A представляет собой 1,3-фенилен. В некоторых вариантах реализации кольцо A представляет собой 1,4-фенилен. В некоторых вариантах реализации кольцо A представляет собой 5-8-членный гетероарилен, такой как 5-членный гетероарилен, 6-членный гетероарилен, 7-членный гетероарилен или 8-членный гетероарилен.
[00106] В некоторых вариантах реализации B представляет собой 
.
[00107] В некоторых вариантах реализации B представляет собой .
[00108] В некоторых вариантах реализации B представляет собой , , , , , или . В некоторых вариантах реализации B представляет собой .
[00109] В некоторых вариантах реализации B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-.
[00110] В некоторых вариантах реализации B1 представляет собой 
. В некоторых вариантах реализации B1 представляет собой 
, где арилен необязательно замещен галогеналкилом.
[00111] В некоторых вариантах реализации B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен- или гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-. В некоторых вариантах реализации B1 представляет собой или 
.
[00112] В некоторых вариантах реализации B1 представляет собой 
. В некоторых вариантах реализации B1 представляет собой 
. В некоторых вариантах реализации B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-арилен-C(O)-.
[00113] В некоторых вариантах реализации в переменной B1 гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом.
[00114] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой (C1-C6)алкил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой (C1-C6)алкил, необязательно замещенный -COOH или (C6-C10)арилом. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой (C1-C6)алкил, замещенный группой -COOH. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой (C1-C6)алкил, замещенный (C6-C10)арилом. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой (C1-C6)алкил, замещенный группой OH.
[00115] В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой -C(O)(C1-C6)алкил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой -C(O)NH-арил. В некоторых вариантах реализации R3 представляет собой -C(S)NH-арил.
[00116] В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой H. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой (C1-C6)алкил. В некоторых вариантах реализации изобретения R4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил или (C6-C10)арил, где гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой -C(O)NR3-гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой 5-12-членный гетероарил, необязательно замещенный группой -N(R3)2 или -OR3.
[00117] В некоторых вариантах реализации Q представляет собой C(R3)2. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой O.
[00118] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой C(R3)2. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой связь.
[00119] В некоторых вариантах реализации Z представляет собой H. В некоторых вариантах реализации Z отсутствует.
[00120] В некоторых вариантах реализации n равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В некоторых вариантах реализации n равен 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации n равен 5, 6, 7 или 8. В некоторых вариантах реализации n равен 9, 10, 11 или 12.
[00121] В некоторых вариантах реализации o равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. В некоторых вариантах реализации o равен 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации o равен 5, 6, 7 или 8. В некоторых вариантах реализации o равен 9, 10, 11 или 12. В некоторых вариантах реализации o равен от одного до 2.
[00122] В некоторых вариантах реализации p равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах реализации p равен 7, 8, 9, 10, 11 или 12. В некоторых вариантах реализации p равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах реализации p равен 4, 5 или 6.
[00123] В некоторых вариантах реализации q представляет собой число от нуля до 10. В некоторых вариантах реализации q равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В некоторых вариантах реализации q равен 6, 7, 8, 9, или 10. В некоторых вариантах реализации q равен от одного до 7. В некоторых вариантах реализации q равен от одного до 8. В некоторых вариантах реализации q равен от одного до 9. В некоторых вариантах реализации q равен от 3 до 8.
[00124] В некоторых вариантах реализации q представляет собой число от нуля до 30. В некоторых вариантах реализации q представляет собой число от нуля до 26, 27, 28, 29 или 30. В некоторых вариантах реализации q представляет собой число от нуля до 21, 22, 23, 24 или 26. В некоторых вариантах реализации q представляет собой число от нуля до 16, 17, 18, 19 или 20. В некоторых вариантах реализации q представляет собой число от нуля до 11, 12, 13, 14 или 15.
[00125] В некоторых вариантах реализации r равен 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах реализации r равен 1. В некоторых вариантах реализации r равен 2. В некоторых вариантах реализации r равен 3. В некоторых вариантах реализации r равен 4.
[00126] В данном описании предложено соединение формулы (I),
(I)
характеризующееся одним, двумя, тремя или четырьмя из следующих признаков:
a) A представляет собой -O(C(R3)2)n- или -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-;
b) L1 представляет собой ;
c) B представляет собой ; и
d) B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n- или 
, где арилен необязательно замещен алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом.
[00127] В данном описании предложено соединение формулы (I),
(I)
характеризующееся одним, двумя, тремя или четырьмя из следующих признаков:
a) A представляет собой -O(C(R3)2)n- или -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-;
b) L1 представляет собой ;
c) B представляет собой ; и
d) B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n- или 
, где арилен необязательно замещен алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом.
[00128] В данном описании предложено соединение формулы (I),
(I)
характеризующееся одним, двумя, тремя или четырьмя из следующих признаков:
a) A представляет собой -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-;
b) L1 представляет собой ;
c) B представляет собой или ; и
d) B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n- или , где арилен необязательно замещен алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом.
[00129] В данном описании предложено соединение формулы (I),
(I)
характеризующееся одним, двумя, тремя или четырьмя из следующих признаков:
a) A представляет собой -O(C(R3)2)n-;
b) L1 представляет собой ;
c) q равен нулю;
d) B представляет собой 
;
e) B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-;
f) R4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный группой -NH2; и
g) R26 представляет собой =N-R1.
[00130] В некоторых вариантах реализации данного изобретения предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры,
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Пример 5 
Пример 6
Пример 7
Пример 8
Пример 9
Пример 10
Пример 11
Пример 12
Пример 13
Пример 14
Пример 15
Пример 16
Пример 17
Пример 18
Пример 19
Пример 20
Пример 21
Пример 22
Пример 23
Пример 24
Пример 25
Пример 26
Пример 27
Пример 28
Пример 29
Пример 30
Пример 31
Пример 32
Пример 33
Пример 34
Пример 35
Пример 36
Пример 37
Пример 38
Пример 39
Пример 40
Пример 41
Пример 42
Пример 43
Пример 44
Пример 45
Пример 46
Пример 47
Пример 48
Пример 49
Пример 50
Пример 51
Пример 52
Пример 53
Пример 54
Пример 55
Пример 56
Пример 57
Пример 58
Пример 59
Пример 60
Пример 61
Пример 62
Пример 63
Пример 64
Пример 65
Пример 66
Пример 67
Пример 68
Пример 69
Пример 70
Пример 71
Пример 72
Пример 73
Пример 74
Пример 75
Пример 76
Пример 77
Пример 78
Пример 79
Пример 80
Пример 81
Пример 82
Пример 83
Пример 84
Пример 85
Пример 86
Пример 87
Пример 88
Пример 89
Пример 90
Пример 91
Пример 92
Пример 93
Пример 94
Пример 95
Пример 96
Пример 97
Пример 98
Пример 99
Пример 100
Пример 101
Пример 102
Пример 103
Пример 104
Пример 105
Пример 106
Пример 107
Пример 108
Пример 109
Пример 110
Пример 111
Пример 112
Пример 113
Пример 114
Пример 115
Пример 116
Пример 117
Пример 118
Пример 119
Пример 120
Пример 121
Пример 122
Пример 123
Пример 124
Пример 125
Пример 126
Пример 127
Пример 128
Пример 129
Пример 130
Пример 131
Пример 132
Пример 133
Пример 134
Пример 135
Пример 136
Пример 137
Пример 138
Пример 139
Пример 140
Пример 141
Пример 142
Пример 143
Пример 144
Пример 145
Пример 146
Пример 147
Пример 148
Пример 149
Пример 150
Пример 151
Пример 152
Пример 153
Пример 154
Пример 155
Пример 156
Пример 157
Пример 158
Пример 159
Пример 160
Пример 161
Пример 162
Пример 163
Пример 164
Пример 165
Пример 166
Пример 167
Пример 168
Пример 169
Пример 170
Пример 171
Пример 172
Пример 173
Пример 174
Пример 175
Пример 176
Пример 177
Пример 178
Пример 179
Пример 180
Пример 181
Пример 182
Пример 183
Пример 184
Пример 185
Пример 186
Пример 187
Пример 188
Пример 189
Пример 190
Пример 191
Пример 192
Пример 193
Пример 194
Пример 195
Пример 196
Пример 197
Пример 198
Пример 199
Пример 200
Пример 201
Пример 202
[00131] Соединения по данному изобретению могут включать фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данном документе. Иллюстративные «фармацевтически приемлемые соли» могут включать, например, водорастворимые и нерастворимые в воде соли, такие как ацетатные, амсонатные (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонатные), бензолсульфонатные, бензоатные, бикарбонатные, бисульфатные, битартратные, боратные, бромидные, бутиратные, кальциевые, кальций-эдетатные, камзилатные, карбонатные, хлоридные, цитратные, клавулариатные, дигидрохлоридные, эдетатные, эдизилатные, эстолатные, эзилатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глутаматные, гликоллиларсанилатные, гексафторфосфатные, гексилрезорцинатные, гидрабаминовые, гидробромидные, гидрохлоридные, гидроксинафтоатные, йодидные, изетионатные, лактатные, лактобионатные, лауратные, магниевые, малатные, малеатные, манделатные, мезилатные, метилбромидные, метилнитратные, метилсульфатные, мукатные, напсилатные, нитратные, аммониевая соль N-метилглукамина, 3-гидрокси-2-нафтоатные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, 1,1-метилен-бис-2-гидрокси-3-нафтоатные, эмбонатные, пантотенатные, фосфатные/дифосфатные, пикратные, полигалактуронатные, пропионатные, п-толуолсульфонатные, салицилатные, стеаратные, субацетатные, сукцинатные, сульфатные, сульфосалицилатные, сураматные, таннатные, тартратные, теоклатные, тозилатные, триэтиодидные и валератные соли.
[00132] «Фармацевтически приемлемая соль» может также включать соли присоединения кислот и оснований. «Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» может относиться к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иным образом нежелательными, и которые могут быть образованы с неорганическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь ими, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь ими, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламиновая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муциновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памоевая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т.п.
[00133] «Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» может относиться к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Такие соли могут быть получены присоединением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, могут включать, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Например, неорганические соли могут включать, но не ограничиваются ими, соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, могут включать, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как соли аммония, изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, диэтаноламина, этаноламина, динола, 2-диметиламиноэтанола, 2-диэтиламиноэтанола, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, гидрабамина, холина, бетаина, бенетамина, бензатина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, триэтаноламина, трометамина, пуринов, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина, полиаминных смол и т.п.
[00134] Если не указано иное, то структуры, изображенные в данном документе, могут также включать соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленную структуру, за исключением замены атома водорода дейтерием или тритием, или замены атома углерода на 13C или 14C, или замены атома азота на 15N, или замены атома кислорода на 17O или 18O, входят в объем данного изобретения. Такие соединения с изотопной меткой пригодны в качестве исследовательских или диагностических инструментов.
Способы синтеза описанных соединений
[00135] Соединения по данному изобретению можно получать различными способами, включая стандартные химические приемы. Пригодные способы синтеза изображены на схемах, представленных ниже.
[00136] Соединения, имеющие любую из формул, описанных в данном документе, можно получать способами, известными в области органического синтеза, как отчасти показано на следующих схемах синтеза и в примерах. На схемах, описанных ниже, понятно, что в случае необходимости использованы защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп, в соответствии с общими принципами или химической природой. Работу с защитными группами осуществляют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", третье издание, Wiley, Нью-Йорк 1999). Такие группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения, используя способы, очевидные для специалистов в данной области техники. Выбор способом, а также условий реакции и порядка их осуществления должен соответствовать получению соединений Формулы I (включая соединения Формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie или If) или Формулы I-X (включая соединения Формулы I-Xa) или фармацевтически приемлемых солей и таутомеров любых вышеуказанных соединений.
[00137] Специалисты в данной области техники могут увидеть, существует ли стереоцентр в каких-либо соединениях по данному описанию. Соответственно, данное изобретение может включать оба возможных стереоизомера (если это не указано в синтезе) и может включать также не только рацемические соединения, но и отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Если соединение задумано как отдельный энантиомер или диастереомер, его можно получить стереоспецифическим синтезом или выделением из готового продукта или любого подходящего промежуточного соединения. Выделение из готового продукта, промежуточного соединения или исходного вещества можно осуществлять любым пригодным способом, известным в данной области техники. См., например, "Stereochemistry of Organic Compounds", E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
Получение соединений
[00138] Соединения, описанные в данном документе, можно получать из доступных в продаже исходных веществ или синтезировать, используя известные органические, неорганические и/или ферментативные процессы.
[00139] Соединения по данному изобретению можно получать различными способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. Например, соединения по данному описанию можно синтезировать, используя способы, описанные ниже, вместе с синтетическими способами, известными в области синтетической органической химии, или их вариантами, понятными специалистам в данной области техники. Указанные способы могут включать, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже.
[00140] Термин «таутомеры» может относиться к группе соединений, имеющих одинаковое количество и тип атомов, но отличающихся сопряженностью связей и находящихся в равновесии друг с другом. «Таутомер» является одним членом из указанной группы соединений. Как правило, изображен один таутомер, но можно понять, что такая единственная структура может отображать все возможные таутомеры, которые могут существовать. Примеры могут включать енол-кетонную таутомерию. Если изображен кетон, то можно понять, что и енол, и кетон образуют часть данного изобретения.
[00141] Помимо таутомеров, которые могут существовать у всех амидных, карбонильных и оксимных групп в соединениях Формулы I (включая соединения Формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie или If) или Формулы I-X (включая соединения Формулы I-Xa), или Формулы Ia-X, Ib-X, Ic-X, Id-X или Ie-X, соединения данного семейства легко взаимно превращаются в частицы с раскрытым кольцом между двумя главными изомерными формами, которые известны как пирановые и оксепановые изомеры:
Такое взаимное превращение может быть ускорено ионами магния, умеренно кислотными условиями или алкиламинными солями, как описано в следующих ссылках: i) Hughes, P. F.; Musser, J.; Conklin, M.; Russo, R. 1992. Tetrahedron Lett. 33(33): 4739-32. ii) Zhu, T. 2007. патент США 7241771; Wyeth. iii) Hughes, P.F. 1994. патент США 5344833; American Home Products Corp. На представленной ниже схеме показано взаимное превращение между пирановым и оксепановым изомерами в соединениях Формулы I (включая соединения Формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie или If) или Формулы I-X (включая соединения Формул I-Xa), или Формулы Ia-X, Ib-X, Ic-X, Id-X или Ie-X.
[00142] Поскольку такое взаимное превращение происходит в мягких условиях, и положение термодинамического равновесия может варьироваться между различными членами соединений Формулы I (включая соединения Формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie или If) или Формулы I-X (включая соединения Формулы I-Xa), или Формулы Ia-X, Ib-X, Ic-X, Id-X или Ie-X, для соединений Формулы I (включая соединения Формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie или If) или Формулы I-X (включая соединения Формулы I-Xa), или Формулы Ia-X, Ib-X, Ic-X, Id-X или Ie-X предусмотрены оба изомера. Для краткости изображена форма пиранового изомера всех промежуточных соединений и соединений Формулы I (включая соединения Формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie или If) или Формулы I-X (включая соединения Формулы I-Xa), или Формулы Ia-X, Ib-X, Ic-X, Id-X или Ie-X.
Общие подходы к сборке бифункциональных рапалогов
[00143] Со ссылкой на приведенные ниже схемы, рапамицин представляет собой Формулу II,
(II)
где R16 представляет собой -OCH3; R26 представляет собой =O; R28 представляет собой -OH; R32 представляет собой =O; и R40 представляет собой -OH. «Рапалог» может относиться к аналогу или производному рапамицина. Например, со ссылкой на приведенные ниже схемы, рапалог может представлять собой рапамицин, замещенный в любом положении, например, R16, R26, R28, R32 или R40. Ингибитор активного сайта (ингибитор AS) представляет собой ингибитор активного сайта mTOR. В некоторых вариантах реализации ингибитор AS изображен структурой B в формуле I или Формуле I-X.
Сборка серии 1 бифункциональных рапалогов
[00144] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 1 представлен ниже на Схеме 1. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа A может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 7. Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Алкиновый фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, представленные в Таблице 1 в разделе «Примеры». Ингибитор активного сайта mTOR 1 типа может присоединяться к линкеру через первичный или вторичный амин, и может включать варианты, указанные в Таблице 2 в разделе «Примеры». Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа A с амино-концом ингибитора активного сайта, таким как указан в Таблице 2, с образованием Промежуточного соединения A1. Затем полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 1.
Схема 1. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 1.
Сборка серии 2 бифункциональных рапалогов
[00145] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 2 представлен ниже на Схеме 2. Для данных типов бифункциональных рапалогов линкер типа B может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 8; o=от 0 до 8, например, o=от 0 до 2; и Q представляет собой CH2 или O (если o > 0). Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Алкиновый фрагмент может быть присоединен к различным линкерным фрагментам, включая переменные, указанные в Таблице 1. Ингибитор активного сайта может включать варианты, перечисленные в Таблице 2. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа B с циклическим ангидридом с образованием Промежуточного соединения B1. Затем промежуточное соединение связывают с амино-концом ингибитора активного сайта, такого как указан в Таблице 2, с получением Промежуточного соединения B2. Затем полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 2.
Схема 2. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 2.
[00146] Общая сборка бифункциональных аналогов Серии 2 может быть использована для получения комбинаций линкеров типа B, алкин-содержащих рапалогов, указанных в Таблице 1, и ингибиторов активного сайта типа 1, указанных в Таблице 2.
Сборка серии 3 бифункциональных рапалогов
[00147] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 3 представлен ниже на Схеме 3. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа B может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 8. Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Алкиновый фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 1. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа B с карбоновой кислотой ингибитора активного сайта, такого как указан в Таблице 3 в разделе «Примеры», с образованием Промежуточного соединения C1 (Схема 3). Затем полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 3.
Схема 3. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 3.
Сборка серии 4 бифункциональных рапалогов
[00148] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 4 представлен ниже на Схеме 4. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа C может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Азидный фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различных линкерные фрагменты, включая варианты, представленные в Таблице 4 в разделе «Примеры». Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа C с амин-реактивным алкин-содержащим прелинкером, таким как представлен в Таблице 5 в разделе «Примеры», с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения D1 (Схема 4). Затем промежуточное соединение связывают с ингибитором активного сайта, содержащим нуклеофильный амин, таким как указан в Таблице 2, с получением Промежуточного соединения D2. Затем полученное промежуточное соединение связывают с азид-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 4, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 4. Другая схема получения бифункциональных рапалогов Серии 4 представлена на Схеме 4A.
Схема 4. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 4.
Схема 4A. Дополнительная общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 4.
Сборка серии 5 бифункциональных рапалогов
[00149] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 5 представлен ниже на Схеме 5. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа C может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 8. Азидный фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 4. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа C с амин-реактивным алкин-содержащим прелинкером, таким как указан в Таблице 5 в разделе «Примеры», с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения E1 (Схема 5). Затем промежуточное соединение связывают с линкером типа C, используя стандартные условия получения пептидов, с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с получением Промежуточного соединения E2. Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим ингибитором активного сайта, таким как указан в Таблице 2, используя стандартные условия образования пептидной связи, с получением Промежуточного соединения E3. Затем полученное промежуточное соединение связывают с азид-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 4, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 5.
Схема 5. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 5.
Сборка серии 6 бифункциональных рапалогов
[00150] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 6 представлен ниже на Схеме 6. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа C может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Азидный фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 4. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа C с амин-реактивным алкин-содержащим прелинкером, таким как указан в Таблице 5 в разделе «Примеры», с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения F1 (Схема 6). Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим линкером, таким как указан в Таблице 6 в разделе «Примеры», используя стандартные условия образования пептидной связи, с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с получением Промежуточного соединения F2. Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим ингибитором активного сайта, таким как указан в Таблице 2, используя стандартные условия образования пептидной связи, с получением Промежуточного соединения F3. Наконец, полученное промежуточное соединение связывают с азид-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 4, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 6.
Схема 6. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 6.
Сборка серии 7 бифункциональных рапалогов
[00151] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 7 представлен ниже на Схеме 7. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа A может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 8, а линкер типа D может включать варианты, в которых o=от 0 до 10, например, o=от 1 до 8. Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Алкиновый фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 1. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа D с карбоновой кислотой ингибитора активного сайта, такого как указан в Таблице 3 в разделе «Примеры», с последующим снятием N-защиты с образованием Промежуточного соединения G1 (Схема 7). Затем промежуточное соединение связывают с линкером типа A с получением Промежуточного соединения G2. Наконец, полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 7.
Схема 7. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 7.
Сборка серии 8 бифункциональных рапалогов
[00152] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 8 представлен ниже на Схеме 8. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа C может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Алкиновый фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 1. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа C с азид-содержащим прелинкером, таким как указан в Таблице 7 в разделе «Примеры», с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения H1 (Схема 8). Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим ингибитором активного сайта, таким как указан в Таблице 2, используя стандартные условия образования пептидной связи, с получением Промежуточного соединения H2. Наконец, полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 8.
Схема 8. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 8.
Сборка серии 9 бифункциональных рапалогов
[00153] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 9 представлен ниже на Схеме 9. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа E может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 7. Азидный фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различных линкерные фрагменты, включая варианты, представленные в Таблице 4 в разделе «Примеры». Ингибитор активного сайта mTOR 1 типа может присоединяться к линкеру через первичный или вторичный амин, и может включать варианты, указанные в Таблице 2 в разделе «Примеры». Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа E с амино-концом ингибитора активного сайта, таким как указан в Таблице 2, с образованием Промежуточного соединения I1. Затем полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 4, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 9.
Схема 9. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 9.
Сборка серии 10 бифункциональных рапалогов
[00154] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 10 представлен ниже на Схеме 10. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа F включает варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 8, а линкер типа G включает варианты, в которых o=от 0 до 10, например, o=от 1 до 8. Азидный фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 4. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа F с амином ингибитора активного сайта, такого как указан в Таблице 2 в разделе «Примеры». Затем промежуточное соединение связывают с линкером типа G с получением Промежуточного соединения J2. Наконец, полученное промежуточное соединение связывают с азид-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 4, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 10.
Схема 10. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 10.
Сборка серии 11 бифункциональных рапалогов
[00155] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 11 представлен ниже на Схеме 11. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа A включает варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 8, а линкер типа C включает варианты, в которых o=от 0 до 10, например, o=от 1 до 8. Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, указанные в Таблице 1. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа A с амином линкера типа C, с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения K1. Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим ингибитором активного сайта, таким как указан в Таблице 2, с получением Промежуточного соединения K2. Наконец, полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 11.
Схема 11. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 11.
Сборка серии 12 бифункциональных рапалогов
[00156] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 12 представлен ниже на Схеме 12. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа H может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Алкиновый фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 1. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа H с ингибитором активного сайта, содержащим нуклеофильный амин, таким как указан в Таблице 2, с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения L1. Затем промежуточное соединение связывают с азид-содержащим аминным прелинкером, который может состоять из первичного или вторичного амина, такого как указан в Таблице 8, с получением Промежуточного соединения L2. Наконец, полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 12.
Схема 12. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 12.
Сборка серии 13 бифункциональных рапалогов
[00157] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 13 представлен ниже на Схеме 13. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа I может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Азидный фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 4. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа I с алкин-содержащим аминным прелинкером, который может состоять из первичного или вторичного амина, таким как указан в Таблице 9 в разделе «Примеры», с последующим снятием N-защиты с образованием Промежуточного соединения M1. Затем промежуточное соединение связывают с ингибитором активного сайта, содержащим карбоновую кислоту, таким как указан в Таблице 3, используя стандартные условия образования пептидной связи, с получением Промежуточного соединения M2. Затем полученное промежуточное соединение связывают с азид-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 4, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 13.
Схема 13. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 13.
Сборка серии 14 бифункциональных рапалогов
[00158] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 14 представлен ниже на Схеме 14. Для такого типа бифункциональных рапалогов линкер типа I может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Фрагмент карбоновой кислоты может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Фрагмент карбоновой кислоты может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 10. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа I с ингибитором активного сайта, содержащим нуклеофильный амин, таким как указан в Таблице 2, с последующим снятием N-защиты с образованием Промежуточного соединения N1. Затем промежуточное соединение связывают с рапалогом, содержащим карбоновую кислоту, таким как указан в Таблице 10 в разделе «Примеры», с получением бифункциональных рапалогов Серии 14.
Схема 14. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 14.
Сборка серии 15 бифункциональных рапалогов
[00159] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 15 представлен ниже на Схеме 15. Для такого типа бифункциональных рапалогов линкер типа J может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 3 до 8. Амино-фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Амино-фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 11. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа J с ингибитором активного сайта, содержащим нуклеофильный амин, таким как указан в Таблице 2, с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения O1. Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 11 в разделе «Примеры», с получением бифункциональных рапалогов Серии 15.
Схема 15. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 15.
Сборка серии 16 бифункциональных рапалогов
[00160] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 16 представлен ниже на Схеме 16. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа C может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Аминосодержащие мономеры рапалога могут включать те, которые перечислены в Таблице 11. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа C с карбоновой кислотой ингибитора активного сайта, такого как указан в Таблице 3, с образованием Промежуточного соединения P1. Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 11 в разделе «Примеры», с получением бифункциональных рапалогов Серии 16.
Схема 16. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 16.
Фармацевтические композиции
[00161] В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
[00162] В вариантах реализации фармацевтических композиций указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или таутомер могут быть включены в терапевтически эффективном количестве.
[00163] Введение описанных соединений или композиций может быть осуществлено любым способом введения терапевтических агентов. Такие способы могут включать системное или локальное введение, такое как пероральное, назальное, парентеральное, трансдермальное, подкожное, вагинальное, буккальное, ректальное или местное введение.
[00164] В зависимости от предполагаемого способа введения, описанные соединения или фармацевтические композиции могут быть в твердой, полутвердой или жидкой лекарственной форме, такой как, например, препараты для инъекций, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы с временным высвобождением, эликсиры, вытяжки, эмульсии, сиропы, порошки, жидкости, суспензии или т.п., иногда в единичных лекарственных формах и в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Таким же образом, их также можно вводить во внутривенной (болюсной и инфузионной), внутрибрюшинной, подкожной или внутримышечной форме, и всех применяемых форм, известных специалистам в области фармацевтики.
[00165] Иллюстративными фармацевтическими композициями являются таблетки и желатиновые капсулы, содержащие соединение по данному изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, такой как a) разбавитель, например очищенная вода, триглицеридные масла, такие как гидрированное или частично гидрированное растительное масло, или их смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, рыбий жир, такой как EPA или DHA, или их сложные эфиры или триглицериды, или их смеси, омега-3-жирные кислоты или их производные, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, сахарин натрия, глюкоза и/или глицин; b) смазывающее вещество, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевые или кальциевые соли, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия /или полиэтиленгликоль; также для таблеток; c) связующее вещество, например, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбонат магния, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, воски и/или поливинилпирролидон, при необходимости, d) разрыхлитель, например, крахмалы, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или шипучие смеси; e) абсорбент, окрашивающее вещество, ароматизатор и подсластитель; f) эмульгатор или диспергирующий агент, такой как Tween 80, Labrasol, ГПМЦ, DOSS, капроил-909, Labrafac, Labrafil, Peceol, транскутол, Capmul MCM, Capmul PG-12, Captex 355, гелуцир, витамин E TGPS или другой приемлемый эмульгатор; и/или g) агент, усиливающий абсорбцию соединения, такой как циклодекстрин, гидроксипропил-циклодекстрин, ПЭГ400, ПЭГ200.
[00166] Жидкие композиции, в частности, для инъекций, можно получать, например, растворением, диспергированием и т.д. Например, описанное соединение растворяют или смешивают с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п., с получением изотонического раствора или суспензии для инъекций. Для солюбилизации описанных соединений можно использовать белки, такие как альбумин, частицы хиломикрона или белки сыворотки.
[00167] Описанные соединения также можно составлять в форме суппозиториев, которые можно получать из жирных эмульсий или суспензий; с использованием полиалкиленгликолей, таких как пропиленгликоль, в качестве носителя.
[00168] Описанные соединения также можно вводить в форме липосомных систем доставки, например, таких как мелкие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы можно получать из различных фосфолипидов, содержащих холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. В некоторых вариантах реализации пленку липидных компонентов гидратируют водным раствором лекарственного средства с получением липидного слоя, инкапсулирующего лекарственное средство, как описано, например, в патенте США № 5262564, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.
[00169] Описанные соединения также можно доставлять с помощью моноклональных антител в качестве отдельных носителей, с которыми связывают описанные соединения. Описанные соединения также можно связывать с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимеры пирана, полигидроксипропил-метакриламидфенол, полигидроксиэтил-аспанамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, описанные соединения могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, пригодных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например с полимолочной кислотой, поли-ипсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. В одном варианте реализации описанные соединения ковалентно не связаны с полимером, например, с полимером поликарбоновой кислоты или с полиакрилатом.
[00170] Парентеральное введение в форме инъекции обычно используют для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций и инфузий. Препараты для инъекций можно получать в стандартных формах, в виде жидких растворов или суспензий, или в твердых формах, пригодных для растворения в жидкости перед инъекцией.
[00171] Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль или таутомер, по данному изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель или поверхностно-активное вещество.
[00172] Композиции можно получать в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, соответственно, и предложенные фармацевтические композиции могут содержать от около 0,1% до около 99%, от около 5% до около 90% или от около 1% до около 20% описанного соединения по массе или объему.
[00173] В вариантах реализации фармацевтических композиций указанная фармацевтическая композиция может содержать второй агент (например, терапевтический агент). В вариантах реализации фармацевтических композиций указанная фармацевтическая композиция может содержать второй агент (например, терапевтический агент) в терапевтически эффективном количестве. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой противораковый агент. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой иммунотерапевтический агент. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой иммуно-онкологический агент. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой агент против аутоиммунного заболевания. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой агент против воспалительного заболевания. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой агент против нейродегенеративного заболевания. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой агент против метаболического заболевания. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой агент против сердечно-сосудистого заболевания. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой агент против старения. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой агент для долголетия. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой агент для лечения или предупреждения отторжения трансплантата. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой агент для лечения или предупреждения грибковой инфекции. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой супрессор иммунной системы. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой модулятор mTOR. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой ингибитор mTOR. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой ингибитор активного сайта mTOR. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой рапамицин. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой аналог рапамицина. В различных вариантах реализации второй агент представляет собой ингибитор пути mTORCl.
mTOR и способы лечения
[00174] Термин «mTOR» может относиться к белковой «механистической мишени рапамицина (серин/треонинкиназы)» или к «мишени рапамицина в клетке млекопитающего». Термин «mTOR» может относиться к нуклеотидной последовательности или белковой последовательности человеческого mTOR (например, Entrez 2475, Uniprot P42345, RefSeq NM_004958 или RefSeq NP_004949) (SEQ ID NO: 1). Термин «mTOR» может включать форму дикого типа указанных нуклеотидных последовательностей или белков, а также любые их мутанты. В некоторых вариантах реализации «mTOR» представляет собой mTOR дикого типа. В некоторых вариантах реализации «mTOR» представляет собой одну или более мутантных форм. Термин XYZ «mTOR» может относиться к нуклеотидной последовательности или белку мутантного mTOR, где аминокислота mTOR с номером Y, которая обычно представляет собой аминокислоту X в форме дикого типа, вместо этого представляет собой аминокислоту Z в мутанте. В различных вариантах реализации mTOR представляет собой человеческий mTOR. В различных вариантах реализации mTOR имеет нуклеотидную последовательность, соответствующую регистрационному номеру GL206725550 (SEQ ID NO:2). В различных вариантах реализации mTOR имеет нуклеотидную последовательность, соответствующую RefSeq NM_004958.3 (SEQ ID NO:2). В различных вариантах реализации mTOR имеет белковую последовательность, соответствующую регистрационному номеру GL4826730 (SEQ ID NO: 1). В различных вариантах реализации mTOR имеет белковую последовательность, соответствующую RefSeq NP_004949.1 (SEQ ID NO: 1). В различных вариантах реализации mTOR имеет аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO: 1.
[00175] В различных вариантах реализации mTOR представляет собой мутантный mTOR. В различных вариантах реализации мутантный mTOR связан с заболеванием, которое не связано с mTOR дикого типа. В различных вариантах реализации mTOR может содержать по меньшей мере одну аминокислотную мутацию (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мутаций) по сравнению с приведенной выше последовательностью.
[00176] Термин «mTORC1» может относиться к белковому комплексу, содержащему mTOR и Raptor (регуляторно-ассоциированный белок mTOR). mTORC1 также может содержать MLST8 (летальный фактор млекопитающих с белком 8 SEC 13), PRAS40 и/или DEPTOR. mTORC1 может действовать как сенсор питательных веществ/энергетический/окислительно-востановительный сенсор и регулятор синтеза белка. Термин «путь mTORC1» или «путь передачи сигналов mTORC1» может относиться к клеточному каскаду, содержащему mTORC1. Путь mTORC1 включает компоненты каскада до и после mTORC1. Путь mTORC1 представляет собой путь передачи сигналов, который модулируется модулированием активности mTORC1. В различных вариантах реализации каскад mTORC1 представляет собой путь передачи сигналов, который модулируется модулированием активности mTORC1, но не модулированием активности mTORC2. В различных вариантах реализации каскад mTORC1 представляет собой путь передачи сигналов, который в большей степени модулируется модулированием активности mTORC1, чем модулированием активности mTORC2.
[00177] Термин «mTORC2» может относиться к белковому комплексу, содержащему mTOR и RICTOR (нечувствительный к рапамицину спутник mTOR). mTORC2 может также включать GβL, mSIN1 (белок 1, взаимодействующий со стресс-активируемой протеинкиназой млекопитающих), Protor 1/2, DEPTOR, TTI1 и/или TEL2. mTORC2 может регулировать клеточный метаболизм и цитоскелет. Термин «путь mTORC2» или «путь передачи сигналов mTORC2» может относиться к клеточному каскаду, содержащему mTORC2. Путь mTORC2 включает компоненты каскада до и после mTORC2. Путь mTORC2 представляет собой путь передачи сигналов, который модулируется модулированием активности mTORC2. В различных вариантах реализации каскад mTORC2 представляет собой путь передачи сигналов, который модулируется модулированием активности mTORC2, но не модулированием активности mTORC1. В различных вариантах реализации каскад mTORC2 представляет собой путь передачи сигналов, который в большей степени модулируется модулированием активности mTORC2, чем модулированием активности mTORC1.
[00178] Термин «рапамицин» или «сиролимус» может относиться к макролиду, вырабатываемому бактериями Streptomyces hygroscopicus. Рапамицин может предотвращать активацию T-клеток и B-клеток. Рапамицин имеет название по ИЮПАК (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-гексадекагидро-9,27-дигидрокси-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-гидрокси-3-метоксициклогексил]-1-метилэтил]-10,21-диметокси-6,8,12,14,20,26-гексаметил-23,27-эпокси-3H-пиридо[2, l-c][l,4]-оксаазациклогентриаконтин-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-пентон. Рапамицин имеет CAS номер 53123-88-9. Рапамицин можно получать синтетически (например, химическим синтезом) или с использованием такого способа получения, который не включает применение Streptomyces hygroscopicus.
[00179] «Аналог» использован в соответствии со стандартным смыслом, понимаемым в области химии и биологии, и может относиться к химическому соединению, которое структурно сходно с другим соединением (т.е. так называемым «эталонным» соединением), но отличается по составу, например, в отношении замены одного атома на атом другого элемента, или в отношении наличия определенной функциональной группы, или в отношении замены одной функциональной группы другой функциональной группой, или по абсолютной стереохимии одного или более хиральных центров эталонного соединения, включая их изомеры. Соответственно, аналог представляет собой соединение, сходное или сопоставимое с эталонным соединением по функции и внешнему виду, но не по структуре или происхождению.
[00180] Термин «аналог рапамицина» или «рапалог» может относиться к аналогам или производным (например, пролекарствам) рапамицина.
[00181] Термины «ингибитор активного сайта mTOR» и «АТФ-миметик» могут относиться к соединению, которое ингибирует активность mTOR (например, активность киназы) и связывается с активным сайтом mTOR (например, с АТФ-связывающим сайтом, перекрываясь с АТФ-связывающим сайтом, блокируя доступ АТФ к АТФ-связывающему сайту mTOR). Примеры ингибиторов активного сайта mTOR могут включать, но не ограничиваются ими, ГNK128, PP242, PP121, MLN0128, AZD8055, AZD2014, NVP-BEZ235, BGT226, SF1126, Torin 1, Torin 2, WYE 687, соль WYE 687 (например, гидрохлорид), PF04691502, PI-103, CC-223, OSI-027, XL388, KU-0063794, GDC-0349 и PKI-587. В различных вариантах реализации ингибитор активного сайта mTOR представляет собой asTORi. В некоторых вариантах реализации «ингибитор активного сайта» может относиться к «ингибитору активного сайта mTOR».
[00182] Термин «FKBP» может относиться к белку пептидил-пропил-цис-транс-изомеразы. Неограничивающие примеры FKBP представлены в публикации Cell Mol Life Sci. 2013 Sep; 70(18):3243-75. В различных вариантах реализации «FKBP» может относиться к «FKBP-12» или «FKBP 12», или «FKBP 1A». В различных вариантах реализации «FKBP» может относиться к человеческому белку. В термин «FKBP» входят формы дикого типа и мутантные формы данного белка. В различных вариантах реализации «FKBP» может относиться к человеческому белку дикого типа. В различных вариантах реализации «FKBP» может относиться к человеческой нуклеиновой кислоте дикого типа. В различных вариантах реализации FKBP представляет собой мутантный FKBP. В различных вариантах реализации мутантный FKBP связан с заболеванием, которое не связано с FKBP дикого типа. В различных вариантах реализации FKBP содержит по меньшей мере одну аминокислотную мутацию (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мутаций) по сравнению с FKBP дикого типа.
[00183] Термин «FKBP-12» или «FKBP 12», или «FKBP1A» может относится к белку «пептидил-пролил-цис-транс-изомеразы FKBP 1A». В различных вариантах реализации «FKBP-12» или «FKBP 12», или «FKBP 1A» может относиться к человеческому белку. В термин «FKBP-12» или «FKBP 12», или «FKBP1A» входят формы дикого типа и мутантные формы данного белка. В различных вариантах реализации «FKBP-12» или «FKBP 12», или «FKBP1A» может относиться к белку, ассоциированному с геном Entrez 2280, OMIM 186945, UniProt P62942 и/или RefSeq (белка) NP_000792 (SEQ ID NO:3). В различных вариантах реализации эталонные номера, приведенные непосредственно выше, могут относиться к белку и ассоциированы с нуклеиновыми кислотами, в соответствии с известными данными на дату подачи настоящей заявки. В различных вариантах реализации «FKBP-12» или «FKBP 12», или «FKBP1A» может относиться к человеческому белку дикого типа. В различных вариантах реализации «FKBP-12» или «FKBP 12», или «FKBP1A» может относиться к человеческой нуклеиновой кислоте дикого типа. В различных вариантах реализации FKBP-12 представляет собой мутантный FKBP-12. В различных вариантах реализации мутантный FKBP-12 ассоциирован с заболеванием, которое не связано с FKBP-12 дикого типа. В различных вариантах реализации FKBP-12 может содержать по меньшей мере одну аминокислотную мутацию (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мутаций) по сравнению с FKBP-12 дикого типа. В различных вариантах реализации FKBP-12 имеет последовательность белка, соответствующую эталонному номеру GI:206725550. В различных вариантах реализации FKBP-12 имеет последовательность белка, соответствующую RefSeq NP_000792.1 (SEQ ID NO:3).
[00184] Термин «4E-BP1» или «4EBP1», или «EIF4EBP1» может относиться к белку «эукариотического фактора инициации трансляции 4Е-связывающего белка 1». В различных вариантах реализации «4E-BP1» или «4EBP1», или «EIF4EBP1» может относиться к человеческому белку. В термин «4E-BP1» или «4EBP1», или «EIF4EBP1» входят формы дикого типа и мутантные формы данного белка. В различных вариантах реализации «4E-BP1» или «4EBP1», или «EIF4EBP1» может относиться к белку, ассоциированному с геном Entrez 1978, OMIM 602223, UniProt Q13541 и/или RefSeq (белка) NP_004086 (SEQ ID NO:4). В различных вариантах реализации эталонные номера, приведенные непосредственно выше, могут относиться к белку и ассоциированы с нуклеиновыми кислотами, в соответствии с известными данными на дату подачи настоящей заявки. В различных вариантах реализации «4E-BP1» или «4EBP1», или «EIF4EBP1» может относиться к человеческому белку дикого типа. В различных вариантах реализации «4E-BP1» или «4EBP1», или «EIF4EBP1» может относиться к человеческой нуклеиновой кислоте дикого типа. В различных вариантах реализации 4EBP1 представляет собой мутантный 4EBP1. В различных вариантах реализации мутантный 4EBP1 связан с заболеванием, которое не связано с 4EBP1 дикого типа. В различных вариантах реализации 4EBP1 может содержать по меньшей мере одну аминокислотную мутацию (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мутаций) по сравнению с 4EBP1 дикого типа. В различных вариантах реализации 4EBP1 имеет белковую последовательность, соответствующую справочному номеру GL4758258. В различных вариантах реализации 4EBP1 имеет белковую последовательность, соответствующую RefSeq NP_004086.1 (SEQ ID NO:4).
[00185] Термин «Akt» может относиться к специфической серин/треонин-протеинкиназе, участвующей в клеточных процессах, таких как метаболизм глюкозы, апоптоз, пролиферация и другие функции, также известной как «протеинкиназа B» (PKB) или «Akt1». В различных вариантах реализации «Akt» или «AM», или «PKB» может относиться к человеческому белку. В термин «Akt» или «AM», или «PKB» входят формы дикого типа и мутантные формы данного белка. В различных вариантах реализации «Akt» или «AM», или «PKB» может относиться к белку, ассоциированному с геном Entrez 207, OMIM 164730, UniProt P31749 и/или RefSeq (белка) NP_005154 (SEQ ID NO:5). В различных вариантах реализации эталонные номера, приведенные непосредственно выше, могут относиться к белку и ассоциированы с нуклеиновыми кислотами, в соответствии с известными данными на дату подачи настоящей заявки. В различных вариантах реализации «Akt» или «Akt1», или «PKB» может относиться к человеческому белку дикого типа. В различных вариантах реализации «Akt» или «Akt1», или «PKB» может относиться к человеческой нуклеиновой кислоте дикого типа. В различных вариантах реализации Akt представляет собой мутантный Akt. В различных вариантах реализации мутантный Akt связан с заболеванием, которое не связано с Akt дикого типа. В различных вариантах реализации Akt может содержать по меньшей мере одну аминокислотную мутацию (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мутаций) по сравнению с Akt дикого типа. В различных вариантах реализации Akt имеет белковую последовательность, соответствующую справочному номеру GI: 62241011. В различных вариантах реализации Akt имеет белковую последовательность, соответствующую RefSeq NP_005154.2 (SEQ ID NO:5).
[00186] В данном изобретении предложен способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, включающий введение субъекту, страдающему или предрасположенному к возникновению заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, терапевтически эффективного количества одной или более описанных композиций или соединений. В данном изобретении предложен способ предупреждения заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, включающий введение субъекту, страдающему или предрасположенному к возникновению заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, терапевтически эффективного количества одной или более описанных композиций или соединений. В данном изобретении предложен способ снижения риска заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, включающий введение субъекту, страдающему или предрасположенному к возникновению заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, терапевтически эффективного количества одной или более описанных композиций или соединений.
[00187] В некоторых вариантах реализации заболевание представляет собой рак или заболевание, опосредованное иммунной системой. В некоторых вариантах реализации рак выбран из опухолей головного мозга и нейрососудистых опухолей, рака головы и шеи, рака молочной железы, рака легких, мезотелиомы, лимфоидного рака, рака желудка, рака почек, почечной карциномы, рака печени, рака яичников, эндометриоза яичников, рака яичек, желудочно-кишечного рака, рака предстательной железы, глиобластомы, рака кожи, меланомы, неврологических раковых заболеваний, рака селезенки, рака поджелудочной железы, пролиферативных нарушений крови, лимфомы, лейкоза, эндометриального рака, рака шейки матки, рака вульвы, рака предстательной железы, пенильного рака, рака костей, рака мышц, рака мягких тканей, кишечного или ректального рака, анального рака, рака мочевого пузыря, рака желчных протоков, глазного рака, желудочно-кишечных стромальных опухолей и нейроэндокринных опухолей. В некоторых вариантах реализации расстройством является цирроз печени. В некоторых вариантах реализации заболевание, опосредованное иммунной системой, выбрано из резистентности, обусловленной трансплантацией сердца, почек, печени, мозгового слоя, кожи, роговицы, легких, поджелудочной железы, тонкой кишки, конечности, мышцы, нервов, двенадцатиперстной кишки, тонкого кишечника или островковых клеток поджелудочной железы; из заболеваний «трансплантат против хозяина», вызванных трансплантацией мозгового слоя; ревматоидного артрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, миастении гравис, диабета I типа, увеита, аллергического энцефаломиелита и гломерулонефрита.
[00188] В данном изобретении предложен способ лечения рака, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более описанных композиций или соединений. В некоторых вариантах реализации рак выбран из опухолей головного мозга и нейрососудистых опухолей, рака головы и шеи, рака молочной железы, рака легких, мезотелиомы, лимфоидного рака, рака желудка, рака почек, почечной карциномы, рака печени, рака яичников, эндометриоза яичников, рака яичек, желудочно-кишечного рака, рака предстательной железы, глиобластомы, рака кожи, меланомы, неврологических раковых заболеваний, рака селезенки, рака поджелудочной железы, пролиферативных нарушений крови, лимфомы, лейкоза, эндометриального рака, рака шейки матки, рака вульвы, рака предстательной железы, пенильного рака, рака костей, рака мышц, рака мягких тканей, кишечного или ректального рака, анального рака, рака мочевого пузыря, рака желчных протоков, глазного рака, желудочно-кишечных стромальных опухолей и нейроэндокринных опухолей. В некоторых вариантах реализации расстройством является цирроз печени.
[00189] В данном изобретении предложен способ лечения заболевания, опосредованного иммунной системой, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более описанных композиций или соединений. В некоторых вариантах реализации заболевание, опосредованное иммунной системой, выбрано из резистентности, обусловленной трансплантацией сердца, почек, печени, мозгового слоя, кожи, роговицы, легких, поджелудочной железы, тонкой кишки, конечности, мышцы, нервов, двенадцатиперстной кишки, тонкого кишечника или островковых клеток поджелудочной железы; из заболеваний «трансплантат против хозяина», вызванных трансплантацией мозгового слоя; ревматоидного артрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, миастении гравис, диабета I типа, увеита, аллергического энцефаломиелита и гломерулонефрита.
[00190] В данном изобретении предложен способ лечения возрастного патологического состояния, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более описанных композиций или соединений. В некоторых вариантах реализации возрастное патологическое состояние выбрано из саркопении, атрофии кожи, мышечной атрофии, атрофии головного мозга, атеросклероза, артериосклероза, эмфиземы легких, остеопороза, остеоартрита, высокого кровяного давления, эректильной дисфункции, деменции, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, катаракты, возрастной дегенерации желтого пятна, рака предстательной железы, инсульта, сокращенной ожидаемой продолжительности жизни, нарушения функции почек и возрастной потери слуха, возрастного нарушения способности к передвижению (например, дряхлости), снижения когнитивных функций, старческой деменции, ухудшения памяти, тугоподвижности сухожилий, сердечной дисфункции, такой как сердечная гипертрофия и систолическая и диастолическая дисфункция, старения иммунной системы, рака, ожирения и диабета.
[00191] В некоторых вариантах реализации описанные композиции или соединения можно использовать в отношении старения иммунной системы. Старение иммунной системы может относиться к снижению иммунной функции, приводящему к нарушению иммунной реакции, например, среди прочего, на рак, вакцинацию, инфекционные патогены. Оно включает и способность хозяина реагировать на инфекции, и развитие долговременной иммунной памяти, особенно при вакцинации. Такой иммунный дефицит является повсеместным и встречается у видов с продолжительным и коротким сроком жизни, и зависит от их возраста относительно ожидаемого срока жизни, а не от хронологического времени. Оно считается основным фактором, способствующим повышенной заболеваемости и смертности среди индивидуумов преклонного возраста. Старение иммунной системы не является случайным детериоративным явлением, а, по-видимому, неизбежно повторяется в процессе эволюции, и большинство параметров, на которые влияет старение иммунной системы, очевидно, находятся под генетическим управлением. Старение иммунной системы также иногда можно рассматривать как результат непрерывной борьбы с неизбежным воздействием различных антигенов, таких как вирусы и бактерии. Старение иммунной функции представляет собой многофакторное состояние, приводящее ко многим патологически значимым проблемам со здоровьем, например, у престарелого населения. Возрастные биологические изменения, такие как истощение гематопоэтических стволовых клеток, увеличение лимфоцитов PD1+, снижение общего количества фагоцитов и NK-клеток, а также ослабление гуморального иммунитета, способствуют началу старения иммунной системы. В одном аспекте старение иммунной системы может быть оценено у индивидуума посредством измерения длины теломеров в иммунных клетках (см., например, патент США № 5741677). Старение иммунной системы также можно определить посредством регистрации у индивидуума более низкого, по сравнению с нормальным, количества наивных CD4 и/или CD8 T-клеток, репертуара T-клеток, количества PD1-экспрессирующих T-клеток, например, более низкого, по сравнению с нормальным, количества T-клеток, отрицательных по PD-1, или реакции на вакцинацию у субъекта возрастом более или ровно 65 лет. В некоторых вариантах реализации селективное модулирование mTORC1 некоторых популяций T-клеток может повышать эффективность вакцины у стареющего населения и усиливать эффективность противораковой иммунотерапии. В данном изобретении предложен способ лечения старения иммунной системы, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более описанных композиций или соединений.
[00192] В одном аспекте предложен способ лечения заболевания, связанного с патологическим уровнем активности mTORC1, у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Заболевание может быть вызвано активацией mTORC1. Предложенный способ может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе. Предложенный способ может включать введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе (например, модулятора mTORC1 (например, ингибитора), описанного выше).
[00193] В одном аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения в качестве лекарственного средства. В различных вариантах реализации предложенное лекарственное средство пригодно для лечения заболевания, вызванного активацией mTORC1. Предложенное применение может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе. Предложенное применение может включать введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе (например, модулятора mTORC1 (например, ингибитора), описанного выше).
[00194] В одном аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения при лечении заболевания, вызванного патологическими уровнями активности mTORC1, у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Заболевание может быть вызвано активацией mTORC1. Предложенное применение может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе. Предложенное применение может включать введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе (например, модулятора mTORC1 (например, ингибитора), описанного выше).
[00195] Активация mTORC1 может приводить к повышенному уровню активности mTORC1 по сравнению с нормальным уровнем активности mTORC1 у конкретного субъекта или в группе здоровых субъектов. Повышенный уровень активности mTORC1 может приводить, например, к избыточной степени клеточной пролиферации, что вызывает болезненное состояние.
[00196] Субъект, подлежащий лечению заболевания, обычно представляет собой млекопитающее. Млекопитающее, проходящее лечение соединением (например, соединением, описанным в данном документе, модулятором mTORC1 (например, ингибитором)), может быть человеком, низшим приматом и/или другим млекопитающим (например, грызуном, собакой).
[00197] В другом аспекте предложен способ лечения заболевания, связанного с активностью mTORC1, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и предложенный способ включает введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе, включая их варианты реализации (например, пункт формулы изобретения, вариант реализации, пример, таблицу или пункт).
[00198] В другом аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения в качестве лекарственного средства. В различных вариантах реализации лекарственное средство может быть пригодно для лечения заболевания, связанного с активностью mTORC1, у субъекта, нуждающегося в таком лечении. В различных вариантах реализации предложенное применение может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе, включая их варианты реализации (например, аспект, вариант реализации, пример, таблицу или пункт формулы изобретения).
[00199] В другом аспекте предложена одна или более композиций или соединений для применения при лечении заболевания, связанного с активностью mTORC1, у субъекта, нуждающегося в таком лечении. В различных вариантах реализации предложенное применение может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе, включая их варианты реализации (например, аспект, вариант реализации, пример, таблицу или пункт формулы изобретения).
[00200] В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой рак. В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой аутоиммунное заболевание. В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой воспалительное заболевание. В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой нейродегенеративное заболевание. В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой метаболическое заболевание. В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой отторжение трансплантата. В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой грибковую инфекцию. В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.
[00201] В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой старение. В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой смерть вследствие возрастного заболевания. В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой возрастное патологическое состояние. В некоторых вариантах реализации возрастное патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из саркопении, атрофии кожи, мышечной атрофии, атрофии головного мозга, атеросклероза, артериосклероза, эмфиземы легких, остеопороза, остеоартрита, высокого кровяного давления, эректильной дисфункции, деменции, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, катаракты, возрастной дегенерации желтого пятна, рака предстательной железы, инсульта, сокращенной ожидаемой продолжительности жизни, нарушения функции почек и возрастной потери слуха, возрастного нарушения способности к передвижению (например, дряхлости), снижения когнитивных функций, старческой деменции, ухудшения памяти, тугоподвижности сухожилий, сердечной дисфункции, такой как сердечная гипертрофия и систолическая и диастолическая дисфункция, старения иммунной системы, рака, ожирения и диабета. В некоторых вариантах реализации селективное модулирование mTORC1 некоторых популяций T-клеток может повышать эффективность вакцины у стареющего населения и усиливать эффективность противораковой иммунотерапии. В данном изобретении предложен способ лечения старения иммунной системы, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более описанных соединений.
[00202] В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой рак (например, карциному, саркому, аденокарциному, лимфому, лейкоз, солидные раковые заболевания, лимфоидные раковые заболевания; рак почек, молочной железы, легких, мочевого пузыря, толстой кишки, желудочно-кишечного тракта, яичника, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка, головного мозга, головы и шеи, кожи, матки, пищевода, печени; рак яичек, глиому, гепатокарциному, лимфому, включая острую B-лимфобластную лимфому, неходжкинскую лимфому (например, лимфому Беркитта, мелкоклеточную и крупноклеточную лимфомы), лимфому Ходжкина, лейкоз (включая AML, ALL и CML), множественную миелому и рак молочной железы (например, трижды негативный рак молочной железы)).
[00203] В различных вариантах реализации заболевание, связанное с активностью mTORC1, или заболевание, связанное с патологическими уровнями активности mTORC1, представляет собой острый рассеянный энцефаломиелит (ADEM), острый некротизирующий геморрагический лейкоэнцефалит, болезно Аддисона, агаммаглобулинемию, очаговую алопецию, амилоидоз, анкилозирующий спондилит, анти-GBM/анти-TBM нефрит, антифосфолипидный синдром (APS), аутоиммунную ангиоэдему, аутоиммунную апластическую анемию, аутоиммунную вегето-сосудистую дистонию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунную гиперлипидемию, аутоиммунный иммунодефицит, аутоиммунную болезнь внутреннего уха (AIED), аутоиммунный миокардит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунную ретинопатию, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ATP), аутоиммунную болезнь щитовидной железы, аутоиммунную уртикарию, аксональную или нейрональную невропатию, болезнь Бало, болезнь Бехчета, буллезный пемфигоид, кардиомиопатию, болезнь Кастлемана, целиакию, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хронический рецидивирующий многоочаговый остеомиелит (CRMO), синдром Черджа-Стросса, рубцующийся пемфигоид/доброкачественный пемфигоид слизистой оболочки, болезнь Крона, синдром Когана, болезнь холодовых агглютининов, врожденную блокаду сердца, миокардит Коксаки, болезнь CREST, первичную криоглобулинемию смешанного типа, демиелинизирующую нейропатию, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, болезнь Девика (нейромиелит зрительного нерва), дискоидную волчанку, синдром Дресслера, эндометриоз, эозинофильный эзофагит, эозинофильный фасциит, нодозную эритему, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, синдром Эванса, фибромиалгию, фиброзирующий альвеолит, гигантоклеточный артериит (височный артериит), гигантоклеточный миокардит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с полиангиитом (GPA) (бывшее название гранулематоз Вегенера), болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, гемолитическую анемию, пурпуру Шенлейна-Геноха, гестационный герпес, гипогаммаглобулинемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), нефропатию IgA, IgG4-связанное склерозирующее заболевание, иммунорегулирующие липопротеины, миозит с включенными тельцами, интерстициальный цистит, ювенильный артрит, ювенильный диабет (диабет 1 типа), ювенильный миозит, синдром Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, лейкоцистокластический васкулит, красный плоский лишай, склерозирующий лишай, деревянистый конъюнктивит, IgA зависимый линейный дерматоз (LAD), волчанку (SLE), болезнь Лайма, хроническую болезнь Меньера, микроскопический полиангиит, смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), язву Мурена, болезнь Мухи-Габерманна, рассеянный склероз, миастению гравис, миозит, нарколепсию, оптиконевромиелит (болезнь Девика), нейтропению, глазной рубцующийся пемфигоид, неврит зрительного нерва, палиндромный ревматизм, PANDAS (педиатрические аутоиммунные нейропсихиатрические расстройства, связанные со стрептококком), паранеопластическую церебеллярную дегенерацию, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), синдром Парри-Ромберга, синдром Персонейджа-Тернера, парспланит (периферический увеит), пемфигус, периферическую невропатию, перивенозный энцефаломиелит, пернициозную анемию, синдром POEMS, нодозный полиартериит, аутоимунный полигландулярный синдром I, II и III типа, ревматическую полимиалгию, полимиозит, постинфарктный синдром, посткардиотомный синдром, дерматит беременных, первичный биллиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, псориаз, псориатический артрит, идиопатический фиброз легких, гангренозную пиодермию, парциальную красноклеточную аплазию костного мозга, феномен Рейно, реактивный артрит, симпатическую рефлекторную дистрофию, синдром Рейтера, рецидивирующий полихондрит, синдром беспокойных ног, забрюшинный фиброз, ревматическую лихорадку, ревматоидный артрит, саркоидоз, синдром Шмидта, склерит, склеродермию, синдром Шегрена, аутоиммунную реакцию спермы и яичек, синдром скованного человека, системный бактериальный эндокардит (SBE), синдром Сусака, симпатическую офтальмию, артериит Такаясу, височный артериит/гигантоклеточный артериит, тромбоцитопеническую пурпуру (TTP), синдром Толоса-Ханта, поперечный миелит, диабет 1 типа, язвенный колит, недифференцированное заболевание соединительной ткани (UCTD), увеит, васкулит, везикулобуллезный дерматоз, витилиго, гранулематоз Вегенера (т.е. гранулематоз с полиангиитом (GPA)), травматическое повреждение головного мозга, артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку (SLE), миастению гравис, ювенильный диабет, сахарный диабет 1 типа, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, анкилозирующий спондилит, псориаз, синдром Шегрена, васкулит, гломерулонефрит, аутоимунный тиреоидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму, аллергическую астму, обыкновенные угри, целиакию, хронический простатит, воспалительную болезнь кишечника, воспалительное заболевание тазовых органов, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит, атеросклероз, атопический дерматит, болезнь Александера, болезнь Альпера, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз, атаксию-телеангиэктазию, болезнь Баттена (также известную как болезнь Шпильмайера-Фогта-Шегрена-Баттена), губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE), болезнь Канавана, синдром Коккейна, кортико-базальную дегенерацию, болезнь Крейтцфельда-Якоба, лобно-височную деменцию, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Хантингтона, HTV-ассоциированную деменцию, болезнь Кеннеди, болезнь Краббе, куру, деменция с тельцами Леви, болезнь Мачадо-Джозефа (спиноцеребеллярную атаксию 3 типа), рассеянный склероз, множественную системную атрофию, нарколепсию, нейроборрелиоз, болезнь Паркинсона, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Пика, первичный латеральный склероз, прионную болезнь, болезнь Рефсума, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, подострую сочетанную дегенерацию спинного мозга на фоне злокачественной анемии, шизофрению, спиноцеребеллярную атаксию (многие типы с различными характеристиками), спинальную мышечную атрофию, болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского, сухотку спинного мозга, диабет (например, I типа или II типа), ожирение, метаболический синдром, митохондриальное заболевание (например, дисфункцию митохондрий или аберрантную функцию митохондрий), грибковую инфекцию, отторжение трансплантата или сердечно-сосудистое заболевание (например, застойную сердечную недостаточность; аритмогенный синдром (например, пароксизмальную тахикардию, отсроченную пост-деполяризацию, желудочковую тахикардию, внезапную тахикардию, вызванную физической нагрузкой аритмию, синдром удлиненного интервала QT или двустороннюю тахикардию); тромбоэмболические расстройства (например, артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические расстройства, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические расстройства или тромбоэмболические расстройства в камерах сердца); атеросклероз; рестеноз; периферическая артериальная болезнь; операцию коронарного шунтирования; болезнь сонной артерии; артериит; миокардит; сердечно-сосудистое воспаление; васкулярное воспаление; коронарную болезнь сердца (CHD); нестабильную стенокардию (UA); нестабильную рефрактерную стенокардию; стабильную стенокардию (SA); хроническую стабильную стенокардию; острый коронарный синдром (ACS); инфаркт миокарда (первичный или рецидивирующий); острый инфаркт миокарда (AMI); инфаркт миокарда; Q-необразующий инфаркт миокарда; не-STE инфаркт миокарда; коронарную болезнь сердца; ишемическую болезнь сердца; сердечную ишемию; ишемию; ишемическую скоропостижную смерть; транзиторную ишемическую атаку; инсульт; окклюзионное заболевание периферических артерий; венозный тромбоз; тромбоз глубоких вен; тромбофлебит; артериальную эмболию; тромбоз коронарной артерии; тромбоз церебральной артерии, церебральную эмболию; почечную эмболию; легочную эмболию; тромбоз (например, связанную с искусственными клапанами или другими имплантатами, баллонными катетерами, стентами, сердечно-легочным шунтированием, гемодиализом); тромбоз (например, связанный с атеросклерозом, операцией, продолжительной иммобилизацией, артериальной фибрилляцией, врожденной тромбофилией, раком, диабетом, гормонами или беременностью); или сердечную аритмию (например, наджелудочковую аритмию, предсердную аритмию, предсердное трепетание или фибрилляцию предсердий).
[00204] В одном аспекте предложен способ лечения заболевания, включающий введение эффективного количества одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе. В одном аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения в качестве лекарственного средства (например, для лечения заболевания). В одном аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения при лечении заболевания (например, включая введение эффективного количества одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе). В различных вариантах реализации заболеванием является рак. В различных вариантах реализации заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. В различных вариантах реализации заболевание представляет собой воспалительное заболевание. В различных вариантах реализации заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание. В различных вариантах реализации заболевание представляет собой метаболическое заболевание. В различных вариантах реализации заболевание представляет собой грибковую инфекцию. В различных вариантах реализации заболевание представляет собой отторжение трансплантата. В различных вариантах реализации заболевание представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.
[00205] В различных вариантах реализации заболевание представляет собой рак (например, карциному, саркому, аденокарциному, лимфому, лейкоз, солидные раковые заболевания, лимфоидные раковые заболевания; рак почек, молочной железы, легких, мочевого пузыря, толстой кишки, яичника, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка, головного мозга, головы и шеи, кожи, матки, пищевода, печени; рак яичек, глиому, гепатокарциному, лимфому, включая острую B-лимфобластную лимфому, неходжкинскую лимфому (например, лимфому Беркитта, мелкоклеточную и крупноклеточную лимфомы), лимфому Ходжкина, лейкоз (включая AML, ALL и CML), множественную миелому и рак молочной железы (например, трижды негативный рак молочной железы)).
[00206] В различных вариантах реализации заболевание представляет собой острый рассеянный энцефаломиелит (ADEM), острый некротизирующий геморрагический лейкоэнцефалит, болезно Аддисона, агаммаглобулинемию, очаговую алопецию, амилоидоз, анкилозирующий спондилит, анти-GBM/анти-TBM-нефрит, антифосфолипидный синдром (APS), аутоиммунную ангиоэдему, аутоиммунную апластическую анемию, аутоиммунную вегето-сосудистую дистонию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунную гиперлипидемию, аутоиммунный иммунодефицит, аутоиммунную болезнь внутреннего уха (AIED), аутоиммунный миокардит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунную ретинопатию, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ATP), аутоиммунную болезнь щитовидной железы, аутоиммунную уртикарию, аксональную или нейрональную невропатию, болезнь Бало, болезнь Бехчета, буллезный пемфигоид, кардиомиопатию, болезнь Кастлемана, целиакию, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хронический рецидивирующий многоочаговый остеомиелит (CRMO), синдром Черджа-Стросса, рубцующийся пемфигоид/доброкачественный пемфигоид слизистой оболочки, болезнь Крона, синдром Когана, болезнь холодовых агглютининов, врожденную блокаду сердца, миокардит Коксаки, болезнь CREST, первичную криоглобулинемию смешанного типа, демиелинизирующую нейропатию, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, болезнь Девика (нейромиелит зрительного нерва), дискоидную волчанку, синдром Дресслера, эндометриоз, эозинофильный эзофагит, эозинофильный фасциит, нодозную эритему, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, синдром Эванса, фибромиалгию, фиброзирующий альвеолит, гигантоклеточный артериит (височный артериит), гигантоклеточный миокардит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с полиангиитом (GPA) (бывшее название гранулематоз Вегенера), болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, гемолитическую анемию, пурпуру Шенлейна-Геноха, гестационный герпес, гипогаммаглобулинемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), нефропатию IgA, IgG4-связанное склерозирующее заболевание, иммунорегулирующие липопротеины, миозит с включенными тельцами, интерстициальный цистит, ювенильный артрит, ювенильный диабет (диабет 1 типа), ювенильный миозит, синдром Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, лейкоцистокластический васкулит, красный плоский лишай, склерозирующий лишай, деревянистый конъюнктивит, IgA зависимый линейный дерматоз (LAD), волчанку (SLE), болезнь Лайма, хроническую болезнь Меньера, микроскопический полиангиит, смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), язву Мурена, болезнь Мухи-Габерманна, рассеянный склероз, миастению гравис, миозит, нарколепсию, оптиконевромиелит (болезнь Девика), нейтропению, глазной рубцующийся пемфигоид, неврит зрительного нерва, палиндромный ревматизм, PANDAS (педиатрические аутоиммунные нейропсихиатрические расстройства, связанные со стрептококком), паранеопластическую церебеллярную дегенерацию, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), синдром Парри-Ромберга, синдром Персонейджа-Тернера, парспланит (периферический увеит), пемфигус, периферическую невропатию, перивенозный энцефаломиелит, пернициозную анемию, синдром POEMS, нодозный полиартериит, аутоимунный полигландулярный синдром I, II и III типа, ревматическую полимиалгию, полимиозит, постинфарктный синдром, посткардиотомный синдром, дерматит беременных, первичный биллиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, псориаз, псориатический артрит, идиопатический фиброз легких, гангренозную пиодермию, парциальную красноклеточную аплазию костного мозга, феномен Рейно, реактивный артрит, симпатическую рефлекторную дистрофию, синдром Рейтера, рецидивирующий полихондрит, синдром беспокойных ног, забрюшинный фиброз, ревматическую лихорадку, ревматоидный артрит, саркоидоз, синдром Шмидта, склерит, склеродермию, синдром Шегрена, аутоиммунную реакцию спермы и яичек, синдром скованного человека, системный бактериальный эндокардит (SBE), синдром Сусака, симпатическую офтальмию, артериит Такаясу, височный артериит/гигантоклеточный артериит, тромбоцитопеническую пурпуру (TTP), синдром Толоса-Ханта, поперечный миелит, диабет 1 типа, язвенный колит, недифференцированное заболевание соединительной ткани (UCTD), увеит, васкулит, везикулобуллезный дерматоз, витилиго, гранулематоз Вегенера (т.е. гранулематоз с полиангиитом (GPA)), травматическое повреждение головного мозга, артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку (SLE), миастению гравис, ювенильный диабет, сахарный диабет 1 типа, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, анкилозирующий спондилит, псориаз, васкулит, гломерулонефрит, аутоимунный тиреоидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму, аллергическую астму, обыкновенные угри, целиакию, хронический простатит, воспалительную болезнь кишечника, воспалительное заболевание тазовых органов, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит, атеросклероз, атопический дерматит, болезнь Александера, болезнь Альпера, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз, атаксию-телеангиэктазию, болезнь Баттена (также известную как болезнь Шпильмайера-Фогта-Шегрена-Баттена), губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE), болезнь Канавана, синдром Коккейна, кортико-базальную дегенерацию, болезнь Крейтцфельда-Якоба, лобно-височную деменцию, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Хантингтона, HTV-ассоциированную деменцию, болезнь Кеннеди, болезнь Краббе, куру, деменция с тельцами Леви, болезнь Мачадо-Джозефа (спиноцеребеллярную атаксию 3 типа), рассеянный склероз, множественную системную атрофию, нарколепсию, нейроборрелиоз, болезнь Паркинсона, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Пика, первичный латеральный склероз, прионную болезнь, болезнь Рефсума, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, подострую сочетанную дегенерацию спинного мозга на фоне злокачественной анемии, шизофрению, спиноцеребеллярную атаксию (многие типы с различными характеристиками), спинальную мышечную атрофию, болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского, сухотку спинного мозга, диабет (например, I типа или II типа), ожирение, метаболический синдром, митохондриальное заболевание (например, дисфункцию митохондрий или аберрантную функцию митохондрий), грибковую инфекцию, отторжение трансплантата или сердечно-сосудистое заболевание (например, застойную сердечную недостаточность; аритмогенный синдром (например, пароксизмальную тахикардию, отсроченную пост-деполяризацию, желудочковую тахикардию, внезапную тахикардию, вызванную физической нагрузкой аритмию, синдром удлиненного интервала QT или двустороннюю тахикардию); тромбоэмболические расстройства (например, артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические расстройства, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические расстройства или тромбоэмболические расстройства в камерах сердца); атеросклероз; рестеноз; периферическая артериальная болезнь; операцию коронарного шунтирования; болезнь сонной артерии; артериит; миокардит; сердечно-сосудистое воспаление; васкулярное воспаление; коронарную болезнь сердца (CHD); нестабильную стенокардию (UA); нестабильную рефрактерную стенокардию; стабильную стенокардию (SA); хроническую стабильную стенокардию; острый коронарный синдром (ACS); инфаркт миокарда (первичный или рецидивирующий); острый инфаркт миокарда (AMI); инфаркт миокарда; Q-необразующий инфаркт миокарда; не-STE инфаркт миокарда; коронарную болезнь сердца; ишемическую болезнь сердца; сердечную ишемию; ишемию; ишемическую скоропостижную смерть; транзиторную ишемическую атаку; инсульт; окклюзионное заболевание периферических артерий; венозный тромбоз; тромбоз глубоких вен; тромбофлебит; артериальную эмболию; тромбоз коронарной артерии; тромбоз церебральной артерии, церебральную эмболию; почечную эмболию; легочную эмболию; тромбоз (например, связанную с искусственными клапанами или другими имплантатами, баллонными катетерами, стентами, сердечно-легочным шунтированием, гемодиализом); тромбоз (например, связанный с атеросклерозом, операцией, продолжительной иммобилизацией, артериальной фибрилляцией, врожденной тромбофилией, раком, диабетом, гормонами или беременностью); или сердечную аритмию (например, наджелудочковую аритмию, предсердную аритмию, предсердное трепетание или фибрилляцию предсердий). В различных вариантах реализации заболевание представляет собой поликистозное заболевание. В различных вариантах реализации заболевание представляет собой поликистозную болезнь почек. В различных вариантах реализации заболевание представляет собой стеноз. В различных вариантах реализации заболевание представляет собой рестеноз. В различных вариантах реализации заболевание представляет собой пролиферацию неоинтимы. В различных вариантах реализации заболевание представляет собой гиперплазию неоинтимы.
[00207] В другом аспекте предложен способ лечения заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и предложенный способ включает введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе, включая их варианты реализации (например, пункт формулы изобретения, вариант реализации, пример, таблицу или пункт). В данном изобретении предложен способ лечения старения иммунной системы, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более описанных соединений или композиций.
[00208] В другом аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения в качестве лекарственного средства. В различных вариантах реализации лекарственное средство может быть пригодно для лечения старения субъекта, нуждающегося в таком лечении. В различных вариантах реализации предложенное применение может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе, включая их варианты реализации (например, аспект, вариант реализации, пример, таблицу или пункт формулы изобретения).
[00209] В другом аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения при лечении старения субъекта, нуждающегося в таком лечении. В различных вариантах реализации предложенное применение может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе, включая их варианты реализации (например, аспект, вариант реализации, пример, таблицу или пункт формулы изобретения).
[00210] В другом аспекте предложен способ увеличения продолжительности жизни или обеспечения долголетия субъекта, нуждающегося в таком лечении, и предложенный способ включает введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе, включая их варианты реализации (например, пункт формулы изобретения, вариант реализации, пример, таблицу или пункт).
[00211] В другом аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения в качестве лекарственного средства. В различных вариантах реализации лекарственное средство может быть пригодно для увеличения продолжительности жизни или обеспечения долголетия субъекта, нуждающегося в таком лечении. В различных вариантах реализации предложенное применение может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе, включая их варианты реализации (например, аспект, вариант реализации, пример, таблицу или пункт формулы изобретения).
[00212] В другом аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения при увеличении продолжительности жизни или обеспечении долголетия субъекта, нуждающегося в таком лечении. В различных вариантах реализации предложенное применение может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе, включая их варианты реализации (например, аспект, вариант реализации, пример, таблицу или пункт формулы изобретения).
[00213] В одном аспекте предложен способ лечения поликистозного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Поликистозное заболевание может представлять собой поликистозную болезнь почек. Предложенный способ может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе. Предложенный способ может включать введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе (например, модулятора mTORC1 (например, ингибитора), описанного выше).
[00214] В одном аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения в качестве лекарственного средства. В различных вариантах реализации предложенное лекарственное средство пригодно для лечения поликистозного заболевания. Поликистозное заболевание может представлять собой поликистозную болезнь почек. Предложенное применение может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе. Предложенное применение может включать введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе (например, модулятора mTORC1 (например, ингибитора), описанного выше).
[00215] В одном аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения при лечении поликистозной болезни у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Поликистозное заболевание может представлять собой поликистозную болезнь почек. Предложенное применение может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе. Предложенное применение может включать введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе (например, модулятора mTORC1 (например, ингибитора), описанного выше).
[00216] В одном аспекте предложен способ лечения стеноза у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Стеноз может представлять собой рестеноз. Предложенный способ может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе. В различных вариантах реализации одну или более композиций или соединений вводят в форме стента, элюирующего лекарственное средство. Предложенный способ может включать введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе (например, модулятора mTORC1 (например, ингибитора), описанного выше).
[00217] В одном аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения в качестве лекарственного средства. В различных вариантах реализации предложенное лекарственное средство пригодно для лечения стеноза. Стеноз может представлять собой рестеноз. Предложенное применение может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе. В различных вариантах реализации соединение вводят в форме стента, элюирующего лекарственное средство. Предложенное применение может включать введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе (например, модулятора mTORC1 (например, ингибитора), описанного выше).
[00218] В одном аспекте предложена одна или более композиций или соединений, описанных в данном документе, для применения при лечении стеноза у субъекта, нуждающегося в таком лечении. Стеноз может представлять собой рестеноз. Предложенное применение может включать введение субъекту одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе. В различных вариантах реализации одну или более композиций или соединений вводят в форме стента, элюирующего лекарственное средство. Предложенное применение может включать введение субъекту терапевтически эффективного количества одной или более композиций или соединений, описанных в данном документе (например, модулятора mTORC1 (например, ингибитора), описанного выше).
[00219] В различных вариантах реализации указанное заболевание представляет собой заболевание, описанное в данном документе, а указанное соединение представляет собой соединение, описанное в данном документе, и композиция представляет собой композицию, описанную в данном документе.
Иллюстративные варианты реализации
[00220] Некоторые варианты реализации данного изобретения, варианты реализации Варианта реализации I, представлены ниже.
[00221] Вариант реализации I-1. Соединение, представленное Формулой (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, где:
R16 выбран из R1, R2, H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 выбран из =N-R1, =N-R2, =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 выбран из R1, R2,-OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2, -OS(O)2N(R3)2 и N(R3)S(O)2OR3;
R32 выбран из =N-R1, =N-R2, H, =O, -OR3 и =N-OR3;
R40 выбран из R1, R2, -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , и ;
причем указанное соединение содержит один R1 или один R2;
R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой -A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3; и
где
А отсутствует или выбран из
-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-,
-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-,
-C(O)(C(R3)2)n-,
-C(O)NR3-,
-NR3C(O)(C(R3)2)n-,
-NR3C(O)O(C(R3)2)n-,
-OC(O)NR3(C(R3)2)n-,
-NHSO2NH(C(R3)2)n-,
OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен- гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен- гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
при этом арилен, гетероарилен и гетероциклилен являются необязательно замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
L1 выбран из
, , , , ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , и ;
где связь с переменным положением в триазоле находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
,
, , . , 
и , где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4;
при условии, что если R40 представляет собой R1, где R1 представляет собой -A-L1-B; L1 представляет собой ; B представляет собой ; и B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-; то A не представляет собой -O(CH2)2-O(CH2)-.
[00222] Вариант реализации I-2. Соединение, представленное формулой (Ia):
(Ia)
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, где:
R16 представляет собой R1 или R2;
R26 выбран из =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 выбран из -OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2, -OS(O)2N(R3)2 и N(R3)S(O)2OR3;
R32 выбран из H, =O, -OR3 и =N-OR3;
R40 выбран из -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , и ;
где R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой -A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3;
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
при этом арилен, гетероарилен и гетероциклилен являются необязательно замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
L1 выбран из
, , , , ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , и ;
где связь с переменным положением в триазоле находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
,
, , . , 
и , где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4.
[00223] Вариант реализации I-3. Соединение, представленное формулой (Ib):
(Ib)
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, где:
R16 выбран из H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 представляет собой =N-R1 или =N-R2;
R28 выбран из -OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2, -OS(O)2N(R3)2 и N(R3)S(O)2OR3;
R32 выбран из H, =O, -OR3 и =N-OR3;
R40 выбран из -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , и ;
где R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3;
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен- гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен- гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
при этом арилен, гетероарилен и гетероциклилен являются необязательно замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
L1 выбран из
, , , , ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , и ;
где связь с переменным положением в триазоле находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-,
гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
,
, , . , 
и , где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4.
[00224] Вариант реализации I-4. Соединение, представленное формулой (Ic):
(Ic)
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, где:
R16 выбран из H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 выбран из =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 представляет собой R1 или R2;
R32 выбран из H, =O, -OR3 и =N-OR3;
R40 выбран из -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , и ;
причем указанное соединение содержит один R1 или один R2;
где R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой -A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3;
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен- гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен- гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
при этом арилен, гетероарилен и гетероциклилен являются необязательно замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
L1 выбран из
, , , , ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , и ;
где связь с переменным положением в триазоле находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-,
гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
, , , . , 
, и , где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4.
[00225] Вариант реализации I-5. Соединение, представленное формулой (Id):
(Id)
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, где:
R16 выбран из H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 выбран из =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 выбран из -OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2, -OS(O)2N(R3)2 и N(R3)S(O)2OR3;
R32 представляет собой =N-R1 или R2;
R40 выбран из -OR3, -SR3, -N3, -N(R3)2, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, -OP(O)(OR3)2, -OP(O)(R3)2, -NR3C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -OS(O)2NHC(O)R3, , , и ;
где R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой -A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3;
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен- гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен- гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
при этом арилен, гетероарилен и гетероциклилен являются необязательно замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
L1 выбран из
, , , , ,
, ,
, ,
, 
, , , , , , и ;
где связь с переменным положением в триазоле находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-,
NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
,
, , . , 
, и , где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4.
[00226] Вариант реализации I-6. Соединение, представленное формулой (Ie):
(Ie)
или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, где:
R16 выбран из H, (C1-C6)алкила, -OR3, -SR3, =O, -NR3C(O)OR3, -NR3C(O)N(R3)2, -NR3S(O)2OR3, -NR3S(O)2N(R3)2, -NR3S(O)2R3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, и , где арил и гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
R26 выбран из =O, -OR3 и =N-OR3;
R28 выбран из -OR3, -OC(O)O(C(R3)2)n, -OC(O)N(R3)2, -OS(O)2N(R3)2 и N(R3)S(O)2OR3;
R32 выбран из H, =O, -OR3 и =N-OR3;
R40 представляет собой R1 или R2;
где R1 представляет собой -A-L1-B;
R2 представляет собой A-C≡CH, -A-N3, -A-COOH или -A-NHR3;
где
A отсутствует или выбран из -(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-, -NR3(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-, -C(O)(C(R3)2)n-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)(C(R3)2)n-, -NR3C(O)O(C(R3)2)n-, -OC(O)NR3(C(R3)2)n-, -NHSO2NH(C(R3)2)n-, OC(O)NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-,
-OC(O)NH(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-,
-O-(C6-C10)арилен-,
-O-гетероарилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-NR3(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен- гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен- гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- и
-O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
при этом арилен, гетероарилен и гетероциклилен являются необязательно замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкокси, галогена и гидроксила;
L1 выбран из
, , , , ,
, 
,
, ,
, 
, , , , , , и ;
где связь с переменным положением в триазоле находится в 4-положении или 5-положении, и при этом кольцо A представляет собой фенилен или 5-8-членный гетероарилен;
B выбран из
, , , , , , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-,
гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-, , 
, , , . , 
, и , где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, алкокси, галогеном или гидроксилом;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4;
при условии, что если R40 представляет собой R1, где R1 представляет собой -A-L1-B; L1 представляет собой ; B представляет собой ; и B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-; то A не представляет собой -O(CH2)2-O(CH2)-.
[00227] Вариант реализации I-7. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-6, отличающееся тем, что указанное соединение содержит R1.
[00228] Вариант реализации I-8. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-6, отличающееся тем, что указанное соединение содержит R2.
[00229] Вариант реализации I-9. Соединение по Варианту реализации I-8, отличающееся тем, что указанное соединение содержит R2, который представляет собой -A-C≡CH.
[00230] Вариант реализации I-10. Соединение по Варианту реализации I-8, отличающееся тем, что указанное соединение содержит R2, который представляет собой -A-C≡CH.
[00231] Вариант реализации I-11. Соединение по Варианту реализации I-8, отличающееся тем, что указанное соединение содержит R2, который представляет собой -A-COOH.
[00232] Вариант реализации I-12. Соединение по Варианту реализации I-8, отличающееся тем, что указанное соединение содержит R2, который представляет собой -A-NHR3.
[00233] Вариант реализации I-13. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-12, отличающееся тем, что A представляет собой -O(C(R3)2)n-.
[00234] Вариант реализации I-14. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-12, отличающееся тем, что A представляет собой -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-.
[00235] Вариант реализации I-15. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-12, отличающееся тем, что A представляет собой -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-.
[00236] Вариант реализации I-16. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-12, отличающееся тем, что A представляет собой -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-, -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-, -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n- или -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-S(O)2NR3-(C6-C10)арилен-.
[00237] Вариант реализации I-17. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-12, отличающееся тем, что A представляет собой -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n- или -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-.
[00238] Вариант реализации I-18. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-12, отличающееся тем, что A представляет собой -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-NR3-(C6-C10)арилен-, -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n- или -O(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-.
[00239] Вариант реализации I-19. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-12, отличающееся тем, что A представляет собой -гетероарилен-(C6-C10)арилен-(C6-C10)арилен-, -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-O(C(R3)2)n- или -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-(C(R3)2)n2-O(C(R3)2)n-.
[00240] Вариант реализации I-20. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-19, отличающееся тем, что L1 представляет собой .
[00241] Вариант реализации I-21. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-19, отличающееся тем, что L1 представляет собой .
[00242] Вариант реализации I-22. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-19, отличающееся тем, что L1 представляет собой или .
[00243] Вариант реализации I-23. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-19, отличающееся тем, что L1 представляет собой
, 
,
, или
.
[00244] Вариант реализации I-24. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-19, отличающееся тем, что L1 представляет собой
, , , , или .
[00245] Вариант реализации I-25. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-19, отличающееся тем, что L1 представляет собой .
[00246] Вариант реализации I-26. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-19, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
[00247] Вариант реализации I-27. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-19, отличающееся тем, что L1 представляет собой .
[00248] Вариант реализации I-28. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-27, отличающееся тем, что B представляет собой .
[00249] Вариант реализации I-29. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-27, отличающееся тем, что B представляет собой .
[00250] Вариант реализации I-30. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-29, отличающееся тем, что B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-.
[00251] Вариант реализации I-31. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-29, отличающееся тем, что B1 представляет собой 
.
[00252] Вариант реализации I-32. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-7 и I-13 - I-31, отличающееся тем, что R4 представляет собой 5-12-членный гетероарил, необязательно замещенный -N(R3)2, -OR3, галогеном, (C1-C6)алкилом, -(C1-C6)алкилен-гетероарилом, -(C1-C6)алкилен-CN или -C(O)NR3-гетероарилом.
[00253] Вариант реализации I-32A. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Пример 1-AA
Пример 2-AA
Пример 3-AA
Пример 4-AA
Пример 5-AA
Пример 6-AA
Пример 7-AA
Пример 8-AA
Пример 9-AA
Пример 10-AA
Пример 11-AA
Пример 12-AA
Пример 13-AA
Пример 14-AA
Пример 15-AA
Пример 16-AA
Пример 17-AA
Пример 18-AA
Пример 19-AA
Пример 20-AA
Пример 21-AA
Пример 22-AA
Пример 23-AA
Пример 24-AA
Пример 25-AA
Пример 26-AA
Пример 27-AA
Пример 28-AA
Пример 29-AA
Пример 30-AA
Пример 31-AA
Пример 32-AA
Пример 33-AA
Пример 34-AA
Пример 35-AA
Пример 36-AA
Пример 37-AA
Пример 38-AA
Пример 39-AA
Пример 40-AA
Пример 41-AA
Пример 42-AA
Пример 43-AA
Пример 44-AA
Пример 45-AA
Пример 46-AA
Пример 47-AA
Пример 48-AA
Пример 49-AA
Пример 50-AA
Пример 51-AA
Пример 52-AA
Пример 53-AA
Пример 54-AA
Пример 55-AA
Пример 56-AA
Пример 57-AA
Пример 58-AA
Пример 59-AA
Пример 60-AA
или его фармацевтически приемлемая соль или изомер.
[00254] Вариант реализации I-33. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества.
[00255] Вариант реализации I-34. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, включающий введение субъекту, страдающему или предрасположенному к развитию заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, терапевтически эффективного количества одного или более соединений по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемой соли.
[00256] Вариант реализации I-35. Способ предупреждения заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, включающий введение субъекту, страдающему или предрасположенному к развитию заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, терапевтически эффективного количества одного или более соединений по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемой соли.
[00257] Вариант реализации I-36. Способ снижения риска возникновения заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, включающий введение субъекту, страдающему или предрасположенному к развитию заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, терапевтически эффективного количества одного или более соединений по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемой соли.
[00258] Вариант реализации I-37. Способ по любому из Вариантов реализации I-34 - I-36, отличающийся тем, что заболевание представляет собой рак или заболевание, опосредованное иммунной системой.
[00259] Вариант реализации I-38. Способ по Варианту реализации I-37, отличающийся тем, что рак выбран из опухолей головного мозга и нейрососудистых опухолей, рака головы и шеи, рака молочной железы, рака легких, мезотелиомы, лимфоидного рака, рака желудка, рака почек, почечной карциномы, рака печени, рака яичников, эндометриоза яичников, рака яичек, желудочно-кишечного рака, рака предстательной железы, глиобластомы, рака кожи, меланомы, неврологических раковых заболеваний, рака селезенки, рака поджелудочной железы, пролиферативных нарушений крови, лимфомы, лейкоза, эндометриального рака, рака шейки матки, рака вульвы, рака предстательной железы, пенильного рака, рака костей, рака мышц, рака мягких тканей, кишечного или ректального рака, анального рака, рака мочевого пузыря, рака желчных протоков, глазного рака, желудочно-кишечных стромальных опухолей и нейроэндокринных опухолей.
[00260] Вариант реализации I-39. Способ по Варианту реализации I-37, отличающийся тем, что заболевание, опосредованное иммунной системой, выбрано из резистентности, обусловленной трансплантацией сердца, почек, печени, мозгового слоя, кожи, роговицы, легких, поджелудочной железы, тонкой кишки, конечности, мышцы, нервов, двенадцатиперстной кишки, тонкого кишечника или островковых клеток поджелудочной железы; из заболеваний «трансплантат против хозяина», вызванных трансплантацией мозгового слоя; ревматоидного артрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, миастении гравис, диабета I типа, увеита, аллергического энцефаломиелита и гломерулонефрита.
[00261] Вариант реализации I-40. Способ лечения рака, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более соединений по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемой соли.
[00262] Вариант реализации I-41. Способ по Варианту реализации I-40, отличающийся тем, что рак выбран из опухолей головного мозга и нейрососудистых опухолей, рака головы и шеи, рака молочной железы, рака легких, мезотелиомы, лимфоидного рака, рака желудка, рака почек, почечной карциномы, рака печени, рака яичников, эндометриоза яичников, рака яичек, желудочно-кишечного рака, рака предстательной железы, глиобластомы, рака кожи, меланомы, неврологических раковых заболеваний, рака селезенки, рака поджелудочной железы, пролиферативных нарушений крови, лимфомы, лейкоза, эндометриального рака, рака шейки матки, рака вульвы, рака предстательной железы, пенильного рака, рака костей, рака мышц, рака мягких тканей, кишечного или ректального рака, анального рака, рака мочевого пузыря, рака желчных протоков, глазного рака, желудочно-кишечных стромальных опухолей и нейроэндокринных опухолей.
[00263] Вариант реализации I-42. Способ лечения заболевания, опосредованного иммунной системой, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более соединений по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемой соли.
[00264] Вариант реализации I-43. Способ по Варианту реализации I-42, отличающийся тем, что заболевание, опосредованное иммунной системой, выбрано из резистентности, обусловленной трансплантацией сердца, почек, печени, мозгового слоя, кожи, роговицы, легких, поджелудочной железы, тонкой кишки, конечности, мышцы, нервов, двенадцатиперстной кишки, тонкого кишечника или островковых клеток поджелудочной железы; из заболеваний «трансплантат против хозяина», вызванных трансплантацией мозгового слоя; ревматоидного артрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, миастении гравис, диабета I типа, увеита, аллергического энцефаломиелита и гломерулонефрита.
[00265] Вариант реализации I-44. Способ лечения возрастного заболевания, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более соединений по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемой соли.
[00266] Вариант реализации I-45. Способ по Варианту реализации I-44, отличающийся тем, что возрастное патологическое состояние выбрано из саркопении, атрофии кожи, мышечной атрофии, атрофии головного мозга, атеросклероза, артериосклероза, эмфиземы легких, остеопороза, остеоартрита, высокого кровяного давления, эректильной дисфункции, деменции, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, катаракты, возрастной дегенерации желтого пятна, рака предстательной железы, инсульта, сокращенной ожидаемой продолжительности жизни, нарушения функции почек и возрастной потери слуха, возрастного нарушения способности к передвижению (например, дряхлости), снижения когнитивных функций, старческой деменции, ухудшения памяти, тугоподвижности сухожилий, сердечной дисфункции, такой как сердечная гипертрофия и систолическая и диастолическая дисфункция, старения иммунной системы, рака, ожирения и диабета.
[00267] Вариант реализации I-46. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении, предупреждении или снижении риска возникновения заболевания или патологического состояния, опосредованного mTOR.
[00268] Вариант реализации I-47. Применение соединения по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения, предупреждения или снижения риска возникновения заболевания или расстройства, опосредованного mTOR.
[00269] Вариант реализации I-48. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака.
[00270] Вариант реализации I-49. Применение соединения по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения рака.
[00271] Вариант реализации I-50. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении заболевания, опосредованного иммунной системой.
[00272] Вариант реализации I-51. Применение соединения по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного иммунной системой.
[00273] Вариант реализации I-52. Соединение по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении возрастного заболевания.
[00274] Вариант реализации I-53. Применение соединения по любому из Вариантов реализации I-1 - I-32 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения возрастного заболевания.
Примеры
[00275] Данное изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и примерами синтеза, которые не следует толковать как ограничивающие объем или сущность данного изобретения конкретными способами, описанными в данном документе. Следует понимать, что приведенные примеры представлены для иллюстрации некоторых вариантов реализации, и что они не подразумевают никакого ограничения объема данного изобретения. Кроме того, следует понимать, что можно прибегнуть к различным другим вариантам реализации, модификациям и эквивалентам, которые сами могут быть предусмотрены специалистами в данной области техники без отступления от сущности данного изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения.
[00276] Ниже приведены определения, использованные в следующих примерах и других местах данного документа:
ДМА
Диметилацетамид
Общие подходы к сборке бифункциональных рапалогов
[00277] Со ссылкой на приведенные ниже схемы, рапамицин представляет собой Формулу II,
(II)
где R16 представляет собой -OCH3; R26 представляет собой =O; R28 представляет собой -OH; R32 представляет собой =O; и R40 представляет собой -OH. «Рапалог» может относиться к аналогу или производному рапамицина. Например, со ссылкой на приведенные ниже схемы, рапалог может представлять собой рапамицин, замещенный в любом положении, например, R16, R26, R28, R32 или R40. Ингибитор активного сайта (ингибитор AS) представляет собой ингибитор активного сайта mTOR. В некоторых вариантах реализации ингибитор AS изображен структурой B в формуле I или Формуле I-X.
Сборка серии 1 бифункциональных рапалогов
[00278] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 1 представлен ниже на Схеме 1. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа A может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 7. Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или I-X). Алкиновый фрагмент может быть присоединен через различных линкерные фрагменты, включая варианты, представленные в Таблице 1 в разделе «Примеры». Ингибитор активного сайта mTOR 1 типа может присоединяться к линкеру через первичный или вторичный амин, и может включать варианты, указанные в Таблице 2 в разделе «Примеры». Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа A с амино-концом ингибитора активного сайта, таким как указан в Таблице 2, с образованием промежуточного соединения A1. Затем полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 1.
Схема 1. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 1.
Таблица 1. Алкин-содержащие мономеры рапалога.
Мономер 1
Мономер 2
Мономер 3
Мономер 4
Мономер 5
Мономер 6
Мономер 7
Мономер 8
Мономер 9
Мономер 10
Мономер 11
Мономер 12
Мономер 13
Мономер 14
Мономер 15
Мономер 16
Мономер 17
Мономер 18
Мономер 19
Мономер 20
Мономер 21
Мономер 22
Мономер 23
Мономер 24
Мономер 25
Мономер 26
Мономер 27
Мономер 28
Мономер 29
Мономер 30
Мономер 31
Мономер 32
Мономер 33
Мономер 34
Мономер 35
Мономер 36
Мономер 37
Мономер 38
Мономер 39
Мономер 40
Мономер 41
Мономер 42
Мономер 43
Мономер 44
Мономер 45
Мономер 46
Мономер 47
Мономер 48
Мономер 49
Мономер 50
Мономер 51
Мономер 52
Мономер 53
Мономер 54
Мономер 86
Мономер 87
Таблица 2. Ингибиторы активного сайта типа 1.
Мономер A
Мономер B
Мономер C
Мономер D
Мономер E
Мономер F
Мономер G
Мономер H
Мономер I
Мономер J
Мономер K
Мономер L
Мономер M
Мономер N
Мономер O
Мономер P
Мономер Q
Мономер R
Мономер S
Мономер T
Мономер U
Мономер V
Мономер W
Мономер X
Мономер Y
Мономер Z
Мономер AA
Мономер AB
Мономер AC
Мономер AD
Сборка серии 2 бифункциональных рапалогов
[00279] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 2 представлен ниже на Схеме 2. Для данных типов бифункциональных рапалогов линкер типа B может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 8; o=от 0 до 8, например, o=от 0 до 2; и Q представляет собой CH2 или O (если o > 0). Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Алкиновый фрагмент может быть присоединен к различным линкерным фрагментам, включая переменные, указанные в Таблице 1. Ингибитор активного сайта может включать варианты, перечисленные в Таблице 2. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа B с циклическим ангидридом с образованием Промежуточного соединения B1. Затем промежуточное соединение связывают с амино-концом ингибитора активного сайта, такого как указан в Таблице 2, с получением Промежуточного соединения B2. Затем полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 2.
Схема 2. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 2.
Сборка серии 3 бифункциональных рапалогов
[00280] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 3 представлен ниже на Схеме 3. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа B может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 8. Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Алкиновый фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 1. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа B с карбоновой кислотой ингибитора активного сайта, такого как указан в Таблице 3 в разделе «Примеры», с образованием Промежуточного соединения C1 (Схема 3). Затем полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 3.
Схема 3. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 3.
Таблица 3. Ингибиторы активного сайта типа 2.
Мономер AE
Мономер AF
Мономер AG
Мономер AH
Мономер AI
Мономер AJ
Сборка серии 4 бифункциональных рапалогов
[00281] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 4 представлен ниже на Схеме 4. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа C может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Азидный фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различных линкерные фрагменты, включая варианты, представленные в Таблице 4 в разделе «Примеры». Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа C с амин-реактивным алкин-содержащим прелинкером, таким как представлен в Таблице 5 в разделе «Примеры», с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения D1 (Схема 4). Затем промежуточное соединение связывают с ингибитором активного сайта, содержащим нуклеофильный амин, таким как указан в Таблице 2, с получением Промежуточного соединения D2. Затем полученное промежуточное соединение связывают с азид-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 4, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 4.
Схема 4. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 4.
Таблица 4. Азид-содержащие мономеры рапалога.
Мономер 55
Мономер 56
Мономер 57
Мономер 58
Мономер 59
Мономер 60
Мономер 61
Мономер 62
Мономер 63
Мономер 64
Мономер 65
Мономер 66
Мономер 67
Мономер 68
Мономер 69
Мономер 70
Мономер 71
Мономер 72
Мономер 73
Мономер 74
Мономер 75
Мономер 88
Таблица 5. Алкин-содержащие амин-реактивные прелинкеры.
Строительный блок A
Строительный блок B
Строительный блок C
Строительный блок D
Строительный блок E
Строительный блок F
Строительный блок G
Строительный блок H
Строительный блок I
Сборка серии 5 бифункциональных рапалогов
[00282] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 5 представлен ниже на Схеме 5. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа C может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 8. Азидный фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 4. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа C с амин-реактивным алкин-содержащим прелинкером, таким как указан в Таблице 5 в разделе «Примеры», с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения E1 (Схема 5). Затем промежуточное соединение связывают с линкером типа C, используя стандартные условия получения пептидов, с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с получением Промежуточного соединения E2. Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим ингибитором активного сайта, таким как указан в Таблице 2, используя стандартные условия образования пептидной связи, с получением Промежуточного соединения E3. Затем полученное промежуточное соединение связывают с азид-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 4, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 5.
Схема 5. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 5.
Сборка серии 6 бифункциональных рапалогов
[00283] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 6 представлен ниже на Схеме 6. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа C может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Азидный фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 4. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа C с амин-реактивным алкин-содержащим прелинкером, таким как указан в Таблице 5 в разделе «Примеры», с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения F1 (Схема 6). Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим пост-линкером, таким как указан в Таблице 6 в разделе «Примеры», используя стандартные условия образования пептидной связи, с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с получением Промежуточного соединения F2. Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим ингибитором активного сайта, таким как указан в Таблице 2, используя стандартные условия образования пептидной связи, с получением Промежуточного соединения F3. Наконец, полученное промежуточное соединение связывают с азид-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 4, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 6.
Схема 6. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 6.
Таблица 6. Аминосодержащие пост-линкеры.
Строительный блок J
Строительный блок K
Сборка серии 7 бифункциональных рапалогов
[00284] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 7 представлен ниже на Схеме 7. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа A может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 8, а линкер типа D может включать варианты, в которых o=от 0 до 10, например, o=от 1 до 8. Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Алкиновый фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 1. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа D с карбоновой кислотой ингибитора активного сайта, такого как указан в Таблице 3 в разделе «Примеры», с последующим снятием N-защиты с образованием Промежуточного соединения G1 (Схема 7). Затем промежуточное соединение связывают с линкером типа A с получением Промежуточного соединения G2. Наконец, полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 7.
Схема 7. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 7.
Сборка серии 8 бифункциональных рапалогов
[00285] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 8 представлен ниже на Схеме 8. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа C может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Алкиновый фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 1. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа C с азид-содержащим прелинкером, таким как указан в Таблице 7 в разделе «Примеры», с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения H1 (Схема 8). Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим ингибитором активного сайта, таким как указан в Таблице 2, используя стандартные условия образования пептидной связи, с получением Промежуточного соединения H2. Наконец, полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 8.
Схема 8. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 8.
Таблица 7. Азид-содержащие амин-реактивные прелинкеры.
Строительный блок L
Строительный блок M
Строительный блок N
Строительный блок O
Строительный блок P
Сборка серии 9 бифункциональных рапалогов
[00286] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 9 представлен ниже на Схеме 9. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа F может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 7. Азидный фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различных линкерные фрагменты, включая варианты, представленные в Таблице 4 в разделе «Примеры». Ингибитор активного сайта mTOR 1 типа может присоединяться к линкеру через первичный или вторичный амин, и может включать варианты, указанные в Таблице 2 в разделе «Примеры». Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа E с амино-концом ингибитора активного сайта, таким как указан в Таблице 2, с образованием Промежуточного соединения I1. Затем полученное промежуточное соединение связывают с азид-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 4, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 9.
Схема 9. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 9.
Сборка серии 10 бифункциональных рапалогов
[00287] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 10 представлен ниже на Схеме 10. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа F включает варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 8, а линкер типа G включает варианты, в которых o=от 0 до 10, например, o=от 1 до 8. Азидный фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 4. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа F с амином ингибитора активного сайта, такого как указан в Таблице 2 в разделе «Примеры». Затем промежуточное соединение связывают с линкером типа G с получением Промежуточного соединения J2. Наконец, полученное промежуточное соединение связывают с азид-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 4, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 10.
Схема 10. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 10.
Сборка серии 11 бифункциональных рапалогов
[00288] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 11 представлен ниже на Схеме 11. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа A включает варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 8, а линкер типа C включает варианты, в которых o=от 0 до 10, например, o=от 1 до 8. Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, указанные в Таблице 1. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа A с амином линкера типа C, с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения K1. Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим ингибитором активного сайта, таким как указан в Таблице 2, с получением Промежуточного соединения K2. Наконец, полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 11.
Схема 11. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 11.
Сборка серии 12 бифункциональных рапалогов
[00289] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 12 представлен ниже на Схеме 12. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа H может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Алкиновый фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I-X). Алкиновый фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 1. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа H с ингибитором активного сайта, содержащим нуклеофильный амин, таким как указан в Таблице 2, с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения L1. Затем промежуточное соединение связывают с азид-содержащим аминным прелинкером, который может состоять из первичного или вторичного амина, такого как указан в Таблице 8, с получением Промежуточного соединения L2. Наконец, полученное промежуточное соединение связывают с алкин-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 1, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 12.
Схема 12. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 12.
Таблица 8. Азид-содержащие аминные прелинкеры.
Строительный блок Q
Строительный блок R
Строительный блок S
Строительный блок T
Строительный блок U
Сборка серии 13 бифункциональных рапалогов
[00290] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 13 представлен ниже на Схеме 13. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа I может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Азидный фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Азидный фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 4. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа I с алкин-содержащим аминным прелинкером, который может состоять из первичного или вторичного амина, таким как указан в Таблице 9 в разделе «Примеры», с последующим снятием N-защиты с образованием Промежуточного соединения M1. Затем промежуточное соединение связывают с ингибитором активного сайта, содержащим карбоновую кислоту, таким как указан в Таблице 3, используя стандартные условия образования пептидной связи, с получением Промежуточного соединения M2. Затем полученное промежуточное соединение связывают с азид-содержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 4, по реакции циклоприсоединения 3+2, с образованием бифункциональных рапалогов Серии 13.
Схема 13. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 13.
Таблица 9. Алкин-содержащие пре-линкерные амины.
Строительный блок V
Строительный блок W
Строительный блок X
Строительный блок Y
Строительный блок Z
Строительный блок AA
Строительный блок AB
Строительный блок AC
Сборка серии 14 бифункциональных рапалогов
[00291] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 14 представлен ниже на Схеме 14. Для такого типа бифункциональных рапалогов линкер типа I может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Фрагмент карбоновой кислоты может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Фрагмент карбоновой кислоты может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 10. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа I с ингибитором активного сайта, содержащим нуклеофильный амин, таким как указан в Таблице 2, с последующим снятием N-защиты с образованием Промежуточного соединения N1. Затем промежуточное соединение связывают с рапалогом, содержащим карбоновую кислоту, таким как указан в Таблице 10 в разделе «Примеры», с получением бифункциональных рапалогов Серии 14.
Схема 14. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 14.
Таблица 10. Мономеры рапалога, содержащие карбоновую кислоту.
Мономер 76
Мономер 77
Мономер 78
Мономер 79
Мономер 80
Сборка серии 15 бифункциональных рапалогов
[00292] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 15 представлен ниже на Схеме 15. Для такого типа бифункциональных рапалогов линкер типа J может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 3 до 8. Амино-фрагмент может быть присоединен к рапалогу в положениях R40, R16, R28, R32 или R26 (Формула I или Формула I-X). Амино-фрагмент может быть присоединен через различные линкерные фрагменты, включая варианты, перечисленные в Таблице 11. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа J с ингибитором активного сайта, содержащим нуклеофильный амин, таким как указан в Таблице 2, с последующим снятием защиты с карбоновой кислоты с образованием Промежуточного соединения O1. Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 11 в разделе «Примеры», с получением бифункциональных рапалогов Серии 15.
Схема 15. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 15.
Таблица 11. Аминосодержащие мономеры рапалога.
Мономер 81
Мономер 82
Мономер 83
Мономер 84
Мономер 85
Сборка серии 16 бифункциональных рапалогов
[00293] Подход к сборке бифункциональных рапалогов Серии 16 представлен ниже на Схеме 16. Для таких типов бифункциональных рапалогов линкер типа C может включать варианты, в которых q=от 0 до 30 или от 0 до 10, например, q=от 1 до 9. Аминосодержащие мономеры рапалога могут включать те, которые перечислены в Таблице 11. Такая последовательность сборки начинается с взаимодействия линкера типа C с карбоновой кислотой ингибитора активного сайта, такого как указан в Таблице 3, с образованием Промежуточного соединения P1. Затем промежуточное соединение связывают с аминосодержащим рапалогом, таким как указан в Таблице 11 в разделе «Примеры», с получением бифункциональных рапалогов Серии 16.
Схема 16. Общая сборка бифункциональных рапалогов Серии 16.
Получение мономеров ингибитора активного сайта
Мономер A. 5-(4-амино-1-(4-(аминометил)бензил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)бензилкарбамата
[00294] К раствору 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (3,8 г, 14,56 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли NaH (582,27 мг, 14,56 ммоль, чистота 60%, 1,0 экв.) при 0°C и перемешивали реакционный раствор при этой температуре в течение 30 минут, затем к реакционной смеси добавляли трет-бутил-4-(бромметил)бензилкарбамат (4,59 г, 15,29 ммоль, 1,05 экв.) при 0°C и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор выливали в H2O (80 мл) и отфильтровывали твердое вещество, выпавшее в осадок. Твердый осадок на фильтре промывали H2O (2×10 мл) и затем сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)бензилкарбамата (5 г, 7,68 ммоль, выход 53%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C18H21IN6O2: 503,07; найдено: 503,2.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)бензилкарбамата
[00295] К двухфазной суспензии трет-бутил-4-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)бензилкарбамата (5 г, 7,68 ммоль, 1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (2,40 г, 9,22 ммоль, 1,2 экв.) и Pd(PPh3)4 (887,66 мг, 768,16 мкмоль, 0,1 экв.) в ДМЭ (100 мл) и H2O (50 мл) добавляли Na2CO3 (1,91 г, 23,04 ммоль, 3,0 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, фильтрат экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0→20% MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил-4-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)бензилкарбамата (4,5 г, выход 82%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C25H26N8O3: 487,22; найдено: 487,2.
Стадия 3: Синтез 5-(4-амино-1-(4-(аминометил)бензил)-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина
[00296] К раствору трет-бутил-4-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)бензилкарбамата (4,5 г, 6,29 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (50 мл) добавляли ТФК (30,80 г, 270,12 ммоль, 20 мл, 42,95 экв.) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в 10 мл MeCN, затем выливали в МТБЭ (100 мл). Затем отфильтровывали твердое вещество, выпавшее в осадок, и сушили твердый осадок на фильтре при пониженном давлении с получением 5-[4-амино-1-[[4-(аминометил)фенил]метил]пиразоло[3,4-d]пиримидин- 3-ил]-1,3-бензоксазол-2-амина (2,22 г, выход 71%, ТФК) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C20H18N8O: 387,16; найдено: 387,1.
Мономер B. 2-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-6-ол, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-2-(4-амино-1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-6-(бензилокси)-1H-индол-1-карбоксилата
[00297] К смеси трет-бутил-(4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (300 мг, 694 мкмоль, 1,0 экв.) и (6-(бензилокси)-1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-индол-2-ил)бороновой кислоты (763 мг, 2,08 ммоль, 3,0 экв.) в ДМФА (2,6 мл), EtOH (525 мкл) и H2O (350 мкл) добавляли Pd(OAc)2 (15,5 мг, 69 мкмоль, 0,1 экв.), трифенилфосфин (36,1 мг, 138 мкмоль, 0,2 экв.) и карбонат натрия (440 мг, 4,16 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 20 часов, охлаждали до комнатной температуры и гасили H2O (10 мл) и EtOAc (10 мл). Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали водную фазу EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl (1×20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (20→85% EtOAc/гептан) с получением продукта (201 мг, выход 46%) в виде оранжевого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C29H33N7O3: 528,27; найдено 528,2.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-(4-(4-амино-3-(6-гидрокси-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата
[00298] К раствору трет-бутил-2-(4-амино-1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-6-(бензилокси)-1H-индол-1-карбоксилата (1,0 экв.) в EtOH добавляли Pd/C (10% мол.). Реакционную смесь продували H2 и оставляли реакционную смесь перемешиваться в атмосфере H2 до полного расходования исходного вещества, по результатам ЖХМС. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением требуемого продукта.
Стадия 3: Синтез 2-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-6-ола
[00299] К раствору трет-бутил-(4-(4-амино-3-(6-гидрокси-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (1,0 экв.) безводном ДХМ по каплям добавляли ТФК (50 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C и нагревали до комнатной температуры. После завершения реакции, по результатам ЖХМС, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с MeCN, затем по каплям вводили в МТБЭ в течение 10 минут. Надосадочный раствор удаляли и собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением 2-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-6-ола.
Мономер C. 5-(4-амино-1-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-6-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата
[00300] К суспензии 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (5 г, 19,16 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (50,0 мл) добавляли NaH (766,22 мг, 19,16 ммоль, чистота 60%, 1,0 экв.) при 4°C. Смесь перемешивали при 4°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли трет-бутил-6-(бромметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (6,87 г, 21,07 ммоль, 1,1 экв.) в ДМФА (30 мл) при 4°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до 4°C и добавляли H2O (400 мл), и перемешивали смесь в течение 30 минут. Полученный осадок собирали фильтрованием с получением неочищенного трет-бутил-6-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (9,7 г, выход 76%) в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-6-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата
[00301] К двухфазной суспензии трет-бутил-6-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (9,7 г, 14,63 ммоль, 1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (4,57 г, 17,55 ммоль, 1,2 экв.) и Na2CO3 (7,75 г, 73,14d ммоль, 5,0 экв.) в ДМЭ (120,0 мл) и H2O (60 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (1,69 г, 1,46 ммоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc (100 мл) и H2O (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (60 мл x 2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (80 мл) и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1→100% EtOAc/петролейный эфир, затем 20→50% MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил-6-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (4,5 г, 8,44 ммоль, выход 58%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез 5-(4-амино-1-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина
[00302] К неразбавленной ТФК (32,5 мл, 438,97 ммоль, 50,0 экв.) добавляли трет-бутил-6-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (4,5 г, 8,78 ммоль, 1,0 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток растирали с MeCN (8 мл), затем по каплям вводили в МТБЭ (350 мл) в течение 10 минут. Надосадочный раствор удаляли и затем собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением 5-(4-амино-1-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (5,72 г, 10,54 ммоль, выход более 100%, ТФК) в виде светло-розового твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C22H20N8O: 413,18; найдено 413,2.
Мономер D. 2-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-7-ол, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-2-(4-амино-1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-7-метокси-1H-индол-1-карбоксилата
[00303] К смеси трет-бутил-(4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (1,0 экв.) и (1-(трет-бутоксикарбонил)-7-метокси-1H-индол-2-ил)бороновой кислоты (3,0 экв.) в ДМЭ и H2O добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 экв.) и карбонат натрия (6,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°C до завершения реакции, по результатам анализа ЖХМС и ТСХ. Затем реакцию гасили H2O и EtOAc. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали водную фазу EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Требуемый продукт выделяли после хроматографии на силикагеле.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-2-(4-амино-1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-7-гидрокси-1H-индол-1-карбоксилата
[00304] К раствору трет-бутил-2-(4-амино-1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-7-метокси-1H-индол-1-карбоксилата (1,0 экв.) в ДХМ при -10°C добавляли BBr3 (2,0 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до полного расходования исходного вещества, по результатам ЖХМС. Реакцию гасили, медленно добавляя насыщенный водный раствор NaHCO3, переносили в делительную воронку и экстрагировали смесь ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Требуемый продукт выделяли после хроматографии на силикагеле.
Стадия 3: Синтез 2-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-7-ола
[00305] К раствору трет-бутил-2-(4-амино-1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-7-гидрокси-1H-индол-1-карбоксилата (1,0 экв.) в ДХМ при 0°C по каплям добавляли ТФК. Реакционную смесь перемешивали при 0°C и нагревали до комнатной температуры. После завершения реакции, по результатам ЖХМС, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с MeCN, затем по каплям вводили в МТБЭ в течение 10 минут. Надосадочный раствор удаляли и собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением 2-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-7-ола.
Мономер E. 5-(4-амино-1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата
[00306] К раствору 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (3 г, 11,49 ммоль, 1,0 экв.) в ДМА (30 мл) добавляли трет-бутил-4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат (3,36 г, 12,07 ммоль, 1,05 экв.) и K2CO3 (4,77 г, 34,48 ммоль, 3,0 экв.), затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали для удаления K2CO3 и выливали фильтрат в H2O (200 мл), затем отфильтровывали твердое вещество, выпавшее в осадок, с получением трет-бутил-4-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (3 г, 6,55 ммоль, выход 57%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C16H23IN6O2: 459,10; найдено 459,1.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата
[00307] К двухфазной суспензии трет-бутил-4-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (3 г, 6,55 ммоль, 1,0 экв.) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (2,04 г, 7,86 ммоль, 1,2 экв.) и Na2CO3 (3,47 г, 32,73 ммоль, 5,0 экв.) в ДМЭ (60 мл) и H2O (30 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (756,43 мг, 654,60 мкмоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Объединяли две партии. Реакционную смесь охлаждали и разделяли между EtOAc (500 мл) и H2O (500 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Все органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (4,5 г, выход 74%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C23H28N8O3: 465,24; найдено 465,2.
Стадия 3: Синтез 5-(4-амино-1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина
[00308] Раствор трет-бутил-4-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (2,5 г, 5,38 ммоль, 1,0 экв.) в ТФК (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления ТФК. Остаток добавляли в МТБЭ (400 мл) и в осадок выпадало твердое вещество, которое затем отфильтровывали с получением 5-(4-амино-1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (2,7 г, выход более 100%, ТФК) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C18H20N8O: 365,18; найдено 365,1.
Мономер F. 2-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-5-ол, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(4-(4-амино-3-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата
[00309] К раствору трет-бутил-(4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (1,0 г, 2,31 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10,5 мл) и H2O (3,5 мл) добавляли (1-(трет-бутоксикарбонил)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1H-индол-2-ил)бороновую кислоту (1,54 г, 2,78 ммоль, 1,2 экв.), K3PO4 (1,47 г, 6,94 ммоль, 3,0 экв.), Pd2(dba)3 (211,84 мг, 231,34 мкмоль, 0,1 экв.) и SPhos (189,95 мг, 462,69 мкмоль, 0,2 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Закрытую пробирку нагревали при 150°C в течение 20 минут в микроволновом реакторе. Процесс повторяли еще для 9 партий. Объединяли 10 партий и охлаждали реакционную смесь, и разделяли между EtOAc (60 мл) и H2O (80 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (60 мл) и сушили над безводным Na2SO4. Суспензию фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (1→75% EtOAc/петролейный эфир). Требуемые фракции объединяли и выпаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(4-(4-амино-3-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (10 г, выход 60%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-(4-(4-амино-3-(5-гидрокси-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-1-ил)бутил)карбамата
[00310] К смеси трет-бутил-(4-(4-амино-3-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (10 г, 18,12 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) одной порцией добавляли TBAF⋅3H2O (1 M, 54,37 мл, 3,0 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 1 часа и затем добавляли к реакционной смеси H2O (100 мл). Разделяли слои и экстрагировали водную фазу EtOAc (2×80 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (1→67% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил-(4-(4-амино-3-(5-гидрокси-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (7 г, выход 87%) в виде светло-розового твердого вещества.
Стадия 3: Синтез 2-[4-амино-1-(4-аминобутил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-1H-индол-5-ола
[00311] В ТФК (50,0 мл, 675,26 ммоль, 38,9 экв.) добавляли трет-бутил-(4-(4-амино-3-(5-гидрокси-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамат (7,6 г, 17,37 ммоль, 1,0 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 40 минут и затем концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток растирали с MeCN (20 мл), затем по каплям добавляли в МТБЭ (300 мл) в течение 10 минут. Надосадочный раствор удаляли и затем собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением 2-[4-амино-1-(4-аминобутил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-1H-индол-5-ола (7,79 г, выход 91%, ТФК) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C17H19N7O: 338,17; найдено 338,2.
Мономер G. 5-(4-амино-1-(азетидин-3-илметил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-3-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата
[00312] К раствору 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (4 г, 15,32 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата (3,01 г, 16,09 ммоль, 1,05 экв.) и PPh3 (6,03 г, 22,99 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (80 мл), охлажденному до 0°C, по каплям добавляли DIAD (4,47 мл, 22,99 ммоль, 1,5 экв.). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь выливали в H2O (200 мл) и затем экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0→100% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил-3-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил) азетидин-1-карбоксилата (4,2 г, выход 64%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C14H19IN6O2: 431,07; найдено: 431,0.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-3-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата
[00313] К двухфазной суспензии трет-бутил-3-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата (4 г, 9,30 ммоль, 1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 -диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (2,90 г, 11,16 ммоль, 1,2 экв.) и Na2CO3 (4,93 г, 46,49 ммоль, 5,0 экв.) в ДМЭ (100 мл) и H2O (50 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (1,07 г, 929,71 мкмоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали и экстрагировали фильтрат EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0→20% MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил-3-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата (3,5 г, выход 80%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C21H24N8O3: 437,20; найдено: 437,2.
Стадия 3: Синтез 5-(4-амино-1-(азетидин-3-илметил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин- 3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина
[00314] К раствору трет-бутил-3-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-1-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата (3,29 г, 6,87 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляли ТФК (7,50 мл, 101,30 ммоль, 14,7 экв.) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в MeCN (6 мл) и затем выливали в МТБЭ (80 мл). В осадок выпадало твердое вещество, которое отфильтровывали и сушили твердый осадок на фильтре при пониженном давлении с получением 5-[4-амино-1-(азетидин-3-илметил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-1,3-бензоксазол-2-амина (4,34 г, выход более 100%, ТФК) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C16H16N8O: 337,15; найдено: 337,1.
Мономер H. 5-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]-оксазол-2-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
[00315] Мономер H синтезировали способом, описанны в публикации Nature 2015, 534, 272-276, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер I. 5-(4-амино-1-(пирролидин-3-илметил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-3-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата
[00316] Суспензию 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (4,5 г, 17,24 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил-3-(бромметил)пирролидин-1-карбоксилата (4,78 г, 18,10 ммоль, 1,05 экв.) и K2CO3 (7,15 г, 51,72 ммоль, 3,0 экв.) в ДМА (40 мл) нагревали до 85°C. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 3 часов, после чего раствор охлаждали до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавляли H2O (80 мл), и в осадок выпадало твердое вещество. Смесь отфильтровывали и промывали твердый осадок на фильтре H2O (2×40 мл), и затем сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата (6 г, выход 78%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C15H21IN6O2: 445,08; найдено: 445,1.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-3-[[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)пиразоло[3,4-d] пиримидин-1-ил]метил]пирролидин-1-карбоксилата
[00317] К двухфазной суспензии трет-бутил-3-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата (4 г, 9,00 ммоль, 1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (2,81 г, 10,80 ммоль, 1,2 экв.) и Na2CO3 (4,77 г, 45,02 ммоль, 5,0 экв.) в ДМЭ (120 мл) и H2O (60 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (1,04 г, 900,35 мкмоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и экстрагировали фильтрат EtOAc (3×50 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0→20% MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил-3-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата (3 г, выход 64%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C22H26N8O3: 451,21, найдено: 451,2.
Стадия 3: Синтез 5-(4-амино-1-(пирролидин-3-илметил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин- 3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина
[00318] К раствору трет-бутил-3-((4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата (3 г, 6,66 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (40 мл) по каплям добавляли ТФК (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в MeCN (4 мл), затем выливали в МТБЭ (100 мл), и в осадок выпадало твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали и сушили осадок на фильтре при пониженном давлении с получением 5-(4-амино-1-(пирролидин-3-илметил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (4,00 г, выход более 100%, ТФК) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C17H18N8O: 351,17; найдено: 351,2.
Мономер J. 1-(4-аминобутил)-3-(7-метокси-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-2-(4-амино-1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-7-метокси-1H-индол-1-карбоксилата
[00319] К смеси трет-бутил-(4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (1,0 экв.) и (1-(трет-бутоксикарбонил)-7-метокси-1H-индол-2-ил)бороновой кислоты (3,0 экв.) в ДМЭ и H2O добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 экв.) и карбонат натрия (6,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°C до завершения реакции, по результатам анализа ЖХМС и ТСХ. Затем реакцию гасили H2O и EtOAc. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали водную фазу EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Требуемый продукт выделяли после хроматографии на силикагеле.
Стадия 2: Синтез 1-(4-аминобутил)-3-(7-метокси-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
[00320] К раствору трет-бутил-2-(4-амино-1-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-7-гидрокси-1H-индол-1-карбоксилата (1,0 экв.) в ДХМ при 0°C по каплям добавляли ТФК. Реакционную смесь перемешивали при 0°C и нагревали до комнатной температуры. После завершения реакции, по результатам ЖХМС, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с MeCN, затем по каплям вводили в МТБЭ в течение 10 минут. Надосадочный раствор удаляли и собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением 1-(4-аминобутил)-3-(7-метокси-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина.
Мономер K. 1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(4-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата
[00321] К смеси трет-бутил-(4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (300 мг, 694 мкмоль, 1,0 экв.) в MeOH (14 мл) при 0°C добавляли цинковую пыль (226 мг, 3,46 ммоль, 5,0 экв.). К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (14 мл) добавляли и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры, и перемешивали в течение 18 часов. Реакцию гасили EtOAc (40 мл) и H2O (10 мл) и переносили смесь в делительную воронку. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×20 мл) и промывали объединенные органические фазы насыщенным водным раствором NaHCO3 (15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (210 мг, выход 99%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C14H22N6O2: 307,19; найдено 307,1.
Стадия 2: Синтез 1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
[00322] К раствору трет-бутил-(4-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (210 мг, 691 мкмоль) в ДХМ (3,5 мл) при 0°C по каплям добавляли ТФК (3,5 мл). Через 3 часа реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением трифторацетатной соли продукта (220 мг, выход 99%) в виде коричневого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C9H14N6: 207,13; найдено 207,1.
Мономер L. 1-[4-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-9-(хинолин-3-ил)-1H,2H-бензо[h]1,6-нафтиридин-2-он
[00323] Получение указанного мономера описано ранее в литературных источниках. См. следующие ссылки: i) Liu, Qingsong; Chang, Jae Won; Wang, Jinhua; Kang, Seong A.; Thoreen, Carson C.; Markhard, Andrew; Hur, Wooyoung; Zhang, Jianming; Sim, Taebo; Sabatini, David M.; et al From Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(19), 7146-7155. ii) Gray, Nathanael; Chang, Jae Won; Zhang, Jianming; Thoreen, Carson C.; Kang, Seong Woo Anthony; Sabatini, David M.; Liu, Qingsong From PCT Int. Appl. (2010), WO 2010044885A2, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер M. 5-(1-(4-аминобутил)-4-(диметиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез 3-йод-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
[00324] Суспензию 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (10,5 г, 40,23 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (170,0 мл) обрабатывали Cs2CO3 (19,7 г, 60,34 ммоль, 1,5 экв.) и [хлор(дифенил)метил]бензолом (13,5 г, 48,27 ммоль, 1,2 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь добавляли к H2O (1200 мл). Осадок отфильтровывали и промывали H2O. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0→60% EtOAc/петролейный эфир) с получением 3-йод-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (15,40 г, выход 73,5%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 3-йод-N, N-диметил-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
[00325] К суспензии NaH (2,98 г, 74,50 ммоль, чистота 60%, 2,5 экв.) в ДМФА (150 мл) добавляли раствор 3-йод-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (15,0 г, 29,80 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (50 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Затем к реакционной смеси добавляли йодметан (16,92 г, 119,20 ммоль, 7,42 мл, 4,0 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего добавляли H2O (1400 мл) при 0°C. Смесь перемешивали еще 10 минут при 0°C. Полученный осадок собирали фильтрованием с получением неочищенного продукта, который дважды очищали хроматографией на силикагеле (1%→25% EtOAc/петролейный эфир) с получением 3-йод-N, N-диметил-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (9,0 г, выход 89,0%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез 3-йод-N, N-диметил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
[00326] К охлажденному раствору ТФК (19,1 мл, 258,1 ммоль, 15,0 экв.) в ДХМ (100,0 мл) добавляли 3-йод-N, N-диметил-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (9,10 г, 17,12 ммоль, 1,0 экв.) при 4°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Остаток выливали в H2O (100 мл) и экстрагировали водную фазу ДХМ (2×50 мл). Затем к водной фазе добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 до pH раствора 8. Полученный осадок собирали фильтрованием с получением 3-йод-N, N-диметил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (3,40 г, выход 68,7%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: Синтез трет-бутил-(4-(4-(диметиламино)-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата
[00327] К суспензии 3-йод-N, N-диметил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,7 г, 5,88 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли NaH (247 мг, 6,17 ммоль, чистота 60%, 1,05 экв.) при 4°C. Смесь перемешивали при 4°C в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли трет-бутил-N-(4-бромбутил)карбамат (2,22 г, 8,82 ммоль, 1,81 мл, 1,5 экв.) в ДМФА (10 мл) при 4°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли H2O (100 мл) при 4°C. Смесь перемешивали еще 30 минут при 4°C и собирали полученный осадок фильтрованием с получением неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0→75% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил-(4-(4-(диметиламино)-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (2,0 г, выход 56%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: Синтез трет-бутил-(4-(3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-4-(диметиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата
[00328] К двухфазной суспензии трет-бутил-(4-(4-(диметиламино)-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (4,0 г, 8,69 ммоль, 1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (3,4 г, 13,03 ммоль, 1,5 экв.) и Na2CO3 (4,6 г, 43,45 ммоль, 5,0 экв.) в ДМЭ (80,0 мл) и H2O (40,0 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (1,0 г, 868,98 мкмоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и разделяли между EtOAc (300 мл) и H2O (600 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (2×60 мл) и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50% EtOAc/гексаны, затем 20% MeOH/EtOAc). Требуемые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(4-(3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-4-(диметиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (3,2 г, выход 78,9%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 6: Синтез 5-(1-(4-аминобутил)-4-(диметиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина
[00329] К ТФК (20,82 мл, 281,27 ммоль, 36,5 экв.) добавляли трет-бутил-(4-(3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-4-(диметиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамат (3,6 г, 7,72 ммоль, 1,0 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 минут, после чего смесь концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток растирали с MeCN (8 мл) и МТБЭ (60 мл) в течение 10 минут. Надосадочный раствор удаляли и затем собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением 5-(1-(4-аминобутил)-4-(диметиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (4,0 г, неочищенный, ТФК) в виде светло-коричневого твердого вещества.
[00330] К 1 M раствору NaOH (107,2 мл, 14,7 экв.) добавляли 5-(1-(4-аминобутил)-4-(диметиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амин (3,5 г, неочищенный, ТФК) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем экстрагировали водную фазу ДХМ (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли ТФК (539,37 мкл, 7,28 ммоль, 1,0 экв.) и концентрировали при пониженном давлении. Затем добавляли MeCN (10 мл), затем МТБЭ (150 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием с получением 5-(1-(4-аминобутил)-4-(диметиламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (1,3 г, выход 36,6%, ТФК) в виде светло-коричневого продукта. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C18H22N8O: 367,19; найдено 367,1.
Мономер N. 6-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]изоксазол-3-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]изоксазол-3-ил)карбамата
[00331] К раствору трет-бутил-(6-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)карбамата (1,0 экв.) и диоксана добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 экв.), карбонат натрия (6,0 экв.) и бис(пинаколато)дибор (3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до завершения реакции, по результатам анализа ЖХМС и ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 и переносили смесь в делительную воронку. Водную фазу экстрагировали EtOAc и промывали органическую фазу насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Требуемый продукт выделяли после очистки хроматографией на силикагеле.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-(4-(4-амино-3-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензо[d]изоксазол-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата
[00332] К смеси трет-бутил-(4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (1,0 экв.) и трет-бутил-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]изоксазол-3-ил)карбамата (3,0 экв.) в ДМЭ и H2O добавляли Pd(PPh3)4 (0,1 экв.) и карбонат натрия (6,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°C до завершения реакции, по результатам анализа ЖХМС и ТСХ. Затем реакцию гасили H2O и EtOAc. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали водную фазу EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Требуемый продукт выделяли после хроматографии на силикагеле.
Стадия 3: Синтез 6-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]изоксазол-3-амина
[00333] К раствору трет-бутил-(4-(4-амино-3-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензо[d]изоксазол-6-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (1,0 экв.) в ДХМ при 0°C по каплям добавляли ТФК. Реакционную смесь перемешивали при 0°C и нагревали до комнатной температуры. После завершения реакции, по результатам ЖХМС, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с MeCN, затем по каплям добавляли в МТБЭ в течение 10 минут. Надосадочный раствор удаляли и собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением 6-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]изоксазол-3-амина.
Мономер O. 4-(5-(4-морфолино-1-(1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-1H-индол-1-ил)бутан-1-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
[00334] Синтез указанного мономера проводили алкилированием WAY-600 (CAS № 1062159-35-6) трет-бутил-(4-бромбутил)карбаматом в щелочных условиях, с последующим снятием защиты Boc с помощью ТФК, с получением соли с ТФК.
[00335] Ссылка на получение WAY-600: Discovery of Potent and Selective Inhibitors of the Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Kinase: Nowak, P.; Cole, D.C.; Brooijmans, N.; Bursavich, M.G.; Curran, K.J.; Ellingboe, J.W.; Gibbons, J.J.; Hollander, I.; Hu, Y.; Kaplan, J.; Malwitz, D.J.; Toral-Barza, L.; Verheijen, J.C.; Zask, A.; Zhang, W.-G.; Yu, K. 2009; Journal of Medicinal Chemistry, том 52, выпуск 22, 7081-89, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер P. 2-(4-(8-(6-(аминометил)хинолин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)фенил)-2-метилпропаннитрил, соль с трифторуксусной кислотой.
[00336] Синтез данного мономера проводили, первоначально синтезировав второй компонент реакции сочетании Сузуки (3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)хинолин-6-ил)-N-boc-метанамин, исходя из метил-3-бромхинолин-6-карбоксилата. Восстановление метилового сложного эфира алюмогидридом лития с последующей реакцией Мицунобу с фталимидом и расщепление гидразина приводит к образованию бензильного амина. Защита бензильного амина ди-трет-бутилдикарбонатом с последующей реакцией борилирования Мийяра приводит к получению (3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)хинолин-6-ил)-N-boc-метанамина.
[00337] Реакция SNAr 2-(4-аминофенил)-2-метилпропаннитрила с 6-бром-4-хлор-3-нитрохинолином приводит к образованию замещенного амино-нитропиридина. Восстановление нитро-группы на Ni Ренея в атмосфере водорода с последующие циклизацией с помощью трихлорметилхлорформиата приводит к получению арил-замещенной мочевины. Замещение свободного N-H мочевины на метилйодид, опосредованное бромидом тетрабутиламмония и гидроксидом натрия, с последующим сочетанием Сузуки (3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)хинолин-6-ил)-N-boc-метанамин, а затем снятие Boc-защиты с помощью ТФК приводит к образованию соли ТФК.
[00338] Ссылка на получение 2-[4-(8-бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5 -c]хинолин-1-ил)фенил]-2-метилпропионитрила: Vannucchi, A.M.; Bogani, C.; Bartalucci, N. 2016. JAK PI3K/mTOR combination therapy. US9358229. Novartis Pharma AG, Incyte Corporation, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Мономер Q. 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-[4-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-1H,2H,3H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он
[00339] Указанный мономер является доступным в продаже реактивом, известным как BGT226 (CAS № 1245537-68-1). Во время подготовки данной заявки его можно было приобрести у нескольких поставщиков в форме свободного амина.
Мономер R. 3-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(4,5-дигидротиазол-2-ил)бензамид, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(4-(4-амино-3-(3-((4,5-дигидротиазол-2-ил)карбамоил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата
[00340] К раствору (3-((4,5-дигидротиазол-2-ил)карбамоил)фенил)бороновой кислоты (500 мг, 1,15 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутил-(4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (575 мг, 2,30 ммоль, 2,0 экв.) в диоксане (19,1 мл), EtOH (3,8 мл) и H2O (2.3 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (265 мг, 230 мкмоль, 0,2 экв.) и карбонат натрия (730 мг, 6,89 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком до образования прозрачного желтого раствора, который затем нагревали при 80°C в течение 14 часов. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaCl (30 мл) и переносили смесь в делительную воронку. Водную фазу экстрагировали ДХМ (3×25 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Требуемый продукт выделяли в виде желтого твердого вещества (324 мг, выход 53%) после хроматографии на силикагеле(0→15% MeOH/ДХМ). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C24H30N8O3S: 511,22; найдено 511,2.
Стадия 2: Синтез 3-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(4,5-дигидротиазол-2-ил)бензамида
[00341] К раствору трет-бутил-(4-(4-амино-3-(3-((4,5-дигидротиазол-2-ил)карбамоил)фенил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (324 мг, 614 мкмоль) в ДХМ (4,1 мл) при 0°C по каплям добавляли ТФК (1,5 мл). Через 1 час реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением трифторацетатной соли продукта в виде желтого твердого вещества (320 мг, выход 99%). Использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C19H22N8OS: 411,16; найдено 411,1
Мономер S. 2-(5-(4-морфолино-1-(1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-1H-индол-3-ил)этан-1-амин.
[00342] Синтез указанного мономера проводили посредством конденсации 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбальдегида с гидрохлоридом 3-((4-гидразинилпиперидин-1-ил)метил)пиридина. Взаимодействие продукта с морфолином, с последующей реакцией Сузуки с бороновым сложным эфиром приводит к получению Boc-защищенного амина. Окончательное снятие защиты с помощью ТФК приводит к образованию мономера. Указанный способ синтеза очень похож на описанное получение близкородственных структур в следующих ссылках: i) Nowak, Pawel; Cole, Derek C.; Brooijmans, Natasja; Curran, Kevin J.; Ellingboe, John W.; Gibbons, James J.; Hollander, Irwin; Hu, Yong Bo; Kaplan, Joshua; Malwitz, David J.; et al From Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(22), 7081-7089. ii) Zask, Arie; Nowak, Pawel Wojciech; Verheijen, Jeroen; Curran, Kevin J.; Kaplan, Joshua; Malwitz, David; Bursavich, Matthew Gregory; Cole, Derek Cecil; Ayral-Kaloustian, Semiramis; Yu, Ker; et al From PCT Int. Appl. (2008), WO 2008115974 A2 20080925, полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер T. 1-(4-аминобутил)-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
[00343] К смеси трет-бутил-(4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)карбамата (496 мг, 1,14 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (5,7 мл) при 0°C по каплям добавляли ТФК (1,5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 часа, после чего реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества (505 мг, выход 99%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C9H13IN6: 333,02; найдено 332,9.
Мономер U. 5-(4-амино-1-(4-(метиламино)бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(4-гидроксибутил)(метил)карбамата
[00344] К раствору 4-(метиламино)бутан-1-ола (0,5 г, 4,85 ммоль, 104,2 мл, 1,0 экв.) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли Boc2O (1,06 г, 4,85 ммоль, 1,11 мл, 1,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и затем концентрировали смесь при пониженном давлении при 30°C. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 100/1 до 3/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением трет-бутил-(4-гидроксибутил)(метил)карбамата (0,9 г, выход 91,4%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-(4-бромбутил)(метил)карбамата
[00345] К раствору трет-бутил-(4-гидроксибутил)(метил)карбамата (0,9 г, 4,43 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре добавляли PPh3 (2,21 г, 8,41 ммоль, 1,9 экв.) и CBr4 (2,79 г, 8,41 ммоль, 1,9 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 часа и затем фильтровали и концентрировали реакционную смесь. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 4/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением трет-бутил-(4-бромбутил)(метил) карбамата (1,1 г, выход 93,3%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Стадия 3: Синтез трет-бутил-(4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)(метил)карбамата
[00346] К суспензии 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,9 г, 3,45 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) при 4°C добавляли NaH (137,92 мг, 3,45 ммоль, чистота 60%, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при 4°C в течение 30 минут и затем добавляли раствор трет-бутил-(4-бромбутил)(метил)карбамата (1,01 г, 3,79 ммоль, 25,92 мл, 1,1 экв.) в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего добавляли H2O (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×30 мл), и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 0/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением трет-бутил-(4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)(метил)карбамата (1,2 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C15H23IN6O2: 447,10; найдено 447,1.
Стадия 4: Синтез трет-бутил-(4-(4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H- пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)(метил)карбамата
[00347] К двухфазной суспензии трет-бутил-(4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)(метил)карбамата (1,2 г, 2,69 ммоль, 1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (1,19 г, 3,23 ммоль, 1,2 экв.) и Na2CO3 (1,42 г, 13,44 ммоль, 5,0 экв.) в ДМЭ (20 мл) и H2O (10 мл) при комнатной температуре добавляли Pd(PPh3)4 (310,71 мг, 268,89 мкмоль, 0,1 экв.) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов и затем охлаждали реакционную смесь и разделяли между EtOAc (20 мл) и H2O (15 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 4/1 EtOAc/MeOH) с получением трет-бутил-(4-(4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)(метил)карбамата (0,78 г, выход 62,5%) в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия 5: Синтез 5-(4-амино-1-(4-(метиламино)бутил)-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина
[00348] Раствор трет-бутил-(4-(4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)(метил)карбамата (0,78 г, 1,72 ммоль, 1,0 экв.) в ТФК (5 мл) при комнатной температуре перемешивали в течение 30 минут. Раствор концентрировали при пониженном давлении и растирали маслянистый остаток с MeCN (1 мл), и затем добавляли к МТБЭ (100 мл). Надосадочный раствор удаляли и затем собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением 5-(4-амино-1-(4-(метиламино)бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина бис-трифторсульфоната (0,959 г, выход 93%) в виде оранжевого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C17H20N8O: 353,18; найдено 353,1.
Мономер V. 1-(4-(4-(5-(аминометил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-N-трет-бутоксикарбонил-N-[(2-хлорпиримидин-5-ил)метил]карбамата
[00349] К раствору трет-бутил-N-трет-бутоксикарбонилкарбамата (7,33 г, 33,74 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (80 мл) добавляли NaH (1,62 г, 40,49 ммоль, чистота 60%, 1,2 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем добавляли 5-(бромметил)-2-хлорпиримидин (7 г, 33,74 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и затем выливали смесь в насыщенный раствор NH4Cl (300 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×80 мл) и промывали объединенные органические фазы насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 20:1 до 1:1 петролейный эфир/EtOAc) с получением трет-бутил-N-трет-бутоксикарбонил-N-[(2-хлор пиримидин-5-ил)метил]карбамата (7,0 г, выход 60,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C15H22ClN3O4: 344,14; найдено 344,2.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-N-трет-бутоксикарбонил-N-[[2-[4-[4-[8-(6-метокси-3-пиридил)-3-метил-2-оксо-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]-2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил]метил]карбамата
[00350] К раствору 8-(6-метокси-3-пиридил)-3-метил-1-[4-пиперазин-1-ил-3-(трифторметил)фенил]имидазо[4,5-c]хинолин-2-она (0,4 г, 748,32 мкмоль, 1,0 экв.) в MeCN (7 мл) добавляли трет-бутил-N-трет-бутоксикарбонил-N-[(2-хлорпиримидин-5-ил)метил]карбамат (514,55 мг, 1,50 ммоль, 2,0 экв.) и K2CO3 (413,69 мг, 2,99 ммоль, 4 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов и затем охлаждали смесь до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали, промывая МТБЭ (5 мл), с получением трет-бутил-N-трет-бутоксикарбонил-N-[[2-[4-[4-[8-(6-метокси-3-пиридил)-3-метил-2-оксо-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]-2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил]метил]карбамат (0,57 г, выход 90,5%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C43H46F3N9O6: 842,36; найдено 842,7.
Стадия 3: Синтез 1-[4-[4-[5-(аминометил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) фенил]-8-(6-метокси-3-пиридил)-3-метилимидазо[4,5-c]хинолин-2-она
[00351] Раствор трет-бутил-N-трет-бутоксикарбонил-N-[[2-[4-[4-[8-(6-метокси-3-пиридил)-3-метил-2-оксо-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]-2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил]метил]карбамата (0,95 г, 1,13 ммоль, 1 экв.) в ТФК (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего концентрировали растворитель. Остаток растворяли в MeCN (10 мл) и по каплям добавляли полученный раствор к МТБЭ (150 мл). Осадок собирали с получением 1-[4-[4-[5-(аминометил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)фенил]-8-(6-метокси-3-пиридил)-3-метилимидазо[4,5-c]хинолин-2-она трифторметансульфоната (0,778 г, выход 84,8%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C33H30F3N9O2: 642,26; найдено 642,4
Мономер W. 1-(4-аминобутил)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-N-[4-[4-амино-3-(1H-индол-5-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил]карбамата
[00352] К двухфазной суспензии трет-бутил-N-[4-(4-амино-3-йод-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил]карбамата (8 г, 18,51 ммоль, 1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (5,42 г, 22,21 ммоль, 1,2 экв.) и Na2CO3 (9,81 г, 92,54 ммоль, 5 экв.) в диглиме (160 мл) и H2O (80 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (2,14 г, 1,85 ммоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и разделяли фильтрат между EtOAc (500 мл) и H2O (500 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным Na2SO4, затем фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 0/1 петролейный эфир/EtOAc, затем 4/1 EtOAc/MeOH) с получением трет-бутил-N-[4-[4-амино-3-(1H-индол-5-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил]карбамата (6,6 г, выход 84,6%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C22H27N7O2: 422,22; найдено 423,3.
Стадия 2: Синтез 1-(4-аминобутил)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
[00353] К трет-бутил-N-[4-[4-амино-3-(1H-индол-5-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил]карбамату (6,6 г, 15,66 ммоль, 1 экв.) добавляли ТФК (66 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления ТФК и затем к остатку добавляли МТБЭ (400 мл). Суспензию перемешивали в течение 15 минут, после чего отфильтровывали желтое твердое вещество и сушили твердый осадок на фильтре при пониженном давлении с получением 1-(4-аминобутил)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (10,2 г, выход 97,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C16H18N8: 323,17; найдено 323,1.
Мономер X. 2-(4-амино-1-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-5-ола 2,2,2-трифторацетат.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-6-((4-амино-3-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата
[00354] К раствору трет-бутил-6-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (1 г, 1,97 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10,5 мл) и H2O (3,5 мл) добавляли (1-(трет-бутоксикарбонил)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1H-индол-2-ил)бороновую кислоту (1,16 г, 2,96 ммоль, 1,5 экв.), K3PO4 (1,26 г, 5,92 ммоль, 3,0 экв.), Pd2(dba)3 (180,85 мг, 197,50 мкмоль, 0,1 экв.) и SPhos (162,16 мг, 394,99 мкмоль, 0,2 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Закрытую пробирку нагревали при 150°C в течение 20 минут в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь охлаждали и объединяли 6 отдельных партий. Реакционную смесь разделяли между EtOAc (100 мл) и H2O (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (3×80 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным Na2SO4. Раствор фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 100/1 до 1/4 петролейный эфир/EtOAc) с получением трет-бутил-6-((4-амино-3-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (6,17 г, выход 82,9%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-6-((4-амино-3-(5-гидрокси-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата
[00355] К смеси трет-бутил-6-((4-амино-3-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1H- индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (6,17 г, 9,86 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) одной порцией добавляли тригидрат фторида тетрабутиламмония (1 M, 10,84 мл, 1,1 экв.) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем добавляли к H2O (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×80 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×80 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/1 до 0/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением трет-бутил-6-((4-амино-3-(5-гидрокси-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (4 г, выход 79,3%) в виде светло-розового твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C28H29N7O3: 512,24; найдено 512,3.
Стадия 3: Синтез 2-(4-амино-1-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-5-ол 2,2,2-трифторацетата
[00356] К раствору трет-бутил-6-((4-амино-3-(5-гидрокси-1H-индол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (4,5 г, 8,80 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (50 мл) добавляли HCl в MeOH (4 M, 50 мл, 22,7 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. К неочищенному продукту добавляли EtOAc (100 мл) и собирали полученный осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением 2-(4-амино-1-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-5-ола 2,2,2-трифторацетата (4,1 г, выход 85,0%, 3HCl) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C23H21N7O: 412,19; найдено 412,1.
Мономер Y. 3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина 2,2,2-трифторацетат.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-6-(бромметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)- карбоксилата
[00357] Раствор NBS (34,07 г, 191,39 ммоль, 4 экв.) в ТГФ (200 мл) по частям добавляли к раствору трет-бутил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (12,6 г, 47,85 ммоль, 1,0 экв.) и трифенилфосфина (37,65 г, 143,55 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (200 мл) при 0°C. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли EtOAc (150 мл) и промывали смесь H2O (200 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 100/1 до 10/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением трет-бутил-6-(бромметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (8,56 г, выход 54,8%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-6-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата
[00358] К суспензии 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (9,5 г, 36,40 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (110 мл) добавляли NaH (1,46 г, 36,40 ммоль, чистота 60%, 1,0 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, иосле чего добавляли раствор трет-бутил-6-(бромметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (12,47 г, 38,22 ммоль, 1,05 экв.) в ДМФА (40 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляли H2O (1000 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем собирали полученный осадок фильтрованием с получением трет-бутил-6-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (17,8 г, выход 76,3%) в виде светло-желтого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C20H23IN6O2: 507,10; найдено 507,1.
Стадия 3: Синтез трет-бутил-6-((4-амино-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата
[00359] К двухфазной суспензии трет-бутил-6-((4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (6,5 г, 10,14 ммоль, 1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (2,97 г, 12,16 ммоль, 1,2 экв.) и Na2CO3 (5,37 г, 50,68 ммоль, 5,0 экв.) в диглиме (100 мл) и H2O (50 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (1,17 г, 1,01 ммоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и разделяли между EtOAc (100 мл) и H2O (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 0/1 до 1/4 MeOH/EtOAc) с получением трет-бутил-6-((4-амино-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (3,77 г, выход 72,1%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C27H28N8O2: 497,24; найдено 497,3.
Стадия 4: Синтез 3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина 2,2,2-трифторацетата
[00360] трет-Бутил-6-((4-амино-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-1-ил)метил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат (3,77 г, 7,59 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к ТФК (85,36 мл, 1,15 моль, 151,8 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и растирали маслянистый остаток с MeCN (3 мл), затем по каплям вводили в МТБЭ (200 мл) в течение 5 минут. Надосадочный раствор удаляли и затем собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением продукта, который растворяли в MeCN (20 мл) и окончательно концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина 2,2,2-трифторацетата (4,84 г, выход 85,0%, 3ТФК) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C22H20N8: 397,19; найдено 397,2.
Мономер Z. (4-((2-аминоэтил)сульфонил)-3-фтор-2-метилфенил)(7-(6-аминопиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метанона 2,2,2-трифторацетат.
Стадия 1: Синтез метил-3,4-дифтор-2-метилбензоата
[00361] К раствору 3,4-дифтор-2-метилбензойной кислоты (2 г, 11,62 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли K2CO3 (4,82 г, 34,86 ммоль, 3,0 экв.) и йодметан (3,26 мл, 52,29 ммоль, 4,5 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор метил-3,4-дифтор-2-метилбензоата в ДМФА (20 мл) напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия 2: Синтез метил-4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)тио)-3-фтор-2-метилбензоата
[00362] К раствору метил-3,4-дифтор-2-метилбензоата (2,16 г, 11,28 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли трет-бутил-(2-меркаптоэтил)карбамат (2,0 г, 11,28 ммоль, 1 экв.) и K2CO3 (3,12 г, 22,56 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов, после чего полученную смесь добавляли к H2O (50 мл). Затем водный раствор экстрагировали EtOAc (3×30 мл) и объединяли органическую фазу, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 3/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением метил-4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)тио)-3-фтор-2-метилбензоата (3,0 г, выход 76,0%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез метил-4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфонил)-3-фтор-2-метилбензоата
[00363] К раствору метил-4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)тио)-3-фтор-2-метилбензоата (3,3 г, 9,61 ммоль, 1,0 экв.), NaOH (2 M, 4,80 мл, 1,0 экв.) и NaHCO3 (2,42 г, 28,83 ммоль, 3,0 экв.) в ацетоне (30 мл) добавляли пероксимоносульфат калия (12,35 г, 20,08 ммоль, 2,1 экв.). Смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре и затем подкисляли смесь до рН, добавляя 1 н. HCl. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×30 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 3/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением метил-4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфонил)-3-фтор-2-метилбензоата (2,1 г, выход 58,2%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M-56+H] расч. для C16H22FNO6S: 320,12; найдено 320,1
Стадия 4: Синтез 4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфонил)-3-фтор-2-метилбензойной кислоты
[00364] К раствору метил-4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфонил)-3-фтор-2-метилбензоата (2,1 г, 5,59 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл), MeOH (10 мл) и H2O (10 мл) добавляли LiOH•H2O (704,16 мг, 16,78 ммоль, 3,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 4 часов. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ТГФ и MeOH. Водную фазу нейтрализовали с помощью 0,5 н. HCl и затем экстрагировали EtOAc (5×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфонил)-3-фтор-2-метилбензойной кислоты (2,01 г, выход 97,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M-100+H] расч. для C15H20FNO6S: 262,11; найдено 262,1.
Стадия 5: Синтез (4-(трет-бутоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-ил)бороновой кислоты
[00365] К раствору трет-бутил-7-бром-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата (4 г, 12,19 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (80 мл) при -60°C добавляли B(OiPr)3 (4,58 г, 24,38 ммоль, 5,60 мл, 2,0 экв.), затем по каплям добавляли n-BuLi (2,5 M, 12,19 мл, 2,5 экв.) в н-гексане. Реакционную смесь перемешивали при -65°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили 1 н. HCl (12,25 мл) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (4-(трет-бутоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-ил)бороновой кислоты (3,5 г, неочищенная) в виде светло-желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M-100+H] расч. для C14H20BNO5: 194,15; найдено 194,2.
Стадия 6: Синтез трет-бутил-7-(6-аминопиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата
[00366] К раствору (4-(трет-бутоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-ил)бороновой кислоты (4,2 г, 14,33 ммоль, 1,0 экв.) в H2O (20 мл) и диоксане (60 мл) добавляли 5-бромпиридин-2-амин (2,48 г, 14,33 ммоль, 1,0 экв.), Pd(dppf)Cl2⋅ДХМ (1,17 г, 1,43 ммоль, 0,1 экв.) и ТЭА (4,35 г, 42,99 ммоль, 5,98 мл, 3,0 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 85°C в течение 12 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали остаток в H2O (15 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×40 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (2×40 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 1/8 петролейный эфир/EtOAc) с получением трет-бутил-7-(6-аминопиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата (3,3 г, выход 65,0%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C19H23N3O3: 342,18; найдено 342,2.
Стадия 7: Синтез 5-(2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-ил)пиридин-2-амина
[00367] К раствору трет-бутил-7-(6-аминопиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-карбоксилата (3,3 г, 9,67 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (40 мл) добавляли HCl в EtOAc (4 M, 100 мл, 41,38 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и промывали осадок на фильтре EtOAc (3×15 мл) и затем сушили при пониженном давлении с получением 5-(2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-ил)пиридин-2-амина (3 г, выход 95,1%, 2HCl) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 8: Синтез трет-бутил-(2-((4-(7-(6-аминопиридин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-4-карбонил)-2-фтор-3-метилфенил)сульфонил)этил)карбамата
[00368] К раствору 4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)сульфонил)-3-фтор-2- метилбензойной кислоты (690,08 мг, 1,91 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли HATU (1,09 г, 2,86 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (1,66 мл, 9,55 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляли 5-(2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин-7-ил)пиридин-2-амин (0,6 г, 1,91 ммоль, 1,0 экв., 2HCl). Смесь перемешивали в течение 2 часов, после чего добавляли H2O (40 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут и собирали полученный осадок фильтрованием с получением неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 10/1 EtOAc/MeOH) с получением трет-бутил-(2-((4-(7-(6-аминопиридин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепин- 4-карбонил)-2-фтор-3-метилфенил)сульфонил)этил)карбамата (0,538 г, выход 47,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C29H33FN4O6S: 585,22; найдено 585,3.
Стадия 9: Синтез (4-((2-аминоэтил)сульфонил)-3-фтор-2-метилфенил)(7-(6-аминопиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метанона 2,2,2- трифторацетата
[00369] Раствор трет-бутил-(2-((4-(7-(6-аминопиридин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4] оксазепин- 4-карбонил)-2-фтор-3-метилфенил)сульфонил)этил)карбамата (0,538 г, 920,20 мкмоль, 1,0 экв.) в ТФК (10,35 мл, 139,74 ммоль, 151,85 экв.) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем раствор концентрировали при пониженном давлении. Маслянистый остаток растирали с MeCN (1 мл) и затем по каплям вводили в МТБЭ (30 мл) в течение 10 минут. Надосадочный раствор удаляли и затем собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением (4-((2-аминоэтил)сульфонил)-3-фтор-2-метилфенил)(7-(6-аминопиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метанона 2,2,2-трифторацетата (0,50 г, выход 87,4%, ТФК) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C24H25FN4O4S: 485,17; найдено 485,1.
Мономер AA. 5-(4-амино-1-(6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
[00370] К суспензии 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (5 г, 19,16 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (60 мл) добавляли NaH (804,53 мг, 20,11 ммоль, чистота 60%, 1,05 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 4,6-дихлорпиримидин (3,42 г, 22,99 ммоль, 1,2 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа, после чего реакционную смесь добавляли к H2O (600 мл). Затем суспензию отфильтровывали с получением продукта (7,1 г, выход 99,2%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C9H5ClIN7: 373,94; найдено 373,9.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-(6-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата
[00371] К раствору 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (5 г, 13,39 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (2,99 г, 16,06 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФА (50 мл) добавляли K2CO3 (3,70 г, 26,77 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов, после чего ее добавляли к H2O (500 мл). Затем суспензию фильтровали с получением продукта (6,2 г, выход 88,5%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C18H22IN9O2: 524,09; найдено 524,2.
Стадия 3: Синтез трет-бутил-4-(6-(4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата
[00372] К двухфазной суспензии 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (3,08 г, 11,85 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил-4-(6-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (6,2 г, 11,85 ммоль, 1,0 экв.) и Na2CO3 (6,28 г, 59,24 ммоль, 5,0 экв.) в H2O (100 мл) и ДМЭ (200 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (1,37 г, 1,18 ммоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 24 часов и затем фильтровали смесь с получением твердого осадка на фильтре. Твердое вещество добавляли к диоксану (20 мл) и перемешивали при 110°C в течение 60 минут, затем фильтровали с получением продукта (3,5 г, выход 55,8%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C25H27N11O3: 530,24; найдено 530,3.
Стадия 4: Синтез 5-(4-амино-1-(6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина, соли с трифторуксусной кислотой
[00373] Раствор трет-бутил-4-(6-(4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3,5 г, 6,61 ммоль, 1,0 экв.) в ТФК (35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и растворяли полученное неочищенное вещество в MeCN (20 мл), и по каплям добавляли к МТБЭ (500 мл). Затем полученное твердое вещество отфильтровывали с получением продукта (5,5 г, выход 91,9%, 4ТФК) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C20H19N11O: 430,19; найдено 430,1.
Мономер AB. 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-(4-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2(3H)-он, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-2-(4-(4-(8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5H)-карбоксилата
[00374] К смеси 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2(3H)-она (0,3 г, 561,24 мкмоль, 1,0 экв.) и трет-бутил-2-хлор-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5H)-карбоксилата (151,38 мг, 561,24 мкмоль, 1,0 экв.) в ДМФА (5 мл) добавляли K2CO3 (193,92 мг, 1,40 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 100°C в течение 14 часов, после чего добавляли H2O (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×40 мл) и концентрировали объединенные органические слои при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (от 30/1 до 15/1 ДХМ/MeOH) с получением продукта (0,30 г, выход 69,6%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C40H40F3N9O4: 768,3; найдено 768,5.
Стадия 2: Синтез 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-(4-(5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2(3H)-она
[00375] Раствор трет-бутил-2-(4-(4-(8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)-7,8-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-6(5H)-карбоксилата (0,8 г, 1,04 ммоль, 1,0 экв.) в ТФК (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель концентрировали, а остаток растворяли в MeCN (5 мл), затем полученный раствор по каплям добавляли к МТБЭ (150 мл). Осадок отфильтровывали и сушили твердое вещество при пониженном давлении с получением продукта (600 мг, выход 70,6%, ТФК) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C35H32F3N9O2: 668,27; найдено 668,3.
Мономер AC. 5-(4-амино-1-(пиперидин-4-илметил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
[00376] К раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (4 г, 19,87 ммоль, 1,0 экв.) и ТЭА (3,87 мл, 27,82 ммоль, 1,4 экв.) в ДХМ (40 мл) добавляли MsCl (2,15 мл, 27,82 ммоль, 1,4 экв.) при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли H2O (50 мл) и экстрагировали водную фазу ДХМ (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (5,62 г, выход неочищенного продукта 101%) в виде желтого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
[00377] К суспензии 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (5 г, 19,16 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (5,62 г, 20,11 ммоль, 1,05 экв.) в ДМФА (100 мл) добавляли K2CO3 (5,29 г, 38,31 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Затем реакционную смесь добавляли к H2O (400 мл) при 0°C. Полученный осадок отфильтровывали с получением продукта (5,0 г, выход 58,8%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C15H21IN6O2: 445,09; найдено 445,1.
Стадия 3: Синтез трет-бутил-4-(4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
[00378] К суспензии трет-бутил-4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (5 г, 11,25 ммоль, 1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]оксазол-2-амина (3,51 г, 13,51 ммоль, 1,2 экв.) и Na2CO3 (5,96 г, 56,27 ммоль, 5,0 экв.) в H2O (50 мл) и ДМЭ (100 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (1,30 г, 1,13 ммоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разделяли между EtOAc (100 мл) и H2O (100 мл) и затем отделяли водный слой и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с EtOAc (30 мл) и фильтровали с получением продукта (3,6 г, выход 71,0%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C22H26N8O3: 451,22; найдено 451,3.
Стадия 4: Синтез 5-(4-амино-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амина, соли с трифторуксусной кислотой
[00379] Раствор трет-бутил-4-(4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,4 г, 3,11 ммоль, 1,0 экв.) в ТФК (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и растворяли неочищенное твердое вещество в MeCN (20 мл). Полученный раствор по каплям добавляли к МТБЭ (100 мл) и отфильтровывали полученное твердое вещество с получением продукта (1,6 г, выход 85,8%, 2ТФК) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C17H18N8O3: 351,17; найдено 351,1.
Мономер AD. 1-(пиперидин-4-ил)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин, соль с трифторуксусной кислотой.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-(4-амино-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
[00380] К суспензии 5-(4,4,5-триметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (857,12 мг, 3,51 ммоль, 1,2 экв.), трет-бутил-4-(4-амино-3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,3 г, 2,93 ммоль, 1,0 экв.) и Na2CO3 (1,55 г, 14,63 ммоль, 5,0 экв.) в ДМЭ (20 мл) и H2O (10 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (338,13 мг, 292,62 мкмоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разделяли между EtOAc (50 мл) и H2O (50 мл) и отделяли водный слой, и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с EtOAc (10 мл), фильтровали, сушили твердый осадок на фильтре при пониженном давлении с получением продукта (1,0 г, выход 78,7%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 1-(пиперидин-4-ил)-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, соли с трифторуксусной кислотой
[00381] Раствор трет-бутил-4-(4-амино-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,5 г, 3,45 ммоль, 1,0 экв.) в ТФК (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и растворяли неочищенный остаток в MeCN (20 мл). Полученный раствор по каплям добавляли к МТБЭ (100 мл) и отфильтровывали полученное твердое вещество с получением продукта (1,19 г, выход 74,2%, ТФК) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C17H18N8: 335,18; найдено 335,1.
Мономер AE. 4-амино-5-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-5H-пиримидо[5,4-b]индол-7-карбоновая кислота.
[00382] Указанный мономер можно получать из 7-метил-5H-пиримидо[5,4-b]индол-4-ола окислением бензила до карбоновой кислоты, превращением в этиловый сложный эфир, с последующим O-этилированием с использованием тетрафторбората триэтилоксония. В результате арилирования на палладии с последующим гидролизом сложного эфира и окончательным аммонолизом получают указанный мономер.
Мономер AF. 4-амино-5-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-5H-пиримидо[5,4-b]индол-8-карбоновая кислота.
Указанный мономер можно получать таким же способом, как предыдущий мономер, но используя изомерное исходное вещество, из 8-метил-5H-пиримидо[5,4-b]индол-4-ола. В результате окисления бензила до карбоновой кислоты, превращения в этиловый сложный эфир, с последующим O-этилированием с использованием тетрафторбората триэтилоксония и арилированием на палладии, с последующим гидролизом сложного эфира и окончательным аммонолизом получают указанный мономер.
Мономер AG. 3-(2,4-бис((S)-3-метилморфолино)-4a,8a-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил)бензойная кислота.
Стадия 1: Синтез (3S)-4-[7-хлор-2-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-метилморфолина
[00383] К раствору 2,4,7-трихлорпиридо[2,3-d]пиримидина (4,0 г, 17,06 ммоль, 1,0 экв.) в ДМА (10 мл) добавляли (3S)-3-метилморфолин (4,31 г, 42,65 ммоль, 2,5 экв.) и DIPEA (5,51 г, 42,65 ммоль, 7,43 мл, 2,5 экв.). Реакционный раствор нагревали до 70°C в течение 48 часов. Реакционную суспензию охлаждали до комнатной температуры, выливали в холодную H2O (50 мл) для образования твердого осадка. Твердое вещество отфильтровывали и промывали осадок на фильтре H2O, и сушили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0→100% петролейный эфир/EtOAc) с получением (3S)-4-[7-хлор-2-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-d] пиримидин-4-ил]-3-метилморфолина (3,5 г, выход 56,4%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C17H22ClN5O2: 364,15; найдено 364,2.
Стадия 2: Синтез 3-[2,4-бис[(3S) -3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]бензойной кислоты
[00384] К раствору (3S)-4-[7-хлор-2-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-метилморфолина (2 г, 5,50 ммоль, 1,0 экв.) и 3-боронобензойной кислоты (1,09 г, 6,60 ммоль, 1,2 экв.) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли раствор K2CO3 (911,65 мг, 6,60 ммоль, 1,2 экв.) в H2O (4 мл), затем Pd(PPh3)4 (317,60 мг, 274,85 мкмоль, 0,05 экв.). Раствор дегазировали в течение 10 минут и снова наполняли N2, затем реакционную смесь нагревали до 100°C в атмосфере N2 в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат подкисляли с помощью HCl (2 н.) до pH 3 и промывали водный слой EtOAc (3×20 мл). Затем водную фазу концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50%→100% петролейный эфир/EtOAc) с получением гидрохлорида 3-[2,4-бис[(3S) -3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]бензойной кислоты (2,5 г, выход 89,9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C24H27N5O4: 450,21; найдено 450,2.
[00385] Ссылка на получение указанного мономера: Menear, K.; Smith, G.C.M.; Malagu, K.; Duggan, H.M.E.; Martin, N.M.B.; Leroux, F.G.M. 2012. Pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors. US8101602. Kudos Pharmaceuticals, Ltd, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер AH. (1r,4r)-4-[4-амино-5-(7-метокси-1H-индол-2-ил)имидазо[4,3-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота
[00386] Указанный мономер, также известный как OSI-027 (CAS № 936890-98-1), представляет собой доступное в продаже соединение. Во время подготовки данной заявки его можно было приобрести у нескольких поставщиков.
Мономер AI. 2-(4-(4-(8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота.
[00387] Получение данного мономера проводят по реакции BGT226 с метил-2-хлорпиримидин-5-карбоксилатом, с последующим гидролизом сложного эфира с получением указанного в заголовке мономера.
Мономер AJ. 4-амино-5-{1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-5H-пиримидо[5,4-b]индол-8-карбоновая кислота.
[00388] Указанный мономер можно получать из 7-метил-5H-пиримидо[5,4-b]индол-4-ола окислением бензила до карбоновой кислоты, превращением в этиловый сложный эфир, с последующим O-этилированием с использованием тетрафторбората триэтилоксония. В результате арилирования на палладии с последующим гидролизом сложного эфира и окончательным аммонолизом получают указанный мономер.
Получение пре- и пост-линкеров
Строительный блок A. 2-(4-(5-этинилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота.
Стадия 1: Синтез этил-2-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата
[00389] К раствору 5-бром-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина гидрохлорида (7,5 г, 26,83 ммоль, 1,0 экв.) и ТЭА (16,29 г, 160,96 ммоль, 22,40 мл, 6,0 экв.) в диоксане (100 мл) добавляли этил-2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (5,01 г, 26,83 ммоль, 1,0 экв.) при комнатной температуре и затем реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали твердый осадок на фильтре H2O (2×50 мл). Остаток растирали с H2O (150 мл) и фильтровали, после чего твердый осадок на фильтре промывали H2O (3×30 мл) с получением этил-2-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилатв (8,18 г, выход 77,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C15H17BrN6O2: 393,06; найдено 393,2.
Стадия 2: Синтез этил-2-(4-(5-((триметилсилил)этинил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата
[00390] К раствору этил-2-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (5 г, 12,71 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (200 мл) добавляли CuI (242,16 мг, 1,27 ммоль, 0,1 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (892,46 мг, 1,27 ммоль, 0,1 экв.), ТЭА (6,43 г, 63,57 ммоль, 8.85 мл, 5,0 экв.) и этинилтриметилсилан (6,24 г, 63,57 ммоль, 8,81 мл, 5,0 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов, затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровывали и промывали полученный твердый осадок на фильтре EtOAc (3×30 мл), и сушили при пониженном давлении с получением этил-2-(4-(5- ((триметилсилил)этинил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (4,2 г, выход 80,5%) в виде светло-серого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C20H26N6O2Si: 411,20; найдено 411,3.
Стадия 3: Синтез 2-(4-(5-этинилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
[00391] К раствору этил-2-(4-(5-((триметилсилил)этинил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (4,2 г, 10,23 ммоль, 1,0 экв.) в H2O (30 мл) и EtOH (30 мл) добавляли LiOH⋅H2O (2,15 г, 51,15 ммоль, 5,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 1,5 часа, и затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении при 45°C. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl и собирали полученный осадок фильтрованием с получением 2-(4-(5-этинилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты гидрохлорида (3,0 г, выход 84,6%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C15H14N6O2: 311,13; найдено: 311,2.
Строительный блок J. этил-2-(4-(5-(аминометил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилат.
Стадия 1: Синтез этил-2-(4-(5-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата
[00392] В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляли дихлор(диметоксиэтан)никель (11,17 мг, 50,86 мкмоль, 0,02 экв.), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (13,65 мг, 50,86 мкмоль, 0,02 экв.) и ТГФ (1,5 мл). Колбу закрывали и обрабатывали полученную суспензию до полного растворения никеля и лиганда с получением бледно-зеленого раствора. Затем удаляли растворитель при пониженном давлении с получением тонкодисперсного покрытия из связанного в комплекс с лигандом никеля. После высушивания последовательно добавляли этил-2-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилат (1 г, 2,54 ммоль, 1,0 экв.), (трет-бутоксикарбонил)амино)метил)трифторборат калия (904,30 мг, 3,81 ммоль, 1,5 экв.), Ir[dFCF3ppy]2(bpy)PF6 (28,53 мг, 25,43 мкмоль, 0,01 экв.) и Cs2CO3 (1,24 г, 3,81 ммоль, 1,5 экв.). Затем колбу закрывали и продували, и вакуумировали четыре раза. В атмосфере Ar вводили диоксан (100 мл). Колбу, содержащую все реагенты, дополнительно герметизировали парафильмом и перемешивали в течение 4 часов, на расстоянии около 4 см от трех флуоресцентных ламп мощностью 7 Вт при комнатной температуре. Объединяли три партии, отфильтровывали реакционную смесь и концентрировали раствор досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 10/1 до 0/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением этил-2-(4-(5-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (3,6 г, выход 80,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C21H29N7O4: 444,23; найдено 444,2.
Стадия 2: Синтез этил-2-(4-(5-(аминометил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата
[00393] К смеси этил-2-(4-(5-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (6,9 г, 15,56 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (100 мл) одной порцией добавляли HCl/EtOAc (4 M, 80 мл, 20,6 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 1,5 часа и затем концентрировали раствор досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли МТБЭ (100 мл) и собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением этил-2-(4-(5-(аминометил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата гидрохлорида (5,9 г, выход 99,8%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C16H21N7O2: 344,18; найдено 344,1.
Строительный блок K. этил-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилат.
Стадия 1: Синтез этил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата
[00394] К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (11,94 г, 53,59 ммоль, 1,0 экв., HCl) и этил-2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (10 г, 53,59 ммоль, 1,0 экв.) в MeCN (100 мл) добавляли K2CO3 (7,41 г, 53,59 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при 80°C в течение 17 часов и затем выливали в H2O (200 мл). Смесь отфильтровывали и промывали осадок на фильтре H2O (80 мл), и сушили при пониженном давлении с получением продукта (15,76 г, выход 82%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез этил-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата
[00395] К раствору этил-2-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (15,7 г, 46,67 ммоль, 1,0 экв.) в EtOAc (150 мл) добавляли HCl/EtOAc (150 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. Реакционную смесь фильтровали и промывали осадок на фильтре EtOAc (100 мл). Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением продукта (12,55 г, выход 96%, HCl) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C11H16N4O2: 237,14; найдено 237,3.
Строительный блок L. 2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота.
Стадия 1: Синтез этил-2-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата
[00396] К раствору этил-2-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (25 г, 63,57 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (500 мл) добавляли B2pin2 (32,29 г, 127,15 ммоль, 2,0 экв.), KOAc (18,72 г, 190,72 ммоль, 3,0 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (4,65 г, 6,36 ммоль, 0,1 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 75°C в течение 3 часов, после чего смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли ДХМ (500 мл) и фильтровали раствор, и концентрировали. К неочищенной смеси добавляли H2O (1000 мл), затем собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением неочищенного продукта. Остаток растирали со смесью (10/1 петролейный эфир/EtOAc, 400 мл) и фильтровали с получением этил-2-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (25 г, выход 89,3%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C21H29BN6O4: 441,23; найдено 441,1.
Стадия 2: Синтез этил-2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата
[00397] К раствору этил-2-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (16 г, 36,34 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (400 мл) добавляли NaN3 (3,54 г, 54,51 ммоль, 1,5 экв.) и Cu(OAc)2 (660,03 мг, 3,63 ммоль, 0,1 экв.). Раствор энергично перемешивали при 55°C в атмосфере O2 (1 атм.) в течение 1 часа. К смеси добавляли H2O (2500 мл) и собирали полученный осадок фильтрованием с получением неочищенного продукта в виде черно-коричневого твердого вещества. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/10 до 5/1 ДХМ/MeOH) с получением этил-2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (2,76 г, выход 21,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C15H17N9O2: 356,15; найдено 356,2.
Стадия 3: Синтез 2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
[00398] К раствору этил-2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (3,38 г, 9,51 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (60 мл), H2O (20 мл) и EtOH (20 мл) добавляли LiOH⋅H2O (598,66 мг, 14,27 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 50 минут, после чего смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении при 45°C для удаления ТГФ и EtOH. Смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl до pH 7. Полученный осадок собирали фильтрованием с получением 2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (3 г, выход 96,4%).
Строительный блок M. этил-2-(3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилат.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил) -3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата
[00399] К раствору трет-бутил-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (8,5 г, 39,30 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (120 мл) добавляли 5-бром-2-хлорпиримидин (7,6 г, 39,30 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (20,54 мл, 117,90 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при 130°C в течение 16 часов. Смесь выливали в H2O (500 мл) и экстрагировали водную фазу EtOAc (3×150 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (2×150 мл), насыщенным солевым раствором (2×150 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 0/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением продукта (12,6 г, выход 83%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C14H21BrN4O3: 373,09; найдено 373,05.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пиперазин-1-карбоксилата
[00400] К раствору трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-3- (гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (12,6 г, 33,76 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (150 мл) добавляли трет-бутилхлордифенилсилан (9,54 мл, 37,13 ммоль, 1,1 экв.) и имидазол (4,60 г, 67,52 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×80 мл), насыщенным солевым раствором, сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 0/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением продукта (16,5 г, выход 66%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C30H39BrN4O3Si: 611,21; найдено 611,30.
Стадия 3: Синтез 5-бром-2-(2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пиперазин-1-ил)пиримидина
[00401] К раствору трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пиперазин-1-карбоксилата (41 г, 67,03 ммоль, 1,0 экв.) в EtOAc (100 мл) по каплям добавляли HCl/EtOAc (350 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь фильтровали и промывали осадок на фильтре EtOAc (100 мл). Твердый осадок на фильтре сушили при пониженном давлении с получением продукта (30,6 г, выход 75%, HCl) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C25H31BrN4OSi: 511,16; найдено 511,2.
Стадия 4: Синтез этил-2-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата
[00402] К суспензии 5-бром-2-(2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пиперазин-1-ил)пиримидина (23,5 г, 42,88 ммоль, 1,0 экв., HCl) и этил-2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (8 г, 42,88 ммоль, 1,0 экв.) в IPA (250 мл) по каплям добавляли DIPEA (22,41 мл, 128,65 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Затем смесь выливали в H2O (500 мл) и фильтровали раствор. Осадок на фильтре промывали H2O (200 мл) и сушили при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 0/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением продукта (19,53 г, выход 68%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: Синтез этил-2-(3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)- 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата
[00403] К раствору этил-2-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (15 г, 22,67 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (150 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил- 2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (11,51 г, 45,34 ммоль, 2,0 экв.), Pd(dppf)Cl2 (1,66 г, 2,27 ммоль, 0,1 экв.) и KOAc (6,67 г, 68,01 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при 95°C в атмосфере N2 в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали осадок на фильтре EtOAc (60 мл). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 0/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением продукта (13 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C38H49BN6O5Si: 709,37 найдено 709,5.
Стадия 6: Синтез этил-2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)-3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата.
[00404] К раствору этил-2-(3-{[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил}-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил)пиримидин-5 карбоксилата (750 мг, 1,05 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (10 мл) добавляли ацетат меди (II) (19,0 мг, 0,105 ммоль, 0,1 экв.) и азид натрия (102 мг, 1,57 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь помещали в атмосферу O2 (1 атм.) и нагревали до 60°C. Через 2,5 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем по каплям добавляли к H2O (125 мл) с получением тонкодисперсного коричневого твердого вещества, которое собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали H2O (3×20 мл) и сушили при пониженном давлении с получением продукта (542 мг, выход 82%), который напрямую использовали для следующей реакции. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C32H37N9O3Si: 624,29; найдено 624,2.
Стадия 7: Синтез этил-2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата
[00405] К раствору этил-2-[4-(5-азидопиримидин-2-ил)-3-{[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил}пиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбоксилата (478 мг, 0,7662 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5,1 мл) добавляли TBAF (1 M в ТГФ, 1,14 ммоль, 1,14 мл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часа, после чего реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl (4 мл) и затем разбавляли EtOAc (20 мл) и H2O (20 мл). Отделенную органическую фазу промывали H2O (3×30 мл) и экстрагировали водные промывочные растворы EtOAc (15 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили с помощью MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого маслянистого вещества. Полученное вещество объединяли с неочищенным продуктом, полученным в аналогичной реакции (56 мг), с получением 490 мг неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (0→25% EtOAc/гексаны) с получением продукта (166 мг, выход 50%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C16H19N9O3: 386,17; найдено 386,1.
Стадия 8: Синтез 2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты
[00406] К раствору этил-2-[4-(5-азидопиримидин-2-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбоксилата (154 мг, 0,3995 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (1.26 мл) и EtOH (0.42 мл) добавляли раствор LiOH⋅H2O (28,4 мг, 0,6791 ммоль, 1,7 экв.) в H2O (0.42 мл). Полученный раствор перемешивали при 65°C в течение 1 часа, после чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. рН раствора доводили до 7, добавляя 1 н. HCl. Затем раствор концентрировали и сушили остаток при пониженном давлении. К остатку добавляли 10% MeOH/ДХМ (20 мл) и перемешивали полученную суспензию в течение 1 часа, и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением продукта (95 мг, выход 66%), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C14H15N9O3: 358,14; найдено 358,1.
Строительный блок N. 2-[4-(5-азидопиримидин-2-ил)-2-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбоновая кислота.
[00407] Указанный строительный блок можно получать таким же способом, как строительный блок L, используя трет-бутилпиперазин-2-карбоксилат.
Строительный блок O. 2-[(2R)-4-(5-азидопиримидин-2-ил)-2-[бис({2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил})карбамоил]пиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбоновая кислота.
[00408] Указанный строительный блок можно получать таким же способом, как строительный блок L, используя (2R)-1,4-бис[(бензилокси)карбонил]пиперазин-2-карбоновую кислоту.
Строительный блок P. 2-[(2S)-4-(5-азидопиримидин-2-ил)-2-[(диметиламино)метил]пиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбоновая кислота.
[00409] Указанный строительный блок можно получать таким же способом, как строительный блок L, используя диметил({[(2R)-пиперазин-2-ил]метил})амин.
Строительный блок Q. 5-азидо-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата
[00410] Ссылка на получение трет-бутил-4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата из трет-бутил-4-(5-аминопиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата: Dorsch, D.; Muzerelle, M.; Burg-Dorf, L.; Wucherer-Plietker, M.; Czodrowski, P.; Esdar, C. 2017. Quinoline-2-one derivatives. WO 2017/121444. Merck Patent GmbH.
Стадия 2: Синтез 5-азидо-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина гидрохлорида
[00411] К раствору трет-бутил-4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (252 мг, 0,8253 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (3 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (3 мл). Через 5 минут реакционный раствор становился гетерогенным, и его перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и помещали под высокий вакуум с получением 5-азидо-2-(пиперазин-1-ил)пиримидина гидрохлорида в виде светло-желтого порошка (215 мг, выход 108%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C8H11N7: 206,12; найдено 206,1.
Строительный блок R. 5-азидо-2-(2-{[(трет-бутилдифенилсилил)окси]метил}пиперазин-1-ил)пиримидин.
[00412] Указанный строительный блок можно получать таким же способом, как строительный блок L, используя трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пиперазин-1-карбоксилат.
Строительный блок S. трет-бутил-4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-2-карбоксилат.
[00413] Указанный строительный блок можно получать таким же способом, как строительный блок L, используя 1,2-ди-трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1,2-дикарбоксилат.
Строительный блок T. (2R)-4-(5-азидопиримидин-2-ил)-N, N-бис({2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил})пиперазин-2-карбоксамид.
[00414] Указанный строительный блок можно получать таким же способом, как строительный блок L, используя трет-бутил-(2R)-2-[бис({2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил})карбамоил]-4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Строительный блок U. (2R)-4-(5-азидопиримидин-2-ил)-N, N-диметилпиперазин-2-карбоксамид.
Указанный строительный блок можно получать таким же способом, как строительный блок L, используя трет-бутил-(2R)-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-2-(диметилкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилат.
Получение мономеров рапамицина.
Промежуточное соединение 1. Синтез 40(R)-O-м-бромбензилрапамицина.
[00415] В сухую реакционную колбу добавляли рапамицин (1,0 г, 1,09 ммоль, 1,0 экв.), затем гептаны (8,7 мл) и ДХМ (3,4 мл). К раствору добавляли 3-бромбензилбромид (2,17 г, 8,72 ммоль, 8,0 экв.) и оксид серебра (I) (3,01 г, 13,0 ммоль, 12,0 экв.) и закрывали реакционную колбу, и нагревали при 60°C дополного расходования рапамицина, по результатам анализа ЖХМС. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (15 мл), фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. После очистки хроматографией на силикагеле (10→40% EtOAc/гептаны) получали продукт (Промежуточное соединение 1) в виде белого твердого вещества (788 мг, выход 67%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C58H84BrNO13: 1104,50; найдено 1104,5.
Промежуточное соединение 2. Синтез 40(S)-(1-( 5-(3-бромфенил)-1,2,3-триазол))рапамицина.
[00416] В высушенную в печи реакционную колбу добавляли хлор(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутений (II) (627,9 мг, 1,652 ммоль, 0,4 экв.), затем толуол (42 мл). Смесь продували N2, затем добавляли 40(S)-азидорапамицин (3,55 г, 3,78 ммоль, 1,0 экв.), и затем 1-бром-3-этинилбензол (1,325 г, 7,319 ммоль, 1,9 экв.). Колбу продували N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После перемешивания в течение 15 часов реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до темно-коричневого остатка, разбавляли ДХМ (50 мл) и пропускали через слой Magnesol®. Слой Magnesol® дважды промывали ДХМ и концентрировали фильтраты при пониженном давлении. После очистки (2x) хроматографией на силикагеле (0→50% EtOAc/гексаны) получали продукт (Промежуточное соединение 2) в виде серо-коричневого остатка (1,72 г, выход 37%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C59H83BrN4O12: 1141,51, 1143,51; найдено 1141,7, 1143,6.
Мономер 1. Синтез 40(R)-O-1-гексинилрапамицина.
[00417] В высушенную в печи реакционную колбу добавляли гекс-5-ин-1-ил- трифторметансульфонат (5,14 г, 22,3 ммоль, 4,0 экв.), затем ДХМ (24,0 мл). Смесь продували N2 и охлаждали до 0°C, затем одной порцией добавляли 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (2,25 г, 11,0 ммоль, 2,0 экв.) в виде твердого вещества. После перемешивания в течение 5 минут одной порцией добавляли рапамицин (5,04 г, 5,5 ммоль, 1,0 экв.) в виде твердого вещества. Содержимое колбы продували N2 и перемешивали при 0°C в течение 45 минут, затем его нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали по 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и насыщенного солевого раствора, затем сушили и концентрировали до зеленого маслянистого вещества. Маслянистое вещество загружали на стеклянный фильтр, содержащий силикагель (~30 г), и элюировали 50% EtOAc в гексанах. Элюент концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0→10% ацетон/ДХМ) с получением продукта в виде белого пенистого вещества (2,48 г). После повторной очистки хроматографией на силикагеле (0→35% EtOAc/гексаны) получали очищенный продукт в виде белого пенистого вещества (1,90 г, выход 31%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C57H87NO13: 1016,61; найдено 1016,5.
Мономер 2. Синтез 16-O-пропаргилрапамицина.
[00418] Необходимые промежуточные соединения могут быть получены способами, описанными в литературных источниках. Данный мономер может быть получен с помощью указанных описанных способов.
[00419] Ссылки: 1) Manipulation of the Rapamycin Effector Domain. Selective Nucleophilic Substitution of the C7 Methoxy Group: Luengo, Juan I.; Konialian-Beck, Arda; Rozamus, Leonard W.; Holt, Dennis A. 1994; Journal of Organic Chemistry, том 59, выпуск 22, сс. 6512-13. 2) Holt, D.A.; Clackson, T.P/; Rozamus, L.; Yang, W.; Gilman, M.Z. 1997; Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection. WO98/02441. Ariad Pharmaceuticals, Inc. 3) Clackson, T.P.; et al. 1999. Regulation of biological events using multimeric chimeric proteins. WO 99/36553. Ariad Gene Therapeutics Inc., полное содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер 3. Синтез 32(R)-метокси-26-O-(проп-2-ин-1-ил)оксим-рапамицин.
Стадия 1: Синтез 32(R)-метокси-28,40-бистриэтилсилилрапамицина
[00420] К перемешанному раствору 32(R)-гидрокси-28,40-бистриэтилсилилрапамицина (3,83 г, 3,34 ммоль, 1,0 экв.) в хлороформе (95,8 мл) добавляли протонную губку Proton Sponge® (7,17 г, 33,5 ммоль, 10,0 экв.) вместе со свежевысушенным молекулярным ситом 4 Å (4 г). Раствор перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли тетрафторборат триметилоксония (4,95 г, 33,5 ммоль, 10,0 экв., сушили при нагревании под вакуумом при 50°С в течение 1 часа перед применением при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов и затем разбавляли реакционную смесь ДХМ и фильтровали через целит. Фильтрат последовательно промывали 1 M HCl (2x), насыщенным водным раствором NaHCO3, затем сушили и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (10→20% EtOAc/гексаны) получали требуемый продукт в виде желтого маслянистого вещества с примесью 3% мас. Proton Sponge®. Остаток растворяли в МТБЭ и промывали 1 водным раствором M HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили и затем концентрировали при пониженном давлении с получением желтого пенистого вещества (3,15 г, выход 81,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M - TES+H2O] расч. для C64H111NO13Si2: 1061,68; найдено 1061,9.
Стадия 2: Синтез 32(R)-метоксирапамицина
[00421] К перемешанному раствору 32(R)-метокси-28,40-бистриэтилсилилрапамицина (1,11 г, 0,958 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (12,6 мл) и пиридине (6,30 мл) в пластиковой колбе по каплям добавляли 70% HF-пиридин (2,22 мл, 76,6 ммоль, 80,0 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут, затем нагревали до комнатной температуры в течение 3 часов, после чего ВЭЖХ показала полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно выливали в ледяной насыщенный водный раствор NaHCO3 (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3x) и промывали объединенные органические экстракты насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Желтый остаток растворяли в MeOH (5 мл) и по каплям добавляли в H2O (50 мл) с получением белого осадка. После перемешивания в течение 15 минут суспензию отфильтровывали на воронке средней пористости, и промывали осадок на фильтре H2O (2x). Затем твердое вещество растворяли в MeCN (50 мл) и лиофилизировали в течение ночи с получением продукта в виде белого твердого вещества (780 мг, выход 87%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C52H83NO13: 952,58; найдено 952,4.
Стадия 3: Синтез 32(R)-метокси-26-O-(проп-2-ин-1-ил)оксим-рапамицина
[00422] К раствору 32(R)-метоксирапамицина (780,0 мг, 0,838 ммоль, 1,0 экв.) и 3-(аминоокси)проп-1-ина гидрохлорида (450,9 мг, 4,192 ммоль, 5,0 экв.) в пиридине (3,9 мл) по каплям добавляли HCl в 1,4-диоксане (4 M, 1,46 мл, 5,84 ммоль, 7,0 экв.) в течение 1 минуты при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 36 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли дополнительное количество 3-(аминоокси)проп-1-ина гидрохлорида (90,17 мг, 0,838 ммоль, 1,0 экв.) и HCl в 1,4-диоксане (4 M, 1,04 мл, 4,16 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь снова нагревали при 50°С и перемешивали в течение 72 часов. Реакционную смесь по каплям добавляли в H2O (70 мл) и охлаждали при 0°C. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали H2O и очищали хроматографией на силикагеле (0→60% EtOAc/гексаны). Требуемый продукт лиофилизировали до белого твердого вещества (414 мг, выход 50,2%, смесь изомеров E/Z). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H2O] расч. для C55H86N2O13: 1000,6; найдено 1000,5.
Мономер 4. Синтез 32(R)-метокси-26-O-(2-(2-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)этокси)этил)оксим-рапамицин.
[00423] К раствору 32(R)-метоксирапамицина (120,0 мг, 0,129 ммоль, 1,0 экв.) и O-(2-{2-[2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси]этокси}этил)гидроксиламина (100,0 мг, 0,492 ммоль, 3,8 экв.) в пиридине (0,5 мл) по каплям добавляли HCl в 1,4-диоксане (4 M, 0,16 мл, 0,645 ммоль, 5,0 экв.) и затем нагревали реакционную смесь до 50°C в течение 18 часов. К гетерогенному раствору добавляли MeOH (0,1 мл) вместе с дополнительным количеством HCl в 1,4-диоксане (4 M, 0,16 мл, 0,645 ммоль, 5,0 экв.) и продолжали нагревание при 50°С в течение 72 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (40→80% EtOAc/гексаны) и лиофилизации из MeCN получали продукт в виде белого твердого вещества (60 мг, выход 41%, смесь изомеров E/Z). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C61H98N2O16: 1137,68; найдено 1137,7.
Мономер 5. Синтез 40(R)-O-(7-октинил)рапамицина.
[00424] В сухую реакционную колбу добавляли окт-7-ин-1-ила трифторметансульфонат (4,0 экв.), затем безводный ДХМ. Смесь продували N2 и охлаждали до температуры ниже комнатной, затем одной порцией добавляли 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (2,0 экв.) в виде твердого вещества. Затем одной порцией добавляли рапамицин (1,0 экв.) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали и после расходования рапамицина разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь продукта очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Мономер 6. Синтез 32(R)-гидрокси-26-O-(проп-2-ин-1-ил)оксим-рапамицина.
[00425] В сухую реакционную колбу добавляли 32(R)-гидроксирапамицин (2,74 г, 2,99 ммоль, 1,0 экв.) и 3-(аминоокси)проп-1-ина гидрохлорид (1,608 г, 14,95 ммоль, 5,0 экв.), затем пиридин (13,9 мл, 172 ммоль, 57,5 экв.). По каплям, в течение 1 минуты добавляли 4 M раствор HCl в диоксане (7,48 мл, 29,9 ммоль, 10 экв.) и затем нагревали реакционную смесь до 50°С. Когда температура реакционной смеси достигла 50°С, добавляли MeOH (3,5 мл, 86 ммоль, 29 экв.) и перемешивали раствор в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до общего объема ~5 мл, затем по каплям добавляли ее к H2O (50 мл). Из раствора выпадал твердый осадок, и затем смесь декантировали для удаления водного слоя, а оставшееся вещество промывали H2O (25 мл). Неочищенное твердое вещество растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали 1 M HCl (25 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением желтого пенистого вещества. После очистки хроматографией на силикагеле (0→60% EtOAc/гексаны) получали продукт в виде желтого пенистого вещества (1,49 г, выход 45%, смесь изомеров E/Z). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C54H84N2O13: 969,61; найдено 969,8.
Мономер 7. Синтез 32(R)-гидрокси-26-O-(2-(2-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)этокси)этил)оксим-рапамицина.
[00426] К раствору 32(R)-гидроксирапамицина (1,0 экв.) и O-(2-(2-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)этокси)этил)гидроксиламина гидрохлорида (5,0 экв.) в пиридине по каплям добавляли HCl в 1,4-диоксане (7,0 экв.) в течение 1 минуты. Реакционную смесь нагревали при 50°С. Во время реакции, после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли дополнительное количество O-(2-(2-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)этокси)этил)гидроксиламина гидрохлорида (1,0 экв.) и HCl в 1,4-диоксане (5,0 экв.). Реакционную смесь снова нагревали при 50°С и перемешивали до расходования 32(R)-гидроксирапамицина. Затем реакционную смесь по каплям добавляли в H2O и охлаждали до 0°C. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали H2O и очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Мономер 8. Синтез 28(R)-O-(5-гексинил)рапамицина.
[00427] Синтез проводили первоначальным алкилированием C40-O-TBDMS-защищенного рапамицина трифторметансульфонатом гекс-5-ин-1-ила и DIPEA, и с последующим десилилированием в кислотных условиях с использованием раствора уксусная кислота/ТГФ/H2O.
[00428] Ссылка на получение C40-O-TBDMS-защищенного рапамицина: Abel, M.; Szweda, R.; Trepanier, D.; Yatscoff, R.W.; Foster, R.T. 2004. Rapamycin carbohydrate derivatives. WO 2004/101583. Isotechnica International Inc., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер 9. Синтез 40(R)-O-(3-(2-этинилпиримидин-5-ил)пропил)рапамицина.
[00429] В сухую реакционную колбу добавляли 3-(2-этинилпиримидин-5-ил)пропила трифторметансульфонат (4,0 экв.), затем безводный ДХМ. Смесь продували N2 и охлаждали до температуры ниже комнатной, затем одной порцией добавляли 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (2,0 экв.) в виде твердого вещества. Затем одной порцией добавляли рапамицин (1,0 экв.) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали и после расходования рапамицина разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенную смесь продукта очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Мономер 10. Синтез 32(R)-гидрокси-26-O-(п-этинилбензил)оксим-рапамицина.
Стадия 1: Синтез 2-[(4-этинилбензил)окси]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона
[00430] Смесь N-гидроксифталимида (1,94 г, 11,9 ммоль, 1,05 экв.), трифенилфосфина (3,12 г, 11,9 ммоль, 1,05 экв.) и (4-этинилфенил)метанола (1,50 г, 11,3 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (28,2 мл) при 0°C обрабатывали, по каплям добавляя DIAD (2,35 мл, 11,9 ммоль, 1,05 экв.) в течение 5 минут. Во время добавления реакционная смесь становилась желтой и однородной. Желтую реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, затем нагревали до комнатной температуры. По мере протекания реакции образовывался осадок. После перемешивания в течение ночи ВЭЖХ показала, что исходное вещество израсходовано. Суспензию фильтровали и дважды промывали полученное желтоватое твердое вещество МТБЭ. Фильтрат концентрировали до твердого вещества, которое растирали с МТБЭ. Твердое вещество отфильтровывали и снова промывали МТБЭ. Объединенное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением продукта (2,66 г) в виде желтого твердого вещества, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C17H11NO3: 300,06; найдено 300,0.
Стадия 2: Синтез 1-[(аминоокси)метил]-4-этинилбензола гидрохлорида
[00431] Суспензию 2-[(4-этинилбензил)окси]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (2,66 г, 9,59 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (25,0 мл) обрабатывали N-метилгидразином (0,510 мл, 9,59 ммоль, 1,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционная смесь становилась темно-желтой и оставалась суспензией. Через 30 минут ВЭЖХ показала, что исходное вещество израсходовано, и присутствует новый продукт. Смесь охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 10 минут и отфильтровывали твердое вещество, и промывали осадок на фильтре холодным ДХМ. Фильтрат концентрировали и разбавляли МТБЭ. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали МТБЭ. Объединенный фильтрат обрабатывали, добавляя по каплям 2,0 M раствор HCl в эфире (4,80 мл, 9,59 ммоль), с получением густой желтой суспензии. После перемешивания в течение 5 минут отфильтровывали HCl соль, промывали МТБЭ и сушили под давлением азота с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества, которое было пригодно для применения на следующей стадии.
Стадия 3: Синтез 32(R)-гидрокси-26-O-(п-этинилбензил)оксим-рапамицина
[00432] Раствор 32(R)-гидроксирапамицина (930,0 мг, 1,015 ммоль, 1,0 экв.) в пиридине (4,7 мл) обрабатывали 1-[(аминоокси)метил]-4-этинилбензола гидрохлоридом (745,6 мг, 4,060 ммоль, 4,0 экв.), затем одной порцией гидрохлорида пиридина (1,173 г, 10,15 ммоль, 10,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 48 часов, после чего ВЭЖХ показала, что исходное вещество израсходовано. Смесь по каплям добавляли к H2O (50 мл) с получением смолянистой смеси. Смесь экстрагировали EtOAc (3×25 мл) и промывали объединенные органические фазы порциями по 25 мл 1 M раствора HCl, насыщенного раствора NaHCO3 и насыщенного солевого раствора. Раствор сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток абсорбировали на силикагель C18 и очищали обращенно-фазовой хроматографией на системе Combiflash (150 г, ОФ колонка, элюировали смесью MeCN/H2O с 0,1% муравьиной кислоты, оба растворителя охлаждали на ледяной бане) с получением продукта в виде желтого маслянистого вещества, которое было смесью изомеров E/Z. Продукт растворяли в 95% водн. MeCN и лиофилизировали с получением грязновато-белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C60H88N2O13: 1045,64; найдено 1045,5.
Мономер 11. Синтез 40(S)-N-пропаргилкарбамат-рапамицина.
[00433] Алкин-содержащий мономер можно получать из описанного ранее рапамицин-C40-эпи-амина посредством взаимодействия с пропаргилхлорформиатом, как показано выше.
[00434] Ссылка на получение рапамицин-C40-эпи-амина: Or, Y.S.; Luly, J.R.; Wagner, R. 1996. Macrolide Immunomodulators. US 5527907. Abbott Laboratories, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер 12. Синтез 32(R)-метокси-26-O-(п-этинилбензил)оксим-рапамицина.
[00435] К раствору 32(R)-метоксирапамицин в пиридине добавляли 1-[(аминоокси)метил]-4-этинилбензола гидрохлорид, затем одной порцией добавляли гидрохлорид пиридина. Реакционную смесь нагревали при 45°С до расходования исходного вещества, по данным анализа ВЭЖХ. Смесь по каплям добавляли к H2O с получением смолянистой смеси. Смесь экстрагировали тремя порциями EtOAc и промывали объединенную органическую фазу 1 M раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Раствор сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток абсорбировали на силикагель C18 и очищали обращенно-фазовой хроматографией на системе Combiflash с получением продукта.
Мономер 13. Синтез 40-O-пропаргил-сульфамидкарбамат-рапамицина.
[00436] Указанный мономер можно получать из описанного ранее хлорсульфонамида, как показано выше.
[00437] Ссылка на получение и реакцию хлорсульфонамидного производного: Sun, C.L.; Li, X. 2009. Rapamycin analogs as anti-cancer agents. WO 2009/131631. Poinard Pharmaceuticals Inc., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер 14.
Стадия 1: Синтез 1-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пент-4-ин-1-она
[00438] трет-Бутоксид калия (411 мг, 3,67 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в MeOH (15 ил) и затем к свободному основанию соли добавляли 2-(пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (1 г, 3,06 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и затем концентрировали до желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество и 4-пентиновую кислоту (329 мг, 3,36 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в ДМФА (15,3 мл). Затем добавляли DIPEA (2,65 мл, 15,3 ммоль, 5 экв.) и охлаждали реакционную смесь до 0°С. Затем добавляли дифенилфосфорилазид (924 мг, 3,36 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде белого твердого вещества (1,6 г, выход 83%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C19H27BN4O3: 371,23; найдено 371,1.
Стадия 2: Синтез 1-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-(триметилсилил)пент-4-ин-1-она
[00439] Трифлат цинка (3,52 г, 9,71 ммоль, 2,4 экв.) загружали в пробирку и помещали в атмосферу азота из баллона. Затем добавляли ДХМ (8,10 мл), затем триэтиламин (2,24 мл, 16,2 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь нагревали при 30°C в течение 30 минут. Затем 1-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пент-4-ин-1-он (1,5 г, 4,05 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДХМ (8,10 мл) и добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем добавляли хлортриметилсилан (2,04 мл, 16,2 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали NH4Cl, Na2CO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде оранжевого твердого вещества (1,2 г, выход 66%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C22H35BN4O3Si: 443,26; найдено 443,2.
Стадия 3: Конденсация замещенного пиримидинилпиперазина с Промежуточным соединением 2.
[00440] Промежуточное соединение 2 (0,35 г, 0,3120 ммоль, 1 экв.) и 1-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-(триметилсилил)пент-4-ин-1-он (172 мг, 0,3899 ммоль, 1,25 экв.) растворяли в диоксане (3,11 мл). Затем добавляли XPhos Pd G2 (98,1 мг, 0,1248 ммоль, 0,4 экв.) и оксид серебра (I) (216 мг, 0,936 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенную реакционную смесь хроматографией на силикагеле (0→10% MeOH/ДХМ) с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,425 г, выход 100%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C75H106N8O13Si: 1355,77; найдено 1355,8.
Стадия 4: Десилилирование
[00441] К раствору рапамицин-TMS-алкина (0,425 г, 0,3137 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (3,13 мл) в пластиковой колбе добавляли пиридин (2,09 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. Затем добавляли HF-пиридин (70:30) (731 мкл, 28,2 ммоль, 90 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь по каплям добавляли в охлажденный (0°C) раствор NaHCO3, экстрагировали EtOAc, промывали NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (0→10% MeOH/ДХМ) получали продукт в виде коричневого твердого вещества (0,21 г, выход 52%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C72H98N8O13: 1283,73; найдено 1283,7.
Мономер 15. Синтез 40(S)-N2-пропаргилсерной кислоты диамидорапамицина.
[00442] Раствор 40(S)-азидорапамицина (1,0 экв.) и трифенилфосфина (1,0 экв.) в ТГФ и H2O получали в сухой реакционной колбе. Реакционную смесь нагревали до расходования азидорапамицина, по результатам анализа ЖХМС и/или ТСХ. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Затем реакционную смесь концентрировали в безводном MeCN, и к полученной суспензии добавляли 3-метил-1-(N-(проп-2-ин-1-ил)сульфамоил)-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфонат (1,5 экв.) и триэтиламин (5,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до расходования исходного вещества и затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O и EtOAc. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали органический слой насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Мономер 16.
Стадия 1: Синтез 2-(4-(бут-3-ин-1-илсульфонил)пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина
[00443] Раствор 2-(пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (1,6 г, 4,90 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (2,72 мл, 19,6 ммоль, 4,0 экв.) в ДХМ (24,5 мл) перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Затем в реакционную смесь по каплям добавляли бут-3-ин-1-сульфонилхлорид (640 мкл, 5,88 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали H2O и затем насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (0→50% EtOAc/гептан) получали продукт в виде белого твердого вещества (0,768 г, выход 39%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C18H27BN4O4S: 407,19; найдено 407,1.
Стадия 2: Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(4-((4-(триметилсилил)бут-3-ин-1-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидина
[00444] Смесь трифлата цинка (1,38 г, 3,81 ммоль, 24,0 экв.) и триэтиламина (885 мкл, 6,36 ммоль, 4,0 экв.) в ДХМ (3,18 мл) перемешивали при 30°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли раствор 2-(4-(бут-3-ин-1-илсульфонил)пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (0,650 г, 1,59 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (3,18 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 30°С и затем добавляли хлортриметилсилан (806 мкл, 6,36 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 30°C еще 6 часов, после чего реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали NH4Cl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (0→50% EtOAc/гептан) получали продукта в виде белого твердого вещества (0,433 г, выход 57%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C21H35BN4O4SSi: 479,23; найдено 479,2.
Стадия 3: Конденсация замещенного пиримидинилпиперазина с Промежуточным соединением 2.
[00445] Промежуточное соединение 2 (0,35 г, 0,3120 ммоль, 1 экв.) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(4-((4-(триметилсилил)бут-3-ин-1-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин (186 мг, 0,3899 ммоль, 1,25 экв.) растворяли в диоксане (3,11 мл). Затем добавляли XPhos Pd G2 (98,1 мг, 0,1248 ммоль, 0,4 экв.) и оксид серебра (I) (216 мг, 0,936 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенную реакционную смесь хроматографией на силикагеле (0→10% MeOH/ДХМ) с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,64 г, выход 100%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C74H106N8O14SSi: 1391,74; найдено 1391,6.
Стадия 4: Десилилирование
[00446] К раствору рапамицин-TMS-алкина (0,64 г, 0,4601 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (4,60 мл) в пластиковой колбе добавляли пиридин (3,06 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане. Затем добавляли HF-пиридин (70:30) (1,07 мл, 41,4 ммоль, 90 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь по каплям добавляли в охлажденный (0 °C) раствор NaHCO3, экстрагировали EtOAc, промывали NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (0→10% MeOH/ДХМ) получали продукт в виде коричневого твердого вещества (0,256 г, выход 42%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C71H98N8O14S: 1319,70; найдено 1319,6.
Мономер 17. Синтез 40(S)-O-(5-гептинил)рапамицина.
[00447] Алкин-содержащий мономер может быть получен из описанного ранее рапамицин-C40-трифлата, как показано выше.
[00448] Ссылка на получение трифлата и замещение спиртами: 1) Or, Y.S.; Luly, J.R.; Wagner, R. 1996. Macrolide immunomodulators. US 5527907. Abbott Laboratories. 2) Rane, D.S.; Vyas, R.G. 2012. Process for preparation of 42-O-(heteroalkoxyalkyl) rapamycin compounds with anti-proliferative properties. WO 2012/017449. Meril Life Sciences PVT. LTD, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер 18.
Стадия 1: Конденсация замещенного пиримидинилпиперазина с Промежуточным соединением 1.
[00449] Промежуточное соединение 1 (0,4 г, 0,3698 ммоль, 1 экв.) и 1-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-(триметилсилил)пент-4-ин-1-он (204 мг, 0,462 ммоль, 1,25 экв.) растворяли в диоксане (3,69 мл). Затем добавляли XPhos Pd G2 (116 мг, 0,1479 ммоль, 0,4 экв.) и оксид серебра (I) (254 мг, 1,10 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенную реакционную смесь хроматографией на силикагеле (0→10% MeOH/ДХМ) с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,377 г, выход 77%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C74H107N5O14Si: 1318,77; найдено 1318,6.
Стадия 2: Десилилирование
[00450] К раствору рапамицин-TMS-алкина (0,377 г, 0,2860 ммоль, 1 экв.), растворенного в ТГФ (2,85 мл), в пластиковой колбе добавляли пиридин (1,90 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане. Затем добавляли HF-пиридин (70:30) (667 мкл, 25,7 ммоль, 90 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь по каплям добавляли в охлажденный (0°C) раствор NaHCO3, экстрагировали EtOAc, промывали NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (0→10% MeOH/ДХМ) получали продукт в виде коричневого твердого вещества (0,377 г, выход 77%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C71H99N5O14: 1246,73; найдено 1246,7.
Мономер 19. Синтез 40-O-(3-(2-пропаргилокси)пиримидин-5-ил)рапамицина.
Стадия 1:
[00451] К раствору Промежуточного соединения 1 (1,0 экв.) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-((3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)окси)пиримидина (3,0 экв.) в диоксане добавляли Ag2O (9,0 экв.) и XPhos Pd G2 (40% мол.). Реакционную смесь закрывали крышкой и нагревали при 60°С до полного расходования арилбромида, по результатам анализа ЖХМС и/или ТСХ. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенную смесь продукта очищали хроматографией на силикагеле с получением силилированного мономера.
Стадия 2:
[00452] Продукт первой реакции растворяли в ТГФ и пиридине. К полученному раствору по каплям добавляли 70% HF-пиридин при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и после того, как анализ ЖХМС показал расходование исходного вещества, реакционную смесь охлаждали до 0°C и медленно выливали в ледяной насыщенный водный раствор NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc и сушили органический слой над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь продукта очищали с получением продукта.
Мономер 20.
Стадия 1:
[00453] К раствору Промежуточного соединения 2 (1,0 экв.) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-((3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)окси)пиримидина (3,0 экв.) в диоксане добавляли Ag2O (9,0 экв.) и XPhos Pd G2 (40% мол.). Реакционную смесь закрывали крышкой и нагревали при 60°C до полного расходования арилбромида, по результатам анализа ЖХМС и/или ТСХ. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенную смесь продукта очищали хроматографией на силикагеле с получением силилированного мономера.
Стадия 2:
[00454] Продукт первой реакции растворяли в ТГФ и пиридине. К полученному раствору по каплям добавляли 70% HF-пиридин при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и после того, как анализ ЖХМС показал расходование исходного вещества, реакционную смесь охлаждали до 0°C и медленно выливали в холодный насыщенный водный раствор NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc и сушили органический слой над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь продукта очищали с получением продукта.
Мономер 21.
Стадия 1:
[00455] К раствору Промежуточного соединения 2 (1,0 экв.) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)пиримидин-2-амина (3,0 экв.) в диоксане добавляли Ag2O (9,0 экв.) и XPhos Pd G2 (40% мол.). Реакционную смесь закрывали крышкой и нагревали до 60°C до полного расходования арилбромида, по результатам анализа ЖХМС и/или ТСХ. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенную смесь продукта очищали хроматографией на силикагеле с получением силилированного мономера.
Стадия 2:
[00456] Продукт первой реакции растворяли в ТГФ и пиридине. К полученному раствору по каплям добавляли 70% HF-пиридин при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и после того, как анализ ЖХМС показал расходование исходного вещества, реакционную смесь охлаждали до 0°C и медленно выливали в ледяной насыщенный водный раствор NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc и сушили органический слой над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали с получением продукта.
Мономер 22. Синтез 40-O-(3-(2-(4-(бут-3-ин-1-илсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензил)рапамицина.
Стадия 1: Конденсация замещенного пиримидинилпиперазина с Промежуточным соединением 1.
[00457] Промежуточное соединение 1 (0,35 г, 0,3226 ммоль, 1,0 экв.) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(4-((4-(триметилсилил)бут-3-ин-1-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин (192 мг, 0,403 ммоль, 1,25 экв.) загружали в реакционную колбу и растворяли в диоксане (3,22 мл). Затем в реакционную смесь добавляли XPhosPd G2 (101 мг, 0.129 ммоль, 0.4 экв.) и оксид серебра (I) (224 мг, 0,968 ммоль, 3,0 экв.), и затем нагревали при 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенную реакционную смесь хроматографией на силикагеле (0→10% MeOH/ДХМ) с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,5 г, выход 100%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C73H107N5O15SSi: 1354,73; найдено 1354,7.
Стадия 2: Десилилирование
[00458] К раствору рапамицин-TMS-алкина (0,5 г, 0,369 ммоль) в ТГФ (3,69 мл) и пиридине (2,46 мл) при 0°C добавляли HF-пиридин (70:30) (861 мкл, 33,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь по каплям добавляли в охлажденный (0°C) раствор NaHCO3, экстрагировали EtOAc, промывали NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (0→10% MeOH/ДХМ) получали продукт в виде коричневого твердого вещества (0,25 г, выход 53%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C70H99N5O15S: 1282,69; найдено 1282,6.
Мономер 23. Синтез 40(S)-(1-(5-(3-(1,2,3-триазол-5-ил)фенил)-2-(4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-рапамицина.
Стадия 1: Конденсация замещенного пиримидинилпиперазина с Промежуточным соединением 2.
[00459] Промежуточное соединение 2 (0,4 г, 0,358 ммоль, 1,0 экв.) и TMS-2-(4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (178 мг, 0,447 ммоль, 1,25 экв.) растворяли в диоксане (3,57 мл). Затем добавляли оксид серебра (I) (247 мг, 1,07 ммоль, 3,0 экв.) и XPhosPd G2 (112 мг, 0,143 ммоль, 0,4 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали NH4Cl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до пенистого вещества. Пенистое вещество очищали хроматографией на силикагеле (0→5% MeOH/ДХМ) с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества (0,4 г, выход 86%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C73H104N8O12Si : 1313,76; найдено 1313,9.
Стадия 2: Десилилирование
[00460] Рапамицин-TMS-алкин (0,350 г, 0,266 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (2,65 мл) и пиридин (1,77 мл) в пластиковой колбе. Реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане. Затем добавляли HF-пиридин (70:30) (412 мкл, 15,9 ммоль, 60,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь по каплям добавляли в охлажденный (0°C) раствор NaHCO3, экстрагировали EtOAc, промывали NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество очищали хроматографией на силикагеле (0→10% MeOH/ДХМ) с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,292 г, выход 88%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C70H96N8O12: 1241,72; найдено 1241,7.
Мономер 24. Синтез 40-O-(3-(2-(4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензил)рапамицина.
Стадия 1: Синтез 2-(пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина гидрохлорида
[00461] К раствору трет-бутил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2 г, 5,12 ммоль, 1 экв.) в диоксане (8,73 мл) добавляли HCl (4 M в диоксане) (12,8 мл, 51,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и концентрировали до твердого вещества. Неочищенное вещество дважды суспендировали в ДХМ и концентрировали при пониженном давлении и затем сушили при пониженном давлении в течение 18 часов с получением продукта в виде желтого твердого вещества (1,7 г, выход 100%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C14H23BN4O2: 291,19; найдено 291,1.
Стадия 2: Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(4-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)пиримидина
[00462] трет-Бутоксид калия (452 мг, 4,03 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в MeOH (10 мл) и затем добавляли 2-(пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (1,1 г, 3,36 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и затем концентрировали до желтого твердого вещества. Полученное желтое твердое вещество и 3-(триметилсилил)пропаргилбромид (602 мкл, 3,69 ммоль, 1,1 экв.) суспендировали в MeCN (13,4 мл). Затем добавляли карбонат калия (649 мг, 4,70 ммоль, 1,4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали NH4Cl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до пенистого вещества. Пенистое вещество очищали хроматографией на силикагеле (0→50% EtOAc/гептан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,350 г, выход 25%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C20H33BN4O2Si : 401,25; найдено 401,1.
Стадия 3: Конденсация замещенного пиримидинилпиперазина с Промежуточным соединением 1.
[00463] Промежуточное соединение 1 (0,37 г, 0,3419 ммоль, 1 экв.) и TMS-2-(4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (171 мг, 0,4273 ммоль, 1,25 экв.) растворяли в диоксане (3,41 мл). Затем добавляли оксид серебра (I) (236 мг, 1,02 ммоль, 3 экв.) и XPhosPd G2 (107 мг, 0,1367 ммоль, 0,4 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали NH4Cl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до пенистого вещества. Пенистое вещество очищали хроматографией на силикагеле (0→5% MeOH/ДХМ) с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,230 г, выход 50%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C72H105N5O13Si : 1276,75; найдено 1276,6.
Стадия 4: Десилилирование
[00464] Рапамицин-TMS-алкин (0,232 г, 0,182 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТГФ и пиридине (606 мкл) в пластиковой колбе. Реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане. Затем добавляли HF-пиридин (70:30) (282 мкл, 10,9 ммоль, 60 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь по каплям добавляли в охлажденный (0°C) раствор NaHCO3, экстрагировали EtOAc, промывали NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество очищали хроматографией на силикагеле (0→10% ДХМ/MeOH) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,130 г, выход неочищенного вещества 60%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C69H97N5O13: 1226,70; найдено 1226,7.
Мономер 25. Синтез 16(S)-фуранил-40-O-(5-гексинил)рапамицина.
[00465] К перемешанному раствору свежеочищенного гекс-5-ин-1-илтрифторметансульфоната (0,969 г, 4,21 ммоль, 4,0 экв.) в ДХМ (4 мл) при 0°C одной порцией добавляли твердый 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (0,432 г, 2,10 ммоль, 2,0 экв.). Светло-желтую смесь перемешивали в течение 5 минут, затем одной порцией добавляли твердый 16(S)-фуранилрапамицин (1,00 г, 1,05 ммоль, 1,0 экв.). Затем желтую реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Через 18 часов раствор разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (0→45% EtOAc/гексаны) получали требуемый продукт (0,10 г, выход 9%) в виде белого пенистого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C60H87NO13: 1052,61; найдено 1052,6.
Мономер 26. Синтез 16(S)-метилкарбамат-40-O-(5-гексинил)рапамицина.
[00466] К перемешанному раствору свежеочищенного гекс-5-ин-1-илтрифторметансульфоната (0,416 г, 1,81 ммоль, 4,0 экв.) в 2,0 мл ДХМ при 0°C одной порцией добавляли твердый 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (0,278 г, 1,35 ммоль 3,0 экв.). Светло-желтую смесь перемешивали в течение 5 минут, затем одной порцией добавляли твердый 16(S)-метилкарбамат-рапамицин (0,425 г, 0,444 ммоль, 1,0 экв.). Затем желтую реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 18 часов реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (0→30% ацетон/гексаны) получали требуемый продукт (0,12 г, выход 26%) в виде белого пенистого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C58H88N2O14: 1059,61; найдено 1059,5.
Мономеры 27 и 28
Стадия 1:
[00467] В сухую реакционную колбу добавляли C16-модифицированный рапамицин (1,0 экв.), затем гептаны и ДХМ. К полученному раствору добавляли 3-бромбензилбромид (8,0 экв.) и оксид серебра (I) (12,0 экв.) добавляли и закрывали реакционную колбу крышкой, и нагревали до полного расходования C16-модифицированного рапамицина, по результатам анализа ЖХМС. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта стадии 1.
Стадия 2:
[00468] Продукт стадии 1 (1,0 экв.) растворяли в диоксане. К полученному раствору добавляли субстрат пинаколбороната (3,0 экв.), затем Ag2O (9,0 экв.) и XPhos Pd G2 (40% мол.). Реакционную смесь закрывали крышкой и нагревали до расходования исходного вещества на основе рапамицина. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта стадии 2.
Стадия 3:
[00469] Продукт стадии 2 (1,0 экв.) растворяли в ТГФ и пиридине и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли 70% HF-пиридин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C и затем при комнатной температуре. После завершения реакции, по результатам анализа ЖХМС, реакционную смесь охлаждали до 0°С и выливали в ледяной насыщенный водный раствор NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc и сушили органический слой над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь продукта очищали с получением продукта.
Мономер 29. Синтез 40-O-(3-(2-(3-(гидроксиметил)-4-(проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензил)рапамицина.
Стадия 1: Синтез трет-бутил-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пиперазин-1-карбоксилата
[00470] К раствору трет-бутил-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (5 г, 23,1 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (12.8 мл) добавляли трет-бутил-(хлор)дифенилсилан (7,61 г, 27,7 ммоль, 1,2 экв.) и имидазол (3,45 г, 50,8 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь напрямую загружали на силикагелевую колонку и очищали нормально-фазовой хроматографией (0→10% MeOH/ДХМ) с получением продукта в виде белого твердого вещества (10 г, выход 95%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C26H38N2O3Si: 455,27; найдено 455,2.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)-метил)пиперазин-1-карбоксилата
[00471] 2,5-Дибромпиримидин (4,32 г, 18,2 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутил-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пиперазин-1-карбоксилат (10 г, 21,9 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в MeCN (91,0 мл). Затем добавляли карбонат калия (5,04 г, 36,5 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 4 часов. Затем реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до белого пенистого вещества. Пенистое вещество очищали хроматографией на силикагеле (0→5% EtOAc/гептан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (10,2 г, выход 92%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C30H39BrN4O3Si: 611,20; найдено 611,0.
Стадия 3: Синтез трет-бутил-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата
[00472] К раствору трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)-метил)пиперазин-1-карбоксилата (8,2 г, 13,4 ммоль, 1,0 экв.) и бис(пинаколато)дибора (5,07 г, 20,0 ммоль, 1,5 экв.) в диоксане (107 мл) добавляли ацетат калия (3,93 г, 40,1 ммоль, 3,0 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1,88 г, 2,68 ммоль, 0,2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали NH4Cl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле (0→30% EtOAc/гептан) получали продукт в виде белого твердого вещества (7,6 г, выход 69%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C36H51BN4O5Si: 659,38; найдено 659,3.
Стадия 4: Синтез 2-(3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина гидрохлорида
[00473] трет-Бутил-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (7,6 г, 11,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в диоксане (19,6 мл). Затем добавляли HCl (4 M в диоксане) (28,5 мл, 114 ммоль, 10,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем концентрировали при пониженном давлении до твердого вещества. Полученное твердое вещество дважды суспендировали в ДХМ и концентрировали при пониженном давлении. Затем твердое вещество сушили при пониженном давлении в течение 18 часов с получением продукта в виде желтого твердого вещества (8,22 г, выход 100%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C31H43BN4O3Si: 559,32; найдено 559,2.
Стадия 5: Синтез 2-(3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина
[00474] К раствору трет-бутоксида калия (123 мг, 1,10 ммоль, 1,2 экв.) в MeOH (10 мл) добавляли 2-(3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина гидрохлорид (1,5 г, 2,52 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и концентрировали при пониженном давлении. Затем суспендировали полученное свободное основание амина и 3-(триметилсилил)пропаргилбромид (534 мкл, 3,27 ммоль, 1,3 экв.) в MeCN (10,0 мл). К реакционной смеси добавляли карбонат калия (1,04 г, 7,56 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и промывали твердое вещество EtOAc. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0→50% EtOAc/гептан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,77 г, выход 46%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C37H53BN4O3Si2: 669,38; найдено 669,3.
Стадия 6: Конденсация замещенного пиримидинилпиперазина с Промежуточным соединением 1.
[00475] Промежуточное соединение 1 (0,35 г, 0,323 ммоль, 1 экв.) и 2-(3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (269 мг, 0,403 ммоль, 1,25 экв.) растворяли в диоксане (3,22 мл). Затем добавляли XPhosPd G2 (101 мг, 0,129 ммоль, 0,4 экв.) и оксид серебра (I) (224 мг, 0,968 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали NH4Cl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до пенистого вещества. Пенистое вещество очищали хроматографией на силикагеле (0→10% MeOH/ДХМ) с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,350 г, выход 70%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C89H125N5O14Si2: 1544,88; найдено 1544,90.
Стадия 7: Десилилирование
К раствору рапамицин-TMS-алкина (0,5 г, 0,3235 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (3.23 мл) и пиридине (2,15 мл) при 0°C добавляли HF-пиридин (70:30) (755 мкл, 29,1 ммоль, 90 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь по каплям добавляли в охлажденный (0°C) раствор NaHCO3, экстрагировали EtOAc, промывали NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество очищали хроматографией на силикагеле (0%→10% MeOH/ДХМ) с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,115 г, выход 29%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C70H99N5O14: 1234,72; найдено 1234,7.
Мономер 30.
Стадия 1: Конденсация замещенного пиримидинилпиперазина с Промежуточным соединением 2.
[00476] Промежуточное соединение 2 (0,4 г, 0,3576 ммоль, 1,0 экв.) и 2-(3-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-(3-(триметилсилил)проп-2-ин-1-ил)пиперазин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (298 мг, 0,447 ммоль, 1,25 экв.) растворяли в диоксане (3,57 мл). Затем добавляли XPhosPd G2 (112 мг, 0,143 ммоль, 0,4 экв.) и оксид серебра (I) (247 мг, 1,07 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали NH4Cl и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до пенистого вещества. Пенистое вещество очищали хроматографией на силикагеле (0→5% MeOH/ДХМ) с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,530 г, выход 94%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C90H124N8O13Si2: 1581,89; найдено 1581,85.
Стадия 2: Десилилирование
[00477] Рапамицин-алкин (0,55 г, 0,348 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (3,47 мл) и пиридине (2,31 мл) в пластиковой колбе. Реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане. Затем добавляли HF-пиридин (70:30) (812 мкл, 31,3 ммоль, 90,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь по каплям добавляли в охлажденный (0°C) раствор NaHCO3, экстрагировали EtOAc, промывали NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество очищали хроматографией на силикагеле (0→10% MeOH/ДХМ) с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,530 г, выход 94%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C71H98N8O13: 1271,73; найдено 1271,6.
Мономеры 74, 75, 31 и 32
Стадия 1:
[00478] В сухую реакционную колбу добавляли C16-модифицированный рапамицин (1,0 экв.), затем 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (2,0 экв.) и ДХМ. Реакционную смесь охлаждали до -10°C, и в реакционную смесь по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,2 экв.). После перемешивания в течение 30 минут в реакционную смесь одной порцией добавляли азид натрия (4,8 экв.) в виде твердого вещества. После полного расходования рапамицинового исходного вещества реакционную смесь гасили, медленно добавляя насыщенный водный раствор NaHCO3, и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали органический слой насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта стадии 1.
Стадия 2:
[00479] Продукт стадии 1 (1,0 экв.) и трифенилфосфин (1,0 экв.) растворяли в ТГФ. В раствор добавляли H2O. Реакционную смесь нагревали до полного расходования азидо-рапамицина, по результатам анализа ЖХМС и/или ТСХ. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта стадии 2, а именно одного из мономеров, в зависимости от выбора исходного вещества.
Стадия 3:
[00480] Продукт стадии 2 затем суспендировали в безводном MeCN и к полученной суспензии добавляли пропаргилхлорформиат (1,5 экв.) и триэтиламин (5,0 экв.). Реакционную смесь нагревали и контролировали по ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции смесь разбавляли H2O и EtOAc. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали органический слой насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта, а именно одного из мономеров, в зависимости от выбора исходного вещества.
Мономер 33. Синтез 40-O-(3'-этинил-[1,1'-бифенил]-3-ил)рапамицина.
[00481] Синтез проводили по реакции перекрестного сочетания Сузуки Промежуточного соединения 1 с триметил((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этинил)силаном с последующим TMS-расщеплением с использованием HF-пиридина, с получением указанного в заголовке мономера.
Мономер 34. Синтез 40(S)-(1-(5-(3'-этинил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,2,3-триазол)рапамицина.
Стадия 1: Конденсация триметил((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этинил)силана с Промежуточным соединением 2.
[00482] В высушенную в печи реакционную колбу добавляли Промежуточное соединение 2 (0,10 г, 89,2 мкмоль, 1 экв.), затем диоксан (900 мкл). В реакционный раствор последовательно добавляли триметил((3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этинил)силан (80,1 мг, 267 мкмоль, 3,0 экв.), XPhos Pd G2 (28,0 мг, 35,6 мкмоль, 0,4 экв.) и оксид серебра (I) (185 мг, 802 мкмоль, 9,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60°C до полного расходования исходного вещества, по результатам анализа ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (2 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого маслянистого вещества. После очистки нормально-фазовой хроматографией (0→55% EtOAc/гептаны) получали белое твердое вещество (41,9 мг, выход 39%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C70H96N4O12Si: 1213,69; найдено 1213,7.
Стадия 2: Десилилирование
[00483] В пластиковую колбу добавляли продукт стадии 1 (30 мг, 24,7 мкмоль, 1 экв.), ТГФ (493 мкл) и пиридин (82 мкл). Реакционный раствор охлаждали до 0°C и затем добавляли HF-пиридин (38,3 мкл, 1,5 ммоль, 1,5 экв.). Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем перемешивали при комнатной температуре до полного расходования исходного вещества, по результатам анализа ЖХ-МС. Реакционный раствор выливали в насыщенный раствор NaHCO3 при 0°C. Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3×10 мл) и промывали органические слои насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили с помощью Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого вещества. После очистки нормально-фазовой хроматографией (0→60% EtOAc/гептан) получали белое твердое вещество (10,4 мг, выход 37%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C67H88N4O12: 1141,65; найдено 1141,6.
Мономер 35. Синтез 40(R)-O-(пропаргилкарбамат)рапамицина.
[00484] Раствор 40(R)-4-нитрофенилкарбонат-рапамицина (2,42 г, 2,24 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (77 мл) охлаждали до 0°C и по каплям обрабатывали раствором пропаргиламина (0,72 мл, 11,2 ммоль, 5,0 экв.) в ДХМ (9,7 мл). Реакционную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа, с последующим перемешиванием при комнатной температуре при контролировании реакции по ВЭЖХ. Через 49 часов реакционную смесь концентрировали до желтого вязкого маслянистого вещества, которое очищали флэш-хроматографией (25→45% EtOAc/ДХМ) с получением продукта (1,00 г, выход 44%) в виде бесцветного вязкого маслянистого вещества, которое образовывало стекловидную массу/жесткую пену при пониженном давлении. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H2O] расч. для C55H82N2O14: 1012,60; найдено 1012,6; m/z: [M+HCO2] расч. для C56H82N2O14: 1039,57; найдено 1039,8.
Мономеры 36 и 37.
Стадия 1:
[00485] В сухую реакционную колбу добавляли C16-модифицированный рапамицин (1,0 экв.), затем триэтиламин (5,0 экв.) и ДХМ. Раствор охлаждали до -78°C и одной порцией добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -78°C, затем нагревали до комнатной температуры. После завершения реакции, по результатам анализа ЖХМС, реакционную смесь разбавляли H2O и ДХМ. Смесь переносили в делительную воронку и промывали органический слой насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта стадии 1.
Стадия 2:
[00486] Продукт стадии 1 (1,0 экв.) растворяли в ДХМ. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор пропаргиламина (5,0 экв.) и пиридина (5,0 экв.) в ДХМ и перемешивали реакционную смесь, нагревая до комнатной температуры. После завершения рапамицинового исходного вещества, по результатам анализа ЖХМС и ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта стадии 2.
Мономер 38. Синтез 32-O-(проп-2-ин-1-ил)оксим-рапамицина.
[00487] К раствору рапамицина (200,0 мг, 0,219 ммоль, 1 экв.) в MeOH (5,00 мл) последовательно добавляли ацетат натрия (0,0718 г, 0,875 ммоль) и 3-(аминоокси)проп-1-ина гидрохлорид (0,0941 г, 0,875 ммоль, 4,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали порциями по 20 мл H2O и насыщенного солевого раствора. Раствор сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией Combiflash (0→80% EtOAc/гексан) с получением Z-изомера, затем E-изомера, оба в виде бесцветного маслянистого вещества. Оба продукта по отдельности растворяли в 95% водном растворе MeCN и лиофилизировали до белого порошка. Z-изомер: ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C54H82N2O13Na: 989,57; найдено 989,5. E-изомер: ЖХМС (ИЭР) m/z [M+Na] расч. для C54H82N2O13: 989,57; найдено 989,5.
Мономер 39.
[00488] Получение мономера проводили взаимодействием рапамицина с проп-2-ин-1-илкарбаматом в присутствии ТФК.
Мономер 40. Синтез 28-пропаргилкарбамат-рапамицина.
[00489] Получение мономера осуществляли из известного C28-пара-нитрофенилкарбоната рапамицина посредством взаимодействия с пропаргиламином в присутствии пиридина.
[00490] Ссылка на получение промежуточного C28-п-нитрофенилкарбоната: Abel, M.; Szweda, R.; Trepanier, D.; Yatscoff, R.W.; Foster, R.T. 2007. Rapamycin carbohydrate derivatives. Патент США 7160867, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер 41. Синтез 40(S)-(1-( 5-(3-этинилфенил) -1,2,3-триазол))рапамицина.
[00491] В высушенную в печи реакционную колбу добавляли хлор(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутений (II) (37,0 мг, 0,0975 ммоль, 0,46 экв.), затем толуол (2,35 мл). Смесь продували N2, затем добавляли 40(S)-азидорапамицин (0,200 г, 0,212 ммоль, 1,0 экв.) и затем 1,3-диэтинилбензол (0,0534 г, 0,424 ммоль, 2,0 экв.). Колбу продували N2 и перемешивали при 60°C в течение ночи. После перемешивания в течение 15 часов реакционную смесь концентрировали до темно-коричневого остатка. После очистки хроматографией на силикагеле (10→60% EtOAc/гексаны) получали продукт в виде серого остатка (0,077 г, выход 34%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C61H84N4O12: 1065,62; найдено 1065,6.
Мономер 42. Синтез 16(S)-(2,4,6-триметоксифенил)-40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина
[00492] К перемешанному раствору 16(S)-(2,4,6-триметоксифенил)рапамицина (0,090 г, 0,0856 ммоль, 1 экв.) в хлороформе (0,34 мл) при -40°C добавляли DIPEA (0,745 мл, 4,28 ммоль, 50 экв.), затем гекс-5-ин-1-илтрифторметансульфонат (0,200 г, 0,868 ммоль, 10,1 экв.). Через 15 минут при -40°C раствор нагревали до комнатной температуры и затем нагревали до 60°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли H2O (20 мл) и EtOAc (15 мл). Разделяли слои и экстрагировали водный слой EtOAc (3x). Объединенные органические слои сушили с помощью MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением красного маслянистого вещества. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (0→60% EtOAc/гептан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,041 г, выход 43%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C65H95NO15: 1130,68; найдено 1130,7.
Мономер 43. Синтез 32(R)-этокси-26-O-(проп-2-ин-1-ил)оксим-рапамицина.
Стадия 1: Синтез 32(R)-этокси-28,40-бистриэтилсилилрапамицина
[00493] Раствор 32-гидрокси-28,40-бистриэтилсилилрапамицина (773 мг, 0,675 ммоль, 1,0 экв.) в хлороформе (19 мл) обрабатывали N, N,N',N'-тетраметил-1,8-нафталиндиамином (1,85 г, 8,63 ммоль, 12,8 экв.) и свежевысушенными молекулярными ситами 4Å. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и обрабатывали одной порцией тетрафторбората триэтилоксония (1,51 г, 7,95 ммоль, 11,8 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, после чего реакционную смесь разбавляли ДХМ и фильтровали через целит, промывая осадок на фильтре дополнительным количеством ДХМ. Объединенные фильтраты дважды промывали 1 М раствором HCl, один раз насыщенным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Раствор фильтровали и концентрировали до остатка. Неочищенный остаток обрабатывали МТБЭ и фильтровали для удаления полярного нерастворимого вещества. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (5→25% EtOAc/гексан) с получением продукта в виде пенистого вещества (516 мг, выход 65%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C65H113NO13Si2 1194,77; найдено 1194,6.
Стадия 2: Синтез 32(R)-этоксирапамицина
[00494] 32(R)-Этокси-28,40-бистриэтилсилилрапамицин (131 мг, 0,112 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (1,3 мл), охлаждали до 0°C и обрабатывали пиридином (271 мкл, 3,35 ммоль, 3,4 экв.), затем HF-пиридином (51 мкл, 1,8 ммоль, 1,8 экв.). Реакционную колбу закрывали крышкой и хранили в холодильнике в течение 3 дней, после чего реакционную смесь выливали в 20 мл холодного насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали водный слой EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали 1 M раствором HCl (2×20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором. Раствор сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в MeOH (1,5 мл) и по каплям добавляли к H2O (20 мл), колбу с продуктом промывали дополнительным количеством MeOH (0,5 мл), который по каплям добавляли в суспензию. Твердое вещество отфильтровывали через стеклянный фильтр промывали дополнительным количеством H2O с получением продукта в виде белого порошка (53 мг, выход 51%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C53H85NO13: 966,59; найдено 966,5.
Стадия 3: Синтез 32(R)-этокси-26-O-(проп-2-ин-1-ил)оксим-рапамицина
[00495] К раствору 32(R)-этоксирапамицина (1,49 г, 1,53 ммоль, 1,0 экв.) и 3-(аминоокси)проп-1-ина гидрохлорида (849 мг, 7,89 ммоль, 5,2 экв.) в пиридине (7,5 мл) по каплям добавляли 4 M раствор HCl в 1,4-диоксане (2,76 мл, 11,04 ммоль, 7,2 экв.). Затем реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 3 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем по каплям добавляли в H2O. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали H2O и растворяли в EtOAc. Органический слой последовательно промывали 1 М раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали до густого вязкого маслянистого вещества. Маслянистое вещество очищали хроматографией на силикагеле (2:3→4:1 EtOAc/гексаны) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (640 мг, выход 42%, смесь изомеров E/Z). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C56H88N2O13: 1019,62; найдено 1019,8.
Мономер 44. Синтез 32(R)-метокси 40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина.
[00496] Раствор гекс-5-ин-1-илтрифторметансульфоната (2,12 г, 9,20 ммоль, 4,0 экв.) в ДХМ (7,6 мл) охлаждали при 0°C и обрабатывали одной порцией 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (1,89 г, 9,20 ммоль, 4,0 экв.). После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь обрабатывали одной порцией 32(R)-метоксирапамицина (2,14 г, 2,30 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем нагревали до комнатной температуры. Через 24 часа при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали органическую фазу насыщенным раствором NaHCO3, H2O и насыщенным солевым раствором и затем сушили над Na2SO4. Раствор фильтровали и концентрировали с получением светло-желтого вязкого маслянистого вещества. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (20→50% EtOAc/гексан) с получением требуемого продукта в виде бесцветного пенистого вещества (0,73 г, выход 31%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C58H91NO13: 1032,64; найдено: 1032,7.
Мономер 45. Синтез 40(R)-O-1-(3,3-диметилгекс-5-инил)рапамицина.
Стадия 1: Синтез 3,3-диметилгекс-5-ин-1-илтрифторметансульфоната
[00497] В сухую реакционную колбу добавляли 3,3-диметилгекс-5-ин-1-ол (0,62 г, 4,9 ммоль, 1,0 экв.), затем ДХМ (4,8 мл), после чего охлаждали до -60°C. К реакционной смеси по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,95 мл, 5,66 ммоль, 1,1 экв.), поддерживая температуру ниже -60°C. Через 45 минут при -60°С реакцию гасили, выливая смесь в холодный насыщенный раствор KH2PO4 (100 мл). Разделяли слои и концентрировали органический слой при пониженном давлении с получением красно-коричневого маслянистого вещества. Неочищенное маслянистое вещество очищали хроматографией на 10 г диоксида кремния (100 мл 50% смеси EtOAc/гексаны) с получением коричневого маслянистого вещества (0,92 г, выход 72%).
Стадия 2: Синтез 40(R)-O-1-(3,3-диметилгекс-5-инил)рапамицина
[00498] К раствору свежеочищенного 3,3-диметилгекс-5-ин-1-илтрифторметансульфоната (0,91 г, 3,5 ммоль, 4,0 экв.) в ДХМ (6,8 мл) при 0°C одной порцией добавляли 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (0,36 г, 1,7 ммоль, 2,0 экв.). После перемешивания в течение 20 минут добавляли рапамицин (0,80 г, 0,88 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали смесь при 0°C в течение 1 часа, после чего нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и затем промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением зеленого остатка. После очистки хроматографией на силикагеле (0→10% ацетон/ДХМ) с последующей повторной очисткой обращенно-фазовой хроматографией (MeCN/H2O) получали продукт в виде грязновато-белого остатка (0,071 г, выход 8%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C59H91NO13: 1044,64; найдено 1044,5.
Мономер 46. Синтез 32-ацетогидразон-40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина
[00499] Указанный мономер может быть получен с помощью указанных изображенных способов.
[00500] Ссылка на такое превращение: Failli, A.A.; Steffan, R.J. 1991. Rapamycin Hydrazones. US5120726. American Home Products Corporation, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер 47. Синтез 32-фенилсемикарбазон-40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина
[00501] Указанный мономер может быть получен с помощью указанных изображенных способов.
[00502] Ссылка на такое превращение: Failli, A.A.; Steffan, R.J. 1991. Rapamycin Hydrazones. US 5120726. American Home Products Corporation, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер 48. Синтез 32-фенилсемитиокарбазон-40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина
[00503] Указанный мономер может быть получен с помощью указанных изображенных способов.
[00504] Ссылка на такое превращение: Failli, A.A.; Steffan, R.J. 1991. Rapamycin Hydrazones. US 5120726. American Home Products Corporation, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер 49. Синтез 32-гидразон-40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина
[00505] К раствору 40-(R)-O-(1-гексинил)рапамицина (0,900 г, 0,905 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (12,4 мл) добавляли 1 M раствор гидразингидрата (2,72 ммоль, 3,0 экв.) в MeOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневого вязкого маслянистого вещества. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (0→5% MeOH/ДХМ) с получением продукта (127 мг, выход 14%) в виде белой жесткой пены. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C57H89N3O12: 1030,63; найдено: 1030,6.
Мономер 50. Синтез 32-амино-40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина
[00506] Указанный мономер может быть получен с помощью указанных изображенных способов.
[00507] Ссылка на такое превращение: Watanabe, M.; Tanaka, K.; Miki, T.; Murata, K. Process for Preparing Amine Compound. US 20120065426. Kanto Kagaku Kabushiki Kaisha, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер 51. Синтез 32-O-метилоксим-40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина
[00508] К раствору 40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина (400 мг, 0,402 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (9,19 мл) добавляли ацетат натрия (132 мг, 1,61 ммоль, 4,0 экв.), затем одной порцией добавляли гидрохлорид метоксиламина (134 мг, 1,61 ммоль, 4,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего реакционную смесь разбавляли H2O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали H2O, насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO4. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного пенистого вещества. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией (от 10% до 100% MeCN/H2O). Выделяли два отдельных изомера E/Z-оксима, и лиофилизировали каждый до белого порошка с получением Z-оксима (180 мг, выход 44,6%) и E-оксима (50 мг, выход 12,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C58H90N2O13: 1045,63; найдено: 1046,0.
Мономер 52. Синтез 32-O-бензилоксим-40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина
[00509] К раствору 40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина (0,50 г, 0,50 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (11,5 мл) добавляли ацетат натрия (0,17 г, 2,0 ммоль, 4,0 экв.) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (0,33 г, 2,1 ммоль, 4,0 экв.). Через 7 часов реакционную смесь разбавляли H2O (60 мл) и экстрагировали EtOAc (2×80 мл). Органическую фазу промывали H2O, насыщенным солевым раствором, сушили с помощью MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (0→50% EtOAc/гексаны) с получением продукта (180 мг, выход 32,6%) в виде прозрачного бесцветного маслянистого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C64H94N2O13: 1099,68; найдено 1099,9.
Мономер 53. Синтез 32(R)-гидрокси-40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина.
[00510] К раствору гекс-5-ин-1-илтрифторметансульфоната (4,25 г, 18,5 ммоль, 4,0 экв.) в ДХМ (15,2 мл) при 0°C добавляли 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (3,79 г, 18,5 ммоль, 4,0 экв.). После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь обрабатывали 32(R)-гидроксирапамицином (4,23 г, 4,62 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 15 минут, после чего нагревали до комнатной температуры. Через 23 часа реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали органическую фазу порциями по 100 мл насыщенного раствора NaHCO3, H2O, насыщенного солевого раствора и сушили над Na2SO4. Раствор фильтровали и концентрировали с получением темно-зеленого вязкого маслянистого вещества. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (10→30% ацетон/гексан) с получением продукта (1,30 г, выход 28%) в виде светло-коричневого твердого вещества/жесткой пены. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C57H89NO13: 1018,62; найдено: 1018,5.
Мономер 54. Синтез 32-оксим-40(R)-O-(1-гексинил)рапамицина.
[00511] К раствору 40(R)-(гекс-5-ин-1-илокси)рапамицина (400 мг, 0,402 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (9,2 мл) добавляли ацетат натрия (132 мг, 1,61 ммоль, 4,0 экв.), затем гидрохлорид гидроксиламина (112 мг, 1,61 ммоль, 4,0 экв.) при комнатной температуре. Через 40 часов реакционную смесь разбавляли H2O (40 мл) и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного стекловидного вещества/жесткой пены. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией (10→100% MeCN/H2O). Выделяли два отдельных изомера E/Z-оксима с получением и более полярного изомера оксима (60,8 мг, выход 15,4%), и менее полярного изомера оксима (45,6 мг, выход 11,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) (более полярный изомер) m/z: [M+Na] расч. для C57H88N2O13: 1031,62; найдено: 1031,6; ЖХМС (ИЭР) (менее полярный изомер) m/z: [M+Na] расч. для C57H88N2O13: 1031,62; найдено: 1031,6.
Мономер 55. Синтез 40(S)-азидорапамицина
[00512] Ссылка на синтез известного мономера: Wang, B.; Zhao, J.Z. 2014; Rapamycin analogs and methods for making same. WO2014082286. Hangzhou Zylox Pharma Co., Ltd, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономеры 56 и 62. Синтез 40(R)-(м-азидобензилового) эфира и 40(R)-(п-азидобензилового) эфира рапамицина.
[00513] В сухую реакционную колбу добавляли рапамицин, затем гептаны и ДХМ. К раствору добавляли 3-азидобензиламин или 4-азидобензиламин и оксид серебра (I) и закрывали реакционную колбу крышкой, и нагревали до 60°C до полного расходования рапамицина, по результатам анализа ЖХМС. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. После очистки хроматографией на силикагеле получали продукт.
Мономер 57. Синтез 32(R)-гидрокси-26-O-(п-азидобензил)оксим-рапамицина.
[00514] К раствору 32(R)-гидроксирапамицина (1,0 экв.) и O-(4-азидобензил)гидроксиламина (5,0 экв.) в пиридине по каплям, в течение 1 минуты добавляли HCl в 1,4-диоксане (7,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°C. Во время реакции, после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли дополнительное количество O-(4-азидобензил)гидроксиламина (1,0 экв.) и HCl в 1,4-диоксане (5,0 экв.). Реакционную смесь снова нагревали при 50°С и перемешивали до расходования 32(R)-гидроксирапамицина. Затем реакционную смесь по каплям добавляли в H2O и охлаждали до 0°C. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали H2O и очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Мономер 58 и 60. Синтез 40(R)-(м-азидобензил)карбамат- и 40(R)-(п-азидобензил)карбамат-рапамицина.
[00515] Указанные мономеры могут быть получены взаимодействием соответствующих азидобензиламинов с C40-п-нитрофенилкарбонатным производным рапамицина в присутствии пиридина.
Мономер 59. Синтез 32(R)-метокси-26-O-(п-азидобензил)оксим-рапамицина.
[00516] К раствору 32(R)-метоксирапамицина (1,0 экв.) и O-(4-азидобензил)гидроксиламина (5,0 экв.) в пиридине по каплям, в течение 1 минуты добавляли HCl в 1,4-диоксане (7,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Во время реакции, после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли дополнительное количество O-(4-азидобензил)гидроксиламина (1,0 экв.) и HCl в 1,4-диоксане (5,0 экв.). Реакционную смесь снова нагревали до 50°C и перемешивали до расходования 32(R)-метоксирапамицина. Затем реакционную смесь по каплям добавляли в H2O и охлаждали до 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали H2O и очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Мономер 61. Синтез 32(R)-гидрокси-26-O-(м-азидобензил)оксим-рапамицина.
[00517] К раствору 32(R)-гидроксирапамицина (1,0 экв.) и O-(3-азидобензил)гидроксиламина (5,0 экв.) в пиридине по каплям, в течение 1 минуты добавляли HCl в 1,4-диоксане (7,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Во время реакции, после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли дополнительное количество O-(3-азидобензил)гидроксиламина (1,0 экв.) и HCl в 1,4-диоксане (5,0 экв.). Реакционную смесь снова нагревали до 50°C и перемешивали до расходования 32(R)-гидроксирапамицина. Затем реакционную смесь по каплям добавляли в H2O и охлаждали до 0°C. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали H2O и очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Мономер 63. Синтез 32(R)-метокси-26-O-(м-азидобензил)оксим-рапамицина.
[00518] К раствору 32(R)-метоксирапамицина (1,0 экв.) и O-(3-азидобензил)гидроксиламина (5,0 экв.) в пиридине по каплям, в течение 1 минуты добавляли HCl в 1,4-диоксане (7,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 50 °C. Во время реакции, после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли дополнительное количество O-(3-азидобензил)гидроксиламина (1,0 экв.) и HCl в 1,4-диоксане (5,0 экв.). Реакционную смесь снова нагревали до 50°C и перемешивали до расходования 32(R)-метоксирапамицина. Затем реакционную смесь по каплям добавляли в H2O и охлаждали до 0°C. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали H2O и очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Мономер 64.
[00519] В сухую реакционную колбу добавляли 3-(4-азидофенил)пропил-трифторметансульфонат (4,0 экв.), затем безводный ДХМ. Смесь продували N2 и охлаждали до температуры ниже комнатной, затем одной порцией добавляли 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (2,0 экв.) в виде твердого вещества. Затем одной порцией добавляли рапамицин (1,0 экв.) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали и после расходования рапамицина разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь продукта очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Мономер 65.
[00520] В сухую реакционную колбу добавляли 6-азидогексил-трифторметансульфонат (4,0 экв.), затем безводный ДХМ. Смесь продували N2 и охлаждали до температуры ниже комнатной, затем одной порцией добавляли 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин (2,0 экв.) в виде твердого вещества. Затем одной порцией добавляли рапамицин (1,0 экв.) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали, и после расходования рапамицина разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь продукта очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Мономер 66. Синтез 16-фуран-40(S)-азидорапамицина.
[00521] В сухую реакционную колбу добавляли 40(S)-азидорапамицин (0,56 г, 0,59 ммоль, 1,0 экв.) и фуран (0,89 мл, 12,2 ммоль, 21 экв.), затем ДХМ (24 мл). Реакционную смесь охлаждали до -40°C, затем добавляли ТФК (0,77 мл, 9,96 ммоль, 17 экв.). Через 3 часа реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Органический слой сушили с помощью MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого пенистого вещества. После очистки хроматографией на силикагеле (0→45% EtOAc/гексаны) получали продукт в виде желтого пенистого вещества (0,16 г, выход 27,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C54H78N4O12: 997,55; найдено 997,5.
Мономер 67. Синтез 16-метилкарбамат-40(S)-азидорапамицина.
[00522] В сухую реакционную колбу добавляли 40(S)-азидорапамицин и метилхлорформиат, затем безводный ДХМ. Смесь продували N2 и охлаждали до -40°C, затем добавляли ТФК. Реакционную смесь перемешивали, и после расходования исходного вещества разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь продукта очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Мономер 68. Синтез 32(R)-метокси-40(S)-азидорапамицина.
[00523] В сухую реакционную колбу добавляли 32(R)-метоксирапамицин (0,28 г, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) и 2,6-лутидин (74 мкл, 0,64 ммоль, 2,1 экв.), затем ДХМ (8,4 мл). Реакционную смесь охлаждали до -10°C и затем добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (65 мкл, 0,38 ммоль, 1,3 экв.). Через 45 минут добавляли азид тетрабутиламмония (0,38 г, 1,33 ммоль, 4,4 экв.) и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали фосфатным буфером с pH 7 (2×10 мл), затем сушили органический слой с помощью MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого маслянистого вещества. После очистки хроматографией на силикагеле (0→45% EtOAc/гексаны) получали продукт в виде прозрачного бесцветного маслянистого вещества (0,20 г, выход 67%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C52H82N4O12: 977,58; найдено 977,7.
Мономер 69. Синтез 32(R)-этокси-40(S)-азидорапамицина.
[00524] В сухую колбу добавляли 32(R)-этоксирапамицин (1,02 г, 1,08 ммоль, 1,0 экв.) и 2,6-лутидин (0,26 мл, 2,3 ммоль, 2,1 экв.), затем ДХМ (30 мл). Реакционную смесь охлаждали до -10°C и затем в смесь по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,23 мл, 1,4 ммоль, 1,3 экв.). Через 45 минут к реакционной смеси одной порцией добавляли азид тетрабутиламмония (1,35 г, 4,74 ммоль, 4,4 экв.) и затем перемешивали смесь в течение ночи, нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), выливали в делительную воронку и промывали фосфатным буфером с pH 7 (2×10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением прозрачного желтого маслянистого вещества. После очистки хроматографией на силикагеле (от 2/3 до 3/2 EtOAc/гексаны) получали желтое маслянистое вещество. После лиофилизации получали грязновато-белый порошок (540 мг, выход 52%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C53H84N4O12: 991,60; найдено 991,8.
Мономер 70. Синтез 32(R)-гидрокси-40(S)-азидорапамицина.
Стадия 1: Синтез 32(R)-гидроксирапамицина
[00525] Раствор 32(R)-гидрокси-28,40-бистриэтилсилилрапамицина (3,64 г, 3,18 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (41,8 мл) обрабатывали пиридином (20,8 мл, 258 ммоль, 81 экв.) и охлаждали реакционную смесь до 0°C. Раствор по каплям обрабатывали смесью HF-пиридин (70:30; 4,60 мл, 159 ммоль, 50 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 20 минут, затем нагревали до комнатной температуры. Через 5 часов реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и осторожно добавляли к ледяному насыщенному раствору NaHCO3 (400 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл) и промывали органические фазы порциями по 75 мл H2O, насыщенного раствора NaHCO3 и насыщенного солевого раствора. Органический раствор сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением светло-желтого маслянистого вещества, которое превращалось в жесткую пену при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (20→40% ацетон/гексан) с получением требуемого продукта в виде белого аморфного вещества (1,66 г, выход 57%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C51H81NO13: 938,56; найдено: 938,7; m/z: [M - H] расч. для C51H81NO13: 914,56; найдено: 914,7.
Стадия 2: Синтез 32(R)-гидрокси-40(S)-азидорапамицина
[00526] 32(R)-гидроксирапамицин (245 мг, 0,267 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в MeCN (6,0 мл) и обрабатывали раствор ~1,0 г порошкообразного молекулярного сита 4Å. Смесь перемешивали в течение 1 часа, после чего смесь фильтровали стеклянный фильтр, промывая его MeCN (1,4 мл). Раствор обрабатывали 2,6-лутидином (65,0 мкл, 0,562 ммоль, 2,1 экв.) и охлаждали до -10°C. Реакционную смесь обрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом (58,5 мкл, 0,348 ммоль, 1,3 экв.), который добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -10°C в течение 60 минут, и в течение этого времени реакционная смесь становилась светло-розовой. Одной порцией добавляли азид тетрабутиламмония (335 мг, 1,18 ммоль, 4,4 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи, нагревая до комнатной температуре. Через 19 часов реакционную смесь разбавляли EtOAc (40 мл) и промывали фосфатным буфером с pH 7 (2×20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до светло-коричневого маслянистого вещества, которое помещали под высокий вакуум для удаления лутидина. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (10→30% ацетон/гексан) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (159 мг, выход 63%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C51H80N4O12: 963,57; найдено: 963,5; m/z: [M+HCO2] расч. для C51H80N4O12: 985,57; найдено: 985,8.
Мономер 71. Синтез 32-O-(метил)оксим-40(S)-азидорапамицина.
[00527] К раствору 40(S)-азидорапамицина (820 мг, 0,87 ммоль, 1 экв.) в MeOH (20 мл) добавляли ацетат натрия (0,286 г, 3,49 ммоль, 4,0 экв.) и гидрохлорид метоксиламина (0,292 г, 3,49 ммоль, 4,0 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали H2O, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением белого пенистого вещества. Пенистое вещество очищали обращенно-фазовой хроматографией (от 1/4 до 9/1 MeCN/H2O, без ТФК). Выделяли два отдельных E/Z-оксимных изомера и лиофилизировали каждый до белого порошка с получением Z-оксима (510 мг, выход 60%) и E-оксима (190 мг, выход 22%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C52H81N5O12: 990,58; найдено 991,0.
Мономер 72. Синтез 32-O-(бензил)оксим-40(S)-азидорапамицина.
[00528] К раствору 40(S)-азидорапамицина (1,05 г, 1,12 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (26 мл) добавляли ацетат натрия (0,367 г, 4,47 ммоль, 4,0 экв.) и гидрохлорид O-бензилгидроксиламина (0,714 г, 4,47 ммоль, 4,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли на 2 дня, после чего реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали H2O, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением белого пенистого вещества. Пенистое вещество очищали обращенно-фазовой хроматографией (от 1/4 до 9/1 MeCN/H2O, без ТФК). Выделяли два отдельных E/Z-оксимных изомера и лиофилизировали каждый до белого порошка с получением Z-оксима (620 мг, выход 53%) и E-оксима (130 мг, выход 11%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C58H85N5O12: 1066,61; найдено 1066,9.
Мономер 73. Синтез 32-O-(трет-бутил)оксим-40(S)-азидорапамицина.
[00529] К раствору 40(S)-азидорапамицина (1,05 г, 1,12 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (26 мл) добавляли ацетат натрия (0,367 г, 4,47 ммоль, 4,0 экв.) и гидрохлорид 2-(аминоокси)-2-метилпропана (0,562 г, 4,47 ммоль, 4,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней, после чего реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали H2O, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением белого пенистого вещества. Пенистое вещество очищали обращенно-фазовой хроматографией (от 1/4 до 9/1 MeCN/H2O, без ТФК). Выделяли два отдельных E/Z-оксимных изомера и лиофилизировали каждый до белого порошка с получением Z-оксима (390 мг, выход 34%) и E-оксима (70 мг, выход 6%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C55H87N5O12: 1032,62; найдено 1032,9.
Мономер 74. Синтез 32-оксим-40(S)-азидорапамицина.
[00530] К раствору 40(S)-азидорапамицина (0,26 г, 0,27 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (6,5 мл) добавляли ацетат натрия (0,092 г, 1,1 ммоль, 4,0 экв.) и гидрохлорид гидроксиламина (0,076 г, 1,1 ммоль, 4 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего реакционную смесь разбавляли H2O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Органическую фазу промывали порциями пои 40 мл H2O и насыщенного солевого раствора, затем сушили с помощью MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией (0→100% MeCN:H2O, без ТФК). Выделяли два отдельных E/Z-оксимных изомера и лиофилизировали каждый до белого порошка с получением главного оксимного изомера (110 мг, выход 42,7%) и второстепенного оксимного изомера (54 мг, выход 21,0%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C51H79N5O12: 976,56; найдено 976,7.
Мономер 75. Синтез 32-O-(карбоксиметил)оксим-40(S)-азидорапамицина.
[00531] К раствору 40(S)-азидорапамицина (1,22 г, 1,30 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (31 мл) добавляли ацетат натрия (0,44 г, 5,4 ммоль, 4,0 экв.) и гемигидрохлорид карбоксиметоксиламина (1,1 г, 5,1 ммоль, 4 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего реакционную смесь разбавляли H2O (75 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органическую фазу промывали порциями по 100 мл H2O и насыщенного солевого раствора, затем сушили с помощью MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией (0→100% MeCN/H2O, без ТФК). Выделяли два отдельных E/Z-оксимных изомера с получением главного оксимного изомера в виде бесцветного маслянистого вещества (51 мг, выход 3,9%) и второстепенного оксимного изомера (30 мг, выход 2,3%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C53H81N5O14: 1034,57; найдено 1034,8.
Мономер 76. Синтез 32(R)-гидрокси-26-O-(карбоксиметил)оксим-рапамицина.
[00532] В сухую реакционную колбу добавляли 32(R)-гидроксирапамицин (3,39 г, 3,70 ммоль, 1,0 экв.) и гемигидрохлорид карбоксиметоксиламина (1,62 г, 7,40 ммоль, 2,0 экв.), затем пиридин (18 мл) при комнатной температуре. Добавляли гидрохлорид пиридина (2,99 г, 25,9 ммоль, 7,0 экв.) и затем нагревали реакционную смесь до 50°С. Через 1,5 дня растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали полутвердое вещество обращенно-фазовой хроматографией (15→90% MeCN/H2O, без ТФК) с получением продукта, смеси E/Z-оксимных изомеров, в виде белого порошка (1,51 г, выход 41%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C53H84N2O15: 1011,58; найдено 1011,6.
Мономер 77. Синтез 32(R)-метокси-26-O-(карбоксиметил)оксим-рапамицина
[00533] В сухую реакционную колбу добавляли 32(R)-метоксирапамицин (118 мг, 0,127 ммоль, 1,0 экв.) и гемигидрохлорид карбоксиметоксиламина (137 мг, 0,634 ммоль, 5,0 экв.), затем пиридин (0,59 мл) при комнатной температуре. Добавляли гидрохлорид пиридина (0,103 г, 0,888 ммоль, 7,0 экв.) и затем нагревали реакционную смесь до 50°C. Через 1,5 дня реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли в H2O (25 мл), затем охлаждали смесь до 0°C. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, дважды промывали H2O и сушили с получением продукта, смеси E/Z-оксимных изомеров, в виде белого порошка (99 мг, выход 77%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M - H] расч. для C54H86N2O15: 1001,59; найдено 1001,7.
Мономер 78. Синтез 32-O-(карбоксиметил)оксим-рапамицина.
[00534] К раствору рапамицина и гемигидрохлорида O-(карбоксиметил)гидроксиламина в MeOH добавляли ацетат натрия. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного расходования рапамицина, по данным анализа ЖХМС. Затем к реакционной смеси добавляли H2O и ДХМ. Слои разделяли и экстрагировали водный слой ДХМ. Органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и очищали хроматографией на силикагеле.
[00535] Ссылка на получение мономера: Zheng, Y.F.; Wei, T.Q.; Sharma, M. 2016. Sandwich assay design for small molecules. WO2016100116 A1. Siemens Healthcare Diagnostics Inc., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер 79. Синтез 28-O-(карбоксиметиловый)эфир рапамицина.
[00536] Синтез мономера проводили посредством первоначального алкилирования C40-O-TBDMS-защищенного рапамицина йодуксусной кислотой и оксидом серебра (I), с последующим десилилированием в кислотных условиях с использованием раствора уксусная кислота/ТГФ/H2O.
[00537] Ссылка на получение C40-O-TBDMS-защищенного рапамицина: Abel, M.; Szweda, R.; Trepanier, D.; Yatscoff, R.W.; Foster, R.T. 2004. Rapamycin carbohydrate derivatives. WO 2004/101583. Isotechnica International Inc., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.
Мономер 80. Синтез 40(R)-O-(карбоксиметилового)эфира рапамицина.
[00538] Синтез мономера проводили посредством алкилирования рапамицина йодуксусной кислотой и оксидом серебра (I).
Мономер 81. Синтез 32(R)-гидрокси-26-O-(1-бутиламин)оксим-рапамицина.
[00539] К раствору 32(R)-гидроксирапамицина (1,0 экв.) и (9H-флуорен-9-ил)метил-(4-(аминоокси)бутил)карбамата (5,0 экв.) в пиридине по каплям добавляли HCl в диоксане (7,0 экв.) в течение 1 минуты при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°C. Во время реакции, после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли дополнительное количество (9H-флуорен-9-ил)метил-(4-(аминоокси)бутил)карбамата (5,0 экв.) (1,0 экв.) и HCl в диоксане (5,0 экв.). Реакционную смесь снова нагревали до 50°C и перемешивали до расходования 32(R)-гидроксирапамицина. Затем реакционную смесь по каплям добавляли в H2O и охлаждали до 0°C. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали H2O и очищали с получением продукта.
Мономер 82. Синтез 32(R)-метокси-26-O-(1-бутиламин)оксим-рапамицина.
[00540] К раствору 32(R)-метоксирапамицина (1,0 экв.) и (9H-флуорен-9-ил)метил-(4-(аминоокси)бутил)карбамата (5,0 экв.) в пиридине по каплям добавляли HCl в диоксане (7,0 экв.) в течение 1 минуты. Реакционную смесь нагревали до 50°C. Во время реакции, после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли дополнительное количество (9H-флуорен-9-ил)метил (4-(аминоокси)бутил)карбамата (5,0 экв.) (1,0 экв.) и HCl в диоксане (5,0 экв.). Реакционную смесь снова нагревали до 50°C и перемешивали до расходования 32(R)-метоксирапамицина. Затем реакционную смесь по каплям добавляли в H2O и охлаждали до 0°C. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали H2O и очищали с получением продукта.
Мономер 83. Синтез 40(S)-аминорапамицина.
[00541] Синтез мономера проводили посредством восстановления 40(S)-азидорапамицина трифенилфосфином.
Мономер 84. Синтез 16-фуран-40(S)-аминорапамицина.
[00542] Синтез мономера проводили восстановлением C16-фуран-40(S)-азидорапамицина трифенилфосфином.
Мономер 85. Синтез 16-метилкарбамат-40(S)-аминорапамицина.
[00543] Синтез мономера проводили восстановлением C16-метилкарбамат-40(S)-азидорапамицина трифенилфосфином.
Мономер 86. Синтез 32-дезокси-40(R)-O-1-гексинилрапамицина.
[00544] Исходя из 32-дезоксирапамицина, а не из рапамицина, можно получить мономер 86 способом, использованным для получения мономера 1.
Мономер 87. Синтез 32-дезокси-26-O-(проп-2-ин-1-ил)оксим-рапамицина.
[00545] Исходя из 32-дезоксирапамицина, а не из 32(R)-гидроксирапамицина, можно получить мономер 87 способом, использованным для получения мономера 6.
Мономер 88. Синтез 32-дезокси-40(S)-азидорапамицина.
[00546] Исходя из 32-дезоксирапамицина, а не из 32(R)-метоксирапамицина, можно получить мономер 88 способом, использованным для получения мономера 68.
Общие способы и конкретные примеры.
Общий способ 1: Конденсация аминосодержащего ингибитора активного сайта с азидсодержащими N-гидроксисукцинимидными сложными эфирами.
[00547] К 0,035 M раствору аминной соли (1,0 экв.) в ДМФА добавляли N-гидроксисукцинимидный эфир (1,25 экв.), затем медленно добавляли триэтиламин (3,5 экв.). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере N2 до расходования аминной соли, по данным анализа ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Промежуточное соединение A1-1: Синтез 1-(4-(4-(1-азидо-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксагептакозан-27-оил)пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил)-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она
[00548] К раствору 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил)-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она (50 мг, 93,6 мкмоль 1,0 экв.) в ДМФА (2,67 мл) добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-ил 1-азидо-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксагептакозан-27-оат (65,4 мг, 116 мкмоль), затем медленно добавляли триэтиламин (46 мкл, 327 мкмоль, 3,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли после хроматографии на силикагеле (0→5% MeOH/ДХМ). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C47H61F3N9O11: 984,44; найдено 984,5.
[00549] Следуя общему способу 1, но используя соответствующую аминную соль и азид-функционализированный N-гидроксисукцинимидный эфир, получали дополнительные промежуточные соединения, указанные в таблице 12.
Таблица 12. Полученные дополнительные азиды
Промежуточное соединение A1-1
Промежуточное соединение A1-2
Промежуточное соединение A1-3
Промежуточное соединение A1-4
Промежуточное соединение A1-5
Промежуточное соединение A1-6
Промежуточное соединение A1-7
Промежуточное соединение A1-8
Промежуточное соединение A1-9
Промежуточное соединение A1-10
Промежуточное соединение A1-11
Промежуточное соединение A1-12
Промежуточное соединение A1-13
Промежуточное соединение A1-14
Промежуточное соединение A1-15
Промежуточное соединение A1-16
Промежуточное соединение A1-17
Промежуточное соединение A1-18
Промежуточное соединение A1-19
Промежуточное соединение A1-20
Промежуточное соединение A1-21
Промежуточное соединение A1-22
Промежуточное соединение A1-23
Промежуточное соединение A1-24
Промежуточное соединение A1-25
Промежуточное соединение A1-26
Промежуточное соединение A1-27
Промежуточное соединение A1-28
Промежуточное соединение A1-29
Промежуточное соединение A1-30
Промежуточное соединение A1-31
Промежуточное соединение A1-32
Промежуточное соединение A1-33
Промежуточное соединение A1-34
Промежуточное соединение A1-35
Промежуточное соединение A1-36
Общий способ 2: Синтез двухвалентного аналога рапамицина посредством циклоприсоединения на Cu катализаторе.
[00550] К 0,005 M раствору алкинил-модифицированного рапамицина (1,0 экв.) в MeOH добавляли азидорганический реагент (1,25 экв.) при 0°C. К реакционной смеси добавляли 1 M водн. CuSO4 (3,7 экв.) добавляли, затем медленно добавляли 1 М водный раствор аскорбата натрия (5,0 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре от 0°С до комнатной до расходования алкина, по данным ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли ДМСО, H2O и муравьиной кислотой, и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта после лиофилизации.
Пример 1: Синтез серии 1 двухвалентных аналогов рапамицина.
[00551] К раствору мономера 1 (125 мг, 125 мкмоль, 1,0 экв.) в MeOH (25 мл) добавляли A1-17 (118 мг, 150 мкмоль, 1,25 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли 1 M водн. CuSO4 (462 мкл, 462 мкмоль, 3,7 экв.), затем по каплям добавляли 1 М водный раствор аскорбата натрия (625 мл, 625 мкмоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 при температуре от 0°С до комнатной в течение 12 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли ДМСО (3 мл), H2O (600 мкл) и муравьиной кислотой (30 мкл) и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10→40→65% MeCN+0,1% муравьиной кислоты/H2O+0,1% муравьиной кислоты). После лиофилизации чистых фракций получали продукта в виде белого твердого вещества (78,4 мг, выход 35%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C92H140N12O23: 1782,02; найдено 1781,8.
[00552] Следуя общему способу 2, но используя соответствующий алкинил-модифицированный рапамицин и органический азид, синтезировали серию 1 двухвалентных аналогов, указанных в таблице 13:
Таблица 13. Серия 1 двухвалентных аналогов
Общий способ 3: Синтез двухвалентного аналога рапамицина посредством циклоприсоединения на Cu катализаторе.
[00553] На приведенной выше схеме «-спейсер-≡» может быть в любом приемлемом положении соединения, если это допустимо.
[00554] К 0,01 M раствору алкинил-модифицированного рапамицина (1,0 экв.) в ДМСО добавляли азидорганический реагент (2,0 экв.). Затем к реакционной смеси добавляли гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (2,0 экв.), затем TBTA (4,0 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования алкина, по данным ЖХМС. Затем реакционную смесь разбавляли ДМСО и муравьиной кислотой, и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта после лиофилизации.
Пример 70: Синтез серии 1 двухвалентных аналогов рапамицина.
[00555] К раствору мономера 44 (20 мг, 19,7 мкмоль, 1,0 экв.) и A1-19 (26,9 мг, 39,4 мкмоль, 2,0 экв.) в ДМСО (1,96 мл) добавляли гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (14,6 мг, 39,4 мкмоль, 2,0 экв.), затем TBTA (41,8 мг, 78,8 мкмоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и затем разбавляли ДМСО (2 мл) и муравьиной кислотой (1 мл), и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10→40→95% MeCN+0,1% муравьиной кислоты/H2O+0,1% муравьиной кислоты). В результате лиофилизации чистых фракций получали продукт в виде белого твердого вещества (11,7 мг, выход 35%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C89H136N12O20: 1694,01; найдено 1694,4.
[00556] Следуя общему способу 3, но используя соответствующий алкинил-модифицированный рапамицин и органический азид, синтезировали серию 1 двухвалентных аналогов, представленных в таблице 14:
Таблица 14. Серия 1 двухвалентных аналогов
Общий способ 4: Удлинение амино-концевого звена ПЭГ посредством взаимодействия с циклическим ангидридом с получением Промежуточных соединений B1.
[00557] В реакционную колбу добавляли линкерный сегмент амино-ПЭГ-азид (1,0 экв.), затем ДХМ, так что концентрация указанного реагента составляла 0,27 M. В реакционный раствор последовательно добавляли циклический ангидрид (1,09 ммоль, 1,0 экв.) и триметиламин (0,1 экв.). Реакционную колбу закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного пенистого остатка. После очистки хроматографией на силикагеле получали требуемые Промежуточные соединения B1.
Промежуточное соединение B1-1: Синтез 1-азидо-13-оксо-3,6,9-триокса-12-азагексадекан-16-овой кислоты.
[00558] В реакционную колбу добавляли 2-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)этанамин (250 мг, 1,09 ммоль, 1,0 экв.), затем ДХМ (4 мл). В реакционный раствор последовательно добавляли дигидрофуран-2,5-дион (109 мг, 1,09 ммоль, 1,0 экв.) и триметиламин (11,0 мг, 109 мкмоль, 0,1 экв.). Реакционную колбу закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного пенистого остатка. После очистки хроматографией на силикагеле (0→5% MeOH/ДХМ) получали продукт, 1-азидо-13-оксо-3,6,9-триокса-12-азагексадекан-16-овую кислоту, в виде бесцветного маслянистого вещества (250 мг, выход 72%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M - H] расч. для C12H22N4O6: 317,15; найдено 316,8.
[00559] Следуя общему способу 4, но используя соответствующий циклический ангидрид и предшественник амино-ПЭГ, получали дополнительные Промежуточные соединения B1, представленные в таблице15.
Таблица 15. Полученные дополнительные линкерные Промежуточные соединения B1 на основе карбоновых кислот.
Промежуточное соединение B1-1
Промежуточное соединение B1-2
Промежуточное соединение B1-3
Промежуточное соединение B1-4
Промежуточное соединение B1-5
Промежуточное соединение B1-6
Промежуточное соединение B1-7
Общий способ 5: Конденсация аминосодержащего ингибитора активного сайта с Промежуточными соединениями B1 с образованием Промежуточных соединений B2
[00560] К 0,18 M суспензии карбоновой кислоты (1,0 экв.) в ДМФА добавляли аминную соль (1,0 экв.), гидрат HOBt (1,2 экв.), диизопропилэтиламин (2,5 экв.) и EDCI.HCl (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 14 часов и затем концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток перегоняли азеотропной перегонкой с толуолом (3x). Продукт получали после очистки хроматографией на силикагеле.
Промежуточное соединение B2-1: Синтез N1-(4-(4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)-N4-(2-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)этил)сукцинамида.
[00561] К суспензии 1-азидо-13-оксо-3,6,9-триокса-12-азагексадекан-16-овой кислоты (116 мг, 364 мкмоль, 1,0 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли 5-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амин, соль с ТФК (164 мг, 364 мкмоль, 1,0 экв.), гидрат HOBt (66,7 мг, 436 мкмоль, 1,2 экв.), диизопропилэтиламин (157 мкл, 909 мкмоль, 2,5 экв.) и затем EDCI.HCl (83,5 мг, 436 мкмоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, удаляя как можно больше ДМФА, а затем три раза перегоняли азеотропной перегонкой с толуолом. После очистки хроматографией на силикагеле (0→20% MeOH/ДХМ) получали продукт, N1-(4-(4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)-N4-(2-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)этил)сукцинамид, в виде смолистого вещества светло-коричневого цвета (58 мг, выход 25%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C28H38N12O6: 639,30; найдено 639,2.
[00562] Следуя общему способу 5, описанному выше, но используя соответствующий линкерный сегмент на основе карбоновой кислоты из таблицы 15, получали Промежуточные соединения B2, представленные в таблице 16.
Таблица 16. Полученные дополнительные Промежуточные соединения B2, содержащие ингибитор активного сайта.
Промежуточное соединение B2-1
Промежуточное соединение B2-2
Промежуточное соединение B2-3
Промежуточное соединение B2-4
Промежуточное соединение B2-5
Промежуточное соединение B2-6
Промежуточное соединение B2-7
[00563] Следуя общему способу 2, описанному выше, но используя соответствующие Промежуточные соединения B2 из таблицы 16, получали серию 2 бифункциональных аналогов рапамицина, представленных в таблице 17.
Таблица 17. Серия 2 двухвалентных соединений
Общий способ 6: Конденсация ингибитора активного сайта, содержащего карбоновую кислоту, с азид-содержащим ПЭГ-амином.
[00564] К 0,18 M суспензии карбоновой кислоты (1,0 экв.) в ДМА добавляли ПЭГ-амин (1,8 экв.), DIPEA (4,0 экв.) и PyBOP (1,8 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования карбоновой кислоты, по данным ЖХМС. Затем реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта после лиофилизации.
Промежуточное соединение C1-1: Синтез (1r,4r)-4-[4-амино-5-(7-метокси-1H-индол-2-ил)имидазо[4,3-f][1,2,4]триазин-7-ил]-N-(20-азидо-3,6,9,12,15,18-гексаоксаикозан-1-ил)циклогексан-1-карбоксамида
[00565] К раствору (1r,4r)-4-[4-амино-5-(7-метокси-1H-индол-2-ил)имидазо[4,3-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (50 мг, 123 мкмоль, 1,0 экв.) и 20-азидо-3,6,9,12,15,18-гексаоксаикозан-1-амина (77,4 мг, 221 мкмоль, 1,8 экв.) в ДМА (1,22 мл) добавляли DIPEA (85,4 мкл, 491 мкмоль, 4,0 экв.) затем PyBOP (82,7 мг, 159 мкмоль, 1,8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем неочищенную реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10→100% MeCN/H2O). После лиофилизации чистых фракций получали продукт в виде белого твердого вещества (47,2 мг, выход 52%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C35H50N10O8: 739,39; найдено 739,4.
[00566] Следуя общему способу 6, но используя соответствующую карбоновую кислоту и азид-функционализированный амин, получали дополнительные Промежуточные соединения C1, указанные в таблице 18.
Таблица 18. Полученные дополнительные Промежуточные соединения C1, содержащие ингибитор активного сайта.
Промежуточное соединение C1-1
Промежуточное соединение C1-2
Промежуточное соединение C1-3
[00567] Следуя общему способу 3, но используя соответствующий алкинил-модифицированный рапамицин и Промежуточные соединения C1 из таблицы 18, синтезировали серию 3 двухвалентных аналогов, указанных в таблице 19:
Таблица 19. Серия 3 двухвалентных аналогов
Общий способ 7: Конденсация амин-реактивного алкин-содержащего прелинкера и аминосодержащего сложного эфира с получением Промежуточных соединений D1.
Стадия 1:
[00568] К 0,14 M раствору карбоновой кислоты (1,25 экв.) в ДМФА добавляли HATU (1,9 экв.) и DIPEA (3,75 экв.), затем амино-ПЭГ-сложный эфир (1,0 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования карбоновой кислоты, по данным ЖХМС. Смесь выливали в H2O и экстрагировали водную фазу ДХМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Стадия 2:
[00569] 0,67 M раствор сложного эфира (1 экв.) в ТФК оставляли перемешиваться до расходования сложного эфира, по данным ЖХМС. Реакционную смесь гасили 0,24 М раствором DIPEA в ДХМ при 0°C, затем NH4Cl. Водную фазу экстрагировали ДХМ, и объединенные органические фазы сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта.
Промежуточное соединение D1-4: Синтез 3-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-(5-этинилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]этокси]этокси]пропановой кислоты
Стадия 1:
[00570] К раствору 2-[4-(5-этинилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты (8,5 г, 24,51 ммоль, 1,25 экв., HCl) в ДМФА (170 мл) добавляли HATU (13,98 г, 36,77 ммоль, 1,9 экв.) и DIPEA (12,81 мл, 73,54 ммоль, 3,75 экв.). После перемешивания в течение 30 минут к реакционной смеси добавляли трет-бутил-3-[2-[2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси]этокси]пропаноат (6,30 г, 19,61 ммоль, 1,0 экв.), после чего реакционную смесь перемешивали еще 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили NH4Cl (100 мл) и экстрагировали водную фазу EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (от 25/1 до 4/1 ДХМ/MeOH) с получением продукта (6,3 г, выход 54,2%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C30H43N7O7: 614,33; найдено 614,4.
Стадия 2:
[00571] Раствор трет-бутил-3-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-(5-этинилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбонил]амино]этокси]этокси]этокси]этокси]пропаноата (3,3 г, 5,38 ммоль, 1,0 экв.) в ТФК (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли раствор DIPEA (18,8 мл) в ДХМ (80 мл) при 0°C, затем к реакционной смеси добавляли NH4Cl (100 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (10×200 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью безводного Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (3 г, выход 80%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C26H35N7O7: 558,27; найдено 558,2.
[00572] Следуя общему способу 7, но используя соответствующий ПЭГ-сложный эфир, получали дополнительные Промежуточные соединения D1, указанные в таблице 20:
Таблица 20. Полученные дополнительные алкины
Промежуточное соединение D1-1
Промежуточное соединение D1-2
Промежуточное соединение D1-3
Промежуточное соединение D1-4
Промежуточное соединение D1-5
Общий способ 8: Конденсация алкин-содержащей кислоты и аминосодержащего ингибитора активного сайта.
[00573] К 0,16 M раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.) в ДМФА добавляли HATU (1,5 экв.) и DIPEA (3,0 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться на 30 минут и затем охлаждали реакционную смесь до 0°С, и добавляли аминосодержащий ингибитор активного сайта (1,0 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования карбоновой кислоты, по данным ЖХМС. Затем реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта.
Промежуточное соединение D2-7: Синтез N-[2-[2-[2-[2-[3-[4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутиламино]-3-оксо-пропокси]этокси]этокси]этокси]этил]-2-[4-(5-этинилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбоксамида
[00574] К раствору 3-[2-[2-[2-[2-[[2-[4-(5-этинилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-карбонил]амно]этокси]этокси]этокси]этокси]пропановой кислоты (1,8 г, 3,23 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли HATU (1,84 г, 4,84 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (1,25 г, 9,68 ммоль, 1,69 мл, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем охлаждали реакционную смесь до 0°С и добавляли 5-[4-амино-1-(4-аминобутил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-1,3-бензоксазол-2-амин (1,09 г, 3,23 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляли H2O (10 мл). Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (25→45% MeCN/H2O (10 мМ NH4OAc)) с получением продукта (0,5 г, выход 17,6%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C42H51N15O7: 878,42; найдено 878,3.
[00575] Следуя общему способу 8, но используя соответствующий аминосодержащий ингибитор активного сайта и алкин-функционализированные карбоновые кислоты из таблицы 20, получали дополнительные Промежуточные соединения D2, указанные в таблице 21:
Таблица 21. Полученные дополнительные Промежуточные соединения D2, содержащие ингибитор активного сайта.
Промежуточное соединение D2-1
Промежуточное соединение D2-2
Промежуточное соединение D2-3
Промежуточное соединение D2-4
Промежуточное соединение D2-5
Промежуточное соединение D2-6
Промежуточное соединение D2-7
Промежуточное соединение D2-8
Промежуточное соединение D2-9
Промежуточное соединение D2-10
Промежуточное соединение D2-11
Общий способ 9: Синтез двухвалентного аналога рапамицина посредством циклоприсоединения на Cu катализаторе.
[00576] К 0,05 M раствору азидо-модифицированного рапамицина (1,0 экв.) в ДМСО добавляли алкинорганический реагент (2,0 экв.). Затем к реакционной смеси добавляли гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (2,0 экв.), затем TBTA (4,0 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования алкина, по данным ЖХМС. Затем реакционную смесь разбавляли ДМСО и муравьиной кислотой и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта после лиофилизации.
Пример 115: Синтез серии 4 двухвалентных аналогов рапамицина.
[00577] К раствору C40-азидорапамицина (20 мг, 21,3 мкмоль, 1,0 экв.) и D2-7 (37,3 мг, 42,6 мкмоль, 2,0 экв.) в ДМСО (425 мкл) добавляли гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (15,8 мг, 42,6 мкмоль, 2,0 экв.), затем TBTA (45,1 мг, 85,2 мкмоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов и затем очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10→40→95% MeCN+0,1% муравьиной кислоты/H2O+0,1% муравьиной кислоты). После лиофилизации чистых фракций получали продукт (8,31 мг, выход 21,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C93H129N19O19: 1838,96; найдено 1838,8.
[00578] Следуя общему способу 9, но используя соответствующий азидо-модифицированный рапамицин и Промежуточные соединения D2 из таблицы 21, синтезировали серию 4 двухвалентных аналогов, указанных в таблице 22:
Таблица 22. Серия 4 двухвалентных аналогов
Общий способ 10: Конденсация амин-реактивного алкин-содержащего прелинкера и аминосодержащего ПЭГ-сложного эфира.
Стадия 1:
[00579] К 0,3 M раствору амина (1,0 экв.) в ДХМ при 0°C добавляли DIPEA (1,3 экв.), затем амин-реактивный прелинкер (1,05 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования ПЭГ-амина. Смесь выливали в H2O и экстрагировали водную фазу ДХМ. Объединенные органические фазы промывали NH4Cl, насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Стадия 2:
[00580] 1,58 M раствор сложного эфира (1 экв.) в ТФК оставляли перемешиваться до расходования сложного эфира, по данным ЖХМС. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и очищали полученный остаток хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Промежуточное соединение E1-2: Синтез 1-{[(проп-2-ин-1-илокси)карбонил]амино}-3,6,9,12-тетраоксапентадекан-15-овой кислоты
Стадия 1:
[00581] К раствору трет-бутил-1-амино-3,6,9,12-тетраоксапентадекан-15-оата (14,5 г, 45,11 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (10,22 мл, 58,65 ммоль, 1,3 экв.) в ДХМ (150 мл) добавляли проп-2-ин-1-илкарбонохлоридат (5,61 г, 47,37 ммоль, 1,05 экв.) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего реакционную смесь выливали в ледяную H2O (200 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Водную фазу экстрагировали ДХМ (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали водным раствором NH4Cl (2×80 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 1/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением трет-бутил-5-оксо-4,9,12,15,18-пентаокси-6-азагеникоз-1-ин-21-оата (13,5 г, выход 74,2%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
Стадия 2:
[00582] К трет-бутил-5-оксо-4,9,12,15,18-пентаокса-6-азагеникоз-1-ин-21-оата (15 г, 37,18 ммоль, 1,0 экв.) добавляли ТФК (23,45 мл, 316,70 ммоль, 8,52 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут и затем концентрировали смесь при пониженном давлении при 45°C. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 0/1 до 1/20 MeOH/EtOAc) с получением продукта (12 г, выход 92,9%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
[00583] Следуя общему способу 10, но используя соответствующий амин-реактивный прелинкер и амин-функционализированный сложный эфир, получали дополнительные Промежуточные соединения E1, указанные в таблице 23:
Таблица 23. Полученные дополнительные линкерные Промежуточные соединения E1 на основе карбоновых кислот.
Промежуточное соединение E1-1
Промежуточное соединение E1-2
Промежуточное соединение E1-3
Промежуточное соединение E1-4
Промежуточное соединение E1-5
Промежуточное соединение E1-6
Общий способ 11: Конденсация алкин-содержащей кислоты и аминосодержащего сложного эфира.
Стадия 1:
[00584] К 0,14 M раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.) в ДХМ добавляли HATU (1,5 экв.) и DIPEA (3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли амино-ПЭГ-сложный эфир (1,0 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования карбоновой кислоты, по данным ЖХМС. Смесь выливали в H2O и экстрагировали водную фазу ДХМ. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Стадия 2:
[00585] 1,58 M раствор сложного эфира (1 экв.) в ТФК оставляли перемешиваться до расходования сложного эфира, по данным ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали полученный остаток хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Промежуточное соединение E2-4: Синтез 5,21-диоксо-4,9,12,15,18,25,28,31,34-нонаокса-6,22-диазагептатриаконт-1-ин-37-овой кислоты
Стадия 1:
[00586] К раствору E1-2 (5 г, 14,39 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (100 мл) добавляли HATU (8,21 г, 21,59 ммоль, 1,5 экв.) и DIPEA (7,52 мл, 43,18 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем к смеси добавляли трет-бутил-1-амино-3,6,9,12-тетраоксапентадекан-15-оат (4,63 г, 14,39 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и затем выливали в H2O (100 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2×50 мл) и промывали объединенные органические фазы 0,5 н. HCl (3×50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/0 до 12/1 EtOAc/MeOH) с получением трет-бутил-5,21-диоксо-4,9,12,15,18,25,28,31,34-нонаокса-6,22-диазагептатриаконт-1-ин-37-оата (8,5 г, выход 90,7%) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
Стадия 2:
[00587] Раствор трет-бутил-5,21-диоксо-4,9,12,15,18,25,28,31,34-нонаокса-6,22-диазагептатриаконт-1-ин-37-оата (8,5 г, 13,06 ммоль, 1,0 экв.) в ТФК (8,24 мл, 111,27 ммоль, 8,52 экв.) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 45°C. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 0/1 до 1/10 MeOH/EtOAc) с получением продукта (4,76 г, выход 60,4%) в виде светло-желтого маслянистого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C26H46N2O13: 595,31; найдено 595,4.
[00588] Следуя общему способу 11, но используя соответствующую алкин-содержащую карбоновую кислоту из таблицы 23 и амин-функционализированный сложный эфир, получали дополнительные Промежуточные соединения E2, указанные в таблице 24:
Таблица 24. Полученные дополнительные алкины
Промежуточное соединение E2-1
Промежуточное соединение E2-2
Промежуточное соединение E2-3
Промежуточное соединение E2-4
Промежуточное соединение E2-5
Промежуточное соединение E2-6
Промежуточное соединение E2-7
Промежуточное соединение E2-8
Промежуточное соединение E2-9
Промежуточное соединение E2-10
Промежуточное соединение E2-11
Промежуточное соединение E2-12
Общий способ 12: Конденсация кислоты и аминосодержащего ингибитора активного сайта.
[00589] К 0,1 M раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.) в диоксане добавляли аминосодержащий ингибитор активного сайта (1,8 экв.) и DIPEA (3,0 экв.), затем PyBOP (1,3 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования карбоновой кислоты, по данным ЖХМС. Затем реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Промежуточное соединение E3-7: Синтез проп-2-ин-1-ил-N-(14-{[14-({4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил}карбамоил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ил]карбамоил}-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ил)карбамата
[00590] К раствору E2-4 (0,1 г, 0,1681 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (1,68 мл) добавляли 5-[4-амино-1-(4-аминобутил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-1,3-бензоксазол-2-амин (131 мг, 0,3025 ммоль, 1,8 экв.) затем DIPEA (87,7 мкл, 0,5043 ммоль, 3,0 экв.). Наконец, добавляли PyBOP (113 мг, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и затем очищали хроматографией на силикагеле (0%→20% ДХМ/MeOH). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C42H62N10O13: 915,46; найдено 915,3.
[00591] Следуя общему способу 12, но используя соответствующую алкин-содержащую карбоновую кислоту из таблицы 24 и аминосодержащий ингибитор активного сайта, получали дополнительные Промежуточные соединения E3, указанные в таблице 25:
Таблица 25. Полученные дополнительные Промежуточные соединения E3, содержащие ингибитор активного сайта.
Промежуточное соединение E3-25: Синтез N-{2-[2-(2-{2-[(2-{2-[2-({4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил}(метил)карбамоил)этокси]этокси}этил)(метил)карбамоил]этокси}этокси)этокси]этил}-N-метилгекс-5-инамида
[00592] К суспензии бромида тетрабутиламмония (16,1 мг, 50,0 мкмоль, 0,4 экв.) и гидроксида калия (31,5 мг, 562 мкмоль, 4,5 экв.) в ТГФ (1.25 мл) добавляли E3-9 (100 мг, 125 мкмоль, 1,0 экв.), затем метилйодид (34,9 мкл, 562 мкмоль, 4,5 экв.). После перемешивания в течение 21 часа добавляли H2O (0,2 мл). Реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (0→20% MeOH/ДХМ) с получением продукта (17,1 мг, выход 16%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C41H60N10O9: 837,46; найдено 837,4.
Таблица 26. Полученные дополнительные Промежуточные соединения E3, содержащие ингибитор активного сайта.
Промежуточное соединение E3-25
837,4
Пример 125: Синтез серии 5 двухвалентных аналогов рапамицина.
[00593] К раствору 40(S)-азидорапамицина (25,0 мг, 26,6 мкмоль, 1,0 экв.) и E3-7 (48,6 мг, 53,2 мкмоль, 2,0 экв.) в ДМСО (532 мкл) добавляли гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (19,8 мг, 53,2 мкмоль, 2,0 экв.), затем TBTA (56,4 мг, 106,4 мкмоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов и затем очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10→40→95% MeCN+0,1% муравьиной кислоты/H2O+0,1% муравьиной кислоты). После лиофилизации чистых фракций получали продукт (11,6 мг, выход 23,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C93H140N14O25: 1854,02; найдено 1853,7.
[00594] Следуя общему способу 3, но используя соответствующий азид-модифицированный рапамицин и Промежуточные соединения E3 из таблицы 25, синтезировали серию 5 двухвалентных аналогов, указанных в таблице 27:
Таблица 27. Серия 5 двухвалентных аналогов
[00595] Следуя общему способу 10, но используя соответствующий амин-реактивный прелинкер и амин-функционализированный сложный эфир, получали дополнительные Промежуточные соединения F1, указанные в таблице 28:
Таблица 28. Полученные дополнительные линкерные Промежуточные соединения F1 на основе карбоновых кислот.
Промежуточное соединение F1-1
Промежуточное соединение F1-2
Промежуточное соединение F1-3
Общий способ 13: Конденсация алкин-содержащей кислоты и аминосодержащего пост-линкера
Стадия 1:
[00596] К 0,2 M раствору карбоновой кислоты (1,3 экв.) в ДМФА добавляли HATU (1,9 экв.) и DIPEA (5,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли аминосодержащий пост-линкер (1,0 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования аминосодержащего линкера, по данным ЖХМС. Смесь выливали в H2O и собирали осадок посредством фильтрования в атмосфере N2 с получением неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Стадия 2:
[00597] К 0,02 M раствору сложного эфира (1,0 экв.) в ТГФ/EtOH/H2O (2:1:1) добавляли LiOH•H2O (2,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования сложного эфира, по данным ЖХМС. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ТГФ и EtOH. Водную фазу нейтрализовали водным раствором HCl (0,5 н.) и затем собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением продукта.
Промежуточное соединение F2-3: Синтез 4-(4-(5-(3,19-диоксо-6,9,12,15,20-пентаокса-2,18-диазатрикоз-22-ин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты
Стадия 1:
[00598] К раствору F1-3 (4,40 г, 12,66 ммоль, 1,3 экв.) в ДМФА (60 мл) добавляли HATU (7,04 г, 18,51 ммоль, 1,9 экв.) и DIPEA (8,48 мл, 48,70 ммоль, 5 экв.), перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли этил-2-(4-(5-(аминометил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилат (3,7 г, 9,74 ммоль, 1,0 экв., HCl). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и затем выливали в H2O (300 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Осадок собирали фильтрованием в атмосфере N2 с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/1 до 0/1 петролейный эфир/EtOAc, затем от 1/0 до 15/1 ДХМ/MeOH) с получением этил-2-(4-(5-(3,19-диоксо-6,9,12,15,20-пентаокса-2,18-диазатрикоз-22-ин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (4,7 г, выход 70,2%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C31H44N8O9: 673,32; найдено 673,3.
Стадия 2:
[00599] К раствору этил-2-(4-(5-(3,19-диоксо-6,9,12,15,20-пентаокса-2,18-диазатрикоз-22-ин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксилата (5,38 г, 8,00 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (270 мл), EtOH (135 мл) и H2O (135 мл) добавляли LiOH•H2O (671,13 мг, 15,99 ммоль, 2,0 экв.) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ТГФ и EtOH. Водную фазу нейтрализовали водным раствором HCl (0,5 н.) и затем собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением 4-(4-(5-(3,19-диоксо-6,9,12,15,20-пентаокса-2,18-диазатрикоз-22-ин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты (4,34 г, выход 79,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C29H40N8O9: 645,30; найдено 645,1.
[00600] Следуя общему способу 13, но используя соответствующую алкин-содержащую карбоновую кислоту из таблицы 28 и амин-функционализированный сложный эфир, получали дополнительные Промежуточные соединения F2, указанные в таблице 29:
Таблица 29. Полученные дополнительные алкины
Промежуточное соединение F2-1
Промежуточное соединение F2-2
Промежуточное соединение F2-3
Промежуточное соединение F3-5: Синтез проп-2-ин-1-ил-N-(14-{[(2-{4-[5-({4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил}карбамоил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}пиримидин-5-ил)метил]карбамоил}-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ил)карбамата
[00601] К раствору F2-3 (0,1 г, 0,1551 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (1,55 мл) добавляли 5-[4-амино-1-(4-аминобутил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-1,3-бензоксазол-2-амин (121 мг, 0,2791 ммоль, 1,8 экв.), затем DIPEA (80,9 мкл, 0,4653 ммоль, 3,0 экв.). Наконец, добавляли PyBOP (104 мг, 0,2016 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и затем очищали хроматографией на силикагеле (0%→20% ДХМ/MeOH). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C45H56N16O9: 965,45; найдено 965,4.
[00602] Следуя общему способу 12, но используя соответствующую алкин-содержащую карбоновую кислоту из таблицы 29 и аминосодержащий ингибитор активного сайта, получали дополнительные Промежуточные соединения F3, указанные в таблице 30:
Таблица 30. Полученные дополнительные алкины
Промежуточное соединение F3-1
Промежуточное соединение F3-2
Промежуточное соединение F3-3
Промежуточное соединение F3-4
Промежуточное соединение F3-5
Промежуточное соединение F3-6
Пример 185: Синтез серии 6 двухвалентных аналогов рапамицина.
[00603] К раствору 40(S)-азидорапамицина (25,0 мг, 26,6 мкмоль, 1,0 экв.) и F3-5 (51,3 мг, 53,2 мкмоль, 2,0 экв.) в ДМСО (532 мкл) добавляли гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (19,8 мг, 53,2 мкмоль, 2,0 экв.), затем TBTA (56,4 мг, 106,4 мкмоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов и затем очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10→40→95% MeCN+0,1% муравьиной кислоты/H2O+0,1% муравьиной кислоты). После лиофилизации чистых фракций получали продукт (11,6 мг, выход 22,7%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C96H134N20O21: 1904,01; найдено 1903,9.
[00604] Следуя общему способу 3, но используя соответствующий азид-модифицированный рапамицин и Промежуточные соединения F3, синтезировали серию 6 двухвалентных аналогов, указанных в таблице 31:
Таблица 31. Серия 6 двухвалентных аналогов
Общий способ 14: Конденсация амина и ингибитора активного сайта, содержащего карбоновую кислоту.
Стадия 1:
[00605] К 0,18 M раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.) и амино-ПЭГ (1,1 экв.) в пиридине добавляли EDC (1,1 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования карбоновой кислоты, по данным ЖХМС. Пиридин удаляли при пониженном давлении и растворяли полученный остаток в ДХМ, и промывали H2O. Водную фазу экстрагировали ДХМ, и объединенные органические фазы сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Стадия 2:
[00606] 0,03 M раствор Boc-защищенного амина (1 экв.) в ДХМ добавляли ТФК (80 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования исходного вещества, по данным ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка в виде продукта.
Промежуточное соединение G1-2: Синтез (1r,4r)-4-[4-амино-5-(7-метокси-1H-индол-2-ил)имидазо[4,3-f][1,2,4]триазин-7-ил]-N-(2-{2-[2-(2-амино)этокси)этокси]этокси}этил)циклогексан-1-карбоксамида
Стадия 1:
[00607] К раствору транс-4-[4-амино-5-(7-метокси-1H-индол-2-ил)имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексанкарбоновой кислоты (75,0 мг, 0,184 ммоль, 1,0 экв.) и N-Boc-2,2′-[оксибис(этиленокси)]диэтиламина (59,1 мг, 0,202 ммоль, 1,1 экв.) в пиридине (1 мл) добавляли EDC (39,8 мг, 0,208 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания в течение ночи удаляли пиридин при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ДХМ (30 мл) и промывали H2O (30 мл). Водный слой снова экстрагировали ДХМ (30 мл), и объединенные органические фазы сушили с помощью MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали препаративной ТСХ (60% ацетон/гексаны) с получением продукта (92,9 мг, выход 73%) в виде светло-коричневого остатка. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C34H48N8O7: 681,37; найдено 681,4.
Стадия 2:
[00608] К раствору трет-бутил-N-(2-{2-[2-(2-{[(1r,4r)-4-[4-амино-5-(7-метокси-1H-индол-2-ил)имидазо[4,3-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексил]формамидо}этокси)этокси]этокси}этил)карбамата (92,9 мг, 0,136 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (4 мл) при 0°C добавляли ТФК (0,8 мл, 10 ммоль, 80 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 минут, затем нагревали до комнатной температуры. Через 30 минут при комнатной температуре удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток разбавляли ДХМ (5 мл) и концентрировали с получением продукта (125,0 мг, выход 100%) в виде желтого остатка. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C29H40N8O5: 581,32; найдено 581,4.
[00609] Следуя общему способу 14, но используя соответствующую алкин-содержащую карбоновую кислоту и амин-функционализированный ПЭГ, получали дополнительные Промежуточные соединения G1, указанные в таблице 32:
Таблица 32. Полученные дополнительные амины
Промежуточное соединение G1-1
Промежуточное соединение G1-2
Промежуточное соединение G2-2: Синтез 1-азидо-N-(2-{2-[2-(2-{[(1r,4r)-4-[4-amino-5-(7-метокси-1H-индол-2-ил)имидазо[4,3-f][1,2,4]триазин-7-ил]циклогексил]формамидо}этокси)этокси]этокси}этил)-3,6,9,12-тетраоксапентадекан-15-амида
[00610] К раствору азидо-ПЭГ4-NHS-сложного эфира (66,1 мг, 0,170 ммоль, 1,25 экв.) и (1r,4r)-4-[4-амино-5-(7-метокси-1H-индол-2-ил)имидазо[4,3-f][1,2,4]триазин-7-ил]-N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)циклогексан-1-карбоксамида (94,5 мг, 0,136 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (2,8 мл) по каплям добавляли ТЭА (94 мкл, 0,68 ммоль, 5,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 50 минут и затем удаляли растворитель при пониженном давлении с получением желтого маслянистого вещества. Неочищенный материал очищали препаративной ТСХ (10% MeOH/ДХМ) с получением продукта (91,2 мг, выход 78%) в виде желтого маслянистого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C40H59N11O10: 854,45; найдено 854,5.
[00611] Следуя общему способу 1, но используя соответствующий амин из таблицы 32 и азид-функционализированный N-гидроксисукцинимидный сложный эфир, получали дополнительные Промежуточные соединения G2, указанные в таблице 33:
Таблица 33. Полученные дополнительные Промежуточные соединения G2, содержащие ингибитор активного сайта.
Промежуточное соединение G2-1
Промежуточное соединение G2-2
[00612] Следуя общему способу 3, но используя соответствующий алкин-модифицированный рапамицин и Промежуточные соединения G2, синтезировали серию 7 двухвалентных аналогов, указанных в таблице 34:
Таблица 34. Серия 7 двухвалентных аналогов
Общий способ 15: Конденсация амин-реактивного азид-содержащего прелинкера и аминосодержащего сложного эфира.
Стадия 1:
[00613] К 0,12 M раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.) в ДМФА добавляли DIPEA (3,0 экв.) и HATU (1,5 экв.), затем амино-ПЭГ-сложный эфир (1,5 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования карбоновой кислоты, по данным ЖХМС. Смесь выливали в H2O и отделяли осадок фильтрованием. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Стадия 2:
[00614] К 0,03 M раствору сложного эфира (1,0 экв.) в ТГФ/H2O/MeOH (4:1:1) добавляли LiOH⋅H2O (1,50 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования сложного эфира, по данным ЖХМС, после чего реакционную смесь разбавляли H2O и подкислял смесь водным раствором HCl (0,5 M) до pH 7. Осадок отфильтровывали и промывали осадок на фильтре H2O, и сушили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в ТФК и затем выпаривали при пониженном давлении. Маслянистый остаток растирали с MeCN, затем по каплям вводили в МТБЭ в течение 10 минут. Надосадочный раствор удаляли и затем собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением продукта.
Промежуточное соединение H1-1: Синтез 3-[2-({2-[4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}формамидо)этокси]пропановой кислоты
Стадия 1:
[00615] К раствору 2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (796,12 мг, 2,43 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (20 мл) добавляли DIPEA (1,27 мл, 7,30 ммоль, 3,0 экв.) и HATU (1,39 г, 3,65 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре, через 1 час к смеси добавляли метил-3-(2-аминоэтокси)пропаноат (0,67 г, 3,65 ммоль, 1,5 экв., HCl). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут, после чего смесь выливали в H2O (200 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Надосадочный раствор удаляли и затем собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 1/1 до 0/1 петролейный эфир/EtOAc) с получением продукта (0,8 г, 1,68 ммоль, выход 69,0%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+Na] расч. для C19H24N10O4: 479,2; найдено 479,1.
Стадия 2:
[00616] К раствору метил-3-(2-(2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин -5-карбоксамидо)этокси)пропаноата (0,8 г, 1,75 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (40 мл), H2O (10 мл) и MeOH (10 мл) добавляли LiOH⋅H2O (0,11 г, 2,62 ммоль, 1,50 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, после чего смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ТГФ и MeOH. К остатку добавляли H2O (50 мл) и подкисляли смесь водным раствором HCl (0,5 M) до pH 7. Осадок отфильтровывали и промывали осадок на фильтре H2O (20 мл), и сушили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в ТФК (3 мл) и затем выпаривали при пониженном давлении. Маслянистый остаток растирали с MeCN (1 мл), затем по каплям вводили в МТБЭ (20 мл) в течение 10 минут. Надосадочный раствор удаляли и затем собирали осадок фильтрованием в атмосфере N2 с получением продукта (0,368 г, выход 34,5%, ТФК) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C18H22N10O4: 443,19; найдено 443,1.
[00617] Следуя общему способу 15, но используя соответствующий амин и кислоту, получали дополнительные Промежуточные соединения H1, указанные в таблице 35:
Таблица 35. Полученные дополнительные азиды
Промежуточное соединение H1-1
Промежуточное соединение H1-2
Промежуточное соединение H1-3
Промежуточное соединение H1-4
Промежуточное соединение H2-1: Синтез N-(2-(3-((4-(4-амино-3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)бутил)амино)-3-оксопропокси)этил)-2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида
[00618] К раствору 3-(2-(2-(4-(5-азидопиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамидо)этокси)пропановой кислоты (100 мг, 185 мкмоль, 1,0 экв.) и 5-{4-амино-1-пентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-1,3-бензоксазол-2-амина (99,9 мг, 221 мкмоль, 1,2 экв.) в ДМА (1,84 мл) добавляли DIPEA (112 мкл, 647 мкмоль, 3,5 экв.), затем гидрат HOBt (42,2 мг, 221 мкмоль, 1,2 экв.) и EDCI.HCl (42,3 мг, 221 мкмоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов, после чего реакционную смесь разбавляли ДМСО и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10→100% MeCN/H2O с получением продукта (28,4 мг, выход 20%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C34H38N18O4: 763,34; найдено 763,3.
[00619] Следуя общему способу 5, но используя соответствующий аминосодержащий ингибитор активного сайта и Промежуточное соединение H1, получали дополнительные Промежуточные соединения H2, указанные в таблице 36:
Таблица 36. Полученные дополнительные Промежуточные соединения H2, содержащие ингибитор активного сайта.
Промежуточное соединение H2-1
Промежуточное соединение H2-2
Промежуточное соединение H2-3
Промежуточное соединение H2-4
[00620] Следуя общему способу 3, но используя соответствующий алкин-модифицированный рапамицин и Промежуточные соединения H2, синтезировали серию 8 двухвалентных аналогов, указанных в таблице 37:
Таблица 37. Серия 8 двухвалентных аналогов
Общий способ 16: Конденсация алкин-содержащей карбоновой кислоты и аминосодержащего ингибитора активного сайта.
[00621] К 0,1 M раствору аминосодержащего ингибитора активного сайта (1,8 экв.) в ДМА добавляли карбоновую кислоту (1,0 экв.), DIPEA (3,0 экв.) и, наконец, PyBOP (1,3 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования карбоновой кислоты, по данным ЖХМС. Затем реакционную смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением продукта.
Промежуточное соединение I1-1: Синтез N-{4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил}-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксатетратриаконт-33-инамида
[00622] К раствору {4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил}амино-2,2,2-трифторацетата (770 мг, 1,71 ммоль, 1,8 экв.) в ДМА (9,52 мл) добавляли 4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксатетратриаконт-33-иновую кислоту (500 мг, 953 мкмоль, 1,0 экв.), DIPEA (495 мкл, 2,85 ммоль, 3,0 экв.) и, наконец, PyBOP (640 мг, 1,23 ммоль, 1,3 экв.). После перемешивания в течение ночи неочищенную реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией (10→100% MeCN/H2O) с получением продукта (105,1 мг, выход 13%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C40H60N8O12: 845,44; найдено 845,3.
[00623] Следуя общему способу 16, но используя соответствующий аминосодержащий ингибитор активного сайта и карбоновую кислоту, содержащую ПЭГ, получали дополнительные Промежуточные соединения I1, указанные в таблице 38:
Таблица 38. Полученные дополнительные алкины
Пример I1-1
Пример I1-2
Пример 195: Синтез серии 9 двухвалентных аналогов рапамицина.
[00624] К раствору 40(S)-азидорапамицина (105 мг, 124 мкмоль, 3,0 экв.) в ДМСО (4,12 мл) добавляли гексафторфосфат тетракис(ацетонитрил)меди (I) (30,7 мг, 82,6 мкмоль, 2,0 экв.), затем TBTA (87,5 мг, 165 мкмоль, 4,0 экв.). После перемешивания в течение 4 часов неочищенную реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией (40→100% MeCN/H2O) с получением продукта (11,0 мг, выход 14,9%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C91H138N12O24: 1784,00; найдено 1784,7.
[00625] Следуя общему способу 9, но используя соответствующий азид-модифицированный рапамицин и Промежуточные соединения I1, синтезировали серию 9 двухвалентных аналогов, указанных в таблице 39:
Таблица 39. Серия 9 двухвалентных аналогов
Промежуточное соединение J1-1: N-{4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил}-1-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксапентадекан-15-амида
[00626] К раствору 1-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксапентадекан-15-овой кислоты (97 мг, 364 мкмоль, 1,65 экв.) и 5-[4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-1,3-бензоксазол-2-аммония трифторацетата (100 мг, 221 мкмоль, 1,0 экв.) в ДМА (2.20 мл) добавляли DIPEA (153 мкл, 884 мкмоль, 4,0 экв.), затем PyBOP (149 мг, 287 мкмоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем очищали хроматографией на силикагеле (0→30% MeOH/ДХМ) с получением продукта (77,4 мг, выход 60%). ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C27H38N8O7: 587,30; найдено 587,2.
Таблица 40. Полученные дополнительные спирты
Промежуточное соединение J1-1
Промежуточное соединение J2-1: 14-({4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил}карбамоил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ил-4,7,10,13-тетраоксагексадец-15-иноат
[00627] К раствору 4,7,10,13-тетраоксагексадец-15-иновой кислоты (37,4 мг, 144 мкмоль, 1,1 экв.) в ДМА (1 мл) добавляли EDC (50,7 мг, 262 мкмоль, 2,0 экв.), затем 4-диметиламинопиридин (32,0 мг, 262 мкмоль, 2,0 экв.). Полученную суспензию перемешивали в течение 5 минут, затем добавляли N-{4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил}-1-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксапентадекан-15-амид (77,4 мг, 131 мкмоль, 1,0 экв.) в ДМА (1,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем очищали хроматографией на силикагеле (0→20% MeOH/ДХМ) с получением продукта. ЖХМС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C39H56N8O12: 829,41; найдено 829,3.
Таблица 41. Полученные дополнительные алкины
Промежуточное соединение J2-1
[00628] Следуя общему способу 3, но используя соответствующий азид-модифицированный рапамицин и Промежуточные соединения J2, синтезировали серию 10 двухвалентных аналогов, указанных в таблице 42:
Таблица 42. Серия 10 двухвалентных аналогов
[00629] Следуя общему способу 7, но используя соответствующий NHS-сложный эфир-ПЭГ-азид и аминосодержащий ПЭГ-трет-бутиловый эфир, синтезировали Промежуточные соединения K1, указанные в таблице 43:
Таблица 43. Полученные дополнительные карбоновые кислоты
Промежуточное соединение K1-1
[00630] Следуя общему способу 1, но используя соответствующее Промежуточное соединение K1 и аминосодержащий ингибитор активного сайта, синтезировали Промежуточные соединения K2, указанные в таблице 44:
Таблица 44. Полученные дополнительные азиды
Промежуточное соединение K2-1
Промежуточное соединение K2-2
[00631] Следуя общему способу 3, но используя соответствующий алкин-модифицированный рапамицин и Промежуточные соединения K2, синтезировали серию 11 двухвалентных аналогов, указанных в таблице 45:
Таблица 45. Серия 11 двухвалентных аналогов
Общий способ 17: Конденсация сложного эфира, содержащего карбоновую кислоту, и аминосодержащего ингибитора активного сайта.
Стадия 1:
[00632] К 0,10 M раствору карбоновой кислоты-ПЭГ (1,0 экв.) в ДМФА добавляли аминосодержащий ингибитор активного сайта (1,8 экв.), затем DIPEA (3,0 экв.) и PyBOP (1.3 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться до расходования карбоновой кислоты, по данным ЖХМС. Затем смесь очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта.
Стадия 2:
[00633] 0,08 M раствор сложного эфира (1 экв.) в ДХМ добавляли ТФК (80 экв.). Раствор оставляли перемешиваться до расходования сложного эфира, по данным ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем лиофилизировали из MeCN с получением продукта.
Промежуточное соединение L1-1: Синтез 3-[2-({4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил}карбамоил)этокси]пропановой кислоты
Стадия 1: Синтез трет-бутил-3-[2-({4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил}карбамоил)этокси]пропаноата
[00634] К раствору 3-[3-(трет-бутокси)-3-оксопропокси]пропановой кислоты (250 мг, 1,14 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (11,3 мл) добавляли 5-(4-амино-1-(4-аминобутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)бензо[d]оксазол-2-амин, соль с трифторуксусной кислотой (927 мг, 2,05 ммоль, 1,8 экв.), DIPEA (595 мкл, 3,42 ммоль, 3,0 экв.) и PyBOP (769 мг, 1,48 ммоль, 1,3 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0→20% MeOH/ДХМ) с получением продукта в виде розового маслянистого вещества. Продукт повторно очищали хроматографией на силикагеле (0→15% MeOH/ДХМ) с получением продукта (245 мг, выход 40%) в виде розового твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C26H34N8O5: 539,28; найдено 539,2.
Стадия 2: Синтез 3-[2-({4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил}карбамоил)этокси]пропановой кислоты
[00635] К раствору трет-бутил-3-[2-({4-[4-амино-3-(2-амино-1,3-бензоксазол-5-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]бутил}карбамоил)этокси]пропаноата (133 мг, 0,2469 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФК (1,5 мл). Полученный однородный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Продукт растворяли в MeCN и лиофилизировали с получением продукта (222 мг, 150%) в виде светло-розового липкого вещества. ЖХ-МС (ИЭР) m/z: [M+H] расч. для C22H26N8O5: 483,21; найдено 483,1.
[00636] Следуя общему способу 17, но используя соответствующую карбоновую кислоту-ПЭГ-сложный эфир и аминосодержащий ингибитор активного сайта, синтезировали Промежуточные соединения L1, указанные в таблице 46:
Таблица 46. Полученные дополнительные карбоновые кислоты
Промежуточное соединение L1-1
Промежуточное соединение L1-2
[00637] Следуя общему способу 1, но используя соответствующее Промежуточное соединение L1 и аминосодержащий прелинкер, синтезировали Промежуточные соединения L2, указанные в Таблице 47:
Таблица 47. Полученные дополнительные азиды
Промежуточное соединение L2-1
Промежуточное соединение L2-2
[00638] Следуя общему способу 3, но используя соответствующий алкин-модифицированный рапамицин и Промежуточные соединения L2, синтезировали серию 12 двухвалентных аналогов, указанных в таблице 48:
Таблица 48. Серия 12 двухвалентных аналогов
Биологические примеры
Клеточные анализы AlphaLISA для определения IC50 ингибирования P-Akt (S473), P-4E-BP1 (T37/46) и P-P70S6K (T389) в клетках MDA-MB-468
Клеточный анализ киназы mTOR
[00639] Для измерения функциональной активности mTORC1 и mTORC2 в клетках изучали фосфорилирование 4EBP1 (Thr37/46) и P70S6K (Thr389), и AKT1/2/3 (Ser473) с помощью наборов AlphaLisa SureFire Ultra Kit (Perkin Elmer). Клетки MDA-MB-468 (ATCC® HTB-132) выращивали в 96-луночных культуральных планшетах и обрабатывали соединениями, описанными в данном изобретении, в концентрациях от 0,017 до 1000 нМ в течение от двух до четырех часов при 37°С. Инкубацию останавливали удалением аналитического буфера и добавлением лизирующего буфера, полученного вместе с аналитическим набором. Работу с образцами проводили по инструкциям производителя. Альфа-сигнал от соответствующих фосфопротеинов измеряли по два раза, используя микропланшетридер (Envision, Perkin-Elmer или Spectramax M5, Molecular Devices). Кривые зависимости от концентрации ингибитора анализировали посредством аппроксимации нормализованной кривой регрессии IC50 к нормализации на основе контрольного образца.
[00640] Например, ниже приведены измеренные значения IC50 для некоторых соединений:
[00641] Например, ниже приведены измеренные значения pIC50 для некоторых соединений:
Примечание:
Эквиваленты
Несмотря на то, что данное изобретение описано в сочетании с конкретными вариантами реализации, изложенными выше, специалистам в данной области техники понятны их многочисленные альтернативы, модификации и другие варианты. Все такие альтернативы, модификации и варианты считаются входящими в сущность и объем данного изобретения.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Революшн Медсинз, Инк.
Семко, Кристофер
Питцен, Дженнифер
Ван, Ган
Тибревал, Нидхи
<120> АНАЛОГИ РАПАМИЦИНА КАК ИНГИБИТОРЫ MTOR
<130> REME-003/01WO 323913-2022
<140> PCT/US2018/030531
<141> 2018-05-01
<150> US 62/500,410
<151> 2017-05-02
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2549
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Leu Gly Thr Gly Pro Ala Ala Ala Thr Thr Ala Ala Thr Thr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Val Ser Val Leu Gln Gln Phe Ala Ser Gly Leu Lys Ser Arg
20 25 30
Asn Glu Glu Thr Arg Ala Lys Ala Ala Lys Glu Leu Gln His Tyr Val
35 40 45
Thr Met Glu Leu Arg Glu Met Ser Gln Glu Glu Ser Thr Arg Phe Tyr
50 55 60
Asp Gln Leu Asn His His Ile Phe Glu Leu Val Ser Ser Ser Asp Ala
65 70 75 80
Asn Glu Arg Lys Gly Gly Ile Leu Ala Ile Ala Ser Leu Ile Gly Val
85 90 95
Glu Gly Gly Asn Ala Thr Arg Ile Gly Arg Phe Ala Asn Tyr Leu Arg
100 105 110
Asn Leu Leu Pro Ser Asn Asp Pro Val Val Met Glu Met Ala Ser Lys
115 120 125
Ala Ile Gly Arg Leu Ala Met Ala Gly Asp Thr Phe Thr Ala Glu Tyr
130 135 140
Val Glu Phe Glu Val Lys Arg Ala Leu Glu Trp Leu Gly Ala Asp Arg
145 150 155 160
Asn Glu Gly Arg Arg His Ala Ala Val Leu Val Leu Arg Glu Leu Ala
165 170 175
Ile Ser Val Pro Thr Phe Phe Phe Gln Gln Val Gln Pro Phe Phe Asp
180 185 190
Asn Ile Phe Val Ala Val Trp Asp Pro Lys Gln Ala Ile Arg Glu Gly
195 200 205
Ala Val Ala Ala Leu Arg Ala Cys Leu Ile Leu Thr Thr Gln Arg Glu
210 215 220
Pro Lys Glu Met Gln Lys Pro Gln Trp Tyr Arg His Thr Phe Glu Glu
225 230 235 240
Ala Glu Lys Gly Phe Asp Glu Thr Leu Ala Lys Glu Lys Gly Met Asn
245 250 255
Arg Asp Asp Arg Ile His Gly Ala Leu Leu Ile Leu Asn Glu Leu Val
260 265 270
Arg Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu Arg Leu Arg Glu Glu Met Glu Glu
275 280 285
Ile Thr Gln Gln Gln Leu Val His Asp Lys Tyr Cys Lys Asp Leu Met
290 295 300
Gly Phe Gly Thr Lys Pro Arg His Ile Thr Pro Phe Thr Ser Phe Gln
305 310 315 320
Ala Val Gln Pro Gln Gln Ser Asn Ala Leu Val Gly Leu Leu Gly Tyr
325 330 335
Ser Ser His Gln Gly Leu Met Gly Phe Gly Thr Ser Pro Ser Pro Ala
340 345 350
Lys Ser Thr Leu Val Glu Ser Arg Cys Cys Arg Asp Leu Met Glu Glu
355 360 365
Lys Phe Asp Gln Val Cys Gln Trp Val Leu Lys Cys Arg Asn Ser Lys
370 375 380
Asn Ser Leu Ile Gln Met Thr Ile Leu Asn Leu Leu Pro Arg Leu Ala
385 390 395 400
Ala Phe Arg Pro Ser Ala Phe Thr Asp Thr Gln Tyr Leu Gln Asp Thr
405 410 415
Met Asn His Val Leu Ser Cys Val Lys Lys Glu Lys Glu Arg Thr Ala
420 425 430
Ala Phe Gln Ala Leu Gly Leu Leu Ser Val Ala Val Arg Ser Glu Phe
435 440 445
Lys Val Tyr Leu Pro Arg Val Leu Asp Ile Ile Arg Ala Ala Leu Pro
450 455 460
Pro Lys Asp Phe Ala His Lys Arg Gln Lys Ala Met Gln Val Asp Ala
465 470 475 480
Thr Val Phe Thr Cys Ile Ser Met Leu Ala Arg Ala Met Gly Pro Gly
485 490 495
Ile Gln Gln Asp Ile Lys Glu Leu Leu Glu Pro Met Leu Ala Val Gly
500 505 510
Leu Ser Pro Ala Leu Thr Ala Val Leu Tyr Asp Leu Ser Arg Gln Ile
515 520 525
Pro Gln Leu Lys Lys Asp Ile Gln Asp Gly Leu Leu Lys Met Leu Ser
530 535 540
Leu Val Leu Met His Lys Pro Leu Arg His Pro Gly Met Pro Lys Gly
545 550 555 560
Leu Ala His Gln Leu Ala Ser Pro Gly Leu Thr Thr Leu Pro Glu Ala
565 570 575
Ser Asp Val Gly Ser Ile Thr Leu Ala Leu Arg Thr Leu Gly Ser Phe
580 585 590
Glu Phe Glu Gly His Ser Leu Thr Gln Phe Val Arg His Cys Ala Asp
595 600 605
His Phe Leu Asn Ser Glu His Lys Glu Ile Arg Met Glu Ala Ala Arg
610 615 620
Thr Cys Ser Arg Leu Leu Thr Pro Ser Ile His Leu Ile Ser Gly His
625 630 635 640
Ala His Val Val Ser Gln Thr Ala Val Gln Val Val Ala Asp Val Leu
645 650 655
Ser Lys Leu Leu Val Val Gly Ile Thr Asp Pro Asp Pro Asp Ile Arg
660 665 670
Tyr Cys Val Leu Ala Ser Leu Asp Glu Arg Phe Asp Ala His Leu Ala
675 680 685
Gln Ala Glu Asn Leu Gln Ala Leu Phe Val Ala Leu Asn Asp Gln Val
690 695 700
Phe Glu Ile Arg Glu Leu Ala Ile Cys Thr Val Gly Arg Leu Ser Ser
705 710 715 720
Met Asn Pro Ala Phe Val Met Pro Phe Leu Arg Lys Met Leu Ile Gln
725 730 735
Ile Leu Thr Glu Leu Glu His Ser Gly Ile Gly Arg Ile Lys Glu Gln
740 745 750
Ser Ala Arg Met Leu Gly His Leu Val Ser Asn Ala Pro Arg Leu Ile
755 760 765
Arg Pro Tyr Met Glu Pro Ile Leu Lys Ala Leu Ile Leu Lys Leu Lys
770 775 780
Asp Pro Asp Pro Asp Pro Asn Pro Gly Val Ile Asn Asn Val Leu Ala
785 790 795 800
Thr Ile Gly Glu Leu Ala Gln Val Ser Gly Leu Glu Met Arg Lys Trp
805 810 815
Val Asp Glu Leu Phe Ile Ile Ile Met Asp Met Leu Gln Asp Ser Ser
820 825 830
Leu Leu Ala Lys Arg Gln Val Ala Leu Trp Thr Leu Gly Gln Leu Val
835 840 845
Ala Ser Thr Gly Tyr Val Val Glu Pro Tyr Arg Lys Tyr Pro Thr Leu
850 855 860
Leu Glu Val Leu Leu Asn Phe Leu Lys Thr Glu Gln Asn Gln Gly Thr
865 870 875 880
Arg Arg Glu Ala Ile Arg Val Leu Gly Leu Leu Gly Ala Leu Asp Pro
885 890 895
Tyr Lys His Lys Val Asn Ile Gly Met Ile Asp Gln Ser Arg Asp Ala
900 905 910
Ser Ala Val Ser Leu Ser Glu Ser Lys Ser Ser Gln Asp Ser Ser Asp
915 920 925
Tyr Ser Thr Ser Glu Met Leu Val Asn Met Gly Asn Leu Pro Leu Asp
930 935 940
Glu Phe Tyr Pro Ala Val Ser Met Val Ala Leu Met Arg Ile Phe Arg
945 950 955 960
Asp Gln Ser Leu Ser His His His Thr Met Val Val Gln Ala Ile Thr
965 970 975
Phe Ile Phe Lys Ser Leu Gly Leu Lys Cys Val Gln Phe Leu Pro Gln
980 985 990
Val Met Pro Thr Phe Leu Asn Val Ile Arg Val Cys Asp Gly Ala Ile
995 1000 1005
Arg Glu Phe Leu Phe Gln Gln Leu Gly Met Leu Val Ser Phe Val
1010 1015 1020
Lys Ser His Ile Arg Pro Tyr Met Asp Glu Ile Val Thr Leu Met
1025 1030 1035
Arg Glu Phe Trp Val Met Asn Thr Ser Ile Gln Ser Thr Ile Ile
1040 1045 1050
Leu Leu Ile Glu Gln Ile Val Val Ala Leu Gly Gly Glu Phe Lys
1055 1060 1065
Leu Tyr Leu Pro Gln Leu Ile Pro His Met Leu Arg Val Phe Met
1070 1075 1080
His Asp Asn Ser Pro Gly Arg Ile Val Ser Ile Lys Leu Leu Ala
1085 1090 1095
Ala Ile Gln Leu Phe Gly Ala Asn Leu Asp Asp Tyr Leu His Leu
1100 1105 1110
Leu Leu Pro Pro Ile Val Lys Leu Phe Asp Ala Pro Glu Ala Pro
1115 1120 1125
Leu Pro Ser Arg Lys Ala Ala Leu Glu Thr Val Asp Arg Leu Thr
1130 1135 1140
Glu Ser Leu Asp Phe Thr Asp Tyr Ala Ser Arg Ile Ile His Pro
1145 1150 1155
Ile Val Arg Thr Leu Asp Gln Ser Pro Glu Leu Arg Ser Thr Ala
1160 1165 1170
Met Asp Thr Leu Ser Ser Leu Val Phe Gln Leu Gly Lys Lys Tyr
1175 1180 1185
Gln Ile Phe Ile Pro Met Val Asn Lys Val Leu Val Arg His Arg
1190 1195 1200
Ile Asn His Gln Arg Tyr Asp Val Leu Ile Cys Arg Ile Val Lys
1205 1210 1215
Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Glu Glu Glu Asp Pro Leu Ile Tyr Gln
1220 1225 1230
His Arg Met Leu Arg Ser Gly Gln Gly Asp Ala Leu Ala Ser Gly
1235 1240 1245
Pro Val Glu Thr Gly Pro Met Lys Lys Leu His Val Ser Thr Ile
1250 1255 1260
Asn Leu Gln Lys Ala Trp Gly Ala Ala Arg Arg Val Ser Lys Asp
1265 1270 1275
Asp Trp Leu Glu Trp Leu Arg Arg Leu Ser Leu Glu Leu Leu Lys
1280 1285 1290
Asp Ser Ser Ser Pro Ser Leu Arg Ser Cys Trp Ala Leu Ala Gln
1295 1300 1305
Ala Tyr Asn Pro Met Ala Arg Asp Leu Phe Asn Ala Ala Phe Val
1310 1315 1320
Ser Cys Trp Ser Glu Leu Asn Glu Asp Gln Gln Asp Glu Leu Ile
1325 1330 1335
Arg Ser Ile Glu Leu Ala Leu Thr Ser Gln Asp Ile Ala Glu Val
1340 1345 1350
Thr Gln Thr Leu Leu Asn Leu Ala Glu Phe Met Glu His Ser Asp
1355 1360 1365
Lys Gly Pro Leu Pro Leu Arg Asp Asp Asn Gly Ile Val Leu Leu
1370 1375 1380
Gly Glu Arg Ala Ala Lys Cys Arg Ala Tyr Ala Lys Ala Leu His
1385 1390 1395
Tyr Lys Glu Leu Glu Phe Gln Lys Gly Pro Thr Pro Ala Ile Leu
1400 1405 1410
Glu Ser Leu Ile Ser Ile Asn Asn Lys Leu Gln Gln Pro Glu Ala
1415 1420 1425
Ala Ala Gly Val Leu Glu Tyr Ala Met Lys His Phe Gly Glu Leu
1430 1435 1440
Glu Ile Gln Ala Thr Trp Tyr Glu Lys Leu His Glu Trp Glu Asp
1445 1450 1455
Ala Leu Val Ala Tyr Asp Lys Lys Met Asp Thr Asn Lys Asp Asp
1460 1465 1470
Pro Glu Leu Met Leu Gly Arg Met Arg Cys Leu Glu Ala Leu Gly
1475 1480 1485
Glu Trp Gly Gln Leu His Gln Gln Cys Cys Glu Lys Trp Thr Leu
1490 1495 1500
Val Asn Asp Glu Thr Gln Ala Lys Met Ala Arg Met Ala Ala Ala
1505 1510 1515
Ala Ala Trp Gly Leu Gly Gln Trp Asp Ser Met Glu Glu Tyr Thr
1520 1525 1530
Cys Met Ile Pro Arg Asp Thr His Asp Gly Ala Phe Tyr Arg Ala
1535 1540 1545
Val Leu Ala Leu His Gln Asp Leu Phe Ser Leu Ala Gln Gln Cys
1550 1555 1560
Ile Asp Lys Ala Arg Asp Leu Leu Asp Ala Glu Leu Thr Ala Met
1565 1570 1575
Ala Gly Glu Ser Tyr Ser Arg Ala Tyr Gly Ala Met Val Ser Cys
1580 1585 1590
His Met Leu Ser Glu Leu Glu Glu Val Ile Gln Tyr Lys Leu Val
1595 1600 1605
Pro Glu Arg Arg Glu Ile Ile Arg Gln Ile Trp Trp Glu Arg Leu
1610 1615 1620
Gln Gly Cys Gln Arg Ile Val Glu Asp Trp Gln Lys Ile Leu Met
1625 1630 1635
Val Arg Ser Leu Val Val Ser Pro His Glu Asp Met Arg Thr Trp
1640 1645 1650
Leu Lys Tyr Ala Ser Leu Cys Gly Lys Ser Gly Arg Leu Ala Leu
1655 1660 1665
Ala His Lys Thr Leu Val Leu Leu Leu Gly Val Asp Pro Ser Arg
1670 1675 1680
Gln Leu Asp His Pro Leu Pro Thr Val His Pro Gln Val Thr Tyr
1685 1690 1695
Ala Tyr Met Lys Asn Met Trp Lys Ser Ala Arg Lys Ile Asp Ala
1700 1705 1710
Phe Gln His Met Gln His Phe Val Gln Thr Met Gln Gln Gln Ala
1715 1720 1725
Gln His Ala Ile Ala Thr Glu Asp Gln Gln His Lys Gln Glu Leu
1730 1735 1740
His Lys Leu Met Ala Arg Cys Phe Leu Lys Leu Gly Glu Trp Gln
1745 1750 1755
Leu Asn Leu Gln Gly Ile Asn Glu Ser Thr Ile Pro Lys Val Leu
1760 1765 1770
Gln Tyr Tyr Ser Ala Ala Thr Glu His Asp Arg Ser Trp Tyr Lys
1775 1780 1785
Ala Trp His Ala Trp Ala Val Met Asn Phe Glu Ala Val Leu His
1790 1795 1800
Tyr Lys His Gln Asn Gln Ala Arg Asp Glu Lys Lys Lys Leu Arg
1805 1810 1815
His Ala Ser Gly Ala Asn Ile Thr Asn Ala Thr Thr Ala Ala Thr
1820 1825 1830
Thr Ala Ala Thr Ala Thr Thr Thr Ala Ser Thr Glu Gly Ser Asn
1835 1840 1845
Ser Glu Ser Glu Ala Glu Ser Thr Glu Asn Ser Pro Thr Pro Ser
1850 1855 1860
Pro Leu Gln Lys Lys Val Thr Glu Asp Leu Ser Lys Thr Leu Leu
1865 1870 1875
Met Tyr Thr Val Pro Ala Val Gln Gly Phe Phe Arg Ser Ile Ser
1880 1885 1890
Leu Ser Arg Gly Asn Asn Leu Gln Asp Thr Leu Arg Val Leu Thr
1895 1900 1905
Leu Trp Phe Asp Tyr Gly His Trp Pro Asp Val Asn Glu Ala Leu
1910 1915 1920
Val Glu Gly Val Lys Ala Ile Gln Ile Asp Thr Trp Leu Gln Val
1925 1930 1935
Ile Pro Gln Leu Ile Ala Arg Ile Asp Thr Pro Arg Pro Leu Val
1940 1945 1950
Gly Arg Leu Ile His Gln Leu Leu Thr Asp Ile Gly Arg Tyr His
1955 1960 1965
Pro Gln Ala Leu Ile Tyr Pro Leu Thr Val Ala Ser Lys Ser Thr
1970 1975 1980
Thr Thr Ala Arg His Asn Ala Ala Asn Lys Ile Leu Lys Asn Met
1985 1990 1995
Cys Glu His Ser Asn Thr Leu Val Gln Gln Ala Met Met Val Ser
2000 2005 2010
Glu Glu Leu Ile Arg Val Ala Ile Leu Trp His Glu Met Trp His
2015 2020 2025
Glu Gly Leu Glu Glu Ala Ser Arg Leu Tyr Phe Gly Glu Arg Asn
2030 2035 2040
Val Lys Gly Met Phe Glu Val Leu Glu Pro Leu His Ala Met Met
2045 2050 2055
Glu Arg Gly Pro Gln Thr Leu Lys Glu Thr Ser Phe Asn Gln Ala
2060 2065 2070
Tyr Gly Arg Asp Leu Met Glu Ala Gln Glu Trp Cys Arg Lys Tyr
2075 2080 2085
Met Lys Ser Gly Asn Val Lys Asp Leu Thr Gln Ala Trp Asp Leu
2090 2095 2100
Tyr Tyr His Val Phe Arg Arg Ile Ser Lys Gln Leu Pro Gln Leu
2105 2110 2115
Thr Ser Leu Glu Leu Gln Tyr Val Ser Pro Lys Leu Leu Met Cys
2120 2125 2130
Arg Asp Leu Glu Leu Ala Val Pro Gly Thr Tyr Asp Pro Asn Gln
2135 2140 2145
Pro Ile Ile Arg Ile Gln Ser Ile Ala Pro Ser Leu Gln Val Ile
2150 2155 2160
Thr Ser Lys Gln Arg Pro Arg Lys Leu Thr Leu Met Gly Ser Asn
2165 2170 2175
Gly His Glu Phe Val Phe Leu Leu Lys Gly His Glu Asp Leu Arg
2180 2185 2190
Gln Asp Glu Arg Val Met Gln Leu Phe Gly Leu Val Asn Thr Leu
2195 2200 2205
Leu Ala Asn Asp Pro Thr Ser Leu Arg Lys Asn Leu Ser Ile Gln
2210 2215 2220
Arg Tyr Ala Val Ile Pro Leu Ser Thr Asn Ser Gly Leu Ile Gly
2225 2230 2235
Trp Val Pro His Cys Asp Thr Leu His Ala Leu Ile Arg Asp Tyr
2240 2245 2250
Arg Glu Lys Lys Lys Ile Leu Leu Asn Ile Glu His Arg Ile Met
2255 2260 2265
Leu Arg Met Ala Pro Asp Tyr Asp His Leu Thr Leu Met Gln Lys
2270 2275 2280
Val Glu Val Phe Glu His Ala Val Asn Asn Thr Ala Gly Asp Asp
2285 2290 2295
Leu Ala Lys Leu Leu Trp Leu Lys Ser Pro Ser Ser Glu Val Trp
2300 2305 2310
Phe Asp Arg Arg Thr Asn Tyr Thr Arg Ser Leu Ala Val Met Ser
2315 2320 2325
Met Val Gly Tyr Ile Leu Gly Leu Gly Asp Arg His Pro Ser Asn
2330 2335 2340
Leu Met Leu Asp Arg Leu Ser Gly Lys Ile Leu His Ile Asp Phe
2345 2350 2355
Gly Asp Cys Phe Glu Val Ala Met Thr Arg Glu Lys Phe Pro Glu
2360 2365 2370
Lys Ile Pro Phe Arg Leu Thr Arg Met Leu Thr Asn Ala Met Glu
2375 2380 2385
Val Thr Gly Leu Asp Gly Asn Tyr Arg Ile Thr Cys His Thr Val
2390 2395 2400
Met Glu Val Leu Arg Glu His Lys Asp Ser Val Met Ala Val Leu
2405 2410 2415
Glu Ala Phe Val Tyr Asp Pro Leu Leu Asn Trp Arg Leu Met Asp
2420 2425 2430
Thr Asn Thr Lys Gly Asn Lys Arg Ser Arg Thr Arg Thr Asp Ser
2435 2440 2445
Tyr Ser Ala Gly Gln Ser Val Glu Ile Leu Asp Gly Val Glu Leu
2450 2455 2460
Gly Glu Pro Ala His Lys Lys Thr Gly Thr Thr Val Pro Glu Ser
2465 2470 2475
Ile His Ser Phe Ile Gly Asp Gly Leu Val Lys Pro Glu Ala Leu
2480 2485 2490
Asn Lys Lys Ala Ile Gln Ile Ile Asn Arg Val Arg Asp Lys Leu
2495 2500 2505
Thr Gly Arg Asp Phe Ser His Asp Asp Thr Leu Asp Val Pro Thr
2510 2515 2520
Gln Val Glu Leu Leu Ile Lys Gln Ala Thr Ser His Glu Asn Leu
2525 2530 2535
Cys Gln Cys Tyr Ile Gly Trp Cys Pro Phe Trp
2540 2545
<210> 2
<211> 8733
<212> ДНК
<213> Homo sapiens
<400> 2
gctcccggct tagaggacag cggggaaggc gggcggtggg gcagggggcc tgaagcggcg 60
gtaccggtgc tggcggcggc agctgaggcc ttggccgaag ccgcgcgaac ctcagggcaa 120
gatgcttgga accggacctg ccgccgccac caccgctgcc accacatcta gcaatgtgag 180
cgtcctgcag cagtttgcca gtggcctaaa gagccggaat gaggaaacca gggccaaagc 240
cgccaaggag ctccagcact atgtcaccat ggaactccga gagatgagtc aagaggagtc 300
tactcgcttc tatgaccaac tgaaccatca catttttgaa ttggtttcca gctcagatgc 360
caatgagagg aaaggtggca tcttggccat agctagcctc ataggagtgg aaggtgggaa 420
tgccacccga attggcagat ttgccaacta tcttcggaac ctcctcccct ccaatgaccc 480
agttgtcatg gaaatggcat ccaaggccat tggccgtctt gccatggcag gggacacttt 540
taccgctgag tacgtggaat ttgaggtgaa gcgagccctg gaatggctgg gtgctgaccg 600
caatgagggc cggagacatg cagctgtcct ggttctccgt gagctggcca tcagcgtccc 660
taccttcttc ttccagcaag tgcaaccctt ctttgacaac atttttgtgg ccgtgtggga 720
ccccaaacag gccatccgtg agggagctgt agccgccctt cgtgcctgtc tgattctcac 780
aacccagcgt gagccgaagg agatgcagaa gcctcagtgg tacaggcaca catttgaaga 840
agcagagaag ggatttgatg agaccttggc caaagagaag ggcatgaatc gggatgatcg 900
gatccatgga gccttgttga tccttaacga gctggtccga atcagcagca tggagggaga 960
gcgtctgaga gaagaaatgg aagaaatcac acagcagcag ctggtacacg acaagtactg 1020
caaagatctc atgggcttcg gaacaaaacc tcgtcacatt acccccttca ccagtttcca 1080
ggctgtacag ccccagcagt caaatgcctt ggtggggctg ctggggtaca gctctcacca 1140
aggcctcatg ggatttggga cctcccccag tccagctaag tccaccctgg tggagagccg 1200
gtgttgcaga gacttgatgg aggagaaatt tgatcaggtg tgccagtggg tgctgaaatg 1260
caggaatagc aagaactcgc tgatccaaat gacaatcctt aatttgttgc cccgcttggc 1320
tgcattccga ccttctgcct tcacagatac ccagtatctc caagatacca tgaaccatgt 1380
cctaagctgt gtcaagaagg agaaggaacg tacagcggcc ttccaagccc tggggctact 1440
ttctgtggct gtgaggtctg agtttaaggt ctatttgcct cgcgtgctgg acatcatccg 1500
agcggccctg cccccaaagg acttcgccca taagaggcag aaggcaatgc aggtggatgc 1560
cacagtcttc acttgcatca gcatgctggc tcgagcaatg gggccaggca tccagcagga 1620
tatcaaggag ctgctggagc ccatgctggc agtgggacta agccctgccc tcactgcagt 1680
gctctacgac ctgagccgtc agattccaca gctaaagaag gacattcaag atgggctact 1740
gaaaatgctg tccctggtcc ttatgcacaa accccttcgc cacccaggca tgcccaaggg 1800
cctggcccat cagctggcct ctcctggcct cacgaccctc cctgaggcca gcgatgtggg 1860
cagcatcact cttgccctcc gaacgcttgg cagctttgaa tttgaaggcc actctctgac 1920
ccaatttgtt cgccactgtg cggatcattt cctgaacagt gagcacaagg agatccgcat 1980
ggaggctgcc cgcacctgct cccgcctgct cacaccctcc atccacctca tcagtggcca 2040
tgctcatgtg gttagccaga ccgcagtgca agtggtggca gatgtgctta gcaaactgct 2100
cgtagttggg ataacagatc ctgaccctga cattcgctac tgtgtcttgg cgtccctgga 2160
cgagcgcttt gatgcacacc tggcccaggc ggagaacttg caggccttgt ttgtggctct 2220
gaatgaccag gtgtttgaga tccgggagct ggccatctgc actgtgggcc gactcagtag 2280
catgaaccct gcctttgtca tgcctttcct gcgcaagatg ctcatccaga ttttgacaga 2340
gttggagcac agtgggattg gaagaatcaa agagcagagt gcccgcatgc tggggcacct 2400
ggtctccaat gccccccgac tcatccgccc ctacatggag cctattctga aggcattaat 2460
tttgaaactg aaagatccag accctgatcc aaacccaggt gtgatcaata atgtcctggc 2520
aacaatagga gaattggcac aggttagtgg cctggaaatg aggaaatggg ttgatgaact 2580
ttttattatc atcatggaca tgctccagga ttcctctttg ttggccaaaa ggcaggtggc 2640
tctgtggacc ctgggacagt tggtggccag cactggctat gtagtagagc cctacaggaa 2700
gtaccctact ttgcttgagg tgctactgaa ttttctgaag actgagcaga accagggtac 2760
acgcagagag gccatccgtg tgttagggct tttaggggct ttggatcctt acaagcacaa 2820
agtgaacatt ggcatgatag accagtcccg ggatgcctct gctgtcagcc tgtcagaatc 2880
caagtcaagt caggattcct ctgactatag cactagtgaa atgctggtca acatgggaaa 2940
cttgcctctg gatgagttct acccagctgt gtccatggtg gccctgatgc ggatcttccg 3000
agaccagtca ctctctcatc atcacaccat ggttgtccag gccatcacct tcatcttcaa 3060
gtccctggga ctcaaatgtg tgcagttcct gccccaggtc atgcccacgt tccttaacgt 3120
cattcgagtc tgtgatgggg ccatccggga atttttgttc cagcagctgg gaatgttggt 3180
gtcctttgtg aagagccaca tcagacctta tatggatgaa atagtcaccc tcatgagaga 3240
attctgggtc atgaacacct caattcagag cacgatcatt cttctcattg agcaaattgt 3300
ggtagctctt gggggtgaat ttaagctcta cctgccccag ctgatcccac acatgctgcg 3360
tgtcttcatg catgacaaca gcccaggccg cattgtctct atcaagttac tggctgcaat 3420
ccagctgttt ggcgccaacc tggatgacta cctgcattta ctgctgcctc ctattgttaa 3480
gttgtttgat gcccctgaag ctccactgcc atctcgaaag gcagcgctag agactgtgga 3540
ccgcctgacg gagtccctgg atttcactga ctatgcctcc cggatcattc accctattgt 3600
tcgaacactg gaccagagcc cagaactgcg ctccacagcc atggacacgc tgtcttcact 3660
tgtttttcag ctggggaaga agtaccaaat tttcattcca atggtgaata aagttctggt 3720
gcgacaccga atcaatcatc agcgctatga tgtgctcatc tgcagaattg tcaagggata 3780
cacacttgct gatgaagagg aggatccttt gatttaccag catcggatgc ttaggagtgg 3840
ccaaggggat gcattggcta gtggaccagt ggaaacagga cccatgaaga aactgcacgt 3900
cagcaccatc aacctccaaa aggcctgggg cgctgccagg agggtctcca aagatgactg 3960
gctggaatgg ctgagacggc tgagcctgga gctgctgaag gactcatcat cgccctccct 4020
gcgctcctgc tgggccctgg cacaggccta caacccgatg gccagggatc tcttcaatgc 4080
tgcatttgtg tcctgctggt ctgaactgaa tgaagatcaa caggatgagc tcatcagaag 4140
catcgagttg gccctcacct cacaagacat cgctgaagtc acacagaccc tcttaaactt 4200
ggctgaattc atggaacaca gtgacaaggg ccccctgcca ctgagagatg acaatggcat 4260
tgttctgctg ggtgagagag ctgccaagtg ccgagcatat gccaaagcac tacactacaa 4320
agaactggag ttccagaaag gccccacccc tgccattcta gaatctctca tcagcattaa 4380
taataagcta cagcagccgg aggcagcggc cggagtgtta gaatatgcca tgaaacactt 4440
tggagagctg gagatccagg ctacctggta tgagaaactg cacgagtggg aggatgccct 4500
tgtggcctat gacaagaaaa tggacaccaa caaggacgac ccagagctga tgctgggccg 4560
catgcgctgc ctcgaggcct tgggggaatg gggtcaactc caccagcagt gctgtgaaaa 4620
gtggaccctg gttaatgatg agacccaagc caagatggcc cggatggctg ctgcagctgc 4680
atggggttta ggtcagtggg acagcatgga agaatacacc tgtatgatcc ctcgggacac 4740
ccatgatggg gcattttata gagctgtgct ggcactgcat caggacctct tctccttggc 4800
acaacagtgc attgacaagg ccagggacct gctggatgct gaattaactg cgatggcagg 4860
agagagttac agtcgggcat atggggccat ggtttcttgc cacatgctgt ccgagctgga 4920
ggaggttatc cagtacaaac ttgtccccga gcgacgagag atcatccgcc agatctggtg 4980
ggagagactg cagggctgcc agcgtatcgt agaggactgg cagaaaatcc ttatggtgcg 5040
gtcccttgtg gtcagccctc atgaagacat gagaacctgg ctcaagtatg caagcctgtg 5100
cggcaagagt ggcaggctgg ctcttgctca taaaacttta gtgttgctcc tgggagttga 5160
tccgtctcgg caacttgacc atcctctgcc aacagttcac cctcaggtga cctatgccta 5220
catgaaaaac atgtggaaga gtgcccgcaa gatcgatgcc ttccagcaca tgcagcattt 5280
tgtccagacc atgcagcaac aggcccagca tgccatcgct actgaggacc agcagcataa 5340
gcaggaactg cacaagctca tggcccgatg cttcctgaaa cttggagagt ggcagctgaa 5400
tctacagggc atcaatgaga gcacaatccc caaagtgctg cagtactaca gcgccgccac 5460
agagcacgac cgcagctggt acaaggcctg gcatgcgtgg gcagtgatga acttcgaagc 5520
tgtgctacac tacaaacatc agaaccaagc ccgcgatgag aagaagaaac tgcgtcatgc 5580
cagcggggcc aacatcacca acgccaccac tgccgccacc acggccgcca ctgccaccac 5640
cactgccagc accgagggca gcaacagtga gagcgaggcc gagagcaccg agaacagccc 5700
caccccatcg ccgctgcaga agaaggtcac tgaggatctg tccaaaaccc tcctgatgta 5760
cacggtgcct gccgtccagg gcttcttccg ttccatctcc ttgtcacgag gcaacaacct 5820
ccaggataca ctcagagttc tcaccttatg gtttgattat ggtcactggc cagatgtcaa 5880
tgaggcctta gtggaggggg tgaaagccat ccagattgat acctggctac aggttatacc 5940
tcagctcatt gcaagaattg atacgcccag acccttggtg ggacgtctca ttcaccagct 6000
tctcacagac attggtcggt accaccccca ggccctcatc tacccactga cagtggcttc 6060
taagtctacc acgacagccc ggcacaatgc agccaacaag attctgaaga acatgtgtga 6120
gcacagcaac accctggtcc agcaggccat gatggtgagc gaggagctga tccgagtggc 6180
catcctctgg catgagatgt ggcatgaagg cctggaagag gcatctcgtt tgtactttgg 6240
ggaaaggaac gtgaaaggca tgtttgaggt gctggagccc ttgcatgcta tgatggaacg 6300
gggcccccag actctgaagg aaacatcctt taatcaggcc tatggtcgag atttaatgga 6360
ggcccaagag tggtgcagga agtacatgaa atcagggaat gtcaaggacc tcacccaagc 6420
ctgggacctc tattatcatg tgttccgacg aatctcaaag cagctgcctc agctcacatc 6480
cttagagctg caatatgttt ccccaaaact tctgatgtgc cgggaccttg aattggctgt 6540
gccaggaaca tatgacccca accagccaat cattcgcatt cagtccatag caccgtcttt 6600
gcaagtcatc acatccaagc agaggccccg gaaattgaca cttatgggca gcaacggaca 6660
tgagtttgtt ttccttctaa aaggccatga agatctgcgc caggatgagc gtgtgatgca 6720
gctcttcggc ctggttaaca cccttctggc caatgaccca acatctcttc ggaaaaacct 6780
cagcatccag agatacgctg tcatcccttt atcgaccaac tcgggcctca ttggctgggt 6840
tccccactgt gacacactgc acgccctcat ccgggactac agggagaaga agaagatcct 6900
tctcaacatc gagcatcgca tcatgttgcg gatggctccg gactatgacc acttgactct 6960
gatgcagaag gtggaggtgt ttgagcatgc cgtcaataat acagctgggg acgacctggc 7020
caagctgctg tggctgaaaa gccccagctc cgaggtgtgg tttgaccgaa gaaccaatta 7080
tacccgttct ttagcggtca tgtcaatggt tgggtatatt ttaggcctgg gagatagaca 7140
cccatccaac ctgatgctgg accgtctgag tgggaagatc ctgcacattg actttgggga 7200
ctgctttgag gttgctatga cccgagagaa gtttccagag aagattccat ttagactaac 7260
aagaatgttg accaatgcta tggaggttac aggcctggat ggcaactaca gaatcacatg 7320
ccacacagtg atggaggtgc tgcgagagca caaggacagt gtcatggccg tgctggaagc 7380
ctttgtctat gaccccttgc tgaactggag gctgatggac acaaatacca aaggcaacaa 7440
gcgatcccga acgaggacgg attcctactc tgctggccag tcagtcgaaa ttttggacgg 7500
tgtggaactt ggagagccag cccataagaa aacggggacc acagtgccag aatctattca 7560
ttctttcatt ggagacggtt tggtgaaacc agaggcccta aataagaaag ctatccagat 7620
tattaacagg gttcgagata agctcactgg tcgggacttc tctcatgatg acactttgga 7680
tgttccaacg caagttgagc tgctcatcaa acaagcgaca tcccatgaaa acctctgcca 7740
gtgctatatt ggctggtgcc ctttctggta actggaggcc cagatgtgcc catcacgttt 7800
tttctgaggc ttttgtactt tagtaaatgc ttccactaaa ctgaaaccat ggtgagaaag 7860
tttgactttg ttaaatattt tgaaatgtaa atgaaaagaa ctactgtata ttaaaagttg 7920
gtttgaacca actttctagc tgctgttgaa gaatatattg tcagaaacac aaggcttgat 7980
ttggttccca ggacagtgaa acatagtaat accacgtaaa tcaagccatt cattttgggg 8040
aacagaagat ccataacttt agaaatacgg gttttgactt aactcacaag agaactcatc 8100
ataagtactt gctgatggaa gaatgaccta gttgctcctc tcaacatggg tacagcaaac 8160
tcagcacagc caagaagcct caggtcgtgg agaacatgga ttaggatcct agactgtaaa 8220
gacacagaag atgctgacct cacccctgcc acctatccca agacctcact ggtctgtgga 8280
cagcagcaga aatgtttgca agataggcca aaatgagtac aaaaggtctg tcttccatca 8340
gacccagtga tgctgcgact cacacgcttc aattcaagac ctgaccgcta gtagggaggt 8400
ttattcagat cgctggcagc ctcggctgag cagatgcaca gaggggatca ctgtgcagtg 8460
ggaccaccct cactggcctt ctgcagcagg gttctgggat gttttcagtg gtcaaaatac 8520
tctgtttaga gcaagggctc agaaaacaga aatactgtca tggaggtgct gaacacaggg 8580
aaggtctggt acatattgga aattatgagc agaacaaata ctcaactaaa tgcacaaagt 8640
ataaagtgta gccatgtcta gacaccatgt tgtatcagaa taatttttgt gccaataaat 8700
gacatcagaa ttttaaacat atgtaaaaaa aaa 8733
<210> 3
<211> 108
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe
1 5 10 15
Pro Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu
20 25 30
Asp Gly Lys Lys Phe Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys
35 40 45
Phe Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val
50 55 60
Ala Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp
65 70 75 80
Tyr Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala
85 90 95
Thr Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Leu Glu
100 105
<210> 4
<211> 118
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ser Gly Gly Ser Ser Cys Ser Gln Thr Pro Ser Arg Ala Ile Pro
1 5 10 15
Ala Thr Arg Arg Val Val Leu Gly Asp Gly Val Gln Leu Pro Pro Gly
20 25 30
Asp Tyr Ser Thr Thr Pro Gly Gly Thr Leu Phe Ser Thr Thr Pro Gly
35 40 45
Gly Thr Arg Ile Ile Tyr Asp Arg Lys Phe Leu Met Glu Cys Arg Asn
50 55 60
Ser Pro Val Thr Lys Thr Pro Pro Arg Asp Leu Pro Thr Ile Pro Gly
65 70 75 80
Val Thr Ser Pro Ser Ser Asp Glu Pro Pro Met Glu Ala Ser Gln Ser
85 90 95
His Leu Arg Asn Ser Pro Glu Asp Lys Arg Ala Gly Gly Glu Glu Ser
100 105 110
Gln Phe Glu Met Asp Ile
115
<210> 5
<211> 480
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Ser Asp Val Ala Ile Val Lys Glu Gly Trp Leu His Lys Arg Gly
1 5 10 15
Glu Tyr Ile Lys Thr Trp Arg Pro Arg Tyr Phe Leu Leu Lys Asn Asp
20 25 30
Gly Thr Phe Ile Gly Tyr Lys Glu Arg Pro Gln Asp Val Asp Gln Arg
35 40 45
Glu Ala Pro Leu Asn Asn Phe Ser Val Ala Gln Cys Gln Leu Met Lys
50 55 60
Thr Glu Arg Pro Arg Pro Asn Thr Phe Ile Ile Arg Cys Leu Gln Trp
65 70 75 80
Thr Thr Val Ile Glu Arg Thr Phe His Val Glu Thr Pro Glu Glu Arg
85 90 95
Glu Glu Trp Thr Thr Ala Ile Gln Thr Val Ala Asp Gly Leu Lys Lys
100 105 110
Gln Glu Glu Glu Glu Met Asp Phe Arg Ser Gly Ser Pro Ser Asp Asn
115 120 125
Ser Gly Ala Glu Glu Met Glu Val Ser Leu Ala Lys Pro Lys His Arg
130 135 140
Val Thr Met Asn Glu Phe Glu Tyr Leu Lys Leu Leu Gly Lys Gly Thr
145 150 155 160
Phe Gly Lys Val Ile Leu Val Lys Glu Lys Ala Thr Gly Arg Tyr Tyr
165 170 175
Ala Met Lys Ile Leu Lys Lys Glu Val Ile Val Ala Lys Asp Glu Val
180 185 190
Ala His Thr Leu Thr Glu Asn Arg Val Leu Gln Asn Ser Arg His Pro
195 200 205
Phe Leu Thr Ala Leu Lys Tyr Ser Phe Gln Thr His Asp Arg Leu Cys
210 215 220
Phe Val Met Glu Tyr Ala Asn Gly Gly Glu Leu Phe Phe His Leu Ser
225 230 235 240
Arg Glu Arg Val Phe Ser Glu Asp Arg Ala Arg Phe Tyr Gly Ala Glu
245 250 255
Ile Val Ser Ala Leu Asp Tyr Leu His Ser Glu Lys Asn Val Val Tyr
260 265 270
Arg Asp Leu Lys Leu Glu Asn Leu Met Leu Asp Lys Asp Gly His Ile
275 280 285
Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Cys Lys Glu Gly Ile Lys Asp Gly Ala
290 295 300
Thr Met Lys Thr Phe Cys Gly Thr Pro Glu Tyr Leu Ala Pro Glu Val
305 310 315 320
Leu Glu Asp Asn Asp Tyr Gly Arg Ala Val Asp Trp Trp Gly Leu Gly
325 330 335
Val Val Met Tyr Glu Met Met Cys Gly Arg Leu Pro Phe Tyr Asn Gln
340 345 350
Asp His Glu Lys Leu Phe Glu Leu Ile Leu Met Glu Glu Ile Arg Phe
355 360 365
Pro Arg Thr Leu Gly Pro Glu Ala Lys Ser Leu Leu Ser Gly Leu Leu
370 375 380
Lys Lys Asp Pro Lys Gln Arg Leu Gly Gly Gly Ser Glu Asp Ala Lys
385 390 395 400
Glu Ile Met Gln His Arg Phe Phe Ala Gly Ile Val Trp Gln His Val
405 410 415
Tyr Glu Lys Lys Leu Ser Pro Pro Phe Lys Pro Gln Val Thr Ser Glu
420 425 430
Thr Asp Thr Arg Tyr Phe Asp Glu Glu Phe Thr Ala Gln Met Ile Thr
435 440 445
Ile Thr Pro Pro Asp Gln Asp Asp Ser Met Glu Cys Val Asp Ser Glu
450 455 460
Arg Arg Pro His Phe Pro Gln Phe Ser Tyr Ser Ala Ser Gly Thr Ala
465 470 475 480
<---
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| С40-, С28- И С-32-СВЯЗАННЫЕ АНАЛОГИ РАПАМИЦИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ MTOR | 2019 |
|
RU2805211C2 |
| C26-СВЯЗАННЫЕ АНАЛОГИ РАПАМИЦИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR | 2019 |
|
RU2826559C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2768827C2 |
| ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ | 2009 |
|
RU2539568C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ | 2009 |
|
RU2545023C9 |
| ХИРАЛЬНЫЕ ДИАРИЛЬНЫЕ МАКРОЦИКЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ | 2016 |
|
RU2732405C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНУКЛЕОЗИДА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ АГЕНТОВ | 2017 |
|
RU2712944C1 |
| ПИРИМИДИНЫ, ИХ ВАРИАНТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2761439C2 |
| ЗАМЕЩЕННОЕ АРОМАТИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ С КОНДЕНСИРОВАННЫМ КОЛЬЦОМ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ГЕРБИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2021 |
|
RU2828176C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ | 2006 |
|
RU2443688C2 |
Группа изобретений относится к области органической химии и включает производные рапамицина формул (I-X), (I), индивидуальные соединения, указанные в формуле изобретения, фармацевтическую композицию на их основе, способ лечения и применение. В формулах (I-X), (I) значения радикалов являются такими, как указано в формуле изобретения. Технический результат - производные рапамицина, обладающие ингибирующей активностью в отношении mTOR. 7 н. и 33 з.п. ф-лы, 48 табл., 201 пр.
1. Соединение, представленное Формулой I-X
(I-X),
или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер,
где R16 выбран из -OR3, -SR3, -NR3C(O)OR3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, включающего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где арил замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C1-C10)алкокси;
R26 выбран из =N-R1 и =O;
R28 выбран из -OR3;
R32 выбран из =N-R1, =O, -OR3 и =N-OR3;
R40 выбран из R1, -OR3 и -SR3;
причем указанное соединение содержит один R1;
R1 представляет собой -A-L1-B; и
где A отсутствует или выбран из
-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-,
-OC(O)NR3(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n- и
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
причем арилен, гетероарилен и гетероциклилен необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-C10алкила и гидрокси(С1-С10)алкила;
L1 выбран из
,
,
,
,
,
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
;
где связь с переменным положением в триазоле находится в 4-положении;
B выбран из
, 
,
, 
, 
и 
;
B1 выбран из 
NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-(С6-С10)арилен-C(O) -,
где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены (С1-С10)алкилом, галоген(С1-С10)алкилом или галогеном;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил, причем алкил является незамещенным или замещен группой (C6-C10)арил;
каждый R4 независимо представляет собой H, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, (C1-C6)алкилом или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый n независимо представляет собой число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой число от нуля до 30; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4;
при условии, что если R40 представляет собой R1, где R1 представляет собой -A-L1-B, L1 представляет собой 
, B представляет собой и B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-, то A не представляет собой -O(CH2)2-O(CH2)-.
2. Соединение, представленное Формулой (I)
(I),
или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер,
где R16 выбран из-OR3, -SR3, -NR3C(O)OR3, (C6-C10)арила и 5-7-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где арил замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C1-C10)алкокси;
R26 выбран из =N-R1 и =O;
R28 выбран из -OR3;
R32 выбран из =N-R1, =O, -OR3 и =N-OR3;
R40 выбран из R1, -OR3 и -SR3;
причем указанное соединение содержит один R1;
R1 представляет собой -A-L1-B; и
где А отсутствует или выбран из
-O(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-,
-OC(O)NR3(C(R3)2)n-,
-NHSO2NH(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-,
-O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-,
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n- и
-гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-,
где гетероарилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; гетероциклилен является 5-12-членным и содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S;
при этом арилен, гетероарилен и гетероциклилен являются необязательно замещенными одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1-С10)алкила и гидрокси(С1-С10)алкила;
L1 выбран из
,
,
;
где связь с переменным положением в триазоле находится в 4-положении;
B выбран из
, , , и ;
B1 выбран из NR3-(C(R3)2)n-, NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-(C(R3)2)n-, (C6-C10)арилен-, NR3-(C(R3)2)n-гетероарилен-гетероциклилен-(C6-C10)арилен-,
, , . , 
и ,
где связь с левой стороны B1, как показано, связана с L1; и при этом гетероарил, гетероциклил и арилен необязательно замещены (С1-С10)алкилом, галоген(С1-С10)алкилом или галогеном;
каждый R3 независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил;
каждый R4 независимо представляет собой H, галоген, 5-12-членный гетероарил, 5-12-членный гетероциклил, (C6-C10)арил, причем гетероарил, гетероциклил и арил необязательно замещены -N(R3)2, -OR3, (C1-C6)алкилом или -C(O)NR3-гетероарилом;
каждый Q независимо представляет собой C(R3)2 или O;
каждый Y независимо представляет собой C(R3)2 или связь;
каждый Z независимо представляет собой H или отсутствует;
каждый n независимо представляет собой число от одного до 12;
каждый o независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый p независимо представляет собой число от нуля до 12;
каждый q независимо представляет собой число от нуля до 10; и
каждый r независимо равен 1, 2, 3 или 4;
при условии, что если R40 представляет собой R1, где R1 представляет собой -A-L1-B, L1 представляет собой , B представляет собой и B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-, то A не представляет собой -O(CH2)2-O(CH2)-.
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, представленное Формулой (Ia-X)
(Ia-X),
или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, где R16 представляет собой -OR3.
4. Соединение по любому из пп. 1 или 2, представленное Формулой (Ib-X)
(Ib-X),
или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, где R26 представляет собой =N-R1.
5. Соединение по любому из пп. 1 или 2, представленное Формулой (Ic-X)
(Ic-X),
или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, где R28 представляет собой -OH.
6. Соединение по любому из пп. 1 или 2, представленное Формулой (Id-X)
(Id-X),
или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, где R32 представляет собой =N-R1.
7. Соединение по любому из пп. 1 или 2, представленное Формулой (Ie-X)
(Ie-X),
или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, где R40 представляет собой R1.
8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что A представляет собой -O(C(R3)2)n-.
9. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что A представляет собой -O(C(R3)2)n-[O(C(R3)2)n]o-O(C(R3)2)p-.
10. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что A представляет собой -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-.
11. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что A представляет собой -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-, -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n- или -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-.
12. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что A представляет собой -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-, -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n- или -O(C(R3)2)n-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-SO2(C(R3)2)n-.
13. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что A представляет собой гетероарилен-(С6-С10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-(C(R3)2)n-.
14. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что A представляет собой -гетероарилен-(C6-C10)арилен-гетероарилен-гетероциклилен-C(O)(C(R3)2)n-.
15. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
16. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
17. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
18. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
19. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
20. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
21. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
22. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
23. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
24. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
25. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
26. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что L1 представляет собой
.
27. Соединение по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что B представляет собой
.
28. Соединение по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что B представляет собой
.
29. Соединение по любому из пп. 1-28 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что B1 представляет собой NR3-(C(R3)2)n-.
30. Соединение по любому из пп. 1-28 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что B1 представляет собой
.
31. Соединение по любому из пп. 1-30 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что R4 представляет собой 5-12-членный гетероарил, где гетероарил необязательно замещен -N(R3)2, -OR3, (C1-C6)алкилом или -C(O)NR3-гетероарилом.
32. Соединение по любому из пп. 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер, отличающееся тем, что R4 представляет собой 5-12-членный гетероарил, необязательно замещенный группой -NH2.
33. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Пример 5 
Пример 6
Пример 7
Пример 8
Пример 9
Пример 10
Пример 11
Пример 12
Пример 13
Пример 14
Пример 15
Пример 16
Пример 17
Пример 18
Пример 19
Пример 20
Пример 21
Пример 22
Пример 23
Пример 24
Пример 25
Пример 26
Пример 27
Пример 28
Пример 29
Пример 30
Пример 31
Пример 32
Пример 33
Пример 34
Пример 35
Пример 36
Пример 37
Пример 38
Пример 39
Пример 40
Пример 41
Пример 42
Пример 43
Пример 44
Пример 45
Пример 46
Пример 47
Пример 48
Пример 49
Пример 50
Пример 51
Пример 52
Пример 53
Пример 54
Пример 55
Пример 56
Пример 57
Пример 58
Пример 59
Пример 60
Пример 61
Пример 62
Пример 63
Пример 64
Пример 65
Пример 66
Пример 67
Пример 68
Пример 69
Пример 70
Пример 71
Пример 72
Пример 73
Пример 74
Пример 75
Пример 76
Пример 77
Пример 78
Пример 79
Пример 80
Пример 81
Пример 82
Пример 83
Пример 84
Пример 85
Пример 86
Пример 87
Пример 88
Пример 89
Пример 90
Пример 91
Пример 92
Пример 93
Пример 94
Пример 95
Пример 96
Пример 97
Пример 98
Пример 99
Пример 100
Пример 101
Пример 102
Пример 103
Пример 104
Пример 105
Пример 106
Пример 107
Пример 108
Пример 109
Пример 110
Пример 111
Пример 112
Пример 113
Пример 114
Пример 115
Пример 116
Пример 117
Пример 118
Пример 119
Пример 120
Пример 121
Пример 122
Пример 123
Пример 124
Пример 125
Пример 126
Пример 127
Пример 128
Пример 129
Пример 130
Пример 131
Пример 132
Пример 133
Пример 134
Пример 135
Пример 136
Пример 137
Пример 138
Пример 139
Пример 140
Пример 141
Пример 142
Пример 143
Пример 144
Пример 145
Пример 146
Пример 147
Пример 148
Пример 149
Пример 150
Пример 151
Пример 152
Пример 153
Пример 154
Пример 155
Пример 156
Пример 157
Пример 158
Пример 159
Пример 160
Пример 161
Пример 162
Пример 163
Пример 164
Пример 165
Пример 166
Пример 167
Пример 168
Пример 169
Пример 170
Пример 171
Пример 172
Пример 173
Пример 174
Пример 175
Пример 176
Пример 177
Пример 178
Пример 179
Пример 180
Пример 181
Пример 182
Пример 183
Пример 184
Пример 185
Пример 186
Пример 187
Пример 188
Пример 189
Пример 190
Пример 191
Пример 192
Пример 193
Пример 194
Пример 195
Пример 196
Пример 197
Пример 198
Пример 199
Пример 200
Пример 201
Пример 202
или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер.
34. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Пример 98
Пример 99
Пример 100
Пример 101
Пример 102
Пример 103
Пример 104
Пример 105
Пример 106
Пример 107
Пример 108
или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер.
35. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении mTOR, содержащая соединение по любому из пп. 1-34 или его фармацевтически приемлемую соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества.
36. Способ лечения заболевания, опосредованного mTOR, включающий введение субъекту, страдающему или предрасположенному к развитию заболевания, одного или более соединений по любому из пп. 1-34 или его фармацевтически приемлемой соли, оксепанового изомера, стереоизомера или таутомера, где заболевание представляет собой рак или заболевание, опосредованное иммунной системой.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что рак выбран из опухолей головного мозга и нейрососудистых опухолей, рака головы и шеи, рака молочной железы, рака легких, мезотелиомы, лимфоидного рака, рака желудка, рака почек, почечной карциномы, рака печени, рака яичников, эндометриоза яичников, рака яичек, желудочно-кишечного рака, рака предстательной железы, глиобластомы, рака кожи, меланомы, неврологических раковых заболеваний, рака селезенки, рака поджелудочной железы, пролиферативных нарушений крови, лимфомы, лейкоза, эндометриального рака, рака шейки матки, рака вульвы, рака предстательной железы, пенильного рака, рака костей, рака мышц, рака мягких тканей, кишечного или ректального рака, анального рака, рака мочевого пузыря, рака желчных протоков, глазного рака, желудочно-кишечных стромальных опухолей и нейроэндокринных опухолей.
38. Способ по п. 36, отличающийся тем, что заболевание, опосредованное иммунной системой, выбрано из резистентности, обусловленной трансплантацией сердца, почек, печени, мозгового слоя, кожи, роговицы, легких, поджелудочной железы, тонкой кишки, конечности, мышцы, нервов, двенадцатиперстной кишки, тонкого кишечника или островковых клеток поджелудочной железы; из заболеваний «трансплантат против хозяина», вызванных трансплантацией мозгового слоя; ревматоидного артрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, миастении гравис, диабета I типа, увеита, аллергического энцефаломиелита и гломерулонефрита.
39. Соединение по любому из пп. 1-34 или его фармацевтически приемлемая соль, оксепановый изомер, стереоизомер или таутомер для применения при лечении заболевания или патологического состояния, опосредованного mTOR.
40. Применение соединения по любому из пп. 1-34 или его фармацевтически приемлемой соли, оксепанового изомера, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредованного mTOR, выбранного из рака, заболевания, опосредованного иммунной системой, и возрастного заболевания.
| Rodrik-Outmezguine V.S | |||
| et al., Overcoming mTOR resistance mutations with a new-generation mTOR inhibitor | |||
| Nature, 2016, vol | |||
| Ножной переключатель для перемены направления вращения электродвигателя | 1921 |
|
SU534A1 |
| Паровоз с приспособлением для автоматического регулирования подвода и распределения топлива в его топке | 1919 |
|
SU272A1 |
| WO 2016040806 A1, 17.03.2016 | |||
| Xie L | |||
| et al., Synthesis of Rapamycin Derivatives Containing the Triazole Moiety Used as Potential mTOR-Targeted Anticancer Agents: Rapamycin Derivatives as Potential | |||
