4-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-2-[2-(4-МЕТИЛБЕНЗОИЛ)ГИДРАЗОНО]-4-ОКСО-N-[4-(N-ТИАЗОЛ-2-ИЛ)СУЛЬФАМОИЛ)ФЕНИЛ]БУТАНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2024 года по МПК C07D277/42 A61K31/426 A61P29/02 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-гидразоно-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-okco-N-[4-(N-тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил]бутанамиду формулы:

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2 501 795 С1 Рос. Федерация. № 2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду 2-гидрзоно-4-арил-4-оксобутановых кислот веществ с выраженной анальгетической активностью.

Поставленная задача достигается получением 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-оксо-N[4-(N-тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил]бутанамида, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием N'-(5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)бензогидразида с 4-амино-N-(тиазол-2-ил)бензенсульфонамидом. Реакция протекает в толуоле при перемешивании и температуре 90°С в течение 1 часа, с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1: к 366 мг (0,001 моль) N'-(5-(3,4-диметоксифенил)-4-метил-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)бензогидразида добавили 5 мл безводного толуола, 255 мг (0,001 моль) 4-амино-N-(тиазол-2-ил)бензенсульфонамида и перемешивали в течение 1 ч при 90°С. Раствор охлаждали до 0°С, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Выход 472 мг (76%), белые кристаллы, т.пл. 259-260°С (диоксан). ИК спектр, v, см^-1: 3308, 3252, 3126, 1669, 1585, 1302, 1145. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.39 с (3Н, СН₃), 3.86 с (3Н, СН₃О), 3.88 с (3Н, СН₃О), 4.66 с (2Н, СН₂), 7.44 м (11H_apом+2H, тиазол-2-ил), 10.40 уш. с (1J, NH), 11.40 уш. с (1H, NH), 12.60 уш. с (1H, NH). Найдено, %: С 56.01; Н 4.35; N 11.29. C₂₉H₂₇N₅O₇S₂. Вычислено, %: С 56.03; Н 4.38; N 11.27.

Полученное соединение 1 представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с Ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения - Ортофен, используемый в медицине. Таким образом, 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-оксо-N-[4-(N-тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил]бутанамид 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и значительно менее токсичен, чем применяемые в медицинской практике препараты, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-oкco-N-[4-(N-тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил]бутанамиду формулы 1, который обладает анальгетической активностью. Технический результат – получение соединения формулы 1, которое обладает анальгетической активностью. 2 табл., 2 пр.

4-(3,4-Диметоксифенил)-2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-оксо-N-[4-(N-тиазол-2-ил)сульфамоил)фенил]бутанамид формулы

обладающий анальгетической активностью.