Способ прогнозирования вероятности прогрессирования печеночной энцефалопатии через 6 месяцев наблюдения Российский патент 2025 года по МПК A61B5/00 A61B5/06 A61B1/273 A61B8/08 

Изобретение относится к области медицины, а именно к гепатологии, и может быть использовано для прогнозирования вероятности прогрессирования печеночной энцефалопатии у пациента через 6 месяцев наблюдения.

Печеночная энцефалопатия представляет собой потенциально обратимый синдром нарушения функций головного мозга у пациентов с прогрессирующей печеночной недостаточностью. Даже в самой мягкой форме печеночная энцефалопатия значительно снижает качество жизни и является фактором риска эпизодов тяжелой печеночной энцефалопатии (Никонов Е.Л., Аксенов В.А. Печеночная энцефалопатия. Доказательная гастроэнтерология. 2017;6(4):2531. https://doi.org/10.17116/dokgastro20176425-31).

Известен способ диагностики печеночной энцефалопатии, включающий определение уровня аммиака сыворотки крови, проведение теста связи чисел, оценку степени энцефалопатии по времени прохождения теста и уровню аммиака сыворотки крови. Дополнительно используют гепатоанализатор для определения критической частоты мельканий и при значении критической частоты мельканий 39-36 Герц определяют минимальную степень печеночной энцефалопатии. Значение критической частоты мельканий 35,9-32 Герц соответствует I степени печеночной энцефалопатии, 31,9-28 Герц соответствует II степени печеночной энцефалопатии, а ниже 27,9 Герц – III степени печеночной энцефалопатии (Способ диагностики печеночной энцефалопатии: патент RU164771, Российская Федерация, заявка RU 2016125505, заявл. 24.06.2016, опубл. 10.09.2016).

Также известен способ, в ходе которого диагностику проводят с помощью сокращенного многофакторного опросника обследования личности (СМОЛ), при этом ответы предлагают давать утверждением (да/нет) по 71 вопросу второй шкалы "Депрессия", далее проводят факторный анализ вопросов с помощью компьютерной программы, результаты оценивают в баллах. При 45-51 баллах диагностируют 1 степень печеночной энцефалопатии. При 54-60 – 2 степень, а при 61-69 диагностируют 3 степень печеночной энцефалопатии (Способ диагностики печеночной энцефалопатии: патент RU2312599, Российская Федерация, заявка RU 2006121064, заявл. 13.06.2006, опубл. 20.12.2007).

Также известен способ верификации клинически манифестной и минимальной печеночной энцефалопатии при хронических гепатитах и циррозах печени, в ходе которого проводят магнитно-резонансную томографию (МРТ) печени в режиме маркирования спинов протонов магнитным полем в молекулах воды артериальной крови (ASL-перфузии) с качественной оценкой ASL-карты. Если ASL-карта красная, то проводят количественную оценку перфузии (мл/100 г/мин) и через 1 месяц после лечения фиксируют качественную и количественную оценку. Если ASL-карта красная, показатель перфузии увеличился в 1,5 раза, то говорят о наличии клинически манифестной энцефалопатии. Если показатель перфузии менее чем в 1,5 раза или без динамики, то судят о наличии минимальной печеночной энцефалопатии. Если ASL-карта синяя/зеленая, то количественные показатель не оценивают и говорят об отсутствии клинически манифестной или минимальной печеночной энцефалопатии (Способ верификации клинически манифестной и минимальной печеночной энцефалопатии при хронических гепатитах и циррозах печени: патент RU 2792568, Российская Федерация, заявка RU 2022116099, заявл. 14.06.2022, опубл. 22.03.2023).

При этом для лечения печеночной энцефалопатии крайне важным является заблаговременное прогнозирование течения заболевания.

Известно, что прогноз при печеночной энцефалопатии зависит от нескольких факторов, но в целом неблагоприятный. Выживаемость лучше в случаях, когда энцефалопатия развилась на фоне хронической печеночной недостаточности. При циррозе печени с печеночной энцефалопатией прогноз ухудшается при наличии желтухи, асцита, пониженного уровня белка в крови. При острой печеночной недостаточности прогноз хуже у детей до 10 лет и взрослых после 40 лет, на фоне вирусного гепатита, желтухи и гипопротеинемии. Летальность на 1-2 стадиях печеночной энцефалопатии 35%, на 3-4 стадии – 80%. Профилактика данной патологии заключается в отказе от алкоголя и неконтролируемого приема медикаментов, лечении заболеваний, которые приводят к развитию печеночной энцефалопатии (https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/zabolevanija_gastroenterologia/hepatic-encephalopathy).

Также известна эффективность использования многопараметрических оценочных шкал тяжести состояния OFA, APACHE II, Child-Turcotte-Pugh (Чайлд-Пью) и MELD для прогнозирования неблагоприятного исхода у больных с печеночной недостаточностью на фоне синдрома механической желтухи (М.В. Петрова. Прогнозирование неблагоприятного исхода у больных с печеночной недостаточностью на фоне синдрома механической желтухи: проспективное наблюдательное исследование. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова № 2 (2024), https://doi.org/10.21320/1818-474X-2024-2-83-93).

Однако на сегодняшний день отсутствуют способы прогнозирования вероятности прогрессирования печеночной энцефалопатии у пациента через 6 месяцев после обращения пациента, что является крайне важным для дальнейшей корректировки лечения.

Технической проблемой является необходимость разработки точного способа прогнозирования вероятности прогрессирования печеночной энцефалопатии у пациента через 6 месяцев после обращения пациента.

Технический результат состоит в обеспечении возможности прогнозирования вероятности прогрессирования печеночной энцефалопатии у пациента через 6 месяцев после обращения пациента с высокой чувствительностью и специфичностью.

Технический результат достигается тем, что в способе прогнозирования вероятности прогрессирования печеночной энцефалопатии у пациента через 6 месяцев после обращения пациента, в ходе которого осуществляют наблюдение за пациентом и определяют возраст, наличие постоянной, циклической или терапии «по требованию», проводят исследование вен пищевода с целью выявления варикозного расширения, а также определяют баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца после обращения пациента, после чего вероятность прогрессирования печеночной энцефалопатии определяют по формуле:

P = 1 / (1 + e-z) × 100%,

где P – вероятность прогрессирования ПЭ,

e – основание натурального логарифма,

z – значение, рассчитанное по формуле:

z = -10,815 + 2,006×Постоянная терапия + 2,079×Циклическая терапия + 3,593×Терапия «по требованию» + 0,332×ВРВП 1 степени + 1,175×ВРВП 2 степени + 4,811×ВРВП 3 степени + 0,071×Возраст + 0,364×Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца, где

×Постоянная терапия – вид терапии, причем при отсутствии постоянной терапии рифаксимином-α значение равно 0, а при наличии постоянной терапии – 1,

×Циклическая терапия – вид терапии, причем при отсутствии циклической терапии рифаксимином-α значение равно 0, а при наличии циклической терапии – 1,

×Терапия «по требованию» – вид терапии, причем при отсутствии терапии «по требованию» рифаксимином-α значение равно 0, а при наличии циклической терапии – 1,

×Возраст – возраст пациента,

×Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца – Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца наблюдения,

причем при значении P ≥ 24% вероятность прогрессирования печеночной энцефалопатии определяют как высокую, а при значении P < 24% вероятность прогрессирования печеночной энцефалопатии определяют как низкую.

Прогностическая модель, лежащая в основе заявляемого изобретения, была получена следующим образом. В частности, была разработана прогностическая модель для определения вероятности динамики теста связи чисел на 3 визите в зависимости от вида терапии, ВРВП исходно, возраста, баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца методом бинарной логистической регрессии. Число наблюдений составило 116. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

P = 1 / (1 + e-z) × 100%,

z = -10,815 + 2,006×Постоянная терапия + 2,079×Циклическая терапия + 3,593×Терапия «по требованию» + 0,332×ВРВП 1 степени + 1,175×ВРВП 2 степени + 4,811×ВРВП 3 степени + 0,071×Возраст + 0,364×Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца,

где P – вероятность прогрессирования ПЭ, ×Постоянная терапия – Вид терапии (0 – Отсутствие терапии рифаксимином-α 1 – Постоянная терапия), ×Циклическая терапия – Вид терапии (0 – Отсутствие терапии рифаксимином-α, 1 – Циклическая терапия), ×Терапия «по требованию» – Вид терапии (0 – Отсутствие терапии рифаксимином-α, 1 – Терапия «по требованию»), ×ВРВП 1 степени – ВРВП_1 (0 – Отсутствие ВРВП, 1 – ВРВП 1 степени), ×ВРВП 2 степени – ВРВП_1 (0 – Отсутствие ВРВП, 1 – ВРВП 2 степени), ×ВРВП 3 степени – ВРВП_1 (0 – Отсутствие ВРВП, 1 – ВРВП 3 степени), ×Возраст – Возраст, ×Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца – Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца наблюдения.

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p < 0,001).

Исходя из полученных результатов скорректированных отношений шансов (СОШ), при оценке режима терапии шансы прогрессирования ПЭ через 6 месяцев увеличивались при наличии терапии «по требованию» в 36,3 раза (р = 0,005), при наличии ВРВП 3 степени – в 122,9 раза (р = 0,009), при увеличении возраста на 1 год и далее на каждый последующий шансы прогрессирования ПЭ увеличивались в 1,1 раза (р = 0,018). Кроме того, проведенный анализ показал, что при увеличении индекса Чайлд-Пью на 1 балл через 3 месяца, и далее на каждый последующий, шансы прогрессирования ПЭ увеличивались в 1,5 раза (р = 0,042) (табл. 1).

Tаблица 1 – Предикторы прогрессирования печеночной энцефалопатии через 6 месяцев

Предикторы ОШ Скорректированное ОШ (СОШ) ОШ; 95% ДИ p СОШ; 95% ДИ p Терапия «по требованию» 8,167; 1,602 – 41,637 0,011 36,357; 2,977 – 444,078 0,005 ВРВП, исходно: ВРВП 3 степени 59,997; 4,518 – 797,116 0,002 122,904; 3,274 – 4614,690 0,009 Возраст, лет 1,043; 0,997 – 1,091 0,065 1,074; 1,012 – 1,139 0,018 Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца 1,597; 1,220 – 2,092 0,001 1,439; 1,013 – 2,044 0,042

Оценка отношения шансов с 95% ДИ проиллюстрирована на фиг. 1.

При оценке зависимости вероятности прогрессирования ПЭ от значения логистической функции P с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности динамики ТСЧ на 3 визите от значения логистической функции P, представлена на фиг. 2. Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений логистической функции P представлен на фиг. 3.

Таблица 2 – Пороговые значения логистической функции P

Порог Чувствительность (Se), % Специфичность (Sp), % PPV NPV 0,506 52,0 97,8 95,9 67,1 0,330 52,0 85,7 78,4 64,1 0,314 60,0 85,7 80,8 68,2 0,299 60,0 84,6 79,6 67,9 0,276 64,0 84,6 80,6 70,2 0,262 64,0 82,4 78,4 69,6 0,259 72,0 82,4 80,4 74,6 0,251 72,0 81,3 79,4 74,4 0,236 80,0 81,3 81,1 80,3 0,210 80,0 76,9 77,6 79,4 0,195 88,0 74,7 77,7 86,2 0,159 88,0 64,8 71,4 84,4 0,157 88,0 62,6 70,2 83,9 0,103 88,0 53,8 65,6 81,8 0,102 92,0 53,8 66,6 87,1 0,089 92,0 51,6 65,5 86,6

Площадь под ROC-кривой составила 0,842 ± 0,052 с 95% ДИ: 0,741 – 0,943. Полученная модель была статистически значимой (p < 0,001).

Пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,195. Ухудшение ПЭ прогнозировалось при значении логистической функции P выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 88,0% и 74,7%, соответственно.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

Осуществляют наблюдение за пациентом и определяют возраст, наличие постоянной, циклической или терапии «по требованию», проводят эндовидеогастродудоденоскопию с целью выявления варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), а также определяют баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца после обращения пациента, после чего вероятность прогрессирования печеночной энцефалопатии определяют по формуле:

P = 1 / (1 + e-z) × 100%,

где P – вероятность прогрессирования ПЭ,

e – основание натурального логарифма (примерно равное 2,71828),

z – значение, рассчитанное по формуле:

z = -10,815 + 2,006×Постоянная терапия + 2,079×Циклическая терапия + 3,593×Терапия «по требованию» + 0,332×ВРВП 1 степени + 1,175×ВРВП 2 степени + 4,811×ВРВП 3 степени + 0,071×Возраст + 0,364×Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца наблюдения, где

×Постоянная терапия – вид терапии, причем при отсутствии постоянной терапии рифаксимином-α значение равно 0, а при наличии постоянной терапии – 1,

×Циклическая терапия – вид терапии, причем при отсутствии циклической терапии рифаксимином-α значение равно 0, а при наличии циклической терапии – 1,

×Терапия «по требованию» – вид терапии, причем при отсутствии терапии «по требованию» рифаксимином-α значение равно 0, а при наличии циклической терапии – 1,

×ВРВП 1 степени – при отсутствии ВРВП значение равно 0, при наличии ВРВП 1 степени значение равно 1,

×ВРВП 2 степени – при отсутствии ВРВП значение равно 0, при наличии ВРВП 2 степени значение равно 1,

×ВРВП 3 степени – при отсутствии ВРВП значение равно 0, при наличии ВРВП 3 степени значение равно 1,

×Возраст – возраст пациента,

×Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца – баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца,

причем при значении P ≥ 24% вероятность прогрессирования печеночной энцефалопатии определяют как высокую, а при значении P < 24% вероятность прогрессирования печеночной энцефалопатии определяют как низкую.

Заявляемое изобретение поясняется примерами.

Пример 1

У мужчины в возрасте 64 лет диагностирован цирроз печени, вызванный экзотоксическими факторами, степень тяжести цирроза печени класс В (8 баллов по шкале Чайлд-Пью) на фоне терапии «по требованию». Осложнения включают в себя варикозное расширение вен пищевода 2-й степени. При включении в исследование уровень печеночной энцефалопатии был минимальным (43 секунды по тесту связи чисел). В течение 3 месяцев наблюдения состояние ухудшилось: класс тяжести цирроза печени оставался класса В, однако количество баллов выросло (9 баллов по шкале Чайлд-Пью), а печеночная энцефалопатия прогрессировала до 1 степени, подтвержденной результатами теста связи чисел (61 секунда). Через 6 месяцев также отмечается прогрессирование печеночной энцефалопатии, выраженное увеличением времени выполнения теста до 65 секунд.

Учитывая исходные данные:

P = 1 / (1 + e-z) × 100%,

где P – вероятность прогрессирования ПЭ,

e – основание натурального логарифма (примерно равное 2,71828),

z – значение, рассчитанное по формуле:

z = -10,815 + 2,006×Постоянная терапия + 2,079×Циклическая терапия + 3,593×Терапия «по требованию» + 0,332×ВРВП 1 степени + 1,175×ВРВП 2 степени + 4,811×ВРВП 3 степени + 0,071×Возраст + 0,364×Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца наблюдения.

Сначала рассчитаем значение z:

z = -10,815 + 2,006×0 + 2,079×0 + 3,593×1 + 0,332×0 + 1,175×2 + 4,811×0 + 0,071×64 + 0,364×9

z = -10,815 + 0 + 0 + 3,593 + 0 + 2,350 + 0 + 4,544 + 3,276

z = -10,815 + 13,763

z = 2,948.

Теперь мы можем использовать значение z для расчета вероятности прогрессирования ПЭ:

P = 1 / (1 + e^(-z)) × 100%

P = 1 / (1 + 2,71828^(-2,948)) × 100%

P ≈ 1 / (1 + 0,052) × 100%

P ≈ 1 / 1,052 × 100%

P ≈ 0,950 × 100%

P ≈ 95%.

Таким образом, при данных значениях переменных вероятность прогрессирования ПЭ составляет около 95%, что больше 24%, то есть вероятность прогрессирования ПЭ высокая.

Пример 2

Мужчина в возрасте 48 лет с циррозом печени класса В (7 баллов по шкале Чайлд-Пью) в исходе первичного билиарного холангита, не имеющий осложнений в виде варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), находится на циклической терапии рифаксимином-α. При включении в исследование был проведен тест связи чисел для оценки степени печеночной энцефалопатии, который показал 45 секунд, свидетельствуя о минимальной энцефалопатии. В течение 3 месяцев наблюдения состояние улучшилось, проявляясь снижением класса тяжести цирроза печени до А (6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Уровень печеночной энцефалопатии оставался минимальным как через 3, так и через 6 месяцев наблюдения (44 и 43 секунды соответственно).

P = 1 / (1 + e-z) × 100%,

где P – вероятность прогрессирования ПЭ,

e – основание натурального логарифма (примерно равное 2,71828),

z – значение, рассчитанное по формуле:

z = -10,815 + 2,006×Постоянная терапия + 2,079×Циклическая терапия + 3,593×Терапия «по требованию» + 0,332×ВРВП 1 степени + 1,175×ВРВП 2 степени + 4,811×ВРВП 3 степени + 0,071×Возраст + 0,364×Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца наблюдения.

Сначала рассчитаем значение z:

z = -10,815 + 2,079×1 + 0,071×48 + 0,364×6

z = -10,815 + 2,079 + 3,408 + 2,184

z = -10,815 + 7,671

z = -3,144.

Теперь мы можем использовать значение z для расчета вероятности прогрессирования ПЭ:

P = 1 / (1 + e^(-z)) × 100%

P = 1 / (1 + 2,71828^(-(-3,144))) × 100%

P ≈ 1 / (1 + 23,176) × 100%

P ≈ 1 / 24,176 × 100%

P ≈ 0,0414 × 100%

P ≈ 4,14%.

Таким образом, при данных значениях переменных вероятность прогрессирования ПЭ составляет около 4,14%, что менее 24%, то есть вероятность прогрессирования ПЭ низкая.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к гепатологии. Может применяться для прогнозирования вероятности прогрессирования печеночной энцефалопатии у пациента через 6 месяцев наблюдения. Прогнозирование осуществляется на основании наблюдения за пациентов и определения возраста больного, наличия постоянной, циклической или терапии «по требованию», определения баллов по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца после обращения пациента. Кроме того, для выявления варикозно-расширенных вен пищевода проводят эндовидеогастродуоденоскопию. Затем вероятность прогрессирования печеночной энцефалопатии рассчитывают по заявленной математической формуле. При значении 24% и более прогнозируют высокую вероятность прогрессирования, а при значении менее 24% прогнозируют низкую вероятность прогрессирования. Способ позволяет повысить информативность диагностики. 3 ил., 2 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования вероятности прогрессирования печеночной энцефалопатии у пациента через 6 месяцев после обращения пациента, в ходе которого осуществляют наблюдение за пациентом и определяют возраст, наличие постоянной, циклической или терапии «по требованию», проводят эндовидеогастродуоденоскопию для выявления варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), а также определяют баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца после обращения пациента, после чего вероятность прогрессирования печеночной энцефалопатии определяют по формуле:

P = 1 / (1 + e-z) × 100%,

где P – вероятность прогрессирования ПЭ,

e – основание натурального логарифма,

z – значение, рассчитанное по формуле:

z = -10,815 + 2,006×Постоянная терапия + 2,079×Циклическая терапия + 3,593×Терапия «по требованию» + 0,332×ВРВП 1 степени + 1,175×ВРВП 2 степени + 4,811×ВРВП 3 степени + 0,071×Возраст + 0,364×Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца, где:

Постоянная терапия – вид терапии, причем при отсутствии постоянной терапии рифаксимином-α значение равно 0, а при наличии постоянной терапии – 1,

Циклическая терапия – вид терапии, причем при отсутствии циклической терапии рифаксимином-α значение равно 0, а при наличии циклической терапии – 1,

Терапия «по требованию» – вид терапии, причем при отсутствии терапии «по требованию» рифаксимином- α значение равно 0, а при наличии – 1,

ВРВП 1 степени – при отсутствии ВРВП значение равно 0, при наличии ВРВП 1 степени значение равно 1,

ВРВП 2 степени – при отсутствии ВРВП значение равно 0, при наличии ВРВП 2 степени значение равно 1,

ВРВП 3 степени – при отсутствии ВРВП значение равно 0, при наличии ВРВП 3 степени значение равно 1,

Возраст – возраст пациента, лет,

Баллы по шкале Чайлд-Пью через 3 месяца в баллах,

и при значении P 24% и более вероятность прогрессирования печеночной энцефалопатии определяют как высокую, а при значении P менее 24% вероятность прогрессирования печеночной энцефалопатии определяют как низкую.