СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/4409 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза.

В настоящее время проблема излечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ ТБ), когда определяется как минимум устойчивость к изониазиду и рифампицину одновременно, выходит на приоритетное место.

Известно, что при МЛУ ТБ рекомендуется назначение IV режима химиотерапии (Приказ МЗ РФ №109 от 21.03.2003). Но эффективность лечения данной категории больных продолжает оставаться низкой, доля пациентов с успешным исходом химиотерапии у больных с МЛУ ТБ, зарегистрированных в 2011 и 2012 г. составляет всего 37,1% и 39,1% соответственно (С.А. Стерликов, В.В. Тестов, И.А. Васильева, 2016), а показатель абациллирования данных больных в России в 2013 г. составил лишь 20,7%.

При IV режиме исключается использование высокоэффективного противотуберкулезного препарата (ПТП) изониазида, не учитываются его синергидный и потенцирующий эффект в комбинации с другими ПТП, степень устойчивости возбудителя к изониазиду и особенности его инактивации в организме больного.

Эффективность фармакологического воздействия во многом зависит от концентрации препарата в крови и длительности воздействия, поэтому она во многом определяется генетически контролируемой активностью ферментов, участвующих в метаболизме этого препарата. Каждая этническая популяция полиморфна и представлена фенотипами с быстрым и медленным метаболизмом лекарственного вещества. Полиморфизм ацетилирования выявлен при изучении ПТП изониазида: его выведение у пациентов с быстрым метаболизмом происходит более чем вдвое быстрее, чем у пациентов с медленным метаболизмом (Б.Ю. Белоусов, 1997; Deitz, А.С. et al., 2004; С.Б. Пашутин, 2005). В исследованиях, проведенных Гаврильевым С.С. и соавт., сделано заключение о том, что жители Якутии в большинстве случаев слабо инактивируют изониазид при различных методах введения, что способствует созданию в крови высокой бактериостатической концентрации препарата (С.С. Гаврильев, 2003).

Определение этнических категорий больных по отношению к метаболизму лекарств позволит модифицировать существующие и разрабатываемые препараты с учетом генетических особенностей каждой группы пациентов (С.Б. Пашутин, 2005).

Также существуют региональные особенности возбудителя туберкулеза, циркулирующего на той или иной территории. В Якутии МЛУ МБТ в 92,4% случаев характеризуется минимальной степенью устойчивости изониазида (1 мкг/мг) при минимальной и выраженной степени устойчивости рифампицина (40 и 80 мкг/мг), а частота выраженной степени устойчивости изониазида (10 мкг/мг) и рифампицина (80 мкг/мг) встречается лишь в 7,6% случаев (Винокурова М.К. и соавт., 2012).

Известны способы лечения туберкулеза легких с региональным лимфотропным введением противотуберкулезного препарата изониазида.

Лимфатическая система осуществляет барьерную и иммунную функции и активно вовлекается в патологический процесс. Одной из биологических особенностей микобактерии туберкулеза (МБТ) является ее лимфотропность. В работах В.Г. Штефко (1937), В.И. Пузик (1937), А.И. Струкова (1976) показана облигатная роль лимфогенных фаз в патогенезе туберкулезного процесса. На основании этих данных создание бактерицидных концентраций химиопрепаратов в лимфатической системе легких может быть одним из направлений повышения эффективности лечения туберкулеза легких. Эндолимфатическое введение лекарственных средств позволяет обеспечить более длительное сохранение высокой концентрации ПТП в пораженном органе, увеличивается их период полувыведения из лимфатической системы, т.е. формируется «депо», обеспечивающее поступление лекарственного вещества в кровеносное русло в пролонгированном режиме, что позволяет санировать лимфатический регион органов дыхания (М.Ф. Губкина, 1996; Казаков А.В., 2011; Цгоева Е.А., 2012).

При выборе средства для проведения региональной лимфотропной терапии (РЛТТ) используются препараты, обладающие лимфотропностью, способные в наибольшей степени проникать и обратимо связываться с клеточными структурами ткани лимфатической системы. Парентеральная форма изониазида обладает такими лимфотропными свойствами и удовлетворяет этим требованиям.

Известен «Способ лечения инфильтративного туберкулеза легких» (РФ №2338524 от 20.11.2008). На фоне проводимой комплексной противотуберкулезной терапии осуществляется лимфотропное введение смеси, состоящей из изониазида, в дозе 10 мг/кг массы тела, гепарина 2,5-5 тыс. ЕД и 0,25% раствора новокаина в объеме 5-7 мл. Смесь вводят подкожно последовательно по одной зоне в день в позадимечевидную, яремную, окологрудинную зоны, дополнительно включая в комбинацию зон введения межостистые промежутки 1-4 грудных позвонков. Затем зону введения подвергают электромагнитному облучению крайне высокой частоты с длиной волн 5,6 мм в течение 10 мин в непрерывном режиме 3-5 раз в неделю. Количество лимфотропных введений на курс лечения составляет 20-60 инъекций [Пеленева И.М., 2008].

Известен «Способ лечения туберкулеза легких у подростков» (РФ №94011501 от 10.02.1998). Осуществляется путем введения лекарственных препаратов в подкожную клетчатку, чередуя региональные зоны претрахеального, подмышечного пространств и пространства над мечевидным отростком в течение 1-3 мес. с использованием «гепаринового шприца». В модификации методики используется в качестве лимфостимулятора магнитно-лазерное воздействие на зону введения через 2-3 недели после начала химиотерапии, не более 15 процедур, с чередованием с оригинальной методикой. Используется аппарат лазерной и магнитно-лазерной терапии «Светоч-1», выходная мощность - 80 мВ, длина волны - 0,95 мкм, время - 60 с [Фирсова В.А., 1995].

Известен «Способ лечения больных инфильтративным туберкулезом легких» (РФ №2234320 от 20.08.2004). Способ осуществляется путем лимфотропного введения ПТП в ретроксенофондальную и яремную точки и отличается тем, что в комбинацию лимфотропных точек дополнительно вводят парастернальные точки с одной и/или с обеих сторон, в которые вводят смесь, состоящую из 10 мг/кг массы тела изониазида, 2,5-5 тыс ЕД гепарина, 2,0 мл 2,4% раствора эуфиллина 0,025%-го раствора новокаина, последовательно подкожно по 1 точке в день, 3-5 раз в неделю, курс 20-30 инъекций [Черкасов В.А., 2004].

Однако все вышеуказанные способы лечения больных с лимфотропным введением 10%-го раствора изониазида применялись при туберкулезе легких с сохраненной лекарственной чувствительностью к изониазиду и имеют свои достоинства и недостатки.

С целью повышения эффективности лечения больных с МЛУ ТБ нами предлагается разработанный способ использования изониазида в схеме лечения путем его регионального лимфотропного введения с учетом степени резистентности к изониазиду и особенностей его инактивации в организме.

Показаниями к применению изониазида в период интенсивной фазы химиотерапии при инфильтративном туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью являются:

1) определяемая методом абсолютных концентраций устойчивость к изониазиду в 1 мкг/мг;

2) слабый (свыше 16% выделенного активного изониазида в моче) тип инактиватора изониазида.

Метод РЛТТ изониазида применяется в интенсивной фазе IV режима химиотерапии туберкулеза легких с МЛУ МБТ.

Обследование больных проводилось по стандартным методам - физикальное обследование, клинико-лабораторные исследования, рентгено-томографические, бактериологические исследования мокроты с определением лекарственной чувствительности МБТ к ПТП методом абсолютных концентраций на плотной среде Левенштейна-Йенсена; исследование метаболизма изониазида методом Волленберга в модификации Л.И. Гребенника (1961).

При проведении исследования использовались лекарственные средства и стандартное оборудование процедурного кабинета, имеющие государственную регистрацию.

Метод заключался в том, что пациенту в период интенсивной фазы IV режима химиотерапии дополнительно вводился изониазид путем регионального лимфотропного введения. Раствор изониазида в суточной дозе 10 мг/кг вводится в подкожную клетчатку по следующим зонам на стороне поражения:

• подмышечного пространства - по краю ключичной части большой грудной мышцы;

• в области V межреберья, отступив на 1-1,5 см от края грудины;

• подключичной области в проекции соединения первого ребра с грудиной.

Зоны введения ежедневно чередуются с учетом распространенности специфического процесса. Также ежедневное чередование зон введения препятствует развитию уплотнений подкожной клетчатки на местах инъекций.

Инъекции проводятся 5 раз в неделю, курсом на 25 дней.

В первый шприц набирается 1,0 мл (5000 ME) гепарина и 4,0 мл 0,5% раствора новокаина, во второй - 10% раствор изониазида из расчета 10 мг/кг и 0,5% раствор новокаина до общего объема 10,0 мл. После обработки соответствующей зоны спиртовым раствором производится подкожная инъекция гепарина с последующим введением в ту же иглу раствора изониазида.

Введение препарата в подмышечную область производится в положении сидя. Пациент сидит на стуле, рука, на стороне которой будет вводиться лекарственный препарат, отведена за голову. Иглу нужно вводить горизонтально, параллельно к реберной поверхности, на 2/3 ее длины, отступая от дна подмышечной ямки на 4-5 см и от края большой грудной мышцы (musculus pectoralis major) на 1,5-2 см.

Введение препарата в область пятого межреберья производится в положении лежа на спине. После пальпации области пятого межреберья у края грудины, отступив от нее на 1-1,5 см, игла вводится подкожно, под острым углом, параллельно ребру, на половину ее длины.

При введении препарата в подключичную область пациент также находится в положении лежа на спине, повернув голову в противоположную от инъекции сторону. После пальпации области соединения первого ребра с рукояткой грудины, отступив на 1-1,5 см, игла вводится в подкожную клетчатку под острым углом, параллельно ребру, на половину ее длины. Лимфотропные инъекции проводятся в процедурном кабинете, с соблюдением санитарно-гигиенического режима. Процедуру проводит врач, владеющий техникой проведения данной методики.

В выходные дни и после окончания курса РЛТТ изониазид вводится внутримышечно в утреннее время (10.00) из расчета 10 мг/кг. Через три недели после окончания курса РЛТТ проводится рентгенологический контроль. По показаниям возможно назначение повторного курса РЛТТ.

Для обоснования разработанного способа проведено лечение 47 больных (основная группа) с впервые выявленным деструктивным инфильтративным туберкулезом легких с МЛУ МБТ, получивших 10% р-р изониазида методом РЛТТ. Для сравнения эффективности лечения 44 больным (контрольная группа) проведена химиотерапия по IV режиму без включения изониазида. Все больные ВИЧ-негативные.

В статистическом анализе для определения нормальности распределения использован критерий Шапиро-Уилкса, при ненормальном распределении изучаемых признаков в вариационных рядах при сравнении качественных показателей использован критерий Хи-квадрата Пирсона, для сравнения эффективности лечения в двух несвязанных группах использован точный критерий Фишера.

У всех больных методом абсолютных концентраций установлена низкая степень устойчивости к изониазиду - 1 мкг/мг и определена слабая степень инактивации изониазида.

В основной и контрольной группах наблюдения пациенты были сопоставимы по возрастно-половому составу (df=5, Pr χ²=7,235, p>0,05), протяженности туберкулезного процесса в легких (df=3, Pr χ²=0,313, p>0,05), размерам деструкции легочной ткани (df=1, Pr χ²=0,000, p>0,05) и спектру первичной МЛУ МБТ (df=3, Pr χ²=1,210, p>0,05).

Через 6 мес. химиотерапии прекращение бактериовыделения по данным посевов мокроты в основной группе наблюдения отмечалось у 41 (87,2%) больных. В контрольной группе за этот период прекращение бактериовыделения наблюдалось в 25 (56,8%) случаев. По данным рентгено-томографических исследований через 6 мес. лечения в основной группе закрытие полостей распада отмечалось у 29 (61,7%) пациентов, в контрольной группе за аналогичный период - у 17 (38,6%) больных. Таким образом, различия в основной и контрольных группах по критериям прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада статистически значимы при p<0,05.

Клинический пример

Больная А., 23 года, якутка, студентка, впервые выявлена по обращаемости, взята на учет по I А МБТ+ группе диспансерного учета, лечение начато в районе по I режиму химиотерапии с 23.09.2013. В ГБУ PC (Я) НПЦ «Фтизиатрия» на стационарное лечение поступила из районного ПТД 30.10.2013 с диагнозом: Инфильтративный туберкулез верхней доли левого легкого в фазе распада, МБТ+МЛУ (устойчивость к изониазиду (Н), рифампицину (R), стрептомицину (S), этамбутолу (E)).

Состояние при поступлении средней степени тяжести, предъявляла жалобы на общую слабость, потливость, кашель с вязкой слизисто-гнойной мокротой, ухудшение сна и аппетита. В мокроте при люминесцентной микроскопии мазка 3-кратно от 31.10-02.11.2013 выявлялись КУМ (3+), посев мокроты на МБТ положительный, 100 КОЕ. Устойчивость МБТ к ПТП от 25.09.2013 методом ВАСТЕС 960 MGIT - к HRSE, методом абсолютных концентраций - к S - 5 мкг/мг, R - 80 мкг/мг, Н - 1 мкг/мг, Е - 2 мкг/мл. Инактивация изониазида от 02.11.2013 - определен слабый тип (28,4%). На Rg-грамме органов грудной клетки от 02.11.2013 определяется слева в верхней доле участок неоднородной инфильтрации по типу перисциссурита, в толще инфильтрата определяются участки просветления размерами 2,5×1,8, 1,5×2,8 см.

Больной с 02.11.2013 назначен IV режим химиотерапии Z, Fq, Km, Cs, Pt и через 2 недели от начала лечения дополнительно начат курс регионального лимфотропного введения изониазида в суточной дозе - 5,0 с последующим фотофорезом, всего 25 сеансов. Через 2 мес. (15.01.14) от начала курса РЛТТ изониазида рентгенологически отмечается положительная динамика в виде частичного рассасывания инфильтрации в верхней доле левого легкого, уменьшения полостей распада в размерах. По люминесцентной микроскопии от 02-03.12.13 и 15-16.01.2014 в мокроте КУМ не обнаружены. С учетом положительной клинико-рентгенологической динамики назначен повторный курс РЛТТ изониазида с фотофорезом (19.01.14). Через 5 мес. интенсивной фазы химиотерапии и двух курсов РЛТТ изониазида с фотофорезом при рентгенологическом контроле органов грудной клетки от 17.03.14 г. отмечается значительное рассасывание инфильтрации и закрытие полости распада ограниченным фиброзом. Стойкое прекращение бактериовыделения методом посева установлено через 2 мес. (15-16.01.14; 10-11.02.2014; 17-18.03.14). По получению 180 доз интенсивной фазы химиотерапии больная переведена на фазу продолжения в условиях амбулаторного контролируемого лечения.

Таким образом, разработанный способ лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью путем дополнительного назначения в схему лечения регионального лимфотропного введения изониазида с учетом показаний к нему позволяет в 1,5 раза повысить эффективность лечения по прекращению бактериовыделения и закрытию полостей распада.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения инфильтративного туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью. Для этого назначают противотуберкулезные препараты, определяют степень лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к изониазиду и уровень инактивации изониазида в моче и при наличии низкой устойчивости микобактерий туберкулеза к изониазиду в 1 мкг/мл и инактивации препарата свыше 16% выделенного активного изониазида в моче больного дополнительно назначают изониазид региональным лимфотропным путем введения. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет преодоления низкой степени лекарственной устойчивости к препарату у лиц, относящихся к «слабым» инактиваторам, при прекращении бактериовыделения и закрытии полостей распада. 2 табл., 1 пр.

Способ лечения инфильтративного туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью путем назначения противотуберкулезных препаратов, отличающийся тем, что определяют степень лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к изониазиду и уровень инактивации изониазида в моче и при наличии низкой устойчивости микобактерий туберкулеза к изониазиду в 1 мкг/мл и инактивации препарата свыше 16% выделенного активного изониазида в моче больного дополнительно назначают изониазид региональным лимфотропным путем введения.