Способ изготовления биокерамики с использованием соединений кальция Российский патент 2025 года по МПК C04B35/117 A61L27/12 A61L27/40 

Изобретение относится к биосовместимым композитным материалам на основе керамики и может быть использовано при изготовлении имплантов для регенеративной и реконструктивной костной хирургии.

Известен способ получения пористого биокерамического волластонита, в котором порошок из геля, полученного из растворов, помещают в графитовую пресс-форму и подпрессовывают при давлении 20,7 МПа, далее полученную заготовку помещают в вакуумную камеру и подвергают искровому плазменному спеканию (ИПС) (см. патент РФ № 2743834, МПК С04В 35/22, A61L 27/12, С04В 35/624, С04В 38/06, дата публикации 26.02.2021 г.).

Керамика, полученная указанным способом, отличается бактериальной предрасположенностью, вследствие чего возрастает риск развития инфекционного процесса при применении данного материала в импланталогии.

В качестве ближайшего аналога (прототипа) принят способ получения композиционной керамики с биоактивными свойствами, включающий приготовление спекаемой смеси из оксида алюминия и материала на основе фосфата кальция (гидроксиапатита), формование изделия прессованием и спекание при температуре 900-1300 °С (см. патент US5306673, МПК С04В35/10, дата публикации 26.04.1994 г.).

Готовое спеченное изделие содержит от 10 до 25 об.% материала на основе фосфата кальция.

Технология, описанная в прототипе, отличается относительно высокой максимальной температурой спекания, обуславливающей повышенные энергозатраты.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является разработка технологии изготовления биокерамики с использованием соединений кальция.

Технический результат, проявляющийся при решении поставленной задачи, выражается в получении биокерамики, обладающей:

1. биосовместимыми и антибактериальными свойствами;

2. высокими физико-механическими характеристиками;

3. бимодальной мезо- и макропористой структурой.

Поставленная задача решается тем, что способ изготовления биокерамики с использованием соединений кальция, в котором смешивают порошок оксида алюминия с порошками оксида кальция и гидрофосфата кальция при соотношении в них Ca/P, равном 1,66, в планетарной мельнице в течение 30 минут со скоростью 600 об./мин, причем порошки оксида алюминия, оксида кальция и гидрофосфата кальция берут в соотношении, обеспечивающем образование биоактивной фазы в количестве 20 масс. % от общей массы образующегося композита, готовую спекаемую смесь помещают в графитовую пресс-форму и подпрессовывают при давлении 20,7 МПа, далее полученную заготовку помещают в вакуумную камеру и подвергают искровому плазменному спеканию, при котором давление прессования на образец составляет 50 МПа, скорость нагрева составляет 300 °С/мин при температуре до 650 °С и 90 °С/мин при температуре не менее 650 °С, образец выдерживают при температуре 1000 °С в течение 5 минут и охлаждают до температуры 20-25 °С.

Сопоставительный анализ признаков заявляемого изобретения с признаками прототипа и аналогов свидетельствует о соответствии заявляемого решения критерию «новизна».

При этом отдельные признаки формулы изобретения обеспечивают решение следующих функциональных задач.

Признаки «порошки оксида алюминия, оксида кальция и гидрофосфата кальция берут в соотношении, обеспечивающем образование биоактивной фазы в количестве 20 масс. % от общей массы образующегося композита» описывают компоненты спекаемой смеси и их соотношение между собой, причем выбор состава реакционной смеси (РС), состоящей из оксида кальция

и гидрофосфата кальция, основывался на возможности инициирования «in situ» взаимодействия компонентов с образованием фазы кристаллического гидроксиапатита в составе Аl₂О₃ непосредственно при его спекании в условиях ИПС по уравнению реакции:

Известно, что керамика, содержащая в своем составе резорбируемые фазы, может участвовать в процессе восстановления кости за счет активации остеосинтеза, что доказано в ряде работ на примере синтеза Аl₂О₃ (см. Nandha Kumar, P.; Ferreira, J.M.F.; Kannan, S. Phase Transition Mechanisms Involved in the Formation of Structurally Stable |3-Ca3(P04)2-a-A1₂0₃ Composites. J. Eur. Ceram. Soc. 2017, 37, 2953-2963; Bezzina, S.; Khoshaim, A.B. Effects of the Sintering Process on the Different Properties of Alumina/Hydroxyapatite Nanobiocomposites. Appl. Phys. A 2021, 127, 428, doi:10.1007/s00339-021-04557-y; Djouallah, S.; Belhouchet, H.; Kenzour, A.; Kherifi, D. Sintering Behavior of Fluorapatite-Based Composites Produced from Natural Phosphate and Alumina. Ceram. Int. 2021, 47, 3553-3564, doi: 10.1016/j .ceramint.2020.09.202).

Одной из таких биоактивных фаз является гидроксиапатит (ГАП) (см. Stevens, М.М. Biomaterials for Bone Tissue Engineering. Mater. Today 2008, 11, 18-25, doi:10.1016/S1369-7021(08)70086-5; Zhou, G.S.; Su, Z.Y.; Cai, Y.R.; Liu, Y.K.; Dai, L.C.; Tang, R.K.; Zhang, M. Different Effects of Nanophase and Conventional Hydroxyapatite Thin Films on Attachment, Proliferation and Osteogenic Differentiation of Bone Marrow Derived Mesenchymal Stem Cells. Biomed Mater Eng 2007, 17, 387-395; Cai, Y.; Liu, Y.; Yan, W.; Hu, Q.; Tao, J.; Zhang, M.; Shi, Z.; Tang, R. Role of Hydroxyapatite Nanoparticle Size in Bone Cell Proliferation. J. Mater. Chem. 2007, 17, 3780, doi:10.1039/b705129h).

Например, дисперсный керамический композит Аl₂О₃-ГАП, полученный гидротермальным синтезом (см. Vignesh Raj, S.; Rajkumar, M.; Meenakshi Sundaram, N.; Kandaswamy, A. Synthesis and Characterization of Hydroxy apatite/Alumina Ceramic Nanocomposites for Biomedical Applications.

Bull. Mater. Sci. 2018, 41, 93, doi: 10.1007/s 12034-018-1612-4), проявляет превосходную совместимость (80 %) с клетками, подобными остеобластам человека MG63.

Аналогично биокомпозиты Аl₂О₃-ГАП превосходно согласуются с натуральными ксеногенными трансплантатами, проявляя отличные биосовместимые свойства, доказанные при тестировании образцов в контакте с клеточными линиями L929 (см. Yelten, A.; Karal-Yilmaz, О.; Akguner, Z.P.; Bal-Ozturk, A.; Yilmaz, S. In-Vitro Bioactivity Investigation of Sol-Gel Derived Alumina-Bovine Hydroxyapatite (Bha) Composite Powders. Gazi Univ. J. Sci. 2020, 33, 690-700, doi:10.35378/gujs.541345).

Признаки «при искровом плазменном спекании скорость нагрева составляет 300 °С/мин при температуре до 650 °С и 90 °С/мин при температуре не менее 650 °С, а давление прессования на образец составляет 50 МПа» описывают оптимальные режимные характеристики искрового плазменного спекания, обеспечивающие протекание основных реакций при «ш situ» твердофазном взаимодействии реакционной смеси (СаО и СаНР04) в объеме спекаемого Аl₂О₃.

На фиг. 1 показан гранулометрический состав спекаемой смеси.

На фиг. 2 приведено РЭМ изображение спекаемой смеси.

На фиг. 3 приведена карта распределения элементов (ЭДС анализ) спекаемой смеси по поверхности.

На фиг. 4 приведены результаты термогравиметрического анализа (на воздухе) спекаемой смеси.

На фиг. 5 приведены дилатометрические зависимости кинетики консолидации спекаемой смеси.

На фиг. 6 приведены дифрактограммы образцов биокерамики, полученных при различных температурах ИПС.

На фиг. 7 приведены кривые низкотемпературной (77 К) адсорбции-десорбции азота, снятые для образцов биокерамики, полученных при различных температурах ИПС:

а-а* - при температуре 900 °С; б-б* - при температуре 1000 °С; в-в* - при температуре 1100 °С.

На фиг. 8 приведены РЭМ изображения образцов биокерамики, полученных при различных температурах ИПС: а-а* - при температуре 900 °С; б-б* - при температуре 1000 °С; в-в* - при температуре 1100 °С; г-г* - при температуре 1200 °С.

На фиг. 9 приведена карта распределения элементов (ЭДС анализ) по поверхности образцов биокерамики, полученных в результате ИПС при температуре 900 °С.

На фиг. 10 приведены графики зависимости прочности при сжатии и относительной плотности от температуры спекания для образцов биокерамики, полученных при различных температурах ИПС.

На фиг. 11 показана микротвердость образцов биокерамики (полученных при различных температурах ИПС), измеренная при нагрузке HV0,1 (980,7 mN).

На фиг. 12 изображена процедура имплантации образцов биокерамики в мягкие ткани лабораторного животного:

а - область имплантации;

б - имплантация образцов биокерамики;

в - выемка имплантированных образцов спустя 3 месяца.

На фиг. 13 изображены гистологические исследования соединительных капсул (при окраске гематоксилином и эозином и увеличении х100) после контакта с образцами биокерамики:

а - участок капсулы с умеренным фиброзом, утолщение внутренней оболочки капсулы за счет псевдоворсинок (показано стрелкой);

б - утолщение внутренней оболочки капсулы в месте интимного прикрепления импланта (показано стрелкой);

в – имплант, окруженный фиброзной капсулой с переходом в жировую ткань (показано стрелкой);

г – псевдоворсинки внутренней оболочки капсулы с формированием гигантоклеточной реакции.

На фиг. 14 приведена динамика формирования бактериальной пленки Pseudomonas aeruginosa на поверхности образцов керамики, полученных ИПС, в зависимости от времени инкубации:

а-a** – Al₂O₃ без добавок;

б-б** – Al₂O₃ с добавкой 20 масс.% ГАП;

в-в** – синтетический ГАП.

Для приготовления спекаемой смеси использовали порошки оксида алюминия (чистота 99,98 %), оксида кальция (чистота 99,98 %) и гидрофосфата кальция (чистота 99,98 %).

Заявляемый способ осуществляют на стандартном оборудовании.

На планетарной мельнице готовят спекаемую смесь, для чего порошок оксида алюминия смешивают с порошками оксида кальция и гидрофосфата кальция со скоростью 600 об./мин в течение 30 минут.

При этом порошки оксида алюминия, оксида кальция и гидрофосфата кальция берут в соотношении по массе 8 : 0,4 : 1,6, обеспечивающем образование биоактивной фазы в количестве 20 масс. % от общей массы образующегося композита, а соотношение Ca/P в порошках оксида кальция и гидрофосфата кальция составляет 1,66.

Готовую спекаемую смесь массой 1 г помещают в графитовую пресс-форму (рабочий диаметр 10,5 мм), которую предварительно оборачивают в теплоизолирующую ткань для снижения потерь тепла при разогреве.

Для предотвращения припекания консолидируемого порошка к пресс-форме и плунжерам, а также для беспрепятственного извлечения полученного образца дополнительно используют графитовую фольгу толщиной 200 мкм.

Графитовую пресс-форму с размещенной в ней спекаемой смесью подпрессовывают при давлении 20,7 МПа, далее полученную заготовку помещают в вакуумную камеру (10-5 атм.) и подвергают искровому плазменному спеканию на установке SPS-515S фирмы «Dr.Sinter LAB™» (Япония) при давлении прессования на образец 50 МПа.

Разогрев спекаемого материала осуществляли униполярным низковольтным импульсным током в режиме On/Off, с периодичностью 12 импульсов / 2 паузы (т.е. длительность пакета импульсов составляла 39,6 мс и пауза 6,6 мс) со скоростью 300 °С/мин при температуре до 650 °С и 90 °С/мин при температуре не менее 650 °С.

Температуру ИПС процесса контролировали с помощью оптического пирометра (нижний предел определения 650 °С), сфокусированного на отверстии, расположенном на середине плоскости внешней стенке пресс-формы глубиной 5,5 мм.

Образец выдерживают при температуре 1000 °С в течение 5 минут и охлаждают до температуры 20-25 °С в течение 30 минут.

Изобретение относится к биосовместимым композитным материалам на основе керамики и может быть использовано при изготовлении имплантов для регенеративной и реконструктивной костной хирургии. Спекаемую смесь готовят на планетарной мельнице, для чего в течение 30 мин со скоростью 600 об/мин смешивают порошок оксида алюминия с порошками оксида кальция и гидрофосфата кальция при соотношении в них Ca/P, равном 1,66, причем порошки оксида алюминия, оксида кальция и гидрофосфата кальция берут в соотношении, обеспечивающем образование биоактивной фазы в количестве 20 масс. % от общей массы образующегося композита. Готовую спекаемую смесь помещают в графитовую пресс-форму и подпрессовывают при давлении 20,7 МПа, далее полученную заготовку помещают в вакуумную камеру и подвергают искровому плазменному спеканию, при котором образец выдерживают при температуре 1000°С в течение 5 мин и охлаждают до температуры 20-25°С. При искровом плазменном спекании скорость нагрева составляет 300°С/мин при температуре до 650°С и 90°С/мин при температуре не менее 650°С, а давление прессования на образец составляет 50 МПа. Технический результат выражается в получении биокерамики, обладающей биосовместимыми и антибактериальными свойствами; высокими физико-механическими характеристиками, бимодальной мезо- и макропористой структурой. 14 ил.

Способ изготовления биокерамики с использованием соединений кальция, в котором смешивают порошок оксида алюминия с порошками оксида кальция и гидрофосфата кальция при соотношении в них Са/Р, равном 1,66, в планетарной мельнице в течение 30 мин со скоростью 600 об/мин, причем порошки оксида алюминия, оксида кальция и гидрофосфата кальция берут в соотношении, обеспечивающем образование биоактивной фазы в количестве 20 масс. % от общей массы образующегося композита, готовую спекаемую смесь помещают в графитовую пресс-форму и подпрессовывают при давлении 20,7 МПа, далее полученную заготовку помещают в вакуумную камеру и подвергают искровому плазменному спеканию, при котором давление прессования на образец составляет 50 МПа, скорость нагрева составляет 300°С/мин при температуре до 650°С и 90°С/мин при температуре не менее 650°С, образец выдерживают при температуре 1000°С в течение 5 мин и охлаждают до температуры 20-25°С.