Способ количественного определения лекарственных средств Российский патент 2025 года по МПК G01N33/15 

Изобретение относится к фармацевтическому анализу, а именно к анализу материалов с помощью оптических средств, и может быть использовано для количественного определения лекарственных средств, а именно, амиодарона, натрия недокромила, динатрия кромогликата в субстанциях.

Цель изобретения состояла в разработке чувствительной методики количественного определения лекарственных средств в субстанциях. Сущность предлагаемого способа заключалась в растворении анализируемой пробы в спирте или очищенной воде, выдерживании до полного растворения при комнатной температуре и прибавлении тех же растворителей до метки, дальнейшей обработке приготовленных растворов исследуемых препаратов химическим реактивом в кислой среде и проведении фотоэлектроколориметрирования окрашенных растворов.

Ниже приводятся, известные из уровня техники, методики идентификации и количественного определения группы лекарственных средств.

Для обнаружения йода в амиодароне проводят окисление препарата перманганатом калия в кислой среде (серная кислота) до образования молекулярного йода. Последний титруют тиосульфатом натрия в присутствии крахмала [1].

Проведено восстановление амиодарона цинковой пылью в щелочном растворе, подкисление раствора и титрование полученных ионов йода стандартным раствором серебра нитрата в присутствии эозината натрия до малинового окрашивания [2, 3].

Была использована реакция на алифатический третичный азот в амиодароне и азот пиперидина в натрия недокромиле: препарат обрабатывают смесью сульфата кобальта (2+) и тиоцианата аммония. Выделяется осадок голубого цвета комплексной соли кобальта (2+), нерастворимый в воде, но легко извлекается хлороформом; органический слой окрашивается в синий цвет, который фотометрируют [4, 5].

Количественное определение амиодарона выполняют методом нейтрализации. Навеску растворяют в смеси этанола и 0,01 М раствора HCl и титруют с использованием потенциометра [4].

В амиодароне испытывают наличие ионов хлора (нейтрализацией молей соляной кислоты щелочами) [4].

Натриевые соли недокромила и кромоглициевой кислоты обнаруживают методом нейтрализации - титрованием кислотами в присутствии индикаторов [4]. Ионы натрия в натрия недокромиле, динатрия кромогликате устанавливают реакцией с цинкуранилацетатом в уксуснокислой среде -образуется желтый кристаллический осадок. При взаимодействии 4-аминопирина с метанольными растворами натрия недокромила, динатрия кромогликата образуется интенсивно желтое окрашивание [4].

Во всех исследуемых препаратах имеется ароматическая кетонная группа, которую определяют реакциями с гидроксиламином в щелочной среде и дальнейшей реакцией в кислой среде с ионами железа (3+) с образованием окрашенных оксаматов; с фенилгидразином гидрохлоридом с образования фенилгидразонов; с антроном в кислой среде (серная кислота); с изониазидом с образованием изоникотиноилгидразонов [2, 3, 4, 5].

Количественное определение натрия кромогликата выполняют методом неводного титрования в смеси пропиленгликоля - 2-пропанола - диоксана (25:5:30). Титрантом является 0,1 М раствор хлорной кислоты в диоксане. Конечную точку титрования устанавливают потенциометрически [4].

Количественно спектрофотометрический (СФ) метод выполняют в максимуме при 396 нм [4].

Спиртовую группу в динатрия кромогликате определяют обработкой полуторакратным избытком уксусного ангидрида в среде пиридина. Затем проводят титрование образовавшейся уксусной кислоты щелочью в пиридине [2, 3, 5].

Наиболее близким к предлагаемому является способ количественного определения амиодарона методом фотоколориметрии. Способ количественного определения амиодарона, основан на фотометрировании хлороформных экстрактов ионных ассоциатов амиодарона с метиловым оранжевым из ацетатного буферного раствора с рН 3 при длине волны 430 нм в кювете толщиной 0,5 см. Содержание амиодарона в пробе находят по градуировочному графику. Градуировочный график линеен в диапазоне концентраций амиодарона от 0,34 мг/см³ до 0,85 мг/см³ [6]. К недостаткам способа можно отнести невозможность определения лекарственных препаратов натрия недокромила, динатрия кромогликата.

Кроме того, приведенные выше методики идентификации и количественного определения исследуемых препаратов являются мало чувствительными и не специфическими.

Цель настоящего изобретения состоит в разработке чувствительной методики количественного определения исследуемых препаратов в субстанциях, обеспечивающей повышение доступности проведения анализа, точности определения, чувствительности, специфичности для данной группы химических веществ, отсутствие использования токсичных реактивов, а также простота выполнения.

Технический результат заключается в расширении номенклатуры способов количественного определения лекарственных средств, а именно, амиодарона, натрия недокромила, динатрия кромогликата путем разработки чувствительной методики их количественного определения в субстанциях методом колориметрии с относительной ошибкой не более ±0,48% в отсутствии использования токсичных реактивов.

Технический результат достигается тем, что в способе количественного определения лекарственных средств в субстанциях, включающем растворение анализируемой пробы при комнатной температуре и перемешивании в растворителе, обработку аликвоты химическим реактивом, фотометрирование полученных растворов, количественное определении целевого вещества по градуировочным графикам, согласно изобретению, навеску амиодарона, растворяют в 96 об. % этаноле при комнатной температуре, навеску натрия недокромила, динатрия кромогликата растворяют в дистиллированной воде при комнатной температуре, к аликвоте субстанций добавляют по меньшей мере трехкратный избыток по отношению к определяемому компоненту раствора п-анизидина в смеси 96 об. % этанола и соляной кислоты концентрированной, в объемном соотношении этанола и кислоты соляной концентрированной 17:3 соответственно, реакционную смесь выдерживают 5-6 минут до образования желтого окрашивания, затем выдерживают еще 3 минуты, фотоколориметрируют растворы при длине волны 364 нм относительно раствора сравнения - 0,1 М раствора соляной кислоты, определение содержания вещества в субстанции осуществляют по предварительно построенному калибровочному графику, при этом диапазоны допустимых концентраций находятся в пределах для субстанции амиодарона - от 0,100 до 0,500 мг/мл раствора; для субстанции натрия недокромила от 0,030 до 0,050 мг/мл раствора; для субстанции динатрия кромогликата от 0,020 до 0,060 мг/мл раствора.

Предлагаемый способ количественного определения лекарственных препаратов заключается во взаимодействии их с химическим реактивом в кислой среде [7]. В качестве химического реактива предлагается спиртовый раствор п-анизидина в концентрированной соляной кислоте.

Ниже приводятся методики приготовления спиртового раствора химического реактива - 0,5 масс. % спиртового раствора п-анизидина в концентрированной соляной кислоте, растворов исследуемых препаратов, методика их количественного определения.

Пример реализации способа.

Приготовление спиртового раствора химического реактива - 0,5 масс. % спиртового раствора п-анизидина

В конической колбе емкостью 200 мл растворяют 0,5 г п-анизидина в 100 мл смеси - 85 мл 96 об. % этилового спирта и 15 мл концентрированной соляной кислоты при комнатной температуре и перемешивании. Сохраняют полученный раствор в склянке из темного стекла в течение двух суток.

Приготовление растворов исследуемых препаратов и их количественное определение.

В мерные колбы емкостью 100,00 мл помещают точные навески порошка амиодарона около 0,2 г и растворяют сначала в 50 мл 96 об. % этилового спирта, выдерживают некоторое время до полного растворения при комнатной температуре, а затем доводят объемы колб до метки тем же этиловым спиртом.

В мерные колбы емкостью 50,00 мл помещают точные навески натрия недокромила около 0,01 г, натрия кромогликата около 0,02 г и растворяют сначала в 25 мл дистиллированной воды и затем после полного растворения веществ доводят объемы колб до метки той же дистиллированной водой.

В мерные колбы емкостью 20,00 мл вносят объемы 3,0 мл амиодарона; 4,0 мл раствора натрия недокромила; 2,0 мл натрия кромогликата; и прибавляют 5,4 мл 0,5 масс. %-ного спиртового раствора п-анизидина в концентированной соляной кислоте при комнатной температуре и перемешивании. Реакционную смесь выдерживают 5-6 мин. Появляется желтое окрашивание. Выдерживают еще 3 мин. Объемы растворов доводят до метки 0,1 М раствором соляной кислоты и измеряют оптическую плотность поглощения окрашенных растворов с помощью фотоэлектроколориметра КФК-2 при 364 нм, в кювете с поглощающим слоем 10,0 мм. Раствор сравнения - 0,1 М раствор соляной кислоты. Расчет содержания препаратов в пробах проводят по предварительно построенным калибровочным графикам или по уравнениям прямых, соответствующих прямолинейным участкам калибровочных графиков.

Построение калибровочных графиков исследуемых препаратов.

Приготовление растворов исследуемых препаратов и их количественное определение.

В мерные колбы емкостью 100,00 мл помещают точные навески порошков амиодарона около 0,2 г и растворяют сначала в 50 мл 96 об. % этилового спирта, выдерживают некоторое время до полного растворения при комнатной температуре, а затем доводят объемы колб до метки тем же этиловым спиртом.

В мерные колбы емкостью 50,00 мл для натрия недокромила и натрия кромогликата помещают точные навески натрия недокромила около 0,01 г, натрия кромогликата около 0,02 г и растворяют сначала в 25 мл воды и затем после полного растворения веществ доводят объемы колб до метки той же водой.

В мерные колбы емкостью 20,00 мл вносят объемы 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0 мл амиодарона; 3,0; 3,5; 4,0; 4,5; 5,0 мл раствора натрия недокромила; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0 мл натрия кромогликата; и прибавляют по меньшей мере трехкратный избыток 5 масс. %-ного спиртового раствора п-анизидина в концентированной соляной кислоте при комнатной температуре и перемешивании. Реакционную смесь выдерживают 5-6 мин. Появляется желтое окрашивание. Выдерживают еще 3 мин. Объемы растворов доводят до метки 0,1 М раствором соляной кислоты и измеряют оптическую плотность поглощения окрашенных растворов с помощью

фотоэлектроколориметра КФК-2 при 364 нм, в кювете с поглощающим слоем 10,0 мм. Раствор сравнения - 0,1 М раствор соляной кислоты.

Подчинения интенсивности поглощения окрашенных растворов закону Бугера-Ламберта-Бера находятся в пределах концентраций для субстанций амиодарона 0,100-0,500 мг/мл раствора; для субстанции натрия недокромила 0,030-0,050 мг/мл раствора; для субстанции натрия кромогликата 0,020-0,060 мг/мл раствора.

Результаты количественного определения амиодарона (около 0,2 г) в субстанции представлены на фиг.1, недокромила (около 0,01 г) в субстанции на фиг.2, кромогликата (около 0,02 г) в субстанции на фиг. 3.

В таблицах 1-3 (фиг. 1-3) представлены полученные данные с метрологическими характеристиками методик (где X - среднее значение определений, S - стандартное отклонение, Sx - стандартное отклонение средней величины, АХ - полуширина доверительного интервала величины, Е - относительная ошибка среднего результата).

Относительная ошибка количественного определения лекарственных препаратов не превышает ±0,48%. Разработанный способ количественного определения является доступным, специфичным для данной группы химических веществ, не требует использования токсичных реактивов, а также является простым в выполнении и дает воспроизводимые результаты.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Методы идентификации фармацевтических препаратов /Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Митченко Ф.А., Кириченко Л.А., Когет Т.А. - К: Здоров"я - 1978. - 240 с.

[2] Методы анализа лекарств /Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Митченко Ф.А., Кириченко Ф.А. - К.: Здоров"я. - 1984. - 224 с.

[3] Анализ фармацевтических препаратов и лекарственных форм / Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Митченко Ф.А., Кириченко Л.А., Когет Т.А. - К: Здоров"я, 1976.-248 с.

[4].Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Учеб.пособие. - М: МЕДпрессинформ. - 2007. С. 385-386, 451-453, 395.

[5] Анализ фармакопейных препаратов по функциональным группам / Мелентьева Г.А., Цуркан А.А., Гулимова Т.Е. - Рязань. - 1990. - 200 с.

[6] RU №2413937 от 10.03.2011.

[7] RU №2 776 961 от 29.07.2022.

Группа изобретений относится к фармацевтическому анализу. Раскрыты способы количественного определения лекарственных средств в субстанциях, в которых растворяют навески амиодарона, натрия недокромила, динатрия кромогликата, к аликвоте субстанции добавляют по меньшей мере трехкратный избыток по отношению к определяемому компоненту раствора п-анизидина в смеси 96 об. % этанола и соляной кислоты концентрированной, в объемном соотношении этанола и кислоты соляной концентрированной 17:3 соответственно, реакционную смесь выдерживают 5-6 мин до образования желтого окрашивания, затем выдерживают еще 3 мин, фотоколориметрируют растворы при длине волны 364 нм относительно раствора сравнения - 0,1 М раствора соляной кислоты, определение содержания вещества в субстанции осуществляют по предварительно построенному калибровочному графику. Группа изобретений обеспечивает чувствительную методику количественного определения с относительной ошибкой не более 0,48 % без использования токсичных реактивов. 2 н.п. ф-лы, 3 ил., 1 пр.

1. Способ количественного определения лекарственных средств в субстанциях, включающий растворение анализируемой пробы при комнатной температуре и перемешивании в растворителе, обработку аликвоты химическим реактивом, фотометрирование полученных растворов, количественное определении целевого вещества по градуировочным графикам, отличающийся тем, что навеску амиодарона растворяют в 96 об. % этаноле при комнатной температуре, к аликвоте субстанции добавляют по меньшей мере трехкратный избыток по отношению к определяемому компоненту раствора п-анизидина в смеси 96 об. % этанола и соляной кислоты концентрированной, в объемном соотношении этанола и кислоты соляной концентрированной 17:3 соответственно, реакционную смесь выдерживают 5-6 мин до образования желтого окрашивания, затем выдерживают еще 3 мин, фотоколориметрируют растворы при длине волны 364 нм относительно раствора сравнения - 0,1 М раствора соляной кислоты, определение содержания вещества в субстанции осуществляют по предварительно построенному калибровочному графику, при этом диапазон допустимых концентраций находится в пределах для субстанции амиодарона - от 0,100 до 0,500 мг/мл раствора.

2. Способ количественного определения лекарственных средств в субстанциях, включающий растворение анализируемой пробы при комнатной температуре и перемешивании в растворителе, обработку аликвоты химическим реактивом, фотометрирование полученных растворов, количественное определении целевого вещества по градуировочным графикам, отличающийся тем, что навеску натрия недокромила, динатрия кромогликата растворяют в дистиллированной воде при комнатной температуре, к аликвоте субстанций добавляют по меньшей мере трехкратный избыток по отношению к определяемому компоненту раствора п-анизидина в смеси 96 об. % этанола и соляной кислоты концентрированной, в объемном соотношении этанола и кислоты соляной концентрированной 17:3 соответственно, реакционную смесь выдерживают 5-6 мин до образования желтого окрашивания, затем выдерживают еще 3 мин, фотоколориметрируют растворы при длине волны 364 нм относительно раствора сравнения - 0,1 М раствора соляной кислоты, определение содержания вещества в субстанции осуществляют по предварительно построенному калибровочному графику, при этом диапазоны допустимых концентраций находятся в пределах для субстанции натрия недокромила от 0,030 до 0,050 мг/мл раствора; для субстанции динатрия кромогликата от 0,020 до 0,060 мг/мл раствора.