Использование мальтозы моногидрата в качестве основного вспомогательного вещества в составе инъекционного анестетика на основе тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида Российский патент 2025 года по МПК A61K9/00 A61K9/08 A61K31/551 A61K31/5513 A61K31/381 A61K47/06 A61K47/26 A61P23/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к разработке/усовершенствованию анестетиков. В настоящем изобретении предлагается использовать мальтозу моногидрат в качестве вспомогательного вещества в инъекционном анестетике на основе тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида. Это позволяет повысить эффективность анестетика за счет образования из мальтозы легкодоступного источника энергии - глюкозы, что способствует восполнению потерь энергии, необходимых организму в период нахождения в седации/наркозе и после проведения хирургических манипуляций.

Уровень техники

В ветеринарной практике широко используются диссоциативные анестетики, они привлекательны тем, что не имеют угнетающего воздействия на гемодинамику, это делает их препаратами выбора для критических пациентов, когда отрицательное воздействие может стать фатальным. К этому типу анестетиков относиться тилетамин гидрохлорид в составе комплексных препаратов (тилетамин гидрохлорид+золазепам гидрохлорид). Комбинация тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида представляет собой ненаркотическое, небарбитуратное инъекционное анестезирующее средство для кошек и собак, которое применяется как при малых диагностических процедурах, так и при значительных хирургических вмешательствах. Данный анестетик выпускается в виде порошка для приготовления раствора для инъекций в виде лиофильной массы. Для ее получения используется метод лиофилизации (лиофильной сушки). Преимуществами такой сушки являются высокая стабильность, пролонгированный срок годности, минимальные изменения свойств, однородность и быстрое восстановление препарата до применимой формы. Для защиты от переохлаждения, сохранения структурной стабильности и активности препарата применяют криопротекторы. Криопротекторы способны вытеснять молекулы воды с поверхности фармацевтической субстанции и таким образом защищать ее во время кристаллизации воды на этапе заморозки. Важным свойством криопротекторов является также их способность влиять на процессы кристаллизации, облегчая формирование мелкокристаллического льда. В процессе лиофилизации комбинированного препарата на основе действующих веществ тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида в настоящее время в качестве криопротектора применяют маннитол или лактозу моногидрат.

Раскрытие сущности изобретения

В настоящем изобретении раскрыта фармацевтическая композиция для инъекционного анестетика на основе тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида, содержащего в качестве основного вспомогательного вещества мальтозы моногидрат.

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к разработке/усовершенствованию анестетиков. В настоящем изобретении предлагается использовать мальтозы моногидрат в качестве вспомогательного вещества в инъекционном анестетике на основе тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида. Это позволяет повысить эффективность анестетика за счет образования из мальтозы легкодоступного источника энергии - глюкозы, что способствует восполнению потерь энергии, необходимых организму в период нахождения в седации/наркозе и после проведения хирургических манипуляций.

В ветеринарной практике широко используются диссоциативные анестетики, они привлекательны тем, что не имеют угнетающего воздействия на гемодинамику, это делает их препаратами выбора для критических пациентов, когда отрицательное воздействие может стать фатальным. К этому типу анестетиков относиться тилетамин гидрохлорид в составе комплексных препаратов (тилетамин гидрохлорид+золазепам гидрохлорид). Тилетамин является диссоциативным анестетиком общего действия, антагонист рецепторов NMDA. Он препятствует формированию гипервозбудимости спинальных нейронов, подавляя прогрессирующее повышение числа ноцицептивных нейрональных ответов, снижая временную потенциацию и суммацию боли. При уже сформировавшейся сенситизации тилетамин уменьшает обусловленные активацией NMDA-рецепторов изменения трансмиссии ноцицептивных стимулов, и таким образом препятствует развитию гиперальгезии. Тилетамин вызывает выраженный анальгетический эффект, обладает противосудорожным и седативным свойствами, без достаточного миорелаксирующего эффекта. Не подавляет глотательный, гортанный, кашлевой рефлексы, не угнетает дыхательную систему. Золазепам является производным пиразолодиазепинона - транквилизатором бензодиазепинового ряда. Угнетает подкорковые области мозга, вызывая анксиолитическое и седативное действия, обеспечивает расслабление скелетной мускулатуры. Золазепам - агонист бензодиазепиновых рецепторов. Бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с ГАМК-рецепторами, увеличивают сродство ГАМК к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышается тормозной постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов. Золазепам предотвращает судороги, вызванные тилетамином, при этом усиливает его анестетическое действие, ускоряет восстановление после наркоза.

Комбинация тилетамина и золазепама представляет собой ненаркотическое, небарбитуратное инъекционное анестезирующее средство для кошек и собак, которое применяется как при малых диагностических процедурах, так и при значительных хирургических вмешательствах. Данный анестетик выпускается в виде порошка для приготовления раствора для инъекций в виде лиофильной массы. Для ее получения используется метод лиофилизации (лиофильной сушки), который представляет собой процесс удаления растворителя из замороженного материала путем возгонки (сублимации) кристаллов растворителя в условиях вакуума, т.е. превращения его в пар, минуя жидкую фазу [1]. Это широко используемый физический метод обезвоживания не только лекарственных субстанций, но и различных продуктов, включая пищу, биологические объекты и пр. Преимуществами такой сушки являются высокая стабильность, пролонгированный срок годности, минимальные изменения свойств, однородность и быстрое восстановление препарата до применимой формы. Процесс лиофилизации состоит из трех основных стадий: замораживания, сублимации кристаллов растворителя (первичной сушки) и удаления остатков растворителя (вторичной сушки). Каждый из этих этапов может оказать влияние на терапевтический эффект и фармакокинетические параметры лекарственного средства. В связи с этим, в процессе лиофилизации, для защиты от переохлаждения, сохранения структурной стабильности и активности препарата применяют криопротекторы. Криопротекторы способны вытеснять молекулы воды с поверхности фармацевтической субстанции и таким образом защищать ее во время кристаллизации воды на этапе заморозки. Эффективный криопротектор должен обладать следующими свойствами: быть нетоксичным, хорошо растворяться в воде и растворах электролитов, снижать количество вымораживаемой воды в виде чистого льда и полностью предотвращать ее кристаллизацию из эвтектической смеси «криопротектор-вода» [2-4]. При этом он должен поддерживать в растворенном состоянии соли и белки вплоть до эвтектического перехода в аморфное состояние, то есть его растворы должны иметь низкую эвтектическую температуру, чтобы сократить температурный интервал воздействия твердой фазы на структуру вещества в процессе замораживания и отогрева. Важным свойством криопротекторов является также их способность влиять на процессы кристаллизации, облегчая формирование мелкокристаллического льда [5]. Таким образом подбор криопротектора и его содержания в фармацевтической композиции будущего ЛПВП в форме прямо влияет на технологию и затраченные временные ресурсы на получение готового продукта. В процессе лиофилизации тилетамина и золазепама в качестве криопротектора применяют маннитол или лактозы моногидрат.

Маннитол (маннит или d-маннит) - шестиатомный углеводородный спирт из группы сахаров (фиг. 1). Маннитол представляет собой раствор из D-маннита, натрия хлорида и воды для инъекций. Эмпирическая формула маннитола - C₆H₈(OH)₆. Температура плавления маннитола - около 167°C (7,6 мм рт.ст.), температура кипения - 295°C (при 3,5 мм рт.ст.). По фармакологическому указателю относится к группе «Диуретики». Маннитол - это осмотически активный инфузионный раствор, который после внутривенного введения вызывает перемещение воды из внесосудистого пространства в сосудистое русло, временно повышает объем кровообращения. Имеет диуретические свойства вследствие повышения осмотического давления плазмы крови и снижения реабсорбции воды. Фильтруется почками без последующей канальцевой реабсорбции, повышает осмотическое давление в канальцах и препятствует реабсорбции воды, что приводит к удерживанию воды в канальцах и увеличению объема мочи. Диуретический эффект тем выше, чем больше доза. Также маннитол является самым широко используемым криопротектором в технологии лиофилизации из-за своей способности кристаллизоваться во время замораживания и сохранять макроскопическую структуру лиофилизата в широком диапазоне температур, температура стеклования составляет -35°С [6, 7].

Использование маннитола может давать некоторые преимущества, такие как возможность лиофилизации при высоких температурах, и, вследствие этого, уменьшение длительности цикла лиофилизационной сушки, а также получение продукта без дефектов, обусловленных разрушением материала. Однако кристаллизация наполнителя может отрицательно влиять на физическую стабильность продукта в определенных случаях, для которых предпочтительным является аморфный наполнитель [8, 9]. А также маннитол подвергается механическому расширению при нагревании после быстрого замораживания, что может приводить к разрушению стеклянного флакона.

Лактоза (молочный сахар, 4-О-β-D-галактопиранозил-D-глюкоза) - это восстанавливающий дисахарид, молекула которого образована остатками D-галактозы и D-глюкозы (фиг. 2). Лактоза легко растворяется в воде, разбавленном этаноле, пиридине, не растворима в эфире и абсолютном спирте. В расщеплении лактозы на моносахариды участвует фермент β-галактозидаза (лактаза). Эмпирическая формула C₁₂H₂₂O₁₁.

Лактоза - это хорошее вспомогательное вещество, но является редуцирующим сахаром и может подвергаться реакции Майяра с аминокислотами, приводящей к нестабильности [9, 10]. Критическая температура 1% лактозы равна -32°С, температура стеклования составляет -28°С. Одним из главных преимуществ лактозы является ее слабая гигроскопичность в отличие от других углеводов, таких как сахароза, глюкоза и крахмал. Несмотря на то, что лактоза является относительно индифферентным веществом, иногда она может вступать в реакции с другими вспомогательными веществами и изменять свойства лекарственного препарата.

Как правило, вспомогательные вещества являются основными компонентами лекарственного препарата, при этом активная молекула присутствует только в относительно небольших количествах. Исторически вспомогательные вещества назывались неактивными компонентами, тем не менее, вспомогательные вещества могут оказывать влияние на процессы абсорбции, распределения, метаболизма и выведения одновременно принимаемого препарата, что является важной информацией при выборе вспомогательных веществ для любого нового препарата. В связи с этим технической задачей является поиск/подбор вспомогательного вещества, которое можно использовать в качестве криопротектора для приготовления лиофилизированной формы комбинированного препарата на основе действующих веществ тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида, при этом оно должно быстро всасываться при поступлении в организм, не создавать дополнительной нагрузки, а также оказывать дополнительные положительные эффекты на организм.

Мы предлагаем использовать в качестве основного вспомогательного вещества мальтозы моногидрат.Для решения данной технической задачи были проанализированы фармакокинетика и фармакодинамика мальтозы как вспомогательного вещества для инъекционного анестетика.

Мальтоза - это дисахарид, химическое название 4-О-(альфа-D-глюкопиранозил)-D-глюкопираноза, в отличие от глюкозы не содержит открытой альдегидной группы (фиг. 3). Имеет формулу C₁₂H₂₂O₁₁. Мальтоза является практически инертным сахаром. 10% раствор мальтозы соответствует по изотоничности физиологическому раствору. Мальтоза стабильна в водных растворах. Температура стеклования -30°С.

В организме мальтоза под действием α-глюкозидазы гидролизуется с образованием двух молекул глюкозы. К α-глюкозидазам млекопитающих относится большое количество ферментов, их можно разбить на два основных типа согласно их рН-оптимуму: кислые α-глюкозидазы и нейтральные α-глюкозидазы [11], также отдельно выделяют мальтазу-глюкоамилазу, это мембраносвязанный фермент, расположенный в стенках кишечника и обладающий активностью в отношении мальтозы и олигомеров глюкозы. Кислые α-глюкозидазы локализованы в лизосомах соматических клеток и играют важную роль в метаболизме гликогена, и, в меньшей степени, в гидролизе углеводных цепей, построенных из остатков глюкозы. Нейтральные α-глюкозидазы являются органоспецифичным ферментом для почек, увеличение активности нейтральной α-глюкозидазы в моче выше контрольных значений может говорить о повреждении эпителия проксимальных канальцев почек, однако кроме коркового слоя почек, фермент находится в слизистой кишечника, но содержание его там настолько мало, что концентрация в крови условно не подлежит определению. При парентеральном введении гидролиз мальтозы начинается в крови под действием кислой α-глюкозидазы и основной гидролиз происходит в почечных канальцах под действием нейтральной α-глюкозидазы [12, 13]. Глюкоза в свою очередь является легкодоступным источником энергии для тканей организма, и способна восполнить потери энергии, необходимые организму в период нахождения в наркозе и после проведения хирургических манипуляций. Andersen D.W. с колл. сравнили утилизацию мальтозы (альфа-D-глюкозил-1,4-D-глюкозы) и бета-целлобиозы (бета-D-глюкозил-1,4-D-глюкозы) при внутривенном введении (19 г в день) молодняку свиней в течение 5-дневного периода. Животные, которым вводили мальтозу, выделяли 15% введенного дисахарида в течение 5-дневного периода инфузии. В плазме не было отмечено никаких признаков накопления мальтозы, а морфология почек была нормальной. Животные, которым вводили бета-целлобиозу, выводили с мочой 95% введенного дисахарида. Бета-целлобиоза, введенная внутривенно, плохо усваивается свиньями по сравнению с утилизацией мальтозы [14]. Weser E. С колл. провел эксперимент на крысах-самцах Sprague-Dawley [15]. В хвостовую вену вводили по 0,5 мл 10% растворов лактозы, сахарозы, мальтозы. Каждая инъекция содержала 0,5 г соответствующего С-меченого дисахарида или моносахарида. Результаты исследования показали, что после перорального приема лактозы с мочой выводится больше негидролизованного дисахарида, чем после сопоставимой нагрузки сахарозой или мальтозой. Эти наблюдения согласуются с менее эффективным гидролизом лактозы, что приводит к увеличению абсорбции интактного дисахарида. В отличие от лактозы и сахарозы, внутривенное введение мальтозы не сопровождалось значительным выделением дисахарида с мочой как у крыс, так и у людей [16-18]. Повышения уровня глюкозы в крови не наблюдалось после внутривенного введения любого из дисахаридов. Результаты экспериментов по введению крысам меченых ¹⁴C дисахаридов показывают, что введенная мальтоза может метаболизироваться до CO₂ почти так же полностью, как и глюкоза. С другой стороны, лактоза и сахароза плохо окисляются до СО₂ и выводятся преимущественно с мочой. Аналогичные результаты в отношении лактозы-1-¹⁴С были получены ранее [19]. Также Weser E. С колл. проводили измерение концентрации глюкозы в крови у крыс после внутривенного введения 100 мг глюкозы, лактозы, сахарозы или мальтозы, растворенных в 0,5 мл воды. Уровень глюкозы измеряли в крови, взятой из хвоста, через 0, 5, 15, 30, 45 и 60 минут. После инфузии глюкозы наблюдали ожидаемое повышение уровня глюкозы в крови. Подобное повышение уровня глюкозы в крови отмечалось только после инфузии мальтозы. Предыдущие исследования на людях и животных показали, что лактоза или сахароза, введенные парентерально, быстро выводятся с мочой [16-18, 20, 21]. В отличие от лактозы и сахарозы, внутривенное введение мальтозы не сопровождалось значительным выделением дисахарида с мочой как у крыс, так и у людей [16, 17].

Таким образом, мальтоза является дополнительным источником энергии и практически полностью усваивается организмом. Конверсия мальтозы в глюкозу происходит постепенно, поэтому не ведет к повышению концентрации глюкозы в плазме, также не изменяется концентрация инсулина. Некоторая часть введенной мальтозы быстро экскретируется почками в неизменном виде без усиления диуреза, свойственного, например, стабилизатору-диуретику маннитолу. Также отсутствуют локальные (местные) побочные эффекты - раздражения сосудистой стенки при внутривенном введении мальтозы. Внутривенные инъекции раствора мальтозы являются потенциальным источником энергии, получаемой из углеводов, что особенно важно для пациентов, нуждающихся в внутривенном питании.

В 2008 году He G.Z. с колл., проанализировали клиренс мальтозы в плазме и моче здоровых добровольцев с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [22]. 12 здоровым добровольцам вводили раствор мальтозы в течение 4 часов со скоростью инфузии 0,2, 0,3 и 0,5 г/сут (кг/ч). Образцы плазмы и мочи собирали до и после инфузии, а затем анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. В результате проведенного исследования было выявлено, что концентрация мальтозы в плазме повышалась дозозависимым образом (r>0,99). Концентрация мальтозы к плазме вернулась к исходному уровню через 12 ч. Через 2 ч после инъекции экскреция мальтозы с мочой увеличилась, достигла максимального значения в течение 2-4 ч, начала снижаться через 6 ч и через 24 ч стала нулевой. Исследователи отметили, что при скорости введения мальтозы 0,2-0,5 г/(кг/ч) не приводит к значительному повышению уровня глюкозы в крови у здоровых людей. Полученные данные коррелируют с полученными ранее. Стоит отметить, что у людей неоднократно проводились изучения влияния внутривенного введения мальтозы на уровень сахара и инсулина в крови как у здоровых людей, так и у людей, страдающих сахарным диабетом [22-26]. Даже введение внутривенно людям гипертонических 20% растворов мальтозы не вызывало побочных реакций и увеличения концентрации сывороточного инсулина [27].

Мальтозу часто добавляют в инфузионные растворы в качестве источника энергии, который меньше влияет на уровень глюкозы в крови. Мальтоза, введенная внутривенно, гидролизуется преимущественно в почечных канальцах. Следовательно, мальтоза является одним из лучших вспомогательных веществ для инъекционных анестетиков, обеспечивающим как стабильность препарата, так и максимальную безопасность применения его для пациентов.

Использование в качестве вспомогательного вещества маннитола следует с осторожностью, так как относиться к осмотическим диуретикам. Он свободно фильтруется в клубочках и не реабсорбируется в почечных канальцах, повышая в них осмолярность и таким образом, увеличивая объем мочи за счет осмотического эффекта, увеличивает почечный кровоток, что ведет к усилению диуреза. Также он увеличивает осмолярность плазмы крови, вызывая перемещение воды из клеток во внеклеточное пространство, вызывая резкое увеличение объема крови, что может привести к повышению сердечного выброса.

Таким образом, для включения в фармацевтическую композицию для будущего ЛПВП рассматривалось три сахара в качестве наполнителя и криопротектора: мальтоза моногидрат, лактоза моногидрат, маннитол. Чтобы подобрать оптимальный сахар для будущей композиции, были проведены тесты, которые заключались в оценке влияния того или иного сахара на изменение температуры соответствующих растворов в ходе лифоилизации с режимом, имитирующим лиофилизацию будущего препарата. Главным критерием была скорость ответа продукта на изменение температуры полки (т.е. скорость изменения температуры продукта). Тесты проводили на растворах, которые содержали 8% вещества по массе. Тесты были проведены на растворах, содержащих только сахар, а также на растворах, имитирующих будущую лекарственную композицию (содержание сахара 8,2% по массе). Тесты проводили на лабораторной сублимационной установке Scientz-20F/A (Китай). Прибор позволяет фиксировать одновременно температуру полки и температуру продукта при помощи двух независимых погружных датчиков. В результате тестов было выявлено, что растворы, содержащие мальтозы моногидрат, охлаждаются и нагреваются быстрее, чем растворы, содержащие лактозы моногидрат или маннитол. «Быстрый» ответ содержащих мальтозу растворов на изменение температуры полки говорит о том, что этот криопротектор положительно влияет на процесс сублимации продукта - продукт быстрее будет проходить стадию заморозки, из продукта будет быстрее уходить вода на стадии сушки, т.к. продукт корректно держит температуру. Это способствует разработке менее времязатратного метода лиофилизации. Менее продолжительный метод сублимации влияет в т.ч. на стоимость будущего препарата.

Для такой лекарственной формы как лиофилизат не менее важным параметром качества является остаточное содержание воды, а также время растворения. Процент остаточной воды в лиофилизированном продукте строго регулируется в связи с тем, что ее содержание влияет на стабильность полученной лиофилизированной массы - высокое содержание остаточной воды может приводить к деструкции лиофилизата в процессе хранения или окислению содержащихся в составе активных и неактивных компонентов. Время растворения в большей степени является потребительским параметром, т.к. при применении лекарственного препарата важно, чтобы его можно было быстро приготовить перед введением. При методе лиофилизации общей продолжительностью 84 часа и основной температурой сублимации -20°C композиций лекарственных соединений и разных криопроекторов (сахаров) с содержанием последних 8,2% по массе (приготовленных на воде для инъекций и расфасованных во флаконы стеклянные порциями по 5 и 10 мл) было установлено, что образцы, содержащие в качестве криопротектора мальтозы моногидрат:

По числу готовых флаконов давали брак (выраженный в виде лиофилизата, который по внешнему виду не отвечал требованиям качества) на 1,5% меньше, чем флаконы, содержащие лактозы моногидрат, и на 5% меньше, чем флаконы, содержащие маннитол;

По проценту содержания остаточной воды данные флаконы в среднем содержали не более 1%, что было сопоставимо с флаконами, содержащими лактозы моногидрат (также не более 1%), в то время как флаконы, содержащие маннитол, в среднем содержали от 1,5 до 1,9% остаточной воды;

Лиофилизаты во флаконах, содержащих мальтозы моногидрат, в среднем растворялись за 70 сек, что сопоставимо с лиофилизатами, приготовленными с использованием лактозы моногидрата, которые имели средний результат 80 сек, в то время, как лиофилизаты, содержащие маннитол, давали среднее время растворения более 1 мин (90 сек и более) (фиг. 4).

Такие данные позволили для будущей лекарственной композиции сделать выбор криопротектора в пользу мальтозы моногидрата.

В связи со всем вышеизложенным считаем, что использование в качестве вспомогательного вещества мальтозы моногидрата в комплексном препарате тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида поможет не только защитить в процессе лиофилизации данную фармацевтическую субстанцию от переохлаждения, сохранения структурной стабильности и активности, но и стать дополнительным источником энергии для животного в послеоперационный период.

Литература

1. Могилюк В. Аспекты лиофилизационной сушки растворов. Фармацевтическая отрасль. 2014. №5 (46). с. 46-52.

2. Минеро А.С., Рунова О.Б., Устинникова О.Б. Обзор методов определения соединений углеводной природы в биологических лекарственных препаратах. Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2023, Т. 23, №2, с.194-202. doi.org/10.30895/2221-996X-2023-442.

3. Блынская Е.В., Тишков С.В., Алексеев К.В., Марахова А.И. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации пептидов и белков. Фармация. 2017, №66 (1), с. 14-8.

4. Блынская Е.В., Тишков С. В., Алексеев К.В. Технологические подходы к совершенствованию процесса Лиофилизации белковых и пептидных лекарственных препаратов. Российский биотерапевтический журнал. 2017, №1, с. 6-11.

5. Wolfe J., Bryant G. Cryobiology and anhydrobiology of cells. Electronic resouse. Mode of access: http://newt.phys. Unsw.edu.au/~jw/cryoblurb.html. - Date of access: 14.01.2019.

6. Аршинова О.Ю., Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации лекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013, №1 (2), с. 20-4.

7. Giering G., Клюева Н. Маннитол - многогранный эксципиент для производства твердых лекарственных форм. Фармацевтическая отрасль. 2015, №5 (52). с. 67-75.

8. Richard L.R., Krishnan S.K., William J.C. Development of stable lyophilized protein drug products. Current Pharmaceutical Biotechnology. 2012, vol. 13(3), p. 471-96.

9. Pramanick S., Chandel V., Singodia D. Excipient selection in parenteral formulation development. Pharma Times. 2013, vol. 45, p. 65 - 77.

10. Frank K.B.A. Understanding lyophilization formulation development. Pharmaceutical Tech. Lyophilization. 2004, p. 10-8.

11. Minamiura N. In handbook of amylases and related enzymes (Amylase Res. Soc. Japan, ed.), Pergamon Press, Oxford, 1988, p. 105-9.

12. Tahara Y., Fukuda M., Yamamoto Y., Noma Y., Yamato E., Cha T., Yoneda H., Ikegami H., Hirota M., Shima K. Metabolism of intravenously administered maltose in renal tubules in humans. American J. of Clinical Nutrition. 1990, №52(4), p. 689-93. doi.org/10.1093/ajcn/52.4.689.

13. Silverman M. Brush border disaccharidases in dog kidney and their spatial relationship to glucose transport receptors. J. Clin Invest. 1973, vol. 52(10), p. 2486-94. doi: 10.1172/JCI107439.

14. Andersen D.W., Filer L.J. Jr, Stegink L.D. Source of the urinary maltose and maltotriose excreted during intravenous infusion of oligosaccharide solutions in young pigs. J. Metabolism. 1988, vol. 37(6), p. 562-7. doi: 10.1016/0026-0495(88)90172-2.

15. Weser E., Sleisenger M.H., Dickstein M., Bartley F.H. Metabolism of circulating disaccharides in man and the rat journal of clinical investigation. 1967. Vol.46, №4.

16. Dahlqvist A., Thomson D. L. The digestionand absorption of maltose and trehalose by the intact rat. Acta physiol. scand. 1963, №59, p. 111.

17. Dahlqvist A., Thomson D.L. The digestion and absorption of sucrose by the intact rat. J. Physiol. 1963, №167, p. 193.

18. Dahlqvist A., Thomson D.L. The digestion and absorption of lactose by the intact rat. Actaphysiol. scand. 1964, №61, p. 20.

19. Carleton, F.J., Misler S., Roberts H.R. Comparison of the metabolism of C'4-labeled lactose, glucose, and galactose in rats. J. biol. Chem. 1955, №214, p. 427.

20. Deane N., Schreiner G.E., Robertson J.V. The velocity of distribution of sucrose between plasma and interstitial fluid, with reference to the use of sucrose for the measurement of extracellular fluid in man. J. clin. Invest. 1951, №30, p. 1463.

21. Deane N., Smith H.W. Fate of inulin and sucrose in normal subjects as determined by a urine reinfusion technique. J. clin. Invest. 1955, №34, p. 681.

22. He G.Z., Shu H., Wang X.R., Dong L.G., Ma E.L. Analysis of maltose clearance in plasma and urine of healthy volunteers with high-performance liquid chromatography. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2008, №30(1), p. 104-8.

23. Haslbeck M., Bachmann W., Mehnert H. Parenteral application of maltose in diabetic patients and controls. Klin Wochenschr. 1976, №54(11), p. 539-42. doi: 10.1007/BF01468976.

24. Yoshikawa K., Oda T. Metabolism of maltose during surgery in patients with diabetes mellitus under general anesthesia. J. Res Exp Med. 1976, №167(2), p. 127-38.

25. Jun Y., Xiaodong W. Effect of maltose injection on glucose and lipid metabolism and insulin secretion in type 2 diabetes. J. Modern Medicine and Health. 2006, №22 (19), p.2938-9.

26. Xu Yang. Effect of maltose injection on glucose and lipid metabolism in type 2 diabetes. J. Northern Pharmacy. 2013, №5, p. 85.

27. Berg G., Matzkies F. Effect of maltose, following long-term intravenous infusion, on the metabolism. Z. Ernahrungswiss. 1976, №3, p. 255-317.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1. структурная формула маннитола.

На фиг. 2. структурная формула лактозы.

На фиг. 3. структурная формула мальтозы.

На фиг. 4. изменение температуры растворов в ходе лиофилизации. График отражает влияние мальтозы моногидрата, лактозы моногидрата и маннитола на изменение температуры соответствующих растворов в ходе лифоилизации с режимом, имитирующим лиофилизацию будущего препарата. Главным критерием является скорость ответа продукта на изменение температуры полки (т.е. скорость изменения температуры продукта).

Осуществление изобретения

Примеры

Исследование эффективности.

Анестезиологический протокол был стандартизирован для данного исследования. В качестве премедикации: у одной кошки и одной собаки использовался Трамадол в дозе 2 мг/кг внутримышечно и 1 мг/кг комбинированного препарата на основе действующих веществ тилетамина гидрохлорида и золазелама гидрохлорида с использованием в качестве вспомогательного вещества мальтозы моногидрата внутримышечно за 20 минут, остальные пациенты, входившие в исследование, премедикацию не получали. Индукция: комбинированный препарат на основе действующих веществ тилетамина гидрохлорида и золазелама гидрохлорида с использованием в качестве вспомогательного вещества мальтозы моногидрата: 1-1,5 мг/кг внутривенно болюсно, затем вводился пропофол 2-4 мг/кг до достижения релаксации, достаточной для интубации. Поддерживающая анестезия: комбинированный препарат на основе действующих веществ тилетамина гидрохлорида и золазелама гидрохлорида с использованием в качестве вспомогательного вещества мальтозы моногидрата: 1-1,5 мг/кг час, Изофлюран: 1-2%.

В исследовании принимали участие 10 собак в возрасте от 2,5 до 13 лет и 10 кошек в возрасте от 1,7 до 14 лет. Проводились хирургические вмешательства 2-3 степени анестезиологического риска по ASA-VITAR, в основном связанные с онкологическими заболеваниями (унилатеральная мастэктомия, новообразования кожи). Длительность нахождения в анестезии от 40 до 90 минут, у одной собаки - 20 минут. В ходе хирургического вмешательства все животные получали от 1,5 до 3 мг/кг в/в комбинированного препарата на основе тилетамина и золазепама, с использованием в качестве вспомогательного вещества мальтозы моногидрата. После индукции были отмечены незначительная саливация у трех собак, кратковременное падение артериального давления у 7 кошек и 1 собаки. Выраженная седация наблюдалась у всех исследуемых животных. Животное принимало боковое положение в среднем через 30 сек - 1 минуту, чтобы можно было брить пациента без его сопротивления. В ходе хирургического вмешательства наблюдалась умеренная гипотония у 5 кошек и двух собак (среднее АД 68-78 мм рт.ст), которая компенсировалась самостоятельно, при окончании хирургического вмешательства и прекращении введении данного препарата. Только у одной кошки потребовалось введение вазопресоров: норадреналин ИПС 0,1 мкг/кг/мин для стабилизации артериального давления. Пробуждение у исследуемых животных проходило гладко, без видимого возбуждения от 120 до 240 минут от начала анестезии. У одной собаки, которая находилась в анестезии наименьшее время пробуждение наблюдалось через 60 минут. У четырех кошек (20% от всех исследуемых пациентов, 40% от исследуемых кошек) более длительно до 300-360 минут. У всех пациентов проводились исследования анализов крови (биохимия, коагулограмма и клинический анализ) перед хирургическим вмешательством и через сутки после. Отмечалось повышение ЩФ у 11 животных в среднем на 180%, АЛТ на 92% у 3 животных, АСТ на 213% у 7 животных. Данные изменения вероятнее всего связанны с хирургической травмой и требуют более обширных исследований. Также у 2 кошек (на 28%) и 2 собак (на 22%) наблюдалась гиперфибриногенимия. Так как фибриноген - это белок острой фазы, данные изменения также могут быть связаны с хирургической травмой.

Проведенное исследование продемонстрировало хорошую переносимость собаками и кошками внутривенной и внутримышечной анестезии препаратом на основе действующих веществ тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида с использованием в качестве основного вспомогательного вещества мальтозы моногидрата.

Настоящее изобретение относится к применению мальтозы моногидрата в конечной концентрации в готовом растворе 1-10 масс.% в качестве вспомогательного вещества в комбинированном препарате на основе действующих веществ тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида. Настоящее изобретение обеспечивает использование в качестве вспомогательного вещества мальтозы моногидрата в комплексном препарате тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида, которое поможет не только защитить в процессе лиофилизации данную фармацевтическую субстанцию от переохлаждения, сохранения структурной стабильности и активности, но и стать дополнительным источником энергии для животного в послеоперационный период. 4 ил.

Применение мальтозы моногидрата в конечной концентрации в готовом растворе 1-10 масс.% в качестве вспомогательного вещества в комбинированном препарате на основе действующих веществ тилетамина гидрохлорида и золазепама гидрохлорида.