Производные сульфонилмочевины, содержащие фрагмент метилурацила, и их применение в качестве гербицидов Российский патент 2025 года по МПК C07D417/12 A01N43/824 A01P13/00 

Изобретение относится к сельскому хозяйству, в частности к новым производным сульфонилмочевины, содержащим фрагмент метилурацила, формулы

где

1) X= CF₃;

2) X=CH₃,

которые могут применяться в сельском хозяйстве в качестве гербицидов для борьбы с вредными нежелательными растениями.

Сульфонилмочевины находят применение в медицине. Препараты сульфонилмочевины - старейший класс пероральных противодиабетических препаратов, активно используемый с 1950-х. Все представители данной группы содержат структуру ArSO₂NHC(O)NHR. К соединениям этого класса относится большая серия дизамещенных сульфонилмочевин, применяющихся как противодиабетические средства (Luminiţa Confederat, Sandra Constantin, and Florentina Lupaşcu et al. Нypoglycemia induced by antidiabetic sulfonylureas. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2015; 119 (2): 579-584).

Также сульфонилмочевины используются в сельском хозяйстве в качестве гербицидов. Из-за высокой гербицидной активности замещенных сульфонилмочевин и выраженной селективности, эти препараты могут быть использованы для обработки посевов зерновых культур (таких как ячмень и пшеница), а также для обработки посевов риса, кукурузы, рапса, сахарной свеклы и сои. Сульфонилмочевинные препараты применяют против большинства многолетних широколистных сорняков, которые укоренились в дернине: луга, пастбища и газоны. Они также могут быть использованы для уничтожения растительности на не возделываемых землях: дорожные насыпи и аэродромы.

Существуют несколько методов получения сульфонилмочевин: а) синтезы на основе карбаматов; б) синтезы на основе производных мочевины; в) синтезы с использованием фосгена/трифосгена.

Общим методом получения сульфонилмочевин является первоначальное фосгенирование сульфониламидов избытком фосгена, трифосгена, дифосгена в присутствии бутилизоцианата или без него с применением катализаторов при высоких температурах (110-140°С) в толуоле; при этом в зависимости от исходного сульфониламида процесс может идти до 20 ч. В результате такого превращения образуется сульфонилизоцианат, который обладает высокой реакционной способностью, вследствие чего требует быстрой и аккуратной работы с ними. После чего при реакции с аминами образуются сульфонилмочевины (US 5153324 A, US 10729136 B2).

Методы получения на основе реакции фосгенирования являются токсичными, требуют применения специальных мер безопасности, при этом образуются реакционноспособные и ограниченно стабильные соединения.

Существуют методы синтеза сульфонилмочевин без использования токсичного фосгена.

В 1990 году был описан синтез сульфонилмочевины путем прямого C-N-соединения сульфониламидов и изоцианатов в растворе N,N-диметилформамида (ДМФА) с использованием CuCl в качестве катализатора. Реакция позволяет быстро и просто синтезировать противодиабетические препараты первого и второго поколения толбутамида, хлорпропамида и глибенкламида без применения растворителей (Tan, D., Štrukil, V., Mottillo, C., et. al. Mechanosynthesis of pharmaceutically relevant sulfonyl-(thio)ureas. Chem. Commun. 2014; 50 (40), 5248-5250. Štrukil, Vjekoslav., Mechanochemical synthesis of thioureas, ureas and guanidines. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2017; 13, 1828-1849).

Также в литературе описан метод без использования фосгена. Он включает реакцию алкил/ариламинов с ди-трет-бутилдикарбонатом (Boc₂O) в присутствии 4-диметиламинопиридина (ДМАП) (Knölker, H.-J., Braxmeier, T., & Schlechtingen, G. A Novel Method for the Synthesis of Isocyanates Under Mild Conditions. Angewandte Chemie International Edition in English, 1995; 34 (22), 2497-2500). 1-Трет-бутоксикарбонил-4-диметиламинопиридиний-трет-бутилкарбонат является ключевым промежуточным продуктом. Соль подвергается реакции нуклеофильного замещения амином с образованием 1-карбамоил-4-диметиламинопиридиний-трет-бутилкарбоната.

Следующий споcоб был использован для пoлучения прoтивовoспалительнoгo средствa MCC950 (Urban, Frank J.; John Jasys, V.; Raggon, Jeffrey W. Urban, F.J. et al. Novel Synthesis of 1-(1,2,3,5,6,7-Hexa-hydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-furan-2-sulfonyl]urea, an Anti-inflammatory Agent. Synthetic Communications, 2003; 33 (12), 2029-2043). Реакция ариламина с Boc₂O и ДМАП в ацетонитриле дала изоцианат, который, реагируя с натриевой солью, дал MCC950 после обработки HCl.

Недавно система Boc₂O/ДМАП для получения арилизоцианатов in situ была использована для получения ингибитора интерлейкина-1 путем взаимодействия ариламина с арилсульфонамидом (Pat. 2020/018970 United States, IPCA 61 P 25/00, A 61 P 35/00, C 07 D 498/04, A 61 K 31/4162. Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity).

К недостаткам этих схем получения можно отнести стадийность (2-4 стадии), использование токсичных веществ в качестве исходных соединений, жёсткие условия.

Наиболее близким аналогом по свойствам к заявляемым соединениям является метсульфурон-метил формулы

применяемый в качестве гербицида (Пат. US 4238621 A, US 305884 A, US 4394506 А). Получение по данному способу осуществляется взаимодействием сахарина, метанола в присутствии серной или соляной кислоты с последующим его фосгенированием, с образованием сульфонилизоционата. После чего при реакции с аминами образуется целевой продукт. Недостатками данного соединения в качестве гербицида являются: использование в процессе синтеза большого избытка опасного и токсичного фосгена, высокая температура проведения реакции (110-140°С), длительность процесса, применение специального коррозионностойкого оборудования с его защитой от попадания влаги и воздуха, применение специальных мер промышленной безопасности.

Техническим результатом настоящего изобретения является получение новых эффективных гербицидов для применения в сельском хозяйстве.

Предлагаемое нами техническое решение оказывает существенный гербицидный эффект на рост сорной растительности, в сельском хозяйстве в сравнении с аналогами за счет применения новых производных сульфонилмочевины, содержащих фрагмент метилурацила.

Технический результат достигается тем, что предлагаются новые производные сульфонилмочевины, содержащие фрагмент метилурацила, и их применение в качестве гербицидов в сельском хозяйстве.

Схема синтеза заявляемых соединений представлена ниже:

1) X= CF₃;

2) X=CH₃.

Получение новых производных сульфонилмочевины, содержащих фрагмент метилурацила осуществляли по известной методике (RU 2754708 C1, СПК C07D 209/52, опубл. 06.09.2021, БИ №25), при использовании в качестве исходных соединений 6-метилурацил-5-сульфохлорида и цианата калия. Синтез проводили в среде ацетонитрила в присутствии пиридина при интенсивном перемешивании при температуре 20-25°С в течение 2 ч. При этом происходило образование промежуточного продукта реакции - сульфонилизоцианата. После чего к смеси добавляли амин и продолжали перемешивание еще в течение 3 ч. Далее смесь обрабатывали раствором уксусной кислоты и водой. Полученную суспензию фильтровали, осадок продукта на фильтре промывали водой для удаления остатка кислоты. Полученный продукт сушили.

Испытания гербицидной активности новых производных сульфонилмочевины, содержащих фрагмент метилурацила проводили на сорной растительности в соответствии с утвержденными методиками Б.А. Доспехова (Доспехов Б.А. Методика полевого опыта (с основами статистической обработки результатов исследований). 5-е изд. доп. и перераб. - учеб.пособ. для ВУЗа - М.: Агропромиздат, 1985. - 351 с.), А. С.Голубева, Методические рекомендации по проведению регистрационных испытаний гербицидов / А.С. Голубев, Т.А. Маханькова; под ред. академика РАН В.И. Долженко. - СПб. : ФГБНУ ВИЗР, 2020. - 80 с.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 1-[(6-метил-2,4-диоксо-1Н-пиримидин-5-ил)сульфонил]-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)мочевины (соединение 1)

В реактор помещают 6-метилурацил-5-сульфохлорид (2 г, 0,009 моль), цианат калия (1,12 г, 0,014 моль) и ацетонитрил (20 мл). К полученной суспензии при интенсивном перемешивании добавляют пиридин (1,53 г или 1,56 мл, 0,019 моль). Содержимое реактора перемешивают при температуре 20-25°С в течение 4-5 ч (ТСХ-контроль), после чего к смеси добавляют 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазол (0,8 г, 0,007 моль) и продолжают перемешивание еще в течение 4-5 ч (ТСХ-контроль). Далее к полученной смеси добавляют по каплям 70%-ный водный раствор уксусной кислоты (2,86 г 0,048 моль) и воду. Через 30 мин полученную суспензию фильтруют, осадок продукта на фильтре промывают водой. Продукт высушивают. Получают 1,9 г 79%. ИК ν, см^-1: SO₂ 1158,1328 (SO₂), 1557 (NH), 1677 (C=O), 3444, 3027, (NH). ¹H ЯМР (ДМСО d₆) δ, м.д.: 2,48(c,3H, СН₃); 2,53(c,3H, СН₃), 6,44(c,1H, NH); 8,71(c,1H, SO₂NH);10,67(c,1H, NH); 10,94 (c,1H, NH).

Пример 2. Получение 1-[(6-метил-2,4-диоксо-1Н-пиримидин-5-ил)сульфонил]-3-(5-трифторметил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)мочевины (соединение 2)

Способ получения осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 6-метилурацил-5-сульфохлорида (2 г, 0,009 моль). Отличие состояло в использовании 5-трифторметил-1,3,4-тиадиазола (0,8 г, 0,007 \моль) вместо 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазол. Получают 2,26 г 81%. ИК ν, см^-1: 1132-1143 (CF₃), 1131, 1324 (SO₂), 1657,33 (NH), 1717 (C=O), 3444, 3027, (NH). ¹H ЯМР (ДМСО d₆) δ, м.д.: 2,17(c, 3H, СН₃),6,35(c, 1H, NH); 8,88(c, 1H, SO₂NH); 10,67(c, 1H, NH); 10,94 (c, 1H, NH).

Пример 3. Биологические испытания новых гербицидов в и полевых условиях

В Ярославской области опыт с новыми гербицидами был заложен на сорной растительности. Образцы вносились в фазу роста и развития растений в норме применения 600-800 мг/л. В качестве эталона использовали гербицид: Rubit и Магнум. Исходная засорённость опытного участка сорняками составляла 502 экз/м². На делянке преобладали: полевица, мятник луговой, сныть обыкновенная. Снижение общего количества сорных растений в варианте с внесением 600 мг/л гербицида образец №1, составляло 61,04% (таблица 1). Параметрами, на которые необходимо обращать внимание это - окраски растений, а именно изменение, пятна, "ожоги" и деформаций листа, замедление роста растений, нарушение сроков прохождения периода развития. Такую оценку следует проводить через 1, 7, 15, 30 дней после обработки. Увеличение нормы применения изучаемого препарата до 800 мг/л способствовало повышение его эффективности в среднем на 6%. Эффективность внесения 800мг/л образца 1 в фазу роста и развития была высока (до 53,29%) и превосходила по эффективности 2г/3л эталона Магнум. Биологическая эффективность 600 мг/л гербицида Образец №1, была ниже уровня эффективности 80мл/10л эталона Rubit. Эффективность 800 мг/л гербицида Образец №1, была близка к уровню эффективности 80мл/10л эталона Rubit. Исследования показали, что вновь синтезированные гербициды оказывают существенное влияние на рост сорной растительности. По ряду показателей новые гербициды превосходят не только воду, как контроль, но и аналог метсульфурон-метил. Возможно раннее применение (температура воздуха + 5°С). Результаты полевых испытаний представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Влияние гербицидов на общую засорённость почвы (Ярославская область, 2024 г.)

Изобретение относится к производным сульфонилмочевины, содержащим фрагмент метилурацила, указанной ниже формулы, где 1) X=CF₃; 2) X=CH₃, и их применению. Техническим результатом настоящего изобретения является получение новых эффективных гербицидов для применения в сельском хозяйстве для борьбы с вредными нежелательными растениями. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

1. Производные сульфонилмочевины, содержащие фрагмент метилурацила, формулы:

где

1) X=CF₃;

2) X=CH₃.

2. Применение производных сульфонилмочевины, содержащих фрагмент метилурацила, по п.1 в сельском хозяйстве в качестве гербицидов.