ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к конкретному классу соединений, способных активировать ионные каналы TRPM8 (транзиторный рецепторный потенциал меластатинового типа 8). Кроме того, оно относится к применению указанных соединений для индуцирования ощущения охлаждения и к потребительским товарам, содержащим эти соединения.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
TRPM8 (8 член меластатинового подсемейства транзиторного рецепторного потенциала, также известный как Trp-р8 или MCR1 (рецептор холода и ментола 1)) активируется путем не причиняющего вреда охлаждения и, таким образом, играет важную роль в качестве сенсора температуры. Эти каналы широко распространены в различных тканях (таких как кожа человека и слизистая оболочка (например слизистая оболочка полости рта, слизистая оболочка гортани и слизистая оболочка носа), мужские мочеполовые пути, клетки легочного эпителия и миоциты артерий). Они представляют собой Са2+-проницаемые неселективные катионные каналы, которые демонстрируют полимодальные воротные механизмы при активации с помощью не причиняющего вреда охлаждения до низкой температуры, деполяризации мембраны и молекул, которые известны в качестве охлаждающих агентов, включая природные и синтетические соединения. Этот рецептор был впервые описан как холодовой рецептор в ряде публикаций в 2002 году.
Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что определенный класс соединений может быть использован для стимулирования охлаждающей реакции при контакте с рецептором TRPM8 in vitro и in vivo.
Соединения, обеспечивающие ощущение охлаждения, долгое время играли важную роль в производстве корригентов и ароматизаторов, вызывая ассоциации со свежестью и чистотой. Соединения с охлаждающим действием широко используют в различных продуктах, таких как продукты питания, табачные изделия, напитки, средства для ухода за зубами, жидкости для полоскания рта, зубные пасты и гигиенические средства. Придание ощущения охлаждения способствовало привлекательности и приемлемости потребительских товаров. В частности, в состав средств по уходу за полостью рта, таких как средства для ухода за зубами и жидкости для полоскания рта, входят охлаждающие жидкости, поскольку они обеспечивают эффект свежего дыхания и ощущение чистоты, прохлады и свежести во рту.
Описано большое количество соединений, придающих ощущение охлаждения. Наиболее известным природным соединением является ментол, в частности L-ментол. Среди синтетических соединений, придающих ощущение охлаждения, многие являются производными ментола или структурно родственны ему, то есть содержат циклогексановую группировку, и дериватизированы функциональными группами, включая карбоксамид, кеталь, сложный эфир, простой эфир и спирты.
Заявитель неожиданно обнаружил новый класс химических соединений, которые по структуре значительно отличаются от известных до сих пор модуляторов TRPM8. Неожиданно было обнаружено, что этот класс химических соединений, как описано здесь далее, может обеспечивать длительное охлаждение кожи и/или слизистой оболочки человека в очень низких концентрациях.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте предложено соединение формулы (I), его соль или сольват (в частности для применения в придании ощущения охлаждения)
где
n равен 0 или 1;
R1 выбран из
1) галогена,
2) С6-C10арила,
3) С5-C10моно- или бициклического гетероарила, где до 2 атомов С заменено на гетероатомы, независимо выбранные из серы, азота и кислорода,
4) С6-C10арила, замещенного заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из группы, состоящей из
галогена; ОН; C=N; NO2; C1-С6алкила;
C1-С6алкила, содержащего до 5 атомов галогена;
C1-С3алкила, содержащего до 3 групп ОН;
С2-С6алкенила; C1-С6алкокси;
C1-С6алкокси, содержащего до 3 атомов галогена;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила;
С3-С7циклоалкила;
-C(O)R10, где R10 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R11, где R11 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R12, где R12 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R13)R14, где m равен 0 или 1, R13 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R15, где R15 представляет собой C1-С3алкил, и R14 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R16, где R16 представляет собой C1-С3алкил, или где R13 и R14 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR17, где R17 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R18, где R18 выбран из водорода и C1-С3алкила;
при условии что, когда арильное кольцо замещено двумя или более заместителями, тогда два заместителя могут образовывать циклическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены,
и
5) C5-C10моно- или бициклического гетероарила, где до 2 атомов С заменено на гетероатомы, независимо выбранные из серы, азота и кислорода, замещенного заместителями в количестве до четырех, выбранными из группы, состоящей из
галогена; ОН (гидроксила); C=N (циано); NO2 (нитро); C1-С6алкила;
C1-С6алкила, содержащего до 5 атомов галогена;
С2-С6алкенила;
C1-С6алкокси;
C1-С6алкокси, содержащего до 3 атомов галогена;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила;
С3-С7циклоалкила;
-C(O)R20, где R20 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R21, где R21 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R22, где R22 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R23)R24, где m равен 0 или 1, R23 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R25, где R25 представляет собой C1-С3алкил, и R24 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R26, где R26 представляет собой C1-С3алкил, или где R23 и R24 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR27, где R27 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R28, где R28 выбран из водорода и C1-С3алкила;
Y представляет собой моноциклическое или бициклическое, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, где кольцо является возможно моно-, ди- или тризамещенным группой, выбранной из галогена, метила, этила, -N(R40)R41, -CON(R40)R41, -[CR40R41]p-C(O)OR40, -C(O)R40 и -SO2N(R40)R41, где R40 и R41 независимо выбраны из водорода и C1-С4алкила, и р равен 0, 1 или 2;
А представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и серы, где гетероциклическое кольцо А возможно замещено одной или двумя группами, выбранными из -ОН и =O;
Z представляет собой либо С, S, либо S(O); и
R4, R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют углеводородную группу, возможно содержащую до пяти гетероатомов, выбранных из О, N, S и F.
Согласно второму аспекту предложен способ модулирования (модуляция in vitro и in vivo) 8 члена меластатинового подсемейства транзиторного рецепторного потенциала (TRPM8), включающий приведение рецептора в контакт с соединением формулы (I) или его солью или сольватом.
В третьем аспекте предложен способ индуцирования ощущения охлаждения у человека или животного, включающий контактирование человека или животного с соединением формулы (I) или его солью или сольватом.
В четвертом аспекте предложены потребительские товары, в частности потребительские товары, которые контактируют с кожей и/или слизистой оболочкой человека, содержащие соединение формулы (I) или его соль или сольват.
В пятом аспекте предложена композиция, вызывающая ощущение охлаждения, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I), его соль или сольват и дополнительное соединение с охлаждающим действием.
В шестом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая одно или более чем одно соединение формулы (I) или его соль или сольват.
Подробности, примеры и предпочтения, представленные в отношении любого конкретного одного или более чем одного из заявленных аспектов настоящего изобретения, будут дополнительно описаны здесь и в равной степени применимы ко всем аспектам настоящего изобретения. Любая комбинация воплощений, примеров и предпочтений, описанных здесь, во всех их возможных вариантах охватывается настоящим изобретением, если здесь не оговорено особо или если иное явно не противоречит контексту.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение основано, по меньшей мере частично, на неожиданном обнаружении нового класса химических соединений, которые по структуре значительно отличаются от известных до сих пор модуляторов TRPM8 и которые способны активировать ионный канал TRPM8, что обуславливает приток Са2+ в холодочувствительные нейроны. Возникающий в результате электрический сигнал в конечном итоге воспринимается как ощущение холодности. Заявитель неожиданно обнаружил, что этот класс химических соединений, как описано здесь далее, может обеспечивать длительное охлаждение кожи и/или слизистой оболочки человека в очень низких концентрациях.
Таким образом, в первом аспекте предложено соединение формулы (I), его соль или сольват (в частности, для применения в создании ощущения охлаждения)
где
n равен 0 или 1;
R1 выбран из
галогена (включая Br, Cl и F),
С6-C10арила (например фенила или нафтила), возможно замещенного заместителями в количестве до четырех (например 1, 2 или 3), независимо выбранными из группы, состоящей из
галогена (включая F, Cl, Br); ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро);
C1-С6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена (например F), такого как СН3, CF3 или CHF2;
C1-С3алкила, содержащего до 3 групп ОН, такого как СН2ОН;
С2-С6алкенила, такого как -СН=СН2;
C1-С6алкокси, возможно содержащего до 3 атомов галогена (например F), такого как ОСН3, ОСН3, OCF3;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила, такого как 2-метокси-этил;
С3-С7циклоалкила, такого как циклопропил, циклобутил;
-C(O)R10, где R10 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R11, где R11 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R12, где R12 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R13)R14, где m равен 0 или 1, R13 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R15, где R15 представляет собой C1-С3алкил, и R14 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R16, где R16 представляет собой C1-С3алкил, или где R13 и R14 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR17, где R17 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R18, где R18 выбран из водорода и C1-С3алкила;
при условии что, когда арильное кольцо замещено двумя или более заместителями, тогда два заместителя могут образовывать циклическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и
С5-C10моно- или бициклического гетероарила, где до 2 атомов С заменено на гетероатомы, независимо выбранные из серы, азота и кислорода, возможно замещенного заместителями в количестве до четырех (например 1, 2 или 3), выбранными из группы, состоящей из
галогена (включая F, Cl, Br); ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро);
C1-С6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена (например F), такого как СН3, CF3 или CHF2;
С2-С6алкенила, такого как -СН=СН2;
C1-С6алкокси, возможно содержащего до 3 атомов галогена (например F), такого как ОСН3, ОСН3, OCF3;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила, такого как 2-метокси-этил;
С3-С7циклоалкила, такого как циклопропил, циклобутил;
-C(O)R20, где R20 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R21, где R21 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R22, где R22 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R23)R24, где m равен 0 или 1, R23 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R25, где R25 представляет собой C1-С3алкил, и R24 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R26, где R26 представляет собой C1-С3алкил, или где R23 и R24 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR27, где R27 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R28, где R28 выбран из водорода и C1-С3алкила;
Y представляет собой моноциклическое или бициклическое, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, где кольцо является возможно моно-, ди- или тризамещенным группой, выбранной из галогена (включая Br, Cl и F), метила, этила, -N(R40)R41, -CON(R40)R41, -[CR40R41]p-C(O)OR40, -C(O)R40 и -SO2N(R40)R41, где R40 и R41 независимо выбраны из водорода и C1-С4алкила (включая этил и пропил), и р равен 0, 1 или 2;
А представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и серы, где гетероциклическое кольцо А возможно замещено одной или двумя группами, выбранными из -ОН и =O;
Z представляет собой либо С, S, либо S(O); и
R4, R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют углеводородную группу, возможно содержащую до пяти (например 1, 2, 3, 4) гетероатомов, выбранных из О, N, S и F (предпочтительно углеводородная группа содержит от 2 до 15 атомов С (например 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов С)).
Неограничивающими примерами являются соединения формулы (I), их соль или сольват, где
R4 выбран из водорода и метила; и
R5 выбран из водорода, C1-С2алкила, С2-С3алкенила;
R6 выбран из C1-С4алкила, С2-С5алкенила, содержащего одну или две двойные связи, C1-С3алкокси, групп C1-С4алкил-С(O)-, C1-С4алкил-S-, C1-С4алкил-SCH2-, C1-С4алкенил-S-, C1-С4алкил-S(O)-, C1-С4алкил-S(O)2-, C1-С4алкенил-S(O)-, C1-С4алкенил-S(O)2-, -SH, CF3S-, циклопропила, циклобутила, фурила (например 2-фурила или 3-фурила), возможно замещенного метилом, C1-С6фторалкила (такого как пентафторэтил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или дифторэтил) и -NR30R31, где R30 и R31 независимо выбраны из водорода и C1-С3алкила;
или
R6 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
а) карбонильную группу (С=O) или винильную группу (C=CR32R33, где R32 и R33 независимо выбраны из Н или C1-С3алкила); или
б) 3-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где циклическое кольцо возможно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из C1-С3алкила (например метила, этила, изопропила), C1-С3алкокси (например R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тиадиазол или фуранил).
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (I), их соль или сольват, где Y представляет собой 5-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода (например Y выбран из имидазола, оксазола, тиазола, триазола, тетразола, оксадиазола, тиадиазола, пиррола, фурана, тиофена и изоксазола), или Y представляет собой бензимидазол.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (I), их соль или сольват, где
Z представляет собой С;
R1 выбран из С6-C10арила (например фенила или нафтила), возможно замещенного заместителями в количестве до четырех (например 1, 2 или 3), независимо выбранными из группы, состоящей из
галогена (включая F, Cl, Br); ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро);
C1-С6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена (например F), такого как СН3, CF3 или CHF2;
C1-С3алкила, содержащего до 3 групп ОН, такого как СН2ОН;
С2-С6алкенила, такого как -СН=СН2;
C1-С6алкокси, возможно содержащего до 3 атомов галогена (например F), такого как ОСН3, ОСН3, OCF3;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила, такого как 2-метокси-этил;
С3-С7циклоалкила, такого как циклопропил, циклобутил;
-C(O)R10, где R10 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R11, где R11 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R12, где R12 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R13)R14, где m равен 0 или 1, R13 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R15, где R15 представляет собой C1-С3 алкил, и R14 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R16, где R16 представляет собой C1-С3алкил, или где R13 и R14 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR17, где R17 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R18, где R18 выбран из водорода и C1-С3алкил;
при условии что, когда арильное кольцо замещено двумя или более заместителями, тогда два заместителя могут образовывать циклическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и
R4, R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют углеводородную группу, выбранную из 3-тиабут-2-ила, 2-метил-3-тиабут-2-ила, 3-тиапент-2-ила, 4-тиапент-2-ила, 2-тиапроп-1-ила, 2-метил-3-тиапент-2-ила, 3-оксо-3-тиабут-2-ила, 3-оксо-2-метил-3-тиабут-2-ила, 3-оксо-3-тиапент-2-ила, 4-оксо-4-тиапент-2-ила, 2-оксо-2-тиапроп-1-ила, 3-оксо-2-метил-3-тиапент-2-ила, бут-2-ила, пент-2-ила, бут-3-ен-2-ила, пент-3-ен-2-ила, бут-2-ен-2-ила, пент-2-ен-2-ила, бут-1-ен-2-ила, пент-1-ен-2-ила, 2-метилбут-2-ила, 2-метилпент-2-ила, 2-метилбут-3-ен-2-ила, 3-метилбут-2-ила, 3-метилбут-3-ен-2-ила, 3-метилбут-2-ен-2-ила, 2,3-диметилбут-2-ила, 2,3-диметилпент-2-ила, 2,3-диметилбут-3-ен-2-ила, 2,3-диметилпент-3-ен-2-ила, 2-метилпент-3-ен-2-ила, проп-2-ила, проп-1-ила, этила, циклопропила, 1,1-диметилциклопроп-2-ила, 1-метилциклопроп-2-ила, 1-метилциклопроп-1-ила, 3-тиагекс-5-ен-2-ила, 2-метил-3-тиагекс-5-ен-2-ила, 1-меркаптоэт-1-ила, 2-меркаптопроп-2-ила, 3,3,3-трифторпроп-2-ила, 2-метил-3,3,3-трифторпроп-2-ила, 1-(2-фурил)эт-1-ила, 1-(5-метилфур-2-ил)эт-1-ила, 2-(2-фурил)проп-2-ила, 1-(3-фурил)эт-1-ила, 1-(5-метилфур-3-ил)эт-1-ила, 2-(3-фурил)проп-2-ила, 1-(2-тетрагидрофурил)эт-1-ила, 2-(2-тетрагидрофурил)проп-2-ила, 1-(3-тетрагидрофурил)эт-1-ила, 2-(3-тетрагидрофурил)проп-2-ила, 1-циклопропилэт-1-ила, 2-циклопропилпроп-2-ила, 1-циклобутилэт-1-ила, 2-циклобутилпроп-2-ила, циклобутила, циклопентила, пент-2-ен-3-ила, 1-метоксипроп-1-ила, 1-метоксиэт-1-ила, 1,1,1-трифторбут-3-ила и 3-тиациклобут-1-ила.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (Ia), их соль или сольват
где
n равен 0 или 1;
R1 выбран из
галогена (включая Br, Cl и F);
С6-C10арила (например фенила или нафтила), возможно замещенного заместителями в количестве до четырех (например 1, 2 или 3), независимо выбранными из группы, состоящей из
галогена (включая F, Cl, Br); ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро);
C1-С6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена (например F), такого как СН3, CF3 или CHF2;
C1-С3алкила, содержащего до 3 групп ОН, такого как СН2ОН;
С2-С6алкенила, такого как -СН=СН2;
C1-С6алкокси, возможно содержащего до 3 атомов галогена (например F), такого как ОСН3, ОСН3, OCF3;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила, такого как 2-метокси-этил;
С3-С7циклоалкила, такого как циклопропил, циклобутил;
-C(O)R10, где R10 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R11, где R11 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R12, где R12 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R13)R14, где m равен 0 или 1, R13 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R15, где R15 представляет собой C1-С3алкил, и R14 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R16, где R16 представляет собой C1-С3алкил, или где R13 и R14 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR17, где R17 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R18, где R18 выбран из водорода и C1-С3алкила;
при условии что, когда арильное кольцо замещено двумя или более заместителями, тогда два заместителя могут образовывать циклическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и
С5-C10моно- или бициклического гетероарила, где до 2 атомов С заменено на гетероатомы, независимо выбранные из серы, азота и кислорода, возможно замещенного заместителями в количестве до четырех (например 1, 2 или 3), выбранными из группы, состоящей из
галогена (включая F, Cl, Br); ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро);
C1-С6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена (например F), такого как СН3, CF3 или CHF2;
С2-С6алкенила, такого как -СН=СН2;
C1-С6алкокси, возможно содержащего до 3 атомов галогена (например F), такого как ОСН3, ОСН3, OCF3;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила, такого как 2-метокси-этил;
С3-С7циклоалкила, такого как циклопропил, циклобутил;
-C(O)R20, где R20 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R21, где R21 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R22, где R22 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R23)R24, где m равен 0 или 1, R23 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R25, где R25 представляет собой C1-С3алкил, и R24 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R26, где R26 представляет собой C1-С3алкил, или где R23 и R24 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR27, где R27 выбран из водорода и C1-С3 алкила; и
-S(O)2R28, где R28 выбран из водорода и C1-С3алкила;
Y представляет собой моноциклическое или бициклическое, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода, где кольцо является возможно моно-, ди- или тризамещенным группой, выбранной из галогена (включая Br, Cl и F), метила, этила, -N(R40)R41, -CON(R40)R41, -[CR40R41]p-C(O)OR40, -C(O)R40 и -SO2N(R40)R41, где R40 и R41 независимо выбраны из водорода и C1-С4алкила (включая этил и пропил), и р равен 0, 1 или 2;
Z представляет собой либо С, S, либо S(O); и
R4, R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют углеводородную группу, возможно содержащую до пяти (например 1, 2, 3, 4) гетероатомов, выбранных из О, N, S и F (предпочтительно углеводородная группа содержит от 2 до 15 атомов С (например 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов С)).
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (Ia), их соль или сольват, где R4 выбран из водорода и метила; R5 выбран из водорода, C1-С2алкила и С2-С3алкенила; и R6 выбран из C1-С4алкила, С2-С5алкенила, содержащего одну или две двойные связи, C1-С3алкокси, групп C1-С4алкил-С(O)-, C1-С4алкил-S-, C1-С4алкил-SCH2-, C1-С4алкенил-S-, C1-С4алкил-S(O)-, C1-С4алкил-S(O)2-, C1-С4алкенил-S(O)-, C1-С4алкенил-S(O)2-, -SH, CF3S-, циклопропила, циклобутила, фурила (например 2-фурила или 3-фурила), возможно замещенного метилом, C1-С6фторалкила (такого как пентафторэтил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или дифторэтил) и -NR30R31, где R30 и R31 независимо выбраны из водорода и C1-С3алкила; или
R6 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
а) карбонильную группу (С=O) или винильную группу (C=CR32R33, где R32 и R33 независимо выбраны из Н или C1-С3алкила); или
б) 3-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где циклическое кольцо возможно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из C1-С3алкила (например метила, этила, изопропила), C1-С3алкокси (например R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тиодиазол или фуранил).
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (Ia), их соль или сольват, где Z представляет собой С, и R4, R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют углеводородную группу, выбранную из 3-тиабут-2-ила, 2-метил-3-тиабут-2-ила, 3-тиапент-2-ила, 4-тиапент-2-ила, 2-тиапроп-1-ила, 2-метил-3-тиапент-2-ила, 3-оксо-3-тиабут-2-ила, 3-оксо-2-метил-3-тиабут-2-ила, 3-оксо-3-тиапент-2-ила, 4-оксо-4-тиапент-2-ила, 2-оксо-2-тиапроп-1-ила, 3-оксо-2-метил-3-тиапент-2-ила, бут-2-ила, пент-2-ила, бут-3-ен-2-ила, пент-3-ен-2-ила, бут-2-ен-2-ила, пент-2-ен-2-ила, бут-1-ен-2-ила, пент-1-ен-2-ила, 2-метилбут-2-ила, 2-метилпент-2-ила, 2-метилбут-3-ен-2-ила, 3-метилбут-2-ила, 3-метилбут-3-ен-2-ила, 3-метилбут-2-ен-2-ила, 2,3-диметилбут-2-ила, 2,3-диметилпент-2-ила, 2,3-диметилбут-3-ен-2-ила, 2,3-диметилпент-3-ен-2-ила, 2-метилпент-3-ен-2-ила, проп-2-ила, проп-1-ила, этила, циклопропила, 1,1-диметилциклопроп-2-ила, 1-метилциклопроп-2-ила, 1-метилциклопроп-1-ила, 3-тиагекс-5-ен-2-ила, 2-метил-3-тиагекс-5-ен-2-ила, 1-меркаптоэт-1-ила, 2-меркаптопроп-2-ила, 3,3,3-трифторпроп-2-ила, 2-метил-3,3,3-трифторпроп-2-ила, 1-(2-фурил)эт-1-ила, 1-(5-метилфур-2-ил)эт-1-ила, 2-(2-фурил)проп-2-ила, 1-(3-фурил)эт-1-ила, 1-(5-метилфур-3-ил)эт-1-ила, 2-(3-фурил)проп-2-ила, 1-(2-тетрагидрофурил)эт-1-ила, 2-(2-тетрагидрофурил)проп-2-ила, 1-(3-тетрагидрофурил)эт-1-ила, 2-(3-тетрагидрофурил)проп-2-ила, 1-циклопропилэт-1-ила, 2-циклопропилпроп-2-ила, 1-циклобутилэт-1-ила, 2-циклобутилпроп-2-ила, циклобутила, циклопентила, пент-2-ен-3-ила, 1-метоксипроп-1-ила, 1-метоксиэт-1-ила, 1,1,1-трифторбут-3-ила и 3-тиациклобут-1-ила.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (Ib), их соль или сольват
где
n равен 0 или 1;
R1 выбран из
галогена (включая Br, Cl и F),
С6-C10арила (например фенила или нафтила), возможно замещенного заместителями в количестве до четырех (например 1, 2 или 3), независимо выбранными из группы, состоящей из
галогена (включая F, Cl, Br); ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро);
C1-С6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена (например F), такого как СН3, CF3 или CHF2;
C1-С3алкила, содержащего до 3 групп ОН, такого как СН2ОН;
С2-С6алкенила, такого как -СН=СН2;
C1-С6алкокси, возможно содержащего до 3 атомов галогена (например F), такого как ОСН3, ОСН3, OCF3;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила, такого как 2-метокси-этил;
С3-С7циклоалкила, такого как никло пропил, циклобутил;
-C(O)R10, где R10 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R11, где R11 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R12, где R12 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R13)R14, где m равен 0 или 1, R13 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R15, где R15 представляет собой C1-С3алкил, и R14 выбран из водорода, C1-С3алкила, и -SO2R16, где R16 представляет собой C1-С3алкил, или где R13 и R14 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR17, где R17 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R18, где R18 выбран из водорода и C1-С3алкила;
при условии что, когда арильное кольцо замещено двумя или более заместителями, тогда два заместителя могут образовывать циклическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и
C5-C10моно- или бициклического гетероарила, где до 2 атомов С заменено на гетероатомы, независимо выбранные из серы, азота и кислорода, возможно замещенного заместителями в количестве до четырех (например 1, 2 или 3), выбранными из группы, состоящей из
галогена (включая F, Cl, Br); ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро);
C1-С6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена (например F), такого как СН3, CF3 или CHF2;
С2-С6алкенила, такого как -СН=СН2;
C1-С6алкокси, возможно содержащего до 3 атомов галогена (например F), такого как ОСН3, ОСН3, OCF3;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила, такого как 2-метокси-этил;
С3-С7циклоалкила, такого как циклопропил, циклобутил;
-C(O)R20, где R20 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R21, где R21 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R22, где R22 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R23)R24, где m равен 0 или 1, R23 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R25, где R25 представляет собой C1-С3алкил, и R24 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R26, где R26 представляет собой C1-С3алкил, или где R23 и R24 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR27, где R27 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R28, где R28 выбран из водорода и C1-С3алкила;
А представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и серы, где гетероциклическое кольцо А возможно замещено одной или двумя группами, выбранными из -ОН и =O;
Z представляет собой либо С, S, либо S(O);
R4, R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют углеводородную группу, возможно содержащую до пяти (например 1, 2, 3, 4) гетероатомов, выбранных из О, N, S и F (предпочтительно углеводородная группа содержит от 2 до 15 атомов С (например 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов С));
X1 представляет собой NH, О или S; и
X2 и X3 независимо выбраны из С, N и О, при условии, что либо X2, либо X3 не представляет собой С.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (Ib), их соль или сольват, где
R1 выбран из
галогена (включая Br, Cl и F),
С6-C10арила (например фенила или нафтила), возможно замещенного заместителями в количестве до четырех (например 1, 2 или 3), независимо выбранными из группы, состоящей из
галогена (включая F, Cl, Br); ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро);
C1-С6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена (например F), такого как СН3, CF3 или CHF2;
C1-С3алкила, содержащего до 3 групп ОН, такого как СН2ОН;
С2-С6алкенила, такого как -СН=CH2;
C1-С6алкокси, возможно содержащего до 3 атомов галогена (например F), такого как ОСН3, ОСН3, OCF3;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила, такого как 2-метокси-этил;
С3-С7циклоалкила, такого как циклопропил, циклобутил;
-C(O)R10, где R10 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R11, где R11 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R12, где R12 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R13)R14, где m равен 0 или 1, R13 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R15, где R15 представляет собой C1-С3алкил, и R14 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R16, где R16 представляет собой C1-С3алкил, или где R13 и R14 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR17, где R17 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R18, где R18 выбран из водорода и C1-С3алкила;
при условии что, когда арильное кольцо замещено двумя или более заместителями, тогда два заместителя могут образовывать циклическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и
С5-C10моно- или бициклического гетероарила, где до 2 атомов С заменено на гетероатомы, независимо выбранные из серы, азота и кислорода, возможно замещенного заместителями в количестве до четырех (например 1, 2 или 3), выбранными из группы, состоящей из
галогена (включая F, Cl, Br); ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро);
C1-С6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена (например F), такого как СН3, CF3 или CHF2;
С2-С6 алкенил, такого как -СН=СН2;
C1-С6алкокси, возможно содержащего до 3 атомов галогена (например F), такого как ОСН3, ОСН3, OCF3;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила, такого как 2-метокси-этил;
С3-С7циклоалкила, такого как циклопропил, циклобутил;
-C(O)R20, где R20 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R21, где R21 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R22, где R22 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R23)R24, где m равен 0 или 1, R23 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R25, где R25 представляет собой C1-С3алкил, и R24 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R26, где R26 представляет собой C1-С3алкил, или где R23 и R24 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR27, где R27 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R28, где R28 выбран из водорода и C1-С3алкила;
и
R4, R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют углеводородную группу, выбранную из 3-тиабут-2-ила, 2-метил-3-тиабут-2-ила, 3-тиапент-2-ила, 4-тиапент-2-ила, 2-тиапроп-1-ила, 2-метил-3-тиапент-2-ила, 3-оксо-3-тиабут-2-ила, 3-оксо-2-метил-3-тиабут-2-ила, 3-оксо-3-тиапент-2-ила, 4-оксо-4-тиапент-2-ила, 2-оксо-2-тиапроп-1-ила, 3-оксо-2-метил-3-тиапент-2-ила, бут-2-ила, пент-2-ила, бут-3-ен-2-ила, пент-3-ен-2-ила, бут-2-ен-2-ила, пент-2-ен-2-ила, бут-1-ен-2-ила, пент-1-ен-2-ила, 2-метилбут-2-ила, 2-метилпент-2-ила, 2-метилбут-3-ен-2-ила, 3-метилбут-2-ила, 3-метилбут-3-ен-2-ила, 3-метилбут-2-ен-2-ила, 2,3-диметилбут-2-ила, 2,3-диметилпент-2-ила, 2,3-диметилбут-3-ен-2-ила, 2,3-диметилпент-3-ен-2-ила, 2-метилпент-3-ен-2-ила, проп-2-ила, проп-1-ила, этила, циклопропила, 1,1-диметилциклопроп-2-ила, 1-метилциклопроп-2-ила, 1-метилциклопроп-1-ила, 3-тиагекс-5-ен-2-ила, 2-метил-3-тиагекс-5-ен-2-ила, 1-меркаптоэт-1-ила, 2-меркаптопроп-2-ила, 3,3,3-трифторпроп-2-ила, 2-метил-3,3,3-трифторпроп-2-ила, 1-(2-фурил)эт-1-ила, 1-(5-метилфур-2-ил)эт-1-ила, 2-(2-фурил)проп-2-ила, 1-(3-фурил)эт-1-ила, 1-(5-метилфур-3-ил)эт-1-ила, 2-(3-фурил)проп-2-ила, 1-(2-тетрагидрофурил)эт-1-ила, 2-(2-тетрагидрофурил)проп-2-ила, 1-(3-тетрагидрофурил)эт-1-ила, 2-(3-тетрагидрофурил)проп-2-ила, 1-циклопропилэт-1-ила, 2-циклопропилпроп-2-ила, 1-циклобутилэт-1-ила, 2-циклобутилпроп-2-ила, циклобутила, циклопентила, пент-2-ен-3-ила, 1-метоксипроп-1-ила, 1-метоксиэт-1-ила, 1,1,1-трифторбут-3-ила и 3-тиациклобут-1-ила.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (Ib), их соль или сольват, где Z представляет собой С.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (Ib), их соль или сольват, где Z представляет собой С, R4 выбран из водорода и метила; R5 выбран из водорода, C1-С2алкила и С2-С3алкенила; и R6 выбран из C1-С4алкила, С2-С5алкенила, содержащего одну или две двойные связи, C1-С3алкокси, групп C1-С4алкил-С(O)-, C1-С4алкил-S-, C1-С4алкил-SCH2-, C1-С4алкенил-S-, C1-С4алкил-S(O)-, C1-С4алкил-S(O)2-, C1-С4алкенил-S(O)-, C1-С4алкенил-S(O)2-, -SH, CF3S-, циклопропила, циклобутила, фурила (например 2-фурила или 3-фурила), возможно замещенного метилом, C1-С6фторалкила (такого как пентафторэтил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или дифторэтил) и -NR30R31, где R30 и R31 независимо выбраны из водорода и C1-С3алкила; или
R6 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
а) карбонильную группу (С=O) или винильную группу (C=CR32R33, где R32 и R33 независимо выбраны из Н или C1-С3алкила); или
б) 3-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где циклическое кольцо возможно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из C1-С3алкила (например метила, этила, изопропила), C1-С3алкокси (например R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тиодиазол или фуранил).
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (Ic), их соль или сольват
где
n равен 0 или 1;
R1 выбран из
галогена (включая Br, Cl и F),
С6-C10арила (например фенила или нафтила), возможно замещенного заместителями в количестве до четырех (например 1, 2 или 3), независимо выбранными из группы, состоящей из
галогена (включая F, Cl, Br); ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро);
C1-С6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена (например F), такого как СН3, CF3 или CHF2;
C1-С3алкила, содержащего до 3 групп ОН, такого как СН2ОН;
С2-С6алкенила, такого как -СН=CH2;
C1-С6алкокси, возможно содержащего до 3 атомов галогена (например F), такого как ОСН3, ОСН3, OCF3;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила, такого как 2-метокси-этил;
С3-С7циклоалкила, такого как циклопропил, циклобутил;
-C(O)R10, где R10 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R11, где R11 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R12, где R12 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R13)R14, где m равен 0 или 1, R13 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R15, где R15 представляет собой C1-С3алкил, и R14 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R16, где R16 представляет собой C1-С3алкил, или где R13 и R14 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR17, где R17 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R18, где R18 выбран из водорода и C1-С3алкила;
при условии что, когда арильное кольцо замещено двумя или более заместителями, тогда два заместителя могут образовывать циклическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и
С5-C10моно- или бициклического гетероарила, где до 2 атомов С заменено на гетероатомы, независимо выбранные из серы, азота и кислорода, возможно замещенного заместителями в количестве до четырех (например 1, 2 или 3), выбранными из группы, состоящей из
галогена (включая F, Cl, Br); ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро);
C1-С6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена (например F), такого как СН3, CF3 или CHF2;
С2-С6алкенила, такого как -СН=СН2;
C1-С6алкокси, возможно содержащего до 3 атомов галогена (например F), такого как ОСН3, ОСН3, OCF3;
C1-С3алкоксиC1-С3алкила, такого как 2-метокси-этил;
С3-С7циклоалкила, такого как циклопропил, циклобутил;
-C(O)R20, где R20 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R21, где R21 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R22, где R22 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R23)R24, где m равен 0 или 1, R23 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R25, где R25 представляет собой C1-С3алкил, и R24 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R26, где R26 представляет собой C1-С3алкил, или где R23 и R24 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR27, где R27 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R28, где R28 выбран из водорода и C1-С3алкила;
Z представляет собой либо С, S, либо S(O); и
R4, R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют углеводородную группу, возможно содержащую до пяти (например 1, 2, 3, 4) гетероатомов, выбранных из О, N, S и F (предпочтительно углеводородная группа содержит от 2 до 15 атомов С (например 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов С));
X1 представляет собой NH или О; и
X2 и X3 независимо выбраны из С, N и О, при условии что либо X2, либо X3 не представляет собой С.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (Ic), их соль или сольват, где Z представляет собой С.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (Ic), их соль или сольват, где Z представляет собой С,
R4 выбран из водорода и метила;
R5 выбран из водорода, C1-С2алкила и С2-С3алкенила; и
R6 выбран из C1-С4алкила, С2-С5алкенила, содержащего одну или две двойные связи, C1-С3алкокси, групп C1-С4алкил-С(O)-, C1-С4алкил-S-, C1-С4алкил-SCH2-, C1-С4алкенил-S-, C1-С4алкил-S(O)-, C1-С4алкил-S(O)2-, C1-С4алкенил-S(O)-, C1-С4алкенил-S(O)2-, -SH, CF3S-, циклопропила, циклобутила, фурила (например 2-фурила или 3-фурила), возможно замещенного метилом, C1-С6фторалкила (такого как пентафторэтил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или дифторэтил) и -NR30R31, где R30 и R31 независимо выбраны из водорода и C1-С3алкила;
или
R6 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
а) карбонильную группу (С=O) или винильную группу (C=CR32R33, где R32 и R33 независимо выбраны из Н или C1-С3алкила); или
б) 3-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где циклическое кольцо возможно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из C1-С3алкила (например метила, этила, изопропила), C1-С3алкокси (например R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют тиодиазол или фуранил).
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (Ic), их соль или сольват, где Z представляет собой С, R4 выбран из водорода и метила; R5 выбран из водорода, C1-С2алкила, С2-С3алкенила; и R6 выбран из C1-С4алкила, С2-С5алкенила, содержащего одну или две двойные связи, C1-С3алкокси, групп C1-С4алкил-С(O)-, C1-С4алкил-S-, C1-С4алкил-SCH2-, C1-С4алкенил-S-, C1-С4алкил-S(O)-, C1-C4алкил-S(O)2-, C1-С4алкенил-S(O)-, C1-C4алкенил-S(O)2-, -SH, CF3S-, циклопропила, циклобутила, фурила (например 2-фурила или 3-фурила), возможно замещенного метилом, C1-С6фторалкила (такого как пентафторэтил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или дифторэтил) и -NR30R31, где R30 и R31 независимо выбраны из водорода и C1-С3алкила.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (Ic), где Z представляет собой С, и R4, R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют углеводородную группу, выбранную из 3-тиабут-2-ила, 2-метил-3-тиабут-2-ила, 3-тиапент-2-ила, 4-тиапент-2-ила, 2-тиапроп-1-ила, 2-метил-3-тиапент-2-ила, 3-оксо-3-тиабут-2-ила, 3-оксо-2-метил-3-тиабут-2-ила, 3-оксо-3-тиапент-2-ила, 4-оксо-4-тиапент-2-ила, 2-оксо-2-тиапроп-1-ила, 3-оксо-2-метил-3-тиапент-2-ила, бут-2-ила, пент-2-ила, бут-3-ен-2-ила, пент-3-ен-2-ила, бут-2-ен-2-ила, пент-2-ен-2-ила, бут-1-ен-2-ила, пент-1-ен-2-ила, 2-метилбут-2-ила, 2-метилпент-2-ила, 2-метилбут-3-ен-2-ила, 3-метилбут-2-ила, 3-метилбут-3-ен-2-ила, 3-метилбут-2-ен-2-ила, 2,3-диметилбут-2-ила, 2,3-диметилпент-2-ила, 2,3-диметилбут-3-ен-2-ила, 2,3-диметилпент-3-ен-2-ила, 2-метилпент-3-ен-2-ила, проп-2-ила, проп-1-ила, этила, циклопропила, 1,1-диметилциклопроп-2-ила, 1-метилциклопроп-2-ила, 1-метилциклопроп-1-ила, 3-тиагекс-5-ен-2-ила, 2-метил-3-тиагекс-5-ен-2-ила, 1-меркаптоэт-1-ила, 2-меркаптопроп-2-ила, 3,3,3-трифторпроп-2-ила, 2-метил-3,3,3-трифторпроп-2-ила, 1-(2-фурил)эт-1-ила, 1-(5-метилфур-2-ил)эт-1-ила, 2-(2-фурил)проп-2-ила, 1-(3-фурил)эт-1-ила, 1-(5-метилфур-3-ил)эт-1-ила, 2-(3-фурил)проп-2-ила, 1-(2-тетрагидрофурил)эт-1-ила, 2-(2-тетрагидрофурил)проп-2-ила, 1-(3-тетрагидрофурил)эт-1-ила, 2-(3-тетрагидрофурил)проп-2-ила, 1-циклопропилэт-1-ила, 2-циклопропилпроп-2-ила, 1-циклобутилэт-1-ила, 2-циклобутилпроп-2-ила, циклобутила, циклопентила, пент-2-ен-3-ила, 1-метоксипроп-1-ила, 1-метоксиэт-1-ила, 1,1,1-трифторбут-3-ила и 3-тиациклобут-1-ила.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (I), (Ia), (Ib) и (Ic), где n равен 0.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (I), (Ia), (Ib) и (Ic), где R1 представляет собой пара-метилфенил.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (I), (Ia), (Ib) и (Ic), где n равен 0, и R1 представляет собой пара-метилфенил.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (I), (Ia), (Ib) и (Ic), где Z представляет собой С, n равен 0, и R1 представляет собой пара-метилфенил.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (I), (Ia), (Ib) и (Ic), где n равен 0, Z представляет собой С, R4 выбран из водорода и метила, R5 выбран из водорода, C1-С2алкила, С2-С3алкенила, и R6 выбран из C1-С4алкила, С2-С5алкенила, содержащего одну или две двойные связи, C1-С3алкокси, групп C1-С4алкил-С(O)-, C1-С4алкил-S-, C1-С4алкил-SCH2-, C1-С4алкенил-S-, C1-С4алкил-S(O)-, C1-С4алкил-S(O)2-, C1-С4алкенил-S(O)-, C1-С4алкенил-S(O)2- и -SH.
Дополнительными неограничивающими примерами являются соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), выбранные из группы, состоящей из (2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(1,2,3-тиадиазол-5-ил)метанона, (2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(тиетан-3-ил)метанона, (2,2-диметилциклопропил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (2-этоксициклопропил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (2-метоксициклопропил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)метанона, (2-метилциклопропил)(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)метанона, (2S)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, (5-метилтетрагидрофуран-3-ил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)метанона, (Е)-1-(2-(5-(3,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбут-2-ен-1-она, (Е)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-бут-2-ен-1-она, (Е)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-3-ен-1-она, (R)-2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-пропан-1-она, (S)-2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-l-ил)пропан-1-она, (S)-2-(метилтио)-1-((S)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, (S)-2-метил-1-((R)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, (тетрагидрофуран-3-ил)(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, 1-(2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2,5-диметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-циклопропилоксазол-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-гидроксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3-((диметиламино)-метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3,5-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3-хлор-4-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3-метилфуран-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(дифторметил)тиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(метилсульфонил)-фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(трет-бутил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-циклобутилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-циклопропил-2-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-изопропилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она, 1-(2-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(5-метилфуран-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан- 1-она, 1-(2-(4-(5-метилпиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-метил-5-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-((трифторметил)тио)этан-1-она, 1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)гекса-3,5-диен-1-она, 1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-4-ен-1-она, 1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2,3-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан- 1-она, 1-(2-(5-(2,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-(метиламино)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она, 1-(2-(5-(3,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она, 1-(2-(5-(3,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбут-3-ен-1-она, 1-(2-(5-(3,4-диметоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она, 1-(2-(5-(3,4-диметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-фтор-4-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-метоксиизотиазол-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)- 2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-((метиламино)метил)-фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(2-метоксиэтил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(аминометил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(диметиламино)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-ацетилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-аминофенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-хлор-3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-этилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-фторфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(5-(метоксиметил)тиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(бензо[d][1,3]-диоксол-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(2-(5-бензил-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 2-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензонитрила, 2-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил)-циклопропан-1-карбонитрила, 2-(5-метилфуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)пропан- 1-она, 2-(аллилтио)- 1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(диметиламино)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-(диметиламино)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(этилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-пропан-1-она, 2-(фуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-(фуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(фуран-3-ил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-(фуран-3-ил)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метиламино)-N-(4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)ацетамида, 2-(метилсульфинил)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилсульфонил)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-(метилсульфонил)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(2-(пара-толил)-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(1-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан- 1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-(морфолинометил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-(трифторметил)фуран-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-метилтиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(мета-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(орто-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(хиноксалин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(тиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-фенил- 1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(2,3,4-трифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(2,4,5 -трифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(3-(трифторметил)-фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)- 1-(2-(5-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-пропилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-винилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)азепан-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенилоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(4-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)тиазолидин-3-ил)пропан-1-она, 2,2,3-триметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она, 2,2,3-триметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2,2-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она, 2,2-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2,3-диметокси-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2,3-диметил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2,5-дифтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензонитрила, 2-амино-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-циклобутил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-циклопентил-2-этокси-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-циклопропил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-циклопропил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-циклопропил-2-метокси-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-этокси- 1-(2-(5-(3-фторфенил)-1 Н-имидазол-2-ил)пиперидин- 1-ил)пропан-1-она, 2-этил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она, 2-этил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-фтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензонитрила, 2-меркапто-1-(2-(5-(иара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метокси-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метокси-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-бутан-1-она, 2-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толип)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)бутан-1,3-диона, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пентан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-3-(метилтио)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метилен-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 3-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензонитрила, 3,3,3-трифтор-2-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 3,3,4,4,4-пентафтор-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 3,3-дифтор-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 3-фтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензонитрила, 3-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она, 3-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 4-(2-(1-(2-(метилтио)-пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензонитрила, 4-(2-(1-(2-(метилтио)-пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензальдегида, 4,4,4-трифтор-2-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, бицикло[1.1.1]пентан-1-ил-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, циклобутил-(2-(5-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, циклопентил-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)метанона, циклопропил-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, метил-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоата, N-(2-гидроксиэтил)-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензолсульфонамида, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(3-нитрофенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, N-(4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)метансульфонамида, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-нитрофенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(втор-бутилсульфинил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-(втор-бутилсульфонил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-(изопропилсульфинил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидина, 1-(изопропилсульфонил)-2-(5-(иара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-((1-(метилтио)этил)сульфинил)-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-((1-(метилтио)этил)сульфонил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-((2-(метилтио)пропан-2-ил)сульфинил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-((2-(метилтио)пропан-2-ил)сульфонил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-(бут-3-ен-2-илсульфинил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-(бут-3-ен-2-илсульфонил)-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-(пент-3-ен-2-илсульфинил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-(пент-3-ен-2-илсульфонил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-((2-метилбут-3-ен-2-ил)сульфинил)-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-((2-метилбут-3-ен-2-ил)сульфонил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)-фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 2-(метилсульфонил)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(иара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин- 1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)-фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензальдегида, 4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пипередин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты, 4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензойной кислоты, (2,2-диметилциклопропил)(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, 1-(2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(2-(5-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 2-(4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)ацетонитрила, 2-(4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)ацетонитрила, 2-(4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)ацетонитрила, 2,3-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(орто-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(мета-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(изопропилсульфонил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина, 1-(втор-бутилсульфонил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина, 2-метил-1-(2-(5-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она и 2-метил-1-(2-(4-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она.
Соединения формулы (I) (которые включают соединения формул (Ia), (Ib) и (Ic)) содержат несколько хиральных центров (два из которых обозначены * в соответствующих формулах), вследствие чего могут существовать в виде смеси стереоизомеров или могут быть выделены в виде изомерно чистых форм. Разделение стереоизомеров усложняет получение и очистку этих соединений, и поэтому предпочтительно использовать соединения в виде смесей их стереоизомеров просто по экономическим причинам. Однако, если требуется получить индивидуальные стереоизомеры, это может быть достигнуто способами, известными в данной области техники, например, посредством препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) и ГХ (газовой хроматографии), кристаллизации или стереоселективного синтеза. Соединения формулы (I) (которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) могут также существовать в различных таутомерных формах, включая кето-енольную форму, лактам-лактимную форму, амид-имидную форму, амино-иминную форму и 1H-имидазол-3Н-имидазольную форму. Соответственно, представленные здесь химические структуры включают все возможные стереоизомеры и таутомерные формы проиллюстрированных соединений.
Также следует отметить, что соединения формулы (I) (которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы, и в виде N-оксидов. В основном, соединения могут быть гидратированными, сольватированными или N-оксидами. Некоторые соединения могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, для рассматриваемых здесь применений все физические формы являются эквивалентными и, как предусмотрено, входят в объем настоящего изобретения.
«Сольват» означает соединение, образованное путем сольватации (сочетание молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества), или агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества, то есть соединения формулы (I) (которое включает соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) с одной или более чем одной молекулой растворителя. Когда растворителем является вода, соответствующий сольват является «гидратом». Другие подходящие растворители могут представлять собой: ацетон, ацетонитрил, бензол, циклогексан, дигидролевоглюкозенон, метил-тетрагидрофуран, пентиленгликоль, этиленгликоль, петролейный эфир, этиллактат, метиллактат, пропиллактат, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диоксан, этанол, этилацетат, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, гептан, гексан, метанол, толуол и ксилол, но не ограничиваются ими.
«Соль» относится к соли соединения формулы (I) (которое включает соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)), которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислот, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобными; или образованные органическими кислотами, такими как аминокислоты, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, глико левая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобными; или (2) соли, образованные при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или при координации с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и тому подобными.
Соединения формулы (I) (которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) являются «агонистами TRPM8», что означает, что они оказывают агонистическое действие на проницаемость каналов TRPM8 клеточной мембраны для ионов Са2+. Соответственно, под термином «агонист TRPM8» подразумевают любое соединение, которое при контакте с рецептором TRPM8 вызывает увеличение флуоресценции по сравнению с фоном при использовании метода FLIPR (визуализация флуоресценции с помощью планшет-ридера), как описано, например, Klein et al., (Chem. Senses 36: 649-658, 2011), который также более подробно описан в экспериментальной части.
Соответственно, во втором аспекте предложен способ модулирования (модуляция in vitro и in vivo) 8 члена меластатинового подсемейства транзиторного рецепторного потенциала (TRPM8), включающий приведение рецептора в контакт с соединением формулы (I) или его солью или сольватом.
В некоторых воплощениях второго аспекта изобретения способ модулирования представляет собой in vitro способ.
В третьем аспекте предложен немедицинский способ индуцирования ощущения охлаждения у человека или животного, включающий контактирование человека или животного с соединением формулы (I) (которое включает соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) или его солью или сольватом.
В некоторых воплощениях способ представляет собой способ достижения охлаждающего эффекта на коже или слизистой оболочке, включающий контактирование кожи или слизистой оболочки с продуктом, содержащим одно или более чем одно соединение формулы (I) или его соль или сольват.
Соединения формулы (I) (которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) можно применять непосредственно или в виде раствора или суспензии, содержащей эффективное количество соединения формулы (I). Эффективное количество зависит, среди прочего, от TRPM8 участка-мишени тела, а также от охлаждающей способности соединения или смеси соединений.
В четвертом аспекте предложены потребительские товары, в частности потребительские товары, которые контактируют с кожей и/или слизистой оболочкой человека, содержащие соединение формулы (I), которое включает соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic).
Потребительские товары, которые контактируют со слизистой оболочкой, включают продукты питания, напитки, жевательную резинку, табак и продукты, заменяющие табак, товары для ухода за зубами, средства личной гигиены, включая средства для ухода за губами, товары для сексуального здоровья и интимной гигиены, но не ограничиваются ими.
В некоторых воплощениях товары для ухода за зубами представляют собой продукты для ухода за полостью рта, продукты для ухода за зубами, чистящие средства для зубных протезов, клеи для зубных протезов и тому подобное.
В некоторых воплощениях продукты питания представляют собой продукты, потребляемые в замороженном виде, такие как мороженое, сорбет; кондитерские изделия, такие как конфеты и шоколад; продукты питания, содержащие мяту или мятный ароматизатор, соусы, молочные продукты, такие как напитки на молочной основе и йогурты; и закуски.
В некоторых воплощениях продукты, заменяющие табак, представляют собой жидкости или твердые вещества, которые подходят для потребления с помощью электрических устройств, например жидкости для электронных сигарет.
В некоторых воплощениях средства личной гигиены, контактирующие со слизистой оболочкой, представляют собой бальзамы для губ, спреи для носа и глазные капли.
Потребительские товары, которые контактируют с кожей человека, включают косметические средства, но не ограничиваются ими. В некоторых воплощениях косметические средства представляют собой средства для ухода за кожей, особенно средства для ванн, средства для мытья и очищения кожи, средства для ухода за кожей, средства для макияжа глаз, средства для ухода за ногтями, средства для ухода за ногами и тому подобные. В некоторых воплощениях косметические средства представляют собой средства со специфическим действием, особенно солнцезащитные средства, средства от насекомых, средства для загара, средства против пигментации, дезодоранты, антиперспиранты, средства для удаления волос и средства для бритья. В некоторых воплощениях косметические средства представляют собой средства для ухода за волосами, особенно шампуни для волос, средства для ухода за волосами, средства для укладки волос, средства для придания формы волосам и средства для окраски волос, а также средства для ухода за кожей головы, такие как охлаждающие кожу головы шампуни и кремы.
В некоторых воплощениях потребительский товар выбран из средств для освежения воздуха, таких как освежитель воздуха или «готовый к применению» порошкообразный освежитель воздуха, который может быть использован в жилом помещении (комнаты, холодильники, шкафы, обувь или автомобиль) и/или в местах общественного пользования (холлы, отели, торговые центры и так далее).
Потребительские товары могут находиться в любой физической форме, такой как твердое вещество, полутвердое вещество, пластырь, раствор, суспензия, лосьон, крем, пена, гель, паста или их комбинация. Подходящая физическая форма потребительского товара во многом зависит от конкретных действий, таких как очистка, смягчение, уход, охлаждение и тому подобных, которые должен выполнять такой потребительский товар.
В одном воплощении потребительские товары, контактирующие с кожей человека, представляют собой средства по уходу за тканью (такие как моющие средства для тканей, кондиционер для ткани (включая салфетки для сушильной машины) и усилители запаха (жидкие или твердые)), которые на первом этапе наносят на ткань, например при стирке ткани, и указанные обработанные ткани затем контактируют с кожей человека.
Используемое количество соединений по настоящему изобретению (соединений формулы (I), которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) зависит, среди прочего, от TRPM8 участка-мишени тела, а также от охлаждающей способности соединения или смеси соединений. Например, при пероральном применении соединения по настоящему изобретению, например в средстве для ухода за зубами, зубной нити, жевательной резинке или отбеливающей полоске, используемые количества могут составлять от приблизительно 0,00001% (0,01 м.д. (миллионная доля)) до приблизительно 0,1% (1000 м.д.); от приблизительно 0,00005% (0,5 м.д.) до приблизительно 0,1% (1000 м.д.); от приблизительно 0,0001% (1 м.д.) до приблизительно 0,05% (500 м.д.); или от приблизительно 0,001% (10 м.д.) до приблизительно 0,01% (100 м.д.) по массе композиции. Когда соединение по настоящему изобретению используют в жидкости для полоскания рта, используемое количество может составлять от приблизительно 0,000001% (10 миллиардных долей) до приблизительно 0,01% (100 м.д.) или от приблизительно 0,0001% (1 м.д.) до приблизительно 0,001% (10 м.д.) по массе композиции. Когда соединение по настоящему изобретению доставляют местно, например в шампунях и лосьонах, количества могут составлять от приблизительно 0,001% (10 м.д.) до приблизительно 0,5% (5000 м.д.) по массе композиции или от приблизительно 0,01% (100 м.д.) до приблизительно 0,4% (4000 м.д.) по массе композиции.
Охлаждающую способность (силу) соединения определяют по значению ЕС50. ЕС50 (полумаксимальная эффективная концентрация) относится к концентрации соединения, которая вызывает ответ средний по величине между исходным уровнем и максимумом после определенного времени воздействия. Ее обычно используют в качестве меры способности. ЕС50 является мерой концентрации, выраженной в мкМ (мкмолярных) единицах, где 1 мкМ эквивалентен 1 мкмоль/л.
Соединения со значением ЕС50 10 мкМ или менее воспринимаются человеком как охлаждающие. Чем ниже значение ЕС50, тем выше охлаждающая способность. Например, соединения, имеющие значение ЕС50 приблизительно 0,1 мкМ, воспринимаются как сильные охлаждающие соединения.
Охлаждающие свойства соединения, однако, определяются не только его силой (способностью; ЕС50), но и продолжительностью его действия, которая относится к периоду времени (в минутах), в течение которого ощущается охлаждающий эффект. Продолжительность действия может варьировать от нескольких секунд после полоскания до нескольких часов или даже суток. Что касается средств для ухода за полостью рта, предпочтительный «длительный» эффект обычно находится в диапазоне от 20 минут после полоскания до 3 часов.
Соединения формулы (I) (которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) обычно хорошо растворимы в воде в требуемых концентрациях. Однако для повышения растворимости вместо смеси изомеров можно использовать конкретный изомер. Как хорошо известно специалисту в данной области техники, цис/транс-изомеры и/или диастереомеры могут обладать разными свойствами растворимости, и поэтому для использования в потребительских товарах может быть выбрана либо смесь изомеров, либо индивидуальные изомеры, в зависимости от того, какой охлаждающий эффект должен быть достигнут.
Соединения формулы (I) (которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) являются очень активными при относительно низких концентрациях. Таким образом, предпочтительно готовить концентрированный раствор, который в далынейшем разбавляют, прежде чем смешивать его с потребительским товаром. Помимо воды, особенно подходящими растворителями являются триацетин и пропиленгликоль. Можно также отметить ацетон, бензиловый спирт, дигидролевоглюкозенон, метил-тетрагидрофуран, пентиленгликоль, этиленгликоль, этиллактат, метиллактат, пропиллактат, диметилсульфоксид, этанол, этилацетат, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль и триацетин, которые являются подходящими растворителями для соединений формулы (I) (которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)). Но также могут быть использованы другие системы растворителей, содержащие поверхностно-активные вещества.
Для модификации охлаждающего эффекта соединения формулы (I) (которое включает соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) соединение, его соль или сольват можно комбинировать с соединением, выбранным из соединений, содержащих ионы кальция, и их солей, содержащих ионы магния, и их солей, аргинина или любого хелатирующего агента, который способен связывать кальций или магний.
Эти соединения, как известно, способны модулировать концентрацию таких ионов во внеклеточном пространстве и, следовательно, влиять на реакцию ионного канала TRPM8, приводя к изменению воспринимаемого охлаждающего эффекта.
Согласно Kizilbash et al. (WO 2019/121193 A1), как интенсивность охлаждения, так и интенсивность аромата могут быть усилены при комбинировании с агентами, которые обладают свойством усиливать указанные эффекты. Таким образом, соединения, формулы (I) могут быть объединены в одном конкретном воплощении с усиливающими действие агентами, раскрытыми в WO 2019/121193, которая включена посредством ссылки, в частности, в отношении усиливающих действие агентов.
В качестве дополнительного улучшающего агента можно указать N-лактоилэтаноламин (2-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)пропанамид; CAS 5422-34-4), который известен как усилитель охлаждающих агентов, например, из публикации международной РСТ заявки WO 2008/107137, которая включена посредством ссылки, в частности, в отношении усиливающих охлаждающий эффект веществ формулы (I).
Соединения формулы (I) (которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) могут быть использованы в комбинации с другими соединениями с охлаждающим действием, известными в данной области техники.
Таким образом, в пятом аспекте предложена композиция, вызывающая ощущение охлаждения, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I), его соль или сольват и дополнительное соединение с охлаждающим действием.
В одном конкретном воплощении соединения формулы (I) (которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) можно комбинировать с ментолом (например, в форме масла мяты перечной и/или масла мяты колосистой), ментоном, пара-ментанкарбоксамидами, N-2,3-триметил-2-изопропил-бутанамидом (WS-23), ментиллактатом (Frescolat® ML), ментонглицеринацеталем (Frescolat® MGA), 3-(1-ментокси)-пропан-1,2-диолом (ТК-10), пара-ментан-3,8-диолом (известным как Coolact® 38D), изопулеголом (известным как Coolact® Р), мономентилсукцинатом (Physcool®), мономентилглутаратом, О-ментилглицерином, ментил-N,N-диметилсукцинаматом, 2-(втор-бутил)циклогексан-1-оном (фрескоменте), N-(пиразол-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(пара-толилокси)ацетамидом, 2-(4-этилфенокси)-N-(пиразол-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамидом, 3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N,N-дифенилакриламидом, 4-(2-(4-аллил-2,6-диметоксифенокси)-1-этоксипропил)-2-метоксифенолом, 4-(2-(4-аллил-2,6-диметоксифенокси)-1-((2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)пропил)-2-метоксифенолом (включая 4-(2-(4-аллил-2,6-диметоксифенокси)-1-(((1S,2R,5S)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)пропил)-2-метоксифенол) и 4-(2-(4-аллил-2,6-диметоксифенокси)-1-(((1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)пропил)-2-метоксифенол)), N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2-изопропил-5,5-диметилциклогексан-1-карбоксамидом, N-(4-(цианометил)фенил)-2-изопропил-5,5-диметилциклогексанкарбоксамидом и N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-изопропил-5,5-диметилциклогексанкарбоксамидом.
Примеры пара-ментанкарбоксамидов включают такие соединения, как N-этил-пара-ментан-3-карбоксамид (имеющийся в продаже как WS-3), N-этоксикарбонилметил-пара-ментан-3-карбоксамид (WS-5), N-(4-метоксифенил)-пара-ментан-3-карбоксамид (WS-12) и N-трет-бутил-пара-ментан-3-карбоксамид (WS-14), N-(4-(цианометил)фенил)-2-изопропил-5-метилциклогексан-1-карбоксамид (имеющийся в продаже как Evercool 180), 2-изопропил-5-метил-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)циклогексан-1-карбоксамид (имеющийся в продаже как Evercool 190) и (1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-аминопропанамидо)-2-фенилэтил)-2-изопропил-5-метилциклогексан-1-карбоксамид.
Для достижения большего чем просто охлаждающий эффект, соединения формулы (I) (которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)), их соли или сольваты можно комбинировать с другими активными веществами, такими как ароматизаторы, отдушки и подсластители.
Примеры ароматизирующих ингредиентов включают натуральные ароматизаторы, искусственные ароматизаторы, специи, приправы и тому подобное. Примеры ароматизирующих ингредиентов включают синтетические ароматические масла и ароматизирующие душистые вещества и/или масла, маслосмолы, эссенции и дистилляты, и комбинацию, включающую по меньшей мере одно из вышеперечисленного.
Ароматические масла включают масло мяты колосистой, масло корицы, винтергреневое масло (метилеалицилат), масло мяты перечной, масло мяты японской, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалиптовое масло, тимьяновое масло, масло листьев кедра, масло мускатного ореха, масло душистого перца, масло далматского шалфея, мускатный орех, масло горького миндаля и масло кассии; подходящие ароматизаторы включают искусственные, натуральные и синтетические фруктовые ароматизаторы, такие как ваниль, и эфирные масла цитрусовых, включая лимон, апельсин, лайм, грейпфрут, юдзу, судачи, и фруктовые эссенции, включая эссенции со вкусом яблока, груши, персика, винограда, малины, ежевики, крыжовника, черники, клубники, вишни, сливы, чернослива, изюма, колы, гуараны, нероли, ананаса, абрикоса, банана, дыни, абрикоса, вишни, тропических фруктов, манго, мангустина, граната, папайи и так далее.
Дополнительные примеры ароматов, придаваемых с помощью ароматизирующей композиции, включают аромат молока, аромат сливочного масла, аромат сыра, аромат сливок и аромат йогурта; аромат ванили; ароматы чая или кофе, такие как аромат зеленого чая, аромат чая улун, аромат чая, аромат какао, аромат шоколада и аромат кофе; ароматы мяты, такие как аромат мяты перечной, аромат мяты колосистой и аромат мяты японской; пряные ароматы, такие как аромат асафетиды, аромат ажгона, аромат аниса, аромат ангелики, аромат фенхеля, аромат душистого перца, аромат корицы, аромат ромашки, аромат горчицы, аромат кардамона, аромат тмина, аромат кумина, аромат гвоздики, аромат перца, аромат кориандра, аромат сассафраса, аромат чабера, аромат сычуаньского перца, аромат периллы, аромат ягод можжевельника, аромат имбиря, аромат бадьяна, аромат хрена, аромат тимьяна, аромат эстрагона, аромат укропа, аромат красного стручкового перца, аромат мускатного ореха, аромат базилика, аромат майорана, аромат розмарина, аромат лаврового листа и аромат васаби (японского хрена); ореховый аромат, такой как аромат миндаля, аромат лесного ореха, аромат ореха макадамии, аромат арахиса, аромат ореха пекан, аромат фисташки и аромат грецкого ореха; алкогольные ароматы, такие как аромат вина, аромат виски, аромат бренди, аромат рома, аромат джина и аромат ликера; цветочные ароматы; и овощные ароматы, такие как луковый аромат, аромат чеснока, аромат капусты, аромат моркови, аромат сельдерея, аромат грибов и томатный аромат.
Как правило, могут быть использованы любые ароматизаторы или пищевые добавки (включая пищевые красители), такие как описано в "Essential guide to food additives", Third edition 2008, page 101-321 (ISBN: 978-1-905224-50-0) компании Leatherhead Food International Ltd. Эта публикация включена здесь посредством ссылки.
В одном конкретном воплощении соединения формулы (I) (которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) можно комбинировать с анетолом, левоментолом, левокарвоном, этилмальтолом, ванилином, эвкалиптолом, эвгенолом, рацемическим ментолом, цис-3-гексенолом, линалолом, маслом мяты (например маслом мяты луговой, маслом мяты перечной, маслом мяты колосистой, маслом мяты шотландской кудрявой), корилоном, этилбутиратом, цис-3-гексенилацетатом, цитралем, маслом эвкалипта, этилванилином, метилсалицилатом, 2'-гидроксипропиофеноном, этилацетатом, метилдигидрожасмонатом, гераниолом, маслом лимона, изоамилацетатом, тимолом, бета-иононом, линалил ацетатом, деканалем, цис-жасмоном, этилгексаноатом, мелоналем (2,6-диметилгепт-5-еналем), цитронеллолом, этилацетоацетатом, маслом мускатного ореха и гвоздичным маслом или их смесями.
В одном конкретном воплощении соединение формулы (I) выбрано из 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она (включающего (2S)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он или рацемическую смесь), 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2,2-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пара-толил)оксазол-2)-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она и 2-метил-1-(2-(4-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она или их смеси.
Примеры подсластителей включают сахарозу, фруктозу, глюкозу, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, кукурузный сироп, ксилозу, арабинозу, рамнозу, эритрит, ксилит, маннит, сорбит, инозит, ацесульфам калия, ас партам, неотам, сукралозу, и сахарин, и их смеси; трилобатин, гесперетина дигидрохалкон глюкозид, нарингина дигидрохалкон, могрозид V, экстракт плодов Ло Хан Го (архата), рубузозид, экстракт рубуса, глицифиллин, изомогрозид V, могрозид IV, сиаменозид I, неомогрозид, мукурозиозид IIb, (+)-гернандульцин, 4β-гидроксигернандульцин, байюнозид, фломизозид I, бриодулькозид, бриозид, брионозид, абрусозиды А-Е, циклокариозид А, циклокариозид I, сапонины альбиции А-Е, глицирризин, арабоглицирризин, периандрины I-V, птерокариозиды А и В, осладин, полиподозиды А и В, телосмозид А8-18, филлодульцин, гуанькиозид Е, неоастильбин, монатин, 3-ацетокси-5,7-дигидрокси-4'-метоксифлаванон, 2R,3R-(+)-3-ацетокси-5,7,4'-тригидроксифлаванон, 3-О-ацетат (2R,3R)-дигидрокверцетина, 4'-метиловый эфир 3-О-ацетата дигидрокверцетина, браззеин, куркулин, мабинлин, монеллин, неокулин, пентадин, тауматин и их комбинации, но не ограничиваются ими. Некоторые из перечисленных выше соединений являются известными усилителями сладости, а также подсластителями. При использовании в качестве усилителей сладости их обычно используют в концентрациях, находящихся ниже порогов обнаружения сладости.
В некоторых воплощениях соединения формулы (I) можно комбинировать с дополнительными ингредиентами, все из которых относятся к приемлемым для перорального применения носителям.
В некоторых аспектах приемлемый для перорального применения носитель может включать один или более чем один совместимый твердый или жидкий эксципиент или разбавитель, подходящий для местного перорального введения. Под используемым здесь термином «совместимый» подразумевают, что компоненты композиции способны смешиваться без взаимодействия, которое существенно бы снизило стабильность и/или эффективность. Носители могут включать обычные и общепринятые компоненты средств для ухода за зубами, неабразивных гелей, субгингвальных гелей, жидкостей для полоскания рта или ополаскивателей, спреев для рта, жевательных резинок, пастилок и мятных леденцов, освежающих дыхание. Выбор используемого носителя в основном определяется способом введения композиции в ротовую полость. Носители для зубной пасты, зубного геля и тому подобного включают абразивные вещества, пенообразователи, связующие вещества, увлажнители, ароматизаторы и подсластители и так далее, как описано, например в патенте США No. №3988433 от Benedict. Носители для препаратов двухфазных средств для ухода за зубами раскрыты в патентах США №№5213790; 5145666 и 5281410, все от Lukacovic et al., и в патентах США №№4849213 и 4528180 от Schaeffer. Носители для жидкости для полоскания рта, ополаскивателя или спрея для рта обычно включают воду, ароматизаторы и подсластители и так далее, как описано, например в патенте США №3988433 от Benedict. Носители для пастилок обычно включают карамельную основу; носители для жевательной резинки включают гуммиоснову, ароматизаторы и подсластители, как, например в патенте США №4083955 от Grabenstetter et al. Носители для саше обычно включают саше-пакет, ароматизаторы и подсластители. Для субгингвальных гелей, используемых для доставки активных веществ в пародонтальные карманы или в области вокруг пародонтальных карманов, выбирают «носитель для субгингвальных гелей», как описано, например в патентах США №№5198220 и 5242910, оба от Damani. Носители, подходящие для приготовления композиций по настоящему изобретению, хорошо известны в данной области техники. Их выбор будет зависеть от второстепенных критериев, таких как вкус, стоимость, стабильность при хранении и тому подобных.
Дополнительные подходящие виды приемлемых для перорального применения носителей или эксципиентов перечислены в WO 2010/059289, в частности на стр. 17-31, которая включена здесь посредством ссылки.
В научной литературе отмечается, что активация каналов TRPM8 может быть полезна для лечения большинства патологий, опосредованных TRPM8 (J. Med. Chem. 2016, 59 (22), 10006-10029). Таким образом, можно предположить, что соединения формулы (I) также могут быть подходящими для лечения карциномы предстательной железы, слабости мочевого пузыря, воспаления или боли, включающего контактирование пациента с одним или более чем одним соединением формулы (I), как определено здесь. Можно также предположить, что соединения формулы (I), как они определены здесь, подходят для облегчения симптомов кашля и простуды, раздражения, боли в горле или охриплости, а также для лечения гортанно-глоточной дисфагии (Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 4113).
Таким образом, в шестом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая одно или более чем одно соединение формулы (I) (которое включает соединение формулы (Ia), (Ib) и (Ic)) или его соль или сольват.
В зависимости от конкретной предусмотренной схемы лечения фармацевтические композиции, содержащие одно или более чем одно соединение формулы (I), могут быть введены парентерально, наружно, перорально или местно. Фармацевтические композиции могут представлять собой жидкость, суспензию или твердый препарат.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция представляет собой спрей для носа, крем для местного применения, спрей для кожи, спрей для горла или глазные капли.
В то время как некоторые соединения как таковые известны из литературы, другие соединения, подпадающие под определение формулы (I), как определено выше, не описаны в литературе и, таким образом, полноправно являются новыми.
Таким образом, в другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (Ib)
где
n равен 0 или 1;
R1 выбран из
1) С6арила или гетероарила, где до 2 атомов С заменены атомом N, замещенного 1-4 (например 2 или 3) заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена; ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро); C1-С6алкила;
C1-С6алкила, содержащего до 5 атомов галогена;
С2-С6алкенила;
C1-С6алкокси;
C1-С6алкокси, содержащего до 3 атомов галогена;
С1-С3алкоксиС1-С3алкила;
С3-С7циклоалкила;
-C(O)R20, где R20 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R21, где R21 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R22, где R22 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R23)R24, где m равен 0 или 1, R23 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R25, где R25 представляет собой C1-С3алкил, и R24 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R26, где R26 представляет собой C1-С3алкил, или где R23 и R24 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR27, где R27 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R28, где R28 выбран из водорода и C1-С3алкила;
при условии что один заместитель присоединен в пара-положении относительно присоединения R1 к остальной части соединения формулы (Ib) (например R1 представляет собой пара-толил); и
2) тиофена, замещенного заместителями в количестве до трех, выбранными из группы, состоящей из
галогена; ОН (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро); C1-С6алкила;
C1-С6алкила, содержащего до 5 атомов галогена;
С2-С6алкенила;
C1-С6алкокси;
C1-С6алкокси, содержащего до 3 атомов галогена;
С1-С3алкоксиС1-С3алкила;
С3-С7циклоалкила;
-C(O)R20, где R20 выбран из C1-С3алкила;
-OC(O)R21, где R21 выбран из Н и C1-С3алкила;
-C(O)O-R22, где R22 выбран из водорода и C1-С3алкила;
-(CH2)mN(R23)R24, где m равен 0 или 1, R23 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R25, где R25 представляет собой C1-С3алкил, и R24 выбран из водорода, C1-С3алкила и -SO2R26, где R26 представляет собой C1-С3алкил, или где R23 и R24 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR27, где R27 выбран из водорода и C1-С3алкила; и
-S(O)2R28, где R28 выбран из водорода и C1-С3алкила;
А представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и серы, где гетероциклическое кольцо А возможно замещено одной или двумя группами, выбранными из -ОН и =O;
Z представляет собой либо С, S, либо S(O);
X1 представляет собой NH, О, или S;
X2 и X3 независимо выбраны из С, N и О, при условии что либо X2, либо X3 не представляет собой С;
R4 выбран из водорода и метила;
R5 выбран из водорода, С1-С2алкила, С2-С3алкенила;
R6 выбран из С1-С4алкила, С2-С5алкенила, содержащего одну или две двойные связи, C1-С3алкокси, групп С1-С4алкил-С(O)-, С1-С4алкил-S-, С1-С4алкил-SCH2-, C1-С4алкенил-S-, C1-С4алкил-S(O)-, С1-С4алкил-S(O)2-, С1-С4алкенил-S(O)-, C1-С4алкенил-S(O)2-, -SH, CF3S-, циклопропила, циклобутила, фурила (например 2-фурила или 3-фурила), возможно замещенного метилом, C1-С6фторалкила (такого как пентафторэтил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или дифторэтил) и -NR30R31, где R30 и R31 независимо выбраны из водорода и C1-С3алкила;
или
R6 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу (С=O), винильную группу (C=CR32R33, где R32 и R33 независимо выбраны из Н или C1-С3алкила) или 2,2-диметилциклопропил;
при условии что R5 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, содержат по меньшей мере 4 атома С (например 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов С), где один атом С возможно заменен одним гетероатомом, выбранным из S и N.
Соединения формулы (I) в общем случае могут быть получены путем взаимодействия вторичного амина 2 с подходящим партнером реакции 3. Когда этот партнер реакции представляет собой ацилгалогенид, сульфонилгалогенид или сульфинилгалогенид (например, галогенид представляет собой хлорид, бромид или фторид) (3а), это взаимодействие может происходить в присутствии основания, такого как органическое основание (например триэтиламин, диизопропилэтиламин) или неорганическое основание (например карбонат калия, фосфат калия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия) в подходящем растворителе (например дихлорметане, воде, диоксане, N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране) или в условиях отсутствия растворителя. Когда партнер реакции представляет собой карбоновую кислоту 3b, взаимодействие может происходить с помощью реагентов амидного сочетания (например дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (EDC или EDCI) или его гидрохлорида, гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC⋅HCl)), нуклеофильного медиатора (например 4-диметиламинопиридина (DMAP), 1-гидрокси-бензотриазола (HOBt)) и органического основания (например триэтиламина, диизопропилэтиламина) в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан. В некоторых случаях реагент амидного сочетания и нуклеофильный медиатор могут быть объединены в одном имеющемся в продаже реагенте, таком как гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (HATU) или гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(1Н-бензотриазол-1-ил)урония (HBTU). Для функционализации амина 2 могут быть использованы другие условия, известные специалисту в области органического синтеза.
Вторичный амин 2 может быть получен путем снятия защиты с его защищенной карбаматной формы (4). Когда карбамат представляет собой трет-бутилкарбамат (PG представляет собой Вос-группу (трет-бутоксикарбонил)), это снятие защиты может быть проведено путем обработки соединения 4 кислотой (например протонсодержащей кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Когда карбамат представляет собой бензилкарбамат (PG представляет собой Cbz-группу (бензилоксикарбонил)), это снятие защиты может быть проведено путем гидрогенирования бензильной группы, подвергая соединение 4 воздействию газообразного водорода (обычно при атмосферном давлении, но иногда и при более высоком давлении) в присутствии гидрогенизирующего катализатора, такого как палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, этилацетат, этанол или метанол. Для снятия защиты с карбаматов 4 могут быть использованы другие условия, известные специалисту в области органического синтеза. Следует отметить, что использование защитной группы для вторичного амина может не являться необходимым, поскольку она может быть ортогональной по отношению к другим функциональным группам, присутствующим в соединении, что дает возможность его непосредственного получения в незащищенной форме. Защита прямо упоминается здесь, поскольку она обеспечивает более широко применимый способ синтеза.
Получение соединения 4 может быть проведено посредством реакции кросс-сочетания (например кросс-сочетания Сузуки) из гетероциклического галогенида 5 и металлорганического соединения, например борорганического соединения 6 (следует отметить, что B(pin) представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолильную группу) или сходных оловоорганических, цинкорганических или магнийорганических соединений. Обычно это сочетание проводят путем взаимодействия соединений 5 и 6 или аналогичных соединений в присутствии катализатора на основе переходного металла (обычно палладиевого или никелевого катализатора), такого как ацетат палладия, или трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (Pd2(dba)3), часто в сочетании с подходящим лигандом (обычно лигандом на основе фосфина, таким как трифенилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf)). Металлический катализатор и лиганд могут быть введены в реакционную смесь в виде предварительно образованного комплекса, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном. Взаимодействие обычно проводят в присутствии основания, обычно неорганического основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, и подходящей системы растворителей, обычно смеси воды и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран или диоксан, хотя системы с одним растворителем также могут быть подходящими. Взаимодействия обычно проводят при повышенных температурах (например 80°С или 100°С) часто в атмосфере инертного газа, такого как молекулярный азот или аргон. Для кросс-сочетаний галогенидов 5 с металлорганическими соединениями 6 или аналогичными соединениями могут быть использованы другие условия, известные специалисту в области органического синтеза.
Галогениды 5 могут быть получены путем галогенирования гетероцикла Y. Обычно его проводят, подвергая гетероцикл 6 воздействию галогенирующего агента, такого как бром, хлор, йод, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид или N-йодсукцинимид, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ. В некоторых случаях это взаимодействие может приводить к сверхгалогенированию, давая в результате, например, соединения, содержащие два атома галогена в гетероцикле Y. В этом случае, селективного удаления нежелательных галогенов достигают, подвергая полученное сверхгалогенированное промежуточное соединение воздействию восстановителя, такого как сульфит натрия или тиосульфат натрия, в подходящем растворителе, таком как смесь этанол/вода, при повышенных температурах (например 100°С).
Образование гетероцикла Y в соединениях 6, а также соединениях 4 может быть достигнуто с помощью ряда способов с использованием стратегий синтеза, известных специалистам в данной области техники.
Например, имидазолы 7 могут быть получены путем взаимодействия альдегидов 8 с С2-структурным элементом в подходящей степени окисления, таким как глиоксаль, и источником аммиака, таким как водный раствор аммиака. Взаимодействие проводят в подходящем растворителе, таком как метанол, и при подходящей температуре, такой как температура окружающей среды, но не ограничиваясь ею. Специалисту в данной области техники будет понятно, что расширение использования С2-структурного элемента применительно к различным 1,2-дикарбонильным соединениям обеспечивает получением этим способом больше замещенных имидазолов 4 (где Y представляет собой имидазол).
Оксазолы типа 9 могут быть получены в две стадии, начиная с образования амидной связи, из карбоновой кислоты 10 и подходящего первичного амина 11 (который может быть использован в виде соли, например гидрохлорида) в условиях, аналогичных условиям, описанным выше для получения соединения формулы (I) из соединения 3b. Полученное промежуточное амидное соединение затем может быть подвергнуто дегидратационной конденсации путем его взаимодействия с дегидратирующим агентом, таким как фосфорилхлорид (POCl3) или серная кислота, в соответствующем растворителе, таком как MeCN, при повышенных температурах (например 80°С-100°С).
Кроме того, промежуточное амидное соединение, полученное посредством сочетания карбоновой кислоты 10 и амина 11, может быть непосредственно преобразовано в имидазолы 4 путем воздействия на него источника аммиака, такого как ацетат аммония или карбонат аммония, возможно при каталитическом воздействии вспомогательного кислотного вещества, такого как уксусная кислота или пропионовая кислота, в подходящем растворителе, таком как толуол или ксилол, при повышенных температурах (например 100°С, 140°С или 160°С).
Оксадиазолы 12 могут быть получены в две стадии, начиная с образования амидной связи, из карбоновой кислоты 10 и подходящего гидразида 13 (который может быть использован в виде соли, например гидрохлорида) в условиях, аналогичных условиям, описанным выше для получения соединения формулы (I) из соединения 3b. Полученное промежуточное соединение затем может быть подвергнуто дегидратационной конденсации путем его взаимодействия с дегидратирующим агентом, таким как пара-толуолсульфонилхлорид (TsCl), часто в комбинации с основанием (например амином в качестве основания, таким как триэтиламин или диизопропилэтиламин), в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при соответствующих температурах (например 0°С или комнатная температура).
Изоксазолы 14 могут быть получены путем 1,3-диполярного циклоприсоединения между алкином 15 и нитрилоксидом, полученным из альдегида 8. Альдегид 8 обычно сначала подвергают взаимодействию с гидроксиламином, который может быть использован в виде свободного основания или в виде его соли, например гидрохлорида, в этом случае добавляют основание, например неорганическое основание, такое как карбонат натрия или карбонат калия. Взаимодействие проводят в подходящем растворителе, таком как смесь этанола и воды или смесь метанола и воды, при подходящей температуре, например от 0°С до комнатной температуры. Образованный оксим затем окисляют путем его взаимодействия с подходящим окислителем, таким как N-хлорсукцинимид, хлор или диацетоксийодбензол, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как 40°С или комнатная температура. Полученное промежуточное соединение затем может быть подвергнуто воздействию основания, такого как органическое основание, например триэтиламин или диизопропилэтиламин, или неорганическое основание в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, и взаимодействию в присутствии алкина 15.
Триазолы 16 могут быть получены путем взаимодействия нитрила 17 с подходящим гидразидом 13 (который может быть использован в виде соли, например гидрохлорида) в присутствии основания, такого как неорганическое основание, например карбонат калия или карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол или бутанол, обычно при повышенных температурах (например 70°С или 120°С).
Тиазолы типа 18 могут быть получены аналогично оксазолам типа 9, но путем воздействия на образованный промежуточный амид, полученный из кислоты 10 и амина 11, источником серы, таким как 2,4-бис(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиадифосфетан (реагент Лавессона) или 2,4-дисульфид 2,4-бис(пара-толилтио)-1,3,2,4-дитиадифосфетана, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан или толуол, при соответствующей температуре (например 40°С, 70°С или 100°С).
Нитрил 17 может быть получен из альдегида 8 путем его конденсации с гидроксиламином, который может быть использован в виде соли, например гидрохлорида, в этом случае добавляют основание, например неорганическое основание, такое как карбонат натрия или карбонат калия, в соответствующем растворителе, таком как смесь воды и этанола или смесь воды и метанола, при подходящей температуре, например от 0°С до комнатной температуры. Полученный оксим затем может быть дегидратирован, например, путем взаимодействия с каталитическим ацетатом меди(II) в соответствующем растворителе, таком как ацетонитрил, при повышенных температурах (например 70°С или 80°С). Для превращения альдегидов 8 в нитрилы 17 могут быть использованы другие условия, известные специалисту в области органического синтеза.
Альдегиды типа 8 могут быть получены из кислот типа 10 путем селективного восстановления. Обычно его проводят согласно двух- или трехстадийному протоколу, сначала подвергая кислоту 10 взаимодействию с активирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид (с добавлением каталитического N,N-диметилформамида) или карбонилдиимидазол, в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, но не ограничивающимся ими, или в условиях отсутствия растворителя при подходящей температуре (от 0°С до 100°С в зависимости от активирующего агента). Затем активированную кислоту подвергают воздействию N,O-диметилгидроксиламина (возможно в форме соли, например гидрохлорида) либо на той же стадии, либо на отдельной стадии в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, и возможно в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или органического основания, такого как триэтиламин, пиридин или диизопропилэтиламин, при соответствующей температуре (например 0°С или комнатной температуре). Затем полученный таким образом амид может быть селективно восстановлен путем взаимодействия с восстановителем, таким как алюмогидрид лития или гидрид диизо бутил алюминия, но не ограничивающимся ими, в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при соответствующей температуре (-78°С, -20°С, 0°С или комнатной температуре).
Гидразид 13 может быть получен из обычных сложных эфиров 19 путем их взаимодействия с источником гидразина, таким как моногидрат гидразина, в соответствующем растворителе, таком как этанол или метанол, при соответствующей температуре (например 70°С или 80°С).
Следует добавить, что также может быть возможна и в некоторых случаях предпочтительна другая последовательность стадий. Например, сначала может быть проведено образование амида, описанное для образования соединения формулы (I) (то есть образование связи N-Z), с последующими стадиями, используемыми для введения ароматического гетероцикла Y. Как будет понятно специалисту в данной области техники, это также устраняет необходимость в защитной группе для вторичного амина.
Кроме того, следует отметить, что некоторые чувствительные функциональные группы могут быть сохранены на всем протяжении последовательности стадий получения в защищенной или замаскированной форме и быть удалены в конце последовательности синтеза стандартными способами, известными специалистам в данной области техники.
В формулах 2-19, изображенных на схемах реакций выше, переменные A, Y, Z, n, R1, R4, R5 и R6 имеют такое же значение, как определено для соединений формулы (I) (которые включают соединения формулы (Ia), (Ib) и (Ic)).
Далее изобретение описано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры. Эти примеры предназначены только для иллюстрации, и следует понимать, что специалистом в данной области техники могут быть внесены изменения и модификации.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Пример 1а: трет-бутил-2-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат. К раствору трет-бутил-2-формилпиперидин-1-карбоксилата (9,5 г; 35,6 ммоль) и раствора глиоксаля (40% в воде; 25,9 г; 178 ммоль) в метаноле (100 мл) по каплям добавляли раствор аммония (25% в воде; 17,0 г; 249 ммоль) при 0°С. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Любой осадок удаляли посредством фильтрации и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и рассолом (100 мл). Раствор затем концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (5,2 г; выход: 58%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (газовая хроматография/масс-спектрометрия) (ЭИ (электронная ионизация)): m/z (%): 251 (3) [М+], 195 (4), 178 (10), 150 (20), 134 (13), 122 (5), 95 (100), 82 (10), 57 (21).
Пример 1b: трет-бутил-2-(4,5-дибром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат. N-бромсукцинимид (7,4 г; 41,8 ммоль) порциями добавляли к раствору трет-бутил-2-(1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (5,0 г; 19,9 ммоль) в дихлорметане (100 мл) в течение 10 минут при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение еще 2 часов и затем концентрировали посредством роторного испарения. Остаток растворяли в этилацетате (250 мл), промывали водой (100 мл × 2) и рассолом (100 мл), сушили MgSO4 и концентрировали с получением насыщенно-коричневого остатка. Остаток перекристаллизовывали из смеси дихлорметан/гексаны (1:1) с получением трет-бутил-2-(4,5-дибром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (6,0 г; выход: 74%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 411 (2) [М+], 409 (4) [М+], 407 (2) [М+], 355 (6), 353 (12), 351 (6), 311 (11), 309 (22), 307 (11), 294 (11), 292 (22), 290 (11), 255 (50), 253 (100), 251 (50), 242 (12), 240 (24), 238 (12), 148 (9), 57 (50).
Пример 1с: трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.Суспензию трет-бутил-2-(4,5-дибром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (34,0 г; 90%; 74,8 ммоль) и Na2SO3 (94 г; 748 ммоль) в этаноле (300 мл) и воде (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем охлаждали и концентрировали. Остаток распределяли между CH2Cl2 (200 мл) и H2O (200 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (23,0 г; выход: 93%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 329 (3) [М+], 331 (3) [М+], 275 (10), 273 (10), 258 (9), 256 (9), 230 (20), 228 (20), 214 (26), 212 (26), 175 (100), 173 (100), 162 (9), 160 (9), 93 (8), 57 (44).
Пример 2: 1-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Пример 2а: трет-бутил-2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-карбоксилат.Смесь трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (300 мг; 0,91 ммоль), (2-фтор-4-метилфенил)бороновой кислоты (182 мг; 1,18 ммоль), карбоната натрия (193 мг; 1,82 ммоль) и комплекса дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (37 мг; 0,045 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) и воде (1,5 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Окончание взаимодействия контролировали посредством ТСХ (тонкослойной хроматографии). Смесь охлаждали до комнатной температуры и реакционный раствор вливали в воду (30 мл) и экстрагировали МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир) (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали однократно рассолом (30 мл), сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло очищали посредством хроматографии на силикагеле (гексан : МТВЕ, 5:1) с получением трет-бутил-2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (300 мг; выход: 92%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 359 (5) [М+], 303 (18), 258 (35), 242 (18), 203 (100), 190 (15), 177 (6), 134 (6), 84(3), 57 (14).
Пример 2b: 1-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он: а) К раствору трет-бутил-2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (300 мг; 0,835 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (761 мг; 6,68 ммоль) при 5°С и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Окончание взаимодействия контролировали посредством ТСХ. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл), экстрагировали ЕА (этилацетатом) (40 мл × 3) и органическую фазу концентрировали с получением 2-(5-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидина в виде бледно-желтого масла (111 мг; 0,925 ммоль).
b) К раствору 2-(метилтио)пропионовой кислоты (111 мг; 0,925 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли HOBt (гидрат 1-гидроксибензотриазола) (142 мг; 0,925 ммоль) и 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (144 мг; 0,925 ммоль) при температуре приблизительно от 0° до 5°С и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем добавляли 2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин (200 мг; 0,771 ммоль) и DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин) (0,269 мл; 1,54 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтровали и после удаления растворителя очищали посредством хроматографии на силикагеле (гексан : МТВЕ 3:1) с получением 1-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она (200 мг; выход: 72%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 361 (8) [М+], 346 (6), 315 (2), 286 (9), 258 (100), 231 (13), 203 (16), 177 (5), 103 (2), 75 (8). 1H ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (300 МГц, DMSO-d6 (дейтерированный диметилсульфоксид), смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.19, 11.96 (brs, 1Н), 8.05-7.58 (m, 1Н), 7.47-7.16 (m, 1Н), 7.12-6.94 (m, 2Н), 5.82-5.44 (m, 1Н), 4.55-2.97 (m, 3Н), 2.69-2.14(m, 1Н), 2.31 (s, 3Н), 2.10-1.95 (m, 3Н), 1.93-1.47 (m, 5Н), 1.44-1.31 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.8 (q), 170.3 (q), 170.0 (q), 160.7 (q), 157.4 (q), 146.9 (q), 146.8 (q), 146.6 (q), 137.6 (q), 137.5 (q), 137.4 (q), 133.9 (q), 133.8 (q), 133.4 (q), 127.4 (t), 125.4 (t), 119.9 (q), 119.8 (q), 116.4 (t), 116.3 (t), 116.1 (t), 115.9 (t), 51.4 (t), 47.2 (t), 46.9 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 37.9 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.5 (d), 28.1 (d), 27.9 (d), 26.0 (d), 25.7 (d), 25.4 (d), 20.9 (s), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.2 (s), 17.9 (s), 17.8 (s), 11.8 (s), 11.6 (s) м.д.
Пример 3: 1 -(2-(5-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (2,4-дифторфенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 365 (8) [М+], 350 (5), 319 (3), 290 (11), 262 (100), 235 (11), 207 (24), 75 (9). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.52-12.03 (m, 1Н), 8.34-7.57 (m, 1Н), 7.53-7.03 (m, 3Н), 5.91-5.47 (m, 1Н), 4.67-3.04 (m, 3Н), 2.81-2.18 (m, 1Н), 2.15-1.97 (m, 3Н), 1.93-1.52 (m, 5Н), 1.49-1.32 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.3 (q), 170.1 (q), 169.8 (q), 162.5 (q), 162.3 (q), 160.6 (q), 160.5 (q), 159.2 (q), 159.0 (q), 157.3 (q), 157.2 (q), 148.1 (q), 147.9 (q), 147.2 (q), 147.1 (q), 146.9 (q), 133.0 (q), 132.9 (q), 132.6 (q), 132.3 (t), 132.2 (t), 128.7 (t), 128.6 (t), 128.5 (t), 119.6 (q), 119.4 (q), 116.6 (t), 116.4 (t), 116.2 (t), 116.1 (t), 116.0 (t), 112.1 (t), 111.8 (t), 104.7 (t), 104.6 (t), 104.4 (t), 104.0 (t), 51.4 (t), 47.2 (t), 46.9 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 37.9 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.5 (d), 28.1 (d), 28.0 (d), 26.0 (d), 25.6 (d), 25.4 (d), 20.2(d), 20.1 (d), 18.1 (s), 17.9 (s), 17.8 (s), 11.7 (s), 11.6 (s) м.д.
Пример 4 3-фтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензонитрил
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-циано-2-фторфенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 372 (9) [М+], 357 (10), 326 (6), 297 (11), 269 (100), 75 (16). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) 5 12.49, 12.37 (brs, 1Н), 8.36-8.09 (m, 1Н), 7.88-7.84 (m, 1Н), 7.76-7.55 (m, 2Н), 5.82-5.32 (m, 1Н), 4.54-3.00 (m, 3Н), 2.68-2.31 (m, 1Н), 2.14-1.92 (m, 3Н), 1.89-1.49 (m, 5Н), 1.46-1.32 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.4 (q), 170.1 (q), 159.8 (q), 156.5 (q), 148.2 (q), 148.0 (q), 147.9 (q), 132.3 (q), 129.4 (t), 129.3 (t), 128.3 (t), 128.3 (t), 127.9 (q), 127.8 (q), 120.1 (t), 119.8 (t), 119.5 (t), 119.3 (t), 118.6 (q), 109.0 (q), 108.9 (q), 51.4 (t), 47.2 (t), 46.9 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.9 (d), 37.7 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.5 (d), 28.0 (d), 27.8 (d), 25.9 (d), 25.6 (d), 25.4 (d), 20.2 (d), 20.0 (d), 18.1 (s), 17.9 (s), 17.8 (s), 11.7 (s), 11.6 (s) м.д.
Пример 5 1-(2-(5-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-хлорфенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 363 (8) [M+], 348 (5), 317 (4), 288 (10), 260 (100), 233 (9), 75 (11). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.21, 12.14, 11.92 (brs, 1Н), 7.91-7.74 (m, 2Н), 7.73-7.57 (m, 1Н), 7.52-7.27 (m, 2Н), 5.79-5.42 (m, 1Н), 4.57-2.99 (m, 3Н), 2.72-2.16 (m, 1Н), 2.13-1.97 (m, 3Н), 1.93-1.50 (m, 5Н), 1.46-1.30 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.3 (q), 170.1 (q), 147.5 (q), 147.4 (q), 147.2 (q), 139.2 (q), 139.1 (q), 134.3 (q), 134.2 (q), 130.6 (q), 130.5 (q), 128.8 (t), 126.3 (t), 114.2 (t), 113.9 (t), 113.7 (t), 51.5 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 38.0 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.5 (d), 28.1 (d), 27.9 (d), 26.0 (d), 25.6 (d), 25.4 (d), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.2 (s), 17.9 (s), 17.8 (s), 11.8 (s), 11.7 (s) м.д.
Пример 6: 1-(2-(5-(3,4-диметоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества.
ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 389 (10) [М+], 374 (5), 314 (5), 286 (100), 259 (14), 231 (11), 75 (9). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 11.97, 11.73 (brs, 1Н), 7.49-7.15 (m, 3Н), 6.98-6.90 (m, 1Н), 5.76-5.40 (m, 1Н), 4.40-3.11 (m, 9Н), 2.51-2.15 (m, 1Н), 2.05-2.03 (m, 3Н), 1.93-1.49 (m, 5Н), 1.45-1.31 (m, 3Н) м.д.
Пример 7: 1-(2-(5-(3-фтор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (3-фтор-4-метилфенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 361 (8) [М+], 346 (5), 315 (2), 286 (8), 258 (100), 231 (11), 203 (17), 75 (8). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.10-11.88 (m, 1Н), 7.63-7.17 (m, 4Н), 5.79-5.42 (m, 1Н), 4.49-3.00 (m, 3Н), 2.67-2.33 (m, 1Н), 2.22 (s, 3Н), 2.12-1.95 (m, 3Н), 1.94-1.49 (m, 5Н), 1.44-1.28 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 169.9 (q), 169.7 (q), 162.6 (q), 159.4 (q), 146.9 (q), 146.7 (q), 146.6 (q), 138.8 (q), 135.1 (q), 135.0 (q), 131.6 (t), 131.5 (t), 121.3 (q), 121.0 (q), 119.9 (t), 119.9 (t), 113.7 (t), 113.3 (t), 113.2 (t), 110.5 (t), 110.2 (t), 51.1 (t), 46.9 (t), 46.6 (t), 42.8 (d), 42.6 (d), 38.3 (d), 37.5 (t), 37.2 (t), 36.9 (t), 28.2 (d), 28.1 (d), 27.7 (d), 27.5 (d), 25.6 (d), 25.2 (d), 25.0 (d), 19.9 (d), 19.7 (d), 17.8 (s), 17.5 (s), 17.4 (s), 13.9 (s), 13.9 (s), 11.4 (s), 11.2 (s) м.д.
Пример 8: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (3-трифторметилфенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества.
ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 397 (5) [М+], 382 (3), 351 (9), 322 (10), 294 (100), 267 (9), 239 (29), 75 (12). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.26, 12.03 (s, 1Н), 8.21-8.02 (m, 2Н), 7.85-7.79 (m, 1Н), 7.65-7.40 (m, 2Н), 5.83-5.46 (m, 1Н), 4.57-2.89 (m, 3Н), 2.65-2.14 (m, 1Н), 2.14-1.99 (m, 3Н), 1.96-1.51 (m, 5Н), 1.47-1.34 (m, 3Н).
13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 169.9 (q), 169.6 (q), 147.3 (q), 147.2 (q), 147.0 (q), 138.4 (q), 137.9 (q), 136.1 (q), 136.1 (q), 136.0 (q), 130.0 (q), 129.8 (q), 129.7 (q), 129.6 (q), 129.4 (t), 129.2 (q), 128.8 (q), 128.6 (q), 127.9 (t), 127.9 (t), 126.2 (q), 122.6 (q), 122.2 (t), 122.1 (t), 120.3 (t), 120.3 (t), 114.8 (t), 114.4 (t), 114.2 (t), 51.1 (t), 46.9 (t), 46.7 (t), 42.8 (d), 42.6 (d), 38.4 (d), 37.3 (t), 37.2 (t), 36.9 (t), 29.0 (d), 28.7 (d), 28.2 (d), 28.0 (d), 27.6 (d), 27.4 (d), 25.5 (d), 25.2 (d), 25.0 (d), 20.5 (d), 19.9 (d), 19.7 (d), 17.8 (s), 17.5 (s), 17.3 (s), 11.2 (s), 11.2 (s) м.д.
Пример 9: 1-(2-(5-(3,4-диметилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (3,4-диметилфенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 357 (8) 342 (6), 282 (8), 254 (100), 227 (13), 199 (13), 173 (4), 131 (6), 115 (3), 75 (8). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.05-11.75 (m, 1Н), 7.60-7.02 (4, 1Н), 5.77-5.40 (m, 1Н), 4.49-2.93 (m, 3Н), 2.66-2.34 (m, 1Н), 2.27-2.16 (m, 6Н), 2.08-1.98 (m, 3Н), 1.95-1.52 (m, 5Н), 1.43-1.31 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.4 (q), 170.3(q), 170.0 (q), 146.9 (q), 146.8 (q), 146.7 (q), 140.5 (q), 137.0 (q), 136.3 (q), 136.2 (q), 134.1 (q), 134.0 (q), 133.0 (q), 132.9 (q), 130.2 (t), 129.9 (t), 125.9 (t), 122.2 (t), 113.0 (t), 112.6 (t), 112.4 (t), 51.6 (t), 47.4 (t), 47.1(f), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 38.0 (t), 37.6 (t), 37.4 (t), 29.5 (d), 28.5 (d), 28.2 (d), 28.0 (d), 26.1 (d), 25.7 (d), 25.5 (d), 20.3 (d), 20.1 (d), 20.0 (s), 19.9(s), 19.6 (s), 18.3 (s), 18.0 (s), 17.8 (s), 12.0 (s), 11.7 (s), 11.6 (s) м.д.
Пример 10: 1-(2-(5-(4-(диметиламино)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-(диметиламино)фенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 372 (18) [М+], 357 (5), 297 (5), 269 (100), 240 (13), 214 (10), 188 (4), 159 (3), 146 (5), 75 (6). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 11.86-11.63 (m, 1Н), 7.80-6.92 (m, 3Н), 6.69 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5.77-5.38 (m, 1Н), 4.48-3.01 (m, 3Н), 2.89 (s, 6Н), 2.57-2.24 (m, 1Н), 2.04 (s, 3Н), 1.91-1.47 (m, 5Н), 1.42-1.34 (m, 3Н) м.д.
Пример 11: 1-(2-(5-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-хлор-3-фторфенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 381 (5) [M+], 366 (4), 335 (5), 306 (8), 278 (100), 223 (29), 75 (17). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.22, 12.15, 12.01 (brs, 1Н), 7.81-7.41 (m, 4Н), 5.80-5.43 (m, 1Н), 4.52-3.00 (m, 3Н), 2.64-2.13 (m, 1Н), 2.11-1.98 (m, 3Н), 1.94-1.49 (m, 5Н), 1.42-1.34 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6 смесь стереоизомеров и таутомеров, основные пики) δ 170.8 (q), 170.3 (q), 170.1 (q), 159.6 (q), 156.4 (q), 147.8 (q), 147.6 (q), 147.5 (q), 138.3 (q), 138.2 (q), 136.9 (q), 136.8 (q), 131.3 (t), 131.0 (t), 121.6 (t), 121.6 (t), 116.7 (q), 116.6 (q), 116.5 (q), 116.4(q), 115.4 (t), 115.0 (t), 114.9 (t), 112.5 (t), 112.2 (t), 51.5 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 37.9 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.5 (d), 28.1 (d), 27.9 (d), 26.0 (d), 25.7 (d), 25.4 (d), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.2 (s), 18.0 (s), 17.8 (s), 11.8 (s), 11.7 (s) м.д.
Пример 12: 1-(2-(5-(4-ацетилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-ацетилфенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 371 (6) [M+], 356 (5), 325 (4), 296 (9), 268 (100), 241 (9), 213 (16), 75 (10). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.27, 12.05 (s, 1Н), 8.17-7.87 (m, 5H), 5.83-5.46 (m, 1H), 4.61-2.97 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.68-2.38 (m, 1H), 2.06, 2.05 (s, 3H), 1.95-1.50 (m, 5H), 1.43-1.34 (m, 3Н). 13C ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 197.6 (q), 170.4 (q), 170.3 (q), 147.9 (q), 147.7 (q), 140.0 (q), 139.9 (q), 139.4 (q), 139.3 (q), 138.8 (q), 134.7 (q), 134.6 (q), 129.2 (t), 124.4 (t), 116.0 (t), 115.6 (t), 51.6 (t), 47.3 (t), 47.1 (t), 43.2 (d), 43.1 (d), 38.9 (d), 38.0 (t), 37.6 (t), 37.4 (t), 28.5 (d), 28.1 (d), 27.9 (d), 26.9 (s), 26.0 (d), 25.7 (d), 25.5 (d), 20.3 (d), 20.2 (d), 18.2 (s), 18.0 (s), 17.9 (s), 11.9 (s), 11.7 (s) м.д.
Пример 13: 2-(этилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-метилфенил)бороновой кислоты и 2-(этилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества.
ГХ/МС (ЭИ, смесь стереоизомеров, соотношение 1:1): изомер 1: mlz (%): 357 (6) [M+], 328 (20), 268 (9), 240 (100), 213 (9), 185 (15), 117 (6), 89 (6); изомер 2: mlz (%): 357 (7) [М+], 328 (21), 268 (9), 240 (100), 213 (10), 185 (15), 117 (6), 89 (6). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.02, 11.79 (brs, 1H), 7.65 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 5.79-5.42 (m, 1H), 4.49-3.00 (m, 3Н), 2.70-2.36 (m, 2Н), 2.29 (s, 3Н), 1.95-1.51 (m, 5Н), 1.40 (m, 3Н), 1.27-1.13 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.7 (q), 170.5 (q), 147.0 (q), 146.7 (q), 140.4 (q), 140.0 (q), 135.3 (q), 132.7 (q), 129.4 (t), 124.7 (t), 113.1 (t), 112.6 (t), 51.6 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.2(d), 43.0 (d), 38.8 (d), 38.0 (t), 37.6 (t), 37.5 (t), 28.7 (d), 28.1 (d), 26.2 (d), 25.7 (d), 25.3 (d), 23.3 (d), 23.0 (d), 21.2 (s), 20.3 (d), 20.1 (d), 19.3 (s), 19.1 (s), 19.0 (s), 15.4 (s), 14.9 (s), 14.9 (s) м.д.
Пример 14: (E)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-метилфенил)бороновой кислоты и (E)-2-метилбут-2-еновой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): mlz (%): 323 (6) [М+], 308 (3), 268 (1), 240 (100), 185 (10), 172 (3), 83 (5), 55 (13). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 12.08, 11.86 (s, 1H), 7.76-7.52 (m, 2Н), 7.49 (s, 1Н), 7.27-7.09 (m, 2H), 5.76-5.46 (m, 2H), 4.22-2.81 (m, 2H), 2.55-2.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.85-1.27 (m, 11Н) м.д.
Пример 15: 2-метилен-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-метилфенил)бороновой кислоты и 2-метиленбутановой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 323 (8) [М+], 308 (4), 240 (100), 185 (12), 172 (3), 159 (43), 83 (4), 55 (15). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 12.11-11.86 (m, 1Н), 7.72-7.01 (m, 5Н), 5.76-5.05 (m, 3Н), 4.67-2.61 (m, 2Н), 2.42-2.17 (m, 6Н), 1.84-1.16 (m, 5Н), 1.12-0.93 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 171.1 (q), 171.0 (q), 146.7 (q), 146.6 (q), 140.2 (q), 136.2 (q), 135.3 (q), 132.6 (q), 129.7 (t), 129.4 (t), 124.6 (t), 113.0 (t), 112.4 (d), 53.6 (t), 46.7 (t), 44.4 (d), 38.5 (d), 29.3 (d), 28.5 (d), 27.2 (d), 25.8 (d), 25.6 (d), 21.2 (s), 20.4(d), 12.1 (s) м.д.
Пример 16: 1-(2-(5-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (3,4-дифторфенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 365 (10) [M+], 350 (5), 319 (4), 290 (10), 262 (100), 235 (6), 75 (13) 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.2-11.9 (m, 1H), 7.78-7.33 (m, 4Н), 5.77-5.41 (m, 1H), 4.40-3.07 (m, 3Н), 2.56-2.38 (m, 1H), 2.16-1.37 (m, 11Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.8 (q), 170.4 (q), 170.1 (q), 151.8 (q), 151.6 (q), 149.9 (q), 149.7 (q), 148.6 (q), 148.4 (q), 147.6 (q), 147.4 (q), 147.3 (q), 146.7 (q), 146.5 (q), 138.4 (q), 138.0 (q), 133.3 (q), 133.1 (q), 121.1 (t), 118.0 (t), 117.8 (t), 114.6 (t), 114.2 (t), 114.0 (t), 113.2 (t), 113.0 (t), 51.4 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 37.9 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.0 (d), 27.9 (d), 26.0 (d), 25.6 (d), 25.4 (d), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.2 (s), 17.9 (s), 17.8 (s), 11.8 (s), 11.7 (s) м.д.
Пример 17: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-нитрофенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-нитрофенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 374 (1) [M+], 359 (2), 328 (3), 299 (4), 271 (100), 216 (11), 170 (8), 156 (3), 75(54). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, смесь стереоизомеров и таутомеров) 5 10.3-9.76 (m, 1H), 8.24-7.38 (m, 5Н), 5.83-5.75 (m, 1H), 3.88-3.63 (m, 2Н), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.81-1.47 (m, 12Н) м.д.
Пример 18: 1-(2-(5-(4-аминофенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Раствор 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-нитрофенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (100 мг; 0,24 ммоль) в этилацетате (10 мл) в атмосфере азота обрабатывали Pd/C (палладий на угле) (10 масс. %) (48,1 мг; 0,048 ммоль) и эту смесь продували водородом и оставляли для взаимодействия в атмосфере водорода (1 бар (0,1 МПа)) при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь продували азотом, фильтровали через целит и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (51 мг; выход: 58%) в виде желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 344 (9) 329 (4), 269 (6), 241 (100), 214 (16), 198 (8), 185 (20), 75 (44). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 11.80-11.57 (m, 1H), 7.42-7.23 (m, 3Н), 6.59-6.53 (m, 2Н), 5.76-5.37 (m, 1H), 5.14-4.98 (m, 2Н), 4.38-3.16 (m, 3Н), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 3Н), 1.70-1.58 (m, 5Н), 1.38-1.36 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.8 (q), 170.3 (q), 170.1 (q), 168.7 (q), 148.0 (q), 147.4 (q), 146.3 (q), 141.3 (q), 140.9 (q), 125.7 (t), 123.7 (t), 122.5 (t), 118.7 (t), 114.4 (t), 110.7 (t), 110.3 (t), 51.5 (t), 47.3 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 38.1 (t), 37.6 (t), 37.4 (t), 28.6 (d), 28.2 (d), 26.2 (d), 25.8 (d), 25.5 (d), 18.3 (s), 17.9 (s), 12.0 (s), 11.7 (s) м.д.
Пример 19: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(2,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром- 1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (2,4,5-трифторфенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 383 (7) [M+], 368 (5), 337 (5), 308 (10), 280 (100), 253 (5), 225 (25), 75 (13). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.37-11.82 (m, 1Н), 8.00-7.76 (m, 1H), 7.67-7.28 (m, 2Н), 5.82-5.31 (m, 1H), 4.55-3.00 (m, 3Н), 2.65-2.18 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 3Н), 1.84-1.29 (m, 8Н) м.д.
Пример 20: 1-(2-(5-(3,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбут-3-ен-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (3,4-дифторфенил)бороновой кислоты и 2-метилбут-3-еновой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ, смесь стереоизомеров, соотношение 4:5): изомер 1: ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 345 (1) [М+], 330 (1), 290 (8), 262 (100), 234 (9), 219 (10), 194 (68), 55 (49); изомер 2: ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 345 (1) [M+], 330 (1), 290 (6), 262 (100), 234 (8), 219 (9), 207 (30), 194 (56), 55 (45). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.21-1.94 (brs, 1H), 7.73-7.58 (m, 3Н), 7.39-7.33 (m, 1H), 5.92-5.77 (m, 2Н), 5.24-4.91 (m, 2Н), 4.44-3.10 (m, 3Н), 2.52-2.20 (m, 1H), 1.72-1.30 (m, 5Н), 1.21-1.10 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 173.2 (q), 173.0 (q), 172.7 (q), 151.8 (q), 151.6 (q), 149.9 (q), 149.7 (q), 148.6 (q), 148.4 (q), 147.6 (q), 147.3 (q), 146.7 (q), 146.5 (q), 139.5 (t), 139.3 (t), 139.0 (t), 138.5 (t), 138.0 (t), 133.1 (q), 121.1 (t), 118.0 (t), 117.8 (t), 115.6 (d), 115.3 (d), 114.5 (t), 114.1 (t), 113.2 (t), 113.0 (t), 51.3 (t), 47.2 (t), 47.0 (t), 42.8 (d), 42.7 (d), 38.7 (d), 29.3 (d), 29.0 (d), 28.3 (d), 28.0 (d), 27.7 (d), 25.9 (d), 25.6 (d), 25.1 (d), 20.1 (d), 18.3 (s), 18.0 (s), 17.9 (s) м.д.
Пример 21: (E)-1-(2-(5-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбут-2-ен-1-он
Получали в виде побочного продукта изомеризации на последней стадии получения соединения по Примеру 20 согласно общей методике по Примеру 2. Указанный в заголовке продукт получили в виде бледно-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 345 (3) [M+], 330 (2), 290 (1), 262 (100), 234 (6), 219 (7), 181 (12), 83 (24), 55 (49). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 12.2-12.0 (m, 1H), 7.77-7.33 (m, 4Н), 5.66-5.46 (m, 2Н), 4.77-2.89 (m, 2Н), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.76-1.32 (m, 11Н) м.д.
Пример 22: 1-(2-(5-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Пример 22а: 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он: а) К раствору трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (6,00 г; 18,17 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (16,57 г; 145,00 ммоль) при 5°С и эту смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. После охлаждения раствора до 5°С добавляли разбавленный раствор NaHCO3, экстрагировали этилацетатом (50 мл×3) и органическую фазу концентрировали с получением 2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидина в виде желтого твердого вещества.
Ь) К раствору 2-(метилтио)пропионовой кислоты (2,51 г; 20,86 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли HOBt (гидрат 1-гидроксибензотриазол) (3,19 г; 20,86 ммоль) и 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (3,24 г; 20,86 ммоль) при температуре приблизительно от 0° до 5°С и эту смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Затем добавляли 2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин (5,00 г; 17,38 ммоль) и DIPEA (6,07 мл; 34,80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтровали и после удаления растворителя очищали посредством хроматографии на силикагеле (гексан : МТВЕ 2:1) с получением 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она (4,40 г; выход: 75%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 333 (5) [М+], 331 (5) [М+], 318 (5), 316 (5), 287 (25), 285 (26), 258 (15), 256 (15), 230 (100), 228 (100), 175 (36), 173 (36), 75 (44). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, смесь стереоизомеров и таутомеров) 3 10.90-9.90 (m, 1H), 7.06-6.80 (m, 1H), 5.75-5.24 (m, 1H), 3.90-3.08 (m, 3Н), 2.64-1.37 (m, 12Н).
Пример 22b: 1-(2-(5-(2.5-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Смесь 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она(150 мг; 0,451 ммоль), (2,5-дифторфенил)бороновой кислоты (143 мг; 0,903 ммоль), карбоната натрия (96 мг; 0,903 ммоль) и комплекса дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (74 мг; 0,090 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (1,2 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов в атмосфере аргона. Взаимодействие контролировали посредством ГХ-МС. Смесь охлаждали до 10°С и реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали однократно рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло очищали посредством хроматографии на силикагеле (гексан : МТВЕ 3:1) с получением 1-(2-(5-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она (95 мг; выход: 58%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 365 (9) 350 (5), 319 (8), 290 (13), 262 (100), 235 (12), 75 (13). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) 8 12.34, 12.11 (brs, 1Н), 7.87-7.64 (m, 1H), 7.59-7.41 (m, 1Н), 7.38-7.18 (m, 1H), 7.17-6.98 (m, 1H), 5.81-5.45 (m, 1H), 4.54-3.00 (m, 3Н), 2.69-2.15 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 3Н), 1.93-1.49 (m, 5Н), 1.45-1.33 (m, 3Н) м.д.
Пример 23: 1-(2-(5-(2,3-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 22b, 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он (150 мг; 0,451 ммоль), (2,3-дифторфенил)бороновую кислоту (143 мг; 0,903 ммоль), карбонат натрия (96 мг; 0,903 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (74 мг; 0,09 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (1,2 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (100 мг; выход: 61%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 365 (6) [M+], 350 (5), 319 (6), 290 (11), 262 (100), 235 (9), 75 (11). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.39, 12.16 (s, 1H), 8.00-7.79 (m, 1Н), 7.70-7.43 (m, 1Н), 7.39-7.13 (m, 2Н), 5.85-5.49 (m, 1Н), 4.57-3.04 (m, 3Н), 2.75-2.18 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 3Н), 1.97-1.51 (m, 5Н), 1.47-1.35 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.4 (q), 170.1 (q), 152.3 (q), 152.1 (q), 149.1 (q), 148.9 (q), 148.6 (q), 148.4 (q), 147.5 (q), 147.3 (q), 147.2 (q), 145.3 (q), 145.2 (q), 132.8 (q), 132.5 (q), 125.1 (t), 125.0 (t), 124.9 (t), 122.7 (t), 117.8 (t), 117.6 (t), 117.4 (t), 117.3 (t), 114.6 (t), 114.4 (t), 51.4 (t), 47.2 (t), 46.9 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 37.9 (t), 37.7 (t), 37.3 (t), 28.5 (d), 28.1 (d), 27.9 (d), 26.0 (d), 25.6 (d), 25.4 (d), 20.2 (d), 20.1 (d), 18.1 (s), 17.9 (s), 17.8 (s), 11.8 (s), 11.6 (s) м.д.
Пример 24: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(2.3.4-трифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 22b, 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он (200 мг; 0,602 ммоль), (2,3,4-трифторфенил)бороновую кислоту (212 мг; 1,204 ммоль), карбонат натрия (128 мг; 1,204 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (98 мг; 0,120 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (1,2 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (95 мг; выход: 41%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 383 (8) [М+], 368 (5), 337 (7), 308 (11), 280 (100), 225 (28), 75 (13). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.38-12.16 (m, 1H), 8.04-7.76 (m, 1Н), 7.71-7.44 (m, 1H), 7.41-7.22 (m, 1Н), 5.84, 5.48 (brs, 1H), 4.67-3.02 (m, 3Н), 2.79-2.18 (m, 1H), 2.16-1.97 (m, 3Н), 1.91-1.51 (m, 5Н), 1.49-1.32 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) 8 170.4 (q), 170.1 (q), 150.4 (q), 150.3 (q), 149.2 (q), 149.1 (q), 147.6 (q), 147.4 (q), 147.3 (q), 147.1 (q), 147.0 (q), 146.0 (q), 145.8 (q), 141.6 (q), 141.4 (q), 141.1 (q), 138.3 (q), 138.1 (q), 137.9 (q), 132.1 (q), 131.8 (q), 121.6 (t), 121.5 (t), 121.4 (t), 121.3 (t), 121.1 (q), 121.0 (q), 120.9 (q), 120.8 (q), 117.2 (t), 117.0 (t), 116.8 (t), 116.7 (t), 113.0 (t), 112.8 (t), 51.4 (t), 47.2 (t), 46.9 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 37.9 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.5 (d), 28.0 (d), 27.9 (d), 25.9 (d), 25.6 (d), 25.4 (d), 20.2 (d), 20.0 (d), 18.1 (s), 17.9 (s), 17.8 (s), 11.7 (s), 11.6 (s) м.д.
Пример 25: 1-(2-(5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 22b, 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он (200 мг; 0,602 ммоль), бензо[d][1,3]диоксол-5-илбороновую кислоту (300 мг; 1,806 ммоль), карбонат натрия (191 мг; 1,806 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (98 мг; 0,120 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (1,2 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (81 мг; выход: 36%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 373 (10) [М+], 358 (5), 327 (2), 298 (6), 270 (100), 243 (11), 75 (9). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) S 11.98-11.76 (m, 1H), 7.57-7.39 (m, 1H), 7.35-7.11 (m, 2Н), 6.88 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5.99 (s, 2Н), 5.76-5.32 (m, 1H), 4.50-3.01 (m, 3Н), 2.65-2.14 (m, 1Н), 2.00 (s, 3Н), 1.92-1.44 (m, 5Н), 1.38 (d, J=6,5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.2 (q), 170.1 (q), 147.9 (q), 146.8 (q), 146.6 (q), 145.8 (q), 140.1 (q), 129.9 (q), 117.9 (t), 112.9 (t), 112.5 (t), 112.5 (t), 108.8 (t), 105.3 (t), 101.1 (d), 51.5 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.0 (d), 38.8 (d), 37.9 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 29.5 (d), 28.2 (d), 27.9 (d), 25.7 (d), 25.5 (d), 20.1 (d), 17.9 (s), 17.8 (s), 11.9 (s), 11.7 (s) м.д.
Пример 26: 1-(2-(5-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 22b, 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он (200 мг; 0,602 ммоль), (4-метоксифенил)бороновую кислоту (274 мг; 1,806 ммоль), карбонат натрия (191 мг; 1,806 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (98 мг; 0,120 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (1,2 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (143 мг; выход: 66%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 359 (9) [М+], 344 (5), 256 (100), 229 (13), 75 (10). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 11.96, 11.74 (brs, 1H), 7.76-7.42 (m, 3Н), 6.91 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 5.78-5.32 (m, 1H), 4.52-3.01 (m, 6Н), 2.68-2.13 (m, 1H), 2.04 (s, 3Н), 1.80-1.50 (m, 5Н), 1.38 (d, J=6,6 Гц, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров, основные пики) δ 170.2 (q), 158.2 (q), 146.8 (q), 140.2 (q), 128.2 (q), 125.9 (t), 114.3 (t), 111.9 (t), 55.5 (s), 51.5 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.0 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 38.0 (t), 37.6 (t), 37.4 (t), 28.2 (d), 25.7 (d), 25.5 (d), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.0 (s), 17.9 (s), 11.9 (s), 11.7 (s) м.д.
Пример 27: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 22b, 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он (200 мг; 0,602 ммоль), (4-(трифторметокси)фенил)бороновую кислоту (372 мг; 1,806 ммоль), карбонат натрия (191 мг; 1,806 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (98 мг; 0,120 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (1,2 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (95 мг; выход: 38%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 413 (9) [M+], 398 (5), 367 (4), 338 (9), 310 (100), 281 (19), 75 (14). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.16, 11.94 (brs, 1H), 8.05-7.72 (m, 2Н), 7.65 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7.47-7.24 (m, 2Н), 5.80-5.32 (m, 1H), 4.54-2.99 (m, 3Н), 2.65-2.17 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 3Н), 1.94-1.51 (m, 5Н), 1.39 (d, J=6,6 Гц, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.3 (q), 170.1 (q), 147.7(q), 147.5 (q), 147.3 (q), 146.9 (q), 139.0 (q), 134.9 (q), 126.2 (t), 122.3 (q), 122.0 (t), 121.6 (t), 118.9 (q), 114.5 (t), 114.1(t), 113.9 (t), 51.5 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8(d), 37.9 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.6 (d), 28.1 (d), 27.9 (d), 26.1 (d), 25.7 (d), 25.5 (d), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.2 (s), 18.0 (s), 17.8 (s), 11.8 (s), 11.7 (s) м.д.
Пример 28: 2-фтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензонитрил
Следуя общей методике, описанной в Примере 22b, 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он (200 мг; 0,602 ммоль), (4-(трифторметокси)фенил)бороновую кислоту (372 мг; 1,806 ммоль), карбонат натрия (191 мг; 1,806 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (49 мг; 0,060 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (1 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (108 мг; выход: 48%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 372 (5) [М+], 357 (6), 326 (14), 269 (100), 75 (16). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.42, 12.22 (brs, 1H), 7.98-7.74 (m, 4Н), 5.87-5.45 (m, 1H), 4.56-2.96 (m, 3Н), 2.62-2.14 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 3Н), 1.91-1.51 (m, 5Н), 1.39 (d, J=6,5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.4 (q), 170.1 (q), 165.2 (q), 161.8 (q), 148.5 (q), 148.4 (q), 148.2 (q), 143.2 (q), 143.1 (q), 137.8 (q), 134.4 (t), 121.1 (t), 118.0 (t), 117.7 (t), 117.5 (t), 115.1 (t), 111.4 (t), 111.1 (t), 96.7 (q), 96.5 (q), 51.5 (t), 47.2 (t), 47.0 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.9 (d), 37.8 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.5 (d), 28.0 (d), 27.8 (d), 26.0 (d), 25.6 (d), 25.4 (d), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.2 (s), 18.0 (s), 17.8 (s), 11.8 (s), 11.6 (s) м.д.
Пример 29: 2-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензонитрил
Следуя общей методике, описанной в Примере 22b, 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он (150 мг; 0,451 ммоль), (2-цианофенил)бороновую кислоту (133 мг; 0,903 ммоль), карбонат натрия (144 мг; 1,354 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (55 мг; 0,068 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (1 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (90 мг; выход: 56%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 354 (5) [М+], 339 (6), 308 (8), 279 (14), 251 (100), 224 (10), 196 (32), 75 (13). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.39, 12.19 (brs, 1H), 8.15-7.95 (m, 1Н), 7.87-7.62 (m, 3Н), 7.40 (t, J=7,5 Гц, 1H), 5.83-5.47 (m, 1H), 4.48-2.99 (m, 3Н), 2.71-2.12 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 3Н), 1.91-1.47 (m, 5Н), 1.44-1.32 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.8 (q), 170.4 (q), 169.9 (q), 147.9 (q), 147.6 (q), 147.5 (q), 137.9 (q), 136.9 (q), 136.8 (q), 134.5 (t), 133.7 (t), 127.6 (t), 127.1 (t), 120.0 (q), 116.7 (t), 116.3 (t), 116.2 (t), 107.1 (q), 106.4 (q), 51.4 (t), 47.1 (t), 46.7 (t), 43.1 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 38.0 (t), 37.7 (t), 37.3 (t), 28.6 (d), 28.2 (d), 28.0 (d), 26.1 (d), 25.7 (d), 25.5 (d), 20.2 (d), 20.0 (d), 18.2 (s), 18.0 (s), 17.8 (s), 11.8 (s), 11.7 (s) м.д.
Пример 30: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(3-нитрофенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 22b, 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он (200 мг; 0,602 ммоль), (3-нитрофенил)бороновую кислоту (0,201 г; 1,204 ммоль), карбонат натрия (191 мг; 1,806 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (49 мг; 0,060 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (1 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (90 мг; выход: 40%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 374 (6) [M+], 359 (5), 328 (9), 299 (10), 271 (100), 216 (25), 75 (16). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.31, 12.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1Н), 8.22-8.15(m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1Н), 7.92-7.83 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 5.82-5.44 (m, 1H), 4.43-3.05 (m, 3Н), 2.58-2.21 (m, 1H), 2.05-2.04 (m, 3Н), 1.72-1.50 (m, 5Н), 1.42-1.33 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.3 (q), 170.0 (q), 148.7 (q), 147.9 (q), 147.8 (q), 147.7 (q), 138.1 (q), 137.8 (q), 137.3 (q), 137.2 (q), 137.1 (q), 132.1 (t), 130.8 (t), 130.7 (t), 130.4 (t), 129.1 (t), 120.8 (t), 120.7 (t), 118.6 (t), 115.9 (t), 115.5 (t), 115.5 (t), 47.3 (t), 47.1 (t), 43.2 (d), 43.1 (d), 38.8 (d), 37.7 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.6 (d), 28.0 (d), 27.8 (d), 26.0 (d), 25.7 (d), 25.5 (d), 20.3 (d), 20.2 (d), 18.2(s), 17.9 (s), 17.8 (s), 11.7 (s), 11.6 (s) м.д.
Пример 31: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 22b, 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он (150 мг; 0,451 ммоль), (2-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (171 мг; 0,903 ммоль), карбонат натрия (144 мг; 1,354 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (37 мг; 0,045 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (1 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (90 мг; выход: 50%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 397 (8) [M+], 382 (10), 351 (23), 322 (13), 294 (100), 254 (36), 139 (21), 75 (19). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.21, 11.98 (s, 1Н), 7.93-7.39 (m, 4Н), 7.35-6.89 (m, 1H), 5.81-5.44 (m, 1H), 4.53-2.96 (m, 3Н), 2.70-2.11 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3Н), 1.88-1.47 (m, 5Н), 1.36 (t, J=5,8 Гц, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.4 (q), 170.3 (q), 169.9 (q), 147.0 (q), 146.8 (q), 146.6 (q), 137.2 (q), 137.1 (q), 136.6 (q), 134.6 (q), 132.7 (t), 132.5 (t), 131.7 (t), 131.6 (t), 131.5 (t), 127.2 (t), 127.1 (t), 127.0 (t), 126.7 (t), 126.6 (t), 126.5 (t), 125.9 (q), 125.5 (q), 123.1 (q), 116.3 (t), 116.2 (t), 115.8 (t), 51.4 (t), 47.1 (t), 46.7 (t), 43.1 (d), 42.9 (d), 38.7 (d), 38.1 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.27 (d), 28.3 (d), 28.1 (d), 26.1 (d), 25.7 (d), 25.5 (d), 20.2 (d), 20.0 (d), 19.9 (d), 18.2 (s), 17.9 (s), 17.8 (s), 11.8 (s), 11.6 (s) м.д.
Пример 32: 4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензальдегид
Следуя общей методике, описанной в Примере 22b, 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он (500 мг; 1,505 ммоль), (4-формилфенил)бороновую кислоту (451 мг; 3,01 ммоль), карбонат натрия (478 мг; 4,51 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (184 мг; 0,226 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1,5 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (385 мг; выход: 72%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 357 (9) [M+], 342 (6), 311 (6), 282 (9), 254 (100), 227 (5), 199 (15), 75 (8). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.29, 12.09 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.00 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.93-7.79 (m, 3Н), 5.82-5.45 (m, 1H), 4.57-2.91 (m, 3Н), 2.66-2.17 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 3Н), 1.56-1.48 (m, 5Н), 1.39 (d, J=6,5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 192.7 (t), 170.4 (q), 170.3 (q), 170.0 (q), 148.2 (q), 148.1 (q), 147.9 (q), 141.3 (q), 141.2 (q), 139.2 (q), 139.1 (q), 134.3 (q), 134.2 (q), 130.7 (t), 130.5 (t), 124.8 (t), 116.6 (t), 116.2 (t), 116.1 (t), 51.5 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 37.3 (t), 28.5 (d), 28.0 (d), 27.9 (d), 26.0 (d), 25.6 (d), 25.4 (d), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.2 (s), 17.9 (s), 17.8 (s), 11.8 (s), 11.6 (s) м.д.
Пример 33: 1-(2-(5-(4-(аминометил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
К раствору 4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензальдегида (300 мг; 0,839 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 25% водный гидроксид аммония (1176 мг; 8,390 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере аргона. Смесь затем обрабатывали NaBH4 (32 мг; 0,839 ммоль) при 10°С и перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали и после удаления растворителя очищали посредством хроматографии на силикагеле (гексан : ЕА 1:2) с получением 1-(2-(5-(4-(аминометил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она (62 мг; выход: 21%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.11-11.80 (m, 1H), 7.78-7.15 (m, 5Н), 5.78-5.41 (m, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.55-4.42 (m, 2Н), 4.41-2.17 (m, 5Н), 2.09-1.97 (m, 3Н), 1.86-1.22 (m, 8Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.2 (q), 170.1 (q), 147.1 (q), 147.0 (q), 146.8 (q), 140.5 (q), 140.4 (q), 140.3 (q), 140.3 (q), 133.9 (q), 127.3 (t), 127.0 (t), 124.4 (t), 113.3 (t), 113.0 (t), 63.3 (d), 63.1 (d), 51.5 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 38.0 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.6 (d), 28.1 (d), 28.0 (d), 26.1 (d), 25.7 (d), 25.4 (d), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.3 (s), 18.0 (s), 17.8 (s), 11.9 (s), 11.7 (s) м.д.
Пример 34: 1-(2-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
К раствору 4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензальдегида (200 мг; 0,559 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли гидрохлорид метанамина (378 мг; 5,59 ммоль) и триэтиламин (566 мг; 5,59 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере аргона. Смесь затем обрабатывали NaBH4 (21 мг; 0,559 ммоль) при 10°С и перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали и после удаления растворителя очищали посредством хроматографии на силикагеле (гексан : ЕА 1:2) с получением 1-(2-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она (25 мг; выход: 12%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 370 (3) [М-2]+, 355 (5), 295 (10), 267 (100), 240 (11), 212 (12), 75 (40). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.12-11.81 (m, 1H), 8.06-7.16 (m, 5Н), 5.87-5.32 (m, 1Н), 4.55-2.24 (m, 9Н), 2.09-1.96 (m, 4Н), 1.83-1.21 (m, 8Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.2 (q), 170.1 (q), 147.0 (q), 146.9 (q), 140.3 (q), 140.2 (q), 137.0 (q), 137.0 (q), 134.1 (q), 134.0 (q), 129.5 (t), 129.2 (t), 124.5 (t), 113.4 (t), 113.0 (t), 61.2 (d), 61.0 (d), 51.5 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 42.1 (s), 38.8 (d), 38.0 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 29.4 (d), 29.1 (d), 28.5 (d), 28.1 (d), 28.0 (d), 26.1 (d), 25.7 (d), 25.4 (d), 20.2 (d), 20.1 (d), 18.3 (s), 18.0 (s), 17.8 (s), 11.9 (s), 11.7(s) м.д.
Пример 35: метил-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бензоат
Следуя общей методике, описанной в Примере 22b, 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он (500 мг; 1,505 ммоль), (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (542 мг; 3,01 ммоль), карбонат натрия (478 мг; 4,51 ммоль) и комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (184 мг; 0,226 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1,5 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (478 мг; выход: 82%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 387 (9) [M+], 341 (3), 312 (10), 284 (100), 257 (10), 229 (16), 75 (8). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.26-12.04 (m, 1H), 7.96-7.77 (m, 5Н), 5.81-5.44 (m, 1H), 4.55-2.95 (m, 3Н), 3.86 (s, 3Н), 2.66-2.16 (m, 1Н), 2.13-1.33 (m, 11Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.7 (q), 170.4 (q), 170.3 (q), 170.0 (q), 166.6 (q), 148.0 (q), 147.8 (q), 147.7 (q), 140.1 (q), 140.0 (q), 139.2 (q), 138.8 (q), 130.0 (t), 127.1 (t), 127.0 (t), 124.5 (q), 115.9 (t), 115.5 (t), 115.4 (t), 52.3 (s), 51.5 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 38.0 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.5 (d), 28.0 (d), 27.9 (d), 26.0 (d), 25.6 (d), 25.4 (d), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.2 (s), 17.9 (s), 17.8 (s), 11.8 (s), 11.6 (s) м.д.
Пример 36: 2-(фуран-2-ил)-1-(2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он
К раствору 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина (200 мг; 0,88 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли HOBt (162 мг; 1,056 ммоль; 1,2 экв.) и гидрохлорид 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амина (202 мг; 1,056 ммоль; 1,2 экв.) при температуре приблизительно от 0° до 5°С и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Смесь затем обрабатывали 2-(фуран-2-ил)уксусной кислотой (122 мг; 0,968 ммоль; 1,1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламином (114 мг; 0,88 ммоль; 1 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтровали, растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент EtOAc в гептане) с получением 2-(фуран-2-ил)-1-(2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она (270 мг; 0,81 ммоль; выход 91%) в виде желтой жидкости. МС (ЭИ, 70 эВ): 335 (5, [М]+⋅), 227 (13), 226 (79), 171 (28), 170 (11), 145 (16), 118 (12), 91 (13), 82 (10), 81 (100), 53 (52). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.16, 12.07, 11.88 (brs, 1Н), 7.82-7.72 (m, 2Н), 7.71-7.51 (m, 2Н), 7.45-7.29 (m, 2Н), 7.28-7.11 (m, 1H), 6.46-6.19 (m, 2H), 5.79, 5.75, 5.33 (brs, 1H), 4.46-3.14 (m, 4H), 2.76-2.17 (m, 1H), 1.75-1.48 (m, 4H), 1.43-1.13 (m, 2H), 0.86 (t, J=6,9 Гц, 1H).
Пример 37: 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали согласно способу, аналогичному способу по Примеру 36, при использовании 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина и 2-(метилтио)пропионовой кислоты. Получили целевое соединение в виде белого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 329 (2, [М]+⋅), 227 (16), 226 (100), 199 (13), 171 (25), 170 (12), 75 (69), 56 (16), 55 (15), 47 (19), 41 (19). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.14, 12.05, 11.82 (brs, 1Н), 7.82-7.71 (m, 2Н), 7.69-7.50 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 2Н), 7.27-7.11 (m, 1H), 5.82-5.40 (m, 1H), 4.50-3.06 (m, 3Н), 2.76-2.12 (m, 1Н), 2.08-1.97 (m, 3Н), 1.95-1.44 (m, 5Н), 1.41-1.32 (m, 3Н) м.д.
Пример 38: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Пример 38а: трет-бутил-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат. В сосуд под давлением загружали трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (400 мг; 1,211 ммоль), пара-толилбороновую кислоту (181 мг; 1,332 ммоль; 1,1 экв.), карбонат натрия (257 мг; 2,42 ммоль; 2 экв.), комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) с дихлорметаном (49 мг; 0,061 ммоль; 0,05 экв.), тетрагидрофуран (5 мл) и воду (1 мл). Смесь дегазировали посредством продувки азотом и сосуд герметизировали. Смесь перемешивали и нагревали до 100°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до 0°С, сосуд открывали и содержимое вливали в водный насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали EtOAc (2×50 мл), промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом EtOAc в гептане, с получением трет-бутил-2-(5-(иара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (314 мг; 0,920 ммоль; выход 76%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 341 (4, [М]+•), 285 (11), 268 (3), 240 (30), 185 (100), 172 (16), 91 (6), 57 (99). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц, смесь ротамеров и таутомеров): δ 11.66-12.09 (m, 1H), 7.49-7.70 (m, 2Н), 7.20-7.48 (m, 1H), 7.08-7.23 (m, 2Н), 5.34-5.23 (m, 1H), 3.89 (br d, J=12,l Гц, 1H), 3.05 (br t, J=10,9 Гц, 1H), 2.28 (s, 3Н), 2.18-2.25 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.22-1.63 (m, 13Н) м.д. 13С ЯМР (75 МГц, DMSO, смесь таутомеров) δ 155.1 (q), 147.5 (q), 140.2 (q), 135.3 (q), 132.7 (q), 129.4 (t), 124.6 (t), 112.5 (t), 79.3 (q), 63.3 (d), 49.7 (t), 41.2 (d), 28.5 (s), 28.4 (d), 26.8 (d), 25.3 (d), 21.2 (s), 19.9 (d) м.д.
Пример 38b: 2-(5-(пара-толил)-177-имидазол-2-ил)пиперидин. Раствор трет-бутил-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (304 мг; 0,890 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали по каплям при 5°С трифторуксусной кислотой (0,549 мл; 7,12 ммоль; 8 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов или до полного расходования исходного вещества. Смесь вливали в ледяную воду (30 мл) и рН доводили до щелочных значений посредством добавления 1 М водного раствора NaOH. Смесь затем экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл), сушили MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидина (160 мг; 0,664 ммоль; выход 74%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭИ, 70 эВ): 241 (6, [М]+•), 185 (100), 172 (13), 158 (8), 91 (3), 84 (4). 1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 400 МГц): δ 8.67-8.89 (br s, 1H), 7.50 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7.19 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7.13 (s, 1H), 4.14 (dd, J=12,3, 3,1 Гц, 1H), 3.30 (br d, 7=12,7 Гц, 1Н), 2.71-2.84 (m, 1Н), 2.37 (s, 3Н), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.01 (br dd, 7=14,4, 3,2 Гц, 1Н), 1.90 (br d, 7=13,4 Гц, 1Н), 1.67-1.77 (m, 2Н), 1.32-1.46 (m, 1H) м.д.
Пример 38с: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он. Получали согласно способу, аналогичному способу по Примеру 36, при использовании 2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидина и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде белого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 343 (2, [М]+•), 241 (17), 240 (100), 213 (13), 185 (18), 184 (9), 75 (55), 56 (11), 55 (9), 47 (10), 41 (11). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.07, 11.99, 11.95, 11.76 (brs, 1H), 7.72-7.60 (m, 2Н), 7.59-7.42 (m, 1H), 7.26-7.08 (m, 2Н), 5.75-5.39 (m, 1H), 4.49-3.00 (m, 3Н), 2.71-2.15 (m, 1H), 2.30 (s, 3Н), 2.07-1.96 (m, 3Н), 1.94-1.48 (m, 5Н), 1.43-1.34 (m, 3Н) м.д. 13С ЯМР (101 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.2 (q), 170.2 (q), 170.0 (q), 147.0 (q), 146.8 (q), 146.7 (q), 140.4 (q), 140.3 (q), 139.9 (q), 135.3 (q), 135.2 (q), 135.1 (q), 132.7 (q), 132.6 (q), 132.6 (q), 129.7 (t), 129.3 (t), 124.6 (t), 113.0 (t), 112.6 (t), 112.5 (t), 51.5 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.1 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 38.0 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.8 (d), 28.6 (d), 28.1 (d), 27.9 (d), 26.1 (d), 25.7 (d), 25.4 (d), 21.2 (s), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.3 (s), 18.0 (s), 17.8 (s), 11.9 (s), 11.7(s), 11.6 (s) м.д.
Пример 39: 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-он
К раствору 2-метилбут-3-еновой кислоты (0,597 г; 5,97 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли HOBt (0,914 г; 5,97 ммоль) и 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (0,926 г; 5,97 ммоль) при температуре приблизительно от 0° до 5°С и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем добавляли 2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин (1,2 г; 4,97 ммоль) и DIPEA (1,563 мл; 8,95 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Суспензию фильтровали, растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (гексан : МТВЕ 3:1) с получением 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она (808 мг; выход: 50%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ, смесь стереоизомеров, соотношение 1:2): изомер 1: m/z (%): 323 (2) [М+], 268 (5), 240 (100), 172 (95), 117 (7), 84 (3), 55 (11); изомер 2: m/z (%): 323 (2) [М+], 268 (5), 240 (100), 211 (6), 172 (81), 117 (7), 84 (2), 55 (10). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.06, 11.81 (brs, 1Н), 7.69-7.62 (m, 2Н), 7.49 (s, 1H), 7.15 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 6.12-5.70 (m, 2Н), 5.47-4.81 (m, 2Н), 4.63-2.90 (m, 3Н), 2.81-2.35 (m, 1Н), 2.29 (s, 3Н), 1.78-1.29 (m, 5Н), 1.17 (t, J=5,6 Гц, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) 8 172.7 (q), 172.5 (q), 172.3 (q), 147.1 (q), 146.7 (q), 140.3 (q), 139.8 (q), 139.6 (t), 139.1 (t), 135.3 (q), 132.7 (q), 129.4 (t), 124.6 (t), 115.4 (d), 115.3 (d), 113.0 (t), 112.6 (t), 51.7 (t), 51.3 (t), 47.0 (t), 46.8 (t), 42.8 (d), 42.6 (d), 40.2 (t), 39.3 (t), 38.6 (d), 28.4 (d), 28.1 (d), 26.1 (d), 25.8 (d), 25.3 (d), 21.2 (s), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.4 (s), 18.2 (s), 18.0 (s) м.д.
Пример 40: 2,2-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, 2,2-диметилбут-3-еновую кислоту (170 мг; 1,492 ммоль), HOBt (228 мг; 1,492 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (232 мг; 1,492 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин (300 мг; 1,243 ммоль) и DIPEA (0,391 мл; 2,238 ммоль) в дихлорметане (30 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (255 мг; выход: 68%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 337 (1) [М+], 322 (3), 268 (10), 240 (89), 213 (6), 197 (6), 172 (100), 117(8), 69 (8). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 12.04-11.70 (m, 1H), 7.83-7.51 (m, 2Н), 7.51-7.37 (m, 1H), 7.32-7.00 (m, 2Н), 6.23-6.10 (m, 1H), 5.81-5.34 (m, 1Н), 5.27-4.80 (m, 2H), 4.60-2.96 (m, 2H), 2.43-2.17 (m, 4H), 1.87-1.43 (m, 5H), 1.40-1.19 (m, 6H). 13C ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 174.1 (q), 147.0 (q), 144.4 (t), 139.9 (q), 135.2 (q), 132.7 (q), 129.7 (t), 129.3 (t), 124.5 (t), 112.9 (t), 112.5 (d), 52.7 (t), 47.6 (t), 45.1 (s), 43.9 (d), 28.0 (d), 27.4 (s), 27.1 (s), 25.3 (d), 21.2 (s), 20.2 (d) м.д.
Пример 41: 2,2-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Раствор 2,2-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она (120 мг; 0,356 ммоль) в этилацетате (20 мл) в атмосфере азота обрабатывали Pd/C (10 масс. %) (71 мг), помещали в атмосферу водорода и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем продували азотом, фильтровали через целит и упаривали с получением неочищенного вещества, которое очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (гексан : МТВЕ 3:1) с получением указанного в заголовке продукта (88 мг; выход: 73%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 339 (2) [M+], 324 (1), 268 (3), 240 (100), 212 (3), 185 (12), 172 (3), 71 (12). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 12.02, 11.70 (brs, 1H), 7.83-7.59 (m, 2Н), 7.57-7.38 (m, 1H), 7.26-7.04 (m, 2Н), 5.75-5.69 (m, 1H), 4.20-3.08 (m, 2Н), 2.40-2.19 (m, 4Н), 1.86-1.32 (m, 7Н), 1.20 (s, 6Н), 0.88 (t, J=7,2 Гц, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 175.3 (q), 147.2 (q), 139.9 (q), 135.2 (q), 132.7 (q), 129.7 (t), 129.3 (t), 124.5 (t), 112.7 (t), 48.9 (t), 43.0 (q), 42.7 (d), 33.2 (d), 29.4 (d), 28.6 (d), 27.0 (s), 26.8 (s), 25.8 (d), 21.2 (s), 20.3 (d), 9.8 (s) м.д.
Пример 42: 2,2,3-триметил-1-(2-(5-(пора-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, 2,2,3-триметилбут-3-еновую кислоту (191 мг; 1,492 ммоль), HOBt (228 мг; 1,492 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)-амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (232 мг; 1,492 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин (300 мг; 1,243 ммоль) и DIPEA (0,391 мл; 2,238 ммоль) в дихлорметане (30 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (237 мг; выход: 54%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 351 (6) [М+], 336 (6), 268(10), 240 (100), 224 (39), 172 (51), 117 (9), 83 (6), 55 (12). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 12.04-11.71 (m, 1Н), 7.71-7.49 (m, 2Н), 7.46 (s, 1H), 7.23-7.08 (m, 2Н), 5.81-5.34 (m, 1H), 4.91-4.86 (m, 2Н), 4.61-3.20 (m, 2Н), 2.43-2.17 (m, 4Н), 1.94-1.47 (m, 8Н), 1.43-1.21 (m, 6Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) 5 174.1 (q), 150.6 (q), 147.1 (q), 139.7 (q), 135.2 (q), 132.7 (q), 129.7 (t), 129.3 (t), 124.5 (t), 124.3 (t), 112.6 (t), 109.0 (d), 48.1 (q), 47.4 (t), 43.0 (d), 29.5 (d), 28.5 (d), 27.0 (s), 26.5 (s), 25.4 (d), 21.2 (s), 20.2 (s), 20.2 (d) м.д.
Пример 43: 2,2,3-триметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 41, проводили гидрогенирование 2,2,3-триметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она (100 мг; 0,284 ммоль), катализируемое с помощью 10% Pd/C (57 мг), в этилацетате (20 мл) в атмосфере водорода с получением указанного в заголовке продукта (82 мг; выход: 81%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 353 (1) [М+], 338 (1), 268 (3), 240 (100), 224 (3), 185 (15), 172 (4), 130 (4), 117 (4), 85 (10). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 12.00, 11.70 (brs, 1H), 7.81-7.50 (m, 2Н), 7.45 (s, 1H), 7.28-7.05 (m, 2Н), 5.79-5.65 (m, 1H), 4.34-3.02 (m, 2Н), 2.54-2.10 (m, 2Н), 2.28 (s, 3Н), 1.72-1.27 (m, 5Н), 1.13 (s, 6Н), 0.92-0.81 (m, 6Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 176.0 (q), 147.2 (q), 140.0 (q), 135.2 (q), 132.7 (q), 129.8 (t), 129.4 (t), 124.6 (t), 112.7 (t), 49.2 (t), 46.2 (q), 43.3 (d), 33.3 (t), 29.4 (d), 28.6 (d), 25.8 (d), 23.1 (s), 22.9 (s), 21.2 (s), 20.4 (d), 18.1(8)М.Д.
Пример 44: 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, метакриловую кислоту (171 мг; 1,989 ммоль), HOBt (305 мг; 1,989 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (309 мг; 1,989 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин (400 мг; 1,657 ммоль) и DIPEA (0,521 мл; 2,98 ммоль) в дихлорметане (30 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (147 мг; выход: 30%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 309 (10) [М+], 240 (100), 185 (12), 159 (36), 117 (6), 69 (6). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 12.15-11.91 (m, 1H), 7.66-7.14 (m, 5Н), 5.74-5.11 (m, 3Н), 4.52-2.67 (m, 2Н), 2.46-2.18 (m, 4Н), 1.90 (s, 3Н), 1.78-1.30 (m, 5Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 171.4 (q), 146.6 (q), 141.1 (q), 140.4 (q), 135.4 (q), 132.6 (q), 129.4 (t), 124.7 (t), 114.7 (d), 112.9 (t), 53.7 (t), 46.8 (t), 44.4 (d), 38.4 (d), 28.5 (d), 25.6 (d), 21.2 (s), 20.7 (s), 20.3 (d) м.д.
Пример 45: 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 41, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-он (350 мг; 1,082 ммоль) гидрогенировали, катализируя с помощью 10% Pd/C (216 мг; 0,216 ммоль), в этилацетате (20 мл) в атмосфере водорода с получением указанного в заголовке продукта (290 мг; выход: 82%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 325 (10) [М+], 268 (2), 240 (100), 224 (3), 185 (10), 159(2), 142 (1), 84 (2), 57 (4). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.05-11.72 (m, 1H), 7.73-7.53 (m, 2Н), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.27-7.03 (m, 2Н), 5.81-5.28 (m, 1H), 4.61-3.16 (m, 2Н), 2.87-2.58 (m, 1Н), 2.38-2.19 (m, 4Н), 1.86-1.49 (m, 5Н), 1.46-1.23 (m, 2Н), 1.09-0.95 (m, 3Н), 0.94-0.80 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 175.4 (q), 175.2 (q), 147.3 (q), 147.2 (q), 140.5 (q), 140.1 (q), 135.2 (q), 132.7 (q), 129.7 (t), 129.3 (t), 124.6 (t), 112.9 (t), 112.6 (t), 51.5 (t), 46.9 (t), 46.8 (t), 42.6 (d), 38.6 (d), 36.8 (t), 36.5 (t), 36.1 (t), 29.2 (d), 28.9 (d), 28.4 (d), 27.2 (d), 26.9 (d), 26.2 (d), 25.4 (d), 25.2 (d), 21.2 (s), 20.3 (d), 18.4 (s), 17.7 (s), 17.3 (s), 12.2 (s), 12.0 (s), 11.9 (s) м.д.
Пример 46: 2-метил-2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, 2-метил-2-(метилтио)пропионовую кислоту (0,267 г; 1,989 ммоль), HOBt (305 мг; 1,989 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (309 мг; 1,989 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин (400 мг; 1,657 ммоль) и DIPEA (0,521 мл; 2,980 ммоль) в дихлорметане (30 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (287 мг; выход: 48%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 357 (5) [M+], 342(7), 268 (11), 240 (100), 185 (11), 159 (5), 117 (4), 89 (10). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 12.06, 11.82 (brs, 1H), 7.80-7.54 (m, 2Н), 7.50 (s, 1H), 7.33-7.08 (m, 2Н), 6.15-5.89 (m, 1H), 4.92-2.73 (m, 2Н), 2.47-2.23 (m, 4Н), 2.19-2.03 (m, 3Н), 1.86-1.35 (m, 11Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 171.1 (q), 170.8 (q), 148.3 (q), 146.8 (q), 140.1 (q), 136.1 (q), 135.2 (q), 132.6 (q), 131.6 (q), 129.7 (t), 129.7 (t), 129.3 (t), 124.6 (t), 112.8 (t), 53.5 (t), 48.4 (t), 47.6 (q), 44.4 (d), 29.3 (d), 28.6 (d), 27.6 (s), 25.8 (d), 21.2 (s), 20.2 (d), 12.9 (s) м.д.
Пример 47: 2-(аллилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, 2-(аллилтио)пропионовую кислоту (0,236 г; 1,616 ммоль), HOBt (0,228 г; 1,492 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (232 мг; 1,492 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин (300 мг; 1,243 ммоль) и DIPEA (0,391 мл; 2,238 ммоль) в дихлорметане (30 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (193 мг; выход: 42%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ, смесь стереоизомеров, соотношение 5:4): изомер 1: m/z (%): 369 (2) [M+], 328 (31), 268 (7), 240 (100), 185 (25), 159 (28); изомер 2: m/z (%): 369 (2) [M+], 328 (43), 297 (3), 268 (9), 240 (100), 185 (29), 159 (29), 101 (6), 73 (5). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.02, 11.79 (brs, 1H), 7.87-7.58 (m, 2Н), 7.55-7.36 (m, 1H), 7.31-7.04 (m, 2Н), 5.99-4.93 (m, 4Н), 4.49-3.04 (m, 5Н), 2.68-2.29 (s, 4Н), 1.93-1.30 (m, 8Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.7 (q), 170.6 (q), 170.5 (q), 147.0 (q), 146.9 (q), 146.6 (q), 140.3 (q), 140.0 (q), 135.4 (q), 135.3 (q), 135.1 (t), 135.0 (t), 134.9(t), 132.6 (q), 132.5 (q), 129.7 (t), 129.4 (t), 124.6 (t), 117.8 (d), 117.6 (d), 113.1 (t), 112.6 (t), 112.5 (t), 51.6 (t), 47.4 (t), 47.1 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.9 (d), 38.2 (t), 37.7 (t), 37.6 (t), 32.7 (d), 32.6 (d), 28.6 (d), 28.0 (d), 26.1 (d), 25.7 (d), 25.2 (d), 21.2 (s), 20.2 (d), 20.1 (d), 19.1 (s), 18.9 (s), 18.7 (s) м.д.
Пример 48: (E)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-2-ен-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, (E)-2-метилпент-2-еновую кислоту (213 мг; 1,865 ммоль), HOBt (381 мг; 2,486 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)-амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (386 мг; 2,486 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1/7-имидазол-2-ил)пиперидин (300 мг; 1,243 ммоль) и DIPEA (0,543 мл; 3,11 ммоль) в дихлорметане (50 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (76 мг; выход: 19%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 337 (5) [At], 308 (10), 240 (100), 224 (3), 185 (10), 159 (11), 132 (3), 117 (4), 97(3), 69 (6).
Пример 49: 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пентан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 41, проводили гидрогенирование (Е)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-2-ен-1-она (80 мг; 0,237 ммоль), катализируемое с помощью 10% Pd/C (47 мг; 0,047 ммоль), в этилацетате (10 мл) в атмосфере водорода с получением указанного в заголовке продукта (55 мг; выход: 68%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ, смесь стереоизомеров, соотношение 1:1): изомер 1: m/z (%): 339 (8) [М+], 310 (1), 268 (2), 240 (100), 224 (3), 185 (8), 159 (2), 117(3), 71 (2); изомер 2: m/z (%): 339 (8) [М+], 310 (1), 268 (2), 240 (100), 224 (3), 185 (8), 159 (2), 117(3), 71 (1). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) S 12.09-11.75 (brs, 1H), 7.71-7.08 (m, 5Н), 5.83-5.32 (m, 1H), 4.47-2.89 (m, 3Н), 2.48-2.22 (m, 4Н), 1.70-0.84 (m, 15Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 175.5 (q), 175.2 (q), 147.2 (q), 147.1 (q), 146.8 (q), 140.4 (q), 140.0 (q), 139.9 (q), 135.3 (q), 135.2 (q), 132.7 (q), 132.6 (q), 129.7 (t), 129.3 (t), 124.6 (t), 112.6 (t), 112.5 (t), 51.5 (t), 51.3 (t), 46.8 (t), 46.8 (t), 42.6 (d), 38.5 (d), 38.4 (d), 37.2 (d), 36.5 (d), 36.4 (d), 36.2 (d), 34.6 (t), 34.4 (t), 29.4 (d), 29.1 (d), 28.4 (d), 26.2 (d), 25.4 (d), 25.2 (d), 21.2 (s), 20.4 (d), 20.3 (d), 18.2 (s), 17.6 (s), 14.6 (s), 14.5 (s) м.д.
Пример 50: 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1,3-дион
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, 2-метил-3-оксобутановую кислоту (144 мг; 1,243 ммоль), HOBt (254 мг; 1,657 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (257 мг; 1,657 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин (200 мг; 0,829 ммоль) и DIPEA (0,362 мл; 2,072 ммоль) в дихлорметане (50 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (45 мг; выход: 16%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 339 (1) [M+], 297 (13), 268 (1), 240 (100), 212 (3), 198 (2), 185 (11), 172 (2), 117(5), 84 (2). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) 5 11.94, 11.78 (brs, 1H), 7.63 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7.42 (s, 1Н), 7.14 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 5.76-5.21 (m, 1Н), 4.52-3.04 (m, 2Н), 2.70-2.24 (m, 6Н), 2.11-1.05 (m, 10Н) м.д.
Пример 51: 1-(2-(5-бензил-1H-имидазол-2-ил~)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 2, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде светло-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 343 (3) [M+], 328 (8), 297 (10), 268 (19), 240 (100), 213 (15), 185 (23), 130 (12), 91(19), 75 (24).
Пример 52: 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, изомасляную кислоту (142 мг; 1,616 ммоль), HOBt (228 мг; 1,492 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (232 мг; 1,492 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин (300 мг; 1,243 ммоль) и DIPEA (0,391 мл; 2,238 ммоль) в дихлорметане (30 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (243 мг; выход: 63%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 311 (10) [М+], 268 (2), 240 (100), 185 (12), 159 (3), 117 (5). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 11.94-11.72 (m, 1Н), 7.81-7.53 (m, 2Н), 7.52-7.30 (m, 1Н), 7.24-7.02 (m, 2Н), 5.78-5.29 (m, 1H), 4.55-2.38 (m, 3Н), 2.28 (s, 3Н), 1.81-1.16 (m, 6Н), 1.12-0.97 (m, 6Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 175.8 (q), 147.4 (q), 139.8 (q), 135.4 (q), 132.4 (q), 129.4 (t), 124.6 (t), 112.8 (t), 51.4 (t), 46.8 (t), 42.6 (d), 38.5 (d), 29.8 (t), 28.9 (d), 28.3 (d), 26.2 (d), 25.2 (d), 21.2 (s), 20.6 (s), 20.2 (d), 20.1 (s), 19.5 (s) м.д.
Пример 53: 1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, пропионовую кислоту (120 мг; 1,616 ммоль), HOBt (228 мг; 1,492 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (232 мг; 1,492 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин (300 мг; 1,243 ммоль) и DIPEA (0,391 мл; 2,238 ммоль) в дихлорметане (30 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (239 мг; выход: 65%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 297 (10) [M+], 268 (1), 240 (100), 185 (13), 103 (3), 57 (10). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 11.97, 11.75 (brs, 1H), 7.75-7.03 (m, 5Н), 5.78-5.21 (m, 1H), 4.55-2.33 (m, 3Н), 2.28 (s, 3Н), 1.86-0.98 (m, 10Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 172.7 (q), 147.2 (q), 146.8 (q), 140.3 (q), 135.3 (q), 132.6 (q), 129.3 (t), 124.67(t), 113.0 (t), 112.6 (t), 51.3 (t), 46.9 (t), 42.5 (d), 38.4 (d), 28.5 (d), 28.0 (d), 26.3 (d), 26.0 (d), 25.8 (d), 25.2 (d), 21.1 (s), 20.2 (d), 9.8 (s) м.д.
Пример 54: 2-(фуран-3-ил)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, 2-(фуран-3-ил)пропионовую кислоту (439 мг; 3,13 ммоль), HOBt (480 мг; 3,13 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)-амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (486 мг; 3,13 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин (700 мг; 2,61 ммоль) и DIPEA (0,647 мл; 3,92 ммоль) в дихлорметане (30 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (565 мг; выход: 57%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ, смесь стереоизомеров, соотношение 1:1): изомер 1: m/z (%): 363 (4) [M+], 348 (3), 334 (1), 268 (6), 240 (100), 185 (19), 95 (41); изомер 2: m/z (%): 363 (3) [M+], 348 (3), 334 (1), 268 (8), 240 (100), 185 (18), 95 (40). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.10-11.79 (m, 1Н), 7.91-7.13 (m, 7Н), 6.56-6.42 (m, 1H), 5.52-5.29 (m, 1H), 4.45-3.77 (m, 2Н), 3.21-2.67 (m, 1H), 2.29 (s, 3Н), 1.58-1.29 (m, 7Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 172.5 (q), 172.4 (q), 147.2 (q), 147.0 (q), 146.6 (q), 143.8 (t), 143.7 (t), 143.2 (t), 140.5 (t), 139.7 (t), 135.2 (q), 132.7 (q), 129.6 (t), 129.4 (t), 127.9 (q), 126.6 (q), 126.5 (q), 125.8 (q), 124.6 (t), 113.1 (t), 112.7 (t), 110.9 (t), 110.4 (t), 51.4 (t), 47.2 (t), 43.1 (d), 42.8 (d), 40.8 (d), 39.1 (d), 38.7 (d), 32.9 (t), 32.7 (t), 28.5 (d), 27.7 (d), 26.0 (d), 25.4 (d), 25.1 (d), 21.2 (s), 20.3 (d), 20.1 (s), 20.0 (s), 19.3 (s) м.д.
Пример 55: циклопентил(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, циклопентанкарбоновую кислоту (255 мг; 2,238 ммоль), HOBt (343 мг; 2,238 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)-амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (347 мг; 2,238 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин (500 мг; 1,865 ммоль) и DIPEA (0,462 мл; 2,80 ммоль) в дихлорметане (30 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (286 мг; выход: 43%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 337 (4) [M+], 268 (1), 240 (100), 212 (4), 185 (14), 103 (2), 69 (22). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ 11.94-11.73 (m, 1H), 7.65-7.12 (m, 5Н), 5.77-5.32 (m, 1H), 4.45-3.02 (m, 3Н), 2.43-2.28 (m, 4Н), 1.87-1.36 (m, 13Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь таутомеров) δ (q), 174.6 (q), 147.2 (q), 146.9 (q), 140.4 (q), 140.0 (q), 135.2 (q), 132.7 (q), 129.6 (t), 129.3 (t), 124.6 (t), 112.9 (t), 112.6 (t), 51.4 (t), 46.9 (t), 42.6 (d), 40.9 (t), 38.6 (d), 30.8 (d), 30.3 (d), 29.9 (d), 29.5 (d), 28.8 (d), 28.1 (d), 26.3 (d), 26.1 (d), 25.3 (d), 21.2 (s), 20.3 (d) м.д.
Пример 56: (2S)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, (8)-2-метилбутановую кислоту (0,84 г; 8,20 ммоль), HOBt (1,37 г; 8,95 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)-амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (1,39 г; 8,95 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин (2,00 г; 7,46 ммоль) и DIPEA (1,85 мл; 11,19 ммоль) в дихлорметане (100 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (1,62 г; выход: 67%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 325 (5) [М+], 310 (1), 268 (2), 240 (100), 185 (14), 171 (3), 159 (3), 84 (3), 57 (17). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.03-11.71 (m, 1Н), 7.66-7.63 (m, 2Н), 7.54-7.46 (m 1H), 7.20-7.11 (m, 2Н), 5.84-5.27 (m, 1Н), 4.45-3.83 (m, 1H), 3.39-3.26 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.69-2.43 (m, 1H), 2.29 (s, 3Н), 1.67-1.29 (m, 7Н), 1.08-1.04 (m, 3Н), 0.89-0.85 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 175.3 (q), 175.2 (q), 175.1 (q), 148.5 (q), 147.2 (q), 147.1 (q), 146.8 (q), 140.5 (q), 140.0 (q), 136.0 (q), 135.1 (q), 132.7 (q), 129.7 (t), 129.3 (t), 124.6 (t), 112.9 (t), 112.6 (t), 51.4 (t), 46.8 (t), 42.6 (d), 40.8 (t), 38.5 (d), 36.4 (d), 28.4 (d), 27.2 (d), 26.9 (d), 26.3 (d), 25.5 (d), 21.2 (s), 20.3 (d), 17.7 (s), 17.3 (s), 12.1 (s), 12.0 (s) м.д.
Пример 57: (Е)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-3-ен-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, (Е)-2-метилпент-3-еновую кислоту (255 мг; 2,24 ммоль), HOBt (343 мг; 2,24 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)-амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (347 мг; 2,24 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин (500 мг; 1,86 ммоль) и DIPEA (0,46 мл; 2,80 ммоль) в дихлорметане (30 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (460 мг; выход: 69%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ, смесь стереоизомеров, соотношение 2:3): изомер 1: m/z (%): 337 (1) [М+], 322 (1), 268 (8), 240 (100), 186 (96), 171 (9), 103 (5), 91 (3), 69 (34); изомер 2: m/z (%): 337 (1) 322 (1), 268 (8), 240 (92), 186 (100), 171 (8), 159 (6), 103 (6), 69 (34). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) 8 12.03-11.75 (m, 1Н), 7.62-7.13 (m, 5Н), 5.77-5.16 (m, 3Н), 4.41-2.62 (m, 3Н), 2.42-2.23 (m, 4Н), 1.68-1.09 (m, 11Н) м.д.
Пример 58: 2-метокси-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Следуя общей методике, описанной в Примере 39, 2-метоксипропионовую кислоту (233 мг; 2,238 ммоль), HOBt (343 мг; 2,238 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)-амино)-агд-диметилпропан-1-амин (347 мг; 2,238 ммоль), 2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин (500 мг; 1,865 ммоль) и DIPEA (0,46 мл; 2,80 ммоль) в дихлорметане (30 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (420 мг; выход: 65%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ, смесь стереоизомеров, соотношение 28:72): изомер 1: m/z (%): 327 (6) [М+], 312 (9), 268 (8), 240 (100), 185 (17), 171 (4), 159 (3), 103 (3), 59 (36); изомер 2: m/z (%): 327 (6) [М+], 312 (8), 268 (8), 240 (100), 185 (17), 171 (4), 159 (3), 103 (3), 59 (34). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.04-11.80 (m, 1Н), 7.66-7.12 (m, 5Н), 5.76-5.35 (m, 1H), 4.35-2.73 (m, 6H), 2.44-2.28 (m, 4H), 1.76-1.26 (m, 8H). 13C ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 171.3 (q), 171.1 (q), 170.7 (q), 148.1 (q), 146.8 (q), 146.6 (q), 140.4 (q), 140.1 (q), 136.2 (q), 135.2 (q), 132.7 (q), 129.7 (t), 129.3 (t), 124.6 (t), 113.0 (t), 112.7 (t), 75.6 (t), 75.4 (t), 74.8 (t), 56.8 (s), 56.5 (s), 55.8 (s), 50.9 (t), 47.3 (t), 42.3 (d), 40.8 (d), 38.9 (d), 28.6 (d), 28.2 (d), 26.0 (d), 25.3 (d), 21.2 (s), 20.2 (d), 18.1 (s), 17.0 (в)м.д.
Пример 59: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(5-метилтиофен-2-ил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-илдгоопан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, при использовании трет-бутил-2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (5-метилтиофен-2-ил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 349 (3, [М]+•), 247 (16), 246 (100), 219 (13), 191 (16), 84 (13), 75 (69), 56 (16), 55 (14), 47 (17), 41 (17).
Пример 60: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-(трифторметил)фенил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-(трифторметил)-фенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-(трифторметил)фенил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде белого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 397 (4, [М]+•), 382(2), 378(1), 322(8), 294 (100), 239 (46), 84 (64), 82 (16), 75 (78), 56 (18), 55 (20), 47 (17), 41 (26), 28 (2S).
Пример 61: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Пример 61а: бензил-2-((2-оксо-2-(пара-толил)этил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору 1-((бензилокси)карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (8,0 г; 0,030 моль) и 2-амино-1-(пара-толил)этан-1-она (5,00 г; 0,033 моль) в DMF (N,N-диметилформамид) (80 мл) при 0°С добавляли EDC⋅HCl (гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида) (8,6 г; 0,045 моль), HOBt (6,18 г; 0,045 моль) и N,N-диизопропилэтиламин (16 мл; 0,045 моль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл×3) и рассолом (150 мл). Сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с использованием силикагеля (230-400 меш) при использовании EtOAc в петролейном эфире (0-25%) в качестве элюента с получением бензил-2-((2-оксо-2-(пара-толил)этил)карбамоил)-пиперидин-1-карбоксилата (8,0 г; 50%) в виде желтой жидкости. ЖХ (жидкостная хроматография)-МС (электрораспылительная ионизация (ЭРИ+)): 395 (100, [М+Н]+).
Пример 61b: бензил-2-(5-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат. К раствору бензил-2-((2-оксо-2-(пара-толил)этил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (7,5 г; 0,019 моль) в ацетонитриле (140 мл) добавляли POCl3 (3,5 мл; 0,038 моль) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и значение рН доводили до 8,0 посредством добавления водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл×2) и объединенный органический слой промывали водой (200 мл) и рассолом (100 мл). Сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии с использованием силикагеля (230-400 меш) при использовании EtOAc в петролейном эфире (0-25%) в качестве элюента с получением бензил-2-(5-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (4,5 г; 63%) в виде бледно-желтой жидкости. ЖХ-МС (ЭРИ+): 377 (100, [М+Н]+).
Пример 61с: 2-(пиперидин-2-ил)-5-(пара-толил)оксазол. К перемешиваемому раствору бензил-2-(5-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (4,5 г; 0,0119 моль) в метаноле (90 мл) добавляли 10% Pd/C (0,45 г; 10 мол. %) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через набивку из целита, промывали метанолом (40 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл×3) и рассолом (50 мл). Сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(пиперидин-2-ил)-5-(пара-толил)оксазола (2,5 г; 63%) в виде жидкости. ЖХ-МС (ЭРИ+): 243 (100, [М+Н]+). 13С ЯМР (101 МГц, DMSO) δ 165.1, 150.6 138.2, 130.0, 125.5, 124.3, 121.9, 54.3, 46.0, 30.3, 26.0, 24.0, 21.3 м.д.
Пример 61d: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он. Получали, следуя общей методике, описанной в Примере 39, из 2-(пиперидин-2-ил)-5-(трет-толил)оксазола и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде белого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 344 (3, [М]+•). 241 (100), 119 (27), 91 (32), 84 (40), 75 (76), 56 (21), 55 (39), 47 (20), 41 (37), 28 (36). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 7.64-7.50 (m, 3Н), 7.28 (d, J=1,9 Гц, 2Н), 5.91, 5.90, 5.64 (brs, 1H), 4.51-3.04 (m, 3Н), 2.80-2.26 (m, 1Н), 2.33 (s, 3Н), 2.12-1.94 (m, 3Н), 1.90-1.42 (m, 5Н), 1.40-1.32 (m, 3Н). 13С ЯМР (101 МГц, DMSO, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.8 (q), 161.8 (q), 151.3 (q), 138.4 (q), 130.0 (t), 125.2 (q), 124.2 (t), 122.2 (t), 47.3 (t), 43.1 (d), 37.9 (t), 28.8 (d), 27.6 (d), 25.4 (d), 21.3 (s), 20.1 (d), 17.8 (s), 11.9 (s).
Пример 62: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Пример 62а: трет-бутил-2-(2-(4-метилбензоил)гидразин-1-карбонил)-пиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-пиперидин-2-карбоновой кислоты (3,0 г; 0,013 моль) и 4-метилбензогидразида (2,16 г; 0,014 моль) в DMF (30 мл) при 0°С добавляли EDC⋅HCl (3,7 г; 0,0195 моль), HOBt (2,60 г; 0,0195 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (6,8 мл; 0,039 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой (15 мл×3) и рассолом (15 мл). Сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле при использовании 8% метанола в DCM (дихлорметан) в качестве элюента с получением трет-бутил-2-(2-(4-метилбензоил)гидразин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого вязкого твердого вещества (3,0 г). ЖХ-МС (ESI-): 360 (100, [М-Н]-).
Пример 62b: трет-бутил-2-(5-(пара-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-(2-(4-метилбензоил)-гидразин-1-карбонил)пиперидин-1-карбоксилата (4,5 г; 0,017 моль) в MeCN (50 мл) при 0°С добавляли TsCl (иора-толуолсульфонилхлорид) (3,56 г; 0,0186 моль) и триэтиламин (7,1 мл; 0,051 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, гасили насыщенным водным K2CO3 (50 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл). Сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле при использовании 20% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением трет-бутил-2-(5-(пара-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого низкоплавкого твердого вещества (3,5 г). ЖХ-МС (ЭРИ+): 344 (57, [М+Н]+), 288 (100), 244 (2S). 13С ЯМР (101 МГц, DMSO) 5 165.4, 165.1, 155.0, 142.2, 131.4, 130.4, 130.0, 129.7, 129.6, 127.8, 127.0, 126.8, 121.0, 80.5, 53.5, 47.6, 42.0, 41.3, 37.9, 28.3, 27.2, 24.8, 21.6, 19.8 м.д.
Пример 62с: 2-(пиперидин-2-ил)-5-(пара-толил)-1,3,4-оксадиазол. Получали аналогично получению соединения по Примеру 38b из трет-бутил-2-(5-(пара-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата с получением 2-(пиперидин-2-ил)-5-(пара-толил)-1,3,4-оксадиазола в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Пример 62d: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он. Получали аналогично получению соединения по Примеру 39 из 2-(пиперидин-2-ил)-5-(пара-толил)-1,3,4-оксадиазола с получением 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде белого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 345 (3, [М]+•), 242 (36), 187 (27), 119 (43), 91 (37), 84 (100), 82 (25), 75 (73), 55 (32), 41 (29), 28 (27). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO, смесь стереоизомеров и таутомеров) 5 7.86 (d, 7=8,1 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6.05, 6.04, 5.82 (brs, J=47,1 Гц, 1H), 4.54-2.98 (ш, 3Н), 2.85-2.22 (m, 1H), 2.41 (s, 3Н), 2.11-2.02 (m, 3Н), 1.95-1.44 (m, 5Н), 1.41-1.32 (m, 3Н). 13С ЯМР (101 МГц, DMSO, смесь стереоизомеров и таутомеров) 5 170.9 (q), 165.3 (q), 164.8 (q), 142.6 (q), 130.4 (t), 126.9 (t), 121.0 (q), 45.7 (t), 43.2 (d), 37.7 (t), 27.3 (d), 25.2 (d), 21.6 (s), 20.0 (d), 17.7 (s), 11.8 (s).
Пример 63: 2-(метилтио)-1-(4-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)тиазолидин-3-ил)пропан-1-он
Пример 63а: 3-(2-(метилтио)пропаноил)тиазолидин-4-карбоновая кислота. К суспензии тиазолидин-4-карбоновой кислоты (2,010 г; 15,09 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и триэтиламине (2,314 мл; 16,60 ммоль) по каплям добавляли при 0°С раствор 2-(метилтио)пропаноилхлорида (2,301 г; 16,60 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь вливали в охлажденную на льду 1 М HCl (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), промывали 1 М HCl (50 мл), водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-(метилтио)пропаноил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты (2,83 г; 15,09 ммоль; выход 80%) в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки. МС (ЭРИ-): 234,2 (100, [М-Н]-).
Пример 63b: 2-оксо-2-(пара-толил)этил-3-(2-(метилтио)пропаноил)тиазолидин-4-карбоксилат. Раствор неочищенной 3-(2-(метилтио)пропаноил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты (2,83 г; 12,03 ммоль) в DMF (12 мл) обрабатывали триэтиламином (1,844 мл; 13,23 ммоль) и 2-бром-1-(пара-толил)этан-1-оном (2,82 г; 13,23 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, затем вливали в воду (100 мл), экстрагировали EtOAc (2×100 мл), промывали 1 М HCl (50 мл), насыщенным водным NaHCO3 (50 мл), водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-оксо-2-(пара-толил)этил-3-(2-(метилтио)пропаноил)тиазолидин-4-карбоксилата (4,4 г; 12 ммоль; колич.) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭИ, 70 эВ): 367 (1, [М]+•), 264 (21), 234 (37), 119 (47), 91 (30), 75 (100).
Пример 63с: 2-(метилтио)-1-(4-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)тиазолидин-3-ил)пропан-1-он. К раствору 2-оксо-2-(пара-толил)этил-3-(2-(метилтио)пропаноил)-тиазолидин-4-карбоксилата (4,42 г; 12,03 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли уксусную кислоту (0,826 мл; 14,44 ммоль) и ацетат аммония (20,40 г; 265 ммоль). Смесь медленно нагревали до температуры дефлегмации и перемешивали при температуре дефлегмации в течение 20 часов. Полученную смесь вливали в воду, экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом EtOAc в гептане с получением 2-(метилтио)-1-(4-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)тиазолидин-3-ил)пропан-1-она (2,45 г; 7,05 ммоль; выход 59%) в виде бледно-желтого масла. МС (ЭИ, 70 эВ): 347 (11, [М]+•), 332 (4), 301 (14), 244(59), 217(33), 185 (100), 184(94), 103 (17), 91 (15), 75 (59), 28 (23). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь стереоизомеров и таутомеров) 5 10.33, 10.03, 9.87 (brs, 1H), 7.51 (d, J=112,3 Гц, 2Н), 7.19 (d, J=9,2 Гц, 3Н), 5.92, 5.69, 5.59 (brs, 1H), 5.14-4.40 (m, 2Н), 3.79-3.16 (m, 2Н), 2.37 (s, 3Н), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.06 (s, 2Н), 1.98 (s, 1H), 1.60-1.32 (m, 3Н).
Пример 64: 2-(метилтио)-1-((S)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Пример 64а: трет-бутил-(S)-2-((2-оксо-2-(пара-толил)этил)карбамоил)-пиперидин-1-карбоксилат. Раствор (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (3,8 г; 16,57 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 5°С. Добавляли HOBt (3,05 г; 19,89 ммоль) и EDC⋅HCl (3,81 г; 19,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Добавляли гидрохлорид 2-амино-1-(пара-толил)этан-1-она (3,08 г; 16,57 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,89 мл; 16,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Красную реакционную смесь вливали в охлажденный на льду 1 М раствор HCl (100 мл), дважды экстрагировали CH2Cl2 (50 мл), промывали водой (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом EtOAc в гептане, с получением трет-бутил-(S)-2-((2-оксо-2-(пара-толил)этил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (4,1 г; 11,37 ммоль; выход 69%) в виде желтой жидкости. 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 8.07 (br s, 1H), 7.90 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 4.45-4.77 (m, 3Н), 3.85 (br d, J=12,7 Гц, 1H), 2.91-3.24 (m, 1H), 2.39 (s, 3Н), 2.09-2.22 (m, 1H), 1.55 (диапазон, 3Н), 1.40 (brs, 9Н), 1.19-1.35 (m, 2Н) м.д. МС (ЭИ, 70 эВ): 360 (1, [М]+•), 287 (2), 259 (2), 184 (23), 128 (100), 84 (81), 57 (39).
Пример 64b: трет-бутил-(S)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат. трет-Бутил-(S)-2-((2-оксо-2-(пара-толил)этил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (4 г; 11,10 ммоль), ацетат аммония (18,82 г; 244 ммоль), уксусную кислоту (0,762 мл; 13,32 ммоль) и толуол (50 мл) нагревали до температуры дефлегмации и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и вливали в ледяную воду (50 мл). Органический слой промывали водой (2×50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом EtOAc в гептане, с получением трет-бутил-(S)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,03 г; 3,02 ммоль; выход 27%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 341 (4, [М]+•), 285 (12), 268 (4), 240 (23), 185 (85), 91 (6), 57(100).
Пример 64 с: (S)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин. Получали согласно способу, аналогичному способу по Примеру 38b из (S)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата с получением (S)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидина в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 64d: 2-(метилтио)-1-((S)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он. Получали согласно способу, аналогичному способу по Примеру 36 из (S)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидина (0,40 г; 1,66 ммоль) и рацемической 2-(метилтио)пропионовой кислоты (0,20 г; 1,66 ммоль) с получением 2-(метилтио)-1-((S)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (0,150 г; 0,44 ммоль; выход 26%) в виде желтоватого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 343 (4, [М]+•), 241 (17), 240 (100), 213 (17), 185 (21), 184 (11), 132 (11), 130 (11), 117 (17), 75 (49), 41 (13). 1 ЯМР (400 МГц, DMSO, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.07, 12.02, 11.99, 11.95 (brs, 1H), 7.65 (dd, J=8,0, 2,8 Гц, 2Н), 7.58-7.40 (m, 1H), 7.29-7.07 (m, 2Н), 5.79-5.40 (brs, 1H), 4.49-2.97 (m, 3Н), 2.78-2.35 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 3Н), 2.20-1.96 (m, 3Н), 1.95-1.42 (m, 5Н), 1.42-1.32 (m, 3Н). 13С ЯМР (101 МГц, DMSO, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.2 (q), 170.0 (q), 147.0 (q), 146.8 (q), 146.7 (q), 140.3 (q), 135.3 (q), 135.2 (q), 135.1 (q), 132.7 (q), 132.6 (q), 132.6 (q), 129.7 (t), 129.3 (t), 124.8 (t), 124.7 (t), 124.6 (t), 113.0 (t), 112.6 (t), 112.5 (t), 47.3 (t), 47.0 (t), 43.1 (d), 43.0 (d), 38.8 (d), 38.0 (t), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.8 (d), 28.6 (d), 28.1 (d), 27.9 (d), 26.1 (d), 25.7 (d), 25.4 (d), 21.2 (s), 20.3 (d), 20.1 (d), 20.1 (d), 18.3 (s), 18.0 (s), 17.8 (s), 11.9 (s), 11.7 (s), 11.6 (s).
Пример 65: 2-(метилсульфонил)-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
2-(Метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он (30 мг; 0,087 ммоль) обрабатывали водой (0,5 мл) и уксусной кислотой (0,5 мл) и в конце 35% водным пероксидом водорода (0,153 мл; 1,747 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл), промывали водой (10 мл), рассолом (10 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом EtOAc в гептане, с получением 2-(метилсульфонил)-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (25 мг; 0,067 ммоль; выход 76%) в виде бледно-желтой пены. МСВР (масс-спектрометрия высокого разрешения) (ЭРИ+): рассчитано для C19H26O3N3S [М+Н]+: 376,1689; найдено: 376,1696.
Пример 66: 2-(метилсульфинил)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали в виде побочного продукта при получении 2-(метилсульфонил)-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (Пример 65). Очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом EtOAc в гептане, с получением 2-(метилсульфонил)-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (4 мг; 0,011 ммоль; выход 13%) в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H26O2N3S [М+Н]+: 360,1740; найдено: 360,1746.
Пример 67: (S)-2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Пример 67а: (S)-2-(метилтио)пропионовая кислота. (S)-2-меркаптопропионовую кислоту (5,0 г; 47 ммоль) по каплям добавляли в раствор гидроксида натрия (3,8 г; 94 ммоль) в воде (12 мл) при 10°С. По каплям добавляли йодметан (10,0 г; 71 ммоль) в течение 30 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь вливали в 2 н. раствор HCl, добавляли МТВЕ (50 мл), органическую фазу отделяли и растворитель удаляли с получением (S)-2-(метилтио)пропионовой кислоты (4,8 г; выход: 85%) в виде светло-желтого масла. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 120 (59) [M+], 105 (1), 91 (1), 87 (1), 75 (100), 59 (15), 55 (6).
Пример 67b: (R)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин. Получали согласно способу, аналогичному способу по Примеру 64, но начиная с (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты и с использованием (S)-2-(метилтио)пропионовой кислоты на конечной стадии, с получением (S)-2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде не совсем белового твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 343 (2, [М]+•), 241 (16), 240 (93), 213 (16), 185 (19), 75 (100), 57 (14), 56 (24), 55 (23), 47 (24), 41 (28). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, смесь ротамеров и таутомеров) δ 11.95 (brs, 1Н), 7.63 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7.58-7.42 (m, 1Н), 7.28-7.06 (m, 2Н), 5.64 (brs, 1H), 4.55-3.38 (m, 3Н), 2.80-2.32 (m, 5Н), 2.32-2.25 (m, 3Н), 2.22-1.96 (m, 3Н), 1.96-1.40 (m, 5Н), 1.39-1.31 (m, 3Н) м.д.
Пример 68: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Пример 68а: трет-бутил-(Е)-2-((гидроксиимино)метил)пиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-формилпиперидин-1-карбоксилата (4,0 г; 0,0187 моль) в смеси метанол-вода (1:1, 80 мл) при 0°С добавляли карбонат натрия (1,19 г; 0,01122 моль) и гидрохлорид гидроксиламина (1,55 г; 0,0213 моль). Перемешивали при 0°С в течение 30 минут с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Концентрировали при пониженном давлении до половины объема и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×2). Объединенный органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(Е)-2-((гидроксиимино)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт (4,27 г) использовали на следующей стадии без очистки.
Пример 68b: трет-бутил-(Z)-2-(хлор(гидроксиимино)метил)пиперидин-1-карбоксилат. К раствору трет-бутил-(Е)-2-((гидроксиимино)метил)пиперидин-1-карбоксилата (4,25 г; 16,17 ммоль) в DMF (45 мл) при комнатной температуре порциями добавляли N-хлорсукцинимид (2,73 г; 17,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 часа. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(Z)-2-(хлор(гидроксиимино)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде вязкого твердого вещества (6,4 г), которое использовали на следующей стадии без очистки.
Пример 68 с: трет-бутил-2-(5-(пара-толил)изоксазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат. К перемешиваемому раствору трет-бутил-(Z)-2-(хлор(гидроксиимино)-метил)пиперидин-1-карбоксилата (6,4 г; 24,35 ммоль) в DCM (102 мл) при 0°С по каплям добавляли 4 (7,54 мл; 64,13 ммоль) и триэтиламин (4,2 мл; 30,11 ммоль). Через 30 минут нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (30 мл ×2). Промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии при использовании 20% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 3,5 г трет-бутил-2-(5-(пара-толил)изоксазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ЭРИ+): 343 (16, [М+Н]+), 243 (100). 13С ЯМР (101 МГц, DMSO) δ 205.2, 169.9, 164.5, 154.6, 140.4, 129.7, 125.6, 124.9, 98.3, 79.1, 48.6, 40.6, 27.7, 27.6, 25.1, 20.5, 19.7 м.д.
Пример 68d: 3-(пиперидин-2-ил)-5-(пара-толил)изоксазол. Получали согласно способу, аналогичному способу по Примеру 38b, при использовании трет-бутил-2-(5-(пара-толил)изоксазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата с получением 3-(пиперидин-2-ил)-5-(пара-толил)изоксазола в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 68е: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он. Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 при использовании 3-(пиперидин-2-ил)-5-(пара-толил)изоксазола и 2-(метилтио)-пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде желтой жидкости. МС (ЭИ, 70 эВ): 344 (3, [М]+•), 179 (22), 119 (100), 91 (36), 84 (56), 82 (19), 75 (75), 56 (20), 55 (33), 41 (30), 28 (25). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 7.85-7.66 (m, 2Н), 7.34 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.00-6.54 (m, 1H), 5.87-5.55 (m, 1Н), 4.13-2.86 (m, 3Н), 2.36 (s, 3Н), 2.31-2.00 (m, 4Н), 1.85-1.42 (m, 5Н), 1.37 (d, J=5,3 Гц, 3Н) м.д. 13С ЯМР (101 МГц, DMSO, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.8 (q), 170.4 (q), 169.9 (q), 164.4 (q), 164.3 (q), 140.7 (q), 130.2 (t), 126.0 (t), 124.6 (q), 99.4 (t), 46.3 (t), 42.8 (d), 37.7 (t), 27.8 (d), 25.5 (d), 21.4 (s), 21.2 (s), 20.0 (d), 17.8 (s), 11.8 (s) м.д.
Пример 69: (R)-2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Пример 69а: (R)-2-(метилтио)пропионовая кислота. Получали аналогично получению соединения по Примеру 67а из (R)-2-меркаптопропионовой кислоты с получением (R)-2-(метилтио)пропионовой кислоты в виде бесцветного масла. ГХ/МС (ЭИ): m/z(%): 120 (62) [M+].
Пример 69b: (R)-2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он. Получали согласно способу, аналогичному способу по Примеру 64, но начиная с (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты и при использовании (R)-2-(метилтио)пропионовой кислоты на конечной стадии, с получением (R)-2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 343 (4, [М]+•), 241 (17), 240 (100), 213 (17), 185 (21), 184 (11), 132 (11), 130 (11), 117 (17), 75 (49), 41 (13). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, смесь ротамеров и таутомеров) δ 11.98, 11.75 (brs, 1H), 7.64 (d,.7=6,5 Гц, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.14 (d, J=7,0 Гц, 2H), 5.77-5.39 (m, 1H), 4.66-3.04 (m, 3H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.14-1.98 (m, 3H), 1.77-1.41 (m, 5H), 1.40-1.33 (m, 3Н) м.д. 13C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6, смесь ротамеров и таутомеров) δ 170.2 (q), 146.9 (q), 140.3 (q), 135.2 (q), 132.6 (q), 129.7 (t), 129.3 (t), 124.6 (t), 113.0 (t), 112.7 (t), 49.7 (t), 47.2 (t), 43.2 (d), 43.0 (d), 38.7 (d), 37.6 (t), 37.3 (t), 28.8 (d), 28.1 (d), 25.7 (d), 25.4 (d), 22.5 (d), 21.2 (s), 20.2 (d), 20.1 (d), 18.0 (s), 17.8 (s), 17.1 (s), 11.9 (s), 11.6 (s) м.д.
Пример 70: 2-меркапто-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Пример 70а: 1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(тритилтио)-пропан-1-он. Получали согласно способу, аналогичному способу по Примеру 36, при использовании 2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидина и 2-(тритилтио)-пропионовой кислоты с получением 1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(тритилтио)пропан-1-она в виде белого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 328 (4), 268 (2), 243 (92), 240 (36), 165 (100), 78 (40).
Пример 70b: 2-меркапто-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он. Раствор 1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(тритилтио)пропан-1-она (0,43 г; 0,752 ммоль) и триэтилсилана (0,024 мл; 0,150 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,579 мл; 7,52 ммоль) при 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды, затем вливали в охлажденный на льду 1 М NaOH (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (50 мл), промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом гептана и смеси 80% EtOAc, 10% гексанов, 9% EtOH и 1% Et3N с получением 2-меркапто-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (0,210 г; 0,637 ммоль; выход 85%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 329 (3, [М]+•), 296 (1), 268 (6), 240 (83), 61 (100).
Пример 71: 2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-фенилимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-он
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из дигидрохлорида (R)-5-фенил-2-(пирролидин-2-ил)-1Н-имидазола и 2-(метилтио)пропионовой кислоты и при использовании двух дополнительных молярных эквивалентов N,N-диизопропилэтиламина с получением 2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-фенилимидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-она в виде оранжевого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 315 (3, [М]+•), 300 (5), 269 (4), 240 (4), 212 (36), 172 (19), 77 (13), 75 (100), 47 (32).
Пример 72: 2-амино-1-(2-(5-(пара-толил~)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Пример 72а: трет-бутил-(1-оксо-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)карбамат. Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидина и (трет-бутоксикарбонил)аланина с получением трет-бутил-(1-оксо-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-пропан-2-ил)карбамата в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 72b: 2-амино-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он. Раствор трет-бутил-(1-оксо-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ил)карбамата (0,20 г; 0,49 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали при комнатной температуре трифторуксусной кислотой (0,44 г; 3,88 ммоль; 8 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов и затем вливали в ледяную воду (20 мл), обрабатывали 2 М NaOH (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (0,125 г; 0,400 ммоль; выход 83%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭИ, 70 эВ): 312 (3, [М]+•), 240 (41), 44 (100).
Пример 73: 2,5-дифтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензонитрил
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-циано-2,5-дифторфенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2,5-дифтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)имидазол-4-ил)-бензонитрила в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H20F2N4OS [М+Н]+: 391,1399; найдено: 391,1395.
Пример 74: (2-(4-фенилимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(1,2,3-тиадиазол-5-ил)метанон
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина и 1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты с получением (2-(4-фенилимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(1,2,3-тиадиазол-5-ил)метанона в виде бледно-желтого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C17H17N5OS [М+Н]+: 340,1227; найдено: 340,1223.
Пример 75: 2-(фуран-3-ил)-1-(2-(4-фенилимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина и 3-фурануксусной кислоты с получением 2-(фуран-3-ил)-1-(2-(4-фенилимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она в виде бледно-желтого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H21N3O2 [М+Н]+: 336,1707; найдено: 336,1699.
Пример 76: (тетрагидрофуран-3-ил)(2-(4-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидина и тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты с получением (тетрагидрофуран-3-ил)(2-(4-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона в виде бледно-желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H25N3O2 [М+Н]+: 340,2020; найдено: 340,2013.
Пример 77: 3,3-дифтор-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина и 3,3-дифторбутановой кислоты с получением 3,3-дифтор-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она в виде белого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H21F2N3O [М+Н]+: 334,1725; найдено: 334,1720.
Пример 78: циклобутил(2-(5-(3-фторфенил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (3-фторфенил)-бороновой кислоты и циклобутанкарбоновой кислоты с получением циклобутил(2-(5-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H22FN3O [М+Н]+: 328,1820; найдено: 328,1814.
Пример 98: 1-(2-(5-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (3-фторфенил)-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(5-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H22FN3OS [М+Н]+: 348,1540; найдено: 348,1532.
Пример 80: 3-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина и 3-метилбутановой кислоты с получением 3-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она в виде белого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H25N3O [М+Н]+: 312,2070; найдено: 312,2064.
Пример 81: 3-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)бензонитрил
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (3-цианофенил)-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 3-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензонитрила в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H22N4OS [М+Н]+: 355,1587; найдено: 355,1581.
Пример 82: 4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензонитрил
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-цианофенил)-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензонитрила в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H22N4OS [М+Н]+: 355,1587; найдено: 355,1581.
Пример 83: 2-(метилсульфонил)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина и 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты с получением 2-(метилсульфонил)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она в виде бледно-желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C17H21N3O3S [М+Н]+: 348,1376; найдено: 348,1370.
Пример 84: 2-циклопентил-2-этокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина и 2-циклопентил-2-этоксиуксусной кислоты с получением 2-циклопентил-2-этокси-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она в виде бледно-желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C23H31N3O2 [М+Н]+: 382,2489; найдено: 382,2481.
Пример 85: 2-метил-3-(метилтио)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина и 2-метил-3-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-метил-3-(метилтио)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H25N3OS [М+Н]+: 344,1791; найдено: 344,1786.
Пример 86: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(тиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 3-тиенилбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(тиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C16H21N3OS2 [М+Н]+: 336,1199; найдено: 336,1192.
Пример 87: 1-(2-(4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-фторфенилбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H22FN3OS [М+Н]+: 348,1540; найдено: 348,1533.
Пример 88: 2-(метилсульфонил)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина и 2-(метилсульфонил)пропионовой кислоты с получением 2-(метилсульфонил)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде белого воскоподобного твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H23N3O3S [М+Н]+: 362,1533; найдено: 362,1524.
Пример 89: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(орто-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, орто-толилбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(орто-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бесцветной пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H25N3OS [М+Н]+: 344,1791; найдено: 344,1786.
Пример 90: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-пиридинилбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C17H22N4OS [М+Н]+: 331,1587; найдено: 331,1582.
Пример 91: 1-(2-(4-(2-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 2-хлорфенилбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(2-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H22ClN3OS [М+Н]+: 364,1245; найдено: 364,1238.
Пример 101: 1-(2-(4-(4-этилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-этилфенил-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-этилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H27N3OS [М+Н]+: 358,1948; найдено: 358,1942.
Пример 93: 1-(2-(4-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-гидроксифенилбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-гидроксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H23N3O2S [М+Н]+: 346,1584; найдено: 346,1578.
Пример 94: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(мета-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, мета-толилбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(мета-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H25N3OS [М+Н]+: 344,1791; найдено: 344,1786.
Пример 95: 1-(2-(4-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 2-фторфенил-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H22FN3OS [М+Н]+: 348,1540; найдено: 348,1535.
Пример 102: 2-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина и изомасляной кислоты с получением 2-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде белого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H23N3O [М+Н]+: 298,1914; найдено: 298,191.
Пример 97: 2-метокси-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина, 2-метоксипропионовой кислоты с получением 2-метокси-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде белого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H23N3O2 [М+Н]+: 314,1863; найдено: 314,1859.
Пример 98: 3,3,4,4,4-пентафтор-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Получали аналогично получению соединения по Примеру 36 из 2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидина, 3,3,4,4,4-пентафторбутановой кислоты с получением 3,3,4,4,4-пентафтор-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H18F5N3O [М+Н]+: 388,1443; найдено: 388,1439.
Пример 99: N-(4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)метансульфонамид
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-(метилсульфонамидо)фенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением N-(4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)метансульфонамида в виде бледно-желтого воска. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H26N4O3S2 [М+Н]+: 423,1519; найдено: 423,1515.
Пример 100: 1-(2-(4-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-метокси-2-метилфенилбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H27N3O2S [М+Н]+: 374,1897; найдено: 374,1894.
Пример 101: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-метилтиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (5-метилфуран-3-ил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-метилтиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C17H23N3OS2 [М+Н]+: 350,1355; найдено: 350,1352.
Пример 102: 1-(2-(4-(5-метилпиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 5-метилпиридин-3-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(5-метилпиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H24N4OS [М+Н]+: 345,1744; найдено: 345,1743.
Пример 103: 1-(2-(4-(2-гидроксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 2-гидроксифенил-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(2-гидроксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H23N3O2S [М+Н]+: 346,1584; найдено: 346,1584.
Пример 104: 1-(2-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 3,5-дифторфенил-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(3,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H21F2N3OS [М+Н]+: 366,1446; найдено: 366,1446.
Пример 105: 1-(2-(4-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 6-метилпиридин-3-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H24N4OS [М+Н]+: 345,1744; найдено: 345,1744.
Пример 106: 1-(2-(4-(5-метилфуран-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 5-метил-2-фуранбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(5-метилфуран-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C17H23N3O2S [М+Н]+: 334,1584; найдено: 334,1583.
Пример 107: 1-(2-(4-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, [4-метил-3-(трифторметил)фенил]бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H24F3N3OS [М+Н]+: 412,1665; найдено: 412,1665.
Пример 108: 1-(2-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 2-метоксипиримидин-5-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C17H23N5O2S [М+Н]+: 362,1645; найдено: 362,1642.
Пример 109: 1-(2-(4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензотиофена и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H23N3OS2 [М+Н]+: 386,1355; найдено: 386,1353.
Пример 110: 1-(2-(4-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (2,3-дигидробензофуран-6-ил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H25N3O2S [М+Н]+: 372,1740; найдено: 372,1737.
Пример 111: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-винилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-винилфенил-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-винилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде белого воска. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H25N3OS [М+Н]+: 356,1791; найдено: 356,1788.
Пример 112: 1-(2-(4-(3-((диметиламино)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 3-(N,N-диметиламинометил)фенилбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(3-((диметиламино)метил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C21H30N4OS [М+Н]+: 387,2213; найдено: 387,2208.
Пример 113: 1-(2-(4-(4-изопропилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-изопропилфенил-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-изопропилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C21H29N3OS [М+Н]+: 372,2104; найдено: 372,2101.
Пример 114: 1-(2-(4-(4-циклопропил-2-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, пинаколового эфира 4-циклопропил-2-фторфенилбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-циклопропил-2-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C21H26FN3OS [М+Н]+: 388,1853; найдено: 388,1847.
Пример 115: 1-(2-(4-(2-фтор-4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 2-фтор-4-метоксифенил-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(2-фтор-4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H24FN3O2S [М+Н]+: 378,1646; найдено: 378,1642.
Пример 116: 1-(2-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-(метансульфонил)-фенилбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бесцветного воска. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H25N3O3S2 [М+Н]+: 408,1410; найдено: 408,1406.
Пример 117: 1-(2-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 3,5-диметилизоксазол-4-ил-4-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C17H24N4O2S [М+Н]+: 349,1693; найдено: 349,1689.
Пример 118: 1-(2-(4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илборандиола и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H25N3O2S [М+Н]+: 372,1740; найдено: 372,1736.
Пример 119: 1-(2-(4-(3-метилфуран-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-метилфуран-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(3-метилфуран-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде не совсем белого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C17H23N3O2S [М+Н]+: 334,1584; найдено: 334,1580.
Пример 120: 1-(2-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, диметил({[5-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-ил]метил})амина и 2-(метилтио)-пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H28N4OS2 [М+Н]+: 393,1777; найдено: 393,1772.
Пример 121: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, [5-(трифторметил)-тиофен-2-ил]бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бледно-желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C17H20F3N3OS2 [М+Н]+: 404,1073; найдено: 404,1070.
Пример 122: 1-(2-(4-(4-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-метил-2-(метилтио)-5-пиридилбороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H26N4OS2 [М+Н]+: 391,1621; найдено: 391,1616.
Пример 123: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-пропилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-пропилфенил-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-пропилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C21H29N3OS [М+Н]+: 372,2104; найдено: 372,2101.
Пример 124: 1-(2-(4-(4-(2-метоксиэтил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, [4-(2-метоксиэтил)-фенил]борандиола и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-(2-метоксиэтил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C21H29N3O2S [М+Н]+: 388,2053; найдено: 388,2047.
Пример 125: 1-(2-(4-(4-(дифторметил)тиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, [4-(дифторметил)-тиофен-3-ил]бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-(дифторметил)тиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C17H21F2N3OS2 [М+Н]+: 386,1167; найдено: 386,1162.
Пример 126: 1-(2-(4-(4-циклобутилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-циклобутилфенил)-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-циклобутилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтого воска. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C22H29N3OS [М+Н]+: 384,2104; найдено: 384,2100.
Пример 127: 1-(2-(4-(3-хлор-4-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 3-хлор-4-метилфенил-бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(3-хлор-4-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H24ClN3OS [М+Н]+: 378,1401; найдено: 378,1397.
Пример 128: 1-(2-(4-(4-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-{[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}тиоморфолин-1,1-диона и 2-(метилтио)-пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C23H32N4O3S2 [М+Н]+: 477,1989; найдено: 477,1990.
Пример 129: 2-циклопропил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 2-циклопропилпропионовой кислоты с получением 2-циклопропил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде желтоватого воска. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H25N3O [М+Н]+: 324,2071; найдено: 324,2071.
Пример 130: циклопропил-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и циклопропанкарбоновой кислоты с получением циклопропил-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона в виде желтоватого воска. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H21N3O [М+Н]+: 296,1758; найдено: 296,1759.
Пример 131: (2R)-2-(диметиламино)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и диметил-D-аланина с получением (2R)-2-(диметиламино)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бледно-желтой смолы. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H26N4O [М+Н]+: 327,2180; найдено: 327,2180.
Пример 132: 3-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 3-метилбут-2-еновой кислоты с получением 3-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она в виде бледно-желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H23N3O [М+Н]+: 310,1914; найдено: 310,1916.
Пример 133: циклопентил(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и циклопентанкарбоновой кислоты с получением циклопентил(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона в виде бледно-желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H25N3O [М+Н]+: 324,2071; найдено: 324,2071.
Пример 134: 2-(фуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 2-(фуран-2-ил)пропионовой кислоты с получением 2-(фуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бледно-желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C21H23N3O2 [М+Н]+: 350,1863; найдено: 350,1861.
Пример 135: 2-этил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 2-этилбут-2-еновой кислоты с получением 2-этил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она в виде бледно-желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H25N3O [М+Н]+: 324,2071; найдено: 324,2070.
Пример 136: 2-метокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 2-метоксибутановой кислоты с получением 2-метокси-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она в виде бесцветного воска. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H25N3O2 [М+Н]+: 328,2020; найдено: 328,2019.
Пример 137: 2-циклопропил-2-метокси-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 2-циклопропил-2-метоксиуксусной кислоты с получением 2-циклопропил-2-метокси-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она в виде бесцветной пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H25N3O2 [М+Н]+: 340,2020; найдено: 340,2020.
Пример 138: 1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и бутановой кислоты с получением 1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она в виде бледно-желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H23N3O [М+Н]+: 298,1914; найдено: 298,1914.
Пример 139: (5-метилтетрагидрофуран-3-ил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 5-метилтетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты с получением (5-метилтетрагидрофуран-3-ил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H25N3O2 [М+Н]+: 340,2020; найдено: 340,2019.
Пример 140: 1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде белого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C17H21N3O [М+Н]+: 284,1758; найдено: 284,1757.
Пример 141: 3,3,3-трифтор-2-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты с получением 3,3,3-трифтор-2-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H20F3N3O [М+Н]+: 352,1631; найдено: 352,1630.
Пример 142: 4,4,4-трифтор-2-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 4,4,4-трифтор-2-метилбутановой кислоты с получением 4,4,4-трифтор-2-метил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-бутан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H22F3N3O [М+Н]+: 366,1788; найдено: 366,1787.
Пример 143: (2,2-диметилциклопропил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 2,2-диметилциклопропан-1-карбоновой кислоты с получением (2,2-диметилциклопропил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-метанона в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H25N3O [М+Н]+: 324,2071; найдено: 324,2070.
Пример 144: цис-2-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил)-циклопропан-1-карбонитрил
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и цис-2-цианоциклопропан-1-карбоновой кислоты с получением цис-2-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил)-циклопропан-1-карбонитрила в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H20N4O [М+Н]+: 321,1710; найдено: 321,1709.
Пример 145: 2,3-диметокси-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 2,3-диметоксипропионовой кислоты с получением 2,3-диметокси-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H25N3O3 [М+Н]+: 344,1969; найдено: 344,1968.
Пример 146: 1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)гекса-3,5-диен-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 3,5-гексадиеновой кислоты с получением 1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)гекса-3,5-диен-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H23N3O [М+Н]+: 322,1914; найдено: 322,1913.
Пример 147: 2-(5-метилфуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 2-(5-метилфуран-2-ил)пропионовой кислоты с получением 2-(5-метилфуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C22H25N3O2 [М+Н]+: 364,2020; найдено: 364,2017.
Пример 148: (транс-2-метоксициклопропил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и транс-2-метоксициклопропан-1-карбоновой кислоты с получением (транс-2-метоксициклопропил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона в виде желтого воска. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H23N3O2 [М+Н]+: 326,1863; найдено: 326,1862.
Пример 149: (2-этоксициклопропил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 2-этоксициклопропан-1-карбоновой кислоты с получением (2-этоксициклопропил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-метанона в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H25N3O2 [М+Н]+: 340,2020; найдено: 340,2020.
Пример 150: бицикло[1.1.1]пентан-1-ил(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты с получением бицикло[1.1.1]пентан-1-ил(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона в виде белого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H23N3O [М+Н]+: 322,1914; найдено: 322,1914.
Пример 151: (2-метилциклопропил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 2-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты с получением (2-метилциклопропил)(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-метанона в виде белого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H23N3O [М+Н]+: 310,1914; найдено: 310,1913.
Пример 152: (2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(тиетан-3-ил)метанон
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и тиетан-3-карбоновой кислоты с получением (2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(тиетан-3-ил)метанона в виде бледно-желтого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H21N3OS [М+Н]+: 328,1478; найдено: 328,1478.
Пример 153: 2-циклобутил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 2-циклобутилпропионовой кислоты с получением 2-циклобутил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C21H27N3O [М+Н]+: 338,2227; найдено: 338,2226.
Пример 154: 2-циклопропил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 2-циклопропилуксусной кислоты с получением 2-циклопропил-1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H23N3O [М+Н]+: 310,1914; найдено: 310,1914.
Пример 155: 1-(2-(4-(5-(метоксиметил)тиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 2-(5-(метоксиметил)-тиофен-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(5-(метоксиметил)тиофен-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H25N3O2S2 [М+Н]+: 380,1461; найдено: 380,1461.
Пример 156: 1-(2-(4-(3-(метиламино)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, N-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(3-(метиламино)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H26N4OS [М+Н]+: 359,1900; найдено: 359,1900.
Пример 157: 1-(2-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H24N4O2S [М+Н]+: 361,1693; найдено: 361,1692.
Пример 158: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-(морфолинометил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолина и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-(морфолинометил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C23H32N4O2S [М+Н]+: 429,2319; найдено: 429,2321.
Пример 159: 1-(2-(4-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этан-1-ола и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтого воска. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H27N3O2S [М+Н]+: 374,1897; найдено: 374,1899.
Пример 160: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-(трифторметил)фуран-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-(трифторметил)фуран-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-(трифторметил)фуран-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C17H20F3N3O2S [М+Н]+: 388,1301; найдено: 388,1300.
Пример 161: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(1-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(трифторметил)-1Н-пиразола и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(1-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде желтого масла. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C16H20F3N5OS [М+Н]+: 388,1414; найдено: 388,1413.
Пример 162: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(хиноксалин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиноксалина и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(хиноксалин-6-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде желтого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H23N5OS [М+Н]+: 382,1696; найдено: 382,1696.
Пример 163: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C16H21N5OS [М+Н]+: 332,1540; найдено: 332,1540.
Пример 164: 1-(2-(4-(3-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (3-фтор-4-(метоксиметил)фенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(3-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H26FN3O2S [М+Н]+: 392,1803; найдено: 392,1803.
Пример 165: 1-(2-(4-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-(дифторметокси)-3-фторфенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H22F3N3O2S [М+Н]+: 414,1458; найдено: 414,1460.
Пример 166: N-(2-гидроксиэтил)-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)бензолсульфонамид
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-(N-(2-гидроксиэтил)сульфамоил)фенил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением N-(2-гидроксиэтил)-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бензолсульфонамида в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C20H28N4O4S2 [М+Н]+: 453,1625; найдено: 453,1625.
Пример 167: 1-(2-(4-(2-циклопропилоксазол-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 2-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазола и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(2-циклопропилоксазол-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C18H24N4O2S [М+Н]+: 361,1693; найдено: 361,1692.
Пример 168: 1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-4-ен-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 36, из 2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина и 4-пентеновой кислоты с получением 1-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-4-ен-1-она в виде бледно-желтого твердого вещества. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H23N3O [М+Н]+: 310,1914; найдено: 310,1914.
Пример 169: 1-(2-(4-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (2,2-дифторбензо[d][1,3]-диоксол-5-ил)бороновой кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C19H21F2N3O3S [М+Н]+: 410,1345; найдено: 410,1346.
Пример 170: 1-(2-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 1-(2-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-она в виде бледно-желтой пленки. МСВР (ЭРИ+): рассчитано для C16H23N5OS [М+Н]+: 334,1696; найдено: 334,1696.
Пример 171: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Пример 171а: трет-бутил-2-(5-(пара-толил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат. В круглодонную колбу на 100 мл загружали трет-бутил-2-цианопиперидин-1-карбоксилат (19,6 г; 93,0 ммоль) и 4-метилбензогидразид (7,0 г; 46,6 ммоль) в бутаноле (350 мл). Добавляли карбонат калия (3,2 г; 5,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Растворяли в дихлорметане после удаления растворителя и добавляли 1 н. HCl до значения рН=6, водный раствор экстрагировали дихлорметаном и объединенный органический слой сушили MgSO4. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-2-(5-(пара-толил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (7,5 г; выход: 47%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 342 (1) [М+], 281 (1), 242 (6), 226 (3), 186 (100), 173 (10), 91 (6). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 14.17, 13.84 (brs, 1H), 7.96-7.88 (m, 2Н), 7.31-7.22 (m, 2Н), 5.54-5.34 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.14-2.90 (m, 1H), 2.48-2.29 (m, 4Н), 1.97-1.30 (m, 14Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 170.6 (q), 163.6 (q), 161.5 (q), 157.1 (q), 155.3 (q), 155.0 (q), 140.1 (q), 138.5 (q), 129.9 (t), 129.4 (t), 129.3 (q), 126.4 (t), 126.2 (t), 125.2 (q), 79.5 (q), 78.9 (q), 50.2 (t), 48.7 (t), 41.2 (d), 28.5 (d), 28.4 (s), 25.3 (d), 25.1 (d), 21.3 (s), 21.1 (s), 19.8(d) м.д.
Пример 171b: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он: а) К раствору трет-бутил-2-(5-(пара-толил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг; 1,46 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1330 мг; 11,60 ммоль) при 5°С и эту смесь перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. После охлаждения раствора до 5°С добавляли разбавленный раствор NaHCO3, экстрагировали этилацетатом (50 мл×3) и органическую фазу концентрировали с получением 2-(5-(пара-толил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидина в виде желтого твердого вещества.
b) К раствору 2-(метилтио)пропионовой кислоты (200 мг; 1,73 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли HOBt (220 мг; 1,44 ммоль) и 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (220 мг; 1,44 ммоль) при температуре приблизительно от 0° до 5°С и эту смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Затем добавляли 2-(5-(пара-толил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин (350 мг; 1,44 ммоль) и DIPEA (0,50 мл; 2,89 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтровали и после удаления растворителя очищали посредством хроматографии на силикагеле (гексан:МТВЕ 3:1) с получением 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (400 мг; выход: 80%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): miz (%): 344 (3) [М+], 329 (6), 298 (46), 269 (36), 241 (100), 226 (14), 186 (79). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 14.24-13.80 (m, 1H), 7.91-7.80 (m, 2Н), 7.32-7.27 (m, 2Н), 5.88-5.32 (m, 1H), 4.51-2.92 (m, 3Н), 2.63-2.28 (m, 4Н), 2.09-2.01 (m, 3Н), 1.91-1.33 (m, 8Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.8 (q), 170.4 (q), 169.8 (q), 162.9 (q), 161.4 (q), 156.4 (q), 154.7 (q), 140.1 (q), 138.5 (q), 129.7 (t), 129.4 (t), 128.9 (q), 126.0(t), 124.7 (q), 51.0 (t), 47.2 (t), 46.1(t), 43.0 (d), 42.7 (d), 38.4 (d), 37.6 (t), 37.3 (t), 29.1 (d), 28.1 (d), 27.8 (d), 27.7 (d), 25.7 (d), 25.3 (d), 25.0 (d), 21.1 (s), 19.8(d), 17.9 (s), 17.6 (s), 17.5 (s), 11.8 (s), 11.5 (s), 11.4 (s) м.д.
Пример 172: 1-(2-(5-(4-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична методике по Примеру 171, из трет-бутил-2-цианопиперидин-1-карбоксилата, гидразида 4-фторбензойной кислоты и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 348 (4) [М+], 333 (5), 302 (70), 273 (40), 245 (100), 230(17), 190 (84), 84 (63).
Пример 173: 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична методике по Примеру 171, из трет-бутил-2-цианопиперидин-1-карбоксилата, бензгидразида и 2-(метилтио)-пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 330 (3) [М+], 315 (7), 284 (71), 255 (43), 227 (100), 172 (85), 146 (13), 84 (57).
Пример 174: 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенилоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Пример 174а: трет-бутил-2-((2-оксо-2-фенилэтил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат. К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (5,0 г; 21,8 ммоль), HOBt (4,0 г; 26,2 ммоль), EDC (5,0 г; 26,2 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли гидрохлорид 2-амино-1-фенилэтан-1-она (3,7 г; 21,8 ммоль) и DIPEA (5,64 г; 43,6 ммоль) при температуре приблизительно от 0° до 5°С и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтровали и растворитель удаляли, остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (гексан : МТВЕ 5:1) с получением трет-бутил-2-((2-оксо-2-фенилэтил)карбамоил)-пиперидин-1-карбоксилата (5,0 г; выход: 66%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 174b: 5-фенил-2-(пиперидин-2-ил)оксазол. К раствору трет-бутил-2-((2-оксо-2-фенилэтил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (5,0 г; 14,4 ммоль) добавляли серную кислоту (14,2 г; 144,0 ммоль) на ледяной бане и эту смесь перемешивали в течение 1 часа при 100°С. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли разбавленный раствор NaHCO3, экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3) и органическую фазу концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 5-фенил-2-(пиперидин-2-ил)оксазола (2,0 г; выход: 61%) в виде бледно-желтого масла. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 228 (13) [М+], 207 (10), 199 (4), 185 (14), 172 (100), 159 (16), 123 (13), 115 (5), 102 (10), 85 (15).
Пример 174 с: 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенилоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он. К раствору 2-(метилтио)пропионовой кислоты (520 мг; 4,38 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли HOBt (670 мг; 4,38 ммоль) и 3-(((этилимино)метилен)-амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (680 мг; 4,38 ммоль) при температуре приблизительно от 0° до 5°С и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем добавляли 5-фенил-2-(пиперидин-2-ил)оксазол (1000 мг; 4,38 ммоль) и DIPEA (1,53 мл; 8,76 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтровали и растворитель удаляли и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (гексан : МТВЕ 50:1) с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого масла. Масло подвергали перегонке через трубку с шаровым расширением (0,12 мбар (12 Па); 110°С) с получением 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенилоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она (475 мг; выход: 33%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 330 (9) [М+], 315 (1), 255 (8), 227 (100), 75 (13). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 7.60-7.26 (m, 6Н), 6.15-6.14(m, 1Н), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.46-3.25 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94-1.53 (m, 8H). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.5 (q), 162.0 (q), 160.9 (q), 151.5 (q), 128.8 (t), 128.4 (t), 127.8 (q), 124.1 (t), 121.8 (t), 47.5 (t), 43.2 (d), 37.8 (t), 27.6 (d), 25.4 (d), 20.1 (d), 17.3 (s), 11.5 (s) м.д.
Пример 175: 1-(2-(4-метил-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Пример 175а: трет-бутил-2-(4-метил-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Раствор трет-бутил-2-формилпиперидин-1-карбоксилата (1,0 г; 4,69 ммоль) и DABCO (1,4-диазобицикло[2.2.2]октан) (0,040 мг; 0,32 ммоль) в н-бутаноле (25 мл) перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли NH4OAc (1,8 г; 23,44 ммоль), после чего добавляли 1-фенилпропан-1,2-дион (0,69 мг; 4,69 ммоль) и эту смесь нагревали до 60-65°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли разбавленный раствор NaHCO3, экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3) и органическую фазу концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (гексан : МТВЕ 3:1) с получением трет-бутил-2-(4-метил-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г; выход: 63%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 341 (8) [М+], 285 (14), 240 (35), 185 (100), 172 (18), 159 (6), 117 (6), 103 (8), 73 (18).
Пример 175b: 1-(2-(4-метил-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он. К раствору 2-(метилтио)пропионовой кислоты (300 мг; 2,48 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли HOBt (380 мг; 2,48 ммоль) и 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (380 мг; 2,48 ммоль) при температуре приблизительно от 0° до 5°С и эту смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Затем добавляли 2-(4-метил-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (500 мг; 2,07 ммоль) и DIPEA (0,72 мл; 4,14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтровали и после удаления растворителя очищали посредством хроматографии на силикагеле (гексан : МТВЕ 3:1) с получением 1-(2-(4-метил-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она (500 мг; выход: 70%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 343 (6) [М+], 328 (5), 268 (9), 240 (100), 213 (12), 185 (12), 159 (4), 103 (6), 75 (10). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 11.81-11.59 (m, 1H), 7.78-7.09 (m, 5H), 5.76-5.36 (m, 1H), 4.59-3.04 (m, 3Н), 2.68-2.23 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 3H), 1.74-1.20 (m, 8H). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 169.6 (q), 144.2 (q), 143.9 (q), 135.8 (q), 134.8 (q), 134.7 (q), 128.5 (t), 128.2 (t), 125.7 (t), 125.6 (t), 125.2 (t), 123.0 (q), 122.5 (q), 51.0 (t), 46.6 (t), 46.3 (t), 42.7 (d), 42.5 (d), 38.3 (d), 37.1 (t), 36.9 (t), 28.2 (d), 27.7 (d), 27.4 (d), 25.7 (d), 25.3 (d), 25.0 (d), 19.8 (d), 19.6 (d), 17.9 (s), 17.5 (s), 17.4 (s), 11.5(s), 11.1 (s) м.д.
Пример 176: 1-(2-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-он
Пример 176а: трет-бутил-2-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат. К раствору трет-бутил-2-формилпиперидин-1-карбоксилата (1000 мг; 4,69 ммоль) в метаноле (50 мл) при 0°С по каплям добавляли бензол-1,2-диамин (1014 мг; 9,38 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Любой осадок удаляли посредством фильтрации и органическую фазу промывали концентрированным водным раствором NaHCO3 (2×100 мл) и рассолом (2×100 мл). Раствор затем концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (450 мг; выход: 32%) в виде желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 301 (6) [М+], 245 (6), 228 (7), 200 (20), 184 (12), 145 (100), 119 (7), 92(3), 57 (13).
Пример 176b: 1-(2-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)-пропан-1-он:
а) К раствору трет-бутил-2-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг; 1,493 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1362 мг; 11,94 ммоль) при 5°С и эту смесь перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. После охлаждения раствора до 5°С добавляли разбавленный раствор NaHCO3, экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3) и органическую фазу концентрировали с получением 2-(пиперидин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола в виде белого твердого вещества (260 мг; выход: 78%).
b) К раствору 2-(метилтио)пропионовой кислоты (179 мг; 1,491 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли HOBt (304 мг; 1,987 ммоль) и 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (309 мг; 1,987 ммоль) при температуре приблизительно от 0° до 5°С и эту смесь перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Затем добавляли 2-(пиперидин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол (200 мг; 0,994 ммоль) и DIPEA (0,434 мл; 2,484 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь фильтровали и после удаления растворителя очищали посредством хроматографии на силикагеле (гексан : МТВЕ 3:1) с получением 1-(2-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она (74 мг; выход: 24%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ, смесь стереоизомеров, соотношение 1:1): изомер 1: m/z (%): 303 (1) [М+], 288 (5), 257 (42), 228 (29), 200 (100), 173 (10), 158 (7), 145 (41), 75 (12); изомер 2: m/z (%):303 (3) [М+], 288 (7), 257 (31), 228 (36), 200 (100), 173 (14), 158 (6), 145 (46), 75 (13). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.39, 12.16 (brs, 1H), 7.60-7.44 (m, 2H), 7.16-7.15 (m, 2H), 5.98-5.62 (m, 1H), 4.55-3.00 (m, 3H), 2.60-2.19 (m, 1H), 2.05 (s, 3Н), 2.01-1.35 (m, 8H). 13C ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 170.7 (q), 170.3 (q), 169.9 (q), 153.9 (q), 153.8 (q), 153.6 (q), 143.7 (q), 135.3 (q), 135.0 (q), 122.3 (t), 122.3 (t), 121.5 (t), 121.4 (t), 119.0 (t), 118.9 (t), 111.6 (t), 111.5 (t), 52.2 (t), 47.8 (t), 47.5 (t), 43.4 (d), 43.3 (d), 38.4 (t), 37.3 (t), 37.3 (t), 28.5 (d), 28.0 (d), 27.9 (d), 25.9 (d), 25.5 (d), 25.3 (d), 20.4 (d), 20.2 (d), 20.1 (d), 18.4 (s), 17.9 (s), 17.8 (s), 12.0 (s), 11.6 (s), 11.5 (s) м.д.
Пример 177: (S)-2-метил-1-((R)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична методике по Примеру 39: (S)-2-метилбутановую кислоту (0,84 мг; 8,20 ммоль), HOBt (1,37 мг; 8,95 ммоль), 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амин (1,39 мг; 8,95 ммоль), (R)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин (2,00 г; 7,46 ммоль) и DIPEA (1,85 мл; 11,19 ммоль) в дихлорметане (100 мл) подвергали взаимодействию с получением указанного в заголовке продукта (1,65 г; выход: 68%) в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 325 (5) [М+], 310 (1), 268 (2), 240 (100), 224 (3), 185 (14), 159 (2), 117 (6), 57 (15). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.0, 11.90, 11.72 (brs, 1H), 7.68-7.47 (m, 3Н), 7.21-7.12 (m, 2H), 5.83-5.28 (m, 1H), 4.49-2.74 (m, 3Н), 2.45-2.19 (m, 1H), 2.29 (s, 3Н), 1.74-1.55 (m, 5H), 1.37-1.33 (m, 2H), 1.07-1.05 (m, 3Н), 0.89-0.78 (m, 3Н). 13С ЯМР (75 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 175.4 (q), 175.1 (q), 148.5 (q), 147.2 (q), 147.0 (q), 140.5 (q), 140.1 (q), 136.1 (q), 135.2 (q), 132.8 (q), 129.7 (t), 129.3 (t), 124.6 (t), 112.8 (t), 112.6 (t), 51.4 (t), 46.9 (t), 46.7 (t), 42.6 (d), 38.5 (d), 36.8 (t), 36.5 (t), 29.1 (d), 28.4 (d), 27.2 (d), 26.9 (d), 26.3 (d), 25.3 (d), 21.2 (s), 20.3 (d), 20.1 (d), 18.4 (s), 17.3 (s), 12.2 (s), 12.0 (s) м.д.
Пример 178: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)азепан-1-ил)пропан-1-он
Получали согласно методике, аналогичной методике по Примеру 64, из 1-(трет-бутоксикарбонил)-азепан-2-карбоновой кислоты, гидрохлорида 2-амино-1-(пара-толил)этан-1-она и 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)азепан-1-ил)пропан-1-она в виде желтоватого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 357 (9) [М+], 342 (12), 282 (6), 254 (100). 13С ЯМР (101 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров): δ 174.1, 172.7, 172.3, 171.1, 170.8, 170.0, 149.1, 135.4, 129.5, 129.4, 128.3, 127.3, 124.7, 124.7, 124.6, 124.6, 119.5, 110.2, 60.2, 55.1, 54.0, 51.9, 51.2, 44.0, 43.1, 42.3, 41.7, 41.7, 38.6, 37.3, 36.9, 33.7, 33.3, 32.8, 31.7, 31.1, 29.5, 29.3, 29.3, 29.0, 28.9, 28.8, 28.5, 25.4, 25.1, 24.9, 24.9, 22.6, 21.2, 18.6, 18.4, 18.2, 17.5, 17.1, 14.5, 14.4, 13.8, 13.2, 12.6, 11.7, 11.2 м.д.
Пример 179: (2,2-диметилциклопропил)(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 39, из 2,2-диметилциклопропан-1-карбоновой кислоты, HOBt, 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпро пан-1-амина, 2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидина и DIPEA в дихлорметане с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 337 (8) [М+], 322 (1), 268 (1), 240 (100), 185 (33), 97 (6). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 25°С, смесь стереоизомеров): δ 11.52-12.19 (m, 1H), 7.08-7.72 (m, 5H), 5.24-6.02 (m, 1H), 3.83-4.56 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 1H), 2.15-2.47 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.46-1.74 (m, 4H), 1.27-1.43 (m, 1H), 1.19 (br d, J=10,8 Гц, 3Н), 0.87-1.08 (m, 4H), 0.61-0.77 (m, 1H) м.д.
Пример 180: 1-(2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 22а, при использовании 2-метилбутановой кислоты вместо 2-(метилтио)пропионовой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 315 (5) [М+], 313 (5) [М+], 300 (1), 287 (1), 258 (2), 256 (2), 228 (100), 230 (99), 173 (33), 57 (39). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 7.23-7.15 (m, 1H), 5.74-5.24 (m, 1H), 4.41-3.82 (m, 1H), 3.29-3.10 (m, 1H), 2.81-2.60 (m, 1H), 2.38-2.10 (m, 1H), 1.77-1.18 (m, 8H), 1.06-0.93 (m, 3Н), 0.90-0.70 (m, 3Н) м.д.
Пример 181: 1-(2-(5-(4-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 22b, из 1-(2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она и 4-хлорфенил-бороновой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 345 (11) [М+], 330 (1), 260 (100). 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d, 25°С, смесь стереоизомеров): δ 9.83-10.84 (m, 1H), 7.37-7.79 (m, 2H), 7.32 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7.17 (s, 1H), 5.32-5.93 (m, 1H), 3.72-4.76 (m, 1H), 3.08-3.24 (m, 1H), 2.20-2.78 (m, 4H), 1.36-1.89 (m, 7H), 1.04-1.23 (m, 3Н), 0.80-1.00 (m, 3Н) м.д.
Пример 182: 2-(4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)ацетонитрил
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 22b, из 1-(2-(5-бром-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она и (4-(цианометил)фенил)бороновой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого воскоподобного твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 368 (10) [М+], 353 (7), 322 (4), 293 (10), 265 (100), 238 (8), 210 (18), 75 (18). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.26-11.85 (m, 1H), 7.85-7.53 (m, 3Н), 7.44-7.26 (m, 2H), 5.86-5.39 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 4.45-1.30 (m, 15H) м.д.
Пример 183: 2-(4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)анетонитрил
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 22b, из 1-(2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она и (4-(цианометил)-фенил)бороновой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 350 (7) [М+], 293 (2), 265 (100), 249 (4), 210 (14), 184 (2), 155 (3), 117 (5), 57 (14). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.20-11.75 (m, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.68-7.52 (m, 1H), 7.43-7.27 (m, 2H), 5.89-5.28 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.52-2.20 (m, 3Н), 1.80-1.14 (m, 8H), 1.11-0.71 (m, 6H) м.д.
Пример 184: 2-(4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)ацетонитрил
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 22b, из 1-(2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она и 4-цианофенил-бороновой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 336 (7) [М+], 321 (1), 279 (2), 251 (100), 196 (24), 57 (25). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 25°С, смесь стереоизомеров): δ 7.93-8.11 (m, 3Н), 7.88 (br t, J=8,3 Гц, 2H), 5.87 (br d, J=14,9 Гц, 1H), 3.97-5.59 (m, 9H), 3.82-3.97 (m, 1H), 3.15-3.43 (m, 1H), 2.72-2.92 (m, 1H), 2.24-2.46 (m, 1H), 1.23-1.87 (m, 7H), 0.96-1.13 (m, 3Н), 0.87 ppm (br t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 185: 2,3-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 39, из 2,3-диметилбутановой кислоты, HOBt, 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амина, 2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидина и DIPEA в дихлорметане с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 339 (9) [М+], 324 (1), 296 (1), 268 (2), 240 (100), 185 (16). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 25°С, смесь стереоизомеров): δ 11.54-12.12 (m, 1H), 7.08-7.71 (m, 5H), 4.36-6.00 (m, 2H), 3.82-3.99 (m, 1H), 3.40-3.79 (m, 1H), 2.65 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 2.24-2.38 (m, 3Н), 1.48-1.91 (m, 5H), 1.23-1.35 (m, 4H), 0.78-1.08 (m, 9H) м.д.
Пример 186: 2-метил-1-(2-(5-(орто-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 22b, из 1-(2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она и орто-толил-бороновой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 325 (10) [М+], 310 (1), 268 (2), 240 (100), 224 (3), 185 (13), 159 (2), 117 (6), 57 (9). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.08-11.72 (m, 1H), 7.86-6.96 (m, 5H), 5.94-5.26 (m, 1H), 4.53-2.18 (m, 3Н), 2.45 (s, 3Н), 1.86-1.21 (m, 8H), 1.10-0.72 (m, 6H) м.д.
Пример 187: 2-метил-1-(2-(5-(мета-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 22b, из 1-(2-(5-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она и мета-толил-бороновой кислоты с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 325 (10) [М+], 310 (1), 268 (2), 240 (100), 224 (4), 185 (12), 159 (2), 117 (5), 57 (10). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6, смесь стереоизомеров и таутомеров) δ 12.17-11.67 (m, 1H), 7.64-6.93 (m, 5H), 5.88-5.24 (m, 1H), 4.52-2.23 (m, 3Н), 2.32 (s, 3Н), 1.78-0.75 (m, 14H) м.д.
Пример 188: 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанола и 2-метилбутановой кислоты с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. DIP-МС (масс-спектрометрия с прямым вводом пробы) (ЭИ): m/z (%): 341 (7) [М+], 284 (2), 256 (100), 201 (13), 57 (51). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, 140°C, смесь стереоизомеров): δ 7.90-8.01 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 2Н), 7.36-7.55 (m, 1H), 7.31 (d, J=0,6 Гц, 2Н), 7.30 (s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.96-4.16 (m, 1H), 3.21-3.43 (m, 1H), 2.92 (br s, 2Н), 2.78 (dq, J=13,3, 6,7 Гц, 3Н), 2.26-2.35 (m, 1H), 1.59-1.87 (m, 5H), 1.34-1.53 (m, 2Н), 1.08 (dd, J=9,9, 6,6 Гц, 3Н), 0.84-0.93 (m, 3Н) м.д. 13C ЯМР (126 МГц, DMSO-d6, 140°С, смесь стереоизомеров): δ 175.6, 175.6, 140.8, 127.4, 127.1, 124.7, 119.5, 110.0, 63.6, 36.9, 36.7, 28.9, 28.8, 27.3, 27.1, 25.9, 25.8, 20.1, 20.1, 17.5, 17.5, 11.7, 11.6 м.д.
Пример 189: 1-(изопропилсульфонил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин
Раствор 2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидина (0,25 г; 1,04 ммоль) в THF (2 мл) охлаждали до -78°С и затем по каплям обрабатывали KHMDS (гексаметилдисилазид калия) (1 М в THF; 1,14 мл; 1,14 ммоль; 1,1 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 минут при -78°С и затем медленно обрабатывали в течение 5 минут раствором пропан-2-сульфонилхлорида (0,16 г; 1,14 ммоль; 1,1 экв.) в THF (1 мл). Смесь оставляли до достижения комнатной температуры, затем вливали в охлажденный на льду 2 М раствор HCl (50 мл), экстрагировали DCM (3×20 мл), промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование гептанами, содержащими 1-50% смеси 80% EtOAc, 10% гексанов, 9% EtOH, 1% Et3N) с получением указанного в заголовке соединения 1-(изопропилсульфонил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (65 мг; 0,187 ммоль; выход 18%) в виде оранжевой жидкости. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 347 (2) [М+], 291 (5), 240 (100), 185 (71), 43 (85). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 25°С): δ 7.91 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 2Н), 7.21 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 4.40 (dquin, J=13,6, 6,7 Гц, 1Н), 4.13 (br dd, J=8,7, 4,5 Гц, 1H), 2.93-3.04 (m, 1H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.32 (s, 4H), 1.78-1.99 (m, 4H), 1.47-1.59 (m, 2Н), 1.38 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1.23 (dd, J=6,7, 2,3 Гц, 4H) м.д. 13С ЯМР (101 МГц, DMSO-d6, 25°С): сдвиг: 138.6, 136.8, 129.5, 129.1, 124.9, 115.6, 59.7, 56.0, 53.4, 52.8, 46.0, 30.8, 24.0, 20.8, 16.6, 16.0, 15.1, 14.1 м.д.
Пример 190: 1-(втор-бутилсульфонил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин
Раствор 2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидина (0,15 г; 0,62 ммоль) в THF (2 мл) охлаждали до -78°С и затем по каплям обрабатывали KHMDS (гексаметилдисилазид калия) (1 М в THF; 0,68 мл; 0,68 ммоль; 1,1 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 минут при -78°С и затем медленно обрабатывали в течение 5 минут раствором бутан-2-сульфонилхлорида (0,107 г; 0,68 ммоль; 1,1 экв.) в THF (1 мл). Смесь оставляли до достижения комнатной температуры, затем вливали в охлажденный на льду 2М раствор HCl (50 мл), экстрагировали DCM (3×20 мл), промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование гептанами, содержащими 1-50% смеси 80% EtOAc, 10% гексанов, 9% EtOH, 1% Et3N) с получением указанного в заголовке соединения 1-(втор-бутилсульфонил)-2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (95 мг; 0,62 ммоль; выход 42%) в виде оранжевой жидкости. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 361 (4) [М+], 305 (6), 240 (100), 185 (77), 57 (24). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 25°C, смесь стереоизомеров): δ 7.87-8.04 (m, 1H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 2H), 6.77-7.05 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.08-4.43 (m, 2H), 2.93-3.14 (m, 1H), 2.78 (dqd, J=9,3, 6,8, 4,2 Гц, 1H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 3H), 1.77-2.04 (m, 5H), 1.31-1.77 (m, 7H), 1.17-1.26 (m, 3Н), 1.07-1.16 (m, 1H), 0.87-1.06 (m, 4H) м.д.
Пример 191: 2-метил-1-(2-(5-(5-метилтиофен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Получали, следуя методике, которая аналогична описанной в Примере 38, из трет-бутил-2-(5-бромимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата, (5-метилтиофен-2-ил)бороновой кислоты и 2-метилбутановой кислоты с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 331 (8) [М+], 274 (2), 246 (100), 57 (21). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 25°С, смесь стереоизомеров): δ 11.62-12.20 (m, 1H), 7.24-7.37 (m, 1H), 6.98 (br d, J=3,2 Гц, 1Н), 6.61-6.79 (m, 1H), 5.14-5.85 (m, 1H), 3.78-4.51 (m, 1H), 3.20-3.32 (m, 1H), 2.64-2.85 (m, 1H), 2.41 (s, 3Н), 2.14-2.35 (m, 1H), 1.47-1.77 (m, 5H), 1.21-1.46 (m, 2H), 0.97-1.09 (m, 3Н), 0.74-0.92 (m, 3Н) м.д.
Пример 192: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он
Пример 192а: 4-(трет-бутоксикарбонил)-1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперазин-2-карбоновая кислота. В колбу загружали NaOH (1,39 г; 34,7 ммоль) и воду (29 мл) и смесь перемешивали. После полного растворения раствор охлаждали до 5°С и обрабатывали 4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислотой (4,0 г; 17,4 ммоль) и перемешивали в течение 20 минут. Полученную смесь обрабатывали по каплям 2-(метилтио)пропаноилхлоридом (2,41 г; 17,8 ммоль) при 5°С и перемешивали в течение 4 часов при 5°С. Смесь затем вливали в охлажденный на льду 1 М раствор HCl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×70 мл), промывали водой (70 мл), рассолом (70 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта 4-(трет-бутоксикарбонил)-1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (4,4 г; 13,2 ммоль; выход 76%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. DIP-MC (ЭИ): m/z (%): 276 (2) [М+-изобутилен], 259 (1), 230 (10), 75 (53), 57 (100).
Пример 192b: 1-(трет-бутил)-3-(2-оксо-2-(пара-толил)этил)-4-(2-(метилтио)-пропаноил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат. Раствор 4-(трет-бутоксикарбонил)-1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (4,4 г; 13,2 ммоль) и триэтиламина (2,03 мл; 14,6 ммоль; 1,1 экв.) в DMF (40 мл) обрабатывали 2-бром-1-(пара-толил)этан-1-оном (2,96 г; 13,9 ммоль) при 5°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь затем вливали в охлажденный на льду 1 М раствор HCl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×70 мл), промывали водой (70 мл), рассолом (70 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт затем очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 7-60% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке продукта 1-(трет-бутил)-3-(2-оксо-2-(пара-толил)этил)-4-(2-(метилтио)-пропаноил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (5,1 г; 11,0 ммоль; выход 83%) в виде желтой жидкости. DIP-MC (ЭИ): m/z (%): 418 (2) [М+-SCH3], 331 (6), 275 (15), 231 (29), 119 (66), 91(27), 75 (100), 57 (78).
Пример 192 с: трет-бутил-4-(2-(метилтио)пропаноил)-3-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат. Смесь 1-(трет-бутил)-3-(2-оксо-2-(пара-толил)этил)-4-(2-(метилтио)пропаноил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (5,1 г; 11,0 ммоль), ацетата аммония (6,77 г; 88 ммоль) и уксусной кислоты (0,791 г; 13,17 ммоль) в ксилоле (50 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Смесь затем вливали в охлажденный на льду 1 М раствор HCl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×70 мл), промывали водой (70 мл), рассолом (70 мл); сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт затем очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 7-60% EtOAc в гептане, с получением указанного в заголовке продукта трет-бутил-4-(2-(метилтио)пропаноил)-3-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,1 г; 2,47 ммоль; выход 23%) в виде желтого твердого вещества. DIP-MC (ЭИ): m/z (%): 444 (1) [М+], 429 (1), 341 (1), 285 (6), 241 (5), 103 (3), 75 (44), 57 (100).
Пример 192d: 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он. Раствор трет-бутил-4-(2-(метилтио)пропаноил)-3-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г; 2,25 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (TFA) (1,4 мл; 18 ммоль) при 5°С. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Добавляли вторую порцию TFA (1,4 мл; 18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды, после чего посредством ТСХ было показано, что взаимодействие завершено. Смесь затем вливали в ледяную воду (50 мл) и обрабатывали 2 М раствором NaOH до тех пор, пока не наблюдали щелочное значение рН, экстрагировали DCM (3×50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт затем очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью DCM/EtOH/AcOH в соотношении 7:2:1. Содержащие продукт фракции собирали и промывали водой для удаления АсОН, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она (0,75 г; 2,18 ммоль; выход 97%) в виде желтого твердого вещества. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 344 (49) [М+], 329 (45), 269 (51), 241 (49), 186 (100), 103 (20), 75 (73). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 25°C): δ 11.77 (br s, 1Н), 7.64 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7.44 (br s, 1Н), 7.15 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 5.13-5.58 (m, 1Н), 3.73-3.99 (m, 2Н), 3.17-3.63 (m, 4H), 2.59-3.01 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.01-2.10 (m, 2Н), 1.95-2.01 (m, 2Н), 1.38 ppm (d, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 193: 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он
Выделяли в виде минорного побочного продукта (желтое твердое вещество) при получении 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она из пиперидин-2-карбоновой кислоты, 2-(метилтио)пропаноилхлорида, 2-бром-1-(пара-толил)этан-1-она и ацетата аммония в соответствии с последовательностью, описанной в Примере 63. 1H ЯМР (500 МГц, ХЛОРОФОРМ-d, 25°С, смесь стереоизомеров): δ 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7.21 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6.11 (br d, J=4,0 Гц, 1H), 3.98 (br d, J=13,1 Гц, 1H), 3.74 (q, J=6,9 Гц, 1H), 3.26-3.39 (m, 1H), 2.46 (br d, J=13,1 Гц, 1H), 2.38 (s, 3Н), 2.01-2.19 (m, 3Н), 1.66-1.89 (m, 5H), 1.56 (d, J=6,7 Гц, 3Н) м.д. 13С ЯМР (126 МГц, ХЛОРОФОРМ-d, 25°С, смесь стереоизомеров): δ 170.6, 162.6, 140.8, 137.8, 133.1, 129.4, 128.3, 125.5, 47.4, 43.3, 37.9, 27.6, 25.5, 21.3, 20.0, 17.3, 11.6 м.д.
Пример 194: 2-метил-1-(2-(4-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он
Выделяли в виде минорного побочного продукта (красное масло) при получении 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она из пиперидин-2-карбоновой кислоты, 2-метилбутаноилхлорида, 2-бром-1-(пара-толил)этан-1-она и ацетата аммония в соответствии с последовательностью, описанной в Примере 63. ГХ/МС (ЭИ): m/z (%): 326 (8) [М+], 269 (1), 241 (92), 186 (10), 84 (100), 57 (44). 1H ЯМР (600 МГц, БЕНЗОЛ-d6, 25°С, смесь стереоизомеров): δ 7.71-7.80 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 2Н), 7.11-7.17 (m, 2Н), 5.19-6.11 (m, 1H), 3.80-4.67 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.32-2.64 (m, 2Н), 2.28-2.32 (m, 3Н), 1.58-1.84 (m, 6H), 1.37-1.51 (m, 2Н), 1.17-1.28 (m, 1H), 1.07-1.15 (m, 4H), 0.86-0.94 (m, 4H), 0.76-0.85 (m, 1H) м.д.
Пример 1: Анализ модуляторов TRPM8
Клеточную линию HEK293 (эмбриональные клетки почки человека), стабильно экспрессирующую hTRPM8, получали согласно Klein et al., (Chem. Senses 36: 649-658, 2011), и активацию рецептора контролировали с помощью визуализации кальция на устройстве Flexstation. Для Са-визуализирующих анализов активации каналов TRPM8 клетки высевали на сутки 0 при плотности 12000 клеток на лунку в модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (DMEM), содержащую 9% фетальной бычьей сыворотки, в черные 96-луночные планшеты с прозрачным дном, которые были покрыты 0,001% полиэтиленимином (молекулярная масса составляет 60000, Acros Organics). На сутки 2 проводили оценку агонистов с помощью визуализации кальция с использованием красителя Fluo-4. Вкратце, среду для выращивания удаляли и клетки инкубировали в темноте в течение 1 часа при 37°С в 50 мкл загрузочного буфера, состоящего из 2,7 мкМ Fluo-4 AM (Invitrogen) и 2,5 мкМ пробенецида (Sigma-Aldrich) в DMEM (без сыворотки). После инкубирования планшеты пятикратно промывали 100 мкл буфера для анализа (в мМ: 130 NaCl, 5 KCl, 10 HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), 2 CaCl2 и 10 глюкозы, рН 7,4) и далее инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем клетки пятикратно промывали 100 мкл буфера для анализа и затем измеряли приток кальция к серийным разведениям соединений по изобретению на устройстве Flexstation 3 (Molecular Devices). Активацию рецептора инициировали после добавления 20 мкл 10-кратно концентрированного исходного раствора лиганда, который также готовили в буфере для анализа. Флуоресценцию непрерывно контролировали в течение 15 секунд перед добавлением лиганда и в течение 105 секунд после добавления лиганда, всего в течение 120 секунд. Определяли максимальную активацию рецептора по отношению к контролю растворителя и относительно 31,6 мкМ ментола. Данные серийных разведении обрабатывали с помощью рабочего процесса KNIME для построения сигмоидальной кривой зависимости эффекта от дозы и экстраполяции значений ЕС50.
Агонисты TRPM8, демонстрирующие значение ЕС50 ниже 35 мкМ, представлены в Таблице 1 ниже.
Пример 196: Органолептические исследования в водном растворе
Соединения, перечисленные ниже в Таблице 1, растворяли в концентрации 1 масс. % в пропиленгликоле. Эти растворы затем вносили в соответствующих количествах в деионизированную воду, содержащую 0,5 масс. % полоксамера 407 (который представляет собой гидрофильное неионогенное поверхностно-активное вещество, например, имеющееся в продаже от SigmaAldrich) и 0,25 масс. % Cremaphor® RH40 (полученного от BASF) в качестве солюбилизатора, с получением требуемой конечной концентрации 10 м.д. (миллионных долей) соответствующего соединения.
Обученная группа экспертов оценивала водные растворы, содержащие тестируемое соединение, посредством смачивания рта 20 мл раствора в течение 60 секунд с последующим сплевыванием, без полоскания рта после этого в течение всего времени оценки. Участники оценивали и регистрировали выраженность охлаждающего эффекта, а также другие сенсорные и Органолептические характеристики в разные моменты времени в течение двух часов. Выраженность охлаждающего эффекта оценивали по шкале от 0 до 10, где 0 означает отсутствие эффекта, 10 означает «онемение». Баллы усредняли для всех участников, а интенсивность охлаждающего эффекта характеризовали как «отсутствие» (0 баллов), «низкую» (выше 0 баллов, вплоть до 1), «среднюю» (выше 1 балла, вплоть до 4), «сильную» (выше 4 баллов, вплоть до 8) и «онемение» (выше 8 баллов), как представлено в Таблице 2. Ни одно из тестируемых соединений не демонстрировало статистически значимой горечи или отрицательных органолептических признаков.
Пример 2: Органолептические исследования в модельной зубной пасте
Соединения, перечисленные в Таблице 3, растворяли в концентрации 1 масс. % в пропиленгликолеA или бензиловом спиртеB (соответствующие растворители указаны в Таблице 3). Затем эти растворы диспергировали в соответствующих количествах для получения требуемой конечной концентрации 40 м.д. (миллионных долей) тестируемого соединения в модельной неароматизированной зубной пасте, состав которой приведен ниже (ингредиенты получены от поставщиков, соответственно указанных в скобках).
Обученная группа экспертов оценивала зубную пасту, содержащую соединение формулы (I), посредством чистки зубов 1 г зубной пасты при использовании зубной щетки в течение 60 секунд с последующим сплевыванием, без полоскания рта после этого в течение всего времени оценки. Участники оценивали и регистрировали выраженность охлаждающего эффекта, а также другие сенсорные и органолептические характеристики в разные моменты времени в течение двух часов. Выраженность охлаждающего эффекта оценивали по шкале от 0 до 10, где 0 означает отсутствие эффекта, 10 означает «онемение». Баллы усредняли для всех участников, а интенсивность охлаждающего эффекта характеризовали как «отсутствие» (0 баллов), «низкую» (выше 0 баллов, вплоть до 1), «среднюю» (выше 1 балла, вплоть до 4), «сильную» (выше 4 баллов, вплоть до 8) и «онемение» (выше 8 баллов), как приведено ниже в Таблице 3. Ни одно из тестируемых соединений не демонстрировало статистически значимой горечи или отрицательных органолептических признаков.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2686117C1 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF | 2014 |
|
RU2687093C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ | 2001 |
|
RU2265011C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТИ ПРОИЗВОДНЫЕ, И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭТИХ ПРОИЗВОДНЫХ | 2010 |
|
RU2578596C2 |
| НОВЫЕ ТРИАРИЛИМИДАЗОЛЫ | 2004 |
|
RU2372346C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОНАФТАЛИНА И ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ РАЗРУШИТЕЛЕЙ ЭСТРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА | 2017 |
|
RU2797244C2 |
| ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННОЙ ДЕГРАДАЦИИ ПОЛИПЕПТИДОВ БЫСТРО УСКОРЕННОЙ ФИБРОСАРКОМЫ | 2019 |
|
RU2830173C2 |
| 6-АРИЛ-4-МОРФОЛИН-1-ИЛПИРИДОНЫ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ИЛИ ДИАБЕТА | 2017 |
|
RU2754664C2 |
| СПОСОБ | 2021 |
|
RU2839933C1 |
| МОРФОЛИНИЛПИРИДОНЫ | 2018 |
|
RU2803158C2 |
Изобретение относится к соединению формулы (Ic), которое является модулятором каналов транзиторного рецепторного потенциала меластатинового типа 8 (TRPM8), и может найти применение для достижения охлаждающего эффекта на коже или слизистой оболочке. Значения R1, n, X1-X3, Z, R4-R6 приведены в формуле изобретения. Изобретение относится также к немедицинским способам модулирования TRPM8, индуцирования ощущения охлаждения и достижения охлаждающего эффекта на коже или слизистой оболочке, включающим контактирование с соединением формулы (Ic), его применению в создании ощущения охлаждения и содержащим его потребительскому продукту и композиции. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 197 пр.
1. Немедицинский способ модулирования каналов транзиторного рецепторного потенциала меластатинового типа 8 (TRPM8), включающий приведение рецептора в контакт с соединением формулы (Ic)
(Ic),
где n равен 0 или 1;
R1 выбран из
C6-C10арила;
C6-C10арила, замещенного заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; OH; C≡N; NO2; C1-C6алкила;
C1-C6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена;
C1-C3алкила, содержащего до 3 групп OH;
C2-C6алкенила;
C1-C6алкокси;
C1-C6алкокси, содержащего до 3 атомов галогена;
C1-C3алкоксиC1-C3алкила;
C3-C7циклоалкила;
-C(O)R10, где R10 выбран из C1-C3алкила;
-OC(O)R11, где R11 выбран из H и C1-C3алкила;
-C(O)O-R12, где R12 выбран из водорода и C1-C3алкила;
-(CH2)mN(R13)R14, где m равен 0 или 1, R13 выбран из водорода, C1-C3алкила и -SO2R15, где R15 представляет собой C1-C3алкил, и R14 выбран из водорода, C1-C3алкила и -SO2R16, где R16 представляет собой C1-C3алкил, или где R13 и R14 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR17, где R17 выбран из водорода и C1-C3алкила; и
-S(O)2R18, где R18 выбран из водорода и C1-C3алкила;
при условии, что, когда арильное кольцо замещено двумя или более заместителями, тогда два заместителя могут образовывать циклическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены,
и
C5-C10моно- или бициклического гетероарила, где до 2 атомов C заменено на гетероатомы, независимо выбранные из серы, азота и кислорода, возможно замещенного заместителями в количестве до четырех, выбранными из группы, состоящей из
галогена; OH (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро); C1-C6алкила;
C1-C6алкила, содержащего до 5 атомов галогена;
C2-C6алкенила;
C1-C6алкокси;
C1-C6алкокси, содержащего до 3 атомов галогена;
C1-C3алкоксиC1-C3алкила;
C3-C7циклоалкила;
-C(O)R20, где R20 выбран из C1-C3алкила;
-OC(O)R21, где R21 выбран из H и C1-C3алкила;
-C(O)O-R22, где R22 выбран из водорода и C1-C3алкила;
-(CH2)mN(R23)R24, где m равен 0 или 1, R23 выбран из водорода, C1-C3алкила и -SO2R25, где R25 представляет собой C1-C3алкил и R24 выбран из водорода, C1-C3алкила и -SO2R26, где R26 представляет собой C1-C3алкил, или где R23 и R24 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR27, где R27 выбран из водорода и C1-C3алкила; и
-S(O)2R28, где R28 выбран из водорода и C1-C3алкила;
Z представляет собой C; и
R4 выбран из водорода и метила;
R5 выбран из водорода, С1-С2алкила и С2-С3алкенила; и
R6 выбран из C1-C4алкила, C2-C5алкенила, содержащего одну или две двойные связи, C1-C3алкокси, групп C1-C4алкил-C(O)-, C1-C4алкил-S-, C1-C4алкил-SCH2-, C1-C4алкенил-S-, C1-C4алкил-S(O)-, C1-C4алкил-S(O)2-, C1-C4алкенил-S(O)-, C1-C4алкенил-S(O)2-, -SH, CF3S-, циклопропила, циклобутила, фурила, возможно замещенного метилом, C1-C6фторалкила и -NR30R31, где R30 и R31 независимо выбраны из водорода и C1-C3алкила; или
R6 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
a) карбонильную группу (C=O) или винильную группу (C=CR32R33, где R32 и R33 независимо выбраны из H или C1-C3алкила); или
б) 3-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где циклическое кольцо возможно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из C1-C3алкила, C1-C3алкокси;
X1 представляет собой NH или O; и X2 и X3 независимо выбраны из C, N и O при условии, что либо X2, либо X3 не представляет собой C, или
с соединением, выбранным из группы, состоящей из 2-(метилтио)-1-(2-(2-(пара-толил)-2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)азепан-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-она, 2-циклопропил-2-метокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-циклопентил-2-этокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она и 2-(метилтио)-1-(4-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)тиазолидин-3-ил)пропан-1-она.
2. Немедицинский способ по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из (2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(1,2,3-тиадиазол-5-ил)метанона, (2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(тиетан-3-ил)метанона, (2,2-диметилциклопропил)(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (2-этоксициклопропил)(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (2-метоксициклопропил)(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (2-метилциклопропил)(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (2S)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, (5-метилтетрагидрофуран-3-ил)(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (E)-1-(2-(5-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбут-2-ен-1-она, (E)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она, (E)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-3-ен-1-она, (R)-2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, (S)-2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, (S)-2-(метилтио)-1-((S)-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, (S)-2-метил-1-((R)-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, (тетрагидрофуран-3-ил)(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, 1-(2-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2,5-диметилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-циклопропилоксазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3-((диметиламино)метил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)-пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3,5-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3-хлор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3-метилфуран-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(дифторметил)тиофен-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(трет-бутил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-циклобутилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-циклопропил-2-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-изопропилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(5-метилфуран-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(5-метилпиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-метил-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-((трифторметил)тио)этан-1-она, 1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)гекса-3,5-диен-1-она, 1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-4-ен-1-она, 1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2,3-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-(метиламино)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбут-3-ен-1-она, 1-(2-(5-(3,4-диметоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3,4-диметилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-фтор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-метоксиизотиазол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(2-метоксиэтил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(аминометил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(диметиламино)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-ацетилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-аминофенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-этилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(5-(метоксиметил)тиофен-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(2-(5-бензил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 2-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензонитрила, 2-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил)циклопропан-1-карбонитрила, 2-(5-метилфуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(аллилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(диметиламино)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-(диметиламино)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(этилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(фуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-(фуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(фуран-3-ил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-(фуран-3-ил)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метиламино)-N-(4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)фенил)ацетамида, 2-(метилсульфинил)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилсульфонил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-(метилсульфонил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(2-(пара-толил)-2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(1-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-(морфолинометил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-(трифторметил)фуран-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-метилтиофен-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(мета-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(орто-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиримидин-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(хиноксалин-6-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(тиофен-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(2,3,4-трифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(2,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-пропилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-винилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)азепан-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенилоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2,2,3-триметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она, 2,2,3-триметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2,2-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она, 2,2-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2,3-диметокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2,3-диметил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2,5-дифтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)бензонитрила, 2-амино-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-циклобутил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-циклопентил-2-этокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-циклопропил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-циклопропил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-циклопропил-2-метокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-этокси-1-(2-(5-(3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-этил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она, 2-этил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-фтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензонитрила, 2-меркапто-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метокси-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1,3-диона, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пентан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-3-(метилтио)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метилен-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 3-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)бензонитрила, 3,3,3-трифтор-2-метил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 3,3,4,4,4-пентафтор-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 3,3-дифтор-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 3-фтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензонитрила, 3-метил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она, 3-метил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)бензонитрила, 4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензальдегида, 4,4,4-трифтор-2-метил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, бицикло[1.1.1]пентан-1-ил(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, циклобутил(2-(5-(3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, циклопентил(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, циклопропил(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, метил-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензоата, N-(2-гидроксиэтил)-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)бензолсульфонамида, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(3-нитрофенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, N-(4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)фенил)метансульфонамида, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-нитрофенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)-фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 2-(метилсульфонил)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензальдегида, 4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензойной кислоты, 4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензойной кислоты, (2,2-диметилциклопропил)(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, 1-(2-(5-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 2-(4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)фенил)ацетонитрила, 2-(4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)фенил)ацетонитрила, 2-(4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)фенил)ацетонитрила, 2,3-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(орто-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(мета-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-1-(2-(4-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-(фуран-2-ил)-1-(2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, циклопентил(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (E)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-3-ен-1-она, (тетрагидрофуран-3-ил)(2-(4-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, 1-(2-(4-(4-этилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-винилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-фтор-4-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-пропилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(2-метоксиэтил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(5-(метоксиметил)тиофен-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3-(метиламино)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она и 1-(2-(4-(3-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она.
3. Немедицинский способ индуцирования ощущения охлаждения у человека или животного, включающий контактирование человека или животного с соединением, определенным в п. 1 или 2.
4. Немедицинский способ достижения охлаждающего эффекта на коже или слизистой оболочке, включающий контактирование кожи или слизистой оболочки с продуктом, содержащим одно или более чем одно соединение, определенное в п. 1 или 2.
5. Потребительский продукт, содержащий одно или более чем одно соединение, определенное в п. 1 или 2, где потребительский продукт представляет собой продукт, который контактирует с кожей и/или слизистой оболочкой человека.
6. Применение соединения, определенного в п. 1 или 2, в создании ощущения охлаждения.
7. Композиция, вызывающая ощущение охлаждения, содержащая соединение формулы (Ic)
(Ic),
где n равен 0 или 1;
R1 выбран из
C6-C10арила;
C6-C10арила, замещенного заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из группы, состоящей из
галогена; OH; C≡N; NO2; C1-C6алкила;
C1-C6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена;
C1-C3алкила, содержащего до 3 групп OH;
C2-C6алкенила;
C1-C6алкокси;
C1-C6алкокси, содержащего до 3 атомов галогена;
C1-C3алкоксиC1-C3алкила;
C3-C7циклоалкила;
-C(O)R10, где R10 выбран из C1-C3алкила;
-OC(O)R11, где R11 выбран из H и C1-C3алкила;
-C(O)O-R12, где R12 выбран из водорода и C1-C3алкила;
-(CH2)mN(R13)R14, где m равен 0 или 1, R13 выбран из водорода, C1-C3алкила и -SO2R15, где R15 представляет собой C1-C3алкил, и R14 выбран из водорода, C1-C3алкила и -SO2R16, где R16 представляет собой C1-C3алкил, или где R13 и R14 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR17, где R17 выбран из водорода и C1-C3алкила; и
-S(O)2R18, где R18 выбран из водорода и C1-C3алкила;
при условии, что, когда арильное кольцо замещено двумя или более заместителями, тогда два заместителя могут образовывать циклическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены,
и
C5-C10моно- или бициклического гетероарила, где до 2 атомов C заменено на гетероатомы, независимо выбранные из серы, азота и кислорода, возможно замещенного заместителями в количестве до четырех, выбранными из группы, состоящей из
галогена; OH (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро); C1-C6алкила;
C1-C6алкила, содержащего до 5 атомов галогена;
C2-C6алкенила;
C1-C6алкокси;
C1-C6алкокси, содержащего до 3 атомов галогена;
C1-C3алкоксиC1-C3алкила;
C3-C7циклоалкила;
-C(O)R20, где R20 выбран из C1-C3алкила;
-OC(O)R21, где R21 выбран из H и C1-C3алкила;
-C(O)O-R22, где R22 выбран из водорода и C1-C3алкила;
-(CH2)mN(R23)R24, где m равен 0 или 1, R23 выбран из водорода, C1-C3алкила и -SO2R25, где R25 представляет собой C1-C3алкил, и R24 выбран из водорода, C1-C3алкила и -SO2R26, где R26 представляет собой C1-C3алкил, или где R23 и R24 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR27, где R27 выбран из водорода и C1-C3алкила; и
-S(O)2R28, где R28 выбран из водорода и C1-C3алкила;
Z представляет собой C; и
R4 выбран из водорода и метила;
R5 выбран из водорода, С1-С2алкила и С2-С3алкенила; и
R6 выбран из C1-C4алкила, C2-C5алкенила, содержащего одну или две двойные связи, C1-C3алкокси, групп C1-C4алкил-C(O)-, C1-C4алкил-S-, C1-C4алкил-SCH2-, C1-C4алкенил-S-, C1-C4алкил-S(O)-, C1-C4алкил-S(O)2-, C1-C4алкенил-S(O)-, C1-C4алкенил-S(O)2-, -SH, CF3S-, циклопропила, циклобутила, фурила, возможно замещенного метилом, C1-C6фторалкила и -NR30R31, где R30 и R31 независимо выбраны из водорода и C1-C3алкила; или
R6 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
a) карбонильную группу (C=O) или винильную группу (C=CR32R33, где R32 и R33 независимо выбраны из H или C1-C3алкила); или
б) 3-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где циклическое кольцо возможно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из C1-C3алкила, C1-C3алкокси;
X1 представляет собой NH или O; и X2 и X3 независимо выбраны из C, N и O при условии, что либо X2, либо X3 не представляет собой C, или
соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-(метилтио)-1-(2-(2-(пара-толил)-2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)азепан-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-она, 2-циклопропил-2-метокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-циклопентил-2-этокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она и 2-(метилтио)-1-(4-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)тиазолидин-3-ил)пропан-1-она.
8. Композиция по п. 7, содержащая по меньшей мере одно соединение, определенное в п. 7, и дополнительное соединение с охлаждающим действием.
9. Композиция по п. 8, где дополнительное соединение с охлаждающим действием выбрано из ментола, ментона, пара-ментанкарбоксамидов, N-2,3-триметил-2-изопропилбутанамида, ментиллактата, ментонглицеринацеталя, 3-(1-ментокси)-пропан-1,2-диола, пара-ментан-3,8-диола, изопулегола, мономентилсукцината, мономентилглутарата, о-ментилглицерина, ментил-N,N-диметилсукцинамата, 2-(втор-бутил)циклогексан-1-она, N-(пиразол-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(пара-толилокси)ацетамида, 2-(4-этилфенокси)-N-(пиразол-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида, 3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N,N-дифенилакриламида, 4-(2-(4-аллил-2,6-диметоксифенокси)-1-этоксипропил)-2-метоксифенола, 4-(2-(4-аллил-2,6-диметоксифенокси)-1-((2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)пропил)-2-метоксифенола, N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2-изопропил-5,5-диметилциклогексан-1-карбоксамида, N-(4-(цианометил)фенил)-2-изопропил-5,5-диметилциклогексанкарбоксамида и N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-изопропил-5,5-диметилциклогексанкарбоксамида.
10. Соединение формулы (Ic)
(Ic),
где n равен 0 или 1;
R1 выбран из
C6-C10арила;
C6-C10арила, замещенного заместителями в количестве до четырех, независимо выбранными из группы, состоящей из
галогена; OH; C≡N; NO2; C1-C6алкила;
C1-C6алкила, возможно содержащего до 5 атомов галогена;
C1-C3алкила, содержащего до 3 групп OH;
C2-C6алкенила;
C1-C6алкокси;
C1-C6алкокси, содержащего до 3 атомов галогена;
C1-C3алкоксиC1-C3алкила;
C3-C7циклоалкила;
-C(O)R10, где R10 выбран из C1-C3алкила;
-OC(O)R11, где R11 выбран из H и C1-C3алкила;
-C(O)O-R12, где R12 выбран из водорода и C1-C3алкила;
-(CH2)mN(R13)R14, где m равен 0 или 1, R13 выбран из водорода, C1-C3алкила и -SO2R15, где R15 представляет собой C1-C3алкил, и R14 выбран из водорода, C1-C3алкила и -SO2R16, где R16 представляет собой C1-C3алкил, или где R13 и R14 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR17, где R17 выбран из водорода и C1-C3алкила; и
-S(O)2R18, где R18 выбран из водорода и C1-C3алкила;
при условии, что, когда арильное кольцо замещено двумя или более заместителями, тогда два заместителя могут образовывать циклическое кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены,
и
C5-C10моно- или бициклического гетероарила, где до 2 атомов C заменено на гетероатомы, независимо выбранные из серы, азота и кислорода, возможно замещенного заместителями в количестве до четырех, выбранными из группы, состоящей из
галогена; OH (гидроксила); C≡N (циано); NO2 (нитро); C1-C6алкила;
C1-C6алкила, содержащего до 5 атомов галогена;
C2-C6алкенила;
C1-C6алкокси;
C1-C6алкокси, содержащего до 3 атомов галогена;
C1-C3алкоксиC1-C3алкила;
C3-C7циклоалкила;
-C(O)R20, где R20 выбран из C1-C3алкила;
-OC(O)R21, где R21 выбран из H и C1-C3алкила;
-C(O)O-R22, где R22 выбран из водорода и C1-C3алкила;
-(CH2)mN(R23)R24, где m равен 0 или 1, R23 выбран из водорода, C1-C3алкила и -SO2R25, где R25 представляет собой C1-C3алкил, и R24 выбран из водорода, C1-C3алкила и -SO2R26, где R26 представляет собой C1-C3алкил, или где R23 и R24 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин или 1,1-диоксотиоморфолин;
-SR27, где R27 выбран из водорода и C1-C3алкила; и
-S(O)2R28, где R28 выбран из водорода и C1-C3алкила;
Z представляет собой C; и
R4 выбран из водорода и метила;
R5 выбран из водорода, С1-С2алкила и С2-С3алкенила; и
R6 выбран из C1-C4алкила, C2-C5алкенила, содержащего одну или две двойные связи, C1-C3алкокси, групп C1-C4алкил-C(O)-, C1-C4алкил-S-, C1-C4алкил-SCH2-, C1-C4алкенил-S-, C1-C4алкил-S(O)-, C1-C4алкил-S(O)2-, C1-C4алкенил-S(O)-, C1-C4алкенил-S(O)2-, -SH, CF3S-, циклопропила, циклобутила, фурила, возможно замещенного метилом, C1-C6фторалкила и -NR30R31, где R30 и R31 независимо выбраны из водорода и C1-C3алкила; или
R6 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
a) карбонильную группу (C=O) или винильную группу (C=CR32R33, где R32 и R33 независимо выбраны из H или C1-C3алкила); или
б) 3-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где циклическое кольцо возможно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из C1-C3алкила, C1-C3алкокси;
X1 представляет собой NH или O; и X2 и X3 независимо выбраны из C, N и O при условии, что либо X2, либо X3 не представляет собой C, или
соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-(метилтио)-1-(2-(2-(пара-толил)-2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)азепан-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-она, 2-циклопропил-2-метокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-циклопентил-2-этокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она и 2-(метилтио)-1-(4-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)тиазолидин-3-ил)пропан-1-она.
11. Соединение по п. 10, выбранное из группы, состоящей из (2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(1,2,3-тиадиазол-5-ил)метанона, (2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)(тиетан-3-ил)метанона, (2,2-диметилциклопропил)(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (2-этоксициклопропил)(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (2-метоксициклопропил)(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (2-метилциклопропил)(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (2S)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, (5-метилтетрагидрофуран-3-ил)(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (E)-1-(2-(5-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбут-2-ен-1-она, (E)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она, (E)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-3-ен-1-она, (R)-2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, (S)-2-(метилтио)-1-((R)-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, (S)-2-(метилтио)-1-((S)-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, (S)-2-метил-1-((R)-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, (тетрагидрофуран-3-ил)(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, 1-(2-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2,5-диметилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-циклопропилоксазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3-((диметиламино)метил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3,5-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3-хлор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3-метилфуран-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(дифторметокси)-3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(дифторметил)тиофен-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(метилсульфонил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(трет-бутил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-циклобутилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-циклопропил-2-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-гидроксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-изопропилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(5-метилфуран-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(5-метилпиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(бензо[b]тиофен-6-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-метил-5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-((трифторметил)тио)этан-1-она, 1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)гекса-3,5-диен-1-она, 1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-4-ен-1-она, 1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2,3-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2,5-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-(метиламино)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбут-3-ен-1-она, 1-(2-(5-(3,4-диметоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3,4-диметилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-фтор-4-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-метоксиизотиазол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(3-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(2-метоксиэтил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(аминометил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(диметиламино)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-ацетилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-аминофенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-этилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(5-(метоксиметил)тиофен-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(2-(5-бензил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 2-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензонитрила, 2-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил)циклопропан-1-карбонитрила, 2-(5-метилфуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(аллилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(диметиламино)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-(диметиламино)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(этилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(фуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-(фуран-2-ил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(фуран-3-ил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-(фуран-3-ил)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метиламино)-N-(4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)фенил)ацетамида, 2-(метилсульфинил)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилсульфонил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-(метилсульфонил)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(2-(пара-толил)-2H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(1-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-(морфолинометил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-(трифторметил)фуран-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(5-метилтиофен-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(мета-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(орто-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пиримидин-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(хиноксалин-6-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(тиофен-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(2,3,4-трифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(2,4,5-трифторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-пропилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-винилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)азепан-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-1H-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-фенилоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2,2,3-триметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она, 2,2,3-триметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2,2-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она, 2,2-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2,3-диметокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2,3-диметил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2,5-дифтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)бензонитрила, 2-амино-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-циклобутил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-циклопентил-2-этокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-циклопропил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-циклопропил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-циклопропил-2-метокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, 2-этокси-1-(2-(5-(3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-этил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она, 2-этил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-фтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензонитрила, 2-меркапто-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метокси-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метокси-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-3-ен-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1,3-диона, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пентан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-3-(метилтио)-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метилен-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 3-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)бензонитрила, 3,3,3-трифтор-2-метил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 3,3,4,4,4-пентафтор-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 3,3-дифтор-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 3-фтор-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензонитрила, 3-метил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она, 3-метил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)бензонитрила, 4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензальдегида, 4,4,4-трифтор-2-метил-1-(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-бутан-1-она, бицикло[1.1.1]пентан-1-ил(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, циклобутил(2-(5-(3-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, циклопентил(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, циклопропил(2-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, метил-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензоата, N-(2-гидроксиэтил)-4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)бензолсульфонамида, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(3-нитрофенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, N-(4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-4-ил)фенил)метансульфонамида, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(4-нитрофенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 2-(метилсульфонил)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)пропан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилсульфинил)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-гидрокси-6-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(5-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(4-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 1-(3-гидрокси-2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензальдегида, 4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензойной кислоты, 4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)бензойной кислоты, (2,2-диметилциклопропил)(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, 1-(2-(5-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 2-(4-(2-(1-(2-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)фенил)ацетонитрила, 2-(4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)фенил)ацетонитрила, 2-(4-(2-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-2-ил)-1H-имидазол-5-ил)фенил)ацетонитрила, 2,3-диметил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(орто-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(мета-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 1-(2-(5-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-метилбутан-1-она, 2-метил-1-(2-(5-(5-метилтиофен-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 2-метил-1-(2-(4-(пара-толил)оксазол-2-ил)пиперидин-1-ил)бутан-1-она, 2-(фуран-2-ил)-1-(2-(5-фенилимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, циклопентил(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, (E)-2-метил-1-(2-(5-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пент-3-ен-1-она, (тетрагидрофуран-3-ил)(2-(4-(пара-толил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона, 1-(2-(4-(4-этилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-винилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(2-(4-(2-фтор-4-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-метил-6-(метилтио)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 2-(метилтио)-1-(2-(4-(4-пропилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-она, 1-(2-(4-(4-(2-метоксиэтил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(5-(метоксиметил)тиофен-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(3-(метиламино)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она, 1-(2-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она и 1-(2-(4-(3-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(метилтио)пропан-1-она.
| Приспособление для суммирования отрезков прямых линий | 1923 |
|
SU2010A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| H | |||
| J | |||
| BRESLIN ET AL, Rationale, Design, and Synthesis of Novel Phenyl Imidazoles as Opioid Receptor Agonists for Gastrointestinal Disorders, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2004, vol | |||
| Способ очищения сернокислого глинозема от железа | 1920 |
|
SU47A1 |
| Выбрасывающий ячеистый аппарат для рядовых сеялок | 1922 |
|
SU21A1 |
| Ротативный насос | 1926 |
|
SU5009A1 |
| M | |||
| JESUS PEREZ DE VEGA ET AL, Transient Receptor | |||
